JPH06502097A - イオン導入による投与デバイスおよび該デバイスを水和させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン導入による投与デバイスおよび該デバイスを水和させる方法伎街公野 本発明はイオン導入法によって皮膚または粘膜を通して薬剤を投与するデバイス に関する。より詳細には、本発明は、身体に咳デバイスを適用する直前に水和さ せることができる電極を有する電気作動方式のイオン導入による投与デバイスに 関する。

Ｒ景技歪 Ｄｏｒｌａｎｄ　ノＩＩ封Ｓ　ｔｒｒ世疫Ｊ吋江ゴ」■１邑坦αによれば、イオ ン導入法；ま、（治療のために、熔解可能な塩邂のイオンを、を流によって身体 ＆［１織内に導入すること」と定義されている。イオン導入によるデバイス：よ １９００年代の初期から公知となっている。英国特許明細１第４１０．００９号 （１９３４年）は、当時技術的に公知であったような初期のデバイスの一つの欠 点、すなわち特殊な低電圧電流源の近傍に患者を固定するｌ・要性を生しさせる 該デバイスの要求を克服したイオン導入によるデバイスを記載している。該英国 特許明細書のデバイスは、電極ａよび皮膚を通して投与する薬物また：；薬品を 含有する物質から電池を形成させることシこよって成るものであった。電池はイ オン導入によって薬物を投与するのに必要な電流を発生した。従ってこの歩行可 能なデバイスは、色者の日常活動に実質的ユニあまり支障を来さずにイオン導入 による薬品投与を可能にした。

さらに最近になって、イオン導入法の分野で多数の米国特許が出されており、こ の薬品投与方式に再び関心が寄せられていることを示している。たとえば、ｖｅ ｒｎｏｎらに与えられた米国特許第３，９９１．７５５号ＨＪａｃｏｂｓｅｎら に与えろれた米国特許第４，１４１，３５９号；　Ｗｉ　１ｓｏｎに与えみれた 米国特許第４，３９８．５４５号；δよびＪａｃｏｂｓｅｎに与えられた米国特 許第４，２５０，８７８号はイオン導入デバイスの実例およびその二三の適用法 を開示している。イオン導入法は、塩酸リドカイン、とト′口コルチゾン、フン 化物、ペニンテノン、°Ｊン酸デキサメタシンナトリウム、インスリンおよびそ の他の多くの薬品を含む薬物または薬品の皮膚貫通投与に有効であることかわか っている。イオン導入法のもっとも一般的な用途は恐ろく、ピロカルビン塩類を イオン導入によって投与することによるのう飽性線維症の診断にあるであろう。

ピロカルビンから発汗を刺戟し、汗を集めて塩化物含量を分析して、該疾病の有 無を調べる。

現在公知のイオン導入シこよるデバイスでは、少なくとも二つのＮＦｌｐを使用 する。

これらの電極はいずれも身体の皮膚のある部分と密に電気接触するように配設さ れる。活性電極また：まドナーを掻と呼ぶ一つの電極は、イオン性の物質、薬物 、薬品前駆物質また−よ薬品をイオン導入法によって体内に投与する電極である 。対電極または薄電極と呼ぶ他の！極は身体を通る電気回路を閉しるのに役たつ 、ｔｉ極と接触している色者の皮膚と連ｐ４′−て、電極を電気的エネルギー源 、たとえば電池に接続することによって回路は完成する。たとえば、体内に投与 するイオン性物質が正に帯電している（すなわち、カチオンである）ならば、ア ノードは活性電極で、カソードは回路を完成する働きをする。投与するイオン性 ！！！７１ｉｉが負に帯電している（すなわち、アニオンである）ならば、カソ ードｉよ活性！極で、アノードが薄電極である。

もしくは、７ノードおよびカソードのいずれも、体内に正反対の帯電をしている 薬品を投与するのに使用することができる。このような場合に二よ、両電極が活 性電極またはドナー電極と考えられる。たとえば、アノードは正に帯電したイオ ン性′ｌｌ１ｌｌ質を体内に投与することができ、一方力ソードは負に帯電した イオン性物質を体内に投与することができる。

イオン導入による投与デバイスを、無帯電の薬品または薬剤を体内に投与するの に使用できることも公知である。これは電気浸透と呼ぶ方法Ｃ二よって行われる 。

電気浸透現象による非イオン性薬品の皮膚貫通投与はＨｅｒｍａｎｎ　Ｒｅｒｓ ｓのＺｅｉ　ｔｓｃｈｒｉ　ｆｔ１旺」故蝕紅虹、Ｂｄ、８１　、　ｐρ１２５ −１４０＜１９２４年）に記載されており、また電気浸透現象による非イオン性 ポリペプチドの皮膚貫通投与は、５ｉｂａｌｉｓらの米国特許第４，８７８，８ ９２号および同第４．９４０．４５６号に記載されている。を気浸透はドナー電 ８ｉｉによって皮膚内部に加えられる電界の存在によって誘起される液体溶剤（ たとえば無帯電の薬品または薬剤を含有する液体溶剤）の皮膚貫通束である。こ こで使用する゛イオン導入法」および１イオン導入による」という用語：ま、い ずれも、帯電イオンの投与だけでなく、また電気浸透の付随現象による無帯電分 子の投与を包含する。

イオン導入による投与デバイス：よ、通常体内にイオン導入により投与すなわち 取り入れられる（イオン化もしく二よイオン化可能な薬剤または該薬剤の前駆物 質が好ましい）育２ｈ藁荊の溜めまたは源が必要である。イオン化薬剤よた二よ イオン化可能な薬剤の該層めまたは源の実例に壜前記Ｊａｃｏｂｓｅｎの米国特 許第４，２５０，８７８号ムこ記載されているようなパウチもしくは穴、Ｊａｃ ｏｂｓｅｎらの米国特許第４，１４１，３５９号に開示されているような多孔性 スポンジもしくはバッド、またはＷｅｂｓ　Ｌｅｒの米国特許第４，３８３，５ ２９号およびＡｒ１ｕｒａらの米国特許第４□４７４．５７０号に記載されてい るようなプレフォームゲル体がある。該薬品溜めはイオン導入デバイスのアノー ドまたはカソードに電気的に接続されて一つ以上の所望の薬剤の固定源ま之は更 新源となる。

