JPH0641064A - 2−オキソエチル誘導体 - Google Patents

2−オキソエチル誘導体

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JPH0641064A
JPH0641064A JP5106160A JP10616093A JPH0641064A JP H0641064 A JPH0641064 A JP H0641064A JP 5106160 A JP5106160 A JP 5106160A JP 10616093 A JP10616093 A JP 10616093A JP H0641064 A JPH0641064 A JP H0641064A
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benzylamide
isoleucine
prolyl
proline
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JP5106160A
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Richard D Connell
リチヤード・デイ・コンネル
David G Osterman
デイビツド・ジー・オスターマン
Michael E Katz
マイケル・イー・カツツ
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Miles Inc
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 下記式 で示される2−オキソエチル誘導体。具体的一例を示す
と、L−イソロイシン、N−〔1−(2−ベンジルオキ
シ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ドになる。 【効果】 上記化合物はヒトT−リンパ球の増殖を制御
する作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、炎症細胞の増殖の仲介によりヒ
トにおける炎症の過程を抑制する方法および化合物に関
する。より詳しくは、本発明はイムノフィリン類のFK
BP型族に結合する新規な化合物のクラスを使用してT
−リンパ球を抑制する方法である。
【0002】サイトカイン類、例えば、インターリュー
キン−2(IL−2)の生産を遅延する化合物は知られ
ている。例えば、米国特許第4,764,503号(サ
ンド・リミテッド、スイス国バーゼルに譲渡された)
は、一般にスクロスポリン(Cyclosporin)
A(以後「CsA」と呼ぶ)と呼ばれる化合物を記載し
ており、そして米国特許第4,894,366号(藤沢
薬品、日本国大阪に譲渡された)は「FK506」と表
示する化合物を記載している。CsAおよびFK506
の両者はIL−2の生産を阻害し、そしてペプチジルプ
ロリルイソメラーゼ〔PPIアーゼ(PPIase)〕
活性を有する細胞のリセプター写真に結合すると述べら
れている〔ジョハンッソン(Johansson)ら、
1990、トランスプランテイション(Transpl
antation)50:10017〕。
【0003】このような化合物によりPPIアーゼ型タ
ンパク質への特異的結合はタンパク質のイソメラーゼ活
性の阻害に導き、次いでT−細胞の増殖の阻害に導くこ
とを、最初に当業者は仮定した。こうして、これらのP
PIアーゼ型タンパク質は「イムノフィリン」と呼ば
れ、CsAおよびFK506に結合した細胞のリセプタ
ータンパク質は、それぞれ、「シクロフィリ」および
「FK506結合性タンパク質」と呼ばれた〔ハーディ
ング(Harding)ら、1989、ネイチャー(N
ature)341:758〕。
【0004】PPIアーゼ活性の阻害は、それ自体で、
免疫抑制活性のために十分ではないと、最近の刊行物は
報告している。しかしながら、PPIアーゼ型に対する
阻害的結合は多分究極的T−細胞の抑制に寄与すること
は文献において支持されている〔シガル(Sigal)
ら、1991、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタル
・メディシン(J.Exp.Med.)173:61
9〕。
【0005】この開示は、T−細胞の増殖を抑制しかつ
PPIアーゼのFKBP型のイソメラーゼ活性を阻害す
る合成化合物の新規なクラスを表す。
【0006】CsA、すなわち、環状ウンデカペプチド
は器官の移植手順への付加物として使用するためのFD
Aの承認を受けた。しかしながら、CsAはその既知の
毒性のために注意を払って投与される。現在、CsAは
無処置の危険がその治療的合併症の危険よりまさる感染
に処方される。
【0007】結局、CsAの適用を生命を脅かさない適
応、例えば、自己免疫疾患の慢性的維持に拡張する努力
は、この薬物のよく知られている副作用により制限され
てきている。CsAの使用は種々の疾患に導き、このよ
うな疾患は次のものを包含する:腎毒性、例えば、糸球
体濾過の障害および不可逆的線維症〔コップ(Kop
p)ら、1991、J.Am.Soc.Nephro
l.:162〕;神経学的機能不全、例えば、不随意
の振せん、または非特異的大脳アンギナ、例えば、非局
在化頭痛〔デ・グレン(DeGroen)ら、198
7、N.Engl.J.Med.317:861〕;お
よびそれから生ずる合併症を伴う脈管の高血圧症〔カハ
(Kahan)ら、1989、N.Engl.J.Me
d.321:1725〕。
【0008】CsA投与の悪影響の原因の研究する最近
の努力は毒性代謝物へのCsAの破壊の役割の集中され
てきてきた〔ボウワース(Bowers)ら、199
0、クリニカル・ケミストリー(Clin.Che
m.)36:1875;バーク(Burke)ら、19
90、トランスプランテイション(Transplan
tation)50:901〕。支配的な考えはCsA
の毒性がこのような代謝物のためであり、そしてPPI
アーゼ、シクロフィリンに結合するCsAの天然のため
ではないということである〔アカギ(Akagi)ら、
1991、J.Int.Med.Res.19:1;リ
ッフェル(Ryffel)ら、1988、トランスプラ
ンテイション(Transplantation)
:905〕。
【0009】こうして、構造的にCsAに類似しない
が、なおPPIアーゼに結合する阻害因子の化合物は、
治療的にいっそう応用可能であろう。このような無毒の
免疫抑制はこの分野に、ことに慢性の投与に、例えば、
自己免疫疾患の処置に有益であろう。
【0010】化合物FK506は構造的にCsAと異な
り、そして同一の型の毒性代謝を生産しない。FK50
6は、CsAに対して応答しないある移植患者において
有効であることが示された〔ツッチ(Tucci)ら、
1989、ジャーナル・オブ・イムノロジー(J.Im
munology)、143:718〕。
【0011】しかしながら、ヒトにおけるFK506の
試験はイヌおよびヒヒにおける処置の養生法において観
察されたひどい脈管炎のためであった〔ゴリール(Co
llier)ら、1988、Transplant P
ro.20:226〕。さらに、FK506投与の他の
臨床的副作用および合併症は報告されている〔フラハ
(Frayha)ら、1991、ランセット(Lanc
et)、337:296;キタハラ(Kitahar
a)ら、1991、ランセット(Lancet)、33
:1234〕。また、「FK506全体的に、〔器官
移植後の〕患者における臨床的拒絶反応の絶対速度は現
在の標準の治療よりわずかに低いだけである」と報告さ
れた〔ホウルチェック(Holechek)、199
1、Anna.J.18:199〕。
【0012】FK506の副作用を軽減する試みにおい
て、基部構造に対する多数の小さい変更が報告された。
例えば、米国特許第5,057,603号(メルク・ア
ンド・カンパニーに譲渡された)およびWIPO公開N
o.WO89/05304号(フィソンスPLインコー
ポレーテッドに譲渡された)の両者は、FK506化合
物の化学的変更を開示している。
【0013】今日まで、FK506のメカニズムについ
てわずかの研究が発表されているだけであり、そしてそ
の代謝物の毒性についてほとんど情報は報告されてきて
いない〔ジャンッソン(Johansson)ら、19
90、トランスプランテイション(Transplan
tation)50:1001;クリスチアンス(Ch
ristians)ら、1991、Clinical
Biochemistry 24:271;レスト(L
hoest)ら、1991、Pharmaceutic
a Acta Helveticae 66:30
2〕。FK506類似体および誘導体の代謝のパターン
は親化合物に類似するので、FK506の副作用の多く
を誘導体が共有している可能性が強い。
【0014】CsAについて真実であるように、FK5
06の毒性はその構造に基づく推定され、そしてイムノ
フィリンのFKBPとのその結合活性のためではない。
さらに、CsAおよびFK506のようの化合物の毒性
は、免疫抑制活性に参加しないこれらの構造、例えば、
CsAのバイオプロセシングの毒性代謝物を生ずる基の
中に見いだされる種々の化学的基のためであると推定さ
れる。こうして、CsAotFK506のいずれにも類
似せず、そして免疫抑制およびPPIアーゼ結合活性の
両者を有する、比較的コンパクトな分子はCsAおよび
FK506に関連する副作用をもたないであろう。
【0015】さらに、化合物FK506およびその誘導
体(例えば、WIPO公開第WO92/00278、ヴ
ェルテックス・ファームシューティカルス・インコーポ
レーテッドに譲渡された、に開示されているようなも
の)のすべては、次のブロモ−プロリン(6員のプロリ
ン様)ジカルボニル構造共有する:
【0016】
【化9】
【0017】FK506およびその誘導体のすべては、
好ましくは、位置8および9における2つのカルボニル
グラム陽性に頼り、第8炭素におけるカルボニルの存在
は必須である。第7窒素に近接する二重結合の酸素は位
置7の窒素と位置8の炭素との間でアミド型連結をつく
る。
【0018】最近の報告が示唆するように、位置7にお
ける窒素は、FK506の第8および9カルボニル基と
一緒に、「ツイスト結合のアミド」を表す〔ミチニク
(Michnick)ら、1991、サイエンス(Sc
ience)、252:836〕。ミチニク(Mich
nick)らの論文に表されているデータに基づいて、
位置8においてカルボニルは機能的種であると当業者は
推定しかつ受け入れた。ジョルゲンセン(Jorgen
sen)、1991、サイエンス(Science)、
254:954は、このケト−アミド部分が遷移状態の
類似体として働くと主張されているので、この部分が活
性に対して重要であることを教示している。 ことの記
載は第8位置のカルボニル基がT−細胞の抑制に必須で
ないこと、そして本発明の化合物がこのカルボニル基に
頼らないことを提案する。
【0019】本発明は新規なクラスの合成阻害因子の化
合物を提供する。この新規なクラスは、ヒトFKBP型
PPIアーゼに結合しそしてヒト末梢T−リンパ球阻害
活性を実証する合成2−オキソエチレン誘導体を包含す
る。そのうえ、プロリン環の中の窒素に直接結合するカ
ルボニルの不存在(参照、次の式II)は、プロリンの
N−末端におけるプロテアーゼによる加水分解に対する
安定性を有する化合物を提供する。
【0020】したがって、本発明の目的は病理学的およ
び異常なヒト末梢T−リンパ球の増殖を抑制する化合物
およびこのような2−オキソエチレン誘導体を含有する
組成物を提供することである。
【0021】また、本発明の目的は、病理学的免疫応
答、例えば、器官の移植の拒絶反応において過剰の免疫
応答、自己破壊性自己免疫病、および免疫細胞、例え
ば、感染症の状態におけるような、免疫細胞の過剰生産
および過剰増殖を抑制ように設計された、治療用組成物
のために適当な新規なクラスの化合物を提供することで
ある。
【0022】より特定の目的は、移植された器官または
組織、例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、皮膚移植
片、および角膜の置換の拒絶反応の処置および予防する
化合物、組成物および方法の提供を包含する。
【0023】それ以上のの目的は、自己免疫、変質、炎
症、増殖および過剰増殖の病気、例えば、慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、他の変質性関節病、関節の炎症、
例えば、感染症に関連する炎症、例えば、化膿性関節
炎、そして二次関節炎、例えば、通風に関連する関節
炎、ヘモクロマトーシス、リウマチ熱、ショーグレン症
候群および結核症の処置において使用するための化合
物、組成物および方法を提供することである。
【0024】他の目的は、エリテマトーデス、全身性エ
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、1型糖尿病、ムドウ膜炎、ネフローゼ症候群、
および免疫学的仲介病の症状発現、例えば、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水疱症、
じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅班、皮膚の好酸球
症、および円形脱毛症ので処置に使用するための化合
物、組成物および方法を提供することである。
【0025】なお他の目的は、異常のT−細胞の増殖、
円形リンパ性白血病;ホジキン病、ことに異常のT−細
胞の下位集団を含むサブタイプ;非ホジキンリンパ腫、
例えば、菌状息肉腫、回旋状リンパ性リンパ腫、および
免疫芽球性リンパ腫;および慢性リンパ節炎の処置に使
用するための化合物、組成物および方法を提供すること
である。
【0026】上のリストは非限定的であり、そして当業
者は本発明の化合物、組成物および方法を他の適用に容
易に適合させることができ、このような適合は後述する
本発明の精神および範囲内に包含される。
【0027】本発明は、次の構造式
【0028】
【化10】
【0029】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシ、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいフェニル、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいシクロアルキル
(C3−C10)、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C1
0)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいビシクロアルキル
(C6−C12)、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)により置換されていてもよいトリシクロアルキル
(C7−C14)、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C14)、または vii)モルホリニル、により2回まで独立にまたは同
時に置換されていてもよい、 c)アルケン(C3−C10)、ジエン(C4−C1
0)またはトリエン(C8−C18)、これらは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、または iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−
C6)により2回まで独立にまたは同時に置換されてい
てもよい、 d)シクロアルキル(C5−C10)またはシクロアル
キル断片
【0030】
【化11】
【0031】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C6)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C6)により置換されたフェニル、で
ある、 e)ビシクロアルキル(C7−C10)、トリシクロア
ルキル(C7−C14)、テトラシクロアルキル(C1
0−C16)、またはペンタシクロアルキル(C11−
C20)、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ(C1−C6)、またはフェニルにより3回まで独
立にまたは同時に置換されていてもよい、 f)アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
1,3−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
誘導体は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、 iii)ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである、により2回まで独立に
または同時に置換されていてもよい、 g)ピペロニル断片
【0032】
【化12】
【0033】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、また
は塩素であることができる、 h)アリール誘導体
【0034】
【化13】
【0035】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、
またはフェノキシにより置換されていてもよい、 iii)ヒドロキシ、 iv)ハロゲン、 v)ニトロ、または vi)ベンゾイル、である、であり、Yは共有結合、酸
素、NR7であり、ここでR7は水素であり、さらに、R
1−Y−は、また、
【0036】
【化14】
【0037】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)をもつカルボアルコキシ、 c)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C6)、 d)フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、R9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C6)により置換されていてもよいフェニルで
あり、R2およびR3は次に定義するとおりである:R2
およびR3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)で
ある、nは2または3の整数であり、Aは酸素またはN
10であり、ここでR10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル(C1−C6)であり、R4およびR5
は独立にまたは同時に a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)、前記アルキルは i)フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ(C
1−C2)により置換されたフェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C6)、 iv)カルボキシアミド、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 c)フェニル、または d)シクロアルキル(C3−C7)、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により置換されていてもよい、であり、さらに、R4
よびR5は、一緒になって、
【0038】
【化15】−(CH2r− ここで、rは4または5の整数である、であることがで
き、Gは次の断片
【0039】
【化16】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0040】
【化17】 の1つであり、ここでR12は水素またはメチルであり、
こうして、それぞれ、カルボニル基はR4およびR5を有
する炭素に結合しており、そしてNR12および酸素はR
6に接続しており、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されたフェニル、または iii)ピリジル、により置換されていてもよい、また
は c)フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
アルキル(C5−8)、ビシクロアルキル(C6−C1
0)、トリシクロアルキル(C7−C12)、テトラシ
クロアルキル(C10−C16)、ペンタシクロアルキ
ル(C11−C20)またはベンゾイル、前記基は i)アミノ、 ii)フェニルまたはアルケン(C2−C6)により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル(C1−C6)により置換されたアミノ、 iii)アルカノイル(C1−C6)またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 iv)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ(C1−C6)、前記アルコキシはフェニルによ
り置換されていてもよい、である、の少なくとも1つを
有する化合物に関係する。
【0041】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。製剤学的に許容される
塩は、鉱酸、カルボン酸または硫酸、好ましくは塩酸、
臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸か
ら誘導することができる。塩酸塩は最も好ましい。
【0042】本発明の化合物がカルボン酸または酸性官
能基を含有する場合、本発明は金属塩またはアンモニウ
ム塩を包含する。ナトリウム、カリウムまたはアンモニ
ウムの塩は好ましい。本発明の化合物は立体異性体の形
態で存在し、画像および鏡像(対掌体)または非鏡像
(ジアステレオマー)のように挙動する。本発明の範囲
内に、対掌体、ラセミ体の形態ならびにジアステレオマ
ーの混合物が包含される。対掌体ならびにジアステレオ
マーは当業者に知られている方法によって分割すること
ができる〔参照、E.L.エリエル(Eliel)、炭
素化合物の立体化学(Stereochemistry
of Carbon Compounds)、マクグ
ロー・ヒル(McGraw Hill)、1962〕。
【0043】好ましい化合物は、次の構造式
【0044】
【化18】
【0045】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシにより1回、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいフェニルにより1
回、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいシクロアルキル
(C3−C8)により1回、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいビシクロアルキル
(C6−C10)により1回、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により置換されていてもよいトリシクロアルキル
(C7−C12)により1回、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C12)により1回、または vii)フェニルおよびシクロアルキル(C5−C7)
により2回まで、 viii)フェニルまたはモルホリニルにより2回ま
で、により置換されていてもよい、 c)フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C
1−C4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
(C1−C4)により置換されていてもよいアルケン
(C3−C8)、 d)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換
されていてもよいジエン(C4−C7)、 e)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいトリエン(C
10−C16)、または f)シクロアルキル(C5−C10)またはシクロアル
キル断片
【0046】
【化19】
【0047】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C4)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C4)により置換されたフェニル、で
ある、 g)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいビシクロアル
キル(C7−C10)、 h)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいトリシクロア
ルキル(C7−C14)、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいテトラシクロ
アルキル(C10−C15)、 j)ナフチル誘導体、またはヘテロアリール誘導体、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、フリ
ル、ピリジル、ピラニル、または1,3−オキサゾリ
ル、前記誘導体は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、 ii)ハロゲン、または iii)両者、により2回まで独立にまたは同時に置換
されていてもよい、 k)1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、 l)ピペロニル断片
【0048】
【化20】
【0049】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C4)、また
は塩素であることができる、 m)アリール誘導体
【0050】
【化21】
【0051】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 ii)フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、 iii)フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ(C1−C4)、またはフェノキシにより置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)、 iv)ヒドロキシ、 v)フェニル、 vi)ハロゲン、 vii)ニトロ、 viii)ベンゾイル、または ix)フェノキシ、であることができる、であり、Yは
共有結合、酸素、NR7であり、ここでR7は水素であ
り、さらに、R1−Y−は、また、
【0052】
【化22】
【0053】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)をもつカルボアルコキシ、 c)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C4)、 d)フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、R9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C4)により置換されていてもよいフェニルで
あり、R2およびR3は次に定義するとおりである:R2
およびR3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)で
ある、nは2または3の整数であり、Aは酸素またはN
10であり、ここでR10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル(C1−C4)であり、R4およびR5
は独立にまたは同時に a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルは i)フェニル、またはヒドロキシまたはメトキシにより
置換されたフェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C6)、 iv)カルボキシアミド、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 c)フェニル、または d)シクロアルキル(C3−C7)、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により置換されていてもよい、であり、R5は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)で
あり、そしてR4およびR5は、一緒になって、
【0054】
【化23】−(CH2r− ここで、rは4または5の整数である、であることがで
き、Gは次の断片
【0055】
【化24】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0056】
【化25】 の1つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はR4
およびR5を有する炭素に結合しており、そしてNR12
および酸素はR6に接続しており、R12は水素またはメ
チルであり、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されたフェニル、または iii)2−または4−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 c)フェニルまたはナフチル、これらは i)アミノ、 ii)フェニルまたはアルケン(C2−C6)により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル(C1−C6)により置換されたアミノ、 iii)アルカノイル(C1−C6)またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 iv)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、 d)ベンゾイル、 e)フリル、チオフリル、または f)シクロアルキル(C5−8)、ビシクロアルキル
(C6−C10)、トリシクロアルキル(C7−C1
2)、またはテトラシクロアルキル(C10−C1
4)、である、の少なくとも1つを有する。
【0057】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。製剤学的に許容される
塩は、鉱酸、カルボン酸または硫酸、好ましくは塩酸、
臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸か
ら誘導することができる。塩酸塩は最も好ましい。
【0058】最も好ましい化合物は、次の構造式
【0059】
【化26】
【0060】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシ、 ii)フェニル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル(C1−C4)により置換されたフェニル、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)により置換されていてもよいシクロアルキル(C3
−C8)、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)により置換されていてもよいビシクロアルキル(C
6−C9)、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により置換されていてもよいトリシクロアルキル(C7
−C12)、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)により置換されていてもよいテトラシクロアルキル
(C10−C12)、 vii)フェニルおよびシクロアルキル(C5−C6)
の両者、または viii)フェニルまたはモルホリニルの両者、により
置換されていてもよい、 c)フェニルにより置換されていてもよいアルケン(C
3−C6)、 d)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により置換されていてもよいジエン(C5−C6)、 e)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいトリエン(C13
−C16)、または f)シクロアルキル(C5−C6)またはシクロアルキ
ル断片
【0061】
【化27】
【0062】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C4)により置換されたフェニル、で
ある、 g)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいビシクロアルキル
(C7−8)、 h)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により2回まで置換されていてもよいトリシクロアルキ
ル(C7−C14)、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C12)、 j)2−ベンゾチエニル、前記基は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
3)、 ii)塩素、または iii)両者、により少なくとも2回独立にまたは同時
に置換されている、 k)2−フリル、 l)2−ピリジル、 m)2−ナフチル、 n)1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、 o)2−ベンゾピラニル、 p)2−ベンゾフリル、 q)ピペロニル断片
【0063】
【化28】
【0064】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素であ
る、 r)アリール誘導体
【0065】
【化29】
【0066】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)、 iii)アルコキシ(C2)またはフェノキシにより置
換されたアルコキシ(C2)、 iv)ヒドロキシ、 v)フェニル、 vi)フッ素、 vii)塩素、 viii)臭素、 ix)ニトロ、 x)ベンジルオキシ、 viii)ベンゾイル、または ix)フェノキシ、であることができる、であり、Yは
