FI125075B - Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä - Google Patents
Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI125075B FI125075B FI20120260A FI20120260A FI125075B FI 125075 B FI125075 B FI 125075B FI 20120260 A FI20120260 A FI 20120260A FI 20120260 A FI20120260 A FI 20120260A FI 125075 B FI125075 B FI 125075B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chamber
- membrane
- ion exchange
- cation
- fiber
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
Description
VAIKUTTAVAN AINEEN IONTOFOREETTINEN ANNOSTELUJÄRJESTELMÄ
Keksinnön kohteena on iontoforeessiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Keksintö koskee myös iontoforeettista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen annostelun, eli vapautumistapahtuman tutkimiseen.
Tunnettu tekniikka Lääkkeiden transdermaalinen annostelu on monille lääkkeille vakiintunut antotapa. Tämän antotavan etuna pidetään yleisesti sillä aikaansaatua pitkäaikaista, tasaista ja kontrolloitua lääkeainepitoisuutta elimistössä. Tällä antotavalla voidaan vähentää aineen sivuvaikutuksia ja käyttää vähemmän lääkeainetta. Myös maksan ja suolen seinämän aiheuttama ensikierron metabolia vältetään annosteltaessa lääkkeitä ihon kautta. Lääkkeen hallittu vapauttaminen on ratkaisevan tärkeää tämäntyyppisissä laitteissa. Kirjallisuudessa on esitetty ioni vaihtoon perustuvia, ionimuodossa olevien lääkkeiden vapauttamisjäijestelmiä. US-patentissa 4,692,462 kuvataan transdermaalista vapautuslaitetta, jossa lääkkeen kantajana toimii ionivaihtohartsi, joka kyllästettynä lääkkeellä ja vapauttamiseen tarvittavan suolan kanssa on sekoitettu geelimuotoiseen matriisiin. US-patentti 6,254,883 kuvaa ionivaihtokantajaan perustuvaa trandermaaalista lääkkeen annostelujäqestelmää, jossa ionivaihtoryhmät on oksastettu tekstiilikuituun. Mainittu julkaisu ei kuitenkaan kuvaa iontoforeettista laitetta. Kansainvälisessä patenttihakemusjulkaisussa WO 97/47353 kuvataan lääkkeen iontoforeesiin perustuva annostelukoostumus, jossa sähköä johtavaan kantajaan on sidottu lääkeaine. Sähköäjohtava kantaja on ionivaihtoryhmillä oksastettu tekstiilikuitu. Suomalainen patentti FI 107372 kuvaa iontoforeesiin perustuvaa lääkkeen annosteulaitetta ja annostelun tutkimukseen soveltuvaa laitetta. Laite koostuu kahdesta puolikennosta, donoripuolikennosta eli lääkettä sisältävästä puolikennosta ja akseptorikennosta. Donorikenno on jaettu kahteen osaan, elektroditilaan ja lääkeainetilaan, joden välillä on kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo. Lääkeaine on sidottu ionivaihtajaan, joka esimerkiksi on ionivaihtoryhmillä oksastettu tekstiilikuitu. Elektrodimateriaaleina mainitaan Ag/AgCl, platinaa ja grafiittia. US-patentissa 4,973,303 esitellään idea, jonka mukaan inertillä elektrodilla muodostuvat protonit puskuroidaan ioninvaihtomembraanin avulla. Ioninvaihtomembraanin ioninvaihtoryhmä on elektrodin merkistä riippuen -COO' tai -NH3+. Mainitussa patentissa ei kuitenkaan mainita lääkeaineen sitomista puskuroivaan ionivaihtoryhmillä oksastettuun kuituun. US 5,766,144 esittää elektrodille maalatun ioninvaihtosysteemin, jonka tarkoitus oli sitoa protoni ioninvaihtopolymeerin ioninvaihtoryhmän N+ vastaioniin X‘, jolloin lääkeaineen D+ vastaioni siirtyy polymeerisysteemiin. Tämän seurauksena lääkeaine siirtyy ihon yli elektroneutraalisuusehdon mukaisesti. Lääkeaine pidetään kuitenkin elektrolyyttiliuoksessa eikä sidottuna puskuroivaan ionivaihtoryhmillä oksastettuun kuituun. US-patentissa 5,941,843 kuvataan inertille elektrodille tuotu puskuroiva ioninvaihtosysteemi, jonka ioninvaihtoryhmä on ainakin jokin seuraavista: karboksyylihappo-, amino-, sulfonihappo- tai fosforihapporyhmä. Lääkeaineen sitomista ionivaihtoryhmillä oksatettuun kuituun ei mainita. US-patentissa 7,660,626 on esitetty idea kationinvaihtajien käytölle protonin ja hydroksidi-ionin immobilisointiin, joka nostaa lääkeaineionin kuljetuslukua. Kenno on rakenteellisesti samankaltainen kuin FI-patentissa 107372. Patentti esittää myös ihokontaktissa olevan membraanin toimintaa kationinvaihtajana, jonka tarkoituksena on tehostaa lääkeionin kuljetusta.
Tarkan ja joka hetkessä hallittavissa olevan lääkeaineen iholäpäisyn t. vuon aikaansaaminen on kuitenkin monimutkaista lukuisista parametreistä johtuen.
Toinen merkittävä ongelma on se, että tunnetut laitteet soveltuvat melko lyhyeen ja tarkasti valvottuun käyttöön, eli laitteet eivät sovellu itselääkintälaitteina pitkäaikaisessa käytössä. Elektrodiparia Ag/AgCl ei voida käyttää itselääkintälaitteessa, erityisesti sen takia, että hopeaelektrodin pinta muuttuu ajan mittaan tahmeaksi. Toinen merkittävä haitta tällä elektrodiparilla on niiden myrkyllisyys ja siitä johtuva jäteongelma.
Elektrodimateriaalina voidaan myös käyttää jotakin inerttiä materiaalia kuten platinaa tai grafiittia. Nämä elektrodit aiheuttavat veden elektrolyysi, jolloin anodi vapauttaa happea ja vetyioneja ja kationi vapauttaa vetyä ja hydroksyyli-ioneja. Tästä syystä elektrodien on oltava huokoisia t. kaasuja läpäiseviä. Lisäksi on huolehdittava lääkettä luovuttavan tilan puskuroinnista, jotta ihon kanssa kosketukseen tulevan liuoksen pH pysyy fysiologisesti sopivalla alueella.
Keksinnön tarkoitus ia yhteenveto
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada parannettu, iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaalinen annostuslaite, jolla ei ole tunnettujen laitteiden epäkohtia.