皮膚表面で接触可能で、該皮膚表面との電気的接触の達成を電解質流体に期待す るイオン導入による投与デバイスは少なくとも二種類に分けることができる。

最初の種類には！授受容器中に含有される液状電解質がブレパッケージされてい るようなデバイスがある。第二の種類のデバイスは乾燥状態の電極を使用し、該 受容器は、通例、身体に適用する直前に液体の薬品／電解質が充てんされる。い ずれの種類のデバイスの場合にも、現在、使用者は、その使用を不自由でもあり また不確実でもあるとする多くの問題を経験している。

早期光てんデバイスの場合には、Ｆｒ蔵が大きな関心事である。／８解している と、安定性が悪い薬品が多い、従って、早期光てんのイオン導入による薬品投与 デバイスの貯Ｎｉ寿命は容認できないほど短かい、電極および他の電気部品の腐 食も早期光てんデバイスの場合には起こりうる問題である。たとえば、薄電極集 成体は通常経時的に、金＠および他の導電性物質の腐食を生しることがある塩化 ナトリウムのような電解質塩類を含んでいる。早期光てん電極についての別の問 題は、電極を無菌状態に保って、その中の微生物の成育を阻止することに関する ものである。これはイオン導入法に実施に用いる液体が水の場合にとくに聞届で ある。

イオン導入による投与デバイスの薬品および／または電解質層めに抗微生物剤を 添加することができるけれども、該薬剤の添加は薬剤の投与効率を落す傾向があ る。漏洩は早期光てんしたイオン導入による薬品投与デバイスに関する別の重大 な問題である。電極受容器からの薬品または２ｉ解質の１洩は効力の；い状態ま たは不十分な状態をもだるすことがある。さらに、該早期光てんデバイスは、電 極開口部を被覆し、かつ流体を受容器の穴の中に保持する保護シールを、皮膚に 通用する前に、取り除かなければなろないので、適用が難じい。この保護ソール の除去後に、電極を皮膚の上にのせようとする際にこぼれることがよく起る。こ のようにこぼすと皮膚に対する電極の所望の接着を阻害し、また受容器の穴の一 部を無効にする。薬品または電解Ｗ流体の必然的な損失は、その中に含まれるｔ 極プレートとの電気的接触を途絶させる傾向があり、そのほか印加される好まし い〜樺な電位のかたむきを乱す。

乾燥状態の電極は貯蔵しやすさの点で多くの利点を存しているけれども、いくつ かの問題点がある。たとえば、該デバイスの薬品および電解質受容器は、通常、 患者の皮膚にデバイスを通用する前に、開口部から充てんされる。従って、早期 光てん電極の場合と同様に、適用時にこぼれて、薬品または電解質をそう失する という問題が生しる。

咳！極はイオン導入用に１・要な正確に一様な電流の流れを発生させるようシこ ；ようまく作られていないことが多い。このような不均等の電流の流れは、皮膚 表面の受容器の穴の中ユニエアボケ、トが生しることによる場合がある。この影 響はイオン導入法を通用する場合にとくにめんどうなことであって、不均等の電 流の流れが過度の皮膚刺戟または１炎症、を生しることがある。

比較的最近に、ドナーおよび対電極集成体が１多ｉ−構造を有するイオン導入に よる投与デバイスが開発された。該デバイスでは、ドナーおよび対を掻集成体が それぞれ多層の（通常）ポリマーマトリックスより成る。たとえば、Ｐａｒｓｉ の米国特許第４，７３１．０４９号は、親木ポリマー系の電解！溜めおよび薬品 溜めの１、皮膚に接触するヒドロゲル層、ならびに場合により一つ以上の半透膜 層ををするドナー電極集成体を開示している。さらに、Ａｒ１ｕｒａらの米国特 許第４，４７４，５７０号は、電極集成体が導電樹脂フィルム電極層、親水ゲル 溜め層、アルミ箔導電体層ａよび絶縁支持体層を含有するデバイスを開示してい る。

イオン導入による投与デバイスの薬品および電解！溜め層は典型的には、親水ポ リマーから出来ている。たとえば、Ａｒ１ｕｒａらの米国特許第４，４７４．５ ７０号；　ｈｅｂｓｔｅｒの米国特許第４．３８３．５２９号および５ａｓａｋ ｉの米国特許第４，７６４．１６４号を参町されたい、親水ポリマーを用いるの にはいくつかの理由がある。第〜に、水は生体適合性のある高極性溶剤であるの で多くの薬品塩類をイオン化するのに好ましい。第二に、親水ポリマー成分（す なわち、ドナー電極中の薬品溜めおよび対電極中の電解質溜め）は身体に接触し ている間に、皮膚または粘膜かろ水分を吸収することによって水和することがで きる。たとえば、皮膚に接触する電極は、汗または皮膚を貫通する水分減損によ る水分を吸収して水和することができる。同様に、口部粘膜に付着される電極は 唾液を吸収することによって水和することができる。

薬品および電解質溜めが一旦水和すると、イオンは溜めからｍ織全体に移行する ことができ、デバイスは身体に薬剤を投与できるようにする。ヒドロゲルは、一 部はその高平衡含水量および身体から水分を吸収する能力のために、イオン導入 による投与デバイスの薬品溜めマトリックスおよび電解Ｗ溜めマトリックスとじ て使用することがとりわけ好まれている。さらに、ヒドロゲルは皮膚および粘膜 に対して良好な生体適合性を育する傾向がある。しかしながら、多くの薬品およ びある種の電極成分は水が存在すると不安定であるので、予め水和させたヒドロ ゲルで作った薬品溜めを有するイオン導入による薬品投与デノλイスは、また好 ましくない短かい貯蔵寿命を有することもある。薬品の安定性問題に対する一つ の解決策は実質的に乾燥壮観、すなわち無水和の状態にある親水ポリマーの薬品 および電解質溜めを使用することである。薬品および／または電解質は、親水ポ リマーとトライブレンドし、さろに圧型または押出しによって水和可能ではある が無水和の薬品または電解質含有溜めとすることができる。都合の悪いことに、 無水和の親水ポリマー成分は、デバイスが薬品を投与する定めに作動可能となる 前に、まず、身体から十分を量の水分を吸収しなければならない。この投与始動 開始時間は８時間を超える時間を要することがある。この遅延が多くのデノ＼イ スをその意図する目的コこ適ソないものにする。たとえば、たいしたことのない 手術（たとえば、はくろの手術切除）に備えて局部麻酔を行うためにイオン導入 による投与デバイスを使用する場合には、外科医と患者は、麻酔を起させるだけ の量の麻酔藁を投与する前に、投与デバイスの薬品δよび電解質溜め力汁分に水 和するまで待たなければなろｔい。同様の遅延は他の薬品の場合にも起る。

