JPH06509254A - 経皮投与デバイス - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 粍底投与デ征り各 技術分野 本発明は経皮的又は経粘膜的に薬剤（ａｇｅｎｔ）を投与するためのデバイスに 関する０さらに詳しくは、本発明は受動的に（すなわち、拡散による）と、電気 を用いて活性にの両方によって薬剤を投与する、このような投与デバイスに関す る。 背景櫃ム 薬物の非経口的投与の経皮経路は、他の投与経路を凌駕する多くの利点を提供す る。広範囲な薬剤を物理的拡散プロセスによって投与する受動的経皮系は、例え ば、米国特許第３．５９８．１２２号：第３．５９８．１２３号：第４．２８６ ．５９２号：第４．３１４．５５７号：第４．３７９．４５４号及び第４，５６ ８．３４３号に述べられており、これらの特許の全てはここに参考文献として関 係する。受動的系は、その最も簡単な形状において、それを通して分散される被 投与薬剤を有するポリマー溜めから成る。該薬剤は溜めから、溜め一生物学的表 面の界面を横切り、次に該生物学的表面を横切って拡散する。生物学的表面がヒ トの皮膚である場合には、皮膚の角質層が、角質層と共に薬物の身体中への浸透 に対するバリヤーとして作用する化学的ケラチン−リン脂質錯体のために、錯体 バリヤーとして作用する。角質層は親油検相並びに親水性相の両方であることが 知られている。一般に、受動的薬物投与は角質層の親油検相と皮膚の基底層とを 通しての薬物の拡散を含む。ここで用いる“受動的”なる用語は、電気の補助な しの拡散による薬物投与を意味するものと定義される。ここで用いる“生物学的 表面”なる用語は、限定する訳ではなく、皮膚、粘膜、爪及び血管壁を含むもの として定義される。一般に、非イオン化薬物及び薬剤を受動的経皮系を用いて受 動的に投与することが好ましい、この理由はイオン化薬物及び薬剤は通常、治療 的に有効な速度で受動的にヒトの皮膚を通って浸透することができないからであ る。 さらに最近の経皮薬物投与方法は、生物学的表面を通して活性に薬剤を輸送する だめに電流を用いる。この概念は電気化学の基本的原理に基づくものであり、こ こでは電気的補助（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　ａｓｓｉｓｔｅｄ）投与又はイ オン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）投与と呼ぶことにする。アブラムソン （＾ｂｒａ■５ｏｎ）とボリン（Ｇｏｒｉｎ）のＪ、ＰｈＬ王工旦九！工、４４ 巻、１．０９４−１１０２頁（１９４０）は、荷電イオンを電界の影響下で皮膚 中に導入することができること、及び経皮イオン輸送の経路が皮膚中の親水性経 路であることを示している。これらの親水性経路は汗腺と毛包を含む。従って、 受動的投与デバイスと電気的補助投与デバイスの両方は皮膚を通しての薬物投与 を含むが、受動的デバイスと電気的補助デバイスとからの経皮薬物投与経路は全 く異なる。 ドーランド（Ｄｏｒｌａｎｄ）の図解医学辞典によると、イオン導入は［治療目 的のための身体組織中への溶解性塩のイオンの電流による導入」であると定義さ れる。 イオン導入デバイスは１９００年代初期から知られている。英国特許明細書第４ １０．００９号（１９３４）は、当時当技術分野に知られた、このような初期デ バイスの欠点の１つ、すなわち特に低い張力（低電圧）の電源の必要性、このこ とは患者をこのような電源の近くに固定する必要があることを意味する、を克服 したイオン導入デバイスを述べている。この英国特許明細書のデバイスは電極と 、経皮投与すべき薬剤又は薬物を含む物質とから電池を形成することによって製 造される。この電池は薬剤をイオン導入投与するために必要な電流を発生した。 従って、この移動用（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）デバイスは患者の日常活動を実質 的に殆ど妨げないイオン導入薬物投与を可能にした。 さらに最近では、幾つかの米国特許がイオン導入法分野において発行されており 、この薬物投与形式に新たに関心が持たれていることを実証している。例えば、 ヴエルノン（Ｖｅｒｎｏｎ）等の米国特許第３．９９１．７５５号、ヤコブセン （Ｊａｃｏｂｓｅｎ）等の米国特許第４．１４１．３５９号：ウィルソンｆｆ１ ｌｓｏｎ）の米国特許第４．３９８．５４５号；及びヤコブセンの米国特許第４ ．２５０．８７８号はイオン導入デバイスの例とその幾つかの用途を開示する。 イオン導入法は塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、デ キサメタシン、リン酸ナトリウム、インシュリン及びその他の多くの薬物を含め た薬剤又は薬物の経皮投与に有効であることが判明している。イオン導入法の最 も一般的な用途はピロカルビン塩をイオン導入投与することによる嚢ね性線維症 の診断である。ピロカルビンは発汗を刺激する。汗を回収し、この疾患の存在を 検出するためにその塩化物含量に関して分析する。 現在公知のイオン導入デバイスでは、少なくとも２個の電極が用いられる。これ らの電極の両方は身体の一部と密接に電気的に接触するように配置される。活性 もしくはドナー電極と呼ばれる、一方の電極はそれからイオン性物質、薬剤、薬 物先駆体又は薬物が電気的移動（ｅｌｅｃｔｒｏｍｉｇｒａｔｉｏｏ）　（すな わち、体表を横切って負荷される電界内での荷電イオンの移動）によって身体中 に投与される電極である。カウンター、中性（ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）、不活 性もしくはリターン電極と呼ばれる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉 じるように作用する。患者の皮膚と電極との接触と共に、電気エネルギー源、例 えば電池への電極の結合によって回路が完成する。例えば、身体へ投与すべきイ オン性物質が陽性に荷電する場合には（すなわちカチオン）、アノードが活性電 極であり、カソードは回路の完成に役立つ。身体へ投与すべきイオン性物質が陰 性に荷電する場合には（すなわちアニオン）、カソードが活性電極であり、アノ ードはカウンター電極になる。 或いは、アノードとカソードとの両方を用いて、対立電荷の薬物を身体中に投与 することができる。このような場合には、両電極が活性もしくはドナー電極であ ると考えられる。例えば、アノードは陽性に荷電したイオン性物質を身体に投与 することができ、カソードは陰性に荷電したイオン性物質を身体に投与すること ができる。 無荷電薬物又は薬剤の身体への投与にイオン導入投与デバイスを用いることがで きることも公知である。これは電気浸透と呼ばれる方法によって達成される。 電気浸透はドナー電極によって皮膚を通って負荷される電界の存在によって誘導 される液体溶剤（例えば、無荷電薬物又は薬剤を含む液体溶剤）の経皮流動（ｆ ｌｕＸ）である。ここで用いる“イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）” と“イオン導入による（ｉｏｎｔｏｐｂｏｒｅｔｉｃ）”なる用語は（１）電気 的移動による荷電薬物又は薬剤の投与、（２）電気浸透プロセスによる無荷電薬 物又は薬剤の投与、（３）電気的移動と電気浸透との複合プロセスによる荷電薬 物又は薬剤の投与、及び／又は（４）電気的移動と電気浸透との複合プロセスに よる荷電もしくは無荷電薬物又は薬剤の投与を意味する。 