共有結合、酸素、NR7であり、ここでR7は水素であ
り、さらに、R1−Y−は、また、
【0067】
【化30】
【0068】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)アルコキシ(C1−C2)をもつカルボアルコキ
シ、 cフェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、または d)フェニルであり、R9はフェニルであり、R2および
3は次に定義するとおりである:R2およびR3の一方
は水素であり、そして他方は水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル(C1−C4)である、nは2また
は3の整数であり、Aは酸素またはNR10であり、ここ
でR10は水素またはメチルであり、R4は、 a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C4)、 iv)カルボキシアミド、または v)ベンジルオキシ、により置換されていてもよい、ま
たは c)フェニル、であり、R5は水素または直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル(C1−C4)であり、そしてR
4およびR5は、一緒になって、
【0069】
【化31】−(CH2r− ここで、rは5の整数である、であることができ、Gは
次の断片
【0070】
【化32】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0071】
【化33】 の1つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はR4
およびR5を有する炭素に結合しており、そしてNR12
および酸素はR6に接続しており、R12は水素またはメ
チルであり、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 iiアルコキシ(C1−C2)により置換されたフェニ
ル、または iii)2−または4−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 c)フェニル、これは i)アミノ、 ii)アリルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 iii)アセチルにより置換されたアミノ、 iv)ベンゾイルにより置換されたアミノ、 v)ベンジルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 vi)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)、 d)ベンゾイル、 e)フリル、 f)ナフチル、 g)シクロアルキル(C5−8)、または h)テトラシクロアルキル(C11−C12)、であ
る、の少なくとも1つを有する。
【0072】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。塩酸塩は最も好まし
い。
【0073】合成の好ましい方法
【0074】
【化34】
【0075】本発明を調製する便利なルートは、選択し
た環状イミノ酸をα−置換メチルカルボニル化合物でア
ルキル化することであった(反応式1.0)。α−置換
はハライド、例えば、クロライド、ブロミドおよびイオ
ダイドの形態であることができるが、置換可能な他の基
に拡張することができる。この転位を実施するために溶
媒は、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アルコー
ル溶媒、またはニトリル溶媒、例えば、アセトニトリル
を包含する。ある場合において、溶媒を使用しないこと
が好ましい。このタイプの合成ルートのために使用でき
るある数の可能な条件および変法が存在し、このような
可能性当業者によく知られている(例えば、ミヤザワ、
1980、T.Bull.Chem.Soc.Japa
53:2555、参照)。
【0076】適切に置換されるとき、反応式1.0に描
写される反応からの生成物それら自体は他の類似体の合
成のための中間体として働く。それゆえ、これらの2−
オキソエチル類似体の2−アルコキシ誘導体は、この分
野において知られている方法により対応する酸誘導体に
転化することができる〔T.W.グリー(Green
e)ら、有機合成における保護基(Protectiv
e Groups inOrganic Synthe
sis)、第2版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
(John Wiely & Sons)、199
1〕。生ずる酸性官能性は活性化されたアシル誘導体に
転化することができ、そして前述の方法を使用して適当
なY−R1誘導体にカップリングする〔ボダンスズキー
(Bodanszky)、ペプチド合成の実施(The
Practice of Peptide Synt
hesis):スプリング−フェルラーグ(Sprin
g−Verlag)、Vol.21、1984〕。
【0077】
【化35】
【0078】他の実施態様において、置換2−オキソエ
チル誘導体は、文献に記載されている方法を使用して適
当なA−R誘導体にカップリングすることによって、本
発明の活性な実施態様に転化することができる〔ボダン
スズキー(Bodanszky)、ペプチド合成の実施
(The Practice of PeptideS
ynthesis):スプリング−フェルラーグ(Sp
ring−Verlag)、Vol.21、198
4〕。
【0079】
【化36】
【0080】使用するアルファ−ハロケトンおよびエス
テルは商業的に入手可能であるか、あるいは現在の文献
における利用可能な工程から調製することができる。例
えば、アルファ−ハロエステルは対応するアルコールか
らアルファ−ハロアセチルハライド、例えば、アルファ
−クロロアセチルクロライドで処理することによって調
製することができ、そしてアルファ−ハロケトンは対応
するカルボン酸から調製することができる。こうして、
酸クロライドまたは無水物に転化し、そしてジアゾメタ
ンで処理して対応するアルファ−ジアゾケトンを生成す
る。ジアゾケトンを水素ハライド、例えば、HClで処
理するとアルファ−ハロケトンに転化される。
【0081】現在特許請求する化合物は、in vit
roのPPIアーゼ酵素阻害アッセイおよびミトゲン誘
発ヒトT−細胞増殖の阻害についてのin vivoの
アッセイの両者において低いモル投与量で有効であるこ
とが発見された。そのうえ、移植片対宿主のアッセイか
らの結果(下にさらに詳細に記載されている)が示すよ
うに、本発明の化合物のクラスは望ましい生物学的性質
(リンパ節の膨潤の予防)を示し、100mg/kgの
濃度で明らかな毒性を示さない。
【0082】本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当
な賦形剤に加えて、本発明の化合物を含有する製剤学的
配合物を包含する。
【0083】本発明は、また、投与単位の製剤学的配合
物を包含する。これは配合物が個々の部分の形態、例え
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、丸剤、坐
剤およびアンプル剤で存在することを意味し、それらの
活性化合物の含量は個々の投与量の一部分または多数倍
に相当する。投与単位は、例えば、1、2、3または4
の個々の投与量;または個々の投与量の1/2、1/3
または1/4を含有する。個々の投与量は、好ましく
は、1回の投与で与えられ、そして通常1日量の全体、
1/2、1/3または1/4に相当する量の活性化合物
を含有する。
【0084】無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤と
は、すべてのタイプの固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤と理解すべきである。
【0085】述べることのできる好ましい製剤学的配合
物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、丸剤、
顆粒、坐剤、溶液、懸濁液および乳濁液、ペースト、軟
膏、グルー(glues)、クリーム、ローション、散
剤および噴霧剤である。錠剤、糖剤、カプセル剤、小カ
プセル剤、丸剤および顆粒は、活性化合物ならびに普通
の賦形剤を含有し、これらの賦形剤の例は次の通りであ
る:(a)充填剤および増量剤、例えば、澱粉、ラクト
ース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケ
イ酸、(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリ
ドン、(c)湿潤剤、例えば、グリセロール、(d)崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび塩化ナトリ
ウム、(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィンおよび
(f)吸収促進剤、例えば、第4アンモニウム化合物、
(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセ
ロールモノステアレート、(h)吸収剤、例えば、カオ
リンおよびベントナイトおよび(i)滑剤、例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび固体のポリエチレングリコール、または上の
(a)〜(i)に列挙した物質の混合物。
【0086】錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、
丸剤および顆粒は、普通のコーティングおよび外殻を有
することができ、必要に応じて不透明化剤を含有し、そ
してまた、腸管のある部分において活性化合物のみをあ
るいはそれを優先的に、必要に応じて遅延した方法で解
放するような組成を有することができる。使用すること
ができる埋め込み組成物の例はポリマー物質およびワッ
クスである。
【0087】活性化合物は、また、適当ならば前述の賦
形剤の1種または2種以上とともに、マイクロカプセル
化された形態で存在することができる。
【0088】坐剤は、活性化合物に加えて、普通の水溶
性または水不溶性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリ
コール、脂肪、例えば、カカオ脂肪および高級エステル
(例えば、C14−アルコールとC16−脂肪酸とのエステ
ル)、またはこれらの物質の混合物を含有することがで
きる。
【0089】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、
活性化合物に加えて、普通の賦形剤、例えば、動物およ
び植物の脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜
鉛、またはこれらの物質混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物に加えて、普通
の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉
末、またはこれらの物質の混合物を含有することができ
る。噴霧剤は、さらに、普通の噴射剤、例えば、クロロ
フルオロ炭化水素を含有することができる。
【0090】溶液または乳濁液は、活性化合物に加え
て、普通の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化
剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、
とくに、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ま
たはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【0091】非経口的投与のために、溶液および乳濁液
は、また、血液と等張性の無菌の形態であることができ
る。
【0092】懸濁液は、活性化合物に加えて、普通の賦
形剤、例えば、液体の希釈剤、例えば、水、エチルアル
コールまたはプロピレングリコールおよび懸濁剤、例え
ば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、微結
晶質セルロース、アルミニウムメトヒドロキシド、ベン
トナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの
物質の混合物を含有することができる。
【0093】前述の製剤学的配合物は、また、本発明の
特許請求する化合物に加えて、他の製剤学的に活性な化
合物を含有することができる。
【0094】前述の製剤学的配合物は、慣用方法におい
て、既知の方法により、1種または2種以上の活性化合
物を1種または2種以上の賦形剤と混合することによっ
て調製される。
【0095】前述の配合物は、ヒトおよび動物におい
て、経口的、経直腸的、頬に、非経口的(静脈内、筋肉
内または皮下)、槽内、膣内、腹腔内または局所的(散
剤、軟膏または点滴剤)に中空の空間または体の空洞に
おける感染の治療のために使用することができる。適当
な配合物は注射溶液、治療のための溶液および懸濁液、
ゲル、注ぎかけ配合物、乳濁液、軟膏または点滴剤であ
る。眼科学的および皮膚科学的配合物、銀塩および他の
塩、耳点滴剤、眼の軟膏、粉末または溶液を局所的治療
のために使用することができる。
【0096】さらに、ヒトおよび動物についてゲル、粉
末、散剤、錠剤、持続放出性プレミックス、濃縮物、顆
粒、丸剤、カプセル剤、小カプセル剤、エアゾール、噴
霧剤および吸入剤を使用することができる。さらに、本
発明による化合物は他の担体物質、例えば、プラスチッ
ク(例えば、局所的治療のためのプラスチックのチェー
ン)、コラーゲンまたは骨の接着剤の中に組み込むこと
ができる。
【0097】詳細な説明 本発明の化合物を調製する好ましいを下に記載する。
【0098】試薬および計装 無水テトラヒドロフラン(THF)、エチルエステル
(Et2O)、およびアセトニトリルを使用前に水素化
カルシウムから蒸留した。特記しない限り、以下の実施
例において記載するすべての試薬はアルドリッヒ・ケミ
カル・カンパニー(Aldrich Chemical
Co.)、ウイスコンシン州ミルウォーキー、または
ジャンセ・ヒミカ(Janssen Chimica)
から米国ベンダー・スペクトラム・ケミカルス・マニフ
ァクチャリング・コーポレーション(U.S.vend
er Spectrum Chemicals Mf
g.Cor.)、ニュージャージイ州ブランスウーイッ
クを通して商業的に入手可能であった。メチル−ケトン
をα−ブロモケトンに転化する一般手順(特記しない限
り)は、ジャクス(Jaques)ら、1988、Or
g.Synth.Coll.:175−178に記載
されている工程に従った。
【0099】すべての反応は炉乾燥(140℃)し、使
用前にアルゴン雰囲気下に冷却したガラス容器の中に実
施した。粗生成物は230〜400メッシュのシリカゲ
ル(35〜70μm)フラッシュクロマトグラフィー、
あるいは20μmまたは10μmのシリカを詰めたカラ
ムを装備したシマズ(Shimadzu)LC−8A調
製用液体クロマトグラフィー系を使用する中/高圧液体
クロマトグラフィーにより精製した。薄層クロマトグラ
フィー(TLC)はアルミニウム充填シリカゲルのプレ
ート上で実施し、そして可視化は紫外線またはヨウ素蒸
気室を使用して達成した。
【0100】プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)ス
ペクトルをGE−OMEGA−300分光光度計で30
0MHzにおいて得た。炭素(13C)NMRはこれらの
同一の分光光度計で75MHzにおいて得た。質量スペ
クトルのデータは、クレイトス(Kratos)−MS
80RFA分光光度計で、電子衝撃イオン化(E
I)、化学的イオン化(CI)、または急速原子衝突
(FAB)を使用して得た。質量スペクトル(MS)の
データは、クレイトス(Kratos)CONCEPT
I−H分光光度計で、液体−セシウム二次イオン(L
SI)技術、急速原子衝突(FAB)のより現代的なバ
ージョン、を使用して得た。
【0101】融点はトウマス・フーバー(Thomas
Hoover)毛管融点装置でオープンエンドの毛管
中で測定し、そして補正しなかった。
【0102】カルボン酸からアルファ−ハロケトンを調
製する一般手順 2−クロロ−4’−(n−ペンチル)アセトフェノン。
【0103】ジクロロメタン(15ml)中の4−ペン
チル−安息香酸(1.178g、6.13mmol)お
よび塩化オキサリル(630μl、855mg、6.7
4mmol、1.1eq)の溶液を22℃において10
分間撹拌し、次いで1滴のN,N−ジメチルホルムアミ
ドで22℃において処理した{注、ガスの発生が激しく
なることがある}。ガスの発生がもはや観察されなくな
った後、フラスコの凝縮器を装備し、そして30分間還
流加温した。この溶液を−5℃に冷却し、そしてジアゾ
メタンの冷(−5℃)エーテル溶液(40ml)の中に
導入した。この溶液を−5℃において30分間撹拌した
後、フラスコを冷却浴から取り出し、そして黄色溶液を
22℃において2時間撹拌した(好ましくは暗所で)。
この溶液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン中の5%の酢酸エチル)により精製し
て、33mg(1.3%)の2−クロロ−4’−(n−
ペンチル)アセトフェノンおよび586mg(44%)
の4’−(n−ペンチル)ジアゾアセトフェノンが鮮明
な黄色油として得られた。
【0104】Rf(ヘキサン中の10%の酢酸エチル)
=0.371 H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65
(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=7.
9Hz,2H),5.93(s,1H,C2),2.
60(m,2H),1.58(m,2H),1.27
(m,4H),0.86(t,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ186.78
(C=O),149.05,134.92,129.3
1,127.43,54.47(C=N2),36.53,
32.06,31.46,23.14,14.64。
【0105】ジアゾ化合物を酢酸エチル(120ml)
急速に中に取り、そしてこの溶液を−5℃に冷却した。
これにエーテル(アルドリッヒ、6.0ml)中のHC
lの1.0Mの溶液を添加した。ガスの発生が観察さ
れ、そして黄色溶液は無色となった。フラスコを冷却浴
から取り出し、そしてこの溶液を22℃において2時間
撹拌した。この溶液を分液漏斗中に注ぎ、飽和水性Na
HCO3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空濃縮して0.595g(出発ジアゾ化合物に基づい
て98%)の2−クロロ−4’−(n−ペンチル)アセ
トフェノンが無色の油として得られた。
【0106】1H NMR(300MHz,CDCl3
δ7.82(d,J=6.5Hz,2H),7.23
(d,J=6.5Hz,2H),4.64(s,2H,C
2Cl),2.60(m,2H),1.58(m,2
H),1.28(m,4H),0.86(t,J=7.1
Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDC
3)δ191.25(C=O),150.55,132.
55,129.55,129.27,46.85(2
l),36.63,32.06,31.34,23.14,
14.65。
【0107】実施例1
【0108】
【化37】
【0109】L−イソロイシン、N−〔1−(2−ベン
ジルオキシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド a)N−(t−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシ
ンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した500mlの丸底フラスコの中
に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシ
ン(22.53g、97.39mmol、1.0eq)
およびTHF(300ml)を添加した。この溶液を均
質になるまで撹拌し、−5℃に冷却し、そしてN−エチ
ルモルホリン(14.23ml、12.88g、11
2.0mmol、1.15eq)で処理した。この溶液
を−5℃において20分間撹拌し、そしてイソブチルク
ロロホルメート(13.24ml、13.90g、10
2mmol、1.05eq)を10分かけて滴々添加し
た。−5℃において30分間撹拌した後、ベンジルアミ
ン(12.24ml、12.0g、112.0mmo
l、1.15eq)を10分かけて滴々添加した。添加
の完結後、フラスコを冷却浴から取り出し、そしてこの
溶液を22℃において2.5時間撹拌した。この溶液を
濃縮して残留物が得られ、そして酢酸エチル(200m
l)と水(100ml)との間に分配した。水性層をエ
チルエステル(2×100ml)で抽出し、そして廃棄
した。有機抽出液を一緒にし、1N塩酸(5×20m
l)、1N NaOH(3×50ml)、飽和水性Na
Cl(50ml)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液を真空濃縮して、29.93g(9
6%)のN−(t−ブトキシカルボニル)−L−イソロ
イシンベンジルアミドが白色固体として得られた。
【0110】融点=125−126℃ Rf(100%の酢酸エチル)=0.74 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.60 b)L−イソロイシンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した500mlの丸底フラスコの中
に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシ
ンベンジルアミド(29.93g、93.53mmo
l、1.0eq)およびジクロロメタン(300ml)
を添加した。この溶液を22℃において均質になるまで
10分間撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸(43.22
ml、63.97g、0.57mmol、6.0eq)
を添加した(注、ガスの発生が激しくなることがあ
る)。TLC分析が反応が完結したことを示した後、こ
の溶液を濃縮して油が得られ、そしてこれを次の実験に
おいて直接使用した。
【0111】c)N−カルボベンジルオキシ−L−プロ
リン−L−イソロイシンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した1リットルの丸底フラスコの中
に、N−カルボベンジルオキシ−L−プロリン(25.
618g、102mmol、1.0eq)およびジクロ
ロメタン(300ml)を添加した。この溶液を0℃に
冷却し、そして塩化オキサリル(10.15ml、1
5.02g、118.31mmol、1.15eq)を
添加した。0℃において5分間撹拌した後、5滴のN,
N−ジメチルホルムアミドを添加した(注、ガスの発生
が激しくなることがある)。0℃において5分間撹拌し
た後、フラスコ冷却浴から取り出し、そしてこの溶液を
22℃において9時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し
てすべての揮発性物質を除去し、新鮮なジクロロメタン
(300ml)中に溶解し、そして−5℃に冷却した。
この溶液を、ジクロロメタン(100ml)中に溶解し
たL−イソロイシンN−ベンジルアミドおよびトリエチ
ルアミン(75.71g、748mmol)を含有する
冷却した(0℃)溶液の中に導入した。添加の完結後、
フラスコを冷却浴から取り出し、そしてこの溶液を22
℃において3時間撹拌した。この溶液を分液漏斗中に注
ぎ、そして水(3×75ml)、1N HCl(7×1
00ml)、1N NaOH(4×100ml)、飽和
水性NaCl(100ml)で洗浄し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。この溶液を真空濃縮して粗製の残
留物を得た。残留物を再結晶化(酢酸エチル/ヘキサ
ン)すると、28.72g(68%)の生成物が白色固
体として得られた。母液を濃縮すると油が得られ、そし
てこれをフラッシュクロマトグラフィー(20%の酢酸
エチル)により精製すると、7.88g(18.6%)
の追加の生成物、または36.60g(86%)の標題
化合物が白色固体として得られた。
【0112】融点151−153℃ Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.18 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)451
(20、M+)、395(18)、345(8)、31
7(100)、232(42)、204(63)。 d)L−プロリン−L−イソロイシンベンジルアミド N−カルボベンジルオキシ−L−プロリン−L−イソロ
イシンベンジルアミド(36.60g、80.95mm
ol)、10%の炭素担持パラジウム(0.957g)
およびメタノール(700ml)の溶液を脱気し、そし
て水素で反復して(15回)パージし、そして22℃に
おいて水素下に撹拌した。TLC分析が反応が完結した
ことを示したとき、この溶液をアルゴンでパージし、セ
ライトのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮する
と、23.71g(92%)の標題化合物が白色固体と
して得られた。
【0113】融点=135−136℃ Rf(100%の酢酸エチル)=0.08 c)L−イソロイシン、N−〔1−(2−ベンジルオキ
シ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド アセトニトリル(150ml)中のL−プロリン−L−
イソロイシンベンジルアミド(10.22g、32.2
0mmol)および炭酸ナトリウム(6.824g、6
4.39mmol、2.0eq)の溶液を均質になるま
で還流加温し、22℃に冷却し、そしてベンジル2−ブ
ロモアセテート(14.75g、64.39mmol、
2.0eq)で処理した。フラスコを油浴に戻し、そし
てTLCが反応が完結したことを示すまで還流加温し
た。不均質溶液を濾過し、濃縮して残留物が得られ、酢
酸エチル(400ml)中に取り、そして飽和水性Na
HCO3(2×50ml)で洗浄した。この溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン中の20%の酢酸エチル)により精製
すると、14.80g(99%)の標題化合物が無色の
油として得られた。
【0114】Rf(100%の酢酸エチル)=0.63 実施例2
【0115】
【化38】
【0116】L−イソロイシン、N−〔1−(2−メト
キシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(47mg、0.15
mmol)をアセトニトリル(5ml)中で炭酸ナトリ
ウム(31mg、0.29mmol、2.0eq)およ
びメチルアルファ−ブロモアセテート(113mg、
0.74mmol、5.0eq)で処理すると、50m
g(87%)の標題化合物が白色の泡として得られた。
この化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構
造と一致した。
【0117】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.50 実施例3
【0118】
【化39】
【0119】L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェ
ニル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(361mg、1.1
4mmol)をアセトニトリル(12ml)中で炭酸セ
シウム(0.74mg、2.28mmol)および2−
ブロモアセトフェノン(1.134mg、5.69mm
ol、5.0eq)で処理すると、466mg(94
%)の標題化合物が黄色油として得られた。この化合物
の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0120】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.14 Rf(100%の酢酸エチル)=0.54 実施例4
【0121】
【化40】
【0122】L−イソロイシン、N−〔1−(2−ナフ
ト−2−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(296mg、0.9
3mmol)をアセトニトリル(12ml)中で炭酸セ
シウム(0.61g、1.87mmol)および2−ブ
ロモ−2’−アセトナフトン(697mg、2.80m
mol、3.0eq)で処理すると、364mg(80
%)の標題化合物が淡黄色油として得られた。この化合
物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致
した。
【0123】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.25 Rf(100%の酢酸エチル)=0.65 実施例5
【0124】
【化41】
【0125】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
((ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(300mg、0.9
5mmol)をアセトニトリル(10ml)中で炭酸ナ
トリウム(200mg、1.89mmol)および2−
ブロモ−4’−フェニルアセトフェノン(520mg、
1.89mmol、2.0eq)で処理すると、484
mg(87%)の標題化合物が無色の油として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0126】Rf(100%の酢酸エチル)=0.62 実施例6
【0127】
【化42】
【0128】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(317mg、0.9
9mmol)をアセトニトリル(10ml)中で炭酸ナ
トリウム(211mg、1.99mmol)および2−
ブロモ−2’−メトキシアセトフェノン(457mg、
1.99mmol、2.0eq)で処理すると、410
mg(88%)の標題化合物が淡黄色油として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0129】Rf(100%の酢酸エチル)=0.46 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)346
(100)、328(38)。
【0130】実施例7
【0131】
【化43】
【0132】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(5
−クロロ−3−メチル−ベンゾ〔B〕チオフェン−2−
イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)をアセトニトリル(10ml)中で炭酸ナ
トリウム(100mg、0.94mmol)および2−
クロロアセチル−5−クロロ−3−メチルベンゾ〔B〕
チオフェン〔リアン・サイエティフィック(Ryan
Scientific);サウスカロリナ州コロンビ
ア:244mg、0.941mmol、1.5eq)で
処理すると、170mg(50%)の標題化合物が淡黄
色油として得られ、これは放置するとワックス状固体を
形成した。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0133】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.17 Rf(100%の酢酸エチル)=0.66 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)540
(5、M+)、539(10)、330(100)。
【0134】実施例8
【0135】
【化44】
【0136】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ト
ランス,トランス−ヘキサ−2,4−ジエニル−1−オ
キシ)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(201mg、0.6
3mmol)をアセトニトリル(8ml)中で炭酸セシ
ウム(412mg、1.26mmol)および1−(2
−クロロアセトキシ)−2E,4E−ヘキサジエン(2
E,4E−ヘキサジエン−1−オールおよび2−クロロ
アセチルクロライドから調製した:221mg、1.2
6mmol、2.0eq)で処理すると、132mg
(46%)の標題化合物が無色の油として得られ、これ
は放置するとワックス状固体を形成した。この化合物の
300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0137】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.29 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.43 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)456
(5、M+)、374(100)、330(58)。
【0138】実施例9
【0139】
【化45】
【0140】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(182mg、0.5
7mmol)をアセトニトリル(10ml)中で炭酸ナ
トリウム(60mg、0.57mmol)および2−ブ
ロモ−4’−クロロアセトフェノン(147mg、0.