こうした障害に対しで、Ｋｏｎｎｏらは米国特許第４，８４２．５７７号で、図 ４に示すように、実質的に無水和の薬品を含有しているマトリックスおよび箔シ ートを用いて、当初は電極の薬品含有部分から密閉されている別の水溜めを有す るイオン導入電極集成体を開示している。残念なことに、この電極の設計は作り シこくいだけでなく、また厳密な取扱上の制約を受ける。とくに、電極の製造、 包装および取扱い中に箔シールが偶然破損する傾向がある。とりわけ、デバイス の製造中シこノールが破れる場合には、これはひどい結果を生むことがある。ノ ールが一旦破れると、薬品含有層めの中に水分が吸い込まれ、引き続いてデバイ スを使用する前に薬品および／または他の成分の劣化を生しる場合がある。

無水和の親水ポリマー成分を使用するもう一つの欠点は、水和中に２極集成体の 他の部分から離層する傾向があるということである。たとえば、親水ポリマーよ り成る薬品溜めマトリックスまたは電解を溜めマトリックスを用いる場合に：よ 、マトリックスは皮膚から水分を吸収するにつれて膨潤しはしめる。ヒドロゲル の場合には、膨潤がげたはずれて著しい。典型的には、薬品または電解質溜めは 、′：１．極と直接接触しているか、または、イオン伝導性接着剤の１Ｎを介− て接触しでいる。典型的には、電極は金属（たとえば、金属箔もしくは支持体層 上シこ付着させた金層の１層）または導電性充填剤を含有する疎水ポリマー（た とえば、臭素繊維および／または金属粒子を充てんした疎水ポリマー）より成る 。現水性の薬品および電解質溜めと異なり、電極は水分を吸収しなければ、膨潤 もしない。

親水性情めと電極との異なる膨潤性は、その接触面に沿ってせん断作用を生しる 。

ひどい場合には、せん断作用が電極と薬品／を解質溜めとの電気的接触の完全な 喪失を止して、作動不能のデバイスをもたらすことがある。

発皿ｑ開示 従って、本発明の目的は、初めに無水和すなわち乾燥状態で製造されるが、身体 に装着する前に迅速に水和可能な電極を有するイオン導入による薬品投与デバイ スを提供することにある。

本発明の別の目的は、イオン導入による投与デバイスの「始動開始−の遅延をで きるだけ少なくするために、イオン導入による投与デバイス中の電極を迅速に水 和させる改良方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、実際の使用前に、不注意によって水和させることか不可能 なイオン導入による１品投与デバイスを提供することユニある。

本発明のさあユニ他の目的は、従来技術の電極の場合に遭遇する離層問題を起さ ずに乾燥状態で多層のイオン導入電極集成体の親水成分を水和させる方法を提供 することにある。

前記および他の目的；よ、電気作動方式のイオン導入Ｓこよる薬ｉｆｑ投与デバ イスおよび該デバイスを水和させる方法によってかなえろれる。本発明の一つの 態様によれば、投与デバイス：よ、少なくとも一つの多層で乾燥状態の！掻集成 体および電極集成体と電気的に接続される電源を含んでいる。電極集成体は、投 与する０荊を含有させるために用いられる実質的に無水和で、水相可能なマトリ ックスより成る溜め層を含んでいる。を掻集成体は、薬剤を投与するために、健 全な皮膚または粘膜のような体表面と薬剤を輸送する関係に置かれるよう二こ用 いろれる。

電極集成体は、また電源のみなろず溜め層とも電気的に接触している電極層をも 含んでいる。

電極集成体は、水和液体を実質的；こ笹水和のマド■７クス中に入れるだめの電 極−を通るプレフォーム通路を有している。通路：よ装置外部と無水和マド７１ ノクスとの間に流体の流通をもたろす。′：Ｌ極集成体：よ、外部源かろプレフ ォーム通路を経て水和可能な溜め層に液体を導入することによって活性化される 。

液体は水分を含むのか好ま巳い。トナー電極集成体の場合に：よ、薬剤ｉよ薬品 を含むのが好ましい。対′：Ｌ極集成体の場合には、薬剤は電解質塩類を含むの が好ましい。薬剤および電解質塩類のいずれも液体に可溶であるのがもっとも好 ましい。

薬剤および／ま力；よ電解賢塩頗１よ、水和前に無水和マトリックス中己二存在 することができるか、また；よ水和させる時壱と、液体とともユニ無水和マド“ Ｊツク盪こ加えることができる。竺水和マドＪ７クスがすで５こ薬剤を含んてい る場合に：よ、液体；；脱イオン水を含むのが好ましい。無水和マトリ、クスが 当初薬剤を含んでいない場合には、液体は薬品または電解賃塩邦の水／８４．ま た；；水性懸濁液を含りのか好ましい。溜め唱のマドＪ、クスニ＝親水ポリ７− より成るのがもっとも好ま一本発明の別のり捧ユニよれば、電気作動方式のイオ ン導入二こよる薬剤投与デ、・＼イスの多層で乾燥状態の′：Ｌ極集成体δよＬ パ該電極集成体を水和させる方法が提供される。電Ｆｉｉ集成体は、薬剤を投与 するために、正常な皮膚または粘膜のような体表面と薬剤を輸送する関係にある ように用いろれる。電極集成体は、電源と電気的に接触していて、かつ溜め層と 電気的に接触させるために用いられる電極層を含んでいる。溜め層は投与する薬 剤を含有させるために用いられる。溜め層は、当初は電極層および電源から絶縁 されている実質的に無水和で、水和可能なマド“Ｊノクスを含んでいる。溜め層 は、溜め層を水和させるために、液体を導入する曝露可能な表面を存している。

水和後、溜め層を電極層と電気的に接触させる。

装置を水和させる方法も提供される。該方法：よ、溜め層が実質的に無水和状態 ある間は、溜め層と電極層とを絶縁することを含んでいる。水和液体は、溜め１ 中のイオン輸送を可能にするだけの量が、溜め層に導入される。その後、水和溜 め層は電極層と電気的接触状態を得る。

