JPH0643393B2 - インドリノン誘導体 - Google Patents

インドリノン誘導体

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JPH0643393B2
JPH0643393B2 JP62172054A JP17205487A JPH0643393B2 JP H0643393 B2 JPH0643393 B2 JP H0643393B2 JP 62172054 A JP62172054 A JP 62172054A JP 17205487 A JP17205487 A JP 17205487A JP H0643393 B2 JPH0643393 B2 JP H0643393B2
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indoline
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    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬化学及び化学療法の分野の業者に重要な新
規なインドリノン誘導体に係る。より詳細には本発明
は、糖尿病から発症するある種の慢性合併症（例えば糖
尿病性白内障、網膜症及び神経障害）の抑制のための一
連の新規なオキシンドール-1-アルカン酸化合物に係
る。
新規な改良された経口糖尿病治療薬を得るためのこれま
での研究の多くは、血糖レベルを下げる新規な化合物の
合成を目的としていた。より最近のいくつかの研究にお
いては、糖尿病のある種の慢性合併症、例えば糖尿病性
白内障、網膜症及び神経障害等を予防又は治療するため
の種々の有機化合物の効果が知見された。例えば、K.Se
stanj等の米国特許第3821383号は、1,3-ジオキソ-1H-ベ
ンズ[d,e]イソキノリン-2(3)H-酢酸及びその類縁のある
種の誘導体のごときある種のアルドース還元酵素インヒ
ビターが低血糖誘発性であることは知られていなくても
上記の目的に有効であることを開示している。これらの
化合物は、人体内で（グルコース及びガラクトースのご
とき）アルドースが対応するポリオール（例えばソルビ
トール及びガラクチトール）に還元されるときの主な触
媒となるアルドース還元酵素の活性を阻害することによ
って機能する。これにより、ガラクトース血症患者の水
晶体にガラクチトールが蓄積し、糖尿病患者の水晶体、
網膜、末梢神経系及び腎臓にソルビトールが蓄積すると
いう好ましくない現象が予防又は抑制される。その結
果、これらの化合物は、眼科的合併症を含むある種の慢
性糖尿病合併症を抑制する。目の水晶体にポリオールが
存在すると白内障が生じこれに伴って水晶体の透明度が
低下することは当業者に公知である。
本発明は、糖尿病患者で発症するある種の慢性合併症の
抑制のためのアルドース還元酵素インヒビターとして有
用な新規なオキシンドール-1-アルカン酸化合物に係
る。より詳細には本発明の新規な化合物は、式Ｉ及びI
I： 〔式中、Ｘは水素、X1は水素、ヒドロキシ、フッ素、塩
素、臭素、C1−C4のアルキル又はC1−C4のアルコキシを
示し、ＸとX1とが別々に各々塩素、C1−C4のアルキル又
はC1−C4のアルコキシを示すか、ＸとX1とが一緒になっ
て分子の4,5-、5,6-又は6,7-位の-OCH2(CH2)nO-（ここ
にｎは０又は１）を示し、R1は水素又はメチルを示し、 R2は水素、C1−C4のアルキル、又はアルキル部分に炭素
原子３個以下をもつフェニルアルキルを示し、該フェニ
ルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素置換基で任意
に置換されており、 R3はアルキル部分に３個以下の炭素原子をもつフェニル
アルキルを示し、該フェニルアルキルのフェニル環が同
じ又は異なる２個以下の置換基で任意に置換されてお
り、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシで、前
記異なる置換基は塩素、メチル、メトキシ又はトリフル
オロメチルであり、そして Ｙは水素、フッ素、塩素、C1−C4アルキル又はC1−C4ア
ルコキシを示す〕 で示される3-置換2-オキソ−インドリン-1-アルカン酸
及びそのC1−C6アルキルエステル及び第一アミド誘導体
並びに該酸と薬理学的に許容されるカチオンとの塩基塩
(base salt)から成るグループから選択される。これら
の新規な化合物はアルドース還元酵素インヒビターであ
り、糖尿病患者の水晶体及び末梢神経中でのソルビトー
ル形成を阻止又は抑制する能力をもつ。
本発明化合物の重要なグループは、Ｘが水素であり、X1
が水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素又はC1−C4アルコキ
シであり、ＸとX1とが別々に各々C1−C4アルコキシであ
り、R1が水素又はメチルであり、R2が水素、C1−C4アル
キル、又はアルキル部分に３個以下の炭素原子をもつフ
ェニルアルキルであり、該フェニルアルキルのフェニル
環が２個以下の塩素置換基で置換されており、R3がR2と
同義のフェニルアルキルである式Ｉの化合物のグループ
である。このグループの好ましい化合物は、Ｘが水素、
X1が水素、ヒドロキシ、塩素又はメトキシ、R1及びR2の
各々が水素、R3が3,4-ジクロロベンジル又は3,4-ジクロ
ロ−α−メチルベンジルを示す化合物である。
本発明化合物の重要な別のグループは、Ｘが水素であ
り、X1が水素、ヒドロキシ、塩素又はメトキシであり、
R1が水素であり、Ｙが水素、ヒドロキシ、塩素又はメト
キシである式IIの化合物のグループである。このグルー
プの好ましい化合物は、Ｘ、X1及びR1の各々が水素で、
Ｙが分子の5(6)位の水素又は塩素である化合物である。
前記のごとき本発明の代表的な好ましい化合物のうちで
特に重要なものは、例えば、3-(3,4-ジクロロベンジ
ル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸、5-クロロ-3-（3,4
-ジクロロベンジル）-2-オキソ-5クロロ-3-（3,4-ジク
ロロベンジル）-6-メトキシ-2-オキソ−インドリン-1-
酢酸、3-（3,4-ジクロロベンジル）-6-ヒドロキシ-2-オ
キソ−インドリン-1-酢酸及び3-（3,4-ジクロロ−α−
メチルベンジル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸であ
る。これらの特定化合物は極めて有効なアルドース還元
酵素インヒビターである。
本発明の新規な化合物の製造に使用される方法によれ
ば、式III又はIV： 〔式中、Ｘ、X1、Ｙ及びR1はすべて前記と同義、Ｒはベ
ンジルのごときアルアルキル基又はm-キシリルもしくは
p-クロロベンズヒドリル等のごとき同様の遮断基(block
ing group)、R4及びR5の各々は前記のR2及びR3と同義で
あるが但しR4はつねに水素以外であり、又はR4とR5とが
一緒に二価の基＝R6を形成しこのR6はアルキリデン部分
に３個以下の炭素原子をもつフェニルアルキリデンであ
り、このフェニルアルキリデンのフェニル環は同じ又は
異なる２個以下の置換基で任意に置換され、この同じ置
換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、C1−
C4アルキル又はC1−C4アルコキシであり、異なる置換基
は塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであ
る〕 で示される適宜置換された2-オキソ−インドリン-1-ア
ルカン酸アルアルキルエステルに対し、所望の最終生成
物を形成するための還元が実質的に完了するまで貴金属
触媒の存在下に水素を作用させる。この水素添加分解反
応は通常、圧力約15〜約50psig及び温度約０℃〜約50℃
の範囲、好ましくは約15℃〜35℃で反応不活性有機溶媒
中で行なわれる。ここで使用できる好ましい反応不活性
有機溶媒としては、メタノール、エタノール及びイソプ
ロパノールのごとき低級アルカノール、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル及びジ-n-ブチルエーテル
のごとき低級ジアルキルエーテル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル及びプロ
ピオン酸エチルのごとき低級アルカン酸の低級アルキル
エステルがある。有機溶媒は好ましくは、少量（例えば
10〜30重量％）の酸を含有し、この酸は通常は氷酢酸の
ごとき有機酸又は同様の低級アルカン酸であるが、リン
酸又は硫酸のごとき実質的に無水の無機酸の使用も可能
である。本発明で使用され得る貴金属触媒としては、白
金、パラジウム、レニウム、ロジウム及びルテニウムが
あり、これは担体に支持されていてもよく支持されてい
なくてもよい。またこれらの酸化物及び塩化物等のごと
き公知の触媒化合物の形態で使用されてもよい。触媒は
予備形成されていてもよく、又は触媒化合物の適当な塩
又は酸化物の予備還元によってin situで形成されても
よい。反応に使用するための好ましい触媒は白金酸化物
であり、更に好ましいものは炭素に固定したパラジウム
である。水素添加分解段階が完了すると、所望のオキシ
ンドール-1-アルカン酸が最終生成物として反応混合物
から容易に回収できる。即ち、まず過によって反応混
合物から触媒を除去し、次に減圧下の蒸発によって液
をオイル又はフォームに濃縮し適当な溶媒系から再結晶
化させる。
構造式Ｉ及びIIのX1がヒドロキシである化合物は、式中
のX1がメトキシである対応する化合物を当業者に公知の
標準方法で脱アルキルするだけで容易に製造できる。こ
の場合、例えば三臭化ホウ素を使用すると、3-（3,4-ジ
クロロベンジル）-6-メトキシ-2-オキソ−インドリン-1
-酢酸は対応する6-ヒドロキシ化合物に容易に変換され
る。更に、炭素原子２個以上の低級アルコキシを環置換
素(X1)としてもつ（構造式Ｉ−IIの）本発明のある種の
化合物は、対応するメトキシ化合物をまず対応するヒド
ロキシ誘導体に変換しこれを次に当業者に公知の方法で
例えばヨウ化エチル又は臭化イソプロピルでアルキル化
することによって製造できる。前記のごとく、最終生成
物たる（構造式Ｉ−IIの）オキシンドール-1-アルカン
酸はそのままで本発明の治療のために使用されてもよ
く、又は従来の技術を用いて対応する低級アルキルエス
テル及び第一アミド誘導体に変換されてもよい。
本発明の3-置換2-オキソ−インドール-1-アルカン酸の
低級アルキルエステルは一般に、従来の有機化学の処理
手順に従って酸触媒の存在下に酸と適当なアルコールと
を縮合することによって製造される。第一アミド誘導体
は、例えば対応する酸塩化物を塩基性条件下でアンモニ
アで処理し次に最終生成物たるアミドを単離することに
よって容易に製造され得る。
本発明の3-置換2-オキソ−インドリン-1-アルカン酸化
合物の製造に必要な出発物質である（構造式III−IV
の）アルアルキルエステルはすべて新規な化合物であ
り、これらは、（１位に遊離水素原子をもつ）対応する
3-置換2-インドリノンを適当に選択されたα−ハロアル
カン酸アルアルキルエステルで処理することによって製
造できる。該エステルは式ZCH(R1)COORをもち、式中の
Ｒ及びR1の各々は構造式のアルアルキルエステルに関す
る前記定義と同じであり、Ｚは塩素、臭素又はヨウ素で
ある。この特定反応は通常は、臨機応変にアルカリ金属
水素化物、アルカノラート又はアミド又はアルカリ金属
−アルキル又はアリール化合物のごとき塩基性縮合剤の
存在下に行なわれ、通常は反応不活性極性有機溶媒好ま
しくはN,N-ジ−（低級アルキル）低級アルカノアミドの
１つを使用して行なわれる。好ましい溶媒としては、N,
N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、
N,N-ジ（n-プロピル）ホルムアミド、N,N-ジメチルアセ
トアミド、N,N-ジエチルアセトアミド、N,N-ジメチルプ
ロピオンアミド等がある。一般に、実質的に等モル量の
反応体と試薬とを使用し（即ち3-置換2-インドリノン出
発物質に対して約0.80〜約1.25モルのハライド試薬）、
約５℃〜約35℃の範囲の温度で約15分間〜約２時間反応
を行なう。反応には通常、室温を用い、反応時間は普通
は約１時間以内である。反応に必要な塩基性縮合剤はす
べて、弱酸性の3-置換2-インドリノンとの塩を形成すべ
く十分に強いが反応条件下で有機分子を分解しない程度
に弱い前記したアルカリ金属塩基のグループから選択さ
れる。かかる塩基性縮合剤として例えば、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム及び水素化カリウム等があり、ま
たナトリウムメチレート及びカリウムtert.-ブトキシド
のごときナトリウム及びカリウムの低級アルカノラー
ト、及びソーダアミド、リチウムアミド、カリウムアミ
ド等のごときアルカリ金属アミドがある。反応が完了す
ると、所望の3-置換2-オキソ−インドリン-1-アルカン
酸アルアルキルエステルが当業者に公知の標準方法を用
いて反応混合物から容易に回収され得る。例えば反応混
合物をまず水で希釈し、次にメチレンクロリド又はクロ
ロホルム等のごとき適当な溶媒で抽出し、有機抽出物か
らまず溶媒を除去した後に最終的に所望の中間物質とし
てエステルが得られる。
上記反応で出発物質として使用される3-置換2-インドリ
ノン化合物はすべて、数多くの異なる方法で製造される
新規な化合物である。例えば、3-置換基が二価の基＝R6
である3-置換2-インドリノン化合物は、対応する2-イン
ドリノン化合物と適当に置換された芳香族又は複素環芳
香族アルデヒド又はケトン、例えば、3,4-ジクロロベン
ズアルデヒド又は3,4-ジクロロアセトフェノンとを従来
の有機合成方法による所望の縮合生成物を形成するため
の塩基触媒的方法で縮合することによって製造される。
この特定反応に関しては実験に基づいて詳細に後述する
（調製物A-F参照）。また、3-置換基が構造式IIIに関す
る前記の定義と同じジ置換基R4及びR5であり、特にこの
ジ置換が分子の3,3位で対称であるようなすべての3-置
換2-インドリノン化合物は、好ましくはまず出発2-イン
ドリノン化合物の１位をアセチル化し、次に適当に置換
されたアルアルキルハライド例えば3,4-ジクロロベンジ
ルクロリドとの反応によって3,3位で所望のアルキル化
を行ない、次に脱アセチルによって所望の3,3-ジ置換-2
-インドリノン中間物質を得る（調製物O,U及びＸ参照）
方法で製造される。構造式IVの3-置換2-インドリノン
も、この反応順序でアルアルキルハライドに代替して適
当なα，α′−ジハロ-o-キシレンを用いるだけで同様
に製造できる（調製物O、Q、R、S、V及びＷ参照）。最後
に、3-置換基がジ置換基R4及びR5であり分子の3,3位の