受動的経皮投与系の場合と同様に、イオン導入投与デバイスも身体中に投与すべ き有効剤の溜め又は供給源を必要とする。一般に、イオン化薬物又は薬剤をイオ ン導入投与デバイスを用いて投与することが好ましい。イオン化したもしくはイ オン化可能な薬剤のこのような溜めもしくは供給源の例には、前記ヤコブセンの 米国特許第４．２５０．８７８号に述べられているようなボウチ又はウェブスタ ー（ｌｌｅｂｓｔｅｒ）の米国特許第４．３８２．５２９号とアリウラ（＾ｒｉ ｕｒａ）等の米国特許第４．４７４．５７０号に述べられているような予成形ゲ ル体がある。このような薬物溜めはイオン導入デバイスのアノード又はカソード に電気的に結合して、１種以上の好ましい薬物の固定したもしくは再生可能な（ ｒｅｎｅｖａｂｌｅ）供給源を形成する。 さらに最近では、ドナー及びカウンター電極アセンブリが“マルチ−ラミネート ”構造ををするイオン導入投与デバイスが開発されている。これらのデバイスで は、ドナー及びカウンター電極アセンブリが多層状の（通常）ポリマーマトリッ クスから形成される。例えば、パリス（Ｐａｒｉｓ）の米国特許第４．７３１． ０４９号は親水性ポリマーに基づく電解質溜め層と薬物溜め層、皮膚接触ヒドロ ゲル層、及び任意に１個以上の半透膜層を有するドナー電極アセンブリを開示す る。 シバリス（Ｓｉｂａｌｉｓ）の米国特許第４．６４０．６８９号は、図６におい て、ドナー電極（２０４）、第１薬物溜め（２０２）、半透膜層（２００）、第 ２薬物溜め（２０６）及び微孔質皮膚接触膜（２２’）から成るイオン導入投与 デバイスを開示する。電極層は炭素化プラスチック、金属ホイル又は、例えば金 属化マイラーフィルムのような、他の導電性フィルムから形成することができる 。さらに、アリウラ等の米国特許第４．４７４．５７０号は、電極アセンブリが 導電性樹脂フィルム電極層と、親水性ゲル溜め層と、電流分配及び伝導層と、絶 縁性バッキング（ｈａｃｋｉｎｇ）層とを含むデバイスを開示する。アリウラ等 はアルミニウムホイル電極、炭素繊維不織布電極及び炭素含有ゴムフィルム電極 を含む、数種類の電極層を開示する。 電気化学的に不活性な物質から成る電極を有する経皮イオン導入投与デバイス並 びに電気化学的に反応性の物質から成る電極を有するデバイスは公知である。 電気化学的不活性物質の例には、白金、炭素、金及びステンレス鋼がある。先行 技術は、電気化学的反応性電極物質が薬物投与効率とｐＨ安定性との見地がら多 くの場合に好ましいことも認めている。例えば、米国特許第４．７４４．７８７ 号、第４，７４７．８１９号及び第４．７５２．２８５号は全て、デバイスの作 用中に酸化又は還元される物質から成るイオン導入電極を開示する。特に好まし い電極物質には、アノード電極としての銀と、カソード電極としての塩化銀とが ある。 電気的補助イオン導入投与デバイスを凌駕する受動的経皮投与系の主な利点はコ ストである。受動的系は電力供給源と付随する電気回路とを必要としないので、 受動的系のコストは、同じ薬物の投与に適合した、電気的駆動（ｅｌｅｃｔｒｉ ｃａｌｌｙｐｏｗｅｒｅｄ）イオン導入投与デバイスよりも有意に低い。受動的 系は一部はそれらの簡単な構造と、電気的要素がないこととのために、典型的に 製造が非常に容易である。他方では、受動的系は薬理学的に有効な速度で皮膚を 通って浸透することができるような薬物の投与のみに用いることができる。ヒト の皮膚は受動的な薬物浸透に対する有意なバリヤーであるので、受動的な投与系 に適すると判明している薬物は比較的少ない。 他方では、電気的補助イオン導入投与デバイスは、受動的経皮投与系によって治 療的有効速度で投与されることができない、例えばポリペプチドと蛋白質のよう な、高分子量を有する薬物を含めて、多くの薬物を治療的有効速度で投与する能 力を有する。さらに、電気的補助イオン導入投与デバイスは受動的経皮投与系を 凌駕する他の利点を提供する。１つの利点は薬理学的に有効な経皮投与速度に達 するために必要な時間が短いことである。電気的補助デバイスは始動から数分間 以内に薬理学的に有効な経皮投与速度に達することができるが、受動的経皮投与 系は典型的に非常に長い始動時間を要する。電気的補助イオン導入投与デバイス の第２利点はデバイスから投与される薬物の量及び速度に対する制御度であり、 これはデバイスによって供給される電流レベルを簡単に制御することによって達 成することができる。電気的補助イオン導入投与デバイスの第３利点はそれらが 所定方式（ｒｅｇｉｍｅｎ）で薬物を投与するようにプログラム可能であること と、それらがポラス（ｂｏｌｕｓ）用量を投与可能である又は、例えば疼痛の治 療のための麻酔性鎮痛薬の投与のような用途において、“要求に応じて”薬剤を 投与可能であることである。受動的経皮投与系はこれらの積極的な制御特徴を有 さないが、受動的系の設計と使用物質とによって予定される速度で薬物を簡単に 投与する。 それ故、受動的経皮投与系の利点と電気的補助イオン導入投与デバイスの利点と を有する経皮投与デバイスを提供することが、本発明の目的である。 特に、少なくとも一部が電気的駆動式であり、イオン導入によって薬剤を経皮投 与することができ、それ故、最小の始動時間及び所定投与方式又は要求に応じて の投与方式によって治療有効速度で薬物を経皮投与することができる経皮投与デ バイスを提供することが、本発明の目的である。 少なくとも一部が受動的な非電気的補助投与によって薬剤を経皮投与し、電力を 消費せずに薬剤を投与することができる経皮薬剤投与デバイスを提供することが 、本発明の他の目的である。 Ｒ照の開示 本発明の上記その他の重要な目的は、体表との活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅ ｎｔ）伝達関係に置かれるのに適した活性薬剤溜めを含む経皮薬剤投与デバイス によって満たされる。活性薬剤溜めは、この活性薬剤溜めと電気的に結合する電 力供給源によって発生する電界内に配置される。受動薬剤（ｐａｓｓｉｖｅ　ａ ｇｅｎｔ）溜め中に含まれる受動薬剤は受動薬剤溜めと体表とを通して受動的に 拡散することができる。本発明の１実施態様では、受動薬剤溜めは電力によって 発生する電界から電気的に絶縁される。体表に配置されたときに、デバイスはイ オン導入によって活性薬剤を、拡散によって受動薬剤を投与する。 本発明の他の実施態様では、活性薬剤と受動薬剤とは同じ溜め中に存在し、この 活性薬剤と受動薬剤との複合溜めは薬剤溜めと電気的に結合した電力供給源によ って発生する電界内に配置される。この実施態様では、活性薬剤は電界による電 気的移動プロセスによって投与される荷電イオンの形状である。受動薬剤は非イ オン化形であり、主として受動的拡散によって投与される。 区部Ω間里友説明 図１は本発明による経皮薬物投与デバイスの概略図であり：図２は本発明による 経皮薬物投与デバイスの他の実施態様の概略図である。 Ｒ朋塁実施聾掃 図１は例えば無傷の皮膚又は粘膜のような体表を通して有効剤を投与するための 投与デバイス１０の概略図である。投与デバイス１０はイオン導入ドナー電極ア センブリ１８とイオン導入カウンター電極アセンブリ１９とを含む。電極アセン ブリ１８と１９は電力供給源、典型的には１個以上の低電圧電池と、電力供給源 の電流出力を時間的に（ｏｖｅｒ　ｔｉｍｅ）制御するために適した、任意の制 御回路（例えば、レジスター、トランジスターに基づく電流制御回路、オン−オ フスイッチ及び／又はマイクロプロセッサ−）とを含む頂部層２１によって直列 に接続される。デバイス１０が貯蔵中である場合には、デバイスは閉じた回路を 形成しないので、電流は流れない。