水ｓＪａ体は水を含むのが好ましい。ドナー電極集成体の場合に：よ、薬剤は薬 品を含むのが好ましい。対電極集成体の場合には、薬剤は電解質塩類を含むのが 好ましい。薬剤および電解質塩類のいずれも液体ニこ可能であるのがもっとも好 ましい。薬剤および／または電解質塩類は水和前に無水和マトリックス中に存在 することができるか、または水和の時点に液体とともに無水和マトリックスに加 えることができる。無水和マトリックスがすてシこ薬剤を含んでいる場合に：よ 、液体は脱イオン水を含むのが好ましい。無水和マトリックスが当初薬剤を含ん でいない場合には、液体は薬品または電解質塩類の水？８液または水性懸ｇＥ液 を含むのが好ましい。溜め層のマトリックスｉよ親水ポリマーであるのがもっと も好ましい。本発明のこの態様は、親水ポリマーが水和すると膨潤する傾向があ る場合に、とりわシナ有用である。水和溜め層の膨潤が実質的に終った後で、水 和溜め層が電極層と電気的接触状態を得るのがもっとも好ましい。

ｚ皿例固単μ説朋 図Ｉ：ま、本発明によるイオン導入−二よる薬品投与デバイスの略側面図である 。

図２：よ、本発明によるイオン導入による投与デバイスの別の態様の略平面図で ある。

図３は、本発明によるイオン導入による投与デバイスの他のｇＨの略平面図であ る。

図４は、図３に示すデバイスの集成後の略端面図である。

１１Ｊ５は、本発明によるイオン導入−二よる投与デバイスのほかの態様の略側 面図である。

各図において、同一要素は若干の図面中の同′−参照番号で示す。

全所Ω実施店饋 図１は正常な皮膚または粘膜のような体表面からを効藁剤を投与するためのイオ ン導入による投与デバイスのＦ＠図である。イオン導入による投与デバイス１０ はドナー電極集成体８および対電極集成体９を含んでいる。ドナー電極集成体８ および対１ｉ極集成体９は絶縁体２６に物理的に接触−で、単一の自蔵式デノ゛ イスを形成する。絶縁体２６は電極集成体８および９が、電極集成体８および９ の間の電気および／またはイオン輸送を辺止することによって、身体を短絡させ ；いようＳこする。電極集成体８および９：＝適当な導電体によって電源を直列 に接続されている。電源および導電体を概略層１４で示す。デバイスＩＯに電力 を供給するのに用いられる電源は典型的には一つ以上の低電圧電池である。水の 透遍不能了支持体百１３は、付属電気部品を有する１１４を被覆するのが好まし い。

ドナー電極集成体８シよ電極層１１および溜め層１５を含んでいる。溜め１５は デバイス１０によってイオン導入ニこより投与される有効薬剤を含んでいる。薬 剤を体表面に投与する速度を調節するため、まＩ’＋　！ｅｋデバイスを停止シ たときユニ体表面への薬剤の投与を囮止するために、場合により速度調節膜層１ ９を溜め層１５と体表面との間に置く。対′：Ｌ極集成体９は；極東成体８と離 間した位Ｉで体表面に接触する。

対電極集成体９；よ；極層Ｉ２および溜め層１６を含んでいる。デバイス１０＝ 、イオン伝導性接着剤層１７および１８によって体表面に付着させることができ る。し■シこ示すイオン伝導性接着剤層１７′８よび１８に代るものとじて、デ バイス１０は接着剤オーバレイを用いて体表面に付着させることができる。皮膚 に順応する皮／ｆ貫通投与デバイスに用いろれる任意の通常の接着剤オーバーレ イを使用することができる。

デバイス１０が貯蔵されているときには、デバイスジよ閉路を形成しないので電 流は流れない。デバイス１０は芒４者Ｏ支ｉまたは粘膜上に置き、電極集成体８ ′８よび９の種々の１中にイオンが流れるほど電極集成体８および９を水和させ ると、電極間の回路か閉じて、電源は袋！内δよび色者の体内に電流を送りシよ しめる。トナーおよび対電極集成体８および９は、通常、２極集成体８δよび９ を体表面に通用する前に除去する剥離可能な剥離ライナー（図示せず）を含んで いる。

図１および図２かられかるように、ドナー電極集成体８は透過不能の支持体層１ ３、電子部品層１４およびトナー電極ＩＩＩに及ぶプレフォーム通路２１を含ん でいる。

ドナー電極集成体８は場合により液体吸上げ物質ＩＪ２３を含んでいる。通路２ １かる導入される任意の５夜体二＝層２３によってで速シこ吸収され、薬剤溜め １５の表面全体ユニ吸上げられる。通路２１も同様の液体吸上げ′！ｙＪｆがａ たされているのが好ましい。

通路２１は、場合により吸上げＩ！２３と共シこ、マトリックスおよび場合によ り、層２３、層１９ルよび／また：よ、もしあればＩＩＩτを水和させるため、 さろにはドナー電極集成体８を活性化させるためにデバイス１０の外部かみ、通 路２１を通り、直接溜め１１５のマトリックス二二液体を導入させることができ る。、はとんどの場合、溜め１５のマトリックスを水和させるのに使用する液体 は水であるが、非水性液体を含む他の液体も、溜め層１５のマトリックスを一水 和、（すなわち活性化）させるのに使用することができる。４体が水である典型 的な場合に二よ、溜め層】５のマトリックスは、少なくとも一部は親水ポリマー のような親水ｌ１ｌ７１賞、セルローススポンジもしくはバッド、または他の水 保持物質から成る。溜め層１５のマトリックスが少なくとも一部は、後記のよう な親水ポリマーから成るのがもっとも好ましい。

吸上げ層２３に代るものとして、溜め１５の上面は、通路２１と流体が流通して いる複数の１３０を備えることができる。溝３０は通路２１から導入された液体 を溜め１５の上面全体に広げる。図２に溝３０を略図で示す。