Erityisesti on tarkoitus aikaansaada laite, joka soveltuu pitkäaikaiseen käyttöön itselääkintälaitteina ja jolla lisäksi varmistetaan, että yksilön ihon kanssa kosketukseen tuleva, vaikuttavan aineen liuoksen pH pysyy fysiologisesti siedettävällä alueella. Toinen tarkoitus on aikaansaada elektrodi, jonka valmistus on helppoa ja halpaa, jonka kaasua läpäisevä ominaisuus on tasainen, ja jonka ulkoilmaan suuntautuva pinta on kaasuja läpäisevä mutta suojattu ulkoilman kosteudesta. Edelleen on tarkoitus aikaansaada laite, jolla vuo on paremmin hallittavissa kuin tunnetuissa laitteissa.
Keksinnön tarkoituksena on myös aikaansaada iontoforeesiin perustuva laite vaikuttavien aineiden annostelun tutkimiseen.
Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät itsenäisistä patenttivaatimuksista. Tämän keksinnön mukaan on olennaista, että elektrodit koostuvat huokoisesta hiilikuitukankaasta ja mahdollisesti hiilikuitukankaan päälle sovitetusta hydrofobisesta huokoisesta, edullisesti mikrohuokoisesta membraanista. Hiilikuitukankaan käyttöä iontoforeesilaitteiden elektrodimateriaalina ei ole aikaisemmin ehdotettu. Hiilikuitukangasta käyttäen elektrodin valmistus on helppo ja taloudellisesti edullinen. Erityisesti elektrodin tasainen laatu, kuten tasainen kaasunläpäisevyys on taattu.
Kuvioiden lyhyt selostus
Kuvio 1 esittää tekniikan tason mukaista transdermaalista annostelulaitetta.
Kuvio 2 esittää tekniikan tason mukaista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen vapauttamistapahtuman tutkimiseen.
Kuviot 3a ja 3b esittävät keksinnön mukaiseen laitteeseen soveltuvaa elektrodirakennetta sivulta.
Kuvio 4 esittää elektroditilaan ja/tai vaikuttavaa ainetta sisältävän tilaan sovittavaa levyä, joka tarkoitettu ionivaihtoryhmillä varustetun kuitumateriaalin tasoittamiseen.
Kuvio 5 esittää eri ionivaihtoryhmillä varustettujen kuitujen puskuri vaikutusta.
Kuvio 6 esitettää potentiaalieroa U ajan funktiona 24 tunnin iontoforeesiajon aikana (kennossa synteettinen membraani UC 010T ja takriini ladattuna Smopex®-101-ioninvaihtokuituun).
Kuviossa 7 nähdään takriinin määrä akseptoritilassa ajan funktiona virrantiheyksillä 0,2 ja 0,5 mA cm' jossa on esiettty takriinin määrä suhteessa membraanin (UC 030T) pinta-alaan virrantiheydellä 0,2 mA cm' (vasemmalla, neljä toistoa) ja 0,5 mA cm'2 (oikealla, kaksi toistoa). Donoritilassa takriiniladattu Smopex®-101-ioninvaihtokuitu.
Kuviossa 8 nähdään takriinin vuo iontoforeesin aikana (takriini ladattu Smopex®-101-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu UC OlOT-membraanilla) virrantiheyden funktiona.
Kuviossa 9 nähdään takriinin vapautuminen ioninvaihtokuidusta Smopex®-101 ja Smopex®-102 iontoforeesissa virrantiheydellä 0,5 mA cm'2. Donoritila on suljettu UC 010T-membraanilla.
Kuviossa 10 on esitetty keskiarvoistetut takriinivuot iontoforeesin aikana. Takriini oli ladattu Smopex®-102-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu UC 010T -membraanilla.
Kuvioissa 11 ja 12 on esitetty takriinin vuo iontoforeesin aikana kennossa I (kuvio 11) ja kennossa II (kuvio 12). Molemmissa kennossa takriini ladattu Smopex®-102-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu sian epidermiksellä.
Keksinnön seikkaperäinen kuvaus
Kuviossa 1 nähdään suomalaisessa patentissa FI 107372 kuvattu, iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Laite käsittää elektrodiparin, 11,12, joka on kytkettävissä tasavirtalähteeseen (ei näytetty kuviossa), sekä kaksi kammiota 13 ja 14, jotka on eristetty toisistaan eristeellä 17, joka tässä ratkaisussa myös toimii kammioiden tukirakenteena. Kummallakin kammiolla on huokoinen kalvo 15 vast. 16 yksilön ihoa 20 vasten suunnatulla puolella. Ensimmäinen kammio 13 (donoritila) on jaettu kahteen osaan 13a ja 13b siten, että ensimmäinen kammio-osa 13a (elektroditila) on yhteydessä elektrodiin 11 ja toinen kammio-osa 13b (vaikuttavan aineen tila) on yhteydessä kalvoon 15, joka tulee kosketutkseen yksilön ihon kanssa. Kammio-osien 13a ja 13b välillä on kationeja vast, anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo 18. Ensimmäinen kammio-osa 13a sisältää elektrolyyttiä ja toinen osa 13b sisältää ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä olevaan ionivaihtaj aan.
Negatiivisesti tai positiivisesti varautuneet ionivaihtoryhmät voivat olla kiinnitettyinä ionivaihtohartsiin tai johonkin muuhun matriisiin. Suositeltavasti ne ovat oksastettuja kuituun. Jos annosteltava aine on kationi käytetään negatiivisesti varautuneita ionivaihtoryhmiä eli kationivaihtajaa. Kalvo 18, joka erottaa kammion osat 13a ja 13b toisistaan, on joko kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäisevä membraani riippuen vaikuttavan aineen (lääkeaineen) varauksen merkistä.
Kalvot 15 ja 16, jotka tulevat ihoa vasten ovat joko huokoisia membraaneja tai huokoisia ionivaihtomembraaneja.
Kammion 13 ensimmäisessä osassa oleva elektrolyytti on sopivasti liuosmuodossa. Vaihtoehtoisesti se voi olla kuivassa muodossa. Tällöin elektrolyytti aktivoidaan ennen laitteen käyttöä esimerkisi lisäämällä tilaan 13a aktivaattoria, kuten vettä. Elektrolyyttitilat puskuroidaan ionivaihtokuidulla.
