PL168421B1 - Method of obtaining a pharmaceutic composition for treating stomach disorders - Google Patents

Abstract

Buffered pharmaceutical compositions for the local treatment of gastric disorders comprising a histamine H2-receptor antagonist in intimate admixture with a bioadhesive material.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowych. Wynalazek dotyczy leczenia miejscowego zaburzeń żołądkowych, w szczególności ostrych zaburzeń żołądkowych, takich jak niestrawność, zgaga i nieżyt żołądka oraz wrzodów żołądka i wrzodów trawiennych, przez podawanie doustne kompozycji farmaceutycznych zawierających antagonistę receptora histaminowego H2 otrzymanych sposobem według wynalazku. Kompozycje te są specyficznie dostosowane do przesłania przez ścianę żołądka do receptorów H2 w komórkach okładzinowych.The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of gastric disorders. The invention relates to the local treatment of gastric disorders, in particular acute gastric disorders such as dyspepsia, heartburn and gastritis as well as gastric ulcer and peptic ulcer, by the oral administration of pharmaceutical compositions containing a histamine H2 receptor antagonist obtained by the method of the invention. These compositions are specifically tailored to be sent through the stomach wall to H2 receptors in the parietal cells.

Antagonisty receptorów histaminowych H2, np. cimetydyna, ranitydyna, nizetydyna i famotydyna, zmniejszają wydzielanie kwasu działając bezpośrednio na wydzielające kwas komórki okładzinowe umiejscowione w gruczole głównym żołądka na ścianie żołądka.Histamine H2 receptor antagonists, e.g. cimetidine, ranitidine, nizetidine and famotidine, reduce acid secretion by acting directly on acid-secreting parietal cells located in the gastric gland on the gastric wall.

Chociaż antagonisty receptorów histaminowych H2 są znacząco skuteczne w leczeniu wielu zaburzeń żołądka, w szczególności wrzodów trawiennych i wrzodów żołądka, to istnieje pewna grupa pacjentów nie reagujących na leczenie. Ponadto, odstęp czasu pomiędzy podaniem i początkiem zadziałania ogranicza potencjalną korzyść jaką dają antagonisty receptorów histaminowych H2 w leczeniu ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych.Although histamine H2 receptor antagonists are significantly effective in the treatment of many gastric disorders, particularly peptic ulcers and gastric ulcers, there are some patients who do not respond to treatment. Furthermore, the time lag between administration and onset of action limits the potential benefit of histamine H2 receptor antagonists in the treatment of acute, spontaneously resolving gastric disorders.

Znaczna część pacjentów cierpiących na owrzodzenie żołądka i wrzody trawienne jest ocenianych jako nie reagujących i nie reaguje na typową terapię antagonistami receptorów histaminowych H2 (Walker i wsp.,Frequent non-response to histamine H2-receptor antagonists in cirrhotics; Gut., 30, 1105-9(1989); oraz Brack i wsp., Clinical Failures with cimetidine; Surgery, 88(3), 417-24).A significant proportion of patients suffering from gastric and peptic ulcers are assessed as non-responders and not responding to conventional histamine H2 receptor antagonist therapy (Walker et al., Frequent non-response to histamine H2-receptor antagonists in cirrhotics; Gut., 30, 1105) -9 (1989); and Brack et al., Clinical Failures with cimetidine; Surgery, 88 (3), 417-24).

Ponadto, znana słaba reakcja na leczenie antagonistami receptorów histaminowych H2, wykazywanaprzez pacjentów z nadmiernym wydzielaniem, np. niebezpiecznie chorych, z wieloma urazamiIn addition, the known poor response to treatment with histamine H2 receptor antagonists, shown by hypersecretory patients, e.g., dangerously ill, with multiple

168 421 (L. Martin i wsp., Failure of cimetidine prophylaxis in the critically ill; Arch. Surg., 114, 492-6(1979)) lub z zespołem Zollingera-Ellisona (B.G.Stabile i wsp., Failure of histamine H2-receptor antagonist therapy in Zollinger-Ellison syndrome; A. J. Surg., 145, 17-23(1983)) zmusza do szukania alternatywnych sposobów leczenia, zwłaszcza zastosowania inhibitorów pompowania protonów.168 421 (L. Martin et al., Failure of cimetidine prophylaxis in the critically ill; Arch. Surg., 114, 492-6 (1979)) or with Zollinger-Ellison syndrome (BGStabile et al., Failure of histamine H2 -receptor antagonist therapy in Zollinger-Ellison syndrome; AJ Surg., 145, 17-23 (1983)) forces to look for alternative methods of treatment, especially the use of proton pumping inhibitors.

Antagonisty receptorów histaminowych H2 są potencjalnie korzystne w samodzielnym leczeniu ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych, takich jak nadkwasota. Jednak, ze względu na powolne zapoczątkowywanie ich działania nie odpowiadają one wymaganiom użytkownika pod względem szybkiego łagodzenia objawów choroby.Histamine H2 receptor antagonists are potentially beneficial in the self-treatment of acute, self-limiting gastric disorders such as hyperacidity. However, due to their slow onset of action, they do not meet the user's requirements for rapidly alleviating disease symptoms.

Co więcej, należy pamiętać, że stosowanie wysokich poziomych dawek dla uzyskania szybkiego łagodzenia objawów choroby nie jest właściwe w przypadku ich stosowania bez recepty. W rzeczywistości, pożądane jest zmniejszenie standardowej dawki terapeutycznej w przypadku samodzielnego leczenia.Moreover, it should be remembered that using high horizontal doses for rapid symptom relief is not appropriate for over-the-counter use. In fact, it is desirable to reduce the standard therapeutic dose in the case of self-treatment.

Badano wspólne podawanie antagonistów receptorów histaminowych H2 i innych farmaceutycznie czynnych substancji, w tym sukralfatu i innych środków zobojętniających kwas. Uzasadnieniem wspólnego podawania ze środkiem zobojętniającym kwas jest fakt, że środek zobojętniający daje szybkie łagodzenie objawów nadmiernej kwasowości żołądka przez zobojętnianie, natomiast antagonista receptorów histaminowych H2 działa niezależnie drogą hamowania wydzielania kwasu z komórek okładzinowych.Co-administration of histamine H2 receptor antagonists and other pharmaceutically active substances, including sucralfate and other antacids, has been studied. The rationale for co-administration with an antacid is that the antacid provides rapid relief of symptoms of excessive gastric acidity by neutralization, while the H 2 histamine receptor antagonist acts independently by inhibiting acid secretion from the parietal cells.