ジ置換が非対称である構造式IIIの3-置換2-インドリノ
ンは、まず出発インドリノン化合物を適当な芳香族又は
複素環芳香族アルデヒド又はケトンと縮合し、次に接触
還元によって対応する3-モノ置換2-インドリノンを形成
し、次に１位でアセチル化し、３位でアルキル化し（適
当なアルキルハライド例えばヨウ化メチルを用いる）、
１位で脱アセチル化して最終的に所望の3,3-ジ置換-2-
インドリノン中間物質を得るのが最良の方法である（調
製物N、P、T及びＹ参照）。
前記反応経路によって本発明のすべての化合物を製造す
るための最終出発物質として必要な2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ−インドール（即ち2-インドリノン）は多くの場
合、公知の化合物であり、2,3-ジヒドロ-2-オキソ−イ
ンドール（オキシンドール）及び5-クロロ−オキシンド
ールのごとき市販の化合物として入手容易であり、また
は従来の有機合成方法を使用して普通の有機化学物質か
ら当業者が容易に合成できる（例えば調製物C-Eの6-フ
ルオロ−オキシンドール、5,6-ジメトキシオキシンドー
ル及び6-メトキシオキシンドールに関する文献参照）。
前記薬剤的に許容され得る塩基塩を製造するために本発
明で試薬として使用される化学塩基は、本文に記載の3-
置換2-オキソ−インドリン-1-アルカン酸化合物例えば3
-（3,4-ジクロロベンジル）-2-オキソ−インドリノン-1
-酢酸と無毒塩基塩を形成するものである。これら特定
の無毒塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム及びマグネシウム等のごとき薬理学的に許容され得
るカチオンから誘導される塩がある。これらの塩は前記
3-置換2-オキソ−インドリン-1-アルカン酸化合物を所
望の薬理学的に許容され得るカチオンの水溶液で簡単に
処理し、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾涸す
ることによって容易に製造できる。または、酸性化合物
の低級アルカーノル溶液と所望のアルカリ金属アルコキ
シドとを混合し、次に得られた溶液を前記同様に蒸発乾
涸してもよい。どちらの場合にも、反応の完了と所望の
最終物質の最大収率とを確保するために化学量論的量の
試薬が使用されるのが好ましい。
前記のごとく、本発明の3-置換2-オキソ−インドリン-1
-アルカン酸化合物は、糖尿病患者の水晶体ソルビトー
ルレベルを統計的に有意な程度まで低下させる能力をも
つので慢性糖尿病合併症を抑制するためのアルドース還
元酵素インヒビターとして治療目的に容易に適合させる
ことができる。
従って、本発明は、３−置換−２−オキソ−インドリン
−１−アルカン酸化合物を含む、アルドース還元酵素阻
害組成物にも係わる。例えば、3-（3,4-ジクロロベンジ
ル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸は本発明の代表的な
好ましい薬剤であるが、0.75mg/kg〜20mg/kgの投与レベ
ルで経口投与すると糖尿病ラットのソルビトールレベル
をかなりの程度に阻害することが知見された。更に、本
文に記載の本発明の化合物は経口投与されてもよく又は
非経口投与されてもよい。一般に、これらの化合物は通
常は、体重1kg当たり約0.15mg〜約15mgの範囲の日用投
与量で用いられるが、治療される患者の体重及び病状次
第でまたは選択された投与経路次第で投与量は当然変更
される。
これらの化合物は単独又は薬剤的に許容される担体と組
み合せて前記経路のいずれかによって投与され得る。ま
た、投与は一回投与でも繰り返し投与(either single o
r multiple dosages)でもよい。特に、本発明の化合物
は種々の剤形、即ち、薬剤的に許容される種々の不活性
担体と組み合せて錠剤、カプセル剤、甘味いり錠剤、ト
ローチ剤、糖衣錠剤、粉末剤、噴霧剤、水性懸濁液剤、
注射溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で投与
され得る。担体としては、固体希釈剤又は賦形剤、無菌
水性溶媒及び種々の無毒有機溶媒がある。一般に、本発
明の化合物はかかる剤形中で、所望の単位剤形当たり全
組成物の約0.5重量％〜約90重量％の範囲の濃度レベル
で存在するであろう。
経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム及びリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含む
錠剤が澱粉、好ましくはジャガイモもしくはタピオカ澱
粉、アルギン酸及びある種の複合シリケートのごとき種
々の崩壊剤とポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアラ
ビアゴムのごとき結合剤と共に使用され得る。更に、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクのごとき潤滑剤はしばしば錠剤形成のために極め
て有効である。同様のタイプの固体組成物は軟質又は硬
質のゼラチンカプセルの賦形剤として使用され得る。こ
れに関連した好ましい材料として高分子量ポリエチレン
グリコールがある。経口投与のために水性懸濁液及び又
はエリキシル剤が好ましいとき、その主要有効成分は種
々の甘味剤又は芳香剤、着色剤又は色素と組み合せられ
得、所望の場合乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合せら
れ得、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンのごとき希釈剤の１種以上と組み合せることもでき
る。
非経口投与のためには、これらの3-置換2-オキソ−イン
ドリン1-1-アルカン酸を、ゴマ油もしくはピーナッツ油
又は水性プロピレングリコールもしくはN,N-ジメチルホ
ルムアミドの溶液として使用し得る。また前記のごとき
対応する水溶性アルカリ金属又はカルカリ土類金属の塩
の無菌水溶液を使用してもよい。かかる水溶液は必要な
らば適当なバッファで緩衝すべきであり、液体希釈剤は
まず十分な薬用塩類又はグルコースによって等張液にさ
れる。これらの特定水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び
腹腔内注射に特に適している。これに関連して、使用さ
れる無菌水性溶媒はすべて、当業者に周知の標準技術に
よって容易に得られる。更に、前記オキシンドール-1-
アルカン酸化合物を点眼可能な適当な眼科用溶液を用い
て局部的に投与することも可能である。
慢性糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の化合物の活
性は、以下の標準生物試験又は薬理学試験の１つ以上に
合格するか否かによって決定される。即ち、(1)単離ア
ルドース還元酵素の酵素活性の阻害能力を測定する。
(2)ストレプゾトシンで急性発症させた（即ち糖尿病
の）ラットの坐骨神経のソルビトール蓄積の抑制又は阻
害の能力を測定する。(3)ストレプトゾトシンで誘発し
た慢性糖尿病ラットの坐骨神経及び水晶体の上昇したソ
ルビトールレベルを逆転させる能力を測定する。(4)急
性ガラクトース血症ラットの水晶体のガラクチトール形
成の予防又は阻害能力を測定する。及び、(5)白内障形
成を遅延させる能力及び慢性ガラクトース血症ラットの
水晶体混濁度を低下させる能力を測定する。