Kuviossa 1 esitetyn laitteen toimintaperiaate on seuraava: Elektrodi 11 on anodi ja 12 katodi. Kun elektrodit kytketään tasavirtalähteeseen ja kammion 13 osassa 13a on elektrolyyttiä, aiheutetaan elektrolyytin kationin selektiivinen kulkeutuminen kationiselektiivisen kalvon 18 läpi kammio-osaan 13b, jossa kationimuodosssa oleva vaikuttava aine on sidottu ionivaihtajaan. Kammio-osassa 13b on myös elektrolyyttiä. Kun kationi kuljettuu sähkövirran määräämällä tavalla kammio-osasta 13a kammio-osaan 13b (vaikuttavaa ainetta sisältävään tilaan) kuljettuu tästä tilasta lähes sama määrä kationeja huokoisen, kationeja läpäisevän kalvon 15 läpi ja sen jälkeen ihon 20 läpi. Jos kalvo 15 on pelkästään mikrohuokoinen kalvo eikä kationiselektiivinen kalvo, menetetään osa kationeja anionien hyväksi. Jos siis käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa pyrkii ioni vaihtaj atilan eli kammio-osan 13b suolakonsentraatio nousemaan huomattavasti enemmän kuin kationiselektiivista kalvoa käytettäessä. Kammio-osassa 13b nousevan suolapitoisuuden seurauksena ihon läpi menevä vaikuttavan aineen vuo saattaa heiketä jonkin verran. Muutos voidaan huomioida ja tarvittaessa korjata säätämällä sähkövirta (tasavirtalähteen teho on suositeltavasti säädettävissä). Laitteesta ihon 20 läpi elimistöön kulkeutuvat ionit ovat Na+ ja vaikuttavan aineen kationi (lääkekationi) L+. Jos kalvona 15 käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa, kulkeutuu elimistöstä ihon läpi myös jonkin verran Cl' ioneja. Elimistöön kulkeutuvien ionien L+ja Na+ määrä riippuu ionivaihtotilan eli kammio-osan 13b suolakonsentraatiosta, ionivaihtajalle ominaisesta vaikuttavan aineen ja suolan välisestä jakautumisvakiosta sekä suolakationin ja vaikuttavan aineen kationin sähköisestä liikkuvuudesta. Tämä järjestely mahdollistaa tarkan vaikuttavan aineen annostelun, koska sähkövirran säätelyllä voidaan määrätä vaikuttavan aineen kationin vuo ihon läpi.
Katodikammiosssa 14 (eli akseptoritilassa) on myös elektrolyyttiä.
Kuviossa 2 nähdään suomalaisessa patentissa FI 107372 kuvattu laite, joka sopii vaikuttavan aineen vapautumistapahtuman tutkimiseen. Laite on rakenteellisesti sama kuin kuvion 1 annostelulaite paitsi, että yksilön iho 20 on korvattu ihmisen tai eläimen iholla tai synteettisellä kalvolla 21 ja että kammio 14 toimii näytteen keräilysäiliönä.
Kuvioissa 3a ja 3b nähdään tämän keksinnön mukaisessa laitteessa soveltuva elektrodirakenne sivulta. Sähköäjohtava elin 30 on hiilikuitukangasta. Hiilikuitukankaan 30 päälle sovitetaan hydrofobinen huokoinen, edullisesti mikrohuokoinen membraani 31, joka on tehty hydrofobisesta polymeeristä kuten teflonista. Hydrofobinen membraani 31 estää ympäristön kosteutta tunkeutumasta laitteeseen. Hiilikuitukankaan 30 elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan 13a suunnatulle puolelle sovitetaan hydrofiilinen kerros 32, joka varmistaa, että kosteutta pääsee kosketukseen hiilikuitukankaan 30 kanssa kun laite otetaan käyttöön. Kuviossa 3 a esitetyt kerrokset 31,30ja32 puristetaan yhteen kuvion 3b esittämäksi paketiksi.
Vaihtoehtoisesti hiilikuitukankaaseen 30 voi olla seostettu jokin hydrofobinen aine kuten tefloni, esim. noin 10 %. Tällöin erillinen hydrofobinen kerros 31 ei välttämättä ole tarpeen.
Kun käytetään tämän keksinnön mukaisia inerttejä elektrodeja, jossa kuvion 1 esittämä elektrodi 11 on anodi ja 12 katodi, tapahtuu veden elektrolyysi seuraavasti:
Kaasujen muodostuksen takia on näin ollen varmistettava, että kaasut pääsevät pois laitteesta. On myös huolehdittava elektroditilojen puskuroinnista, jotta yksilön ihon kanssa kosketukseen, vaikuttavaa ainetta sisältävän liuoksen pH pysyy fysiologisesti sopivalla alueella.
Anoditilassa vapautuu vetyioneja, ja sen vuoksi elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan 13a on lisätty puskuroivilla ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu. Mainittu ionivaihtoryhmä on anioni, jolloin se toimii kationivaihtajana. Puskuroivan vaikutuksen aikaansaamiseksi käytetään suositeltavasti ionivaihtoryhmänä heikon hapon anionia, kuten karboksylaattia eli -COO', joka sitoo vetyioneja ja muodostaa ryhmän -COOH. Karboksyyliryhmällä on huomattavasti parempi puskurointi-vaikutus kuin vahvan hapon kuten bentsyylisulfonihapon anionilla -SO3·. Jäljempänä esitetyt koetulokset näyttävät selvän eron.
Vaikuttavan aineen tilassa eli kammio-osassa 13b kationimuodossa oleva aine on sidottu kationivaihtaj aan. Tämän kationivaihtajan ionivaihtoryhmä on sopivasti myös heikon hapon anioni, edullisesti sama anioni kuin kammio-osan 13a ionivaihtoryhmä, eli edullisimmin karboksylaatti.
Kammio-osassa 13a oleva elektrolyytti on sopivasti natriumsulfaattia, suositeltavasti noin 0.15 M natriumsulfaatin vesiliuos. Natriumsulfaatin käytön johdosta ei synny kloorikaasua, mikä voisi olla natriumkloridin käytön seurauksena. Kammio-osassa 13b oleva elektrolyytti on kuitenkin suositeltavasti natriumkloridia, erityisesti 0.15 M natriumkloridin vesiliuos, mikä vastaa fysiologista suolaliuosta.
Katodikammiossa 14 käytetään elektrolyyttinä sopivasti natriumkloridi- tai natriumsulfaattiliuosta. Myös tähän tilaan on lisätty puskuroivilla ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu. Mainittu ionivaihtoryhmä on tässä kationinen, edullisesti jonkin heikon emäksen kationi. Tällöin ionivaihtaja pystyy puskuroimaan katodin vapauttamia hydroksyyli-ioneja.
