JPH064540B2 - 医用組成物 - Google Patents
医用組成物Info
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- JPH064540B2 JPH064540B2 JP63230936A JP23093688A JPH064540B2 JP H064540 B2 JPH064540 B2 JP H064540B2 JP 63230936 A JP63230936 A JP 63230936A JP 23093688 A JP23093688 A JP 23093688A JP H064540 B2 JPH064540 B2 JP H064540B2
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- JP
- Japan
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- polymer
- copolymer
- acid
- lactic acid
- polyethylene glycol
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は生分解性に優れ、生体適合性を有するポリマー
組成物を基剤とし、これに生理活性を有するポリペプタ
イドを含有させた医用組成物に関する。
組成物を基剤とし、これに生理活性を有するポリペプタ
イドを含有させた医用組成物に関する。
(従来の技術) 近年、生体への薬物投与を制御するための薬物放出シス
テム(DDS;Drug delivery system)用の基剤について各
種検討が行われている。
テム(DDS;Drug delivery system)用の基剤について各
種検討が行われている。
このDDS基剤としては、所定期間に一定量の薬物を生
体内部に放出する機能を有すると共に、生体に対しては
基剤中に不純物を含まず、副作用のない純粋な成分の基
剤が望まれている。
体内部に放出する機能を有すると共に、生体に対しては
基剤中に不純物を含まず、副作用のない純粋な成分の基
剤が望まれている。
従来より知られている基剤として、ポリ乳酸、ポリグリ
コール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリβ-ヒド
ロキシブチレート、ポリε-カプロラクトン等の脂肪族
ポリエステル、あるいはこれらとヒドロキシ芳香族カル
ボン酸との共重合体等のポリマー、またこれらポリマー
とヒドロキシアパタイト、りん酸三カルシウムとの複合
化物がある。そしてこれら基剤に、ポリペプタイド、酵
素、ワクチン、消炎剤、鎮痛剤、抗生物質、抗腫瘍物質
等の薬物を含有させた医用組成物も数多く知られてい
る。
コール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリβ-ヒド
ロキシブチレート、ポリε-カプロラクトン等の脂肪族
ポリエステル、あるいはこれらとヒドロキシ芳香族カル
ボン酸との共重合体等のポリマー、またこれらポリマー
とヒドロキシアパタイト、りん酸三カルシウムとの複合
化物がある。そしてこれら基剤に、ポリペプタイド、酵
素、ワクチン、消炎剤、鎮痛剤、抗生物質、抗腫瘍物質
等の薬物を含有させた医用組成物も数多く知られてい
る。
しかしこれらの基剤を使用すると、ポリマーが高分子量
のものは基剤が個体状であるため、これと薬物とを混合
する際に高温で基剤を溶融する必要があり、含有させる
薬物の変成、分解等の問題を生じた。
のものは基剤が個体状であるため、これと薬物とを混合
する際に高温で基剤を溶融する必要があり、含有させる
薬物の変成、分解等の問題を生じた。
また、ポリマーが低分子量のものは、上述の薬物の変
成、分解等の問題は回避されるものの、基剤中に原料モ
ノマー、オリゴマー等を多含するため酸価が高くなり、
生体組織への刺激性が強いことで問題となるばかりでな
く、使用する薬物の種類によっては薬物との混合、保存
時に薬物の変成等の問題を生じる。
成、分解等の問題は回避されるものの、基剤中に原料モ
ノマー、オリゴマー等を多含するため酸価が高くなり、
生体組織への刺激性が強いことで問題となるばかりでな
く、使用する薬物の種類によっては薬物との混合、保存
時に薬物の変成等の問題を生じる。
一方、基剤の軟化点を低下させることにより、薬物との
混合時における分解等の問題を回避する方法として、乳
酸、グリコール酸等のモノマーとラクトンあるいはα-
オキシ酪酸、α-オキシ吉草酸等のヒドロキシカルボン
酸との共重合体を得て重合体の軟化を行う方法が知られ