調製物Ａ 30mlのメタノール中の12.5g（0.091モル）の2,3-ジヒド
ロ-2-オキソ−インドール（オキシンドール）と16.0g
（0.091モル）の3,4-ジクロロベンズアルデヒドとから
成る十分に攪拌した懸濁液に、7.6mlのピロリドンを慎
重に滴加した（反応は発熱反応である）。得られた反応
混合物を次に蒸気浴で15分間加熱し、室温に冷却した
（〜20℃）。沈殿した橙色の生成物を過によって回収
し、30mlの冷メタノールで洗浄し、恒量まで真空乾燥し
て最終的に21.4g（81％）の純3-（3,4-ジクロロベンジ
リデン）-2-インドリノンを得た。融点は183〜186℃、
質量スペクトル、m/e 291/289。
調製物Ｂ 出発物質としてオキシンドールの代わりに5-クロロ−オ
キシンドールを前記と同じモル比で使用し調製物Ａの項
に記載の手順を繰返した。この調製例ではメタノールか
ら再結晶化した後に対応する最終物質として5-クロロ-3
-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-インドリノン、融点
は272〜275℃が得られた。純粋物質の収率は理論値の82
％であった。
調製物Ｃ 出発物質としてオキシンドールの代わりに6-フルオロ−
オキシンドール（M.Protiva等、Collect.Czech.Chem.Co
mmun.、Vol.44、p.2108(1979)）を前記と同じモル比で使
用し調製物Ａの項に記載の手順を繰返した。この調製例
ではメタノールから再結晶化した後に対応する最終物質
として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-6-フルオロ-2-
インドリノン、融点217〜220℃が1/4水和物として単離
された。純粋物質の収率は理論値の84％であった。
調製物Ｄ 出発物質としてオキシンドールの代わりに5,6-ジメトキ
シオキシンドール（J.Walker、J.Am.Chem.Soc.、Vol.77、
p.3844(1955)）を前記と同じモル比で使用し調製物Ａの
項に記載の手順を繰返した。この調製例ではメタノール
から再結晶化した後に対応する最終物質として3-（3,4-
ジクロロベンジリデン）-5,6-ジメトキシ-2-インドリノ
ン、融点248〜250℃（分解）が得られた。純粋物質の収
率は理論値の88％であった。
調製物Ｅ 出発物質としてオキシンドールの代わりに6-メトキシオ
キシンドール（A.Beckett等、Tetrahedron、Vol.24、p.60
93(1968)）を前記と同じモル比で使用し調製物Ａの項に
記載の手順を繰返した。この調製例ではメタノールから
再結晶化した後に対応する最終物質として3-（3,4-ジク
ロロベンジリデン）-6-メトキシ-2-インドリノン、融点
189〜191℃が得られた。純粋物質の収率は理論値の85％
であった。
調製物Ｆ 出発物質として3,4-ジクロロベンズアルデヒドの代わり
に3,4-ジクロロ−アセトフェノンを前記と同じモル比で
使用し調製物Ａの項に記載の手順を繰返した。この調製
例ではメタノールから再結晶化した後に対応する最終物
質として3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジリデン）
-2-インドリノン、融点233〜235℃が得られた。純粋物
質の収率は理論値の82％であった。
調製物Ｇ 鉱油に分散した480mg（0.01モル）のペンタン洗浄水素
化ナトリウム（50％分散液）と40mlの無水N,N-ジメチル
ホルムアミドとの攪拌混合物を、2.9g（0.097モル）の3
-（3,4−ジクロロベンジリデン）-2-インドリノン（調
製物Ａ）で乾燥窒素雰囲気下で処理し、20分で褐色均質
溶液を得た。次に、2.29g（0.01モル）のブロモ酢酸ベ
ンジルを室温で攪拌褐色溶液に添加し、得られた反応混
合物を25℃で48時間攪拌した。この段階の終了後に得ら
れた最終有機溶液を水（〜100ml）希釈し、各100mlのク
ロロホルムを５回用いて抽出した。有機抽出物を合わせ
て水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。過によって乾燥剤を除
去し、減圧下蒸発によって溶媒を除去すると、最終残渣
として黄色固体（収量、4.75g）が得られた。この物質
をクロロホルムから再結晶させると2.28g（52％）の純c
is-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-オキソ−インド
リン-1-酢酸ベンジルエステルが半水和物として単離さ
れた。融点190〜192℃。質量スペクトル、m/e 439/43
7。
調製物Ｈ 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに5-クロロ-3-（3,4-ジクロロベン
ジリデン）-2-インドリノン（調製物Ｂ）を前記と同じ
モル比で使用して調製物Ｇの項に記載の手順を繰返し
た。この調製例では、酢酸エチルから再結晶化後に得ら
れた対応する最終物質は1/4水和物として単離された5-
クロロ-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-オキソ−イ
ンドリン-1-酢酸ベンジルエステルである。融点196〜19
8℃。純粋物質の収率は理論値の82％であった。
調製物Ｉ 出発物質としては3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-
インドリノンの代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデ
ン）-6-フルオロ-2-インドリノン（調製物Ｃ）を前記と
同じモル比で使用して調製物Ｇの項に記載の手順を繰返
した。この調製例では、N,N-ジメチルホルムアミド／水
から再結晶化後に得られた対応する最終物質は半水和物
として単離され3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-6-フ
ルオロ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル
である。融点198〜200℃。純粋物質の収率は理論値の78
％であった。
調製物Ｊ 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）
-5,6-ジメトキシ-2-インドリノン（調製物Ｄ）を前記と
同じモル比で使用して調製物Ｇの項に記載の手順を繰返
した。この調製例では、N,N-ジメチルホルムアミド／水
から再結晶化後に得られた対応する最終物質は3-（3,4-
ジクロロベンジリデン）-5,6-ジメトキシ-2-オキソ−イ
ンドリン-1-酢酸ベンジルエステルである。融点213〜21
5℃。純粋物質の収率は理論値の93％であった。
調製物Ｋ 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）
-6-メトキシ-2-インドリノン（調製物Ｅ）を前記と同じ
モル比で使用して調製物Ｇの項に記載の手順を繰返し
た。この調製例では、N,N-ジメチルホルムアミド／水か
ら再結晶化後に得られた対応する最終物質は3-（3,4-ジ
クロロベンジリデン）-6-メトキシ-2-オキソ−インドリ
ン-1-酢酸ベンジルエステルである。融点146〜148℃
（分解）。純粋物質の収率は理論値の83％であった。
調製物Ｌ 試薬としてブロモ酢酸ベンジルの代わりに2-クロロプロ