Kammio-osien 13a ja 13b välillä sijaitseva, kationeja selektiivisesti läpäisevä kalvo 18 on suositeltavasti jonkin sulfonihapon anioneilla varustettu kalvo. Eräänä esimerkkinä voidaan mainita Nation -115, joka on tetrafluorietyleenin j a perfluorisulfonihapon kopolymeeri.
Yksilön ihoa 20 vasten suunnattu kalvo 15,16 on suositeltavasti mukoadhesiivinen eli itsestään ihoon liimautuva kalvo, joka on kationiselektiivinen. Sopivana materiaalina voidaan mainita polyakryylihappo.
On tärkeää, että ionivaihtoryhmällä oksastettu kuitumassa on levitetty tasaisesti yli kammio-osien 13a ja 13b poikkipintaa. Kuitumassan pakkautumisen tasoitus on jäqestettävissä monin tavoin. Kuvio 4 esittää kammio-osiin 13a ja 13b sovitettavissa oleva, kammioiden poikkipintaa vastaava, pienillä rei'illä 41 varustettua levyä 40. Levyn 40 päälle, sopivasti levyn 40 molemmin puolin, on esimerkiksi polymeroimalla sidottu ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu. Korostamme, että kuvion 4 esittämä ratkaisu on vain eräs esimerkki, ja että kuitumassan tasoitus on jäljestettävissä monilla muilla ratkaisuilla.
Edellä on kuvattu tilanne, jossa annosteltava aine on kationi. Jos halutaan annostella anionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta vaihdetaan kuvion 1 esittämät elektrodit keskenään siten, että 11 on katodi ja 12 anodi. Kalvon 18 on oltava anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo. Kalvojen 15 ja 16 on niinikään oltava anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja. Tiloissa 13a ja 13b olevan ionivaihtajan on oltava anionivaihtaja. Vapautuvien hydroksyyliryhmien sitomiseksi (eli donoritilan puskuroimiseksi) anionivaihtaja on suositeltavasti jonkin heikon emäksen kationi. Esimerkkeinä sopivista kationeista voidaan mainita NH4+, N+(CH3)3 ja NH+(CH3)2.
ESIMERKIT
Keksintöä kuvataan edelleen tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkeissä käytettiin kuvion 2 mukaista laitetta, jossa elektrodit koostuvat hiilikuitukankaasta, jonka päällä oli hydrofobinen, mikrohuokoinen teflonikerros. Malliaineena käytettiin takriiinia, joka on kationinen lääke. Kammiossa 13a eli elektrolyyttitilassa oli 0.15 M natriumsulfaatin vesiliuos ja kammio-osassa 13b eli vaikuttavan aineen tilassa oli 0.15 M natriumkloridin vesiliuos, mikä vastaa fysiologista suolaliuosta. Kammio-osien 13a ja 13b välinen kalvo 18 oli Nafion®-115. Kalvo 15 oli joko synteettinen kalvo (UC 101T) tai siannahka. Kokeissa käytettiin Smoptechin (Johnson Matthey) valmistamia Smopex®-ioninvaihtokuituja. Donori-puolikennossa (eli kuvion 1 kammio-osissa 13a ja 13b) tutkittiin kationeja vaihtavia Smopex®-101-ja Smopex®-102-ioninvaihtokuituja. Näiden aktiivinen ryhmä on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1. Donori-puolikennossa käytettyjen ioninvaihtokuitujen rakenne.
Smopex®-101 sisältää vahvan ioninvaihtoryhmän SO3'ja Smopex®-102 heikon ryhmän COO\ Smopex®-101 :ssa kuiva-aineen osuus massasta oli valmistajan mukaan noin 39 % ja Smopex®-102:ssa noin 32 %. Ioninvaihtokuiduilla haetaan iontoforeesisysteemissä kuljetuksen stabilointia, lääkeaineen kemiallisen säilyvyyden parantamista, sekä inertillä elektrodilla tapahtuvan elektrolyysireaktion puskurointia. Ioninvaihtoreaktiot ovat seuraavanlaiset:
Elektrolyysireaktioissa muodostuvat H+ ja OH' -ionit voidaan siis puskuroida ioninvaihtokuitujen avulla, jolloin voidaan välttää muun muassa pH-muutoksista johtuvaa ihoärsytystä silloin, kun pH poikkeaa fysiologisesta ikkunasta pH 3 - 8.
Ioninvaihtokuitujen puskurointikykyä kuvaa puskurikapasiteetti
O) jossa n on lisätyn vahvan emäksen ainemäärä.
Yhtälö (1) kuvaa myös helpointa tapaa mitata puskurikapasiteetti. Tämä on happo-emäs-titraus. Kun happamasta liuoksesta siirrytään kohti emäksistä titraamalla liuokseen vahvaa emästä, puskurikapasiteetti on se ainemäärä yksiarvoista emästä, joka tarvitaan muuttamaan pH-arvoa yhdellä yksiköllä.
Esimerkki 1: Titrauskokeet
Smopex®-l01:lle ja Smopex®-102:lle tehtyjen titrauskokeiden tulokset on esitetty kuviossa 5, jossa Smopex®-101-ja Smopex®-102-ioninvaihtokuitujen titrauskuvaajat verrattuna laskennalliseen systeemiin, jossa ei ole ioninvaihtokuituj a.
Kuviosta 5 nähdään, että Smopex®-102 puskuroi pH:n muutosta. Sen sijaan (S)
Smopex -101 ei eronnut juurikaan lasketusta, kuiduttomasta tapauksesta. Heikomman ioninvaihtoryhmän omaava ioninvaihtokuitu Smopex®-102 puskuroi siis pH-muutoksia paremmin kuin vahvemmat ioninvaihtoryhmän kuitu Smopex®-101. Sama ilmiö toimii myös anioninvaihtajille, kuten esimerkiksi Staby et. al. J Cromatogr. A, 897 (2000), 99-111 ovat osoittaneet titraamalla erilaisia aminoryhmiä sisältäviä kaupallisia ioninvaihtohartseja.