63mmol、1.0eq)で処理すると、237mg
(88%)の標題化合物が淡黄色油として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0141】Rf(100%の酢酸エチル)=0.46 実施例10
【0142】
【化46】
【0143】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−メチルフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(191mg、0.6
0mmol)をメタノール(5ml)中で炭酸ナトリウ
ム(70mg、0.66mmol)および2−ブロモ−
4’−メチルアセトフェノン(141mg、0.66m
mol、1.1eq)で処理すると、210mg(78
%)の標題化合物が淡黄色油として得られた。この化合
物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致
した。
【0144】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.30 Rf(100%の酢酸エチル)=0.52 実施例11
【0145】
【化47】
【0146】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(208mg、0.6
5mmol)をメタノール(10ml)中で炭酸ナトリ
ウム(104mg、0.98mmol)および2−ブロ
モ−4’−メトキシアセトフェノン(195mg、0.
85mmol、1.3eq)で処理すると、248mg
(81%)の標題化合物が淡黄色油として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0147】Rf(100%の酢酸エチル)=0.40 実施例12
【0148】
【化48】
【0149】L−イソロイシン、N−メチル−N−〔1
−(2−フェニル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−(N−メチル)−イソロイシンベンジルアミド(N
−アルファ−t−Boc−N−メチル−L−イソロイシ
ン(Schweizerhall、ニュージャージイ州
ピスカタウェイ)から調製した)(56mg、0.17
mmol)をメタノール(5ml)中で炭酸ナトリウム
(41mg、0.40mmol)および2−ブロモアセ
トフェノン(52mg、0.26mmol、1.5e
q)で処理した。粗製混合物の試料を調製用TLCによ
り精製すると、2.2mgの標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0150】Rf(ジクロロメタン中の20%の酢酸エ
チル)=0.24 HRMS:(M+H)+〔(C273633+H)+〕イ
オンについての計算値450.6057;実測値45
0.2760 実施例13
【0151】
【化49】
【0152】L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェ
ニル−2−オキソエチル)−L−ホモプロリン〕ベンジ
ルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−ホモプロリ
ン−L−イソロイシンベンジルアミド(L−ホモプロリ
ン(Bachem Bioscience、ペンシルベ
ニア州フィラデルフィア)から調製した)(55mg、
0.17mmol)をメタノール(5ml)中で炭酸ナ
トリウム(39mg、0.37mmol)および2−ブ
ロモアセトフェノン(59mg、0.29mmol、
1.7eq)で処理した。粗製混合物の試料を調製用T
LCにより精製すると、34mg(45%)の標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0153】Rf(ジクロロメタン中の20%の酢酸エ
チル)=0.31 HRMS:(M+H)+〔(C273633+H)+〕イ
オンについての計算値450.6057;実測値45
0.2760 実施例14
【0154】
【化50】
【0155】L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェ
ニル−2−オキソエチル)−L−プロリン〕ベンジルア
ミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−フェニルグリシンベンジルアミド(L−フェニルグ
リシン(Bachem Bioscience、ペンシ
ルベニア州フィラデルフィア)から調製した)(285
mg、0.84mmol)をTHF(20l)中でトリ
エチルアミン(0.59ml、4.23mmol、5e
q)および2−ブロモアセトフェノン(185mg、
0.93mmol、1.1eq)で処理した。粗製混合
物の試料を調製用TLCにより精製すると、50mgの
標題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0156】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.09 HRMS:(M+H)+〔(C283033+H)+〕イ
オンについての計算値456.5688;実測値45
6.2289 実施例15
【0157】
【化51】
【0158】L−イソロイシン、N−〔1−(1−メチ
ル−2−フェニル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(196mg、0.6
2mmol)をメタノール(12ml)中で炭酸ナトリ
ウム(85mg、0.80mmol)および2−ブロモ
プロピオフェノン(210mg、0.98mmol、
1.6eq)で処理すると、72mg(26%)の標題
化合物が得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0159】Rf(100%の酢酸エチル)=0.54 実施例16
【0160】
【化52】
【0161】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(125mg、0.3
9mmol)をTHF(20ml)中でトリエチルアミ
ン(275μl、1.97mmol、1.2eq)およ
び2−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノン(107
mg、0.47mmol、1.2eq)で処理すると、
149.2mg(81%)の標題化合物が淡黄色油とし
て得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0162】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.32 実施例17
【0163】
【化53】
【0164】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(100mg、0.3
1mmol)をTHF(10ml)中でトリエチルアミ
ン(220μl、1.58mmol、5eq)および2
−クロロ−3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン
(73mg、0.39mmol、1.2eq)で処理す
ると、54mg(81%)の標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0165】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.51 実施例18
【0166】
【化54】
【0167】L−イソロイシン、N−メチル−N−〔1
−(2−ベンジルオキシ−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−(N−メチル)−イソロイシンベンジルアミド(4
3mg、0.13mmol)をTHF(2.5ml)中
でトリエチルアミン(90μl、0.65mmol、
1.5eq)およびベンジル2−ブロモアセテート(5
2mg、0.26mmol、2.0eq)で処理する
と、90mg(64%)の標題化合物が得られた。この
化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と
一致した。
【0168】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.43 HRMS:(M+H)+〔(C283834+H)+〕イ
オンについての計算値480.6328;実測値48
0.2864 実施例19
【0169】
【化55】
【0170】L−イソロイシン、N−〔1−(カルボベ
ンジルオキシメチレン)−L−ホモプロリン〕ベンジル
アミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−ホモプロリ
ン−L−イソロイシンベンジルアミド(43mg、0.
13mmol)をTHF(2.5ml)中のトリエチル
アミン(91μm、0.65mmol、1.5eq)お
よびベンジル2−ブロモアセテート(41μl、0.2
6mmol、2.0eq)で処理した。HPLCにより
精製すると、54.3mgの標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0171】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.52 HRMS:(M+H)+〔(C283834+H)+〕イ
オンについての計算値480.6328;実測値48
0.2864 実施例20
【0172】
【化56】
【0173】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(160.7mg、
0.50mmol)をTHF(20ml)中でトリエチ
ルアミン(3.53μl、2.53mmol、5.0e
q)および1−アダマンチルブロモケトン(156m
g、0.61mmol、1.2eq)で処理すると、1
80mg(99%)の標題化合物が白色泡として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0174】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.45 HRMS:(M+H)+〔(C304434+H)+〕イ
オンについての計算値494.7030;実測値49
4.3385 実施例21
【0175】
【化57】
【0176】L−イソロイシン、N−〔1−(カルボ−
t−ブトキシメチレン)−L−プロリン〕ベンジルアミ
ド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(66mg、0.21
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(147μl、0.42mmol、2eq)およびアル
ファ−ブロモ−t−ブチルアセテート(68mg、1.
05mmol、2eq)で処理すると、70mg(77
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0177】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.51 HRMS:(M+H)+〔(C243834+H)+〕イ
オンについての計算値432.5884;実測値43
2.2864 実施例22
【0178】
【化58】
【0179】L−イソロイシン、N−〔1−(2−t−
ブチル−2−オキソエチル)−L−プロリン〕ベンジル
アミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(69mg、0.21
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(151μl、1.08mmol、5.0eq)および
1−ブロモピナコロン(58μl、0.43mmol、
2eq)で処理すると、35mg(39%)の標題化合
物が無色の油として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0180】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.42 HRMS:(M+H)+〔(C243834+H)+〕イ
オンについての計算値416.5863;実測値41
6.2915 実施例23
【0181】
【化59】
【0182】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(51mg、0.16
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(113μl、0.81mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−2’,5’−ジメトキシアセトフェノン
(50mg、0.19mmol、2eq)で処理する
と、60mg(75%)の標題化合物が無色の油として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0183】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.36 HRMS:(M+H)+〔(C28383O5+H)+
イオンについての計算値496.6307;実測値49
6.2813 実施例24
【0184】
【化60】
【0185】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(51mg、0.16
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(112μl、0.80mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−2’,4’−ジメトキシアセトフェノン
(50mg、0.19mmol、2eq)で処理する
と、55mg(70%)の標題化合物が無色の油として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0186】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.34 実施例25
【0187】
【化61】
【0188】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−ニトロフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(54mg、0.17
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(118μl、0.84mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノン(50mg、
0.20mmol、2eq)で処理すると、46mg
(57%)の標題化合物が得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0189】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.29 実施例26
【0190】
【化62】
【0191】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−ニトロフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(50mg、0.16
mmol)をTHF(5ml)中でトリエチルアミン
(118μl、0.84mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−4’−ニトロアセトフェノン(48mg、
0.20mmol、2eq)で処理すると、8.8mg
(12%)の標題化合物が得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0192】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.30 HRMS:(M+H)+〔(C263345+H)+
イオンについての計算値481.5754計算値48
1.2453 実施例27
【0193】
【化63】
【0194】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(111mg、0.3
5mmol)をTHF(10ml)中でトリエチルアミ
ン(245μl、1.75mmol、5.0eq)およ
び2−ブロモ−3’−ベンジルオキシアセトフェノン
(129mg、0.42mmol、1.2eq)で処理
すると、147mg(76%)の標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0195】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.38 HRMS:(M+H)+〔(C334034+H)+
イオンについての計算値542.7028計算値54
2.3021 実施例28
【0196】
【化64】
【0197】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,4−ジメチルフェニル)−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(60mg、0.94
mmol)をTHF(7ml)中でトリエチルアミン
(130μl、0.94mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−2’,4’−ジメチルアセトフェノン(5
2mg、0.23mmol、1.2eq)で処理する
と、粗生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用
TLCにより精製すると、19mg(21%)の標題化
合物が得られた。この化合物の300MHz、1H−N
MR分析はその構造と一致した。
【0198】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.38 HRMS:(M+H)+〔(C28383O5+H)+
イオンについての計算値464.6319;実測値46
4.2915 実施例29
【0199】
【化65】
【0200】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(56mg、0.18
mmol)をTHF(7ml)中でトリエチルアミン
(123μl、0.88mmol、5.0eq)および
2−ブロモ−4’−フルオロアセトフェノン(37m
g、0.21mmol、1.2eq)で処理すると、粗
生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用TLC
により精製すると、28mg(35%)の標題化合物が
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0201】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.35 実施例30
【0202】
【化66】
【0203】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−ブロモフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(57mg、0.18
mmol)をTHF(7ml)中でトリエチルアミン
(130μl、0.93mmol、5.0eq)および
2,4’−ジブロモアセトフェノン(63mg、0.2
2mmol、5.0eq)で処理すると、粗生成物が得
られた。この生成物の一部分を調製用TLCにより精製
すると、62mg(67%)の標題化合物が得られた。
この化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構
造と一致した。
【0204】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.70 実施例31
【0205】
【化67】
【0206】L−イソロイシン、N−〔1−(2,4−
ジクロロフェニルカルバモイルメチル)−L−プロリ
ン〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
L−イソロイシンベンジルアミド(58mg、0.18
mmol)をTHF(7ml)中でトリエチルアミン
(130μl、0.93mmol、5.0eq)および
N−クロロアセチル−2,4−ジクロロアニリン(53
mg、0.22mmol、1.2eq)で処理すると、
粗生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用TL
Cにより精製すると、30mg(32%)の標題化合物
が得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0207】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.70 実施例32
【0208】
【化68】
【0209】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−ホモプ
ロリン〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−ホモプロリ
ン−1−イソロイシンベンジルアミド(75mg、0.
22mmol)をTHF(10ml)中でトリエチルア
ミン(0.15ml、1.12mmol、5eq)およ
び1−アダマンチルブロモメチルケトン(92mg、
0.36mmol、1.6eq)で処理すると、63m
g(56%)の標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0210】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.56 HRMS:(M+H)+〔(C314633+H)+〕イ
オンについての計算値508.7290;実測値50
8.3532 実施例33
【0211】
【化69】
【0212】L−イソロイシン、N−〔1−(2−フラ
ン−2−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(10m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(114mg、0.36mmol)およびトリエチル
アミン(0.10ml、0.78mmol、2.0e
q)の溶液を、255mg(1.76mmol、5.0
eq)の2−(アルファ−クロロアシル)フラン(2−
フロン酸から調製した)で処理すると、130mg(8
5%)の標題化合物が得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0213】Rf(100%の酢酸エチル)=0.25 実施例34
【0214】
【化70】
【0215】L−イソロイシン、N−〔1−(2−ピリ
ド−2−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(10m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(148mg、0.47mmol)およびトリエチル
アミン(0.13ml、0.93mmol、2.0e
q)の溶液を、234mg(1.50mmol)の2−
(アルファ−クロロアシル)ピリジン(2−ピコリン酸
から調製した)で処理すると、20mg(10%)の標
題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。Rf(ヘキサン中
の50%の酢酸エチル)=0.47 実施例35
【0216】
【化71】
【0217】L−イソロイシン、N−〔1−(アダマン
タン−1−イルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(5m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(115mg、0.36mmol)およびトリエチル
アミン(0.10μl、1.8mmol、5.0eq)
の溶液を、93mg(0.43mmol)のN−(アル
ファ−クロロアシル)1−アミノアダマンタン(1−ア
ダマンタンアミンおよび2−クロロアセチルクロライド
から調製した)で処理すると、135mg(73%)の
標題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0218】Rf(100%の酢酸エチル)=0.12 HRMS:(M+H)+〔(C304543+H)+〕イ
オンについての計算値509.7166;実測値50
9.3494 実施例36
【0219】
【化72】
【0220】L−イソロイシン、N−〔1−(2−シス
−オクタヒドロ−ペンタレン−1−イル)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(115mg、0.36mmol)およびトリエチル
アミン(346μl、2.5mmol、5.0eq)の
溶液を、181mg(0.97mmol)の1−クロロ
−2−(オクタヒドロ−ペンタレン−1−イル)−2−
オキサエタン(シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−2−カルボン酸から調製した)で処理すると、52m
g(23%)の標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0221】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.36 実施例37
【0222】
【化73】
【0223】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−
(2,6,6−トリメチル−ビシクロ〔3.1.1〕ヘ
プト−3−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(153mg、0.48mmol)およびトリエチル
アミン(337μl、5.0eq)の溶液を、205m
g(0.95mmol)の1−クロロ−2−(2,6,
6−トリメチル−ビシクロ〔3.1.1〕ヘプト−3−
イル)−2−オキソエタン((−)−3−ピナンカルボ
ン酸から調製した)で処理すると、164mg(68
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0224】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.46 実施例38
【0225】
【化74】
【0226】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−ペンチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−1−イソロイシンベンジルアミ
ド(160mg、0.50mmol)およびトリエチル
アミン(352μl、2.53mmol、5.0eq)
の溶液を、232mg(1.05mmol)の1−クロ
ロ−2−(4−ペンチルシクロヘキシル)−2−オキソ
エタン(トランス−4−ペンチルヘキサンカルボン酸か
ら調製した)で処理すると、154mg(25%)の標
題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0227】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.45 実施例39
【0228】
【化75】
【0229】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−L−イソロイシンベンジルアミ
ド(162mg、0.51mmol)およびトリエチル
アミン(355μl、5.0eq)の溶液を、212m
g(2.0eq)の1−クロロ−2−(1,2,3,4
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2−オキソ
エタン(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタトン酸
から調製した)で処理すると、191mg(77%)の
標題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0230】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.42 実施例40
【0231】
【化76】
【0232】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−L−イソロイシンベンジルアミ
ド(164mg、0.51mmol)およびトリエチル
アミン(355μl、5.0eq)の溶液を、212m
g(2.0eq)の1−クロロ−2−(1−メチル−シ
クロヘキシル)−2−オキソエタン(1−メチル−1−
シクロヘキシルカルボン酸から調製した)で処理する
と、183mg(93%)の標題化合物が無色の残留物
として得られた。この化合物の300MHz、1H−N
MR分析はその構造と一致した。
【0233】Rf(ヘキサン中の66%の酢酸エチル)
=0.32 実施例41
【0234】
【化77】
【0235】L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキ
ソ−2−トリシクロ〔3.3.1.037〕ノン−3−
イル−エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−L−イソロイシンベンジルアミ
ド(167mg、0.52mmol)およびトリエチル
アミン(367μl、5.0eq)の溶液を、209m
g(1.2eq)の1−クロロ−2−オキソ−2−トリ
シクロ〔3.3.1.037〕ノン−3−イル−エタン
(3−ノルアダマンタンカルボン酸から調製した)で処
理すると、181mgの標題化合物が無色の残留物とし
て得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0236】Rf(ジクロロメタン中の9%のメタノー
ル)=0.70 実施例42
【0237】
【化78】
【0238】L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキ
ソ−3−(3−メチル−アダマンタン−1−イル)−プ
ロピル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、THF(2m
l)中のL−プロリン−L−イソロイシンベンジルアミ
ド(162mg、0.51mmol)およびトリエチル
アミン(358μl、5.0eq)の溶液を、249m
g(1.0eq)の1−クロロ−2−オキソ−3−(3
−メチル−アダマンタン−1−イル)−プロパン(3−
メチル−1−アダマンタンカルボン酸から調製した)で
処理すると、210mg(78%)の標題化合物が無色
の残留物として得られた。この化合物の300MHz、
1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0239】Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)
=0.43 実施例43
【0240】
【化79】
【0241】L−プロリン、1−(2−アダマンタン−
1−イル−2−オキソエチル)ベンジルエステル 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリンベ
ンジルエステルの塩酸塩(25.46g、105.3m
mol)、トリエチルアミン(58.0ml、414m
mol、4.0eq)、1−アダマンチルブロモメチル
ケトン(26.6g、103.4mmol、1.0e
q)およびTHF(500ml)を含有する溶液を加温
還流させ、冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、30.0g(76%)の標題化合
物が白色泡として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0242】Rf(酢酸エチル中の50%のジクロロメ
タン)=0.42 実施例44 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4
−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンアミド
【0243】
【化80】
【0244】a)N−〔2−(ビフェニル−4−イル)
−2−オキソエチル〕−L−プロリンベンジルエステル 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリンベ
ンジルエステル(20.75g、98.0mmol)を
アセトニトリル(500ml)中で炭酸セシウム(8
7.1g、267mmol、3.0eq)、2−ブロモ
−4’−フェニルアセトフェノン(24.5g、89.