ピオン酸ベンジルを前記と同じモル比で使用して調製物
Ｇの項に記載の手順を繰返した。この調製例では、得ら
れた対応する最終物質は3-（3,4-ジクロロベンジリデ
ン）-2-オキソ−インドリン-1-（α−メチル）酢酸ベン
ジルエステル（ガム状）である。純粋物質の収率は理論
値の13％であった。
調製物Ｍ 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベ
ンジリデン）-2-インドリノン（調製物Ｆ）を前記と同
じモル比で使用して調製物Ｇの項に記載の手順を繰返し
た。この調製例では、メチレンクロリドから再結晶化後
に得られた対応する最終物質は3-（3,4-ジクロロ−α−
メチルベンジリデン）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベ
ンジルエステルである。融点120〜122℃。純粋物質の収
率は理論値の18％であった。
調製物Ｎ 100mlのエタノールと100mlの酢酸エチルとに入れた5.0g
（0.0164モル）の3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジ
リデン）-2-インドリノン（調製物Ｍ）と1.0gの５％炭
素固定パラジウム触媒とから成る懸濁液を、Parrシェー
カーで圧力50psi下に４時間水素添加した（20psiの水素
吸収観察）。反応混合物をCelite（けいそう土）で過
して触媒を除去し、得られた液を次に真空下濃縮して
赤橙色のガムを得た。これは約16時間（１晩）静置する
とゆっくりと結晶化した。この方法で5.2gの3-（3,4-ジ
クロロ−α−メチルベンジル）-2-インドリノンが容易
に得られた。融点127〜129℃。更に質量スペクトル分
析、核磁気共鳴データ及び薄層クロマトグラフィーによ
って生成物の特性を決定した。
調製物ＯJournal of the American Chemical Society、 Vol.77、p.
3844(1955)に記載のG.Walkerの処理手順でN-アセチル-2
-インドリノンを調製した。この処理手順では、500mlの
無水酢酸に入れた50g（0.376モル）のオキシンドール混
合物を５時間還流し、得られた結晶質生成物を過す
る。このようにして、最終的に64.5g（98％）の純N-ア
セチル-2-インドリノンが得られた。融点124〜126℃
（上記の参照文献では融点127℃）。
調製物Ｐ 出発物質としてオキシンドールの代わりに3-（3,4-ジク
ロロ−α−メチルベンジル）-2-インドリノン（調製物
Ｎ）を使用し前記と同じ重量−容量比の反応体と試薬と
を用いて調製物Ｏの項に記載の手順を繰返した。この処
理手順では、100ml（1.06モル）の無水酢酸に入れた5.2
g（0.0164モル）のインドリノン混合物を５時間還流
し、室温（〜20℃）まで放冷し、減圧下で溶液を蒸発さ
せて暗赤褐色オイルを得た。これを150mlの酢酸エチル
に溶解し、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩
水で各１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過によって乾燥剤を除去し、減圧下蒸発によって
溶媒を除去すると、5.5g（97％）の純N-アセチル-3-
（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジル）-2-インドリノ
ンが橙赤色オイル状残渣として得られた。質量スペクト
ル分析及び核磁気共鳴データによって生成物を特性決定
した。
調製物Ｑ 100mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の5.0g（0.0306モ
ル）のN-アセチル-2-インドリノン（調製物Ｏ）と9.8g
（0.0708モル）の炭酸カリウムとから成る混合物を25℃
の乾燥窒素雰囲気下で攪拌しながら8.4g（0.0306モル）
のα，α′−ジブロモ-o-キシレン（純度96％：Aldrich
Chemical Company Inc.、ミルウォーキー、ウィスコン
シンより入手可能）をゆっくりと添加した。反応混合物
を25℃で４日間静置すると橙色の固体生成物を含む混合
物が得られた。これを300mlの氷水に注ぎ30分間攪拌し
吸引過した。この方法により、まず水で洗浄し次に恒
量まで風乾した後で最終的に7.4g（87％）の純１′−ア
セチル-1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン[2,3′]-イン
ドリン-2′−オン半水和物が得られた。融点159℃（分
解）。
これを水性N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶させて
も融点の値は変化しなかった。質量スペクトルはm/e 27
7であった。
調製物Ｒ 130℃に加熱し100ワットの白熱灯で照明した25g（0.178
モル）の4-クロロ-o-キシレンを攪拌しながら、19.6ml
（0.382モル）の臭素を35分間で滴加した。この段階の
終了後、得られた反応混合物を130℃で更に1.5時間攪拌
し、25℃に冷却し、攪拌を１晩（〜16時間）維持した。
ここで、余剰の臭化水素と臭素とを真空下に除去し、残
留生成物を淡黄色オイルとして分別蒸留して23.1g（44
％）の純1,2-ビス（ブロモメチル）-4-クロロベンゼン
を得た。沸点128〜137℃/0.6mmHg；質量スペクトル、m/
e 296,298,300。
調製物Ｓ アルキル化剤としてα，α′−ジブロモ-o-キシレンの
代わりに1,2-ビス（ブロモメチル）-4-クロロベンゼン
（調製物Ｒ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｑの
項に記載の手順を繰返した。この調製例では、N,N-ジメ
チルホルムアミドから再結晶化後に得られた対応する最
終物質は１′−アセチル-5(6)-クロロ-1,2-ジヒドロ−
スピロ−インデン［2,3′］インドリン-2′−オンであ
る。融点108〜110℃。純粋物質の収率は理論値の57％で
あった。
調製物Ｔ 760mg（0.0158モル）のペンタン洗浄水臭化ナトリウム
（50％オイル分散液）と100mlの無水N,N-ジメチルホル
ムアミドとから成る攪拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下で
50mlの無水N,N-ジメチルホルムアミドに溶かした5.5g
（0.0158モル）のN-アセチル-3-（3,4-ジクロロ−α−
メチルベンジル）-2-インドリノン（調製物Ｐ）で処理
した。後者の溶液を２分間で添加し、添加が終了すると
得られた混合物を室温（〜20℃）で30分間攪拌して暗褐
色溶液を得た。ここで、1.0ml（0.016モル）のヨウ化メ
チルを添加し、最終反応混合物を室温で18時間攪拌し
た。この段階の終了後、得られた有機溶液を200mlの氷
水に注ぎ１時間攪拌してジエチルエーテルで抽出した。
次にエーテル抽出物を水及び塩水で洗浄し、最後に無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。過によって乾燥剤を除
去し、減圧下蒸発によって溶媒を除去すると、4.05g（7
1％）の純1-アセチル-3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベ
ンジル）-3-メチル-2-インドリノンから成る黄色残留オ