Esimerkki 2: pH-muutos elektrodeilla iontoforeesin aikana
Iontoforeesiajojen pH-muutoksia vertailtiin eri kuitusysteemeillä lääkeaineen ollessa takriini. Elektrolyytti-liuoksen (0,15 M NaCl(aq)) pH ilman kuitua oli 6,10. Kun elektroditilassa ja lääkeainetilassa oli Smopex®-101-kuitua, pH oli 6,80 ennen iontoforeesia. Kun käytettiin Smopex®-102-kuitua, pH oli 7,80. Iontoforeesiajon lopussa pH-arvo mitattiin elektroditilasta, lääkeainetilasta ja vastaanottotilasta noin 24 tunnin iontoforeesin jälkeen. Koska iontoforeesisysteemissä anodilla vapautuu H+-ioneja, on tärkeää saada tietoa siitä, miten nostaa ihokontaktissa olevan lääkeainetilan pH ihon fysiologisesti hyväksyttävälle tasolle (pH 3-8). Mitatut pH-arvot on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2. pH-arvo elektrodi-, lääkeaine-ja akseptoritiloissa 24 tunnin iontoforeesikokeen lopussa. Lääkeaineilla ja akseptoritila erotettiin synteettisellä membraanilla (UC 010T) tai sian iholla. Toistokokeista (toistojen lukumäärä suluissa) on laskettu pH:n keskihajonta o.
Smopex -101 käytettiin 0,1 g ja 0,5 g lääke-ja elektroditiloissa. Määrällä ei ollut vaikutusta lopulliseen pH-arvoon. 2Smopex®-102 punnittiin 0,2 g lääke-ja elektroditilaan. Vastaanottotila oli erotettu suolasillalla katodista.
Sian nahkaa käytettäessä pH puskuroitiin käyttäen erivahvuisia Hepes-puskureita.
Taulukosta 2 nähdään, että pH pysyy lääkeainetilassa yli neljän, kun käytössä on Smopex®-102-ioninvaihtokuitu. Smopex®-101 ei puskuroi pH :n muutosta suuremmillakaan (0,5 g) määrillä.
Esimerkki 3: Iontoforeesikokeet neutraalin memhraanin läpi
Iontoforeesilaitteistoon sopiviksi ioninvaihtokuiduiksi tutkittiin kuituja Smopex®-101 ja Smopex®-102. Näistä ensimmäisenä testattiin Smopex®-101 -kuitua. Ioninvaihtokuitu, johon oli ladattu takriinia, punnittiin lääkeaineillaan, joka suljettiin UC 010T - ultrasuodatusmembraanilla. Käynnistettiin iontoforeesi ja mitattiin potentiaali ajan funktiona. Tyypillinen potentiaalikuvaaja on esitetty kuviossa 6 virrantiheyksille 0,2 mA cm'2 ja 0,5 mA cm'2. Kuviossa 6 on esitetty potentiaaliero U ajan funktiona 24 tunnin iontoforeesiajon aikana (kennossa synteettinen membraani UC 010T ja takriini ladattuna Smopex®-101-ioninvaihtokuituun).
Ajon aikana akseptoritilasta otettiin HPLC-näyte tasaisin väliajoin takriinivuon määritystä varten. Takriinin määrä akseptoritilassa ajan funktiona virrantiheyksillä 0,2 ja 0,5 mA cm'2 on esitetty kuviossa 7, jossa nähdään takriinin määrä suhteessa membraanin (UC 030T) pinta-alaan virrantiheydellä 0,2 m A cm’2 (vasemmalla, neljä toistoa) ja 0,5 mA cm'2 (oikealla, kaksi toistoa). Donoritilassa takriiniladattu Smopex®-101 -ioninvaihtokuitu.
Kuvion 7 arvoista määritettiin keskimääräinen kulmakerroin kullekin virrantiheydelle vuon lineaarisella alueella pakottamalla kunkin mittauksen alku origoon ja käyttämällä Excel-ohjelman regressioanalyysi-toimintoa. Kuvaajat ovat melko lineaarisia koko 24 tunnin ajalta. Keskimääräiset vuot ja passiivisen diffuusion (/= 0) mittaustulokset ensimmäisen kahdeksan tunnin ajalta on esitetty kuviossa 8, jossa nähdään takriinin vuo iontoforeesin aikana (takriini ladattu Smopex -101-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu UC 010T-membraanilla).
Kuviosta 8 nähdään, että virrantiheyden nosto kasvatti takriinin iontoforeettista vuota. Mittapisteiden residuaalit ovat suuret tapauksessa 0,2 mA cm'1, joten virhettä lienee muodostunut HPLC-analyysissä ja näytteenotossa. Toisaalta takriinia vapautuu vähän Smopex®-101-kuidusta johtuen lääkeaine takriinin ja kuidun välisestä voimakkaasta hydrofobisesta vuorovaikutuksesta. Tämä havaittiin myös laskemalla kennon lääkeainetilan vesifaasin takriinipitoisuus kuvion 8 tietojen perusteella. Lisäksi määritettiin takriinin kuljetusluku ja takriinin iontoforeettinen tehostamisvakio. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Toisessa mittaus sarjassa iontoforeesikennon lääkeainetila täytettiin takriini-vaihdetulla Smopex®-102-kuidulla. Tuloksena oli merkittävästi parempi iontoforeettinen takriinivuo kuin Smopex®-101-systeemissä. Tämä on esitetty kuviossa 9, jossa nähdään takriinin vapautuminen ioninvaihtokuidusta Smopex®-101 ja Smopex®-102 iontoforeesissa virrantiheydellä 0,5 mA cm'2. Donoritila on suljettu UC 010T-membraanilla.
Kuviossa 10 on esitetty keskiarvoistetut takriinivuot iontoforeesin aikana. Takriini oli ladattu Smopex®-102-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu UC 010T-membraanilla.
Kuvion 9 perusteella Smopex®-102 vaikutti erittäin lupaavalta verrattuna Smopex®-101-kuituun. Smopex®-102-systeemissä takriinivuon arvo on yli dekadin korkeampi. Tulokset olivat samaa suuruusluokkaa kuin Vuorio et. al, J Contr. rel., 97(2004), 485-92, ovat mitanneet takriinille side-by-side -kennossa (0,04 virantiheysalueella 0,05 - 0,50 mA cm'2). Protonien muodostuminen anodilla laskee kuitenkin takriinin kuljetuslukua virrantiheyden funktiona (taulukko 3).
Kuvion 10 vuo-arvojen suhde toisiinsa oli 1,26. Vastaavasti kuviosta 8 saatiin suhdeluvuksi 1,27. Iontoforeettinen vuo kasvoi siis virrantiheyden funktiona samassa suhteessa riippumatta ioninvaihtokuidusta. Kuvion 10 perusteella lääkeainetilan vesifaasin takriinin pitoisuudeksi voitiin arvioida cd ~ 224 pg cm'3, mikä vastaa hyvin HPLC:n avulla mitattua arvoa 217 pg cm'3. Takriinin kuitu-vesi- faasi-tasapaino on Smopex®-102-systeemissä enemmän vesifaasin puolella kuin Smopex®-101 -systeemissä (taulukko 3).