0mmol、1.0eq)で処理すると、10.07g
(28%)のN−〔2−(ビフェニル−4−イル)−2
−オキソエチル〕ベンジルエステルが得られた。
【0245】b)N−〔2−(ビフェニル−4−イル)
−2−オキソエチル〕−L−プロリン メタノール(300ml)中のN−〔2−(ビフェニル
−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリンベン
ジルエステルを10%の炭素担持パラジウム(908m
g)で処理した。実施例1dに記載するように水素化
し、次いでエチルエーテルから再結晶化すると、1.7
2g(全体の収率6.2%)の標題化合物が白色固体と
して得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0246】融点=182−184℃ Rf(ジクロロメタン中の17%のMeOH)=0.3
8 c)L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル
−4−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンアミド アセトニトリル(0.5ml)中のN−〔2−(ビフェ
ニル−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリン
(50mg、0.16mmol、1.0eq)、N−エ
チルモルホリン(125μl、0.97mmol、6e
q)の溶液を0℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(1
70μl、0.26mmol、1.6eq)で処理し、
次いでL−イソロイシン1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンアミド(実施例1aに記載するように調製
した、47.9mg、0.19mmol、1.2eq)
で処理した。HPLCにより精製すると、5.53mg
(6.3%)の標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.51 HRMS:(M+H)+〔(C344033+H)+〕イ
オンについての計算値538.7154;実測値53
8.3072 実施例45
【0247】
【化81】
【0248】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビ
フェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルエステル アセトニトリル(1.0ml)中のN−〔2−(ビフェ
ニル−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリン
(102mg、0.33mmol、1.0eq)、N−
エチルモルホリン(270μl、2.12mmol、
6.4eq)の溶液を0℃に冷却し、そしてジクロロメ
タン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%の
溶液(340μl、0.53mmol、1.6eq)で
処理し、次いでL−イソロイシンベンジルエステルのト
シレート塩(143mg、0.36mmol、1.1e
q)で処理した。HPLCにより精製すると、45mg
(26%)の標題化合物が得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0249】Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)
=0.29 実施例46
【0250】
【化82】
【0251】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビ
フェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕t−ブチルアミド アセトニトリル(0.5ml)中のN−〔2−(ビフェ
ニル−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリン
(50mg、0.16mmol、1.0eq)、N−エ
チルモルホリン(125μl、0.98mmol、6e
q)の溶液を0℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(1
70μl、0.27mmol、1.6eq)で処理し、
次いでL−イソロイシンt−ブチルアミド(49mg、
0.19mmol、1.1eq)で処理した。HPLC
により精製すると、12mg(16%)の標題化合物が
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0252】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.38 HRMS:(M+H)+〔(C294033+H)+〕イ
オンについての計算値478.6604;実測値47
8.3072 実施例47
【0253】
【化83】
【0254】L−フェニルアラニン、N−〔1−(2−
(ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L−
プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(0.5ml)中のN−〔2−(ビフェ
ニル−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリン
(51mg、0.16mmol、1.0eq)、N−エ
チルモルホリン(125μl、0.98mmol、6e
q)の溶液を0℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(1
70μl、0.27mmol、1.6eq)で処理し、
次いでL−フェニルアラニンベンジルアミド(49m
g、0.19mmol、1.1eq)で処理した。HP
LCにより精製すると、12mg(14%)の標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0255】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.38 実施例48
【0256】
【化84】
【0257】L−メチオニン、N−〔1−(2−(ビフ
ェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド アセトニトリル(0.5ml)中のN−〔2−(ビフェ
ニル−4−イル)−2−オキソエチル〕−L−プロリン
(54mg、0.17mmol、1.0eq)、N−エ
チルモルホリン(133μl、1.04mmol、6e
q)の溶液を0℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(1
80μl、0.27mmol、1.6eq)で処理し、
次いでL−メチオニンベンジルアミド(71.36m
g、0.36mmol、1.7eq)で処理した。HP
LCにより精製すると、12mg(14%)の標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0258】 Rf(ヘキサン中の50%の酢酸エチル)=0.40 HRMS:(M+H)+〔(C313533S+H)+
イオンについての計算値530.711;実測値53
0.2480 実施例49
【0259】
【化85】
【0260】グリシン、N−〔1−(2−アダマンタン
−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド a)1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエ
チル)L−プロリン 実施例1dに記載する手順を使用して、L−プロリン、
1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチ
ル)ベンジルエステル(30.0g、76.63mmo
l)、10%の炭素担持パラジウム(4.2g)および
メタノール(100ml)の溶液を水素でパージし、そ
してTLCによりベンジルエステルが観測されなくなる
まで、水素下に撹拌した。この溶液をアルゴンでパージ
し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮
し、そしてエチルエーテルから再結晶化すると、19.
45g(85%)の標題化合物が白色固体として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0261】融点=130−142℃(発汗)、143
−145℃(溶融) Rf(ジクロロメタン中の20%のMeOH)=0.3
2 b)グリシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イ
ル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド 実施例1aに記載する手順を使用して、1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)L−プロリン
(104.6mg、0.36mmol、1.0eq)、
トリエチルアミン(150μl、1.07mmol、
3.0eq)およびTHF(1.5ml)の溶液をイソ
ブチルクロロホルメート(51μl、0.39mmo
l、1.1eq)で処理し、次いでグリシンN−ベンジ
ルアミド(88.2mg、537μmol、1.5e
q)で処理した。前述のように仕上げると、53.9m
g(34%)の標題化合物が白色泡として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0262】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.22 実施例50
【0263】
【化86】
【0264】L−バリン、N−〔1−(2−アダマンタ
ン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例1aに記載する手順を使用して、1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)L−プロリン
(109.1mg、0.37mmol、1.0eq)、
トリエチルアミン(156μl、1.12mmol、
3.0eq)およびTHF(1.5ml)の溶液をイソ
ブチルクロロホルメート(53μl、0.41mmo
l、1.1eq)で処理し、次いでL−バリンベンジル
アミド(117.5mg、570μmol、1.5e
q)で処理した。前述のように仕上げると、127mg
(71%)の標題化合物が白色泡として得られた。この
化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と
一致した。
【0265】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.40 実施例51
【0266】
【化87】
【0267】L−ロイシン、N−〔1−(2−アダマン
タン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(108mg、
0.37mmol、1.0eq)、トリエチルアミン
(156μl、1.11mmol、3.0eq)および
THF(1.5ml)の溶液をイソブチルクロロホルメ
ート(53μl、0.41mmol、1.1eq)で処
理し、次いでL−ロイシンN−ベンジルアミド(123
mg、570μmol、1.5eq)で処理した。前述
のように仕上げると、124mg(68%)の標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0268】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.48 実施例52
【0269】
【化88】
【0270】L−フェニルアラニン、N−〔1−(2−
アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(100mg、
0.34mmol、1.0eq)、L−フェニルアラニ
ンN−ベンジルアミド(175mg、686mmol、
2.0eq)およびジクロロメタン(1.0ml)の溶
液を0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(286μ
l、2.0mmol、6.0eq)で処理した。この冷
却した溶液にジクロロメタン中の1−n−プロピルリン
酸環状無水物の50%の溶液(436μl、0.68m
mol、2.0eq)を添加した。TLCは反応が完結
したことを示し、この溶液を22℃に加温し、飽和水性
NaHCO3で洗浄し、真空濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると、144mg(8
0%)の標題化合物が得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0271】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.36 実施例53
【0272】
【化89】
【0273】L−ノルバリン、N−〔1−(2−アダマ
ンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(155mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−ノルバリンN−
ベンジルアミド(220mg、1.07mmol、2.
0eq)およびジクロロメタン(1.0ml)の溶液を
トリエチルアミン(446μl、3.2mmol、6.
0eq)、およびジクロロメタン中の1−n−プロピル
リン酸環状無水物の50%の溶液(680μl、1.0
7mmol、2.0eq)で処理すると、372mg
(70%)の標題化合物が得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0274】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.37 実施例54
【0275】
【化90】
【0276】L−ノルロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(154mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−ノルロイシンN
−ベンジルアミド(234mg、1.07mmol、
2.0eq)およびジクロロメタン(1.0ml)の溶
液をトリエチルアミン(446μl、3.2mmol、
6.0eq)、およびジクロロメタン中の1−n−プロ
ピルリン酸環状無水物の50%の溶液(680μl、
1.07mmol、2.0eq)で処理すると、210
mg(80%)の標題化合物が白色泡として得られた。
この化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構
造と一致した。
【0277】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.44 実施例55
【0278】
【化91】
【0279】L−アスパラギン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(152mg、
0.52mmol、1.0eq)、L−アスパラギンN
−ベンジルアミド(231mg、1.07mmol、
2.0eq)およびジクロロメタン(1.5ml)の溶
液をトリエチルアミン(436μl、3.1mmol、
6.0eq)、およびジクロロメタン中の1−n−プロ
ピルリン酸環状無水物の50%の溶液(663μl、
1.04mmol、2.0eq)で処理すると、13
0.7mg(51%)の標題化合物が白色泡として得ら
れた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析は
その構造と一致した。
【0280】Rf(ジクロロメタン中の10%のMeO
H)=0.41 実施例56
【0281】
【化92】
【0282】L−セリン−(O−ベンジルエーテル)、
N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(151mg、
0.52mmol、1.0eq)、L−セリン−(O−
ベンジルエーテル)−N−ベンジルアミド(294m
g、1.03mmol、2.0eq)およびジクロロメ
タン(1.5ml)の溶液をトリエチルアミン(432
2l、3.1mmol、6.0eq)、およびジクロロ
メタン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の50%
の溶液(658μl、2.0eq)で処理すると、22
0mg(76%)の標題化合物が得られた。この化合物
の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0283】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.30 実施例57
【0284】
【化93】
【0285】L−β−フェニルアラニン、N−〔1−
(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(154mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−β−フェニルア
ラニンN−ベンジルアミド(286mg、1.06mm
ol、2.0eq)およびジクロロメタン(1.5m
l)の溶液をトリエチルアミン(446μl、3.2m
mol、6.0eq)、およびジクロロメタン中の1−
n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(673
μl、2.0eq)で処理すると、229mg(81
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0286】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.40 実施例58
【0287】
【化94】
【0288】L−シクロヘキシルアラニン、N−〔1−
(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(155mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−シクロヘキシル
アラニンN−ベンジルアミド(248mg、0.53m
mol、1.0eq)およびジクロロメタン(1.5m
l)の溶液をトリエチルアミン(444μl、3.2m
mol、6.0eq)、およびジクロロメタン中の1−
n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(676
μl、2.0eq)で処理すると、148mg(52
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0289】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.42 実施例59
【0290】
【化95】
【0291】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕アルファ−(S)−メチルベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(154mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−イソロイシンア
ルファ−(S)−メチルベンジルアミド(247mg、
1.05mmol)およびジクロロメタン(1.5m
l)の溶液をトリエチルアミン(441μl、3.2m
mol、6.0eq)、およびジクロロメタン中の1−
n−プロピルリン酸環状無水物の50%の溶液(671
μl、2.0eq)で処理すると、192mg(72
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0292】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.44 実施例60
【0293】
【化96】
【0294】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕アルファ−(R)−メチルベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(146mg、
0.53mmol、1.0eq)、L−イソロイシンア
ルファ−(R)−メチルベンジルアミド(234mg、
1.05mmol)およびジクロロメタン(1.5m
l)の溶液をトリエチルアミン(420μl、6.0e
q)、およびジクロロメタン中の1−n−プロピルリン
酸環状無水物の50%の溶液(638μl、2.0e
q)で処理すると、108mg(43%)の標題化合物
が得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0295】Rf(ジクロロメタン中の15%のメタノ
ール)=0.47 実施例61
【0296】
【化97】
【0297】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ピリジン−4−イルメチルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(230mg、
0.78mmol、1.0eq)、L−イソロイシンピ
リジン−4−イルメチルアミド(266mg、1.5m
mol)およびジクロロメタン(2ml)の溶液をトリ
エチルアミン(660μl、6.0eq)、およびジク
ロロメタン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の5
0%の溶液(1.0ml、2.0eq)で処理すると、
180mg(46%)の標題化合物が得られた。この化
合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一
致した。
【0298】Rf(ジクロロメタン中の4%のメタノー
ル)=0.23 実施例62
【0299】
【化98】
【0300】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ピリジン−2−イルメチルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(165mg、
0.56mmol、1.0eq)、L−イソロイシンピ
リジン−2−イルメチルアミド(246mg、1.11
mmol)およびジクロロメタン(2ml)の溶液をト
リエチルアミン(475μl、6.0eq)、およびジ
クロロメタン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の
50%の溶液(721μl、2.0eq)で処理する
と、214mg(77%)の標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0301】Rf(ジクロロメタン中の5%のメタノー
ル)=0.21 実施例63
【0302】
【化99】
【0303】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕4−メトキシベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(140mg、
0.48mmol、1.0eq)、L−イソロイシン4
−メトキシベンジルアミド(238mg、0.95mm
ol)およびジクロロメタン(2ml)の溶液をトリエ
チルアミン(400μl、6.0eq)、およびジクロ
ロメタン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の50
%の溶液(610μl、2.0eq)で処理すると、2
07mg(82%)の標題化合物が得られた。この化合
物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致
した。Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エチル)
=0.31 実施例64
【0304】
【化100】
【0305】L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダ
マンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕2−メトキシベンジルアミド 前述の手順を使用して、1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)L−プロリン(179mg、
0.61mmol、1.0eq)、L−イソロイシン2
−メトキシベンジルアミド(308mg、1.23mm
ol)およびジクロロメタン(2ml)の溶液をトリエ
チルアミン(515μl、6.0eq)、およびジクロ
ロメタン中の1−n−プロピルリン酸環状無水物の50
%の溶液(783μl、2.0eq)で処理すると、2
54mg(79%)の標題化合物が得られた。この化合
物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致
した。Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エチル)
=0.31 実施例65
【0306】
【化101】
【0307】L−イソロイシン、N−〔1−(カルボキ
シメチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1dに記載する水素条件を使用して、L−イソロ
イシン、N−〔1−(2−ベンジルオキシ−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(14.80
g、31.76mmol)、10%の炭素担持パラジウ
ム(0.80g)およびメタノール(350ml)を水
素でパージし、そして22℃において水素下に撹拌す
る。8時間後、この溶液をアルゴンでパージし、セライ
トのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮すると、1
1.47g(96%)の標題化合物が白色固体として得
られた。この化合物の300MHz、1H−NMRおよ
び質量スペクトル分析はその構造と一致した。
【0308】融点=76−80℃ Rf(100%の酢酸エチル)=0.04 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)376
(20、M+H)、307(38)、154(100) 実施例66
【0309】
【化102】
【0310】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−〔N
−(ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル)〕−
2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(5.0ml)中のL−イソロイシン、
N−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド(266mg、0.71mmol、1.0e
q)、N−エチルモルホリン(135μl、1.06m
mol、1.5eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート(101μl、0.78mmol、1.1
eq)で処理し、次いでエチルニペコテート(220m
g、1.40μmol、2.0eq)で処理した。フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製すると、150m
g(41%)の標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0311】Rf(100%の酢酸エチル)=0.22 実施例67
【0312】
【化103】
【0313】L−イソロイシン、N−〔1−(1,4−
ジオキサ−8−アザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イ
ル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド アセトニトリル(7.0ml)中のL−イソロイシン、
N−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド(254mg、0.67mmol、1.0e
q)、N−メチルモルホリン(96μl、0.88mm
ol、1.30eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート(96μl、0.74mmol、1.1e
q)で処理し、次いで1,4−ジオキサ−8−アザ−ス
ピロ〔4.5〕デカン(0.193g、1.35mmo
l、2.0eq)で処理した。フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、280mg(83%)の標題
化合物が得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMRおよび質量スペクトル分析はその構造と一致し
た。
【0314】Rf(100%の酢酸エチル)=0.13 Rf(酢酸エチル中の20%のMeOH)=0.68 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)500
(10、M+)、330(12)、253(100)、
142(18)。
【0315】実施例68
【0316】
【化104】
【0317】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N
−(4−ベンジルピペリジル)−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(8ml)中のL−イソロイシン、N−
〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド(321mg、0.85mmol、1.0e
q)、N−メチルモルホリン(122μl、0.85m
mol、1.30eq)の−5℃の溶液をイソブチルク
ロロホルメート(127μl、0.98mmol、1.
15eq)で処理し、次いで4−ベンジルピペリジン
(0.299g、1.71mmol、2.0eq)で処
理した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、401mg(88%)の標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMRおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致した。
【0318】Rf(100%の酢酸エチル)=0.29 Rf(酢酸エチル中の20%のMeOH)=0.69 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)532
(70、M+)、425(30)、357(22)、3
30(100)。
【0319】実施例69
【0320】
【化105】
【0321】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(2
−メチルピペリジン)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド アセトニトリル(8ml)中のL−イソロイシン、N−
〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド(202mg、0.53mmol、1.0e
q)、N−エチルモルホリン(82μl、0.64mm
ol、1.20eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート(80μl、0.62mmol、1.15
eq)で処理し、次いで2−メチルピペリジン(0.1
06g、1.071mmol、2.0eq)で処理し
た。この溶液を22℃に加温し、濃縮して残留物が得ら
れ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、80mg(32%)の標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMRおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致した。
【0322】Rf(100%の酢酸エチル)=0.26 Rf(酢酸エチル中の20%のMeOH)=0.61 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)456
(10、M+)、330(14)、82(82) 実施例70
【0323】
【化106】
【0324】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−ヒドロキシエチルアミン)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(10ml)中のL−イソロイシン、N
−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド(0.215mg、0.58mmol、1.0
eq)およびトリエチルアミン(96μl、70mmo
l、1.0eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロロホ
ルメート(83μl、0.63mmol、1.1eq)
で処理し、次いで2−アミノエタノール(69g、70
mmol、2.0eq)で処理した。上のように仕上げ
ると、127mg(53%)の標題化合物が得られた。
この化合物の300MHz、1H−NMRおよび質量ス
ペクトル分析はその構造と一致した。
【0325】Rf(100%の酢酸エチル)=0.05 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)418
(10、M+)、330(10)、171(100)、
153(30)。
【0326】実施例71
【0327】
【化107】
【0328】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(4
−フェニルピペリジル)−2−オキソエチル〕−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(6ml)中のL−イソロイシン、N−
〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド(0.214mg、0.58mmol、1.0e
q)およびトリエチルアミン(96μl、70mmo
l、1.0eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロロホ
ルメート(83μl、0.64mmol、1.0eq)
で処理し、次いで4−フェニルピペラジン(170μ
l、186mg、1.15mmol、2.0eq)で処
理した。上のように仕上げると、170mg(57%)
の標題化合物が得られた。この化合物の300MHz、
1H−NMRおよび質量スペクトル分析はその構造と一
致した。
【0329】 Rf(100%の酢酸エチル)=0.18 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)519
(30、M+)、330(22)、272(100)、
161(20)、136(25)。
【0330】実施例72
【0331】
【化108】
【0332】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(1
−ピロリジン)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕
ベンジルアミド アセトニトリル(10ml)中のL−イソロイシン、N
−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド(0.212mg、0.56mmol、1.0
eq)およびトリエチルアミン(96μl、65mmo
l、1.15eq)の−5℃の溶液をイソブチルクロロ
ホルメート(77μl、80mg、0.59mmol、
1.05eq)で処理し、次いでピロリジン(94μ
l、80mg、1.13mmol、2.0eq)で処理
した。上のように仕上げると、205mg(85%)の
標題化合物が得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMRおよび質量スペクトル分析はその構造と一致
した。
【0333】Rf(100%の酢酸エチル)=0.14 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)428
(13、M+)、330(10)、208(10)、1
81(100)、82(85)。
【0334】実施例73
【0335】
【化109】
【0336】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N
−シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル〕−L−
プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(10ml)中のL−イソロイシン、N
−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド(0.212g、0.56mmol、1.0e
q)およびトリエチルアミン(96μl、65mg、
0.65mmol、1.15eq)の−5℃の溶液をイ
ソブチルクロロホルメート(77μl、80mg、0.
59mmol、1.05eq)で処理し、次いでシクロ
ペンチルアミン(111μl、96mg、1.13mm
ol、2.0eq)で処理した。上のように仕上げる
と、198mg(79%)の標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMRおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致し た。Rf(100%の酢酸エチル)=0.22 Rf(酢酸エチル中の20%のMeOH)=0.55 質量スペクトル(+EI)m/e(相対強度)442
(28、M+)、375(11)、330(35)、2
97(28)、212(100)。
【0337】実施例74
【0338】
【化110】
【0339】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N
−(フェニルメチルアミノ))−2−オキソエチル〕−
L−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル(10ml)中のL−イソロイシン、N
−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド(0.218g、0.58mmol、1.0e
q)およびトリエチルアミン(89μl、64mg、
0.64mmol、1.10eq)の−5℃の溶液をイ
ソブチルクロロホルメート(79μl、83mg、0.
61mmol、1.05eq)で処理し、次いでベンジ
ルアミン(82μl、80mg、0.75mmol、
1.3eq)で処理した。添加の完結後、フラスコを冷
却浴から取り出し、そしてこの溶液を22℃において3
時間撹拌した。上のように仕上げると、227mg(8
4%)の標題化合物が得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0340】融点=76−80℃ Rf(100%の酢酸エチル)=0.25 実施例75
【0341】
【化111】
【0342】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N
−シクロヘキシルメチルアミノ)−2−オキソエチル〕
−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル(10ml)中
のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド(0.220g、0.
58mmol、1.0eq)およびトリエチルアミン
(89μl、65mg、0.65mmol、1.10e
q)の溶液をイソブチルクロロホルメート(79μl、
83mg、0.61mmol、1.05eq)で処理
し、次いでシクロヘキシルメチルアミン(99μl、8
6mg、1.30mmol、2.0eq)で処理した。
上のように仕上げると、201mg(73%)の標題化
合物が得られた。この化合物の300MHz、1H−N
MR分析はその構造と一致した 。Rf(100%の酢酸エチル)=0.23 Rf(酢酸エチル中の20%のMeOH)=0.64 実施例76
【0343】
【化112】
【0344】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−フェニルピペリジル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル(3ml)中の
L−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド(0.124g、0.3
3mmol、1.0eq)およびN−メチルモルホリン
(43μl、40mg、0.40mmol、1.20e
q)の溶液をイソブチルクロロホルメート(45μl、
47mg、0.35mmol、1.05eq)で処理
し、次いで(4−フェニルピペリジン(69μl、0.
43mmol、1.3eq)で処理した。上のように仕
上げると、101mg(59%)の標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0345】Rf(100%の酢酸エチル)=0.18 実施例77
【0346】
【化113】
【0347】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
〔〔1−(3,4,11−トリメチルドデカ−2,6,
10−トリエン−1−オール)〕−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド ジクロロメタン(2.0)中のL−イソロイシン、N−
〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド(67mg、0.18mmol)、4−N,N−
ジメチルアミノピリジン(6.1mg、0.05mmo
l、0.3eq)、1,3−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド(64mg、0.31mmol、1.8eq)の
溶液をトランス,トランスファルネゾル(55μl、
0.22mmol、1.2eq)で処理した。TLCが
反応の完結を示した後、この混合物をHPLCにより精
製すると、27mg(26%)の標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0348】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.50 HRMS:(M+H)+〔(C355334+H)+〕イ
オンについての計算値580.8365;実測値58
0.4117 実施例78
【0349】
【化114】
【0350】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−フェニル−2−プロペン−1−オキシ)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(5.0ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(65mg、0.
17mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(12.5mg、0.10mmol、0.6eq)、
1,3−ジシクロヘキシルカーボジイミド(64mg、
0.31mmol、1.8eq)の溶液をトランスシン
ナミルアルコール(29μl、0.22mmol、1.