デバイス１０が患者の皮膚又は粘膜上に配置 され、電極アセンブリ１８と１９が水和されると、電極の間の回路が閉ざされて 、電力供給源がデバイスと患者の身体とを通して電流を供給し始める。ドナー及 びカウンター電極アセンブリ１８と１９はイオン伝導接着剤層２７と２８によっ て皮膚に接着する。このデバイスは体表への貼付直前に除去される除去可能な剥 離ライナー２９をも含む。イオン導入投与デバイス１０は、図１に示したイオン 伝導接着剤層２７と２８の代替えとして、接着性オーバーレイを用いて皮膚に接 着されることができる。皮膚に受動的経皮投与デバイスを固定するために用いら れる、通常の接着性オーバーレイのいずれも使用可能である。 ドナー電極アセンブリ１８はドナー電極２２と活性薬剤溜め２４とを含む。活性 薬剤溜め２４はデバイス１０によってイオン導入投与される有効剤を含む。カウ ンター電極アセンブリ１９はカウンター電極２３と電解質溜め２５とを含む。 電解質溜め２５は適当な、薬理学的に受容される塩を含む。適当な塩には、塩化 ナトリウム、例えば塩化物、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩のような、アル カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び例えばアスコルビン酸塩、クエン酸塩、 酢酸塩及びこれらの混合物のような有機塩がある。溜め２５は緩衝剤をも含むこ とができる。カウンター電極２３がカソードであり、銀／塩化銀と、任意のリン 酸ナトー功ムｉ衝剤とから構成される場合には、塩化ナトリウムが適当な電解質 である。ドナー及びカウンター電極アセンブリ１８と１９は溜め２６に物理的に 結合し、溜め２６によって分離され、溜め２６と共に単一の自給式（ｓｅｌｆ− ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）ユニットを形成する。 溜め２６は２つの機能を果たす。溜め２６は、イオン導入電極アセンブリ１８と １９に連絡して、電極アセンブリ１８と１９との間の絶縁体として作用する。 溜め２６は活性薬剤溜め２４と電解質溜め２５の両方に密接に接触するので、溜 め２６はイオン種の遊離通過（ｆｒｅｅ　ｐａｓｓａｇｅ）に対して実質的に不 透性でなければならない。このようにして、溜め２６は電極アセンブリ１８と１ ９との間の直接の電流伝達及び／又はイオン伝達を阻止することによって、電極 アセンブリ１８と１９との短絡を防止する。従って、溜め２６はイオンの通過に 対して実質的に不透性である物質から形成される。溜め２６は好ましくは、イオ ンと水との両方に対して不透性である、疎水性の非導電性ポリマー物質から形成 される。最も好ましくは、溜め２６のマトリックスはエチレン−酢酸ビニルコポ リマーから形成される。 さらに、溜め２６は受動薬剤の溜めとしても作用する。この機能は以下でさらに 詳細に説明する。 電極２２と２３は電気的に伝導性であり、金属、金属ホイル又は適当なバッキン グ上に付着もしくは塗布した金属から形成される。適当な金属の例には、銀、亜 鉛、銀／塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレス鋼、金及びチタンがある。 或いは、電極２２と２３は例えば金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維又は他の公知の 導電性フィラー物質のような導電性フィラーを含む疎水性ポリマーマトリックス から形成される。疎水性ポリマーに基づく電極は疎水性ポリマーマトリックス中 に導電性フィラーを混入することによって製造される。例えば、亜鉛粉末、銀粉 末、銀／塩化銀粉末、粉状炭素、炭素繊維及びこれらの混合物を疎水性ポリマー （例えば、ポリイソブチレンゴム）マトリックス中に混入することができ、導電 性フィラーの好ましい量は約３０〜９０容量％の範囲内であり、残部は疎水性ポ リマーマトリックスである。 電極２２と２３は例えば印刷されたフレキシブル回路、金属ホイル、ワイヤー、 導電性接着剤のような、周知の手段を用いて、又は直接の接触によって層２１中 の電力供給源に電気的に結合する。電力供給源としての電池の代替え手段（ａｌ ｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として、異なる電気化学的対から構成され、相互に電気的 に接触して配置されるドナー電極２２とカウンター電極２３とによって形成され る電池対物質によって、デバイス１０は電力を与えられる。カチオン薬剤を投与 するための典型的な電池対物質には、亜鉛ドナー電極２２と銀／塩化銀カウンタ ー電極２３とがある。Ｚｎ−Ａｇ／ＡｇＣｌ電池対物質は約１ボルトの電位を提 供する。 使用する電力供給源に拘わらず、電極アセンブリ１８と１９及び患者の身体と組 合せた電力供給源は回路を完成して、デバイスを貼付する体表（例えば、皮膚） を横切って電界を発生する。この電界は層２１内の電力供給源から、電極２２、 活性薬剤溜め２４、接着剤層２７、患者の身体、接着剤層２８、電解質溜め２５ 及び電極２３を通って、層２１内の電力供給源に戻る。電力供給源によって発生 する電界は溜め２４内の活性薬剤イオンを接着剤層２７を通して身体中へ電気的 移動プロセスによって投与させる。 図１に示した実施態様では、受動的溜め２６は層２１内の電力供給源によって発 生する電界から電気的に絶縁される。受動的溜め２６は電界から幾つかの通常の 手段によって絶縁される。電界から受動的溜め２６を絶縁する、最も好ましい方 法は受動的溜め２６のマトリックスとして電気的絶縁性物質を選択することであ る。最も好ましくは、溜め２６のマトリックスは例えばポリイソブチレン又はエ チレン−酢酸ビニルのような疎水性ポリマーから構成される。これらの疎水性ポ リマーは、イオン導入投与される薬物塩を可溶化する水を保留しないので、疎水 性ポリマーはそれを通してのイオンの輸送を許さず、電気的絶縁体として作用す る。 或いは、受動的溜め２６は、この受動薬剤溜め２６を活性薬剤溜め２４、電解實 溜め２５、電極２２と２３、及びイオン伝導性接着剤層２７と２８（存在する場 合に）から分離する絶縁層を有する、例えば親水性ポリマーのような、導電性マ トリックスから構成することができる。絶縁層は疎水性ポリマー（例えば、ポリ エチレン）の層である、又は簡単には、受動的溜め２６をデバイスの電流伝導性 部分から分離し、それによって電流が電極２２と溜め２４とから直接、受動的溜 め２６を通って、電極２３と溜め２５に達するのを阻止するスペースであること ができる。いずれの場合にも、電流は受動的溜め２６を通過せず、溜め２６内の 受動薬剤は、デバイス１０が身体を通して電流を供給するときに、電界の影響を 全く受けない。 溜め２６は電気的補助なしに体表中に投与されるのに適した受動薬剤を含む。 受動薬剤溜め２６は、電力供給源によって発生する電界から絶縁されることの他 に、受動薬剤のそれを通しての受動的（すなわち、電気的に補助されない）拡散 に対して透過性でなければならない。従って、受動薬剤溜めマトリックスは受動 薬剤が可溶である物質から製造される及び／又は受動薬剤溜めマトリックスは微 孔質であり、受動薬剤を拡散透過又は微孔質の流体力学的流れのいずれかによっ て、既存の孔もしくは毛管を通過させる構造を有する。 受動薬剤の投与は電力供給源によって発生する電界によって影響されないので、 受動薬剤の投与速度はデバイスの電気的補助部分の活性化又は不活化によって影 響されない。このようにして、受動薬剤溜めを用いて、患者に薬物又は他の有効 剤を基礎（ｈａｓｅｌｉｎｅ）投与することができる。