同様に、プレフォーム通路２２は、Ｔｉ極層１２、電子部品層１４および透過不 能の支持体層１３に延びる。対電極集成体９内の溜め１６と電極１２との間に任 意の液体吸上げ層２４を備えることができる。吸上げ層２４はドナ−１ｉｔＦ４ 集成体８内の吸上げ層２３と同様の作用をする。Ｊ路２２ｇよび吸上げ層２４は 装置１０外部と溜め層１６の無水和マトリックスとの間に流体の流通をもたらす 。通路２２は、場合により吸上げ層２４とともに、マトリックス、および場合に より層２４および／または、もしあれば層１８を水和させ、さろりこ対を掻集成 体９を活性化させるために、デバイス１０の外部から、通路２２を経て、直接、 溜め層１６のマトリックスに液体を導入させることができる。ドナー電極集成体 ８の場合と同様に、溜め層１６のマトリックスを水和させるのに用いる液体は、 非水性液体を含む他の液体も使用できるけれとも、典型的には水である。Ｉ！１ Ｆ２４Ｌこ代るものとしては、電解質、習め百１６の上面は溜め層１５に示す溝 ３０に類似の複数の溝を備えることができる。

図５に示すように、通路２１２３よび２２の開口部を封止するために、それぞれ 取外し可能なプラグ３１δよび３２を備えるのが好ましい。プラグ３１巧よび３ ２は、Ｊｉ２１および２２の封止を形成するのユニ有効なワックス、ゴム、ポリ マー樹脂また：；！類似の物質のような物質で作ることができる。プラグ３１δ よび３２が、それぞれ通路２１および２２の水害封止を形成するのがもっとも好 ましい、プラグ３１δよび３２：よ、水和層１５．１６゜＋７．　＋ａ、　１９ ．２３　ｓよび２４からの遺発性液体の損失を防ぐのに役立ち、それによってこ れらの層が乾ききるないようにする。プラグ３１および３２：ま、また、入浴時 の通常の水道水のような、異質のイオンまたは他の夾雑物を含む液体を溜め層１ ５および１６に導入する恐れなしに、デバイス１０を身体に装着させることがで きる。

本発明によれば、を掻集成体８および９の中の少なくとも一つ、好ましく：＝両 電極集成体８および９：よ当初、実質的二こ乾燥状態にある。従って、電極集成 体８および９を構成する種々のイオン輸送層は当初、無水和状態にある。ここで 使用する′乾燥状店−δよび゛無水和−という用語；：、特定の層が、イオンの 輸送を可能にするだシナの量の液体を含んでいないことを意味する。たとえば、 ドナー電極集成体８のイオン透過層は溜め層１５ならびに任意層１７．１９δよ び２３を含んでいる。ドナー電極集成体８が一乾燥状態一電極とみなされるため に：ま、層１５．１７．１９および２３はいずれもイオンの輸送を可能とするほ ど二こは水和していない。

同様に、対′１ｉ極集成体９が一乾燥状態、電極とみなされるために１よ、溜め 層１６も任意層１８および２４もイオンの輸送を可能にするだけの液体を含んで いない。

溜めｌ＋５ｉよび１６二：、−慨水和一とみなされるためにユニ、通常、杓ｌＯ 重量％未満の液体、好まし乞よ約５重蓋％未溝の液体、もっとも好ましくは約１ 重量％４投与デバイスＩＯを活性化させるためには、溜め＠１５および１６のみ なるず任意の接着剤層１７および１８なろびに膜層１９を、イオン導入法ユニよ って薬剤を輸送可能とするほど水和させ；ければならない。溜め層１５および１ ６のみなろず任意の接着剤層１７８よび１８なろびに膜層１９を水和させるため に：よ、液体（典型的には水）を通路２１δよび２２から導入する。図１および 図２８，：示すように、通路２１および２２：よ、外側支持体層１３、電子部品 層１４なろびＳこそれぞれ電極層１１δよび１２を完全に通っている。従って、 デバイス１０上部の通路２１および２２の開口部に直接液体を単二こ注入するこ とによって液体を通路２１δよび２２に導入することができる。

たいていの場合コこ、通路２１わよび２２からデバイス１０に導入される液体は 少なくとも一部は水より成る．−か巳、アルコール類石よびグ１．１コール類の ような非水性液体を含を他の液体を用いて留め層＋５．８よび】６を水和させる ことも完全に本発明の範囲内にある。従って、ここで用いる゛水和層という用語 は通路２１および２２かａ水性またｉよ非水性系の液体を添加することを意味す る。さら二こ、無水和の溜め層Ｉ５δよび／また：よ１６が当初１品または電解 質を含まないよう一場合には、水和液二二よ薬品または電解百〇ノ容液また；！ 懸４液を含むことができる。

ところで図３および図４二二移ると、数字２０で示す本発明のイオン導入による 法則投与デバイスの別の態様がある５図３１＝、当初の無水和状態にある間のデ バイス２０の溝道を示じている。習めｌ１ｌ１５および１６はそれぞれの電極層 １１δよび１２なろびシこ電子部品層１４から隔離されている。このように、当 初；よ、装！２０は二つの部分己こ分シナられている。左側の部分は電子部品層 １４なちびに電極層１１および１２を含んでいて、それら；よすべて、好ま５く は水か透過不能の支持体物質のノート２τの上に貼合わされている。デバイス２ ０の右側は、絶縁体２６により隔離されている溜め層１５オよび１６ならびに場 合によりイオン伝導性接着剤層１７および１８、膜層１９ならび二こ吸上げ荊２ ３８よび２４を含み、そ？′Ｌがよいずれも、これも好ましくは水の・透過不能 の支持体物質のノート２８上に貼合わされている。軽度のスコアライン３５がノ ート２７とノート２８とを分割する０図３でわかるように、剥離ライナー３３お よび３４がそれぞれ，ｆｉめ層Ｉ５および＋６を被覆するために取りつけである 。

デバイス２０は、実質的に無水和状態で、任意の吸上げ層、膜層および／または イオン伝導性接着剤層とともに溜め層１５８よび１６を用いて製造される。デバ イス２０が使用できる状態になると、剥離ライナー３３オよび３４を取り除いて 、溜めｌ１１５および１６を曝露させる。次−二水和液体を直接溜め層１５δよ び１６に圧ぎ込む。場合により、溜め＠１５および１６のいずれかまた：よ両方 の上面に吸上げ物質、または液体保持溝（図３に図示せず）を備えることができ る。

この態様においては、溜め層ｌ５δよびｌ６は、一旦水和すると粘着性になる吻 譬、たとえば粘着ヒドロゲルより成るのが好ましい．もしくは、溜め層ｌ５δよ び１６の上面を、水伝導性およびイオン伝導性接着剤層で被覆することもできる 。