3eq)で処理した。TLCが反応の完結を示した後、
この混合物をHPLCにより精製すると、32mg(3
8%)の標題化合物が得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0351】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.47 HRMS:(M+H)+〔(C293834+H)+〕イ
オンについての計算値492.6424;実測値49
2.2864 実施例79
【0352】
【化115】
【0353】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−フェニル−3−メチル−2−プロペン−1−オキシ)
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(5.0ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(56mg、0.
15mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(3.6mg、0.03mmol、0.2eq)、1,
3−ジシクロヘキシルカーボジイミド(54mg、0.
26mmol、1.7eq)の溶液をトランス2−メチ
ル−3−フェニル−2−プロペン−1−オール(28μ
l、0.19mmol、1.3eq)で処理した。TL
Cが反応の完結を示した後、この混合物をHPLCによ
り精製すると、32mg(42%)の標題化合物が得ら
れた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析は
その構造と一致した。
【0354】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.52 HRMS:(M+H)+〔(C304034+H)+〕イ
オンについての計算値506.6695;実測値50
6.3021 実施例80
【0355】
【化116】
【0356】L−イソロイシン、N−〔1−(1−フェ
ニルプロポキシ)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド ジクロロメタン(5.0ml)中のL−イソロイシン、
N−〔1−(カルボキシメチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド(59mg、0.16mmol)、4−N,
N−ジメチルアミノピリジン(7.9mg、0.06m
mol、0.4eq)、1,3−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド(49mg、0.23mmol、1.5e
q)の溶液を(+/−)−1−フェニル−1−プロパノ
ール(28μl、0.20mmol、1.3eq)で処
理した。TLCが反応の完結を示した後、この混合物を
HPLCにより精製すると、32mg(41%)の標題
化合物が得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0357】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.51 HRMS:(M+H)+〔(C294034+H)+〕イ
オンについての計算値494.6584;実測値49
4.3021 実施例81
【0358】
【化117】
【0359】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−フェニル−1−シクロヘキシルメトキシ2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(5.0ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(71mg、0.
19mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(7.5mg、0.06mmol、0.3eq)、1,
3−ジシクロヘキシルカーボジイミド(64mg、0.
31mmol、1.6eq)の溶液を(+/−)−シク
ロヘキシルフェニルカルビノール(45μl、0.24
mmol、1.3eq)で処理した。TLCが反応の完
結を示した後、この混合物をHPLCにより精製する
と、27mg(26%)の標題化合物が得られた。この
化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と
一致した。
【0360】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.51 HRMS:(M+H)+〔(C334633+H)+〕イ
オンについての計算値548.7506;実測値54
8.3491 実施例82
【0361】
【化118】
【0362】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−フェニル−2−(4−モルホリノ)エトキシ)−2−
オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(5.0ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(58mg、0.
15mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(13.2mg、0.10mmol、0.7eq)、
1,3−ジシクロヘキシルカーボジイミド(57mg、
0.27mmol、1.8eq)の溶液を(+/−)−
アルファ−フェニルモルホリノエタノール(60mg、
0.29mmol、1.9eq)で処理した。TLCが
反応の完結を示した後、この混合物をHPLCにより精
製すると、20mg(22%)の標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0363】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.32 実施例83
【0364】
【化119】
【0365】L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキ
シ−2−メチルアダマント−2−イル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(3.0ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(61mg、0.
16mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(26mg、0.21mmol、1.3eq)、1,3
−ジシクロヘキシルカーボジイミド(51mg、0.2
5mmol、1.8eq)の溶液を2−メチル−2−ア
ダマンタノール(33mg、0.21mmol、1.3
eq)で処理した。TLCが反応の完結を示した後、こ
の混合物をHPLCにより精製すると、20mg(23
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0366】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.45 HRMS:(M+H)+〔(C314633+H)+〕イ
オンについての計算値524.7284;実測値52
4.3491 実施例84
【0367】
【化120】
【0368】L−イソロイシン、N−〔1−(アダマン
タチ−2−イルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル(1.5ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(113mg、
0.30mmol)、トリエチルアミン(168μl、
1.20mmol、4eq)の溶液を0℃に冷却し、そ
してイソブチルクロロホルメート(43μl、0.33
mmol、1.1eq)で処理し、次いで2−アダマン
チルアミン塩酸塩(113.2mg、0.60mmo
l、2eq)で処理した。TLCが反応の完結を示した
後、この混合物をHPLCにより精製すると、10mg
(6.5%)の標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0369】Rf(100%の酢酸エチル)=0.26 実施例85
【0370】
【化121】
【0371】L−イソロイシン、N−〔1−(アダマン
タチ−1−イルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル(1.5ml)
中のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド(106mg、
0.28mmol)、トリエチルアミン(158μl、
1.13mmol、4eq)の溶液を0℃に冷却し、そ
してイソブチルクロロホルメート(40.5μl、0.
31mmol、1.1eq)で処理し、次いで1−アダ
マンチルアミン(100mg、0.57mmol、2e
q)で処理した。TLCが反応の完結を示した後、この
混合物をHPLCにより精製すると、15mg(10
%)の標題化合物が得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0372】Rf(100%の酢酸エチル)=0.25 HRMS:(M+H)+〔(C314743+H)+〕イ
オンについての計算値523.7436;実測値52
3.3651 実施例86
【0373】
【化122】
【0374】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−メチル−1−(S)−フェニル−1−プロポキシ)−
2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(10ml)中
のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド(298mg、0.7
3mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(95mg、0.77mmol、1.2eq)、1,3
−ジシクロヘキシルカーボジイミド(243mg、1.
18mmol、1.8eq)の溶液を(S)−2−メチ
ル−1−フェニル−1−プロパノール(100mg、
0.64mmol、1.3eq)で処理した。TLCが
反応の完結を示した後、この混合物をHPLCにより精
製すると、104mg(32%)の標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0375】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.57 実施例87
【0376】
【化123】
【0377】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−メチル−1−(R)−フェニル−1−プロポキシ)−
2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン(10ml)中
のL−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド(298mg、0.7
3mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン
(298mg、0.82mmol、1.3eq)、1,
3−ジシクロヘキシルカーボジイミド(242mg、
1.17mmol、1.8eq)の溶液を(R)−2−
メチル−1−フェニル−1−プロパノール(100m
g、0.64mmol、1.3eq)で処理した。TL
Cが反応の完結を示した後、この混合物をHPLCによ
り精製すると、96.2mg(30%)の標題化合物が
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0378】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.57 実施例88
【0379】
【化124】
【0380】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−t−ブチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を4−(t−ブチル)シクロヘキシルα−
クロロメチルケトン(164mg、0.76mmol、
1.2eq;4−t−ブチルシクロヘキサン−カルボン
酸から調製した)で処理すると、160mgの標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0381】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.45 LSIMS=498(C304733について計算した
質量=497.73)。 実施例89
【0382】
【化125】
【0383】L−イソロイシン、N−〔1−(2−ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(100mg、0.3
2mmol)を2−ノルボルニルα−クロロメチルケト
ン(82mg、0.48mmol、1.5eq;2−ノ
ルボルナンカルボン酸から調製した)で処理すると、6
9mgの標題化合物が得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0384】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.28 LSIMS=454(C273933について計算した
質量=453.63)。 実施例90
【0385】
【化126】
【0386】L−イソロイシン、N−〔1−(2,3,
4−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(100mg、0.3
2mmol)を3,4,5−トリメトキシフェニルα−
クロロメチルケトン(116mg、0.47mmol、
1.5eq;3,4,5−トリメトキシ安息香酸から調
製した)で処理すると、190mgの標題化合物が得ら
れた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析は
その構造と一致した。
【0387】Rf(ジクロロメタン中の50%の酢酸エ
チル)=0.33。
【0388】実施例91
【0389】
【化127】
【0390】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ク
ロマン−2−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド塩酸塩 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)をベンゾピラニルα−クロロメチルケトン
(266mg、1.26mmol、2eq;2−ベンゾ
フランカルボン酸から調製した)で処理すると、アミン
が得られ、これをエーテル中のHClで処理すると、2
00mgの標題化合物の塩酸塩がジアステレオマーの混
合物として得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0391】Rf(遊離塩基について:ヘキサン中の8
0%の酢酸エチル)=0.38。
【0392】LSIMS〔M−HCl〕=491(C29
3734+HClについて計算した質量=528.0
9)。
【0393】実施例92
【0394】
【化128】
【0395】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ベ
ンゾフラン−2−イル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド塩酸塩 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)をベンゾフラニルα−クロロメチルケトン
(246mg、1.26mmol、2eq;3,4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸から
調製した)で処理すると、アミンが得られ、これをエー
テル中のHClで処理すると、200mgの標題化合物
の塩酸塩が固体として得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0396】Rf(遊離塩基について:ヘキサン中の8
0%の酢酸エチル)=0.13。
【0397】LSIMS〔M−HCl〕=476(C28
3334+HClについて計算した質量=512.0
5)。
【0398】実施例93
【0399】
【化129】
【0400】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を3’−ベンジルオキシ−2−ブロモアセ
トフェノン(302mg、0.95mmol、1.5e
q)で処理すると、57mgの標題化合物が固体として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0401】LSIMS=556(C333735につ
いて計算した質量=555.68)。 実施例94
【0402】
【化130】
【0403】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を4’−ベンジルオキシ−2−ブロモアセ
トフェノン(302mg、0.95mmol、1.5e
q)で処理すると、171mgの標題化合物が泡として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0404】LSIMS=556(C333735につ
いて計算した質量=555.68)。 実施例95
【0405】
【化131】
【0406】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’−ベンジルオキシ−2−ブロモアセ
トフェノン(302mg、0.95mmol、1.5e
q)で処理すると、120mgの標題化合物が泡として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0407】LSIMS=556(C333735につ
いて計算した質量=555.68)。 実施例96
【0408】
【化132】
【0409】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3
−フェノキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を3’−フェノキシ−2−クロロアセトフ
ェノン(233mg、0.95mmol、1.5eq)
で処理すると、80mgの標題化合物が泡として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0410】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.26 LSIMS=528(C323734について計算した
質量=527.67)。 実施例97
【0411】
【化133】
【0412】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2
−フェノキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’−フェノキシ−2−クロロアセトフ
ェノン(233mg、0.95mmol、1.5eq)
で処理すると、40mgの標題化合物が泡として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0413】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.31 LSIMS=528(C323734について計算した
質量=527.67)。 実施例98
【0414】
【化134】
【0415】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(3,4,5−トリエトキシフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を3,4,5−トリエトキシフェニルα−
クロロメチルケトン(271mg、0.95mmol、
1.5eq;3,4,5−トリエトキシ安息香酸から調
製した)で処理すると、45mgの標題化合物が泡とし
て得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0416】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.91 LSIMS=568(C324536について計算した
質量=567.73)。 実施例99
【0417】
【化135】
【0418】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ベ
ンゾ〔1,3〕ジオキソル−5−イル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)をピペロニルα−クロロメチルケトン(1
88mg、0.63mmol、1.5eq;ピペロニル
酸から調製した)で処理すると、84mgの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0419】 Rf(ヘキサン中の70%の酢酸エチル)=0.24 LSIMS=480(C273335について計算した
質量=479.58)。 実施例100
【0420】
【化136】
【0421】L−イソロイシン、N−〔1−{2−オキ
ソ−2−〔4−(2−フェノキシエトキシ)−フェニ
ル〕−エチル}−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を4’−フェノキシエトキシ−2−2−ク
ロロアセトフェノン(275mg、0.95mmol、
1.5eq;4−(2−フェノキシエトキシ)安息香酸
から調製した)で処理すると、80mgの標題化合物が
結晶質固体として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0422】LSIMS=572(C344135につ
いて計算した質量=571.72)。 実施例101
【0423】
【化137】
【0424】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−フェノキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を4’−フェノキシ−2−クロロアセトフ
ェノン(275mg、0.95mmol、1.5eq)
で処理すると、142mgの標題化合物が得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0425】LSIMS=528(C323734につ
いて計算した質量=527.67)。 実施例102
【0426】
【化138】
【0427】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’,4’,6’−トリメトキシフェニ
ルα−ブロモメチルケトン(273mg、0.95mm
ol、1.5eq)で処理すると、88mgの標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0428】LSIMS=526(C293936につ
いて計算した質量=525.65)。 実施例103
【0429】
【化139】
【0430】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’,3’−ジメトキシフェニルα−ク
ロロメチルケトン(190mg、0.88mmol、
1.4eq;2,3−ジメトキシ安息香酸)で処理する
と、34mgの標題化合物が得られた。この化合物の3
00MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0431】LSIMS=496(C293936につ
いて計算した質量=495.62)。 実施例104
【0432】
【化140】
【0433】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,6−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’,3’−ジメトキシフェニルα−ブ
ロモメチルケトン(326mg、1.26mmol、
2.0eq)で処理すると、80mgの標題化合物が得
られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析
はその構造と一致した。
【0434】LSIMS=496(C293936につ
いて計算した質量=495.62)。 実施例105
【0435】
【化141】
【0436】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−メチルフェニル)シクロヘキシル)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を1−(4−メチルフェニル)シクロヘキ
シルα−クロロメチルケトン(237mg、1.26m
mol、2.0eq;1−(4−メチルフェニル)−シ
クロヘキサンカルボン酸から調製した)で処理すると、
30mgの標題化合物が得られた。この化合物の300
MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0437】LSIMS=532(C334533につ
いて計算した質量=531.74)。 実施例106
【0438】
【化142】
【0439】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4
−クロロフェニル)シクロヘキシル)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を1−(4−クロロフェニル)シクロヘキ
シルα−クロロメチルケトン(342mg、1.26m
mol、2.0eq;1−(4−クロロフェニル)−シ
クロヘキサンカルボン酸から調製した)で処理すると、
30mgの標題化合物が得られた。この化合物の300
MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0440】LSIMS=552(C324233につ
いて計算した質量=552.16)。 実施例107
【0441】
【化143】
【0442】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2,3,4−トリメトキシフェニルα−
ブロモメチルケトン(273mg、0.95mmol、
1.5eq)で処理すると、100mgの標題化合物が
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0443】LSIMS=526(C293936につ
いて計算した質量=525.65)。 実施例108
【0444】
【化144】
【0445】L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−フェニルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を1−フェニルシクロヘキシルα−クロロ
メチルケトン(224mg、0.95mmol、1.5
eq;1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から調製
した)で処理すると、40mgの標題化合物が得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0446】LSIMS=518(C324333につ
いて計算した質量=517.72)。 実施例109
【0447】
【化145】
【0448】L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリン−
1−イソロイシンベンジルアミド(200mg、0.6
3mmol)を2’,4’,5’−トリメトキシフェニ
ルα−ブロモメチルケトン(274mg、0.95mm
ol、1.5eq)で処理すると、40mgの標題化合
物が得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0449】LSIMS=526(C293936につ
いて計算した質量=525.65)。 実施例11
【0450】
【化146】
【0451】1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−2−オキソエチル〕L−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩 実施例1eに記載する手順を使用して、L−プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩(1.00g、4.14mmo
l)を3,4,5−トリメトキシフェニルα−ブロモメ
チルケトン(2.4g、8.27mmol)で処理する
と、アミン(Rf=0.37:ヘキサン中の50%のE
tOAc)が得られた。アミン中間体をエーテル中でH
Clで処理し、そして真空乾燥すると、1.58gの標
題化合物が固体として得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0452】実施例111
【0453】
【化147】
【0454】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−ベンジ
ルアミド塩酸塩 a)1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2−オキソエチル〕L−プロリン塩酸塩 1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2
−オキソエチル〕L−プロリンベンジルエステルの塩酸
塩(1.53g)をエタノール(100ml)中に溶解
し、そして10%の炭素担持パラジウム(150mg)
で処理した。フラスコをアルゴンでパージし、水素でパ
ージし、TLCにより反応が完結したように思われるま
で、水素(1気圧)下に撹拌した。触媒をセライトを通
して濾過して除去し、そして溶媒真空除去すると、1.
15gの標題化合物が固体として得られた。この化合物
の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。 b)L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕−ベンジル
アミド塩酸塩 N−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2
−オキソエチル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、
0.83mmol、1.0eq)、ベンゾトリアゾル−
1−イルオキシ−トリス(ジメチルアセトアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスヘート(369mg、0.
83mmol、1.0eq)および無水テトラヒドロフ
ラン(10ml)を炉乾燥した丸底フラスコに添加し
た。スラリーを0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
(3.0eq)で処理した。0℃において、ベンジルア
ミン(0.27ml、2.5mmol、3.0eq)を
添加し、そして反応混合物を22℃に1時間かけて加温
した。溶媒を真空除去し、そして生ずる残留物をEtO
Ac(100ml)中に取った。有機層を5%のクエン
酸(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)、
飽和水性NaCl(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、そしてエーテル中
のHClで処理すると、128mgの標題化合物が粉末
として得られた。この化合物の300MHz、1H−N
MR分析はその構造と一致した。LSIMS〔M−HC
l〕=413(C232825+HClについて計算し
た質量=448.93)。
【0455】実施例112
【0456】
【化148】
【0457】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−フェ
ネチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)およびフェネチルアミン(0.31ml、2.
5mmol)をカップリングすると、Et2O中でHC
lで処理した後、199mgの標題化合物が粉末として
得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0458】LSIMS〔M−HCl〕=427(C24
3025+HClについて計算した質量=462.9
8)。
【0459】実施例113
【0460】
【化149】
【0461】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−フェ
ニルプロピルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および3−フェニルプロピルアミン(0.36
ml、0.83mmol)をカップリングすると、Et
2O中でHClで処理した後、120mgの標題化合物
が粉末として得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0462】LSIMS〔M−HCl〕=441(C25
3225+HClについて計算した質量=477.0
0)。
【0463】実施例114
【0464】
【化150】
【0465】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕4−フェ
ニルブチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および4−フェニルブチルアミン(0.39m
l、2.5mmol)をカップリングすると、Et2
中でHClで処理した後、170mgの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0466】LSIMS〔M−HCl〕=455(C26
3425+HClについて計算した質量=491.0
3)。
【0467】実施例115
【0468】
【化151】
【0469】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(ピ
リド−2−イル)エチルアミド二塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および2−(2−アミノエチル)ピリジン
(0.4ml、2.5mmol)をカップリングする
と、Et2O中でHClで処理した後、193mgの標
題化合物が粉末として得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0470】LSIMS〔M−2HCl〕=429(C
232935+HClについて計算した質量=500.