次に、デバイスの電気的 補助部分を活性化することによって、この基礎投与速度を補助することができる 。　受動薬剤の投与速度を制御するために、溜めマトリックス中の受動薬剤の濃 度を調節することが可能である。或いは、マトリックス物質の組成又は形状を周 知の原理によって選択することができる。例えば、一定の受動的薬物投与速度が 必要である場合には、受動的溜めマトリックス中の飽和濃度より過剰に受動薬剤 の量を供給することが一般に好ましい。多くの場合に、薬物が溜め２６から身体 中に受動的に投与される最大速度に対する適当な限界を皮膚自体が与える。低い 受動的投与速度が望ましい場合には、任意の流動制御膜３０（例えば、微孔質膜 ）を受動薬剤溜め２６の皮膚側に設けることができる、これはデバイス１０を貼 付する体表を通しての流量（ｆｌｕｘ）よりも低い、受動薬剤の流量を示す。　 技術上公知であるように、ｌｌ１ｌ！３０又は受動薬剤溜めマトリックス物質を 通る受動薬剤の流量を制御するための適当な物質の選択は、溜め２６から投与さ れる特定の受動薬剤に依存する。有機ポリマー物質と無機ポリマー物質の両方を 、例えばペプチドとタンパク質のような、大きい分子構造を有する薬剤を含めた 、広範囲な薬剤の放出を大きな投与速度範囲にわたって有利に制御するために、 調整された組織（ｍｒｐｈｏｌｏｇｙ）と、広範囲な化学的及び物理的性質とを 有する、多様な形状に成形することができる。微孔質マトリックス又は膜物質の 場合には、投与すべき受動薬剤のための拡散媒質を微孔質構造の相互連絡孔に含 浸させることによって、特定の微孔質膜又はマトリックス物質を広範囲な化学的 性質を有する薬剤の拡散透過による放出の制御に適合させることができる。この ようにして、溜め２６中の受動薬剤の濃度を変えることによって、並びに速度制 御マトリックス又は膜物質の組成、孔度及び有効厚さ、投与すべき薬剤の粘度を 適当な配合又は適当な溶剤の該物質への含浸により変えることによって、該物質 はデバイスからの薬物の流動を調節するように機能するので、受動薬剤溜め２６ の面積あたりの投与速度を制御することができる。それ故、同じ表面積を有する 受動薬剤溜めであっても、周知の原理によって上記パラメーターを変えることに よって受動薬剤の異なる投与量を供給することができる。 受動薬剤溜め２６及び／又は膜３０のための適当なマトリックスには、限定する 訳でなく、例えばポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、ポリエチ レン、スチレン／ブタジェンコポリマー、ポリイソプレン、ポリウレタン、エチ レン／プロピレンコポリマー、ポリアルキルアクリレートポリマー、コポリエス テル、エチレン／アクリルコポリマー、シリコーン及びブタジェン／アクリロニ トリルコポリマーのような天然ゴム及び合成ゴム、例えば、米国特許第４，１４ ４．３１７号（ここに参考文献として関係する）に述べられているエチレン／酢 酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーのような、他のポリマーがある。薬物は典型的に マトリックス又はキャリヤー中に飽和より過剰な濃度で分散され、過剰の程度は 系の予定の耐用寿命の関数である。しかし、薬物は飽和未満の初期レベルで、こ の発明から逸脱せずに、存在する。 受動的薬物溜め２６は、薬物の他に、例えば透過促進剤、染料、顔料、不活性フ ィラー、獣形剤、及び技術上公知の、薬剤製品もしくは経皮治療系の通常の成分 のような他の物質も含むことができる。 受動的溜め２６、又は用いる場合の膜３０は、デバイスを身体上に配置するとき に、患者の皮膚又は粘膜と確実に接触すべきである。受動薬剤溜め２６からの薬 物の流動は、ここで考察するような、流体力学もしくは拡散の法則に従って所定 の速度で溜めマトリックス物質によって調節される。作用中に、薬物分子は連続 的に溜めから取り出され、患者の皮膚又は粘膜に拡散する。全身用薬物の場合に は、薬物は皮膚又は粘膜を通って輸送され、毛細管の網状組織を通って循環に入 る。 次に、デバイスの活性（すなわち、電気的に補助された）部分を参照すると、活 性薬剤溜め２４と電解質溜め２５はそれぞれ親水性ポリマーから、最も好ましく は親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの混合物から、最も好ましくは乾量基準で 親水性ポリマー約１０〜６０重量％と疎水性ポリマー約１０〜６０重量％との混 合物から構成される。薬剤溜めマトリックスは典型的に藁剤約１〜６０重量％を 含む。電解質溜めマトリックスは典型的に電解質約０．　５〜６０重量％を含む 。　ここで用いる親水性ポリマーは約９０％を越える相対湿度を有する雰囲気に 長時間暴露された後に少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも約３０重量 ％、最も好ましくは少なくとも約４０重量％の平衡含水率を有するポリマーであ る。ここで用いる疎水性ポリマーも、約９０％を越える相対湿度を何する雰囲気 に長時間暴露された後に２０重量％未満、好ましくは約１５重量％、最も好まし くは約１０重量％未満の平衡含水率を有するポリマーである。 好ましくは、疎水性ポリマーは熱融合性であり、例えばポリマーに基づく電極又 は膜のような、他のポリマー表面に熱融合することができる。或いは、電極が例 えば金属プレート、金属ホイル、又は適当なバッキング物質上の金属化表面のよ うな金属から構成される場合には、疎水性ポリマーは樹脂状粘着付与剤を必要と する。 溜め２４と２５のマトリックス中に用いるための適当な疎水性ポリマーには、限 定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン及びポリア ルケン、ゴム、例えばクレイトン（Ｋｒａｔｏｎ）　（登録商標）のようなコポ リマー、ポリ酢酸ビニル、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、例えばナイロンの ようなポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、例えばアクリル酸もしくは メタクリル酸と例えばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、インペンタノール、 ２−メチルブタノール、１−メチルブタノール、１−メチルペンタノール、２− メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチルブタノール、インオ クタツール、ｎ−デカノールもしくはｎ−ドデカノールのようなアルカノールと のエステルの単独の、又は例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、 メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチ ルメタクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド及びイタコン酸、ア ルキル基が炭素数１０〜２４であるＮ−分枝アルキルマレアミド酸、グリコール ジアクリレートのようなエチレン系不飽和モノマーと共重合した、ポリマーのよ うなアクリル樹脂又はメタクリル樹脂、及びこれらのブレンドがある。上記疎水 性ポリマーの大抵のものは熱融合性である。これらの中で、ポリイソブチレンゴ ムとエチレン／酢酸ビニルコポリマーが好ましい。 電極が金属ホイル又は金属化ポリマーフィルムである場合には、疎水性ポリマー 成分にその接着性を強化するために、粘着付与樹脂を加えることが必要である。 