ている。(特開昭47-20328号) 更には、乳酸、グルコール酸等のポリマーと多官能性ア
ルコール、多官能性カルボン酸との重縮合を行うことに
より、軟膏状、あるいはペースト状の基剤を得る方法も
知られている。(特開昭63-3865号) しかし、これらのものは生体内での分解性が乳酸等の単
独重合体に比べて低下することで、生分解性の基剤とし
ては好ましくない。
混合時における分解等の問題を回避する方法として、乳
酸、グリコール酸等のモノマーとラクトンあるいはα-
オキシ酪酸、α-オキシ吉草酸等のヒドロキシカルボン
酸との共重合体を得て重合体の軟化を行う方法が知られ
ている。(特開昭47-20328号) 更には、乳酸、グルコール酸等のポリマーと多官能性ア
ルコール、多官能性カルボン酸との重縮合を行うことに
より、軟膏状、あるいはペースト状の基剤を得る方法も
知られている。(特開昭63-3865号) しかし、これらのものは生体内での分解性が乳酸等の単
独重合体に比べて低下することで、生分解性の基剤とし
ては好ましくない。
また、この様にして得られたポリマーは水溶性でないこ
とより、水溶性であるポリペプタイドと混合する場合に
は、相分離法により微小粒子を形成させる方法が採られ
ているが、この場合に於て、薬剤の流出の問題、あるい
は粒子の凝集を抑制するための低温処理の必要性、保護
コロイド添加の必要性、有機溶媒の残存等の問題があ
る。
とより、水溶性であるポリペプタイドと混合する場合に
は、相分離法により微小粒子を形成させる方法が採られ
ているが、この場合に於て、薬剤の流出の問題、あるい
は粒子の凝集を抑制するための低温処理の必要性、保護
コロイド添加の必要性、有機溶媒の残存等の問題があ
る。
また別に、外科用モノフイラメント繊維として芳香族基
を含むポリグリコール酸とポリアルキレングリコールと
の共重合体も知られているが(特開昭59-100131号)、
このものはポリマーの軟化点が高く、本発明の目的には
使用できない。
を含むポリグリコール酸とポリアルキレングリコールと
の共重合体も知られているが(特開昭59-100131号)、
このものはポリマーの軟化点が高く、本発明の目的には
使用できない。
更に、このものは芳香族基を導入する前の中間体とし
て、グリコール酸とポリアルキレングリコールとの共重
合体の物性を開示しているが、繊維を目的とするもので
あって、その性質は本発明の目的には全く適さないもの
である。
て、グリコール酸とポリアルキレングリコールとの共重
合体の物性を開示しているが、繊維を目的とするもので
あって、その性質は本発明の目的には全く適さないもの
である。
この様に、医用組成物として乳酸、グルコール酸等の生
分解性ポリマーを基剤とし、ポリペプタイドの薬物を含
有させる場合において、薬物との混合性がよく、薬物の
分解、変成等の問題を生じず、また生体組織への刺激性
のない、生分解性に優れる医用組成物は未だ見い出され
ていないのが現状である。
分解性ポリマーを基剤とし、ポリペプタイドの薬物を含
有させる場合において、薬物との混合性がよく、薬物の
分解、変成等の問題を生じず、また生体組織への刺激性
のない、生分解性に優れる医用組成物は未だ見い出され
ていないのが現状である。
(発明が解決しようとする課題) 本発明者らは前記問題点を解決すべく、生分解性を有
し、薬物としてポリペプタイドを含有させる際に薬物の
分解、変成の問題を生じず、生体に対して副作用がない
基剤であり、しかも薬物の放出制御特性に優れる医用組
成物を得るべき鋭意研究を重ねた。
し、薬物としてポリペプタイドを含有させる際に薬物の
分解、変成の問題を生じず、生体に対して副作用がない
基剤であり、しかも薬物の放出制御特性に優れる医用組
成物を得るべき鋭意研究を重ねた。
(課題を解決するための手段) その結果、乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共
重合体とポリエチレングリコールとを反応させて得られ
る共重合体をポリペプタイドの支持基剤として使用する
と、前記問題点を回避した優れた医用組成物となること
を見い出し、係る知見に基づき本発明を完成させたもの
である。
重合体とポリエチレングリコールとを反応させて得られ
る共重合体をポリペプタイドの支持基剤として使用する
と、前記問題点を回避した優れた医用組成物となること
を見い出し、係る知見に基づき本発明を完成させたもの
である。
即ち、本発明は乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又
は共重合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5000の範
囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が200〜2000の範
囲にある共重合体にポリペプタイドを含有してなる医用
組成物に関する。
は共重合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5000の範
囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が200〜2000の範
囲にある共重合体にポリペプタイドを含有してなる医用
組成物に関する。
(作用) 以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明では先ず、乳酸及び/又はグリコール酸の重合体
又は共重合体を得る。
又は共重合体を得る。
この重合体又は共重合体としては、一般的な方法により
製造するものであればいずれのものであってもよい。
製造するものであればいずれのものであってもよい。
その製造法の一例を挙げれば、例えば乳酸、グリコール
酸を減圧下で直接脱水重縮合することにより、重合体又
は共重合体を得ることができる。(湯原ら、工化,68
(5),983(1965) また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒存在下で
減圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリドを得た後、これ
らをテトラフェニルスズ、塩化第一スズ等の触媒存在下
で重合反応を行うことによっても製造できる。(Kulkarn
i,J.Biomed.Mater.Res.,5,169(1971)) また、これらの場合に使用する乳酸のモノマーは、D
体、L体、DL体のいずれのものであってもよい。
酸を減圧下で直接脱水重縮合することにより、重合体又
は共重合体を得ることができる。(湯原ら、工化,68
(5),983(1965) また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒存在下で
減圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリドを得た後、これ
らをテトラフェニルスズ、塩化第一スズ等の触媒存在下
で重合反応を行うことによっても製造できる。(Kulkarn
i,J.Biomed.Mater.Res.,5,169(1971)) また、これらの場合に使用する乳酸のモノマーは、D
体、L体、DL体のいずれのものであってもよい。
本発明ではこの様にして得られる乳酸及び/又はグリコ
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が400〜500
0のものを使用する。
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が400〜500
0のものを使用する。
この場合に、これら重合体の分子量がこの範囲を逸脱
し、400を下廻ると乳酸、グリコール酸のモノマー、オ
リゴマーを多含するため、後述のポリエチレングリコー
ルとの反応後に於いても酸価が高くなり、生体組織への
刺激性が強くなることで問題となるばかりでなく、室温
で液状となることから薬物の放出制御基剤としては好ま
しくない。また反対に、分子量が5000を上廻ると、後述
のポリエチレングリコールとの反応を行っても本発明の
優れた医用組成物を得ることができない。
し、400を下廻ると乳酸、グリコール酸のモノマー、オ
リゴマーを多含するため、後述のポリエチレングリコー
ルとの反応後に於いても酸価が高くなり、生体組織への
刺激性が強くなることで問題となるばかりでなく、室温
で液状となることから薬物の放出制御基剤としては好ま
しくない。また反対に、分子量が5000を上廻ると、後述
のポリエチレングリコールとの反応を行っても本発明の
優れた医用組成物を得ることができない。
次に、この様にして得た乳酸及び/又はグリコール酸の
重合体又は共重合体にポリエチレングリコールを反応さ
せて共重合体を得る。
重合体又は共重合体にポリエチレングリコールを反応さ
せて共重合体を得る。
ポリエチレングリコールとしては、数平均分子量が200
〜2000の範囲のものを使用する。
〜2000の範囲のものを使用する。
両者の使用割合に関して云えば、乳酸及び/又はグリコ
ール酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチレングリコ
ール(B)との共重合体は該組成物の当量比がB/A当量比0.