43)。
【0471】実施例116
【0472】
【化152】
【0473】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(4
−アミノフェニル)エチルアミド二塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および(4−アミノフェニル)エチルアミン
(0.4ml、2.5mmol)をカップリングする
と、Et2O中でHClで処理した後、102mgの標
題化合物が粉末として得られた。この化合物の300M
Hz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0474】 Rf=0.27(遊離塩基について:EtOAc) LSIMS〔M−2HCl〕=442(C243135
+HClについて計算した質量=514.45)。
【0475】実施例117
【0476】
【化153】
【0477】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−(4
−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピ
ルエステル塩酸塩 a)3−(4−アミノフェニル)プロパノール 磁気撹拌機を装備した丸底フラスコに、4−ニトロシン
ナミルアルコール(2.0g、11.16mmol)、
10%の炭素担持パラジウム(200mg)および無水
エタノール(150ml)を添加した。この溶液を水素
でパージし、そして水素下に22℃において撹拌した。
TLCが反応の完結を示したとき(4時間)、この溶液
をアルゴンでパージし、そしてセライトを通して濾過し
た。濾液を真空濃縮すると、3−(4−アミノフェニ
ル)プロパノール粘性油としてが得られ、1.72g
(>100%)、これは放置すると固化した。Rf=
0.17(ヘキサン中の50%のEtOAc)。
【0478】b)3−(4−(N−カルボアリルオキ
シ)−アミノフェニル)プロパノール 丸底フラスコに、3−(4−アミノフェニル)プロパノ
ール(1.3g、8.6mmol)、ピリジン(ml、
mmol)およびジクロロメタン(25ml)を添加し
た。この溶液に0℃に冷却し、そしてアリルクロロホル
メート(1.0ml、9.4mmol)で処理した。2
2℃に1時間かけて加温した後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、そして1N塩酸で2回洗浄し、次いで
飽和NaHCO3、水および飽和水性NaClで洗浄し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン
中の50%のEtOAc)により精製すると、1.77
g(88%)の標題化合物が透明な油として得られ、こ
れは放置すると固化した。この化合物の1H−NMR分
析はその構造と一致した。
【0479】c)L−プロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−
(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プ
ロピルエステル塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および3−(4−(N−カルボアリルオキシ)
−アミノフェニル)プロパノール(218ml、0.8
3mmol)をカップリングすると、Et2O中でHC
lで処理した後、65mgの標題化合物が粉末として得
られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析
はその構造と一致した。
【0480】LSIMS〔M−HCl〕=542(C29
3628+HClについて計算した質量=577.0
8)。
【0481】実施例118
【0482】
【化154】
【0483】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−フェ
ニル−2−オキソエチルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(200mg、0.56m
mol)および2−アミノアセトフェノン塩酸塩(28
6ml、1.67mol)をカップリングすると、54
mgの標題化合物が粉末として得られた。この化合物の
300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0484】LSIMS=442(C242826につ
いて計算した質量=440.50)。 実施例119
【0485】
【化155】
【0486】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒ
ドロフルフリルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(200mg、0.56m
mol)およびテトラヒドロフルフリルアミン(0.1
7ml、1.67mol)をカップリングすると、10
4mgの標題化合物が粉末として得られた。この化合物
の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0487】Rf=0.20(EtOAc) LSIMS=407(C213026について計算した
質量=406.48)。 実施例120
【0488】
【化156】
【0489】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕ナフタレ
ン−1−イルメチルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および1−ナフチルメチルアミン(0.37m
l、2.5mol)をカップリングすると、150mg
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0490】LSIMS=463(C273025につ
いて計算した質量=462.55)。 実施例121
【0491】
【化157】
【0492】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(4
−スルファモイルフェニル)エチルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(300mg、0.83m
mol)および2−(4−アミノエチル)ベンゼンスル
ホンアミド(334ml、1.67mol)をカップリ
ングすると、300mgの標題化合物が粉末として得ら
れた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析は
その構造と一致した。
【0493】LSIMS=506(C24313SO7
ついて計算した質量=505.60)。
【0494】実施例122
【0495】
【化158】
【0496】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕4−フェ
ニルピペリデニルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および4−フェニルピペリジン(336ml、
2.1mol)をカップリングすると、67mgの標題
化合物が粉末として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0497】Rf=0.22(EtOAc) LSIMS=467(C273425について計算した
質量=466.58)。 実施例123
【0498】
【化159】
【0499】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕4−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および4−メトキシベンジルアミン(0.27
ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、90mgの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0500】Rf=0.38(EtOAc中の遊離塩
基) LSIMS〔M−HCl〕=443(C243028
HClについて計算した質量=478.98)。
【0501】実施例124
【0502】
【化160】
【0503】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および3−メトキシベンジルアミン(0.27
ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、90mgの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0504】Rf=0.38(EtOAc中の遊離塩
基) LSIMS〔M−HCl〕=443(C243028
HClについて計算した質量=478.98)。
【0505】実施例125
【0506】
【化161】
【0507】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および2−メトキシベンジルアミン(0.27
ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、120mgの標題化合物が
粉末として得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0508】Rf=0.38(EtOAc中の遊離塩
基) LSIMS〔M−HCl〕=443(C243028
HClについて計算した質量=478.98)。
【0509】実施例126
【0510】
【化162】
【0511】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕N−メチ
ルフェネチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)およびN−メチルフェネチルアミン(0.36
ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、20mgの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0512】LSIMS〔M−HCl〕=441(C25
3225+HClについて計算した質量=477.0
0)。
【0513】実施例127
【0514】
【化163】
【0515】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(S)−
α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および(S)−(−)−α−メチルベンジルア
ミン(0.27ml、2.1mmol)をカップリング
すると、Et2O中でHClで処理した後、160mg
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0516】LSIMS〔M−HCl〕=427(C24
3025+HClについて計算した質量=462.9
8)。
【0517】実施例128
【0518】
【化164】
【0519】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(R)−
α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および(R)−(−)−α−メチルベンジルア
ミン(0.27ml、2.1mmol)をカップリング
すると、Et2O中でHClで処理した後、190mg
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の30
0MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0520】LRIMS〔M−HCl〕=427(C24
3025+HClについて計算した質量=462.9
8)。
【0521】実施例129
【0522】
【化165】
【0523】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕1−メチ
ル−3−フェニルプロピルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および1−メチル−3−フェニルプロピルアミ
ン(0.34ml、2.1mmol)をカップリングす
ると、Et2O中でHClで処理した後、40mgの標
題化合物が泡として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0524】LRIMS〔M−HCl〕=455(C26
3425+HClについて計算した質量=491.0
3)。
【0525】実施例130
【0526】
【化166】
【0527】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕アダマン
ト−1−イルメチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および1−アダマンチルメチルアミン(0.3
7ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et
2O中でHClで処理した後、100mgの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0528】LRIMS〔M−HCl〕=471(C27
3825+HClについて計算した質量=507.0
7)。
【0529】実施例131
【0530】
【化167】
【0531】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕1−
(R)−(1−ナフチル)エチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および1−(R)−(1−ナフチル)エチルア
ミン(0.34ml、2.1mmol)をカップリング
すると、Et2O中でHClで処理した後、137mg
の標題化合物が泡として得られた。この化合物の300
MHz、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0532】LRIMS〔M−HCl〕=477(C28
3225+HClについて計算した質量=513.0
4)。
【0533】実施例132
【0534】
【化168】
【0535】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕シクロヘ
キシルメチルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.27
ml、2.1mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、138mgの標題化合物が
泡として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0536】LRIMS=419(C243425につ
いて計算した質量=418.54)。 実施例133
【0537】
【化169】
【0538】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕ジフェニ
ルメチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)およびアミノジフェニルメタン(0.12m
l、0.69mmol)をカップリングすると、Et2
O中でHClで処理した後、132mgの標題化合物が
泡として得られた。この化合物の300MHz、1H−
NMR分析はその構造と一致した。
【0539】LRIMS〔M−HCl〕=489(C29
3225+HClについて計算した質量=525.0
5)。
【0540】実施例134
【0541】
【化170】
【0542】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕t−ブチ
ルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)およびt−ブチルアミン(0.22ml、2.
1mmol)をカップリングすると、Et2O中でHC
lで処理した後、146mgの標題化合物が泡として得
られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析
はその構造と一致した。
【0543】LRIMS〔M−HCl〕=379(C20
3025+HClについて計算した質量=414.9
3)。
【0544】実施例135
【0545】
【化171】
【0546】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕1,2−
ジフェニルエチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)および1,2−ジフェニルエチルアミン(0.
40ml、2.1mmol)をカップリングすると、E
2O中でHClで処理した後、95mgの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の300MHz、1
−NMR分析はその構造と一致した。
【0547】Rf=0.56(EtOAc中の遊離塩
基) LRIMS〔M−HCl〕=503(C303425
HClについて計算した質量=539.07)。
【0548】実施例136
【0549】
【化172】
【0550】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕シクロヘ
キシルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−プロリン塩酸塩(250mg、0.69m
mol)およびシクロヘキシルアミン(0.24ml、
2.1mmol)をカップリングすると、Et2O中で
HClで処理した後、147mgの標題化合物が泡とし
て得られた。この化合物の300MHz、1H−NMR
分析はその構造と一致した。
【0551】Rf=0.34(EtOAc中の遊離塩
基) LRIMS〔M−HCl〕=405(C223225
HClについて計算した質量=440.97)。
【0552】実施例137
【0553】
【化173】
【0554】1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−2−オキソエチル〕L−ホモプロリンベンジ
ルエステル塩酸塩 実施例1eに記載する手順を使用して、L−ホモプロリ
ンベンジルエステルトシレートケトン(7.4g、2
5.6mmol)および3,4,5−トリメトキシフェ
ニルα−ブロモメチルケトン(7.4g、25.6mm
ol)から、5.4gの標題化合物が得られた。この化
合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一
致した。
【0555】実施例138
【0556】
【化174】
【0557】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕ベン
ジルアミド塩酸塩 a)1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2−オキソエチル〕L−ホモプロリンベンジルエステ
ル塩酸塩 a)1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2−オキソエチル〕L−ホモプロリンベンジルエステ
ル塩酸塩を実施例118に記載する手順を使用して切り
放すと、4.46gの標題化合物が得られた。この化合
物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致
した。
【0558】b)L−ホモプロリン、1−〔2−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
ベンジルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
3mmol)およびベンジルアミン(0.09ml、
0.80mmol)をカップリングすると、Et2O中
でHClで処理した後、112mgの標題化合物が泡と
して得られた。この化合物の300MHz、1H−NM
R分析はその構造と一致した。
【0559】LRIMS〔M−HCl〕=427(C24
3025+HClについて計算した質量=462.9
8)。
【0560】実施例139
【0561】
【化175】
【0562】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕アダ
マント−1−イルメチルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
3mmol)および1−アダマンチルメチルアミン
(0.19ml、1.07mmol)をカップリングす
ると、Et2O中でHClで処理した後、59mgの標
題化合物が泡として得られた。この化合物の300MH
z、1H−NMR分析はその構造と一致した。
【0563】LRIMS〔M−HCl〕=485(C28
4025+HClについて計算した質量=521.1
0)。
【0564】実施例140 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒドロフル
フリルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
6mmol)およびテトラヒドロフルフリルアミン
(0.17ml、1.67mol)をカップリングする
と、100mgの標題化合物が粘着性固体として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0565】Rf=0.20(EtOAc) LSIMS=421(C223226について計算した
質量=420.51)。 実施例141
【0566】
【化176】
【0567】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−
(4−スルファモイルフェニル)エチルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
3mmol)および2−(4−アミノエチル)ベンゼン
スルホンアミド(214ml、1.06mol)をカッ
プリングすると、25mgの標題化合物が粉末として得
られた。この化合物の300MHz、1H−NMR分析
はその構造と一致した。
【0568】LSIMS=520(C253337Sに
ついて計算した質量=519.62)。
【0569】実施例142
【0570】
【化177】
【0571】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
(S)−α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
3mmol)および(S)−(−)−α−メチルベンジ
ルアミン(0.21ml、1.6mmol)をカップリ
ングすると、Et2O中でHClで処理した後、107
mgの標題化合物が粉末として得られた。この化合物の
300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0572】LSIMS〔M−HCl〕=441(C25
3225+HClについて計算した質量=477.0
0)。
【0573】実施例143
【0574】
【化178】
【0575】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(1
−(S)−〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フ
ェニルプ−2−E−エニル)−アミド a)トランス1−フェニル−3−(S)−〔〔(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−アミノ〕−4−
(S)−メチルヘキサ−1−エン 磁気撹拌機を装備した1リットルの丸底フラスコに、ジ
エチルホスホネート(14.3ml、15.8g、6
9.37mmol、1.2eq)およびTHF(500
ml)を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、そ
して−78℃に冷却した。THF中のNaN(SiMe
32の1Mの溶液(74.1ml、74.1mmol、
1.2eq)をホスホネートに滴々添加し、そして色は
無色から淡黄色に変化した。−78℃において30分間
撹拌した後、THF(50ml)中のBoc−L−イソ
ロイシナール〔13.6g、63.1mmol;サアリ
(Saari)、W.S.;フィッシャー(Fishe
r)、T.E.、合成(Synthesis)199
0、453−454に記載されているように調製した〕
の溶液を滴々添加した。反応混合物を−78℃において
30分間撹拌し、次いで2時間かけて0℃まで加温し
た。この溶液を蒸発乾固し、そして生ずる無色の油をE
2O(250ml)中に溶解した。エーテル溶液を飽
和水性NH4Cl(50ml)、飽和水性NaCl(2
5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させると残留物が得られた。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のEtOAc)に
より精製すると、8.7g(48%)の標題化合物が無
色の油として得られた。
【0576】Rf−0.63(ヘキサン中の30%のE
tOAc)。
【0577】b)トランス1−フェニル−3−(S)−
アミノ−4−(S)−メチルヘキサ−1−エン トランス1−フェニル−3−(S)−〔〔(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル〕−アミノ〕−4−(S)
−メチルヘキサ−1−エンの溶液(8.7g、30.2
7mmol)をCH2Cl2(50ml)中に溶解し、そ
してトリフルオロ酢酸(20ml)で処理した。22℃
において20分間撹拌した後、反応は完結したように見
えた(TLC)。反応混合物を過剰の飽和水性NaHC
3で中和し、飽和水性NaCl(20ml)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると残
留物が得られた。生ずる無色の油をEt2O(100m
l)中に溶解し、そして1N塩酸(3×50ml)で抽
出した。水性層を1N NaOHで中和し、そしてEt
2O(3×50ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、2.8g(5
0%)の標題化合物が無色の油として得られた。この化
合物の1H−NMRおよび質量スペクトル分析はその構
造と一致した。Rf=0.04(ヘキサン中の30%の
EtOAc)。 c)L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリ
メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(1−(S)
−〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フェニルプ
−2−E−エニル)−アミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(300mg、0.8
0mmol)およびトランス1−フェニル−3−(S)
−アミノ−4−(S)−メチルヘキサ−1−エン(22
8mg、1.2mmol)をカップリングすると、Et
2O中でHClで処理した後、280mgの標題化合物
が固体として得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0578】LSIMS=509(C304025につ
いて計算した質量=508.66)。 実施例144
【0579】
【化179】
【0580】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(1
−(S)−〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フ
ェニルプロピル)−アミド 磁気撹拌機を装備した丸底フラスコの中に、L−ホモプ
ロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニ
ル)−2−オキソエチル〕(1−(S)−〔2’−
(S)−メチルプロピル〕−3−フェニルプ−2−E−
エニル)−アミド(220mg、0.43mmol)、
10%の炭素担持パラジウム(22mg)およびメタノ
ール(50ml)を添加した。フラスコを水素でパージ
し、そしてスラリーを水素下に2時間撹拌した。触媒を
セライトを通して濾過して除去し、そして溶媒を真空除
去すると、200mgの標題化合物が得られた。この化
合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一
致した。
【0581】LSIMS=511(C304225につ
いて計算した質量=510.68)。 実施例145
【0582】
【化180】
【0583】L−イソロイシン、N−〔1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−ホモプロリン〕ベンジルアミド 実施例111bに記載する手順に従い、N−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕−L−ホモプロリン塩酸塩(200mg、0.5
3mmol)およびL−イソロイシンベンジルアミド
(118mg、0.53mmol)をカップリングする
と、190mgの標題化合物が固体として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0584】LSIMS=540(C304126につ
いて計算した質量=539.68)。 実施例146
【0585】
【化181】
【0586】L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(4
−(N−アセチル)アミノフェニル)エチルアミド 炉乾燥した丸底フラスコの中に、L−プロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕2−(4−アミノフェニル)エチルアミド
(100mg、0.23mmol)およびテトラヒドロ
フラン(5ml)を添加した。この溶液を22℃におい
て撹拌し、そしてピリジン(0.037ml、0.45
mmol、2.0eq)で処理し、次いで塩化アセチル
(0.024ml、0.34mmol、1.5eq)で
処理した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空除
去し、そして残留物をEtOAc(50ml)とNaH
CO3(50ml)との間に分配した。有機層を飽和水
性NaClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮すると、油が得られた。この油をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、70mgの標題化合
物が泡として得られた。この化合物の300MHz、1
H−NMR分析はその構造と一致した。
【0587】LSIMS=484(C263336につ
いて計算した質量=483.57)。 実施例147 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−ベン
ゾイル)アミノフェニル)エチルアミド 実施例146に記載する手順に従い、L−プロリン、1
−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
オキソエチル〕2−(4−アミノフェニル)エチルアミ
ド(100mg、0.23mmol)を塩化ベンゾイル
(0.039ml、0.34mmol)で処理すると、
67mgの標題化合物が泡として得られた。この化合物
の300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0588】Rf=0.35(EtOAc) LSIMS=546(C313536について計算した
質量=545.64)。 実施例148 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−カル
ボアロキシ)アミノフェニル)エチルアミド 実施例146に記載する手順に従い、L−プロリン、1
−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
オキソエチル〕2−(4−アミノフェニル)エチルアミ
ド(100mg、0.23mmol)をアリルクロロホ
ルメート(0.036ml、0.34mmol)で処理
すると、90mgの標題化合物が泡として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0589】Rf=0.42(EtOAc) LSIMS=526(C283537について計算した
質量=525.61)。 実施例149 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−カル
ボベンジルオキシ)アミノフェニル)エチルアミド 実施例146に記載する手順に従い、L−プロリン、1
−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
オキソエチル〕2−(4−アミノフェニル)エチルアミ
ド(80mg、0.18mmol)をベンジルクロロホ
ルメート(0.039ml、0.27mmol)で処理
すると、72mgの標題化合物が泡として得られた。こ
の化合物の300MHz、1H−NMR分析はその構造
と一致した。
【0590】Rf=0.42(EtOAc) LSIMS=577(C323737について計算した
質量=575.67)。 実施例150
【0591】
【化182】
【0592】L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−
(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プ
ロピルエステル塩酸塩 a)N−カルボ−t−ブトキシ−L−ホモプロリン3−
(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プ
ロピルエステル 炉乾燥した丸底フラスコに、N−カルボt−ブトキシ−
L−ピコリン酸(500mg、2.2mmol)、1.
0eqのベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホウホニウムヘキサフルオロホスヘ
ート(966mg、2.2mmol)、3−(4−(N
−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロパノール
(514mg、2.2mmol)および無水ジクロロメ
タン(20ml)を添加した。この溶液を0℃に冷却
し、そしてトリエチルアミン(0.92ml、6.6m
mol、3.0eq)で処理した。0℃において3時間
撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン(100m
l)で希釈し、5%のクエン酸(100ml)、飽和N
aHCO3(100ml)、飽和水性NaCl(100
ml)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
この溶液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、740mgの標題化合物が得
られた。この物質を次の反応に直接使用した。
【0593】b)L−ホモプロリン3−(4−(N−カ
ルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエステル
トリフルオロ酢酸塩 実施例150aからのこの物質をエーテル(20ml)
中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2ml)で処理
し、そして22℃において17時間撹拌した。溶媒を真
空除去し、そして残留物をエーテルで3回粉砕し、そし
て乾燥すると、L−ホモプロリン3−(4−(N−カル
ボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエステルが
トリフルオロ酢酸として得られた。この化合物を次の反
応に直接使用した。
【0594】c)L−ホモプロリン、1−〔2−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
3−(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニ
ル)プロピルエステル塩酸塩 炉乾燥したフラスコに、L−ホモプロリン3−(4−
(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピル
エステルトリフルオロ酢酸塩(200mg)、3,4,
5−トリメトキシフェニル−2−ブロモアセトフェノン
およびTHF(20ml)を入れた。このスラリーをト
リエチルアミン(0.3ml、2.2mmol、5e
q)で処理し、そして4時間加熱還流した。溶媒を真空
除去し、そして残留物をEtOAc(100ml)中に
取り、そして飽和NaHCO3(100ml)、飽和水
性NaCl(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製すると、遊離アミン(Rf
=0.44:ヘキサン中の30%のEtOAc)が得ら
れ、これをエーテル中でHClで処理し、そして真空乾
燥すると、60mgの標題化合物が固体として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0595】LSIMS〔M−HCl〕=555(C30
3828+HClについて計算した質量=591.1
0)。
【0596】実施例151
【0597】
【化183】
【0598】L−ホモプロリン、1−〔2−アダマンタ
ン−1−イル−2−オキソエチル〕3−(4−(N−カ
ルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエステル
塩酸塩 a)N−カルボ−t−ブトキシ−L−ホモプロリン3−
(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プ
ロピルエステル 実施例150aに従い、N−カルボt−ブトキシ−L−
ピコリン酸(457mg、2.1mmol)および3−
(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プ
ロパノール(500mg、2.1mmol)をカップリ
ングすると、580mgのBoc−保護された中間体が
得られた。
【0599】b)この中間体をエーテル中で1N塩酸で
脱保護し、そして真空濃縮すると、490mgの対応す
る塩酸塩が得られた。
【0600】c)L−ホモプロリン、1−〔2−アダマ
ンタン−1−イル−2−オキソエチル〕3−(4−(N
−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエス
テル塩酸塩 塩酸塩の一部分(195mg、0.53mmol)を1
−アダマンチルα−ブロモケトン(272mg、1.0
6mmol)で実施例150cに記載する手順に従い処
理した。これにより、からアミンが得られ、これをエー
テル中でHClで処理し、そして真空乾燥すると、90
mgの標題化合物が固体として得られた。この化合物の
300MHz、1H−NMR分析はその構造と一致し
た。
【0601】Rf=0.38(遊離塩基について:ヘキ
サン中の50%のEtOAc) LSIMS〔M−HCl〕=509(C304025
HClについて計算した質量=545.12)。
【0602】実施例152
【0603】
【化184】
【0604】L−ホモプロリン、1−〔2−アダマンタ
ン−1−イル−2−オキソエチル〕3−(4−(N−カ
ルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエステル
塩酸塩 実施例150cに記載する手順に従い、3−(4−(N
−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルピペ
コリネート、トリフルオロ酢酸塩(220mg、0.4
8mmol)および1−アダマンチルα−ブロモケトン
(250mg、0.97mmol)からアミンが得ら
れ、これをエーテル中でHClで処理し、そして真空乾
燥すると、40mgの標題化合物が粉末として得られ
た。この化合物の300MHz、1H−NMR分析はそ
の構造と一致した。
【0605】LSIMS〔M−HCl〕=523(C31
4225+HClについて計算した質量=559.1
5)。
【0606】本発明の化合物の免疫抑制の性質を次のア
ッセイにおいて評価した: 1)PPIアーゼの阻害 このアッセイは、原理的には、コフロン(Kofro
n)ら、1991、バイオケミストリー(Bioche
mistry)30:6127に記載されている手順に
従う。
【0607】使用した3つの主要な試薬は、PPIアー
ゼ、PPIアーゼのための基質、および本発明の選択し
た阻害因子である。このアッセイの基本的原理は基質の
シス異性体のトラス型への転化であり、この転化はPP
Iアーゼにより触媒される。本質的に、このPPIアー
ゼの活性の阻害は選択した化合物について測定する。P
2位置にプロリンを含有するペプチドのキモトリプシン
の基質は、Phe−Pro結合がトランス異性体の立体
配置にあるとき、キモトリプシンによってのみ切り離さ
れる。過剰のキモトリプシンの存在下に、トランスペプ
チド異性体のすべてはほぼ5秒以内に切り離され、シス
型のみが残る。
【0608】シスペプチドは自発的にトランス型にゆっ
くりした速度で転化する。シスからトランスへの転化は
この自発的に転化より非常に速い速度で起こる。PPI
アーゼ活性をもつタンパク質はこのようなイソメラーゼ
の例である。ペプチドは異性体化後、ペプチドはキモト
リプシンにより切り離され、p−ニトロアニリンを解放
し、これを390nmにおいてモニターする。次いで、
エンズフィッター(ENZFITTER)プログラム
〔レザーバロウ(Leatherbarrow)、バイ
オソフト(BIOSOFT)、英国ケンブリッジ〕を利