Znany jest jednak dobrze fakt (G.Bodemar i wsp., Lancet, 1444-445(1979); G.W.Mihaly i wsp., B.M.J.,285, 998-9 (1982); J.H.Lin i wsp., B.J.Clin.Pharmacol., 24,551-3(1987)), że gdy antagonisty receptorów histaminowych H2 podaje się wspólnie ze środkiem zobojętniającym, zwłaszcza o dużej zdolności zobojętniania kwasu, wówczas często obserwuje się znaczne zmniejszenie biodostępności w plazmie antagonistów receptorów histaminowych H2. Dlatego też stosowanie kombinacji antagonista receptorów histaminowych H2-środek zobojętniających jest generalnie niewskazane.However, the fact is well known (G. Bodemar et al., Lancet, 1444-445 (1979); GWMihaly et al., BMJ, 285, 998-9 (1982); JHLin et al., BJClin Pharmacol. , 24,551-3 (1987)), that when histamine H2 receptor antagonists are co-administered with a neutralizing agent, especially a highly acid-neutralizing agent, a significant reduction in the plasma bioavailability of the histamine H2 receptor antagonist is often observed. Therefore, the use of a histamine H2 receptor antagonist-antacid combination is generally contraindicated.

Szczególną uwagę zwrócono na substancje bioprzyczepne jako bazę dla kontrolowanego uwalniania leku. Mogą one być przesyłane do specyficznych miejsc podawania leku, co przedłuża czas ich przebywania i zapewnia optymalny kontakt z absorbującą powierzchnią. Wiele różnych typów substancji bioprzyczepnych, zarówno naturalnych jak i syntetycznych, można stosować do tworzenia układów o kontrolowanym uwalnianiu leku.Particular attention has been paid to bio-adhesive materials as the basis for the controlled drug release. They can be sent to specific drug administration sites, which prolongs their residence time and ensures optimal contact with the absorbing surface. Many different types of bioadhesive materials, both natural and synthetic, can be used to form controlled drug release systems.

Sukralfat jest kompleksem zasadowego siarczanu glinu z sacharozą, o właściwościach leczących owrzodzenia i buforujących. Zgodnie z danymi literaturowymi, sukralfat działa tworząc bioprzyczepną strukturę żelową, która, jak się przyjmuje, tworzy miejscową barierę ochronną. Doniesiono, że sukralfat nie przeszkadza absorpcji antagonistów receptorów histaminowych H2. Badania kliniczne wykazały, że połączona terapia udaje potencjalne korzyści.Sucralfate is a basic aluminum sulphate sucrose complex with ulcer healing and buffering properties. According to the literature, sucralfate acts to form a bio-adhesive gel structure which is believed to form a local protective barrier. Sucralfate has been reported not to interfere with the absorption of histamine H2 receptor antagonists. Clinical trials have shown that combination therapy masks the potential benefits.

W europejskim opisie patentowym EP-A-0 286 781 (Heumann Pharma) opisano preparaty chroniące komórki i działające na przewód żołądkowo-jelitowy, będące kombinacją antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji zobojętniającej kwas, które to preparaty są zdolne do czynnościowej ochrony komórek. Stwierdzono, że chronią one czynnościowo komórki ale wykazują stosunkowo małe działanie zobojętniające kwas.EP-A-0 286 781 (Heumann Pharma) describes cell-protective and gastrointestinal preparations which are a combination of a histamine H 2 antagonist and an antacid, which preparations are capable of functional cell protection. They have been found to protect cells functionally but have a relatively low antacid effect.

W opublikowanym w dniu 19 grudnia 1990 r. europejskim opisie patentowym EP-A-O 403 048 (W amer-Lambert) opisano kompozycję lecznicze zawierające sukralfat i terapeutycznie skuteczną ilość leku, który jest (a) praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, lub (b) jest mieszaniną rozpuszczalnego w wodzie leku i substancji opóźniającej uwalnianie, w wyniku czego tworzy się praktycznie nierozpuszczalny w wodzie lek. W korzystnej odmianie lek należy do grupy zawierającej między innymi środek zobojętniający i leki przeciwwrzodowe. Kompozycje zawierające sukralfat i środek zobojętniający kwas oraz sukralfat i lek przeciwwrzodowy są opisane jako preparaty chroniące komórki, użyteczne w leczeniu wrzodów trawiennych przez tworzenie przylegającej do wrzodu ochronnej bariery żelowej.European Patent EP-AO 403 048 (W amer-Lambert), published on December 19, 1990, describes a medicinal composition containing sucralfate and a therapeutically effective amount of a drug that is (a) practically insoluble in water, or (b) a mixture a water-soluble drug and a release retardant, thereby forming a practically water-insoluble drug. In a preferred embodiment, the drug belongs to the group of antacids and antiulcer drugs, among others. Compositions containing sucralfate and an antacid, and sucralfate and an anti-ulcer drug are described as cell protective preparations useful in the treatment of peptic ulcers by forming an ulcer-adherent protective gel barrier.

W europejskim opisie patentowym EP-A-O 193 400 (Reckitt i Colman) opisano kompozycje farmaceutyczne będące mieszaninami antagonisty receptorów histaminowych H2 i poliakrylanu sodowego w stosunku wagowym od 10:1 do 1:10. Kompozycje opisano jako przeznaczone do stosowania w leczeniu nieżytu żołądka lub wrzodów żołądka i dwunastnicy. Kompozycje mogąEP-A-O 193 400 (Reckitt and Colman) describes pharmaceutical compositions which are mixtures of a histamine H2 receptor antagonist and sodium polyacrylate in a weight ratio of 10: 1 to 1:10. The compositions are described as being for use in the treatment of gastritis or gastroduodenal ulcers. Compositions can

168 421 zawierać środek zobojętniający kwas. Zastosowanie środka zobojętniającego ma na celu, zgodnie z opisem, zmniejszanie lepkości ciekłej kompozycji, co zapewnia w pewnym stopniu kontrolę lepkości w procesie wytwarzania łatwo dających się przelewać ciekłych preparatów.168,421 contain an antacid. The use of a neutralizing agent is intended to reduce the viscosity of the liquid composition as described herein, which provides some degree of viscosity control in the preparation of pourable liquid formulations.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 615 697 (Robinson) ujawniono kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą skuteczną ilość środka leczniczego, oraz substancję bioprzyczepną, którą jest nierozpuszczalny, pęczniejący w wodzie, włóknisty, usieciowany polimer zawierający funkcyjne grupy karboksylowe. Kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu są opisane jako przylegające do skóry lub błony śluzowej w obecności wody. Jako przykład leku podano cimetydynę.In U.S. Patent No. US No. 4,615,697 (Robinson) discloses a controlled release composition comprising an effective amount of a therapeutic agent and a bioadhesive material which is a water-insoluble, water-swellable, fibrous, cross-linked polymer containing carboxyl functional groups. Controlled release compositions are described as being adhered to the skin or mucosa in the presence of water. Cimetidine is given as an example of a drug.