粘着付与樹脂の添加によって接着性を強化することができる、適当な疎水性ポリ マーには、限定する訳ではなく、セルロースアセテート、セルロースアセテート ブチレート、エチルセルロース、ポリウレタン、ポリ　（スチレン−ブタジェン ）及びポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）ブロックコポリマー、例えば米 国特許第４．１４４．３１７号に述べられているようなエチレン／酢酸ビニルコ ポリマー、可塑化もしくは非可塑化ポリ塩化ビニル、天然もしくは合成ゴム、例 えばポリエチレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレンのようなＣ２−Ｃ，ポリ オレフィン及びポリブタジェンがある。適当な粘着付与樹脂の例には、限定する 訳ではなく、完全に水素化された芳香族炭化水素樹脂、水素化エステル及び低分 子量等級のポリイソブチレンがある。パーキュレス社（Ｉｌｅｒｃｕｌｅｓ、　 Ｉｎｃ、　）　（プラウエア州、ウイルミントン）から登録商標ステイブライト 　エステル（Ｓｔａｙｂｅｌｉｔｅ　Ｅｓｔｅｒ）　＃　５と＃１０、リーガル ーレズ（Ｒｅｇａｌ−Ｒｅｚ）及びピツコタク（Ｐｉｃｃｏｔａｃ）で販売され ている粘着付与剤が特に適当である。 溜め２４と２５のマトリックスに用いるために適した親水性ポリマーには、ポリ ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えばユニオン　カーバイド社（Ｕ ｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐ、　）によって製造されるポリオツクス（ Ｐｏｌｙｏｘ）　（登録商標）のようなポリエチレンオキシド１、ビーエフ　グ ツドリッチ（ＢＦ　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）　（オフ１イオ州、アクロン）によって 製造されるカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　（登録商標）、例えばポリオッ クスとカルボボールとのブレンドのような、ポリオキシエチレンもしくはポリエ チレングリコールとポリアクリル酸とのブレンド、ポリアクリルアミド、クルー セル（［１ｕｃｅｌ）　（登録商標）、例えばセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅ ｘ）［ファルマシア　ファイン　ケミカルス（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　 Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、　Ａ　Ｂ、スエーデン、アブセラ］、澱粉グラフトポリ （アクリル酸ナトリウムーコーアクリルアミド）ポリマーであるつを一ターロッ クｆｌａｔｅｒ　Ｌｏｃｋ）　（登録商標）［グレイン　プロセッシング社（Ｇ ｒａｉｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｃａｒｐ、　）、アイオワ州、ムスカリン］ 、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び例えばニーシージーゾル（＾ｃ−Ｄｉ −５ｏｌ）［エフエムシー社（ＦＩＩＣＣｏｒｐ、　）、ペンシルバニア州、フ ィラデルフィア］のような架橋Ｎａ−カルボキシメチルセルロースのようなセル ロース誘導体、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート［ナショナル　パテ ント　ディベロップ社（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅ ｎｔ　Ｃａｒｐ、　）］のようなヒドロゲル、天然ガム、キトサン、ペクチン、 澱粉、グアーガム、ローカストビーンガム（ｌｏｃｕｓｔ　ｂｅａｎ　ｇｕｍ） 等が、これらのブレンドと共にある。これらの中で、ポリビニルピロリドンが好 ましい。 薬物又は電解質とポリマーマトリックスとのブレンディング（ｂｌｅｎｄｉｎｇ ）は、例えば溶液中で又は混線、押出成形もしくはホットメルト混合によって、 機械的に実施される。次に、例えば溶液流延、押出成形によって又は溶融加工に よって、結果としての溜め層を製造することができる。 溜め２４と２５は、薬物と電解質との他に、例えば染料、顔料、不活性フィラー 、その他の賦形剤をも含むことができる。 層２１は好ましくは、デバイス１０が発生する電流レベルを制御するための電気 回路を含む。この制御回路は“要求に応じて°薬物投与（例えば、疼痛軽減のた めの鎮痛薬投与を制御される患者）のためのオン−オフスイッチ、タイマー、固 定もしくは可変の電気レジスター、身体の自然のもしくは約２４時間周期のパタ ーンに適合するための望ましい周期でデバイスを自動的に始動もしくは停止させ る制御装置、又は技術上公知の、より複雑な、他の電子制御装置の形状をとるこ とができる。例えば、一定の電流レベルは活性薬剤が一定速度で皮膚を通して投 与されることを保証するので、デバイス１０から所定の一定レベルの電流を発生 させることが望ましい。電流レベルは例えばレジスター又は、レジスターと電界 効果型トランジスターとを用いる簡単な回路のような、多様な公知手段によって 制御することができる。制御回路は活性薬剤の投与量を制御するように、又は所 定投与方式を維持するように投与量を調節するためにセンサーシグナルに反応す るようにも設計することができる積算回路を含むこともできる。比較的簡単な回 路は時間の関数として電流を制御して、望ましい場合には、例えばパルスもしく は正弦波のような、複雑な電流波形を発生する。さらに、制御回路１９は、バイ オ−シグナルを監視して、治療法を評価し、それに応じて薬剤投与を調節するバ イオ−フィードバック系を用いることができる。典型的な例は糖尿病患者へのイ ンシュリン投与を制御するための血糖レベルの監視である。 図１と２に示すドナー電極アセンブリ１８、受動薬剤溜め２６及びカウンター電 極アセンブリ１９の並列配置の代替え手段として、電極アセンブリを同心的に配 列して、カウンター電極アセンブリ１９を中心に配置し、角のある形状の受動薬 剤溜め２６によって囲み、次には角のある形状の受動薬剤溜め２６を角のある形 状のドナー電極アセンブリ１８によって囲むことができる。電極アセンブリを、 望ましい場合には、逆にすることができ、カウンター電極アセンブリが中心に配 置されたトナー電極アセンブリを囲むことができる。電極アセンブリの同心配列 は円形、楕円形、方形又は多様な幾何学的形状のいずれかであることができる電 極アセンブリ１８と１９の複合皮膚接触面積は１ｃｍ”未満から２００ｃｍ”を 越えるまで変化することができる。しかし、平均的デバイスは約５ｃｍ”〜５０ ｃｍ”の範囲内の複合皮膚接触面積を有する。受動薬剤溜め２６又は膜３０の皮 膚接触面積は約１ｃｍ２から１００ｃｍ２まで、最も典型的には約５ｃｍ”から ２５ｃｍ２まで変化することができる。 本発明の第２実施態様を図２に示す。図１に示すデバイスと同様に、デバイス２ ０もドナー電極アセンブリ１８とカウンター電極アセンブリ１９とを含む。この ドナー電極アセンブリ１８とカウンター電極アセンブリ１９とは、それぞれイオ ン伝導性接着剤層２７と２８とによって、体表に接着することができる。デバイ ス２０は電気回路と電力供給源とを含む層２１に電気的に結合するドナー電極２ ２とカウンター電極２３とを含む。 