3〜5.0の範囲で反応を行なう。
ール酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチレングリコ
ール(B)との共重合体は該組成物の当量比がB/A当量比0.
3〜5.0の範囲で反応を行なう。
即ち、この場合に当量比が0.3を下廻ると、ポリペプタ
イドとの混合時における溶融処理温度が高くなるばかり
でなく、末反応の乳酸又はグリコール酸が残ることから
酸価が高いため、本発明の優れた医用組成物が得られな
い。
イドとの混合時における溶融処理温度が高くなるばかり
でなく、末反応の乳酸又はグリコール酸が残ることから
酸価が高いため、本発明の優れた医用組成物が得られな
い。
また反対に、当量比が5.0を上廻ると、ポリエチレング
リコールを多含する結果、生分解性の薬物徐放化基剤と
しては好ましくないものとなる。
リコールを多含する結果、生分解性の薬物徐放化基剤と
しては好ましくないものとなる。
尚、これら当量比とは、乳酸及び/又はグリコール酸の
重合体又は共重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカル
ボキシル基数(平均)に基づき、ポリエチレングリコー
ルの場合には、ポリマー鎖末端のヒドロキシル基数(平
均)に基づくものである。
重合体又は共重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカル
ボキシル基数(平均)に基づき、ポリエチレングリコー
ルの場合には、ポリマー鎖末端のヒドロキシル基数(平
均)に基づくものである。
また、このポリエチレングリコールに代えて、ポリプロ
ピレングリコール等の使用では、本発明のような優れた
医用組成物を得ることができない。
ピレングリコール等の使用では、本発明のような優れた
医用組成物を得ることができない。
これらの原料を用いて反応を行う方法に関して云えば、
先ず使用する乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体をこれの軟化温度である100〜250℃で加熱溶融
を行い、これにポリエチレングリコールを添加して反応
を行う。
先ず使用する乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体をこれの軟化温度である100〜250℃で加熱溶融
を行い、これにポリエチレングリコールを添加して反応
を行う。
反応は窒素ガスの導入下で行い、反応時間は使用する乳
酸等重合体の分子量等によって異なり特段限定できない
が、大略1〜20時間程度の反応が必要である。
酸等重合体の分子量等によって異なり特段限定できない
が、大略1〜20時間程度の反応が必要である。
また別の方法として、加熱溶融時にトルエン、ベンゼン
等を脱水剤として用いる方法、あるいは10〜100mmHg程
度の減圧下で反応を行う方法もある。
等を脱水剤として用いる方法、あるいは10〜100mmHg程
度の減圧下で反応を行う方法もある。
この様にして得た乳酸及び/又はグリコール酸の重合体
又は共重合体とポリエチレングリコールとの共重合体
は、疎水性を有する乳酸、グリコール酸成分が存在して
いるにも拘らず、水と容易に混和してハイドロゲルを形
成するばかりでなく、その成分組成によっては室温以上
で水に析出する性質を有するため、水溶性と疎水性の両
者の性質を外気温度の調整により変化させることが可能
である。
又は共重合体とポリエチレングリコールとの共重合体
は、疎水性を有する乳酸、グリコール酸成分が存在して
いるにも拘らず、水と容易に混和してハイドロゲルを形
成するばかりでなく、その成分組成によっては室温以上
で水に析出する性質を有するため、水溶性と疎水性の両
者の性質を外気温度の調整により変化させることが可能
である。
従って、後述のポリペプタイドとして、殊に殆どが水溶
性であるポリペプタイドを使用する本発明の医用組成物
の製造において、この性質は特に有用である。
性であるポリペプタイドを使用する本発明の医用組成物
の製造において、この性質は特に有用である。
本発明は、このようにして得た共重合体を基剤とし、こ
れにポリペプタイドを含有させる。
れにポリペプタイドを含有させる。
本発明で用いるポリペプタイドの種類としては、日本組
織培養学会編、朝倉書店刊”細胞成長因子partI,II”に
記載されるような神経成長因子、上皮成長因子、血小板
由来成長因子、インターロイキン1,2,3、軟骨由来因
子、軟骨由来成長因子、骨由来成長因子、骨盤成長因
子、トランスフォーミング成長因子、線維牙細胞由来成
長因子、インシュリン、プロスタグランジン等が挙げら
れる。またこの他に、LH-RH拮抗物質、ソマトスタチ
ン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチ
ン、副骨皮質刺激ホルモン、メラノサイト刺激ホルモ
ン、甲状腺ホルモン放出ホルモンその塩及びその誘導