Leczenie z zastosowaniem antagonistów receptorów histaminowych H2 jest leczeniem układowym, to znaczy antagonista receptorów histaminowych H2 jest dostarczany do receptorów komórek okładzinowych z krwi.Treatment with histamine H2 receptor antagonists is systemic, i.e., the histamine H2 receptor antagonist is delivered to the parietal cell receptors from the blood.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/GB91/00953 opisano leczenie doustne zaburzeń żołądkowych drogą stosowania antagonisty receptorów histaminowych H2 w kombinacji ze środkiem zobojętniającym kwas, co ułatwia miejscowe dostarczanie antagonisty do receptorów komórki okładzinowej w ścianie. Zwiększenie biodostępności antagonisty receptorów histaminowych H2 zwiększa jego zdolność redukowania wydzielania kwasu w porównaniu z podawaniem samego antagonisty.International Patent Application No. PCT / GB91 / 00953 describes the oral treatment of gastric disorders by using a histamine H2 receptor antagonist in combination with an antacid, which facilitates local delivery of the antagonist to parietal cell receptors in the wall. Increasing the bioavailability of the histamine H2 receptor antagonist increases its ability to reduce acid secretion as compared to the administration of the antagonist alone.

Zwiększenie zdolności zmniejszania wydzielania kwasu jest uznawane jako korzystne w leczeniu pacjentów z chorobą wrzodową w szczególności pacjentów z nadmiernym wydzielaniem i w leczeniu pacjentów nie reagujących. Skraca to także fazę początkową do czasu zadziałania pojedynczej dawki i umożliwia samodzielne leczenie ostrych zaburzeń żołądkowych, np. wywoływanych nadkwasotą.The enhancement of the acid secretion-reducing capacity is recognized as being beneficial in the treatment of patients with peptic ulcer disease, in particular hypersecretory patients and in the treatment of non-responsive patients. It also shortens the start-up phase until a single dose has been triggered and allows for self-treatment of acute gastric disorders such as those caused by hyperacidity.

Stwierdzono, że mieszanina antagonisty receptorów histaminowych H2 z substancją bioprzyczepną, np. sukralfatem, buforowana do około pKa antagonisty receptorów histaminowych H2, pozwala na efektowną terapię zaburzeń żołądkowych poprzez dostarczanie miejscowe antagonisty bezpośrednio do komórek okładzinowych ściany żołądka.It has been found that a mixture of a histamine H2 receptor antagonist with a bio-adhesive, e.g. sucralfate, buffered to about the pKa of a histamine H2 receptor antagonist, allows effective treatment of gastric disorders by delivering the antagonist topically directly to the parietal cells of the gastric wall.

Sposób według wynalazku polega na mieszaniu substancji bioprzyczepnej i antagonisty receptorów histaminowych H2 oraz buforowaniu dla otrzymania wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2, za pomocą środka zobojętniające kwas. Kompozycję farmaceutyczną wytworzoną sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zaburzeń żołądkowych, przez podanie cierpiącym skutecznej ilości miejscowo działającej kompozycji farmaceutycznej, będącej dokładną mieszaniną antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji bioprzyczepnych, które to składniki tworzą in situ bioprzyczepny kompleks. Kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku stanowi dokładną mieszaninę antagonisty receptorów histaminowych H 2, substancji bioprzyczepnej oraz środka buforującego pozwalającego na utrzymanie wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty.The method of the invention consists in mixing the bio-adhesive and the histamine H2 receptor antagonist and buffering to obtain a pH value practically equal to the pKa value of the histamine H2 receptor antagonist with an antacid. The pharmaceutical composition according to the invention is used to treat gastric disorders by administering to sufferers an effective amount of a topically acting pharmaceutical composition which is an intimate mixture of the H2-histamine receptor antagonist and bioadhesive substances, the components of which form an in situ bioadhesive complex. The pharmaceutical composition according to the invention is an intimate mixture of a histamine H 2 antagonist, a bio-adhesive and a buffering agent that allows the pH to be kept practically equal to the pKa of the antagonist.

Kompozycja wytworzona sposobem według wynalazku wytwarza in situ bioprzyczepny kompleks umożliwiający dostarczenie antagonisty do ścian żołądka.The composition according to the invention produces an in situ bioadhesive complex which enables the antagonist to be delivered to the stomach walls.

Substancję bioprzyczepne stosowane w sposobie według wynalazku są materiałami zarówno naturalnymi jak i syntetycznymi, zdolnymi do przylegania do powierzchni biologicznej, takiej jak błony śluzowe. Przykładem substancji bioprzyczepnych są naturalne gumy, ekstrakty roślinne i materiały syntetyczne, takie jak sukralfat, pochodne celulozy oraz pochodne kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, np. usieciowane kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, dostępne pod nazwami handlowymi CARBOPOL i POLYCARBOPHIL.The bioadhesive material used in the method of the invention are both natural and synthetic materials, capable of adhering to biological surfaces such as mucous membranes. Examples of bio-adhesive substances are natural gums, plant extracts and synthetic materials such as sucralfate, cellulose derivatives and derivatives of acrylic acid and methacrylic acid, e.g. cross-linked copolymers of acrylic acid and methacrylic acid, available under the trade names CARBOPOL and POLYCARBOPHIL.

Kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku są buforowane przez dodanie składnika buforującego, którym jest odpowiedni środek zobojętniający kwas wytwarzający równowagę pH, zdolny do zobojętniania kwasu i takim czasie przebywania w żołądku, jaki pozwala na utrzymywanie odpowiedniej wartości pH, praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H 2.The compositions according to the invention are buffered by the addition of a buffering component which is a suitable pH equilibrating antacid capable of neutralizing the acid for a gastric residence time such as to maintain an appropriate pH value practically equal to the pKa of the histamine H 2 antagonist. .

168 421168 421

Należy zwrócić uwagę, że gdy substancją bioprzyczepną jest sukralfat, który wykazuje właściwości buforujące, wówczas może on pełnić także funkcję środka buforującego w kompozycji farmaceutycznej.It should be noted that when the bio-adhesive is sucralfate, which exhibits buffering properties, it may also function as a buffering agent in the pharmaceutical composition.