用して第1次速度+オフセット方程式を使用して、解放
速度を計算する。
【0609】実施例153 PPIアーゼ阻害アッセイ 950μlの氷冷アッセイ緩衝液(25mMのHEPE
S、pH7.8、100mMのNaCl)、10μlの
FKBP(10mMのトリス−Cl pH7.5中の
2.5μM、100mMのNaCl、1mMのジチオス
レイトール)、25μlのキモトリプシン(1mMのH
Cl中の50mg/ml)および10μlのジメチルス
ルホキシド中の種々の濃度の被験化合物をプラスチック
のクベットに添加する。5μlの基質(スクシニル−A
la−Phe−Pro−Phe−パラ−ニトロアニリ
ド、5mg/ml、トリフルオロエタノール中の235
mMのLiCl中)を添加することによって、この反応
を開始する。
【0610】390nmにおける吸収/時間は、ベック
マン(Beckman)DU70分光光度計を使用して
90秒間モニターする。吸収/時間のデータのファイル
をIBM XTコンピューターに移し、そして商用エン
ズフィッター(Enzfitter)プログラムを使用
して速度定数を決定する。データの各組について、触媒
を使用しない転化速度を測定し、そして阻害されない酵
素の速度を決定した。データを阻害%として表し、そし
て次のようにして決定する:
【0611】
【数1】
【0612】ここでkobsは選抜した被験化合物の存在
下の速度であり、kuncatは酵素の不存在下の速度であ
り、そしてkuninhは酵素の存在および阻害因子の不存
在下の速度である。データを阻害%/阻害因子の濃度と
してプロットする。酵素活性の50%の阻害に要求され
る阻害因子の濃度の値(IC50)を、非線型の最小2乗
回帰分析により決定した。
【0613】
【表1】
【0614】
【表2】
【0615】結果:試験する化合物の結果を上の表1に
表す。前述したように、PPIアーゼ活性の阻害が免疫
抑制に必要でありかつ十分であるかどうかは最初に明ら
かではなかった。現在、支配的な考えはPPIアーゼ酵
素は必要であるが、十分ではないということである。し
たがって、PPIアーゼの阻害についてのデータは、所
定の化合物が生産的にFKBPと相互作用することがで
きるか否かを決定するためのアッセイとして外観するこ
とができる。
【0616】2)ヒトTリンパ球の阻害 ミトゲン誘発T−細胞の増殖の阻害を使用して、被験化
合物の免疫抑制活性に外観することができる。以下のア
ッセイの説明において、本発明の選抜した化合物の阻害
の効能を試験した。
【0617】ブラッドレイ(Bradley)、198
0、細胞の免疫学の選抜された方法(Selected
Methods in Cellular Immu
nology)、pp156−161、Mishell
ら(編)、W.H.Freeman & Co.、カリ
フォルニア州サンフランシスコ、に記載されているアッ
セイにおけるように、T−細胞のリセプターを包含する
細胞表面の分子に結合するフィトヘマグルチニン(PH
A)とインキュベーションすることによって、T−細胞
を刺激した。この刺激は増殖を生じ、この増殖は細胞の
DNAの中への〔3H〕−チミジンの組み込みにより測
定することができる。
【0618】種々の濃度の本発明の化合物をこれらの培
養物に添加し、そしてT−細胞の増殖の効果を測定する
ことによって、本発明の化合物の免疫抑制性質を決定す
ることができる。
【0619】実施例154 ヒトT−細胞増殖の抑制のアッセイ 新鮮なロイコパクス(LuekoPaks)をニューヨ
ーク血液センター(New York Blood C
enter、ニューヨーク州ニューヨーク)から入手し
た。赤血球および白血球を包含する細胞をハンクス平衡
塩溶液(HBSS)(ギブコ、ニューヨーク州グランド
アイランド)で希釈し、そして無菌の50mlの円錐形
遠心管の中の他のリンホプレプ(Lymphopre
p)(Nycomed PHarma AS、ノルウェ
ー国オスロ)の上に層状にした。2000×g、4℃に
おいて15分間遠心後にハンクス/ナイカムド(Nyc
omed)の界面でリンパ球が単離された。2%の胎児
子ウシ血清(FBS)(Sigma Chemical
Co.、ミゾリー州セントルイス)、1%のHEPE
S緩衝液(ギブコ)および1%のペニシリン−ストレプ
トマイシン溶液(ギブコ)を含有する最小必須培地(ギ
ブコ)でリンパ球を洗浄した。 T−細胞を、本質的に
モリモト(Morimoto)ら、1983、ジャーナ
ル・オブ・イムノロジー(J.Immunolog
y)、130:157に記載されているようにヒツジ赤
血球(SRBC)ロゼッティングにより、さらに精製し
た。単離したリンパ球を2×107細胞/mlに調節
し、そして細胞懸濁液の5mlのアリコートを室温にお
いて5mlの5%のSRBC(Cappel、Orga
nonTechnika Corp.、ペンシルベニア
州ウェストチェスター)懸濁液と10分間インキュベー
ションした。細胞を300rpmで10分間遠心してお
だやかに沈澱させ、次いで室温において1時間インキュ
ベーションすることによってロゼットを形成した。細胞
をおだやかに再懸濁させ、リンホプレプ(Lympho
prep)の上に層状にし、そして500×gで30分
間遠心した。ロゼッティングしたT−細胞およびSRB
Cを含有する沈澱を氷冷した緩衝化塩化アンモニウム
(ギブコ)で処理して赤血球を溶解した。T−細胞をH
BSSで2回洗浄した。
【0620】精製したT−細胞を2×106細胞/ml
で完全な培養培地の中に再懸濁させ、この培地はRPM
I−1640(Whittaker Bioprodu
cts、マリイランド州ウォークビレ)と10%のFB
S(シグマ)、2mMのL−グルタミン(ギブコ)、1
%のペニシリン−ストレプトマイシン(ギブコ)および
15mlのHEPES(ギブコ)から構成されていた。
96ウェルのマイクロタイタープレート(Becton
Dickinson、ニュージャージイ州リンコルン
パーク)において、T−細胞の懸濁液のアリコートを
0.05mlの40μg/mlのPHA−M(シグマ)
と混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシドの
中に10mMで溶解し、そして完全培地中の種々の希釈
物二重反復実験のウェル(0.05ml/ウェル)の中
に添加した。プレートを5%の二硫化炭素および95%
の空気の加湿雰囲気の中で37℃において72時間イン
キュベーションした。
【0621】〔3H〕−チミジンの組み込みの測定によ
り増殖をアッセイした。インキュベーションの最後の6
時間の間、細胞を1μCi/ウェルの〔3H〕−チミジ
ン〔ニュー・イングランド・ニュークリアー(New
England Nuclear)、マサチュセッツ州
ボストン〕でパルス標識した。プレートハーベスター使
用して細胞をガラス繊維の紙の上に収獲し、そして個々
のウェルに対応する細胞のDNAの中に組み込まれた放
射能を標準の液体シンチレーション計数法により測定し
た。複製ウェルの平均の計数/分(CPM)を計算し、
そして平均のCPM/化合物の濃度の線型回帰分析を使
用して、T−細胞の〔3H〕−チミジンの組み込みを5
0%だけ阻害する化合物の濃度(IC50)を決定した。
【0622】このアッセイの結果は、表2に表されてお
り、本発明の化合物の固有の免疫抑制活性の代表であ
る。10μMより少ない濃度の好ましい化合物のいくつ
かはT−細胞の応答を50%抑制する。
【0623】
【表3】
【0624】
【表4】
【0625】3)NF−ATアッセイ T−細胞の刺激は、「NF−AT」と表示するものを包
含する、いくつかの転写因子の出現に導く。これらの因
子は免疫学的活性化に要求される遺伝子の発現の調節に
関係する。これらの転写因子のいくつかは、広範な種類
の細胞の型において機能を有するように思われる。対照
的に、NF−ATは主としてT−細胞において見いださ
れ、そしてその役割は初期の遺伝子の活性化に制限され
る。さらに、NF−AT活性は免疫抑制薬物、シクロス
ポリンAおよびFK506により阻害される〔シュレイ
ベル(Schreiber)およびクラブトリー(Cr
abtree)、1992、イムノロジー・ツデイ(I
mmunology Today)13:136〕。
【0626】FGL−5を使用して、NF−AT活性の
阻害を測定した。FGL−5は安定にトランスフェクシ
ョンされたジャーカト(Jurkat)T−細胞のクロ
ーニングされた系統であり、ある構成体を含有し、この
構成体において、NF−ATDNAの結合部位の3つの
タンデムコピーは、β−ガラクトシダーゼをエンコード
するlacZ遺伝子の転写を指令する〔フィーリング
(Fiering)ら、1990、遺伝子および発展
(Gene & Development)4:182
3〕。タンパク質のキナーゼCおよびカルシウムのイオ
ノホアを活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させる
ホルボルエステルでこれらの細胞を刺激するとき、転写
的に活性なNF−ATが生産される。T−細胞におい
て、これは通常IL−2、T−細胞の成長因子の発現に
導く。しかしながら、FGL−5細胞において、NF−
ATの活性化はβ−ガラクトシダーゼの生産に導き、こ
れは適当な基質を使用して検出することができる。
【0627】FGL−5細胞をホルボルエステル、カル
シウムのイオノホアおよび本発明の化合物を使用して培
養して、下に示すように、β−ガラクトシダーゼ活性の
阻害を測定した。
【0628】実施例155 β−ガラクトシダーゼの発現に対するNF−AT阻害ア
ッセイ このアッセイは本質的にビエレル(Bierer)l
a、1990、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Proc.Nat
l.Acad.Sci.)87:9231に記載されて
いるように実施した。RPMI−1640および10%
のFBS、2mMのL−グルタミン、1%のペニシリン
−ストレプトマイシンおよび15mMのHEPES緩衝
液から成る培地の中でFGL−5細胞を維持した。この
アッセイは0.5×106細胞/mlより大きくない密
度をもつ指数増殖する細胞を使用して実施した。細胞を
培地の中に3×106細胞/mlに再懸濁させ、そして
0.1mlを96ウェルのプレートのウェルに添加し
た。
【0629】本発明の化合物をエタノールまたはジメチ
ルスルホキシドの中に10μMで溶解し、そして培地中
の種々の希釈物の0.05ml/ウェルを二重反復実験
のウェルの中の細胞に添加した。処理の対照は0.05
ml/ウェルの培地、エタノールまたはジメチルスルホ
キシドを添加した二重反復実験のウェルから成ってい
た。エタノールおよびジメチルスルホキシドは化合物に
ついて使用したのと同一の濃度であった。細胞を化合物
と室温において10〜15分間インキュベーションし
た。ホルボルジブチレート(シグマ)およびイオノマイ
シン(カルビオケム)をそれぞれ50μg/mlおよび
2mMで溶解し、そして−70℃において貯蔵した。
【0630】これらの試薬を培地で、それぞれ、200
ng/mlおよび8μMに希釈し、そして0.05ml
/ウェルを添加することによって、FGL−5細胞を刺
激した。刺激しない細胞の対照について、0.05ml
/ウェルの培地を二重反復実験のウェルに添加した。プ
レートを5%のCO2および空気の加湿した雰囲気の中
で37℃において一夜(16〜18時間)インキュベー
ションした。
【0631】β−ガラクトシダーゼ結合における4−メ
チルウムベリフェリ−β−D−ガラクトシド(シグマ)
の切り離しにより発生した蛍光として、β−ガラクトシ
ダーゼ活性を測定した。一夜のインキュベーション後、
細胞を96ウェルのプレート中で500×gで遠心分離
し、そしてPBSで3回洗浄した。次いで、100mM
のリン酸ナトリウム緩衝液pH7.0、10mMの塩化
カルシウム,1mMの硫酸マグネシウム、0.1%のト
リトンX−100(Pierce、イリノイ州ロックフ
ォード)および0.5mMの4−メチルウムベリフェリ
−β−D−ガラクトシドを含有する反応培地の0.18
ml/ウェルの中に細胞を再懸濁させた。 355nm
の励起を使用して460nmにおける蛍光を1〜2時間
にわたって(その間に蛍光は経時的に直線的に増加し
た)LS50ルミネセンス分光光度計〔パーキン・エル
マー(Perkin Elmer)〕で間隔をおいて測
定した。 化合物の各濃度における阻害%を、次のよう
にして計算した: 阻害%=〔1−(化合物の存在下の蛍光−非刺激の対
照)〕/(溶媒単独の存在下の蛍光−非刺激の対照)×
100 50%の阻害に要求される化合物の濃度の値(IC50
を、種々の化合物濃度における阻害%の線型回帰分析に
より決定した。
【0632】表3に表すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物の固有の免疫抑制活性の代表である。10μM
以下のIC50をもつ刺激された50%によりNF−AT
特異的β−ガラクトシダーゼの発現を阻害した化合物
は、また、ミトゲン誘発T−細胞の増殖を阻害した。
【0633】
【表5】
【0634】
【表6】
【0635】4)移植片対宿主のアッセイ 本発明の化合物による移植片対/宿主の応答(以後「G
VHR」)の阻害は、本発明の化合物の免疫抑制活性を
証明する他の手段である。主要な組織適合性複合体(M
HC)の遺伝子生産物に関して異なるF1ハイブリッド
動物(宿主)の中への親の株T−細胞(移植片)の転移
は、GVHRを引き起こす。この反応は移植片のT−細
胞の特定のクローンによる宿主の同種異系MHC遺伝子
生産物の認識から生ずる。
【0636】移植片のT−細胞は、系統的に十分な数で
与えられると、漸進的な、一般に致死的なるいそう症候
群を引き起こす。排出性膝窩のリンパ節の拡大により特
色づけられる、局所的な非致死的GVHRは、フォード
(Ford)ら、1970、トラスプランテイション
(Transplantation)10:258に記
載されているように、移植片のT−細胞を足を経て投与
するとき、起こる。GVHRは同種移植片の拒絶反応の
相関関係として見なされ、ここで宿主または同種異系の
由来の特定のT−細胞は、MHC遺伝子生産物の認識後
に、活性化され、免疫炎症性応答に導き、これは究極的
に同種移植片の破壊(拒絶反応)を生ずる。 実施例1
56 移植片対宿主の応答の変調についてのマウスリンパ節の
アッセイ リン酸塩緩衝液(PBS)中の単細胞の懸濁液をBDF
1およびC57BI\6マウス(Jackson La
bs.、メイン州バーハーバー)の脾臓から調製した。
細胞を500×gで5分間遠心することによって沈澱さ
せ、そして沈澱を0.9mlの蒸留水の中に再懸濁させ
て赤血球を溶解した。5秒後、0.1mlの10×濃P
BSを添加し、等張溶液を生成した。細胞をPBSで洗
浄し、そして2×108細胞/mlで再懸濁させた。
0.05mlのPBS中の1×107細胞を後ろ足の中
に皮下注射した(一方の足においてBDF1細胞、他方
においてC57BI\6細胞)。被験化合物をエタノー
ル中に溶解し、オリーブ油と混合した(1:7、エタノ
ール:オリーブ油)。数匹のマウスにエタノール:オリ
ーブ油単独(賦形剤の対照群)または化合物、100m
g/kg/日、を腹腔内注射し(0.2ml/注射)、
これは脾細胞の注射と同一の日に開始した。
【0637】7日後、後ろ足からの排出性るいそうリン
パ節を解剖して取り出し、そして秤量した。GVHRの
大きさは、半−同種異系C57BI\6細胞を注射した
足からのリンパ節の平均重量/同系のBDF1細胞を注
射した足からのリンパ節の平均重量の比として表した。
【0638】表4に表す結果が示すように、FKBP活
性およびミトゲン誘発T−細胞の増殖の両者の効力のあ
る阻害因子である本発明の化合物は、また、局在化GV
HRを阻害した。こうして、未処理すなわち賦形剤の対
照群について、BDF1感作した足からの平均のリンパ
節の重量はC57BI\6感作した足のそれの2.2〜
3.1倍であった。対照的に、被験化合物で処置したマ
ウスにおいて、事実上GVHRは検出されなかった(比
=1.2)。比較のため、この実施例において、マウス
の1つの群を100mg/kg/日のシクロスポリンA
(SandozLitd.、スイス国バーゼル)で処置
した。シクロスポリンAは、また、GVHRを阻害した
(比=1.6)。
【0639】
【表7】 表4 処置 リンパ節の重量比 なし 3.1 賦形剤単独 2.2 実施例16の化合物 1.2 シクロスポリンA 1.6 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【0640】1、次の構造式
【0641】
【化185】
【0642】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシ、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいフェニル、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいシクロアルキル
(C3−C10)、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C1
0)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいビシクロアルキル
(C6−C12)、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)により置換されていてもよいトリシクロアルキル
(C7−C14)、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C14)、または vii)モルホリニル、により2回まで独立にまたは同
時に置換されていてもよい、 c)アルケン(C3−C10)、ジエン(C4−C1
0)またはトリエン(C8−C18)、これらは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、または iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−
C6)により2回まで独立にまたは同時に置換されてい
てもよい、 d)シクロアルキル(C5−C10)またはシクロアル
キル断片
【0643】
【化186】
【0644】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C6)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C6)により置換されたフェニル、で
ある、 e)ビシクロアルキル(C7−C10)、トリシクロア
ルキル(C7−C14)、テトラシクロアルキル(C1
0−C16)、またはペンタシクロアルキル(C11−
C20)、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ(C1−C6)、またはフェニルにより3回まで独
立にまたは同時に置換されていてもよい、 f)アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
1,3−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
誘導体は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、 iii)ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである、により2回まで独立に
または同時に置換されていてもよい、 g)ピペロニル断片
【0645】
【化187】
【0646】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、また
は塩素であることができる、 h)アリール誘導体
【0647】
【化188】
【0648】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、
またはフェノキシにより置換されていてもよい、 iii)ヒドロキシ、 iv)ハロゲン、 v)ニトロ、または vi)ベンゾイル、である、であり、Yは共有結合、酸
素、NR7であり、ここでR7は水素であり、さらに、R
1−Y−は、また、
【0649】
【化189】
【0650】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)をもつカルボアルコキシ、 c)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C6)、 d)フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、R9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C6)により置換されていてもよいフェニルで
あり、R2およびR3は次に定義するとおりである:R2
およびR3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)で
ある、nは2または3の整数であり、Aは酸素またはN
10であり、ここでR10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル(C1−C6)であり、R4およびR5
は独立にまたは同時に a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)、前記アルキルは i)フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ(C
1−C2)により置換されたフェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C6)、 iv)カルボキシアミド、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 c)フェニル、または d)シクロアルキル(C3−C7)、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により置換されていてもよい、であり、さらに、R4
よびR5は、一緒になって、
【0651】
【化190】−(CH2r− ここで、rは4または5の整数である、であることがで
き、Gは次の断片
【0652】
【化191】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0653】
【化192】 の1つであり、ここでR12は水素またはメチルであり、
こうして、それぞれ、カルボニル基はR4およびR5を有
する炭素に結合しており、そしてNR12および酸素はR
6に接続しており、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されたフェニル、または iii)ピリジル、により置換されていてもよい、また
は c)フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
アルキル(C5−8)、ビシクロアルキル(C6−C1
0)、トリシクロアルキル(C7−C12)、テトラシ
クロアルキル(C10−C16)、ペンタシクロアルキ
ル(C11−C20)またはベンゾイル、前記基は i)アミノ、 ii)フェニルまたはアルケン(C2−C6)により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル(C1−C6)により置換されたアミノ、 iii)アルカノイル(C1−C6)またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 iv)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ(C1−C6)、前記アルコキシはフェニルによ
り置換されていてもよい、である、の化合物および製剤
学的に許容される塩。
【0654】2、次の構造式
【0655】
【化193】
【0656】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシにより1回、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)により置換されていてもよいフェニルにより1
回、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいシクロアルキル
(C3−C8)により1回、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいビシクロアルキル
(C6−C10)により1回、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により置換されていてもよいトリシクロアルキル
(C7−C12)により1回、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C12)により1回、または vii)フェニルおよびシクロアルキル(C5−C7)
により2回まで、 viii)フェニルまたはモルホリニルにより2回ま
で、により置換されていてもよい、 c)フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C
1−C4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
(C1−C4)により置換されていてもよいアルケン
(C3−C8)、 d)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換
されていてもよいジエン(C4−C7)、 e)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいトリエン(C
10−C16)、または f)シクロアルキル(C5−C10)またはシクロアル
キル断片
【0657】
【化194】
【0658】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C4)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C4)により置換されたフェニル、で
ある、 g)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいビシクロアル
キル(C7−C10)、 h)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいトリシクロア
ルキル(C7−C14)、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)により3回まで置換されていてもよいテトラシクロ
アルキル(C10−C15)、 j)ナフチル誘導体、またはヘテロアリール誘導体、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、フリ
ル、ピリジル、ピラニル、または1,3−オキサゾリ
ル、前記誘導体は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、 ii)ハロゲン、または iii)両者、により2回まで独立にまたは同時に置換
されていてもよい、 k)1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、 l)ピペロニル断片
【0659】
【化195】
【0660】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C4)、また
は塩素であることができる、 m)アリール誘導体
【0661】
【化196】
【0662】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 ii)フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、 iii)フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ(C1−C4)、またはフェノキシにより置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C6)、 iv)ヒドロキシ、 v)フェニル、 vi)ハロゲン、 vii)ニトロ、 viii)ベンゾイル、または ix)フェノキシ、であることができる、であり、Yは
共有結合、酸素、NR7であり、ここでR7は水素であ
り、さらに、R1−Y−は、また、
【0663】
【化197】
【0664】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)をもつカルボアルコキシ、 c)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
1−C4)、 d)フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、R9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
(C1−C4)により置換されていてもよいフェニルで
あり、R2およびR3は次に定義するとおりである:R2
およびR3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)で
ある、nは2または3の整数であり、Aは酸素またはN
10であり、ここでR10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル(C1−C4)であり、R4およびR5
は独立にまたは同時に a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)、前記アルキルは i)フェニル、またはヒドロキシまたはメトキシにより
置換されたフェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C6)、 iv)カルボキシアミド、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
6)、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 c)フェニル、または d)シクロアルキル(C3−C7)、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により置換されていてもよい、であり、R5は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)で
あり、そしてR4およびR5は、一緒になって、
【0665】
【化198】−(CH2r− ここで、rは4または5の整数である、であることがで
き、Gは次の断片
【0666】
【化199】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0667】
【化200】 の1つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はR4
およびR5を有する炭素に結合しており、そしてNR12
および酸素はR6に接続しており、R12は水素またはメ
チルであり、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
−C4)により置換されたフェニル、または iii)2−または4−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 c)フェニルまたはナフチル、これらは i)アミノ、 ii)フェニルまたはアルケン(C2−C6)により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル(C1−C6)により置換されたアミノ、 iii)アルカノイル(C1−C6)またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 iv)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、 d)ベンゾイル、 e)フリル、チオフリル、または f)シクロアルキル(C5−8)、ビシクロアルキル
(C6−C10)、トリシクロアルキル(C7−C1
2)、またはテトラシクロアルキル(C10−C1
4)、である、の化合物および製剤学的に許容される
塩。
【0668】3、次の構造式
【0669】
【化201】
【0670】式中、R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
であり、前記アルキルは i)ヒドロキシ、 ii)フェニル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル(C1−C4)により置換されたフェニル、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)により置換されていてもよいシクロアルキル(C3
−C8)、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)により置換されていてもよいビシクロアルキル(C
6−C9)、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により置換されていてもよいトリシクロアルキル(C7
−C12)、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
6)により置換されていてもよいテトラシクロアルキル
(C10−C12)、 vii)フェニルおよびシクロアルキル(C5−C6)
の両者、または viii)フェニルまたはモルホリニルの両者、により
置換されていてもよい、 c)フェニルにより置換されていてもよいアルケン(C
3−C6)、 d)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により置換されていてもよいジエン(C5−C6)、 e)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいトリエン(C13
−C16)、または f)シクロアルキル(C5−C6)またはシクロアルキ
ル断片
【0671】
【化202】
【0672】ここで、mは0、1または2の整数であ
り、J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
5)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ(C1−C4)により置換されたフェニル、で
ある、 g)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいビシクロアルキル
(C7−8)、 h)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
により2回まで置換されていてもよいトリシクロアルキ
ル(C7−C14)、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)
により3回まで置換されていてもよいテトラシクロアル
キル(C10−C12)、 j)2−ベンゾチエニル、前記基は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
3)、 ii)塩素、または iii)両者、により少なくとも2回独立にまたは同時
に置換されている、 k)2−フリル、 l)2−ピリジル、 m)2−ナフチル、 n)1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、 o)2−ベンゾピラニル、 p)2−ベンゾフリル、 q)ピペロニル断片
【0673】
【化203】
【0674】ここで、zは1または2の整数であり、そ
してE1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素であ
る、 r)アリール誘導体
【0675】
【化204】
【0676】ここでU、VおよびWは独立にまたは同時
に i)水素、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)、 iii)アルコキシ(C2)またはフェノキシにより置
換されたアルコキシ(C2)、 iv)ヒドロキシ、 v)フェニル、 vi)フッ素、 vii)塩素、 viii)臭素、 ix)ニトロ、 x)ベンジルオキシ、 viii)ベンゾイル、または ix)フェノキシ、であることができる、であり、Yは
共有結合、酸素、NR7であり、ここでR7は水素であ
り、さらに、R1−Y−は、また、
【0677】
【化205】
【0678】であることができ、ここで、kは1または
2の整数であり、R8は a)水素、 b)アルコキシ(C1−C2)をもつカルボアルコキ
シ、cフェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル(C1−C4)、または d)フェニルであり、R9はフェニルであり、R2および
3は次に定義するとおりである:R2およびR3の一方
は水素であり、そして他方は水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル(C1−C4)である、nは2また
は3の整数であり、Aは酸素またはNR10であり、ここ
でR10は水素またはメチルであり、R4は、 a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C4)、 iv)カルボキシアミド、または v)ベンジルオキシ、により置換されていてもよい、ま
たは c)フェニル、であり、R5は水素または直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル(C1−C4)であり、そしてR
4およびR5は、一緒になって、
【0679】
【化206】−(CH2r− ここで、rは5の整数である、であることができ、Gは
次の断片
【0680】
【化207】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片
【0681】
【化208】 の1つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はR4
およびR5を有する炭素に結合しており、そしてNR12
および酸素はR6に接続しており、R12は水素またはメ
チルであり、pは0または1であり、R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
4)、前記アルキルは i)フェニル、 iiアルコキシ(C1−C2)により置換されたフェニ
ル、または iii)2−または4−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 c)フェニル、これは i)アミノ、 ii)アリルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 iii)アセチルにより置換されたアミノ、 iv)ベンゾイルにより置換されたアミノ、 v)ベンジルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 vi)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
4)、 d)ベンゾイル、 e)フリル、 f)ナフチル、 g)シクロアルキル(C5−8)、または h)テトラシクロアルキル(C11−C12)、であ
る、の化合物および製剤学的に許容される塩。
【0682】4、炎症の処置のための上記第1項記載の
化合物の使用。
【0683】5、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
ベンジルオキシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
メトキシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェニ
ル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−ナフト−2−
イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニ
ル−2−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2−メトキシフェニル〕−2−オキソエチル)−L−
プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−
〔1−(2−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ〔B〕
チオフェン−2−イル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1
−(2−(トランス,トランス−ヘキサ−2,4−ジエ
ニル−1−オキシ)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N
−〔1−(2−(4−メチルフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイ
シン、N−〔1−(2−(4−メトキシフェニル)−2
−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−メチル−N−〔1−(2−フェニ
ル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェニル−2
−オキソエチル)−L−ホモプロリン〕ベンジルアミ
ド、L−フェニルグリシン、N−〔1−(2−フェニル
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(1−メチル−2−
フェニル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−
メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロ
イシン、N−メチル−N−〔1−(2−ベンジルオキシ
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(カルボベンジルオ
キシメチレン)−L−ホモプロリンベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(カルボ−t−ブ