体、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激
ホルモン、バソプレシン、バソプレシン誘導体(デスモ
プレシン)、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホ
ルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、コレシ
ストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲ
ン、ヒト繊毛性ゴナドトロピン、エンケファリン、エン
ケファリン誘導体、エンドルフイン、キョートルフイ
ン、インターフェロン(α型,β型,γ型)、タフトシ
ン、サイモポイエチンII、サイモシン、サイモスチムリ
ン、胸腺液性因子、血中胸腺因子及びその誘導体及びそ
の他の胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニ−誘発因子、モ
チリン、ニュウロテンシン、セルレイン、ウロキナー
ゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンス
P、血液凝固因子の第VIII因子、第IX因子、塩化リゾチ
ーム、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バ
シトラシン等が挙げられる。
織培養学会編、朝倉書店刊”細胞成長因子partI,II”に
記載されるような神経成長因子、上皮成長因子、血小板
由来成長因子、インターロイキン1,2,3、軟骨由来因
子、軟骨由来成長因子、骨由来成長因子、骨盤成長因
子、トランスフォーミング成長因子、線維牙細胞由来成
長因子、インシュリン、プロスタグランジン等が挙げら
れる。またこの他に、LH-RH拮抗物質、ソマトスタチ
ン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチ
ン、副骨皮質刺激ホルモン、メラノサイト刺激ホルモ
ン、甲状腺ホルモン放出ホルモンその塩及びその誘導
体、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激
ホルモン、バソプレシン、バソプレシン誘導体(デスモ
プレシン)、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホ
ルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、コレシ
ストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲ
ン、ヒト繊毛性ゴナドトロピン、エンケファリン、エン
ケファリン誘導体、エンドルフイン、キョートルフイ
ン、インターフェロン(α型,β型,γ型)、タフトシ
ン、サイモポイエチンII、サイモシン、サイモスチムリ
ン、胸腺液性因子、血中胸腺因子及びその誘導体及びそ
の他の胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニ−誘発因子、モ
チリン、ニュウロテンシン、セルレイン、ウロキナー
ゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンス
P、血液凝固因子の第VIII因子、第IX因子、塩化リゾチ
ーム、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バ
シトラシン等が挙げられる。
これらオリペプタイドと乳酸及び/又はグリコール酸の
重合体又は共重合体とポリエチレングリコールとの共重
合体との混合方法としては、この共重合体の水溶液ある
いはハイドロゲルにポリペプタイドの粉末あるいは水溶
液を混合するか、又は共重合体にポリペプタイド水溶液
を混合してハイドロゲル化させればよい。
重合体又は共重合体とポリエチレングリコールとの共重
合体との混合方法としては、この共重合体の水溶液ある
いはハイドロゲルにポリペプタイドの粉末あるいは水溶
液を混合するか、又は共重合体にポリペプタイド水溶液
を混合してハイドロゲル化させればよい。
この様にして製造される本発明の医用組成物は、そのま
ま注射剤として用いてもよいし、あるいは凍結処理して
ブロック状に成形して用いてもよい。また、適度に真空
乾燥等の処理を行ないペーストないし固体状の中間形態
で使用してもよい。
ま注射剤として用いてもよいし、あるいは凍結処理して
ブロック状に成形して用いてもよい。また、適度に真空
乾燥等の処理を行ないペーストないし固体状の中間形態
で使用してもよい。
更には別の方法として、他の生体親和性材料、あるいは
ヒドロキシアパタイトの多孔質材料等に含浸、混合させ
て用いることも可能である。
ヒドロキシアパタイトの多孔質材料等に含浸、混合させ
て用いることも可能である。
(発明の効果) 本発明の医用組成物は、その基剤の極限粘度が概ね0.01