Taki sposób dostarczania antagonistów receptorów histaminowych H2 na miejsce poprzez błonę śluzową żołądka jest szczególnie korzystny w przypadku leczenia ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych, takich jak nadkwasota. Jest zrozumiałe, że leczenie za pomocą H2-RA zawodzi w przypadku zespołu Zollingera-Ellisona z uwagi na zbyt niskie poziomy leku przy receptorach H2 okładzinowych. Dostarczanie do miejsca leczenia kompozycji wytworzonej sposobem według wynalazku, zwiększające stężenie leku przy receptorach H2 komórek okładzinowych i sprawiające, że antagonista receptorów histaminowych H2 jest skuteczny w małych dawkach, jest uważane za szczególnie korzystne w leczeniu omawianych zaburzeń.Such a method of delivering the histamine H2 receptor antagonists to the site via the gastric mucosa is particularly advantageous for the treatment of acute, spontaneously resolving gastric disorders such as hyperacidity. It is understood that treatment with H2-RA fails in Zollinger-Ellison syndrome due to too low levels of the drug at the H2-receptors in the parietal. Delivery of a composition according to the invention to the treatment site, increasing the drug concentration at the H2 receptors of the parietal cells and making the histamine H2 receptor antagonist effective at low doses, is considered particularly beneficial in the treatment of the disorders in question.

Antagonistami receptorów histaminowych H2 w kompozycjach według wynalazku są cimetydyna, ranitydyna i famotydyna, korzystnie cimetydyna i ranitydyna, w szczególności cimetydyna. Wartości pKa dla znanych antagonistów receptorów histaminowych H 2 są łatwo dostępne w publikacjach farmakologicznych.The histamine H2 receptor antagonists in the compositions of the invention are cimetidine, ranitidine and famotidine, preferably cimetidine and ranitidine, in particular cimetidine. PKa values for known histamine H 2 receptor antagonists are readily available from pharmacological publications.

Podobnie, powyższe parametry dla odpowiednich środków buforujących są łatwe do znalezienia dla specjalistów. Do odpowiednich środków buforujących stosowanych w sposobie według wynalazku należą wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy, wspólnie suszony żel wodorotlenek glinowy-węglan magnezowy, węglan magnezowy, tlenek magnezu, krzemian magnezowo-glinowy, trójkrzemian magnezu, wodorowęglan sodowy, węglan wapniowy, węglan bizmutowy, sole metali alkalicznych kwasu cytrynowego, winowego, benzoesowego, sorbowego i fosforowego, oraz mieszaniny powyższych związków.Likewise, the above parameters for suitable buffering agents are readily available to those skilled in the art. Suitable buffering agents for the method of the invention include aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, co-dried gel aluminum hydroxide-magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium aluminum silicate, magnesium trisilicate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, bismuth carbonate, metal salts alkali metals of citric, tartaric, benzoic, sorbic and phosphoric acid, and mixtures of the foregoing.

Inne odpowiednie środki zobojętniające kwas można wybrać na podstawie analizy farmakokinetycznej zdolności zmniejszania wydzielania kwasu przez wybrane antagonisty receptorów histaminowych H2, stosując do tego celu model farmakokinetyczny oparty o zmodyfikowany standardowy model dwukompartmentowy. Przez wprowadzenie dalszych kompartmentów, osobno opisujących żołądek i jelito, oraz kompartmentu opisującego transport pomiędzy tkankami, kompartmentu reprezentującego receptory tkanki komórek okładzinowych i światło żołądka, powyższy model może być wykorzystywany do opisu farmakokinetyk dla wybranego antagonisty receptorów histaminowych H2. Model taki demonstruje zmniejszenie miejscowej biodostępności antagonisty receptorów histaminowych H2 w kompartmencie receptorów tkanki komórek okładzinowych jako funkcję wydzielania żołądkowego oraz zwiększanie miejscowej biodostępności w kompartmencie receptorów tkanki komórek okładzinowych jako funkcję miejscowej absorpcji żołądkowej, a także ich zależność od pH w żołądku. Poziomy pH w żołądku są zmieniane za pomocą środka zobojętniającego. Stąd, znając wartości równowagowe dla pH, zdolność zobojętniania kwasu i czas przebywania w żołądku, można oznaczyć przydatność dowolnego środka zobojętniającego.Other suitable antacids can be selected on the basis of a pharmacokinetic analysis of the acid secretion reducing capacity of the selected histamine H2 receptor antagonists using a pharmacokinetic model based on a modified standard two compartment model. By introducing further compartments, separately describing the stomach and intestine, and a compartment describing the transport between tissues, a compartment representing the receptors of the parietal cell tissue and the gastric lumen, the above model can be used to describe the pharmacokinetics of a selected histamine H2 receptor antagonist. Such a model demonstrates a reduction in the local bioavailability of the histamine H 2 receptor antagonist in the parietal tissue receptor compartment as a function of gastric secretion and increasing the local bioavailability in the parietal tissue receptor compartment as a function of local gastric absorption as well as their dependence on gastric pH. The pH levels in the stomach are changed with an antacid. Hence, the suitability of any antacid can be determined by knowing the equilibrium values for pH, antacid capacity, and gastric residence time.

Zwykła terapia antagonistami receptorów histaminowych H2 jest terapią układową i lek jest rozprowadzany przez strumień krwi do wszystkich części ciała. Należy więc mieć na uwadze że wszystkie inne poza docelowymi tkanki ciała są wystawione na działanie leku. Korzyść z układu doprowadzającego lek do wybranego miejsca jest taka, że mogą być stosowane mniejsze dawki i farmakologiczne dawki nie trafiają do niepożądanych tkanek.The usual histamine H2 receptor antagonist therapy is systemic therapy and the drug is distributed through the blood stream to all parts of the body. Therefore, it should be borne in mind that all body tissues other than the target body are exposed to the drug. An advantage of the drug delivery system to the selected site is that lower doses can be used and pharmacological doses do not reach undesired tissues.

Wydzielanie antagonisty receptorów histaminowych H 2 do światła żołądka z receptorów tkanki komórek okładzinowych powoduje zmniejszanie miejscowej biodostępności antagonisty, natomiast absorpcja żołądkowa tego antagonisty na receptorach tkanki komórek okładzinowych daje wzrost jego miejscowej biodostępności. Korzystną cechą sposobu według wynalazku jest możliwość stosowania zmniejszonych poziomów dawek antagonisty receptorów histaminowych H2 dzięki buforowaniu tego antagonisty w środowisku żołądka, co efektywnie zmniejsza wydzielanie antagonisty do światła żołądka, zwiększa absorpcję ze światła żołądka i zwiększa czas przebywania antagonisty w środowisku żołądka dzięki tworzeniu się kompleksu bioprzyczepnego.The secretion of the histamine H 2 antagonist into the lumen of the stomach from the receptors of the parietal cell tissue reduces the local bioavailability of the antagonist, while gastric absorption of this antagonist at the receptors of the parietal cell tissue increases its local bioavailability. An advantageous feature of the method according to the invention is the possibility of using reduced dose levels of the histamine H2 receptor antagonist by buffering this antagonist in the gastric environment, which effectively reduces the secretion of the antagonist into the gastric lumen, increases gastric lumen absorption, and increases the residence time of the antagonist in the gastric environment due to the formation of a bio-adhesive complex. .