しかし、デバイス２０は、図１に示すデバイスとは異なり、受動薬剤を含まない 電気的絶縁セパレーター３６を用いる。デバイス２０では、活性薬剤と受動薬剤 との両方が薬剤溜め３４中に含まれる。本発明のこの実施態様では、活性薬剤は 層２１内の電力供給源が発生する電界によって活性に投与される荷電イオンの形 状である。溜め３４中に含まれる受動薬剤はイオン化不能（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｚ ａｂｌｅ）　（すなわち、受動薬剤は無荷電分子の形状である）であるが、溜め ２４中の受動薬剤の高濃度と身体内の受動薬剤の低濃度との間の濃度勾配によっ て体表を通って受動的に投与される。受動薬剤の濃度勾配は層２１内の電力供給 源が始動されるとき（かつ、それ故、電界が発生するとき）と、層２１内の電力 供給源が停止されるときの両方の場合に、溜め３４から受動薬剤を受動的に放出 させる。もちろん、電力供給源が始動され、溜め３４から電界が発生する場合に は、電気浸透の現象によって比較的少量の受動薬剤が活性に放出される。しかし 、電気浸透流動成分は典型的に、受動薬剤の受動的流動成分よりも非常に小さい （例えば、２０％未満）である。もちろん、活性薬剤と受動薬剤とが同じ化学的 本質で、単に形状のみか異なる（例えば、受動薬剤が塩基の形状の麻酔性鎮痛薬 であり、活性薬剤が塩基のイオン化可能な塩である）場合には、受動薬剤の電気 浸透流動成分は総電気的補助流動の単なる一部と見なすことができるので、電気 浸透成分の相対的サイズは些少のものとなる。しかし、活性薬剤と受動薬剤とが 化学的に関係がない（例えば、受動薬剤か例えばイブプロフェンのような酸形の 抗炎症性であり、活性薬剤が例えばテトラサイクリンＨＣＩのような塩形の抗生 物質である）場合には、電力供給源か活性化されるか否かに実質的に関係なく、 受動薬剤の投与が行われるように、受動薬剤の電気浸透流量を最小にすることが 望ましい。受動薬剤の電気浸透流量を受動薬剤の受動的流量の２０％未満、好ま しくは１０％未満に最少化することによって、デバイス２０からの受動薬剤の投 与は溜め３４を通過する電流量によって実質的に影響されない。従って、受動薬 剤の投与はデバイスの電気的部分の活性化又は不活化によって実質的に影響され ない。図１のデバイスと同様に、受動薬剤の受動的投与は薬物又は有効剤の基礎 的投与を形成し、これはデバイスの電気的補助部分の活性化と、活性薬剤の積極 的な投与とに補助されることができる。 本発明の第２実施態様では、溜め３４のマトリックスが好ましくは親水性ポリマ ーと疎水性ポリマーとの混合物を含む。最も好ましくは、溜め３４内の活性薬剤 は水溶性薬物塩であり、それ故、溜め３４から水和親水性ポリマー経路に沿って 投与される。同様に、溜め３４内の受動薬剤は最も好ましくは溜め３４から非水 和疎水性ポリマー経路に沿って投与される。 本発明は体表から投与されることができる種類内の薬物の投与に関連して有用性 を有する。もちろん、“受動薬剤”なる用語が好ましくは中性の無荷電分子の形 状であり、マトリックス及び／又は膜を通り、体表を通って治療有効速度で受動 的に拡散することができるような治療有効物質に限定されることは、ここの記載 から理解されるであろう。同様に、°活性薬剤”なる用語は好ましくは荷電イオ ンの形状であり、体表を通って治療有効速度でイオン導入によって投与されるこ とができるような治療有効物質に限定される。ここで用いる“薬剤”及び“薬物 ”なる表現は、相互交換可能に用いられ、生活する生物に投与されて所望の、通 常は有益な、効果を生ずる治療有効物質としてのそれらの最も広い解釈を有する ように意図される。一般に、これは主要な治療分野の全てにおける治療剤を含み 、限定する訳ではなく、例えば抗生物質と抗ウィルス剤のような抗感染薬、フエ ンタニル、スフエノタニル、ブブレノルフィンを含めた鎮痛薬と鎮痛薬組合せ、 麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、例えばターブタリンのような抗喘息薬、抗痙 十薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛 薬、例えばスフボラミンとオンダンセトロンのような乗り物酔い治療剤、抗おう 吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、例えばドブタミンのような心臓刺激薬 、かゆみ止め、抗精神病藁、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動 薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、例えばニフェジピンのようなカルシウ ム　チャンネル遮断薬を含めた心血管系製剤、ベータ遮断薬、例えばサルブタモ ールとりトドリンのようなベーターアゴニスト、抗不整脈薬、例えばアテノロー ルのような抗高血圧薬、例えばエネロプリルのようなＡＣＥ阻害剤、利尿薬、全 身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳き薬及び風 邪薬、うっ血除去薬、診断薬、例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン、催眠 薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経遮断薬、プロスタグ ランジン、蛋白質、ペプチド、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む 。 本発明はまた、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、その他の高分子（ｍａｃｒｏ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の有効投与（ａｃｔｉｖｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）にも有用で ある。これらの高分子物質は典型的に少なくとも約３００ダルトン、さらに典型 的には約３００〜４０．０００ダルトンの範囲内の分子量を何する。このサイズ 範囲内のペプチドと蛋白質の特別の例には、限定する訳ではなく、ＬＨＲＨ，例 えばブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリン及びロイプロリドのようなＬＨＲ Ｈ類似体、ＧＨＲＨ，ＧＨＲＦ。 