溜め層１５およびＪ６が薬剤の輸送が可能になるほど水和すると、スコアライン ３５に沿って引裂いてノート２８とノート２７とを分ける。次に、溜め層ｌ５が 電極層１１と電気的に接触し、カリ溜め層】６が！極層ｌ２と電気的に接触する ようにデハイスの右側を直接デバイスの左側の上Ｓこ置く６それぞれ溜め層１５ ′８よび１６と電極層１ｌおよび！２との電気的接触シよ、層１５および１６の 粘着性によるか、または層ｌ５オよびｌ６の上面に適用される接着剤によって維 持される６その後、図４に示すように、ソート２日を取り去って、デバイス２０ を体表面１００上に１く。図４はデハイス２０の端面図であり、従って「ドナー 」電極集成体の層状構造のみを示す．デハイス２０が集成された状態において、 図１の場合と同様に、さらに絶縁体２６δよび対電極集成体９を含むことは理解 されよう。

図３および図４に示されるデハイス２０は、溜ｙ）層Ｉ５および１Ｇの７トリ， クスが、全部または一部は、水和液体を吸収するにつれて膨眉する傾向がある親 水物質より成る場合にはとくに有用である。このＶ＝様は、ヒドロゲルが水和中 １４する傾向があるので、溜め層ｌ５ａよび１６のマトリノクスとして、親水ヒ ドロゲルを用いる場合にはとりわけ存利である。溜め層１５および１６が完全に 水和していて、もはや膨潤しなくなってからデバイス２０の左側の上一二デハイ ス２０の右側を装着するのがもっとも好ましい， 溜めｌ５またはドナー電８ｉ集成体８と関連されて用いる場合には、「薬剤シと いう用語は体表面か投与することができる部類に入る薬品のような有効薬剤を指 す。

「薬品」という表現は、所望の、通常は脊効な効果を出すために生体に投与され る治療上有効な物質のように幅広く解釈するつもりである．概一て該薬品は、こ れに限定されないけれども、抗生物質および抗ウイルム薬のような抗感染薬、黛 痛藁および鑓痛藁配合物、麻酔薬、食欲不振薬、抗不整脈藁、抗９．！．薬、抗 けいれん薬、抗うつ病薬、抗垢尿病工、下痢止め薬、抗ヒスタミン剤、消炎剤、 抗片頭ｇＩ薬、乗物酔治療薬、制吐剤、抗新生吻薬、抗パーキンソン病薬、填痒 薬、抗精神病工、下熱剤、胃Ｉｌｌ；よび泌尿器を含む抗けいれん薬、抗コリン 薬、又感神殊症状、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交さ神経遮断 薬、副交感神経性作動薬、たんぱく質、ペプチド、精神興奮薬、窺痛剤および梼 神安定剤を含もあらゆる主要治療分野の治療薬剤を含んでいる。

酸化、変質あるいは劣化を生しる傾向がある他の薬品の抑制投与にとくに脊効で ある。たとえば、エステル結合を含有するか（すなわち、ステロイト）またはア ミド結合を含有する（すなわち、ペプチド）薬品は水中で加水分解することがで きる。水が存在すると劣化することがある薬品の特定例には、アボモルフィンお よびエピネフリンのようなカテコール類、サルブタモール、カブトプリルのよう なスルフヒドリル類、ニフェジパイン、ならびにＶＩＰおよびインスリンのよう なペプチド類がある。

本発明のデハイスを用いて投与できる他のべブチドおよびたんぱく賞の例には、 これに限定されないけれども、ＬＨＲＨ、ブセレリンのようなＬＨＧＨ類４Ｄ体 、ゴナドレニル〕カルボニル）−Ｌ−ヒスチジルーし−プロリンアミド）、リプ レシン、甲状腺ホルモン（たとえば、ＩＩＧＩ｛　．　Ｉ｛ＭＧ　，　ＨＣＧ− 酢酸デスモプレシン等）、卵胞ルテイオド類のＡＮＦ　、成長囚子放出固子（Ｇ ＦＲＦ）、ＢＭＳＲ、ソマトスタチン、ブラデイキニコト口ピン（ＡＣＴＩＩ） 、エリスロポイエチン、エポブロステノール（血小板凝集阻害薬）、グルカゴン 、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メノトロピン 類（ウロフォリト口ピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキトンン、ストレプトキナ ーゼ、組織プラストミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、バソプレノン、４０丁 Ｈ類似体、ＡＮＰ　．賀Ｐクリアランス抑制剤、７ンジオテンノン■拮抗薬、ン ｔＨＩ１、チモノンアルファｌ　、血栓溶Ｍ’＆、Ｔ！ＩＦ　、ワクチン、バン ブレノン拮という用語は任意の適当な治療上許容できる電解譬塩類を指す。適当 な電解賃塩で電池に代るものと一て：；、異なる電気化学対より成り、互いに電 気的接触をす典型的ｔガルハニノクカノプル物質には亜鉛ドナー電掻ＩＩδよび 銀／塩化恨対電極１２がある，　Ｚｎ−Ａｇ／ＡｇＣＩガルハニノクカノブルは 約１ボルトの電位を与える。

任意の吸上げ層２３および２４は木綿、スポンジ、三酢酸セル口ール、レーヨン 、ポリエステル、親水ポリマー樹脂等およびこれらの配合物のような液体吸上げ 物質より成ることができる。場合により、通路２ｌａよび２２は同一または類似 の液体吸上げ物質を充填することができる。