イルが得られた。質量スペクトル分析、核磁気共鳴及び
薄層クロマトグラフィーによって純生成物を特性決定し
た。
調製物Ｕ 80mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の5.0g（0.0306モ
ル）のN-アセチル-2-インドリノン（調製物Ｏ）と9.8g
（0.0708モル）の炭酸カリウムと11.6g（0.070モル）の
ヨウ化カリウムとから成る混合物を乾燥窒素雰囲気下に
室温（〜20℃）で攪拌しながら、20mlのN,N-ジメチルホ
ルムアミドに溶解した8.9ml（0.0643モル）の3,4-ジク
ロロベンジルクロリドから成る溶液をゆっくりと添加し
た。得られた反応混合物を室温で72時間攪拌し、最後に
水とジエチルエーテルとに分配した。水相をジエチルエ
ーテルで２回抽出し、有機層を合わせて水及び塩水で各
１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過によって乾燥剤を除去し、減圧下蒸発によって溶媒を
除去すると、淡いピンク色固体残渣が得られた。これを
N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶化させ、まず真空
下に約16時間（即ち１晩）を要して恒量まで乾燥させる
と5.75g（38％）の純1-アセチル-3,3-ジ（3,4-ジクロロ
ベンジル）-2-インドリノン一水和物が得られた。融点1
77〜179℃。元素分析に加えて、質量スペクトル分析、
核磁気共鳴データ及び薄層クロマトグラフィーによって
純生成物を特性決定した。
調製物Ｖ 170mlの４％水酸化ナトリウム水溶液と170mlの無水メタ
ノールとに入れた7.4g（0.0267モル）の１′−アセチル
-1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン［2,3′］インドリン
-2′−オン半水和物（調製物Ｑ）から成る混合物を攪拌
し蒸気浴で30分間加熱した。この段階の終了後、得られ
た溶液を25℃に冷却し、濃塩酸でpH2に酸性化した。減
圧下蒸発によって余剰エタノールを除去し、得られた固
体を過し、水洗し真空下に恒量まで乾燥して、最終的
に5.65g（90％）の純1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン
［2,3′］インドリン−２′−オン半水和物を得た。融
点186〜189℃。これを水性メタノールから再結晶させて
も融点の値は変化しなかった。質量スペクトルはm/e 23
5であった。
調製物Ｗ 出発物質として１′−アセチル-1,2-ジヒドロ−スピロ
−インデン［2,3′］インドリン-2-オン半水和物の代わ
りに１′−アセチル-5(6)-クロロ-1,2-ジヒドロ−スピ
ロ−インデン［2,3′］インドリン−２′−オン（調製
物Ｓ）を同じモル比で使用し調製物Ｖの項に記載した手
順を繰返した。この調製例では対応する最終物質として
5(6)-クロロ-1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン［2,
3′］インドリン-2′−オンが得られた。融点160〜163
℃（分解）。純粋物質の収率は理論値の61％であった。
調製物Ｘ 出発物質として１′−アセチル-1,2-ジヒドロ−スピロ
−インデン［2,3′］インドリン2-′−オンの代わりに1
-アセチル-3,3-ジ（3,4-ジクロロベンジル）-2-インド
リノン一水和物（調製物Ｕ）を同じモル比で使用し調製
物Ｖの項に記載した手順を繰返した。この調製例では、
水性メタノールから再結晶化後に対応する最終物質とし
て3,3-ジ（3,4-ジクロロベンジル）-2-インドリノンが
得られた。融点165〜170℃。純粋物質の収率は理論値の
87％であった。
調製物Ｙ 70mlの４％水酸化ナトリウム水溶液と70mlの無水メタノ
ールとに入れた4.0g（0.011モル）の1-アセチル-3-（3,
4-ジクロロ−α−メチルベンジル）-3-メチル-2-インド
リノン（調製物Ｔ）から成る混合物を攪拌し蒸気浴で１
時間加熱した。ここで追加の40mlの４％水酸化ナトリウ
ム水溶液を混合物に添加し、蒸気浴で更に３時間還流を
継続した。この段階の終了後に得られた反応溶液を室温
（〜20℃）約18時間（１晩）攪拌し、6N塩酸でpH1.0に
酸性化した。生成物を各100mlのメチレンクロリドで３
回抽出し、有機相を合わせて水及び塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過によって乾燥剤
を除去し、減圧下蒸発によって溶媒を除去すると3.41g
（97％）の純3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジル）
-3-メチル-2-インドリノンが黄色ガム状で得られた。質
量スペクトル分析、核磁気共鳴データ及び薄層クロマト
グラフィーによって純粋生成物を特性決定した。
調製物Ｚ 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに1,2-ジヒドロ−インデン［2,
3′］インドリン-2′−オン半水和物（調製物Ｖ）を同
じモル比で使用し調製物Ｇの項に記載した手順を繰返し
た。この調製例では、水性N,N-ジメチルホルムアミドか
ら再結晶化後に対応する最終物質として1,2-ジヒドロ−
スピロ−インデン［2,3′］インドリン-2′−オン-1′
−酢酸ベンジルエステル半水和物が得られた。融点141
〜143℃。純粋物質の収率は理論値の93％であった。
調製物AA 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに5(6)-クロロ-1,2-ジヒドロ−スピ
ロ−インデン［2,3′］インドリン−２′−オン（調製
物Ｗ）を同じモル比で使用し調製物Ｇの項に記載した手
順を繰返した。この調製例では、クロロホルムから再結
晶化後に対応する最終物質として5(6)-クロロ-1,2-ジヒ
ドロ−スピロ−インデン［2,3′］インドリン−２′−
オン−１′−酢酸ベンジルエステルが得られた。融点13
6〜140℃。純粋物質の収率は理論値の48％であった。
調製物BB 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに3,3-ジ（3,4-ジクロロベンジル）
-2-インドリノン（調製物Ｘ）を同じモル比で使用し調
製物Ｇの項に記載した手順を繰返した。この調製例で
は、対応する最終物質として3,3-ジ（3,4-ジクロロベン
ジル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル
が（オイルとして）得られた。純粋物質の収率は理論値
の48％であった。
調製物CC 出発物質として3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-イ
ンドリノンの代わりに3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベ
ンジル）-3-メチル-2-インドリノン（調製物Ｙ）を同じ
モル比で使用し調製物Ｇの項に記載した手順を繰返し
た。この調製例では、対応する最終物質として3-（3,4-
ジクロロ−α−メチルベンジル）-3-メチル-2-オキソ−
インドリン-1-酢酸ベンジルエステルが（オイルとし
て）得られた。純粋物質の収率は理論値の79％であっ
た。
実施例１ 2mlの氷酢酸を含む50mlの酢酸エチルに入れた2.28g（0.