インシュリン、インスロトロビン、ヘパリン、カルシトニン、オクトレオチド、 エンドルフィン、ＴＲＨＳＮＴ−３６（化学名−Ｎ＝　［［（Ｓ）−４−オキソ −２−アセチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリナミド）、リ ブレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモブレ ッンン等）、卵胞ルテオイド、αＡＮＦ、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ） のような成長因子、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラデイキニン、ソマトトロピ ン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸プレオマイシン、キモノでノ くイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣ ＴＨ）、エリスロボイエチン、エポブロステノール（血小板凝固阻害因子）、グ ルカゴン、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン 、インターロイキン−１、インターロイキン−２、メツトロピン（ウロフオリト ロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミ ノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモブレツシン、ＡＣＴ Ｈ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンンンＩＴアンタ ゴニスト、抗利尿ホルモン　アゴニスト、抗利尿ホルモン　アンタゴニスト、ブ ラデイキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーセ、Ｃ８Ｆ類、エンケファリン 、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、 コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモン　アンタ ゴニスト、プロスタグランジン　アンタゴニスト、ペンチゲチド、プロティンＣ １プロティンＳルニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチ ン、バソプレッシン　アンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体） 、ＴＧＦ−ベータがある。 このように、本発明を一般的に述へたが、下記実施例によって本発明の好ましい 実施態様を説明する。 采樵他１ フェンタニール（麻酔性鎮痛薬）を経皮投与するように設計した治療系は図１に 説明する形態と同様な形態を有し、下記物質から製造する。アノードのドナー電 極２２は銀粒子を含むポリマーマトリックスから構成する。この電極は粉状銀と 架橋ポリビニルピロリドンとをポリイソブチレンマトリックス中に混入すること によって製造する。アノードのトナー電極は分子量１．２００．０００を有する ポリイソブチレン（ＰＩＢ）［エツクソン社（Ｅｘｘｏｎ　Ｃａｒｐ、　）、テ キサス州アーヴイングから販売］　２７．５ｇ、分子量３５．０００を有するＰ ＩＢ　（エックソン社によって販売）２７．５ｇ、１０％の架橋度を有するポリ ビニルピロリドン［ＧＡＦ社（ＧＡＦ　Ｃｏｒｐ、　）、ニューンヤーンー州、 ウェインから販売されるＰＶＰ−ＸＬＩＯ］　２０ｇ、及び約８ミクロンの平均 粒度を有する銀粉末２５ｇから構成される。活性薬剤溜め２４はＦＩＢ（分子量 １．２００．０００）３２．５重量％、ＰＩＢ（分子［１３５，０００）３２． ５重量％、ＰＶＰ−ＸＬＩＯ２５重量％及びフェンタニールＨＣ１１０重量％か ら構成する。フエンタニールＨＣ１は水溶性である。従って、活性薬剤溜め２４ を水和すると、このフエンタニール塩が溶解して、フエンタニール薬物イオン（ カチオン）と塩化物対イオン（アニオン）とが形成される。 イオン伝導性接着剤層２７と２８はＰＴＢ　（分子量］、、２００．０００）１ ６重１％、ＰＩＢ　（分子量３５．０００）９４重量％及びＰＶＰ−ＸＬＩＯ２ ０重量％から構成する。カウンター電極アセンブリ１９は、カソードのカウンタ ー電極２３か銀の代わりに塩化銀２５重量％を含み、電解質溜め２５がフエンタ ニールＨＣＩの代わりにＮａＣｌ　１０重量％を含む以外は、ドナー電極アセン ブリと実質的に同じ組成を有する。電極アセンブリ１８と１９の各々の皮膚接触 面積は１０ｃｍ２である。 電子層２１は直列に配置され、ドナー電極２２とカウンター電極２３との間で電 気的に結合される、３個の３ボルドーリチウムボタン電池を含む。このデバイス の電気的補助（すなわち、活性投与）部分を活性化するための手段としてオン− オフスイッチを備える。電力供給源は、活性化されると、電流制御装置と共に０ 、　６ｍＡ　（すなわち、６０μＡ／ａｍ２の電流密度）の電流を供給し、これ は５分間にわたってフェンタニール約２５μｇを投与するために充分である。 このデバイスの受動的（すなわち、非電気的補助）投与部分は受動薬物溜め２６ と速度制御膜３０とから構成する。受動的薬物溜め２６は水性ゲルコアを、ポリ エチレン、アルミニウム、ポリエステル及びエチレン／酢酸ビニルコポリマーの マルチラミネートから成るバッキング層と共に有する。バッキング層の外面は電 極アセンブリ１８、電極アセンブリ１９及び層２１の底面と接触する。マルチラ ミネートバンキング層は電極アセンブリ１８と１９の間の絶縁層を形成する。 受動薬物溜め２６の水性ゲルコアはフエンタニール塩基１重量％、ヒドロキシエ チルセルロース２重量％、及び水中エタノールの２５％溶ｇ９７重量％から構成 する。フエンタニール塩基は中性の無荷電分子の形状である。流量制御膜３０は 酢酸ビニル含量９％のエチレン／酢酸ビニルコポリマーから構成する。２ｍ１Ｉ の厚さを有するシリコーン接着剤層を流量制御膜３０の皮膚側に塗布する。受動 薬物溜め２６は皮膚接触面積１０ｃｒｎ”を有し、２５μｇ／時の速度でフエン トニル塩基を放出する。 フエンタニール投与系は受動薬物溜め２６から２５μｇ／時の基礎フエンタニー ル投与速度を提供する。デバイスの電気的補助部分は、電気的補助部分が作用中 であるときに、５分間毎にフエンタニールイオン２５μｇのポラスを系に投与さ せる。従って、電気的補助部分か活性化される場合に、系からの総フエンタニー ル投与速度は約３２５μｇ／時である。 実施！Ｈ］− 受動的投与によるフエンタニールと活性投与によるメトクロプラミドとの両方を 経皮投与するように設計した治療系は、図１２に説明する形態と同様な形態を有 し、下記を例外として、実施例１のデバイスに用いる物質と同じ物質から製造さ れる。第一に、活性薬物溜め２４はＰＩＢ　（分子量１．２００．０００）２０ 重量％、ＰＩＢ（分子量３５．０００）２０重量％、メトクロプラミドＨＣｌ３ ５重量％及びＰＶＰ−ＸＬＩＯ２５重量％から構成する。メトクロプラミドＨＣ Ｉは水溶性である。従って、活性薬剤溜め２４を水和すると、このメトクロブラ ミド塩が溶解して、メトクロプラミド藁物イオン（カチオン）と塩化物対イオン （アニオン）とが形成される。ドナー電極アセンブリ１８とカウンター電極アセ ンブリ１９はそれぞれ、１５ｃｍ”の皮膚接触面積を有する。このデバイスの電 気的補助部分によって発生される電流は１．５ｍＡである。 このデバイスは実施例１で説明したデバイスと同様に、受動薬物溜め２６から受 動的にフエンタニール塩基を投与する。受動フェンタニール投与速度は２５μｇ ／時である。デバイスの電気的補助部分は約２５ｍｇメトクロプラミド／日の速 度でメトクロプラミドイオンを投与する。 実施例上土工 受動投与によるスフエンタニール塩基と活性投与によるスフエンタニールＨＣ１ とを経皮投与するように設計した治療系は、実施例２に説明する形態と同様な形 態を有する。スフエンタニール（塩基形と塩形の両方）は麻酔性鎮痛薬である。 アノードのドナー電極２２とカソードのカウンター電極２３とは実施例１に説明 する組成と同じ組成を有する。セパレーター３６は４０％の酢酸ビニル含量（Ｅ ＶＡ４０）を有するエチレン／酢酸ビニルコポリマーから構成する。ＥＶＡ４０ はイオン種の通過に対して実買的に不透性であるので、電極アセンブリ１８と１ ９との間の絶縁体として作用する。 溜め３４は、中性の無荷電分子の形状であり、それ故、受動的に投与されるスフ エンタニール塩基と、溜め３４の水和時に溶解して、活性に投与されるスフエン タニール塩酸との両方を含む。