Takriinin puhdistuma CL on 150 dm3 h'1 ja terapeuttinen ikkuna 5 - 30 pg dm'3 [19,20]. Tämän tiedon, sekä molempien edellä esitettyjen iontoforeesi-ioninvaihtokuitusysteemien vuo-arvojen avulla, voidaan arvioida terapeuttisen ikkunan saavuttamiseen vaadittava iontoforeesilaitteen pinta-ala. Stationääritilan oletuksella saadaan yhtälö
(2)
Ihokosketuksessa olevalle membraanille vaadittu pinta-ala on 106,5 - 639,2 cm2 ja 84,2 - 505,1 cm2 Smopex®-l01 -laitteelle ja 7,8 - 47,0 cm2 ja 6,2 - 37,5 cm2 Smopex®-102-laitteelle virrantiheyksillä 0,2 mA cm'2 ja 0,5 mA cm'2. Ympyränmuotoinen laastari olisi tällöin vastaavasti halkaisijaltaan 11,6 - 28,5 cm tai 10,4 - 25,4 cm Smopex®-101-laitteessa ja 3,2 - 7,7 cm tai 2,8 - 6,9 cm Smopex®-102-laitteessa.
Esimerkki 4: Iontoforeesikokeet sian ihon läpi in vitro
Iontoforeesitestejä jatkettiin lataamalla takriinia Smopex®-102-kuituun ja käyttämällä donoritilan sulkijana synteettisen membraanin sijasta sian nahkaa. Testiajoissa lääkeaineillaan ladattiin noin 0,25 g Smopex®-102-ioninvaihtokuitua. Prototyypissä II käytettyyn lääkeainetilan kuituun oli ladattu takriinia enemmän kuin prototyypin I tapauksessa. Kuvioissa 11 ja 12 on esitetty origoon skaalatut tulokset prototyyppi I vast. II tehdyistä mittauksista. Kuviossa 11 nähdään takriinin vuo iontoforeesin aikana kennossa I (kuvio 11) ja kennossa II (kuvio 12). Molemmissa kennossa takriini ladattu Smopex®-102-ioninvaihtokuituun donoritilassa, joka on suljettu sian epidermiksellä.
Kuvioista laskettiin takriinin kuljetusluvut ja takriinin terapeuttiseen ikkunaan yltävään pitoisuuteen vaadittava kontaktipinta-ala mitatuilla vuon arvoilla (taulukko 3). Passiiviselle vuolle mitattiin kuvion 11 systeemissä kulmakerroin "J 1 1,81 pg cm h , jolloin lääkeainetilan vesifaasissa oleva pitoisuus on noin 194
Vastaavasti kuvion 12 systeemille saatiin passiiviseksi vuoksi 1,99 pg cm'2 h'1 ja pitoisuudeksi 213 r cmr
Esimerkki 5: iontoforeesikokeiden yhteenveto
Iontoforeesikokeet aloitettiin lataamalla mallilääkeainetta, takriinia ioninvaihtokuituihin. Kahdelle vertaillulle ioninvaihtokuidulle (Smopex®-101 ja Smopex®-102) laskettiin ioninvaihtokapasiteetti X HPLC-analyysin avulla. Molemmissa tapauksessa ioninvaihtokuitu ylitti valmistajan ilmoittaman ioninvaihtokapasiteetin. Tämä johtunee siitä, että takriini on lipofiilinen, ja sitoutuu kuituun myös dispersio voimien avulla. Takriinimolekyyli on erityisen lipofiilinen Smopex®-101-kuidun tapauksessa, koska sekä takriini, että Smopex®-101-kuidun ioninvaihtoryhmä sisältävät bentseeniryhmän. Bentseenirenkaat vuorovaikuttavat voimakkaasti keskenään, minkä seurauksena takriini jää kuituun. Ioninvaihtokapasiteetti määritetään yleensä Na+ja H+ -ionien avulla, joihin puolestaan pätee vain elektrostaattinen vuorovaikutus.
Iontoforeesikokeissa Smopex®-101 ei vapauttanut lääkeainetta ioninvaihtokuidusta toivotusti. Kuidun vaihto Smopex®-102reen paransi iontoforeettisen vuontiheyden ja kuljetusluvun arvoa yli dekadilla (taulukko 3). Sen sijaan iontoforeettinen tehostamisvakio E1 jäi samalle tasolle kuin Smopex®-101-systeemissä, mikä johtunee siitä, että takriini on lipofiilinen.
Iontoforeesikokeita jatkettiin Smopex®-102-ioninvaihtokuidulla sian epidermiksen läpi. Tuloksena saatiin hieman parantunut vuontiheys.
Taulukko 3. Iontoforeesikokeiden tulokset.
w Virrantiheys {ej Kuljetusluku (b^ Vuontiheys (f) Ihokosketuksessa olevalle membraanille vaadittu (c) Iontoforeettinen pinta-ala, jotta takriinivuo saavuttaa terapeuttisen tehostamisvakio ikkunan minimitason (d) Potentiaali (g) Lääkeainetilan vesifaasin takriinipitoisuus
Ioninvaihtokuidut mahdollistavat hallitun lääkeannostelun iontoforeesisysteemissä. Ioninvaihtokuitujen käyttö voi tuoda merkittäviä parannuksia myös lääkeaineen kemialliselle säilyvyydelle, jolloin myös epästabiilimpia varattuja lääkeaineita voidaan varastoida ja annostella iontoforeettisesti yhä hallitummin. Tässä työssä toimivaksi vaihtoehdoksi osoittautui Smopex®-102-ioninvaihtokuitu, kun testilääkkeenä oli takriini.
Yllä mainitut keksinnön suoritusmuodot ovat vain esimerkkejä keksinnön mukaisen idean toteuttamisesta. Alan ammattimiehelle on selvää, että keksinnön erilaiset sovellusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esiettävien patenttivaatimusten puitteissa.