〜0.1の範囲であって、水溶性と疎水性の両者の性質を
有することから、温度の調整によりその形態を自由に変
化させることが可能である。従って、水溶性のポリペプ
タイドと容易に低温で均一混合が可能であり、ポリペプ
タイドの分解、変成等の問題が全くない。
〜0.1の範囲であって、水溶性と疎水性の両者の性質を
有することから、温度の調整によりその形態を自由に変
化させることが可能である。従って、水溶性のポリペプ
タイドと容易に低温で均一混合が可能であり、ポリペプ
タイドの分解、変成等の問題が全くない。
また、基剤が生分解性を有し、生体に対して副作用がな
いものであることから、生体内での薬物投与を抑制する
徐放性の組成物として優れた特性を有するものである。
いものであることから、生体内での薬物投与を抑制する
徐放性の組成物として優れた特性を有するものである。
(実施例) 以下に本発明の実施例を掲げて更に説明を行うが、本発
明はこれらに限定されるものではない。尚、%は特に断
らない限り全て重量%を示す。
明はこれらに限定されるものではない。尚、%は特に断
らない限り全て重量%を示す。
実施例 1 温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積100mlの反
応器に、ポリ乳酸(dl,数平均分子量1,590)30gとポリエ
チレングリコール(数平均分子量570〜630,キシダ化学
製試薬#600)20gを加え、205℃のオイルバス中に浸漬
させた。
応器に、ポリ乳酸(dl,数平均分子量1,590)30gとポリエ
チレングリコール(数平均分子量570〜630,キシダ化学
製試薬#600)20gを加え、205℃のオイルバス中に浸漬
させた。
窒素ガスを流量200ml/minでこの反応器の溶融物中に入
し、4.5時間反応を行なった。
し、4.5時間反応を行なった。
反応後、得られた生成物を即座に300mlの氷水中に分散
溶解させ、次いで50℃に加温して析出した白色ポリマー
を得た。
溶解させ、次いで50℃に加温して析出した白色ポリマー
を得た。
この操作を数回繰り返してポリマーを精製した後、これ
を50℃で減圧乾燥し、半ワックス状のポリマーを得た。
を50℃で減圧乾燥し、半ワックス状のポリマーを得た。
この半ワックス状のポリマーの酸価をJIS K6901(液状不
飽和ポリエステル樹脂試験方法)の酸価測定法に基づき
測定した。
飽和ポリエステル樹脂試験方法)の酸価測定法に基づき
測定した。
また、このポリマーの軟化点を測定したが、測定法は、
約0.5gのポリマーを銅板上に置き、これを徐々に昇温さ
せ、ガラス棒で曳糸し始める温度を求め、これを軟化点
とした。
約0.5gのポリマーを銅板上に置き、これを徐々に昇温さ
せ、ガラス棒で曳糸し始める温度を求め、これを軟化点
とした。
更に、ポリマーの極限粘度をウーベローデ型粘度計によ
り温度25℃、分散媒クロロホルム使用の条件下で求め
た。
り温度25℃、分散媒クロロホルム使用の条件下で求め
た。
これらの結果を第1表に示した。
また、ポリエチレングリコール(キシダ化学製試薬)の
各々分子量の異なるものを用い、同様に反応を行ない、
その結果を第1表に示した。
各々分子量の異なるものを用い、同様に反応を行ない、
その結果を第1表に示した。
次に、これらのポリマーを基剤とし、その1gと神経成長
因子(コラボレ-ティブ社製,2.5Sオスマウス顎下腺;酢酸ナトリウム,塩化
ナトリウム含有)10μgを12%牛血清アルブミン(和光純薬工業製)
水溶液に溶解し、これに殺菌水を加えて全量を3gとし、
温度0〜10℃で混合を行ない、本発明の医用組成物を得
た。
因子(コラボレ-ティブ社製,2.5Sオスマウス顎下腺;酢酸ナトリウム,塩化
ナトリウム含有)10μgを12%牛血清アルブミン(和光純薬工業製)
水溶液に溶解し、これに殺菌水を加えて全量を3gとし、
温度0〜10℃で混合を行ない、本発明の医用組成物を得
た。
また比較のために、前記ポリエチレングリコールに代え
て、エチレングリコール(和光純薬工業製試薬)を用
い、同様に反応を行なった。(比較例1) 更に、反応を行なわないポリ乳酸(dl)も同様に試験を行
なった。
て、エチレングリコール(和光純薬工業製試薬)を用
い、同様に反応を行なった。(比較例1) 更に、反応を行なわないポリ乳酸(dl)も同様に試験を行
なった。
これらの結果を第1表に示した。
尚、ポリ乳酸5gとポリエチレングリコール(和光純薬工
業製,#6000,数平均分子量7400〜9000)45gを内容積100ml
の反応器で同様に反応を行なったが、得られたものは水
による精製時に溶解してしまい、反応物として得られな
かった。
業製,#6000,数平均分子量7400〜9000)45gを内容積100ml
の反応器で同様に反応を行なったが、得られたものは水
による精製時に溶解してしまい、反応物として得られな
かった。
また、本発明の医用組成物をマウス(4週)背部皮下に移
植したが、4週間経過後に於いても何ら組織為害性は示