0052モル）のシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-
オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和物
（調製物Ｇ）と1.0gの５％炭素固定パラジウム触媒とか
ら成る懸濁液を、大気圧下で水素ガスの吸収が停止する
まで（〜３時間）水素添加した。溶出剤としてクロロホ
ルム／メタノール（容量比9:1）を用いて薄層クロマト
グラフィーで分析すると、このときにはベンジルエステ
ルは全く存在せずRf＝0.50に単一物質が検出された。反
応溶液をCelite（けいそう土）で過して触媒を除去
し、得られた液を真空下で濃縮すると淡黄色フォーム
が得られた。これを水性エタノールから再結晶させると
1.325g（73％）の純粋3-（3,4-ジクロロベンジル）-2-
オキソ−インドリン-1-酢酸から成る白色固体生成物を
得た。融点168〜171℃；質量スペクトル、m/e351/349。
実施例２ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに5-クロロ-3-（3,4-ジクロロベンジリデ
ン）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル
（調製物Ｈ）の1/4水和物を使用し実施例１の水素添加
分解手順を繰返した。この場合には、エタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶化後に対応する最終物質として
5-クロロ-3-（3,4-ジクロロベンジル）-2-オキソ−イン
ドリン-1-酢酸がジシクロヘキシルアミン塩として単離
された。融点148〜150℃。純粋生成物の収率は理論値の
18％であった。
実施例３ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステルの代わ
りに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-6-フルオロ-2-オ
キソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステルの1/4水和物
（調製物Ｉ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰
返した。この場合には、ジエチルエーテル／ペンタンか
ら再結晶化後に対応する最終物質として3-（3,4-ジクロ
ロベンジル）-6-フルオロ-2-オキソ−インドリン-1-酢
酸がジシクロヘキシルアミン塩として単離された。純粋
生成物の収率は理論値の28％であった。
実施例４ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-5,6-ジ
メトキシ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステ
ル（調製物Ｊ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を
繰返した。この場合には、ジエチルエーテルから再結晶
化後に対応する最終物質として3-（3,4-ジクロロベンジ
ル）-5,6-ジメトキシ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸が
ジシクロヘキシルアミン塩として単離された。融点222
〜223℃。純粋生成物の収率は理論値の17％であった。
実施例５ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-6-メト
キシ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル
（調製物Ｋ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰
返した。この場合には、ジエチルエーテルから再結晶化
後に対応する最終物質として3-（3,4-ジクロロベンジ
ル）-6-メトキシ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸がジシ
クロヘキシルアミン塩として単離された。融点182〜183
℃。純粋生成物の収率は理論値の81％であった。
実施例６ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-2-オキ
ソ−インドリン-1-（α−メチル）酢酸ベンジルエステ
ル（調製物Ｌ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を
繰返した。この場合には、対応する最終物質として3-
（3,4-ジクロロベンジル）-2-オキソ−インドリン-1-
（α−メチル）酢酸がジシクロヘキシルアミン塩として
単離された。融点94〜96℃（分解）。純粋生成物の収率
は理論値の57％であった。
実施例７ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジリデ
ン）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル
（調製物Ｍ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰
返した。この場合には、水性エタノールから再結晶化後
に対応する最終物質として3-（3,4-ジクロロ−α−メチ
ルベンジル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸が得られ
た。融点175〜177℃（分解）。純粋生成物の収率は理論
値の50％であった。
実施例８ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン［2,
3′］インドリン-2′−オン-1′−酢酸ベンジルエステ
ル半水和物（調製物Ｚ）を使用し実施例１の水素添加分
解手順を繰返した。この場合には、エタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶化後に対応する最終物質として1,
2-ジヒドロ−スピロ−インデン［2,3′］インドリン-
2′−オン-1′−酢酸がジシクロヘキシルアミン塩とし
て単離された。融点185〜187℃。純粋生成物の収率は理
論値の13％であった。
実施例９ 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに5(6)-クロロ-1,2-ジヒドロ−スピロ−イン
デン［2,3′］インドリン-2′−オン-1′−酢酸ベンジ
ルエステル（調製物AA）を使用し実施例１の水素添加分
解手順を繰返した。この場合には、エタノール／ペンタ
ンから再結晶化後に対応する最終物質として5(6)-クロ
ロ-1,2-ジヒドロ−スピロ−インデン［2,3′］インドリ
ン-2′−オン-1′−酢酸がジシクロヘキシルアミン塩と
して単離された。融点135〜136℃（分解）。純粋生成物
の収率は理論値の89％であった。
実施例10 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル半水和
物の代わりに3,3-ジ（3,4-ジクロロベンジル）-2-オキ
ソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル（調製物BB）
を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰返した。この
場合には、ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶化後
に対応する最終物質として3,3-（3,4-ジクロロベンジ
ル）-2-オキソ−インドリン-1-酢酸がジシクロヘキシル
アミン塩として単離された。融点185〜186℃。純粋生成
物の収率は理論値の65％であった。
実施例11 出発物質としてシス-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-
2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステルの代わ
りに3-（3,4-ジクロロ−α−メチルベンジル）-3-メチ
ル-2-オキソ−インドリン-1-酢酸ベンジルエステル（調
製物CC）を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰返し
た。この場合には、ジエチルエーテルから再結晶化後に
対応する最終物質として3-（3,4-ジクロロ−α−メチル
ベンジル）-3-オキソ−インドリン-1-酢酸がジシクロヘ
キシルアミン塩として単離された。融点151〜153℃。純
粋生成物の収率は理論値の72％であった。
実施例12 60mlのメチレンクロリドに溶解した1.8g（0.0473モル）
の3-（3,4-ジクロロベンジル）-6-メトキシ-2-オキソ−
インドリン-1-酢酸のジシクロヘキシルアミン塩（実施
例５の生成物）の溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で
メチレンクロリド中の9.5ml（0.095モル）の1Mの三臭化
ホウ素を1.5分間で滴下することによって処理した。こ
の段階の終了後に得られた反応混合物を15分間攪拌し、
１時間を要して25℃に温め透明な赤色溶液を得た。ここ