168 421168 421

Wielkość dawki antagonisty receptorów histaminowych H2 można dobierać na podstawie siły jego działania, ciężaru ciała i stopnia zaburzenia. Np., gdy antagonistą jest cimetydyna lub ranitydyna, to można je stosować w ilości od około 1 mg do 800 mg na jednostkę dawki, typowo od około 5 do 50 mg, np. 5, 10, 15, 20 lub 25 mg.The dosage of a histamine H2 receptor antagonist may be selected on the basis of its potency, body weight, and degree of disorder. For example, when the antagonist is cimetidine or ranitidine, it may be used in an amount of from about 1 mg to 800 mg per dose unit, typically from about 5 to 50 mg, e.g. 5, 10, 15, 20 or 25 mg.

Należy także zauważyć, że leczenie za pomocą omawianej kompozycji daje szybsze rozpoczęcie działania, dzięki czemu jest ona szczególnie odpowiednia do leczenia ostrego nieżytu żołądka.It should also be noted that treatment with the present composition results in a faster onset of action, which makes it particularly suitable for the treatment of acute gastritis.

W dalszym aspekcie wynalazku, ilość środka zobojętniającego w danej kompozycji jest niezależna od dawki antagonisty receptorów histaminowych H2.In a further aspect of the invention, the amount of neutralizing agent in a given composition is independent of the dose of the histamine H2 receptor antagonist.

Substancja bioprzyczepną, np. sukralfat, może być obecna w ilości od około 100 mg do 1500 mg/dawkę, typowo od około 800 mg do 1200 mg, np. 1000 mg. Takie dawkowanie dotyczy kompozycji, w których sukralfat działa jako składnik buforujący i które nie zawierają innego środka buforującego.The bio-adhesive, e.g., sucralfate, may be present in an amount from about 100 mg to 1500 mg / dose, typically from about 800 mg to 1200 mg, e.g., 1000 mg. This dosage relates to compositions in which sucralfate acts as a buffering ingredient and which contain no other buffering agent.

W przypadku gdy kompozycja zawiera substancję bioprzyczepną nie posiadającą zdolności buforowania lub gdy obok sukralfatu zawiera dodatkowo inny środek buforujący, ilość tego ostatniego dobiera się optymalnie by uzyskać wartość pH praktycznie równą wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2.In case the composition contains a non-buffering bioadhesive material or if, in addition to sucralfate, another buffering agent is added, the amount of the latter is optimally selected to obtain a pH value practically equal to the pKa value of the histamine H2 receptor antagonist.

Cechą środka buforującego jest to, że pełni on dwie role. Z jednej strony jest on środkiem zobojętniającym i łagodzącym objawy nadmiernej kwasowości żołądka, z drugiej zaś, co jest ważniejsze, służy jako odpowiedni buforujący nośnik zwiększający absorpcję antagonisty receptorów histaminowych H2. Dawkę środka buforującego można tak dobierać by uzyskiwać oba efekty.A feature of the buffering agent is that it has two roles. On the one hand, it is an antacid and alleviates symptoms of excessive gastric acidity, and on the other hand, and more importantly, it serves as a suitable buffering carrier to increase the absorption of the histamine H2 receptor antagonist. The dose of the buffering agent may be adjusted to obtain both effects.

Odpowiednia dawka wodorotlenku magnezu wynosi od około 150 mg do 3000 mg, korzystnie od około 300 mg do 1500 mg, np. od około 300 mg do 600 mg.A suitable dose of magnesium hydroxide is from about 150 mg to 3000 mg, preferably from about 300 mg to 1500 mg, e.g. from about 300 mg to 600 mg.

Odpowiednia dawka wodorotlenku glinu wynosi od około 180 mg do 3600 mg, korzystnie od około 360 mg do 1800 mg, np. od 360 mg do 720 mg. Odpowiednia dawka wodorowęglanu sodowego wynosi od około 400 mg do 8 000 mg, korzystnie od około 800 mg do 4000 mg, np. od około 800 mg do 1600 mg.A suitable dose of aluminum hydroxide is from about 180 mg to 3600 mg, preferably from about 360 mg to 1800 mg, e.g. from 360 mg to 720 mg. A suitable dose of sodium bicarbonate is from about 400 mg to 8,000 mg, preferably from about 800 mg to 4000 mg, e.g. from about 800 mg to 1600 mg.

Kompozycje wytworzone w sposobie według wynalazku mogą również zawierać dopuszczalne w farmacji nośniki. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać stałą lub ciekłą i mieć postać np. tabletek, kapsułek, proszków lub zawiesin. Kompozycje można sporządzać mieszając substancje lecznicze z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami i mogą one dodatkowo zawierać w razie potrzeby dopuszczalne w farmacji adjuwanty, między innymi takie jak środki zagęszczające, środki konserwujące, barwniki lub środki aromatyzujące.The compositions prepared by the process of the invention may also contain pharmaceutically acceptable carriers. Compositions for oral administration may be solid or liquid, and may take the form of, for example, tablets, capsules, powders or suspensions. The compositions may be prepared by mixing the drug substances with pharmaceutically acceptable carriers, and may additionally contain, if desired, pharmaceutically acceptable adjuvants such as, but not limited to, thickening agents, preservatives, dyes or flavoring agents.

Wynalazek jest ilustrowany przedstawionymi poniżej przykładami. Chociaż w przykładachj ako substancję bioprzyczepną stosuje się sukralfat, to nie stanowi to ograniczenia. Dowolną substancję o właściwościach bioprzyczepnych, naturalną lub syntetyczną, można stosować w kompozycjach wytworzonych sposobem według wynalazku.The invention is illustrated by the following examples. Although sucralfate is used as the bio-adhesive in the examples, this is not a limitation. Any substance with bioadhesive properties, natural or synthetic, can be used in the compositions according to the invention.

W poniższych przykładach stosowano cimetydynę o wartości pKa 6,8 i 7,1 oraz ranitydynę o wartości pKa 8,2 i famotydynę o wartości pKa 6,5, doprowadzając wartość pH każdej kompozycji do wymienionych wartości pKa antagonisty.In the following examples, cimetidine with a pKa of 6.8 and 7.1 and ranitidine with a pKa of 8.2 and famotidine with a pKa of 6.5 were used to adjust the pH of each composition to the antagonist pKa listed.

Przykład 3 ilustruje uwalnianie cimetydyny w zależności od sukralfatu. Dowodzi on że cimetydyna może być wystarczająco uwalnianaprzy wartościach pH 6,0 i 7,5, które odpowiadają wartościom pKa cimetydyny.Example 3 illustrates the release of cimetidine as a function of sucralfate. It proves that cimetidine can be released sufficiently at pH values of 6.0 and 7.5, which correspond to the pKa values of cimetidine.