溜め層１５δよび１６のマトリノクスはイオン導入法による薬剤の輸送を可能と するために、十分な量の液体を吸収レで保持するために用いろれる任意の物質で あることができる。たとえば、木ｇ＝たは他の吸収性繊維で作ったガーゼだけで なく天然のみならず合成のパノドおよびスポンジも使用することができる。溜め 層Ｉ５８よびＩ６のマトリックスが、少なくとも一部は親木ポリマー物質より成 るのがもっとも好ましい。天然のみならずまた合成の親水ポリマーも使用するこ とができる。適当な親水ポリマーに：＝ＯＥ州、附１ｍｉｎｇｔｏｎのＤｕＰｏ ｎｔ　ｄｅ　ＶｅＩｌｏｕｒｓ　＆　Ｃｏ．かる市販されるＨｙｔｒｅｌのよう なコポリエステル頻：ポリビニルピコリト′ン顔、ポリビニルアルコール、ｌｉ ｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐ．　ＭＰｏｌｙｏｘ　＠のようなポリエチ レンオキノド：ＯＨ州ＡｋｒｏｎのＢＰ　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ製Ｃａｒｂｏｐｏｌ 　＠；Ｃａｒｂｏｐｏｌｌと配合されたＰｏｌｙｏｘ＠のようなポリアクリル酸 とポリオキシエチレンまた；まポリエチレングリコール傾との配合物、ボリアク ゛ノルアミド、κｌｕｃｅｌ　＠、Ｓｅｐｈａｄｅｘ　（ＰｈａｒｍａｃｉａＦ ｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．　ＡＢ．　Ｕｐｐｓａｌａ　，　Ｓｗｅｄｅｎ） のような橋かけデキストリン；スターチーグラフトーポリ（ソジウムアクリレー ト一〇〇一アクリルアミド］ポリマーである−ａｔｅｒ　Ｌｏｃｋ＠（Ｉｏｗａ 州、’ｌｕｓｃａｔｉｎｅのＧｒａｉｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｃｏｒｐ．） 　、ヒドロキノエチルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、低置 換ヒドワキノプロビルセルロールのようなセルロール誘導体およびＡＣ−Ｄｉ　 −Ｓｏｌ　（Ｐａ州、ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＦＭＣ　Ｃｏｒｐ．）のよう な橋かけソノウムカルボキシメチルセルロース：ボリヒドロキシエチルメタクリ レー｝　（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｒ ｐ．）のようなヒドロゲル：天然ゴム、キトサン、ベクチン、デンプン、グアー ゴム、ロカストビーンゴＬ等およびこれらの混合物がある。これらの中ではポリ ヒ゛ニルピロリドン類が好ましい。

場合により、溜め層１５δよび１６のマトリ，クスは、隣接唱に対する溜め唱ｌ ５および１６の積層を強化するために、疎水性で、好ましくは熱で溶融可能なポ リマーを含むこともできる。溜め層１５および１６のマトリフクスに用いるのに 適当な疎水ポリマーには、これに限定されないけれども、ポリエチル／、ポリプ ロピレン、ポリイソプレン類およびポリアルケン類、ゴム、Ｋｒａｔｏｎ　”の ようなコボ“Ｊマー、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ナイロ ン類のようなポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ塩化ビニル、アクリル酸また ；＝メタクリル酸とアルコール酸、たとえばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール 、インペンタノール、２−メチルブタノール、ｌ−メチルブタノール、■−メチ ルペンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチ ルブタノール、イソオクタツール、ｎ−デカノール、もしくはドデカノールとの エステル単独またはアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルア ミド、＼−アルコキンメチルアクリルアミド類、Ｎ−アルコキシメチルメタクリ ルアミド類、Ｎ−第三級ブチルアクリルアミド、およびイタコン酸のようなエチ レン性不飽和モノマーと共重合させたポリマーのようなアクリルデた：よメタク リル樹脂、アルキル基が１０ないし２４個の炭素原子を存するＮ−分枝アルキル マレアミド酸、グリコールジアクリレート類ならびにこれらの混合物がある。前 記疎水ポリマーはほとんどが熱溶融可能なものである。これらの中ではエチレン 酢酸ビニルコポリマー類が好ましい。

水和前に溜め７ドＪノクス中に薬剤また；よ電解質が存在する場合には、薬剤ま たはｉｇｔと親水ポ゛Ｊマーマトリ、クス成分との混合は、たとえば混練、押出 しかまたは熱溶融混合により機械的に行うことができる。次に、たとえば溶液流 延、押出または溶融加工によって最Ｐ、溜め層を作ることができる。溜め１５お よび１６は、薬品および電解質のほかに、また染料、顔料、不活性充填剤、およ び他の結合則のような他の通常の物質を含むこともできる。

絶縁体２６は、イオンおよび水のいずれの通過に対しても透過不能な疎水性の不 導電性ポリマーＴｈｆで作るのが好ましい。好ましいＩ！縁動物質多孔性エチレ ン酢酸ビニルおよび独立気泡プラス千ツクである。

！掻集成体８８よび９の総皮膚接触面積は１４未満から２００　ｃｒｉを超える 面積二二及ぶことができる。Ｌかし、平均のデバイス１０（よ約５ないし５０（ ｄの範囲内の総安膚接触面積を存する電ｐｉ集成体を有している。

本発明を概略述べ、若干の好ましい聾様は詳細に述べたけれども、当業者に二よ 本発明の範囲を逸脱せずに本発明の種々の変更が可能であり、かつ本発明は以下 のクレームによってのみ限定されることは容易−二明ろかなことであろう。