でメチレンクロリドに入れた別の10mlの1Mの三臭化ホウ
素を混合物に添加し、25℃で１晩（〜18時間）攪拌し、
100mlの氷水に注いだ。得られた生成物をメチレンクロ
リド及び酢酸エチルを順次用いて水相から抽出し、有機
相を合わせて水及び塩水で各１回ずつ洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。過によって乾燥剤を除去
し、減圧下蒸発によって溶媒を除去した後に残渣として
粘性オイルを得た（収量1.7g）。これを150mlの無水ジ
エチルエーテルに溶解し、2.4ml（〜2.5当量）のジシク
ロヘキシルアミンで処理して晶出させた。この方法で、
対応する結晶質ジシクロヘキシルアミン塩が容易に得ら
れた。これを過によって回収し、ジエチルエーテル及
びペンタンで洗浄し真空下で恒量まで乾燥すると、最終
的に1.7g（65％）の純3-（3,4-ジクロロベンジル）-6-
ヒドロキシ-2-オキソ−インドリン-1-酢酸が（ジシクロ
ヘキシルアミン塩として）得られた。融点141〜144℃
（分解）。これをジエチルエーテルから再結晶しても融
点は上昇しなかった。
実施例13 実施例１〜12の最終物質たる以下のオキシンドール-1-
アルカン酸について10-5Mの濃度レベルでアルドース還
元酵素活性の抑制又は阻害能力を経験した。この試験に
は、Journal of Biological Chemistry、Vol.240、p.877
(1965)に記載のS.Hayman等の方法を米国特許第3821383
号のK.Sestanj等によって修正した方法を用いた。どの
場合にもヒト胎盤から得られた部分精製アルドース還元
酵素を基質として用いた。各化合物について得られた結
果を選択特定濃度レベル(10-5M)に関する酵素活性阻害
の割合（％）で示す。化合物 10-5での阻害％ 実施例１の生成物 92 実施例２の生成物 88 実施例３の生成物 68 実施例４の生成物 55 実施例５の生成物 81 実施例６の生成物 25 実施例７の生成物 94 実施例８の生成物 66 実施例９の生成物 71 実施例10の生成物 20 実施例11の生成物 72 実施例12の生成物 79
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/056 7019−4Ｃ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： ［式中、Ｘは水素、Ｘ１は水素、ヒドロキシ、フッ素、
    塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル又はＣ１−Ｃ４のア
    ルコキシを示し、又はＸとＸ１とが別々に各々塩素、Ｃ
    １−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシを示すか、
    ＸとＸ１とが一緒になって分子の4,5−、5,6−又は6,7
    −位の−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯ−（ここにｎは０又は
    １）を示し、 Ｒ１は水素又はメチルを示し、 Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、又はアルキル部分
    に炭素原子３個以下をもつフェニルアルキルを示し、該
    フェニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素置換基
    で任意に置換されており、 Ｒ３はアルキル部分に３個以下の炭素原子をもつフェニ
    ルアルキルを示し、該フェニルアルキルのフェニル環が
    同じ又は異なる２個以下の置換基で任意に置換されてお
    り、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキ
    シであり、前記異なる置換基は塩素、メチル、メトキシ
    又はトリフルオロメチルであり、又はＲ２及びＲ３は一
    緒になって （ここで、Ｙは水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル又はＣ１−Ｃ４アルコキシを示す）を構成する］ で示されるオキシンドール-1-アルカン酸化合物又はそ
    のＣ１−Ｃ６アルキルエステル又は第一アミド誘導体又
    は該酸と薬理学的に許容されるカチオンとの塩基塩。
  2. 【請求項２】Ｘが水素であり、Ｘ１が水素、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｘ
    とＸ１とが別々に各々Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ
    １が水素又はメチルであり、そしてＲ２及びＲ３の各々
    が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はアルキル部分に３個
    以下の炭素原子をもつフェニルアルキルであり、該フェ
    ニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素原子で置換
    されていることを特徴とする特許請求の範囲第１項の式
    Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが水素、Ｘ１が水素、ヒドロキシ、塩素
    又はメトキシ、Ｒ１及びＲ２の各々が水素、Ｒ３が3,4
    −ジクロロベンジル又は3,4−ジクロロ−α−メチルベ
    ンジルであることを特徴とする特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘ１が水素であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘ１が分子の６位のヒドロキシ、Ｒ３が3,
    4−ジクロロベンジルであることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘ１が分子の５位の塩素、Ｒ３が3,4−ジ
    クロロベンジルであることを特徴とする特許請求の範囲
    第３項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘ１が分子の６位のメトキシ、Ｒ３が3,4
    −ジクロロベンジルであることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが水素、Ｘ１が水素、ヒドロキシ、塩素
    又はメトキシ、Ｒ１が水素、Ｒ２及びＲ３は を構成し、Ｙが水素、ヒドロキシ、塩素又はメトキシで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項の式Ｉの化
    合物。
  9. 【請求項９】Ｘ１が水素、Ｙが分子の５（６）位の水素
    又は塩素であることを特徴とする特許請求の範囲第８項
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】慢性糖尿病合併症を治療する為に有効な
    量の式Ｉ： ［式中、Ｘは水素、Ｘ１は水素、ヒドロキシ、フッ素、
    塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル又はＣ１−Ｃ４のア
    ルコキシを示し、又はＸとＸ１とが別々に各々塩素、Ｃ
    １−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシを示すか、
    ＸとＸ１とが一緒になって分子の4,5−、5,6−又は6,7
    −位の−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯ−（ここにｎは０又は
    １）を示し、 Ｒ１は水素又はメチルを示し、 Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、又はアルキル部分
    に炭素原子３個以下をもつフェニルアルキルを示し、該
    フェニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素置換基
    で任意に置換されており、 Ｒ３はアルキル部分に３個以下の炭素原子をもつフェニ
    ルアルキルを示し、該フェニルアルキルのフェニル環が
    同じ又は異なる２個以下の置換基で任意に置換されてお
    り、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキ
    シであり、前記異なる置換基は塩素、メチル、メトキシ
    又はトリフルオロメチルであり、又はＲ２及びＲ３は一
    緒になって （ここで、Ｙは水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル又はＣ１−Ｃ４アルコキシを示す）を構成する］ で示されるオキシンドール-1-アルカン酸化合物又はそ
    のＣ１−Ｃ６アルキルエステル又は第一アミド誘導体又
    は該酸と薬理学的に許容されるカチオンとの塩基塩、及
    び薬剤的に許容される担体を含む、アルドース還元酵素
    阻害組成物。
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