Przykład I. Osadzanie cimetydyny w sukralfacieExample I. Deposition of Cimetidine in Sucralfate

Sporządzono roztwory cimetydyny o pH 2,5 i stężeniach od 0 do 200 mg/ml. Do 50 ml każdego roztworu cimetydyny dodano po 2g sukralfatu i następnie dodawano 1M kwas solny aż do uzyskania dobrej pasty.Cimetidine solutions at pH 2.5 and concentrations ranging from 0 to 200 mg / ml were prepared. To 50 ml of each cimetidine solution, 2 g of sucralfate was added and then 1M hydrochloric acid was added until a good paste was obtained.

168 421168 421

WynikiResults

Cimetydyna mg/ml Cimetidine mg / ml Jakość pasty Paste quality Wygląd supernatantu The appearance of the supernatant 0 0 dobra Okay klarowny clear 50 50 dobra Okay klarowny clear 100 100 dobra Okay klarowny clear 125 125 dobra Okay klarowny clear 150 150 zła bad mętna zawiesina cloudy suspension 200 200 nie tworzy się does not form mętna zawiesina cloudy suspension

Powyższe wyniki wykazują, że stężenia cimetydyny poniżej 150 mg/ml są najbardziej korzystne dla osadzania. W stężeniach powyżej 150 mg/ml pasta nie jest jednorodna.The above results demonstrate that cimetidine concentrations below 150 mg / ml are the most favorable for deposition. The paste is not homogeneous at concentrations above 150 mg / ml.

Przykład II. Osadzanie i uwalnianie cimetydyny.Example II. Deposition and release of cimetidine.

Poziom osadzania cimetydyny w sukralfacie i uwalniania cimetydyny do roztworu oznaczano jako funkcję czasu. Badano stężenia wynoszące 0,25,50,75,100 i 125 mg/ml w porcjach po 50 ml.The level of deposition of cimetidine in sucralfate and the release of cimetidine into solution was determined as a function of time. Concentrations of 0.25, 50, 75, 100 and 125 mg / ml were tested in 50 ml aliquots.

Metoda.Method.

Odważoną ilość cimetydyny dodano do 30 ml 0,1 M kwasu solnego roztwór mieszano za pomocą magnetycznego mieszadła. Do roztworu włożono elektrodę pomiarową pH i dodawano 1 M kwas solny aż do uzyskania klarownego roztworu (pH 2,5). Objętość dopełniano do 50 ml i pobrano próbkę 200 (i.A weighed amount of cimetidine was added to 30 ml of 0.1 M hydrochloric acid, the solution was stirred with a magnetic stirrer. A pH electrode was inserted into the solution and 1 M hydrochloric acid was added until a clear solution was obtained (pH 2.5). The volume was adjusted to 50 ml and a sample of 200 (i.

Do roztworu dodano podczas mieszania 2g sukralfatu (Katsura) uzyskując zawiesinę, po czym dodawano w porcjach po 200 μ IM kwas solny aż do uzyskania pasty. Mieszanie kontynuowano aż do uzyskania klarownego supematanta. Pobrano próbkę 200 μ supematanta.2 g of sucralfate (Katsura) was added to the solution with stirring to form a suspension, then 200 µM hydrochloric acid was added in portions until a paste was obtained. Stirring was continued until a clear supernatant was obtained. A 200 µl sample of the supematant was taken.

Supematant zlano i otrzymano pastę cimetydyny z sukralfatem.The supernatant was decanted and a cimetidine paste with sucralfate was obtained.

Do pasty dodano 50 ml 0,1 M kwasu solnego, całość mieszano w ciągu 10 minut i pobrano próbkę 200 μ. Znów dodano 50 ml 0,1M kwasu solnego i pobrano próbkę 200 μ. Trzecią porcję 0,1M kwasu solnego (pH 1,5) dodano i mieszaninę umieszczono na wstrząsarce obrotowej (GFL.,3017), wstrząsając przy 3/4 maksymalnej szybkości. Pobierano próbki po 200 μ po upływie 1, 5, 15, 30 i 45 minut a następnie po upływie 1, 1,5, 2, 2,5 3, 3,5 i 4 godzin.50 ml of 0.1 M hydrochloric acid was added to the paste, the mixture was stirred for 10 minutes, and a 200 μ sample was taken. Again 50 ml of 0.1M hydrochloric acid was added and a 200 μ sample was taken. A third portion of 0.1M hydrochloric acid (pH 1.5) was added and the mixture was placed on a rotary shaker (GFL., 3017), shaking at 3/4 maximum speed. 200 μl samples were taken after 1, 5, 15, 30 and 45 minutes and then after 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 and 4 hours.

Po zakończeniu doświadczenia dodano 5 ml 5M kwasu solnego w celu rozpuszczenia sukralfatu. Otrzymany roztwór rozcieńczono i oznaczono całkowitą końcową zawartość sukralfatu.After the end of the experiment, 5 ml of 5M hydrochloric acid was added to dissolve the sucralfate. The resulting solution was diluted and the total final sucralfate content was determined.

Każdą z pobranych 200 μ próbek podczas eksperymentu oznaczano w następujący sposób. Próbkę 50 μ przenoszono do fiolki i dodawano 1,95 ml 0,1M kwasu solnego. Dalej, próbki rozcieńczano potrzebną ilością wody. Gęstość optyczną przy 218 nm oznaczano w stosunku do destylowanej wody (ślepa próba).Each of the 200 μ samples taken during the experiment was determined as follows. The 50 μ sample was transferred to a vial and 1.95 ml of 0.1M hydrochloric acid was added. Further, the samples were diluted with the required amount of water. The optical density at 218 nm was determined against distilled water (blank).

Uwalnianie cimetydyny (dane skorygowane)Release of cimetidine (corrected data)

Czas (minut) Time (minutes) Stężenia cimetydyny (mg/ml) Cimetidine concentrations (mg / ml) 0 0 25 25 50 50 75 75 100 100 125 125 01 01 0,0 0.0 0,05 0.05 0,06 0.06 0,187 0.187 0,507 0.507 0,680 0.680 05 05 0,0 0.0 0,086 0.086 0,166 0.166 0,249 0.249 0,609 0.609 0,945 0.945 15 15 0,0 0.0 0,138 0.138 0,314 0.314 0,549 0.549 0,966 0.966 1,734 1.734 30 thirty 0,0 0.0 0,193 0.193 0,519 0.519 0,738 0.738 1,364 1.364 2,120 2,120 45 45 0,0 0.0 0,237 0.237 0,645 0.645 0,948 0.948 1,691 1.691 2,488 2.488 60 60 0,0 0.0 0,274 0.274 0,743 0.743 1,107 1.107 1,942 1.942 2,828 2.828 90 90 0,0 0.0 0,323 0.323 0,855 0.855 1,43 1.43 2,337 2.337 3,494 3.494 120 120 0,0 0.0 0,363 0.363 0,935 0.935 1,665 1.665 2,675 2.675 3,868 3.868 150 150 0,0 0.0 0,382 0.382 1,039 1.039 1,969 1.969 2,865 2.865 4,220 4.220 180 180 0,0 0.0 0,406 0.406 1,13 1.13 2,176 2,176 3,203 3.203 4,448 4.448 210 210 0,0 0.0 0,438 0.438 1,162 1.162 2,285 2.285 3,419 3.419 4,596 4.596 240 240 0,0 0.0 0,439 0.439 1,185 1.185 3,012 3.012 3,438 3.438 4,497 4.497