ＦＩ６．１ 市 平成５年３月ニア戸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．電極集成体と電気的に接続される電源を含む電気作動方式のイオン導入によ る薬剤投与デバイスの多層で乾燥状態の電極集成体において、該電極集成体が、 ａ）体表面から投与する薬剤を含有させるために用いられる実質的に無水和で、 水和可能なマトリックスを含む溜め層；ｂ）溜め層および電源のいずれにも電気 的に接触している電極層；およびｃ）実質的に無水和のマトリックスを水和させ る手段で、該手段が電極層を通してプレフォーム通路を含み、該通路はデバイス の外部とマトリックスとの間に流体の流通をもたらし、前記手段が、溜めマトリ ックスを水和させ、さらに電極集成体を活性化させるために、外部源からの液体 を、通路を経て溜めマトリックス中に導入することができる手段を含むことを特 徴とする電極集成体。 ２．電極集成体が体表面から投与する薬剤を含有させるために用いられる溜め層 ならびに溜め層および電源のいずれとも電気的に接触している電極層を有する電 気作動方式のイオン導入による薬剤投与デバイスの多層で乾燥状態の電極集成体 において、溜め層が、当初投与デバイスから絶縁されている実質的に無水和で、 水和可能なマトリックスを含み、溜め層を水和させるために溜め層が液体を導入 するための曝露可能な表面を有し、溜め層の水和後に、電極層と電気的接触状態 におくように溜め層を用いることを特徴とする電極集成体。 ３．液体が存在すると薬剤が不安定であるかまたは劣化することを特徴とする請 求項１または２の電極集成体。 ４．電極集成体がドナー電極集成体で、薬剤が薬品であることを特徴とする請求 項１または２の電極集成体。 ５．液体が水を含むことを特徴とする請求項４の電極集成体。 ６．液体が薬品の水溶液または水性懸濁液を含むことを特徴とする請求項４のデ バイス。 ７．電極集成体が対電極集成体で、薬剤が電解質であることを特徴とする請求項 １または２のデバイス。 ８．電解質が水に溶解可能な電解質塩類であることを特徴とする請求項７のデバ イス。 ９．液体が水を含むことを特徴とする請求項７のデバイス。 １０．液体が電解質の水溶液または水性懸濁液を含むことを特徴とする請求項７ のデバイス。 １１．電極集成体の外側に形成される封止被覆層、および電極層のみならず封止 被覆層にも延びる通路を含むことを特徴とする請求項１のデバイス。 １２．プレフォーム通路が液体吸上げ物質を含むことを特徴とする請求項１のデ バイス。 １３．溜め層に接して配設される液体吸上げ物質層、および装置外部から、電極 層を経て液体吸上げ物質層に延びる通路を含むことを特徴とする請求項１のデバ イス。 １４．多層電極集成体が、体表面に電極集成体を装着するために用いられるイオ ン伝導性接着剤層を含むことを特徴とする請求項１または２のデバイス。 １５．多層電極集成体で、溜め層と体表面との間に半透膜層の配設を含むことを 特徴とする請求項１または２のデバイス。 １６．溜め層は、通路と流体が流通している複数の溝を有し、該溝が通路を経て 導入される液体を溜め層のいたるところに運ぶことを特徴とする請求項１のデバ イス。 １７．溜め層が液体で膨潤可能なポリマーより成ることを特徴とする請求項２の デバイス。 １８．溜め層が親水ポリマーより成ることを特徴とする請求項１または２のデバ イス。 １９．マトリックスが親水ポリマーと疎水ポリマーとの混合物を含むことを特徴 とする請求項１または２のデバイス。 ２０．請求項４の多層で乾燥状態のドナー電極集成体、請求項７の多層で乾燥状 態の対電極集成体ならびに両電極集成体がイオンの透過不能な隔離板によって絶 縁されているドナー電極集成体および対電極集成体に電気的に接続される電源を 含むことを特徴とする電気作動方式のイオン導入による薬剤投与デバイス。 ２１．隔離板が疎水ポリマーより成ることを特徴とする請求項２０のデバイス。 ２２．電源が電池を含むことを特徴とする請求項１または２のデバイス。 ２３．体表面が健全な皮膚または粘膜であることを特徴とする請求項１または２ のデバイス。 ２４．電極層および溜め層のいずれもシート上に離間した関係で配設され、溜め 層が剥離できるようにシートに付着されていることを特徴とする請求項２のデバ イス。 ２５．シートが電極層と溜め層との中間で引裂かれるように用いられることを特 徴とする請求項２４のデバイス。 ２６．溜め層がシートと剥離ライナーとの中間にあることを特徴とする請求項２ ４のデバイス。 ２７．シートが水の透過不能の支持体物質を含むことを特徴とする請求項２４の デバイス。 ２８．シートが薬剤溜め層と電極層との間に軽度のスコアラインを有することを 特徴とする請求項２４のデバイス。 ２９．電極集成体が、投与する薬剤を含有させるために用いられる実質的に無水 和で、水和可能な溜め層ならびに電源および溜め層のいずれとも電気的に接触し ている電極層を含む電気作動方式のイオン導入による薬剤投与デバイスの乾燥状 態で多層の電極集成体を水和させる方法において、該方法がデバイスの外部から 電極層を経て水和可能な溜め層に延びるプレフォーム通路を通って外部源から液 体を導入することを特徴とする方法。 ３０．電極集成体が、投与する薬剤を含有させるために用いられる無水和で、水 和可能な溜め層ならびに溜め層および電源のいずれとも電気的接触状態におかれ るように用いられる電極層を含む電気作動方式でイオン導入による薬剤投与デバ イスの乾燥状態で、多層の電極集成体を水和させる方法において、該方法が、ａ ）溜め層が実質的に無水和の状態にある間は溜め層と電極層とを絶縁させ；ｂ） 溜め層中をイオン輸送を可能とするだけの量の水和液体を溜め層中に導入し；さ らに ｃ）水和溜め層の、電極層との電気的接触を確実にすることを特徴とする方法。 ３１．液体が存在すると、薬剤が不安定であるか、または劣化することを特徴と することを特徴とする請求項２９または３０の方法。 ３２．電極集成体がドナー電極集成体で、薬剤が薬品であることを特徴とする請 求項２９または３０の方法。 ３３．液体が水を含むことを特徴とする請求項２９または３０の方法。 ３４．液体が薬品の水溶液または水性懸濁液を含むことを特徴とする請求項２９ または３０の方法。 ３５．電極集成体が対電極集成体で、薬剤が電解質であることを特徴とする請求 項２９または３０の方法。 ３６．電解質が水に可溶の電解質塩類を含むことを特徴とする請求項３５の方法 。 ３７．液体が水を含むことを特徴とする請求項２９または３０の方法。 ３８．液体が電解質の水溶液または水性懸濁液であることを特徴とする請求項２ ９または３０の方法。 ３９．プレフォーム通路および薬剤溜めのいずれとも流体が流通しているように 吸上げ層を配設し、該吸上げ層が通路を経て導入される液体を溜め層の表面全体 に拡げるのに有効であることを含むことを特徴とする請求項２９の方法。 ４０．溜め層の表面に複数の溝を付与し、溝はプレフォーム通路と流体が流通状 態にあり該溝が通路から導入される液体を溜め層全体に拡げるのに有効であるこ とを含むことを特徴とする請求項２９の方法。 ４．吸上げ剤を薬剤溜め層と流外の流通状態に配設することを含むことを特徴と する請求項３０の方法。 ４２．溜め層の接近可能な表面に溝を付与することを含むことを特徴とする請求 項３０の方法。 ４３．溜め層が無水和のヒドロゲルょり成ることを特徴とする請求項２９または ３０の方法。 ４４．体表面が健全な皮膚または粘膜であることを特徴とする請求項２９または ３０の方法。