Claims (16)
1. Iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite, joka käsittää - elektrodiparin (11,12), joka on kytkettävissä tasavirtalähteeseen, ja - kaksi toisistaan eristettyä kammiota (13,14), jossa ensimmäinen kammio (13) sisältää vaikuttavaa ainetta, ja kummallakin kammiolla on huokoinen kalvo (15,16) yksilön ihoa vasten suunnatulla puolella, ja - ensimmäinen kammio (13) on jaettu kahteen osaan (13a, 13b) siten, että ensimmäinen kammio-osa (13a), on yhteydessä elektrodiin (11) ja toinen kammio-osa (13b) on yhteydessä kalvoon (15), joka tulee kosketukseen yksilön ihon kanssa, jolloin kammio-osien (13a ja 13b) välillä sijaitsee joko kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo (18), - ensimmäinen kammio-osa (13a) sisältää elektrolyyttiä ja toinen kammio-osa (13b) sisältää ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä olevaan ionivaihtajaan, joka puolestaan suositeltavasti koostuu kuidusta ja siihen sidotuista ionivaihtoryhmistä, - elektrodit (11,12) koostuvat huokoisesta hiilikuitukankaasta (30), johon on seostettu jokin hydrofobinen aine tai jonka päälle on sovitettu hydrofobinen huokoinen, edullisesti mikrohuokoinen membraani (31) tunnettu siitä, että elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan (13a) on lisätty puskuroivilla ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä että hydrofobinen mikrohuokoinen membraani (31) on hydrofobista polymeeriä, esimerkiksi teflonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen laite, tunnettu siitä, että hiilikuitukankaan (30) elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan (13a) suunnatulla puolella on sovitettu hydrofiilinen kerros (32).
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio-osan (13a) puskuroiva ionivaihtoryhmä on kationivaihtaja, joka on heikon hapon anioni, vast, anioni vaihtaj a, joka on heikon emäksen kationi.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio-osassa (13b) sijatsevaan ioni vaihtaj aan sisältyy sama ionivaihtoryhmä kuin kammio-osan (13a) ionivaihtoryhmä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen laite, tunnettu siitä, että ionivaihtoryhmällä oksastettu kuitu on jäljestetty tasaisesti yli kammio-osien (13a ja 13b) poikkipintaa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio-osiin (13a, 13b) on sovitettu niiden poikkipintaa vastaava, rei'illä (41) varustettu levy (40), jonka päälle on sidottu ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen laite, tunnettu siitä, että yksilön ihoa (20) vasten suunnattu kalvo (15, 16) on huokoinen membraani tai huokoinen ionivaihtomembraani, edullisesti mukoadhesiivinen, kationeja vast, anioneja läpäisevä kalvo.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen laite, tunnettu siitä, että mukoadhesiivinen kalvo (15, 16) on polyakrylaattia.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen kammio-osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on anodi; vaikuttava aine on kationi; ioni vaihtaj a on kationi vaihtaj a, jonka ionivaihtoryhmä suositeltavasti on heikon hapon anioni; kammio-osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on kationeja selektiivisesti läpäisevä kalvo; ja että yksilön ihoa (20) vasten suunnatut kalvot (15,16) ovat kationeja läpäisevät kalvot.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen kammio-osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on katodi; vaikuttava aine on anioni; ionivaihtaja on anionivaihtaja, jonka ionivaihtoryhmä suositeltavasti on heikon emäksen kationi; kammio-osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo; ja että yksilön ihoa (20) vasten suunnatut kalvot (15, 16) ovat anioneja läpäisevät kalvot.
12. Vaikuttavan aineen transdermaalisen annostelun tutkimiseen tarkoitettu laite, joka käsittää - elektrodiparin (11,12), joka on kytkettävissä tasavirtalähteeseen, ja - kaksi toisistaan eristettyä kammiota (13,14), josta ensimmäinen kammio (13) sisältää vaikuttavaa ainetta, ja ensimmäisellä kammiolla (13) on huokoinen, kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo (15) ihopalaa (21) vasten suunnatulla puolella, ja toinen kammio (14) sisältää natriumkloridi- tai natriumsulfaattiliuosta, ja - ensimmäinen kammio (13) on jaettu kahteen osaan (13a, 13b) siten, että ensimmäinen kammio-osa (13a) on yhteydessä elektrodiin (11) ja toinen kammio-osa (13b) on yhteydessä kalvoon (15), joka tulee kosketukseen ihopalan (21) kanssa, jolloin kammio-osien (13a ja 13b) välillä sijaitsee joko kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo (18), - ensimmäinen kammio-osa (13a) sisältää elektrolyyttiä ja toinen kammio-osa (13b) sisältää ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä olevaan ionivaihtajaan, joka puolestaan suositeltavasti koostuu kuidusta ja siihen sidotuista ionivaihtoryhmistä, - elektrodit (11,12) koostuvat huokoisesta hiilikuitukankaasta (30), johon on seostettu jokin hydrofobinen aine tai jonka päälle on sovitettu hydrofobinen huokoinen, edullisesti mikrohuokoinen membraani (31), jolloin hydrofobinen mikrohuokoinen membraani (31) esimerkiksi on hydrofobista polymeeriä, kuten teflonia, ja hiilikuitukankaan (30) elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan (13a) suunnatulla puolella mahdollisesti on sovitettu hydrofiilinen kerros (32), tunnettu siitä, että elektrolyyttiä sisältävään kammio-osaan (13a) on lisätty puskuroivilla ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu.
13. Patenttivatimuksen 12 mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio-osan (13a) puskuroiva ionivaihtoryhmä on kationivaihtaja, joka on heikon hapon anioni, vast, anionivaihtaja, joka on heikon emäksen kationi.
14. Jonkin patenttivaatimuksista 12-13 mukainen laite, tunnettu siitä, että ionivaihtoryhmällä oksastettu kuitu on jäljestetty tasaisesti yli kammio-osien (13a ja 13b) poikkipintaa, esimerkiksi niin, että kammio-osiin (13a, 13b) on sovitettu niiden poikkipintaa vastaava, rei'illä (41) varustettu levy (40), jonka päälle on sidottu ionivaihtoryhmillä oksastettu kuitu.
15. Jonkin patenttivaatimuksista 12-14 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen kammio-osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on anodi; vaikuttava aine on kationi; ionivaihtaja on kationi vaihtaj a, jonka ionivaihtoryhmä suositeltavasti on heikon hapon anioni; kammio-osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on kationeja selektiiviseti läpäisevä kalvo; ja ihopalan (21) kanssa kosketuksessa oleva kalvo (15) on kationeja läpäisevä kalvo.