さず、本発明組成物の生体適合性が確認できた。
植したが、4週間経過後に於いても何ら組織為害性は示
さず、本発明組成物の生体適合性が確認できた。
実施例 2 温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積300mlの反
応器に、ポリエチレングリコール(和光純薬工業(株)
製,#1000,数平均分子量1,000)45gと第2表に示した数平
均分子量のポリ乳酸(l、dl)を加え、180℃のオイルバス
中に浸漬させた。
応器に、ポリエチレングリコール(和光純薬工業(株)
製,#1000,数平均分子量1,000)45gと第2表に示した数平
均分子量のポリ乳酸(l、dl)を加え、180℃のオイルバス
中に浸漬させた。
窒素ガスを流量250ml/minでこの反応器の溶融混合物中
に導入し、8時間反応を行なった。
に導入し、8時間反応を行なった。
反応後、得られた生成物を1Lの水に分散させ、次いで80
℃に加温して析出した白色ポリマーを得た。この操作を
数回繰り返してポリマーを精製した後、これを70℃で減
圧乾燥し、半ワックス状のポリマーを得た。
℃に加温して析出した白色ポリマーを得た。この操作を
数回繰り返してポリマーを精製した後、これを70℃で減
圧乾燥し、半ワックス状のポリマーを得た。
このようにして得たオリマーの酸価、軟化点を求め、結
果を第2表に示した。
果を第2表に示した。
次に、これらのポリマーを基剤とし、その1gとヒト腫瘍
細胞増殖因子(和光純薬工業製)(この1μgに0.1M酢
酸水溶液20μlを加え、0.025%牛血清アルブミン含有
リン酸緩衝液で10gとした溶液)を混合し、基剤とポリ
ペプタイドとの混和性を調べた。
細胞増殖因子(和光純薬工業製)(この1μgに0.1M酢
酸水溶液20μlを加え、0.025%牛血清アルブミン含有
リン酸緩衝液で10gとした溶液)を混合し、基剤とポリ
ペプタイドとの混和性を調べた。
結果を第2表に示した。
実施例3 実施例2と同じ容器に、1−乳酸−グリコール酸共重合
体(1-乳酸含量37モル%,数平均分子量1,400)の100gを
入れ、これに第3表に示したポリエチレングリコール
(キシダ化学製試薬,#600,数平均分子量570〜630)の所
定量を加えた。
体(1-乳酸含量37モル%,数平均分子量1,400)の100gを
入れ、これに第3表に示したポリエチレングリコール
(キシダ化学製試薬,#600,数平均分子量570〜630)の所
定量を加えた。
これを190℃のオイルバス中に浸漬し、窒素ガス流量を2
20ml/minで反応器中に導入しながら16時間反応を行なっ
た。
20ml/minで反応器中に導入しながら16時間反応を行なっ
た。
反応後、得られた生成物を500mlの5℃の水に入れ溶解さ
せた後、これを90℃に加温してポリマーを析出させた。
せた後、これを90℃に加温してポリマーを析出させた。
この操作を数回繰り返してポリマーを精製した後、60℃
で減圧乾燥した。
で減圧乾燥した。
このようにして得た得られた半ワックス状ポリマーの酸
価、軟化点を測定し、結果を第3表に示した。
価、軟化点を測定し、結果を第3表に示した。
次に、これらのポリマーを基剤とし、その1gとインシュ
リン(ヒト)(ブタインシュリン酵素変換品24.3IUper
mgシグマ社製)(インシュリン10mgに蒸留水5mlを加え
た懸濁液に、0.01N HClを加え溶解した後、全量を10gと
した水溶液)を5℃で混合し、基剤とポリペプタイドと
の混和性を調べた。これらの結果を第3表に示した。
リン(ヒト)(ブタインシュリン酵素変換品24.3IUper
mgシグマ社製)(インシュリン10mgに蒸留水5mlを加え
た懸濁液に、0.01N HClを加え溶解した後、全量を10gと
した水溶液)を5℃で混合し、基剤とポリペプタイドと
の混和性を調べた。これらの結果を第3表に示した。
Claims (1)
- 【請求項1】乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合体
であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5000の範囲
にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が200〜2000の範囲
にある共重合体にポリペプタイドを含有してなる医用組
成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63230936A JPH064540B2 (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 医用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63230936A JPH064540B2 (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 医用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0278629A JPH0278629A (ja) | 1990-03-19 |