低分子量ＰＩＢ　（平均分子量３５．０００）２ ５ｇと、高分子量ＰＩＢ　（平均分子量１．２００．０００）２５ｇとを撹拌器 に加えることによって、溜め３４を製造する。同じ容器にＰＩＢ　１部に対して 約１．１２５の割合で軽鉱油（ｌｉｇｈｔ　ｍ１ｎｅｒａｌ　ｏｉｌ）　（ＭＯ ）を加える。ヘプタン（ｈｅｐｔａｅｎｅ）を加え、ポリマーが溶解するまで、 混合物を撹拌する。この溶液にスフエンタニール塩基２５重量％を加え、ＰＩＢ ／ＭＯ中のスフエンタニール塩基のブレンドを形成する。 別に、ＰＶＰ−ＸＬＩＯ１５ｇとスフェンタニールＨＣＩ　Ｌｏｇとを撹拌器に 加える。スフエンタニール塩がＰＶＰ−ＸＬＩＯ中に充分にブレンドされるまで 、混合物を撹拌する。ＰＶＰ−スフエンタニール塩ブレンドを次にＰＩＢ／ＭＯ スフエンタニール塩基ブレンドに加え、密接に混合する。 このデバイスは溜め３４からスフエンタニール塩基を受動的に投与する。さらに 、電力供給源が活性化されると、デバイスは溜め３４からスフエンタニールイオ ンを活性に投与する。受動的スフェンタニール塩基投与速度は５μｇ／時である 。電力供給源が始動されるときに、電気的補助スフエンタニールイオン投与速度 は３０ｇｇ／時である。このデバイスは慢性的疼痛の治療に基礎レベル（例えば 、５μｇ／時）のスフエンタニールを投与し、重度の疼痛の発作中はより多量の 、患者による活性化投与を選択的に行うために適する。 本発明をこのように一般的に述べ、本発明のある一定の好ましい実施態様を詳細 に説明したが、当該技術分野番と熟練した研究者によって本発明の範囲から逸脱 せずに、以下の請求の範囲によってのみ限定される、本発明の種々な変更がなさ れることは容易に明らかであろう。 国際調査報告　。Ｍ／ｌＩＣ０２，。６，４゜フロントページの続き （７２）発明者　ジェーリー、ジェイ・リチャードアメリカ合衆国カリフォルニ ア州９５１１８゜サン・ホセ、バーレット・ドライブ　１３８８

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．経皮薬剤投与デバイスにおいて、 体表と活性薬剤伝達関係に配置され、電力供給源に活性薬剤溜めを電気的に結合 させることによって発生する電界内に置かれるのに適した活性薬剤溜めと；体表 と受動薬剤伝達関係に配置されるのに適した受動薬剤溜めと、を含み、受動薬剤 が受動薬剤溜めから受動的に拡散することができ、受動薬剤溜めが電力供給源に よって発生する電界から電気的に絶縁されるデバイス。
2. ２．電力供給源と活性薬剤溜めとを電気的に結合させ、電気的に遮断するための 手段を含む請求項１記載のデバイス。
3. ３．受動薬剤溜めがイオン透過性であり、電界からイオン透過性受動薬剤溜めを 電気的に絶縁する絶縁手段を含む請求項１記載のデバイス。
4. ４．絶縁手段が疎水性ポリマーを含む請求項３記載のデバイス。
5. ５．受動薬剤溜めが実質的にイオン不透性である請求項１記載のデバイス。
6. ６．受動薬剤溜めが（ｉ）活性薬剤溜めと（ｉｉ）カウンター電極に電気的に結 合した電解質溜めとの間に配置される請求項１記載のデバイス。
7. ７．受動薬剤溜めが疎水性ポリマーマトリックスと受動薬剤とを含む請求項５記 載のデバイス。
8. ８．疎水性ポリマーがエチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリアルキレン、ポリ イソプレン、ゴム、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニ ル、及び改質セルロースポリマーから成る群から選択される請求項４又は請求項 ７に記載のデバイス。
9. ９．受動薬剤が疎水性ポリマーマトリックス中に可溶である請求項７記載のデバ イス。
10. １０．受動薬剤が受動薬剤溜め中に過飽和に存在する請求項１記載のデバイス。
11. １１．活性薬剤がイオン化可能である請求項１記載のデバイス。
12. １２．経皮薬剤投与デバイスにおいて、体表と薬剤伝達関係に配置され、電力供 給源に薬剤溜めを電気的に結合させることによって発生する電界内に直かれるの に適した薬剤溜めを含み、この薬剤溜めが次の要素： 薬剤溜めから体表を通って受動的に拡散する、イオン化不能な受動的輸送薬剤と ； 薬剤溜めから体表を通って活性に投与される、イオン化可能な活性輸送薬剤とを 含むデバイス。
13. １３．電力供給源と薬剤溜めとを電気的に結合し、電気的に遮断するための手段 を含む請求項１２記載のデバイス。
14. １４．電力供給源と薬剤溜めとを電気的に結合し、電気的に遮断するための手段 がオン−オフスイッチを含む請求項２又は１３に記載のデバイス。
15. １５．活性薬剤が水溶性塩を含む請求項１又は１２に記載のデバイス。
16. １６．活性薬剤が受動薬剤のイオン化可能な塩を含む請求項１又は１２に記載の デバイス。
17. １７．受動薬剤が酸又は塩基であり、活性薬剤がこの酸又は塩基のイオン化可能 な塩である請求項１又は１２に記載のデバイス。
18. １８．活性薬剤と受動薬剤とが麻酔性鎮痛薬である請求項１又は１２に記載のデ バイス。
19. １９．活性薬剤溜めの少なくとも一部が活性薬剤を含む親水性ポリマーマトリッ クスから構成される請求項１記載のデバイス。
20. ２０．親水性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエ チレンオキシド、アクリルポリマー及びセルロースポリマーから成る群から選択 される請求項１９記載のデバイス。
21. ２１．薬剤を経皮投与する方法において、（ａ）活性輸送薬剤を含む溜めを体表 と薬剤伝達関係に配置する段階と；（ｂ）イオン化不能な受動的輸送薬剤を含む 溜めを体表と薬剤伝達関係に配置して、前記薬剤を体表から受動的に輸送する段 階と；（ｃ）活性輸送薬剤を含む溜めを通して電界を発生させて、前記薬剤を体 表から活性に輸送する段階と を含む方法。
22. ２２．周期的に電界を不活性化して、活性薬剤の活性輸送を中断することを含む 請求項２１記載の方法。
23. ２３．活性薬剤がイオン化可能である請求項２１記載の方法。
24. ２４．活性薬剤が水溶性塩を含む請求項２１記載の方法。
25. ２５．活性薬剤が受動薬剤のイオン化可能な塩を含む請求項２１記載の方法。
26. ２６．受動薬剤が酸又は塩基であり、活性薬剤がこの酸又は塩基のイオン化可能 な塩である請求項２１記載の方法。
27. ２７．疼痛の治療方法において、 （ａ）イオン化可能な麻酔性鎮痛薬を含む溜めを体表と麻酔性鎮痛薬伝達関係に 配置する段階と； （ｂ）イオン化不能な麻酔性鎮痛薬を含む溜めを体表と麻酔性鎮痛薬伝達関係に 配置して、前記麻酔性鎮痛薬を体表から受動的に輸送する段階と；（ｃ）イオン 化可能な鎮痛薬を溶剤中に溶解して、麻酔性鎮痛薬イオンを形成する段階と； （ｄ）麻酔性鎮痛薬イオンを含む溜めを通して電界を発生させて、前記麻酔性鎮 痛薬イオンを体表から活性に輸送する段階とを含む方法。
28. ２８．イオン化可能な麻酔性鎮痛薬とイオン化不能な麻酔性鎮痛薬とが同じ溜め 中に含まれる請求項２７記載の方法。
29. ２９．イオン化可能な麻酔性鎮痛薬とイオン化不能な麻酔性鎮痛薬とが別々の溜 め中に含まれ、イオン化不能な麻酔性鎮痛薬を含む溜めが電界から電気的に遮断 される請求項２７記載の方法。
30. ３０．イオン化可能な麻酔性鎮痛薬がフェンタニール又はスフェンタニールの塩 を含む請求項２７記載の方法。
31. ３１．イオン化不能な麻酔性鎮痛薬がフェンタニール塩基又はスフェンタニール 塩基を含む請求項２７記載の方法。