16. Jonkin patenttivaatimuksista 12-14 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen kammio-osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on katodi; vaikuttava aine on anioni; ionivaihtaja on anionivaihtaja, jonka ionivaihtoryhmä suositeltavasti on heikon emäksen kationi; kammio-osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on anioneja selektiiviseti läpäisevä kalvo; ja ihopalan (21) kanssa kosketuksessa oleva kalvo (15) on anioneja läpäisevä kalvo.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20120260A FI125075B (fi) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä |
US14/419,742 US20150182745A1 (en) | 2012-08-13 | 2013-07-31 | Iontophoretic device for dosaging of an active ingredient |
EP13829455.8A EP2882490A4 (en) | 2012-08-13 | 2013-07-31 | IOPOPHORESIS DEVICE FOR DOSING AN ACTIVE SUBSTANCE |
PCT/FI2013/050782 WO2014027136A1 (en) | 2012-08-13 | 2013-07-31 | Iontophoretic device for dosaging of an active ingredient |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20120260 | 2012-08-13 | ||
FI20120260A FI125075B (fi) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20120260A FI20120260A (fi) | 2014-02-14 |
FI125075B true FI125075B (fi) | 2015-05-29 |
Family
ID=50101269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20120260A FI125075B (fi) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150182745A1 (fi) |
EP (1) | EP2882490A4 (fi) |
FI (1) | FI125075B (fi) |
WO (1) | WO2014027136A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3015300B1 (fr) * | 2013-12-20 | 2018-03-02 | L'oreal | Dispositif d'iontophorese a reservoir |
EP3257550B1 (en) * | 2016-06-16 | 2018-11-21 | Nokia Technologies Oy | An apparatus configured to enable a flow of current through a user's skin |
SE545752C2 (en) * | 2019-12-20 | 2023-12-27 | Oboe Ipr Ab | Selective drug delivery in an ion pump through proton entrapment |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692462A (en) | 1985-03-18 | 1987-09-08 | Menley & James Laboratories, Ltd. | Compositions and method of controlling transdermal penetration of topical and systemic agents |
US4973303A (en) | 1989-09-05 | 1990-11-27 | Empi, Inc. | pH buffered electrode for medical iontophoresis |
US5147297A (en) * | 1990-05-07 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device |
MX9101782A (es) * | 1990-10-29 | 1992-06-05 | Alza Corp | Dispositivo de suministro iontoforetico y metodo para hidratar el mismo |
US5533971A (en) * | 1993-09-03 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Reduction of skin irritation during electrotransport |
JPH08155041A (ja) | 1994-12-05 | 1996-06-18 | Advance Co Ltd | イオントフォレシス用新規高能率電極システム |
WO1997027844A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | Novagent Oy | Composition for transdermal delivery of drugs |
FI962461A (fi) | 1996-06-13 | 1997-12-14 | Novagent Oy | Menetelmä ja farmaseuttinen kompositio ihon läpi tehtävään lääkkeen antoon |
US5941843A (en) | 1996-07-12 | 1999-08-24 | Empi, Inc. | Iontophoresis electrode |
FI107372B (fi) * | 1999-04-29 | 2001-07-31 | Novagent Oy | Laite vaikuttavan aineen annosteluun ja annostelun tutkimukseen |
JP4731931B2 (ja) | 2005-02-03 | 2011-07-27 | Tti・エルビュー株式会社 | イオントフォレーシス装置 |
US8386030B2 (en) * | 2005-08-08 | 2013-02-26 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
US20070078375A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoretic delivery of active agents conjugated to nanoparticles |
CA2664589A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoretic device and method of delivery of active agents to biological interface |
-
2012
- 2012-08-13 FI FI20120260A patent/FI125075B/fi not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-31 WO PCT/FI2013/050782 patent/WO2014027136A1/en active Application Filing
- 2013-07-31 US US14/419,742 patent/US20150182745A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-31 EP EP13829455.8A patent/EP2882490A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2882490A4 (en) | 2016-01-27 |
WO2014027136A1 (en) | 2014-02-20 |
EP2882490A1 (en) | 2015-06-17 |
FI20120260A (fi) | 2014-02-14 |
US20150182745A1 (en) | 2015-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6641015B2 (ja) | マスクパックに取り付けられる装置、これを含むマスクパック及びキット | |
US5322502A (en) | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery | |
Jaskari et al. | Controlled transdermal iontophoresis by ion-exchange fiber | |
US20060217654A1 (en) | Iontophoresis device | |
JPH07504342A (ja) | 薬物送達のための電気化学的方法およびデバイス | |
Cázares-Delgadillo et al. | Transdermal Delivery of Cytochrome C—A 12.4 kDa protein—across Intact Skin by constant–current Iontophoresis | |
CA2750149C (en) | System and method for ocular iontophoresis with buffering | |
WO2006112254A1 (ja) | 外用剤、外用剤の塗布方法、イオントフォレーシス装置及び経皮パッチ | |
FI125075B (fi) | Vaikuttavan aineen iontoforeettinen annostelujärjestelmä | |
US11684762B2 (en) | Energy self-sufficient real time bio-signal monitoring and nutrient delivery system based on salinity gradient power generation | |
KR20070090166A (ko) | 이온토포레시스 장치 | |
Thysman et al. | Factors affecting iontophoretic mobility of metoprolol | |
Malinovskaja et al. | Ion-exchange and iontophoresis-controlled delivery of apomorphine | |
EP1820533B1 (en) | Ion-tophoretic apparatus | |
FI107372B (fi) | Laite vaikuttavan aineen annosteluun ja annostelun tutkimukseen | |
Vuorio et al. | Ion-exchange fibers and drugs: a novel device for the screening of iontophoretic systems | |
Saepang et al. | Effect of pH on iontophoretic transport of pramipexole dihydrochloride across human epidermal membrane | |
WO2007032307A1 (ja) | イオントフォレーシス装置 | |
Nair et al. | Physicochemical considerations in the iontophoretic delivery of a small peptide: in vitro studies using arginine vasopressin as a model peptide | |
NZ577718A (en) | Methods of predicting dose of drug and program for predicting dose of drug | |
WO2007020911A9 (ja) | イオントフォレーシス装置 | |
KR102318838B1 (ko) | 생체 시료가 유체 공간에 분리 및 농축되는 소자 | |
Tiwari et al. | In vitro iontophoretic transport of ketorolac: synthetic membrane as a barrier | |
Moss et al. | Ladderane Phospholipids Form Dense Membranes with Low Proton Permeability | |
Kankkunen | Controlled transdermal drug delivery by iontophoresis and ion-exchange fiber |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 125075 Country of ref document: FI Kind code of ref document: B |
|
MM | Patent lapsed |