JPH064540B2 true JPH064540B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=16915619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63230936A Expired - Lifetime JPH064540B2 (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 医用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH064540B2 (ja) |
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US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
US5665428A (en) * | 1995-10-25 | 1997-09-09 | Macromed, Inc. | Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
JP4548623B2 (ja) * | 1999-02-24 | 2010-09-22 | 多木化学株式会社 | 生体材料 |
US7018645B1 (en) * | 2000-04-27 | 2006-03-28 | Macromed, Inc. | Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties |
US7649023B2 (en) | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
JP4548644B2 (ja) * | 2003-01-09 | 2010-09-22 | 多木化学株式会社 | 生体材料 |
US20060034889A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Macromed, Inc. | Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof |
WO2007008697A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | University Of Chicago | Compositions and methods for refolding of denatured proteins |
EP1985309B1 (en) | 2005-12-26 | 2016-11-23 | LTT Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
EP2156848A4 (en) | 2007-05-14 | 2012-11-28 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | NANOPARTICLE CONTAINING A LOW MOLECULAR WEIGHT DRUG HAVING A NEGATIVELY PROLONGED RELEASE GROUP |
US8293531B1 (en) | 2007-08-31 | 2012-10-23 | Clemson University Research Foundation | Three-dimensional ex vivo system |
US8642502B2 (en) | 2010-10-11 | 2014-02-04 | TRGel, LLC | Reversible gel-forming compositions for controlled delivery of bioactive substances |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ(グルコ−ル酸/l−乳酸)複合体の製造方法 |
JPH01163135A (ja) * | 1987-12-18 | 1989-06-27 | Taki Chem Co Ltd | 徐放性基剤の製造方法 |
-
1988
- 1988-09-14 JP JP63230936A patent/JPH064540B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0278629A (ja) | 1990-03-19 |
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