168 421168 421

Osadzanie cimetydynyDeposition of cimetidine

Cimetydyna (mg/ml) Cimetidine (mg / ml) Całkowita ilość dodanej cimetydyny Total amount of cimetidine added Całkowita ilość cimetydyny w paście Total amount of cimetidine in paste % osadzonej z całości dodanej % deposited of total added 0 0 0,0 0.0 0,0 0.0 - - 25 25 1175,5 1175.5 59,35 59.35 5,05 5.05 50 50 2399,0 2399.0 121,45 121.45 5,06 5.06 75 75 3497,0 3497.0 166,0 166.0 4,75 4.75 100 100 4613,0 4,613.0 225,75 225.75 4,89 4.89 125 125 5207,5 5207.5 263,75 263.75 5,06 5.06

Przy każdym stężeniu cimetydyny około 5% wagowych dostępnej cimetydyny jest osadzane w sukralfacie. Obserwacje wizualne wykazują, że jednorodność pasty zostaje naruszona, gdy stężenie cimetydyny zostaje przekroczone o 75 mg/ml. Mieszanie powoduje rozbicie kawałków pasty.At each concentration of cimetidine, approximately 5% by weight of the available cimetidine is deposited in the sucralfate. Visual observations show that the homogeneity of the paste is disturbed when the concentration of cimetidine is exceeded by 75 mg / ml. Stirring breaks up the pieces of paste.

Dane dotyczące uwalniania wykazują, że uwalnianie z sukralfatu jest procesem dyfuzyjnym.The release data show that the release from sucralfate is a diffusion process.

Przykład III. Wpływ pH na uwalnianie cimetydyny z past sykralfatowychExample III. Effect of pH on the release of cimetidine from sycralfate pastes

Szybkość uwalniania cimetydyny z sukralfatu oznaczano jako funkcję pH przy wartościach pH wynoszących 1,5, 3,0, 4,5, 6,0 i 7,5. Doświadczenie prowadzono stosując stężenie cimetydyny wynoszące 50 mg/ml i 1g sukralfatu.The rate of cimetidine release from sucralfate was determined as a function of pH at pH values of 1.5, 3.0, 4.5, 6.0, and 7.5. The experiment was carried out using a concentration of cimetidine of 50 mg / ml and 1 g of sucralfate.

Teoretyczne wartości pH Theoretical pH values 1,5 1.5 3,0 3.0 4,5 4.5 6,0 6.0 7,5 7.5 Całkowita ilość cimetydyny (mg) Total amount of cimetidine (mg) 1,079 1.079 1,082 1.082 1,117 1.117 1,105 1.105 1,045 1.045 Początkowa wartość pH Initial pH value 1,69 1.69 3,23 3.23 4,64 4.64 6,12 6.12 7,54 7.54 Wartość pH po 5 godzinach PH value after 5 hours 3,21 3.21 3,17 3.17 4,57 4.57 6,18 6.18 7,66 7.66

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące uwalniania jako funkcję % całkowitej ilości cimetydyny osadzonej w paście sukralfatowej.The following table shows the release data as a function of the% of total cimetidine embedded in sucralfate paste.

Czas (minut) Time (minutes) Wartość pH PH value 1,5 1.5 3,0 3.0 4,5 4.5 6,0 6.0 7,5 7.5 01 01 6,95 6.95 6,65 6.65 5,28 5.28 9,41 9.41 6,32 6.32 05 05 12,6 12.6 19,50 19.50 14,50 14.50 11,31 11.31 6,96 6.96 15 15 21,87 21.87 31,89 31.89 23,63 23.63 15,48 15.48 11,20 11.20 30 thirty 32,16 32.16 37,15 37.15 27,48 27.48 19,91 19.91 15,98 15.98 45 45 42,08 42.08 42,79 42.79 29,45 29.45 25,16 25.16 21,44 21.44 60 60 51,62 51.62 44,82 44.82 32,86 32.86 28,69 28.69 26,69 26.69 90 90 68,39 68.39 50,09 50.09 39,21 39.21 34,93 34.93 35,89 35.89 120 120 83,5 83.5 57,02 57.02 41,99 41.99 40,0 40.0 45,26 45.26 150 150 94,16 94.16 61,28 61.28 46,46 46.46 47,87 47.87 54,74 54.74 180 180 104,54 104.54 65,25 65.25 48,97 48.97 52,04 52.04 63,83 63.83 210 210 111,21 111.21 68,69 68.69 52,28 52.28 56,29 56.29 72,63 72.63 240 240 119,55 119.55 70,06 70.06 54,43 54.43 60,27 60.27 81,24 81.24

Przedstawione wyniki wykazują, że największe uwalnianie cimetydyny z pasty zachodzi przy pH 1,5. W miarę wzrostu pH ilość uwalnianej cimetydyny zmniejsza się do pH 4,5. Powyżej tej wartości pH uwalnianie znów wzrasta.The presented results show that the greatest release of cimetidine from the paste occurs at pH 1.5. As the pH increases, the amount of cimetidine released decreases to pH 4.5. Above this pH the release increases again.

168 421168 421

Przykład IV. Preparaty proszkoweExample IV. Powder preparations

Składniki miesza się na sucho w kontrolowanych warunkach temperatury i wilgotności, stosując typowe urządzenia.The ingredients are dry mixed under controlled temperature and humidity conditions using standard equipment.

Przykład V-VI. TabletkiExample V-VI. Pills

Aktywne substancje zobojętniające kwas granuluje się lub suszy rozpyłowo w zwykły sposób. Granulki, antagonistę receptorów histaminowych H2 i substancję bioprzyczepną miesza się razem z typowymi dodatkami do tabletkowania, wypełniaczami i substancjami smakowymi. Otrzymaną blendę tabletkuje się stosując typowe urządzenie.The antacids are granulated or spray dried in the usual manner. The granules, the histamine H2 receptor antagonist and the bio-adhesive are mixed together with conventional tableting additives, fillers and flavorings. The obtained blend is tableted using a conventional machine.

Przykład VII. Ciekłe zawiesinyExample VII. Liquid suspensions

Dostępne w handlu zawiesiny wodorotlenku glonu i wodorotlenku magnezu dodaje się do mieszaniny środków zagęszczających. Otrzymaną mieszaninę miesza się z antagonistą receptorów histaminowych H2, substancją bioprzyczepną oraz środkami konserwującymi i aromatyzującymi.Commercially available slurries of algae hydroxide and magnesium hydroxide are added to the mixture of thickeners. The resulting mixture is mixed with the histamine H2 receptor antagonist, bio-adhesive, and preservatives and flavors.

Przykład IV. ProszkiExample IV. Powders

Preparat nr Preparation no 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 Sukralfat Sukralfat 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Cimetydyna Cimetidine 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - Ranitydyna Ranitidine - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 Famotydyna Famotidine - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 - - - - Wodorowęglan sodowy Sodium bicarbonate 1500 1500 1750 1750 2000 2000 750 750 875 875 1500 1500 1500 1500 1750 1750 2000 2000 - - - - Kwas cytrynowy Citric acid - - - - - - - - - - - - 1000 1000 1225 1225 1400 1400 - - - - Kwas winowy Tartaric acid - - - - - - - - - - - - 600 600 70 70 800 800 - - - - Środek aromatyzujący Flavoring agent 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Puder cukrowy Sugar powder 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500

(wszystkie ilości w mg) Przykład V. Tabletki(all amounts in mg) Example 5 Tablets

Preparat nr Preparation no 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 17 17 18 18 19 19 20 twenty 21 21 22 22 Sukralfat Sukralfat 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Cimetydyna Cimetidine 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - Ranitydyna Ranitidine - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 Famotydyna Famotidine - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 - - - - Wodorotlenek glinu Aluminum hydroxide 700 700 800 800 750 750 350 350 400 400 375 375 - - - - - - - - - - Wodorotlenek magnezu Magnesium hydroxide 700 700 800 800 750 750 350 350 400 400 375 375 - - - - - - - - - - Węglan wapnia Calcium carbonate - - - - - - - - - - - - 800 800 900 900 1000 1000 - - - - Skrobia Starch 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Puder cukrowy Sugar powder 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 Środek aromatyzujący Flavoring agent 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

168 421 dalszy ciąg przykładu V168 421 Example V

Preparat nr Preparation no 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 17 17 18 18 19 19 20 twenty 21 21 22 22 Powidon (poliwinylopirolidon) Povidone (polyvinylpyrrolidone) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Stearynian magnezu Magnesium stearate 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty 20 twenty

(wszystkie ilości w mg)(all amounts in mg)

Przykład VI. Tabletki zawierające środek zobojętniający kwasExample VI. Tablets containing an antacid

Preparat nr Preparation no 23 23 24 24 25 25 26 26 27 27 28 28 29 29 30 thirty 31 31 Sukralfat Sukralfat 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Cimetydyna Cimetidine 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - Ranitydyna Ranitidine - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - - - 1-100 1-100 - - Famotydyna Famotidine - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 - - - - 1-20 1-20 Wodorowęglan sodowy Sodium bicarbonate 1000 1000 1000 1000 1000 1000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 Krzemian magnezowoglinowy Magnesium aluminum silicate 100 100 100 100 100 100 200 200 200 200 200 200 - - - - - - Hydrokalcyt Hydrocalcite 125 125 125 125 125 125 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250

(wszystkie ilości w mg)(all amounts in mg)

Przykład VII. Ciekłe zawiesinyExample VII. Liquid suspensions

Preparat nr Preparation no 32 32 33 33 34 34 Sukralfat Sukralfat 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Cimetydyna ' Cimetidine ' 1-100 1-100 - - - - Ranitydyna Ranitidine - - 1-100 1-100 - - Famotydyna Famotidine - - - - 1-20 1-20 Wodorotlenek magnezu Magnesium hydroxide 350 350 400 400 375 375 Wodorotlenek glinu Aluminum hydroxide 350 350 400 400 375 375 Wodorowęglan sodowy Sodium bicarbonate 750 750 875 875 1000 1000 Roztwór sorbitolu Sorbitol solution 3000 3000 3000 3000 3000 3000 Konserwanty Preservatives 4,5 4.5 4,5 4.5 4,5 4.5 Środki aromatyzujące Flavorings 10 10 10 10 10 10 Zagęszczacze Thickeners 45 45 45 45 45 45 Woda Water ile trzeba how much do you need

(wszystkie ilości w mg)(all amounts in mg)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 1.50

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowych polegający na zmieszaniu antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji bioprzyczepnej, znamienny tym, że miesza się substancję bioprzyczepną i antagonistę receptorów histaminowych H2 i buforuje środkiem zobojętniającym kwas z otrzymaniem wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2.A method for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of gastric disorders by mixing a histamine H2 receptor antagonist and a bio-adhesive, characterized by mixing a bioadhesive substance and a histamine H2 receptor antagonist and buffering with an antacid to obtain a pH value practically equal to the pKa value of the histamine receptor antagonist H2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę receptorów histaminowych H2 stosuje się cimetydynę, ranitydynę lub famotydynę.2. The method according to p. The method of claim 1, wherein the histamine H2 receptor antagonist is cimetidine, ranitidine or famotidine. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako antagonistę receptorów histaminowych H2 stosuje się cimetydynę.3. The method according to p. The method of claim 2, wherein the histamine H2 receptor antagonist is cimetidine. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się ilość cimetydyny w jednej dawce wynoszącą od 1 do 800 mg.4. The method according to p. The process of claim 3, wherein the amount of cimetidine in one dose is 1 to 800 mg. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się ilość cimetydyny w jednej dawce wynoszącą od 5 do 50 mg.5. The method according to p. The process of claim 4, wherein the amount of cimetidine in one dose is 5 to 50 mg. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycję buforuje się wodorotlenkiem glinu, wodorotlenkiem magnezu, wspólnie suszonym żelem wodorotlenku glinu i węglanu magnezowego, węglanem magnezowym, tlenkiem magnezu, trójkrzemianem magnezu, wodorowęglanem sodowym, węglanem wapnia, węglanem bizmutu, krzemianem magnezowoglinowym, solami metali alkalicznych kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu benzoesowego, kwasu sorbowego lub kwasu fosforowego, albo mieszaninami powyższych środków zobojętniających kwas.6. The method according to p. The method of claim 1, wherein the composition is buffered with aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, co-dried gel of aluminum hydroxide and magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium trisilicate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, bismuth carbonate, magnesium aluminum silicate, alkali metal salts of citric acid , tartaric acid, benzoic acid, sorbic acid, or phosphoric acid, or mixtures of the foregoing antacids.