トキシメチレン)−L−プロリン〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−t−ブチル−2−オ
キソエチル)−L−プロリン〕ベンジルアミド、L−イ
ソロイシン、N−〔1−(2−(2,5−ジメトキシp
H)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4−
ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(2−ニトロフェニル)−2−オキソエチル)−
L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N
−〔1−(2−(4−ニトロフェニル)−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイ
シン、N−〔1−(2−(3−ベンジルオキシフェニ
ル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4−
ジメチルフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、
N−〔1−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロ
イシン、N−〔1−(2,4−ジクロロフェニルカルバ
モイルメチル)−L−プロリン〕ベンジルアミド、、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)−L−ホモプロリン〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−フラン
−2−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−ピリ
ド−2−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(アダマ
ンタン−1−イルカルバモイルメチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(シス−オクタヒドロ−ペンタレン−1−イル)
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(2,6,6
−トリメチル−ビシクロ〔3.1,1〕ヘプト−3−イ
ル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−ペン
チルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−
〔1−(2−オキソ−2−トリシクロ〔3.3.1.0
37〕ノン−3−イル−エチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキ
ソ−3−(3−メチル−アダマンタン−1−イル)−プ
ロピル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−プロリ
ン、1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエ
チル)ベンジルエステル、L−イソロイシン、N−〔1
−(2−(ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2
−(ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルエステル、L−イソロイシン、N
−〔1−(2−(ビフェニル−4−イル)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕t−ブチルアミド、L−イソ
ロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4−イル)
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−メチオニン、N−〔1−(2−(ビフェニル−
4−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、グリシン、N−〔1−(2−アダマンタン
−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−バリン、N−〔1−(2−アダマンタ
ン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド、L−ロイシン、N−〔1−(2−アダマ
ンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−フェニルアラニン、N−〔1
−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−ノルバリン、N
−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−ノルバリ
ン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オ
キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−ア
スパラギン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−セリン−(O−ベンジルエーテル)、N−〔1
−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−β−フェニルア
ラニン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2
−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−シクロヘキシルアラニン、N−〔1−(2−アダマン
タン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕アルファ−(S)−メチルベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕アルファ−
(R)−メチルベンジルアミド、L−イソロイシン、N
−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエ
チル)−L−プロリル〕ピリジン−4−イルメチルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン
−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ピリ
ジン−2−イルメチルアミド、L−イソロイシン、N−
〔1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕4−メトキシベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕2−メトキ
シベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(カ
ルボキシメチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−〔2−〔N−(ピペリジン
−3−カルボン酸エチルエステル)〕−2−オキソエチ
ル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシ
ン、N−〔1−(2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−
スピロ〔4.5〕デク−8−イル)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシ
ン、N−〔1−〔2−(N−(4−ベンジルピペリジ
ル)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(2−メチ
ルピペリジン)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕
ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(2−ヒドロキシエチルアミン)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、
N−〔1−〔2−(4−フェニルピペラジン)−2−オ
キソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド,L−イ
ソロイシン、N−〔1−〔2−(1−ピペリジン)−2
−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N−シクロペンチ
ルアミノ)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N
−(フェニルメチルアミノ))−2−オキソエチル〕−
L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N
−〔1−〔2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−2−
オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−
イソロイシン、N−〔1−(2−(4−フェニルピペリ
ジル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−〔1−
(3,4,11−トリメチルドデカ−2,6,10−ト
リエン−1−オール)〕−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1
−(2−(3−フェニル−2−プロペン−1−オキシ)
−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−フェニ
ル−3−メチル−2−プロペン−1−オキシ)−2−オ
キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イ
ソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェニルプロポキ
シ)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェ
ニル−1−シクロヘキシルメトキシ)−2−オキソエチ
ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシ
ン、N−〔1−(2−(1−フェニル−2−(4−モル
ホリノ)エトキシ)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(2−オキシ−2−メチルアダマント−2−イ
ル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
ミド、L−イソロイシン、N−〔1−(アダマンタチ−
2−イルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(アダマンタ
ン−1−イルメチルカルバモイルメチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(2−メチル−1−(S)−フェニル−1−プロ
ポキシ)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−
メチル−1−(R)−フェニル−1−プロポキシ)−2
−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−t−ブチルシ
クロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル)−2−オキ
ソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソ
ロイシン、N−〔1−(2−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(クロマン−2−イル)−2−オキソエチル)−L−プ
ロリル〕ベンジルアミド塩酸塩、L−イソロイシン、N
−〔1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−オキ
ソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド塩酸塩、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−ベンジルオキ
シフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
ンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−
(4−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソエチル)
−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、
N−〔1−(2−(2−ベンジルオキシフェニル)−2
−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L
−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−フェノキシフ
ェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−
フェノキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
リル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イ
ソロイシン、N−〔1−(2−(ベンゾ〔1,3〕ジオ
キソル−5−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
{2−オキソ−2−〔4−(2−フェノキシエトキシ)
−フェニル〕−エチル}−L−プロリル〕ベンジルアミ
ド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−フェノ
キシピペリジル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
ル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−
(2−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イ
ソロイシン、N−〔1−(2−(2,3−ジメトキシフ
ェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
ルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,
6−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−
プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−
〔1−(2−(1−(4−メチルフェニル)シクロヘキ
シル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
アミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−
(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−2−オキソ
エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロ
イシン、N−〔1−(2−(2,3,4−トリメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
ジルアミド、L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1
−フェニルシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L
−プロリル〕ベンジルアミド、L−イソロイシン、N−
〔1−(2−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−
2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、
1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2
−オキソエチル〕L−プロリンベンジルエステル塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕ベンジルアミド、
L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)−2−オキソエチル〕2−フェネチルアミド
塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリ
メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕3−フェネチ
ルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕4−
フェネチルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕2−(ピリド−2−イル)エチルアミド二塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−アミノ
フェニル)エチルアミド二塩酸塩、L−プロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕3−(4−〔N−カルボアリルオキシ〕ア
ミノフェニル)プロピルエステル塩酸塩、L−プロリ
ン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2−オキソエチル〕2−フェニル−2−オキソエチル
アミド、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリ
メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒドロ
フルフリルアミド、L−プロリン、1−〔2−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
ナフタレン−1−イルメチルアミド、L−プロリン、1
−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
オキソエチル〕2−(4−スルファモイルフェニル)エ
チルアミド、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕4−フェ
ニルピペリデニルアミド、L−プロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕4−メトキシベンズアミド塩酸塩、L−プロリ
ン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2−オキソエチル〕3−メトキシベンズアミド塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕2−メトキシベン
ズアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,
5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕N−
メチルフェネチルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕(S)−α−メチルベンジルアミド塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕(R)−α−メチ
ルベンジルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕1−メチル−3−フェニルプロピルアミド塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕アダマント−1−
イルメチルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕1−(R)−(1−ナフチル)エチルアミド塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕シクロヘキシルメ
チルアミド、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕ジフェニ
ルメチルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕t−ブチルアミド塩酸塩、L−プロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕ジフェニルエチルアミド塩酸塩、L−プロ
リン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニ
ル)−2−オキソエチル〕シクロヘキシルアミド塩酸
塩、L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2−オキソエチル〕L−ホモプロリン
ベンジルエステル塩酸塩、L−ホモプロリン、1−〔2
−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソ
エチル〕ベンジルアミド塩酸塩、L−ホモプロリン、1
−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
オキソエチル〕アダマント−1−イルメチルアミド塩酸
塩、L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリ
メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒドロ
フルフリルアミド、L−ホモプロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕2−(4−スルファモイルフェニル)エチルアミ
ド、L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリ
メトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(S)−α−
メチルベンジルアミド塩酸塩、L−ホモプロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕(1−(S)−〔2’−(S)−メチルプ
ロピル〕−3−フェニルプロプ−2−E−エニル)−ア
ミド、L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕(1−
(S)−〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フェ
ニルプロピル〕−アミド、L−イソロイシン、1−〔2
−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソ
エチル)−L−ホモプロリン〕ベンジルアミド、L−プ
ロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニ
ル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−アセチル)
アミノフェニル)エチルアミド,L−プロリン、1−
〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オ
キソエチル〕2−(4−(N−ベンゾイル)アミノフェ
ニル)エチルアミド、L−プロリン、1−〔2−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
2−(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニ
ル)エチルアミド、L−プロリン、1−〔2−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエチル〕
2−(4−(N−カルボベンジルオキシ)アミノフェニ
ル)エチルアミド、L−ホモプロリン、1−〔2−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−オキソエ
チル〕3−(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフ
ェニル)プロピルエステル塩酸塩、L−プロリン、1−
〔2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル〕3
−(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニル)
プロピルエステル塩酸塩、およびL−ホモプロリン、1
−〔2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル〕
3−(4−(N−カルボアリルオキシ)アミノフェニ
ル)プロピルエステル塩酸塩、から成る群より選択され
る、上記第3項記載の化合物。
【0684】6、少なくとも1種の上記第1項記載の化
合物を含有する薬物。
【0685】7、炎症の処置のための組成物の調製する
ための上記第1項記載の化合物の使用。
【0686】8、次の工程:
【0687】
【化209】
【0688】(a)N−保護されたイミノ酸をアミンま
たはアルコールにカップリングして、C−置換されN−
保護されたイミノ酸を形成し、(b)前記C−置換され
N−保護されたイミノ酸から保護基を除去し、そして
(c)工程(b)から生ずるアミノ酸を窒素位置におい
てα−ハロエステル、α−ハロケトンまたはα−ハロア
ミドでアルキル化する、からなる、上記第3項記載の化
合物を製造する方法。
【0689】9、次の工程:
【0690】
【化210】
【0691】(a)第1の2−オキソエチル誘導体の2
−位置を脱保護し、そして(b)工程(a)から生ずる
酸誘導体をカップリングして、第2の2−オキソエチル
誘導体を形成する、からなる、上記第3項記載の化合物
を製造する方法。
【0692】10、次の工程:
【0693】
【化211】
【0694】(a)2−オキソエチル誘導体のイミノ酸
のC−末端を脱保護して、2−オキソエチルイミノ酸を
形成し、そして(b)工程(a)から生ずる2−オキソ
エチルイミノ酸をアミンまたはアルコールとカップリン
グして、C−置換されN−保護されたイミノ酸誘導体を
形成する、からなる、上記第3項記載の化合物を製造す
る方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/06 207 8829−4C 401/12 207 8829−4C 405/06 207 8829−4C 409/06 207 8829−4C 491/113 7019−4C (72)発明者 マイケル・イー・カツツ アメリカ合衆国コネチカツト州06492ウオ ーリングフオード・ノツドブルツクロード 6

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の構造式 【化1】 式中、 R1は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
    であり、前記アルキルは i)ヒドロキシ、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
    −C6)により置換されていてもよいフェニル、 iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
    −C6)により置換されていてもよいシクロアルキル
    (C3−C10)、 iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C1
    0)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
    −C6)により置換されていてもよいビシクロアルキル
    (C6−C12)、 v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C8)
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
    6)により置換されていてもよいトリシクロアルキル
    (C7−C14)、 vi)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    8)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
    −C6)により置換されていてもよいテトラシクロアル
    キル(C10−C14)、または vii)モルホリニル、により2回まで独立にまたは同
    時に置換されていてもよい、 c)アルケン(C3−C10)、ジエン(C4−C1
    0)またはトリエン(C8−C18)、これらは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、または iii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−
    C6)により2回まで独立にまたは同時に置換されてい
    てもよい、 d)シクロアルキル(C5−C10)またはシクロアル
    キル断片 【化2】 ここで、 mは0、1または2の整数であり、 J、KおよびLは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    5)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
    よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
    1−C6)、 iii)フェニル、または iv)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルコキシ(C1−C6)により置換されたフェニル、で
    ある、 e)ビシクロアルキル(C7−C10)、トリシクロア
    ルキル(C7−C14)、テトラシクロアルキル(C1
    0−C16)、またはペンタシクロアルキル(C11−
    C20)、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    (C1−C6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
    キシ(C1−C6)、またはフェニルにより3回まで独
    立にまたは同時に置換されていてもよい、 f)アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
    エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
    1,3−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
    誘導体は、 i)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
    6)、 iii)ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
    ロ、ブロモまたはヨードである、により2回まで独立に
    または同時に置換されていてもよい、 g)ピペロニル断片 【化3】 ここで、 zは1または2の整数であり、そして E1、E2またはE3は独立にまたは同時に水素、直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)、直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、または塩
    素であることができる、 h)アリール誘導体 【化4】 ここでU、VおよびWは独立にまたは同時に i)水素、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
    6)、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C6)、
    またはフェノキシにより置換されていてもよい、 iii)ヒドロキシ、 iv)ハロゲン、 v)ニトロ、または vi)ベンゾイル、である、であり、 Yは共有結合、酸素、NR7であり、ここでR7は水素で
    あり、さらに、 R1−Y−は、また、 【化5】 であることができ、ここで、 kは1または2の整数であり、 R8は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
    6)をもつカルボアルコキシ、 c)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
    よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C
    1−C6)、 d)フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
    ル、 であり、 R9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)により置換されていてもよいフェニルであり、 R2およびR3は次に定義するとおりである:R2および
    3の一方は水素であり、そして他方は水素または直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)である、 nは2または3の整数であり、 Aは酸素またはNR10であり、ここでR10は水素または
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)であ
    り、 R4およびR5は独立にまたは同時に a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    8)、前記アルキルは i)フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ(C
    1−C2)により置換されたフェニル、 ii)シクロアルキル(C5−C6)、 iii)アルキルチオ(C1−C6)、 iv)カルボキシアミド、または v)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1−C
    6)、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
    もよい、により置換されていてもよい、 c)フェニル、または d)シクロアルキル(C3−C7)、前記シクロアルキ
    ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C6)
    により置換されていてもよい、であり、さらに、 R4およびR5は、一緒になって、 【化6】−(CH2r− ここで、 rは4または5の整数である、であることができ、 Gは次の断片 【化7】 −HC=CH−、−CH2CH2−または−CH2− の1つまたは次の断片 【化8】 の1つであり、ここでR12は水素またはメチルであり、
    こうして、それぞれ、カルボニル基はR4およびR5を有
    する炭素に結合しており、そしてNR12および酸素はR
    6に接続しており、 pは0または1であり、 R6は a)水素、 b)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)、前記アルキルは i)フェニル、 ii)直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル(C1−C
    6)または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ(C1
    −C6)により置換されたフェニル、または iii)ピリジル、により置換されていてもよい、また
    は c)フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
    アルキル(C5−8)、ビシクロアルキル(C6−C1
    0)、トリシクロアルキル(C7−C12)、テトラシ
    クロアルキル(C10−C16)、ペンタシクロアルキ
    ル(C11−C20)またはベンゾイル、前記基は i)アミノ、 ii)フェニルまたはアルケン(C2−C6)により置
    換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シカルボニル(C1−C6)により置換されたアミノ、 iii)アルカノイル(C1−C6)またはベンゾイル
    により置換されたアミノ、 iv)スルホンアミド(−SO2NH2)、または v)ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    コキシ(C1−C6)、前記アルコキシはフェニルによ
    り置換されていてもよい、である、の化合物および製剤
    学的に許容される塩。
  2. 【請求項2】 L−イソロイシン、N−〔1−(2−ベ
    ンジルオキシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−メトキシ−2−オ
    キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェニル−2−オ
    キソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−ナフト−2−イル
    −2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−2
    −イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−メトキシフ
    ェニル〕−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(5−クロロ−3
    −メチル−ベンゾ〔B〕チオフェン−2−イル)−2−
    オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(トランス,トラ
    ンス−ヘキサ−2,4−ジエニル−1−オキシ)−2−
    オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−クロロフェ
    ニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−メチルフェ
    ニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−メトキシフ
    ェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−メチル−N−〔1−(2−フェ
    ニル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−フェニル−2−オ
    キソエチル)−L−ホモプロリン〕ベンジルアミド、 L−フェニルグリシン、N−〔1−(2−フェニル−2
    −オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(1−メチル−2−フェ
    ニル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−メトキシフ
    ェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3,4−ジヒド
    ロキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−メチル−N−〔1−(2−ベン
    ジルオキシ−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(カルボベンジルオキシ
    メチレン)−L−ホモプロリンベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(カルボ−t−ブトキシ
    メチレン)−L−プロリン〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−t−ブチル−2−
    オキソエチル)−L−プロリン〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,5−ジメト
    キシpH)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4−ジメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−ニトロフェ
    ニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−ニトロフェ
    ニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−ベンジルオ
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4−ジメチ
    ルフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−フルオロフ
    ェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−ブロモフェ
    ニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2,4−ジクロロフェ
    ニルカルバモイルメチル)−L−プロリン〕ベンジルア
    ミド、、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−ホモプロリン〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−フラン−2−イル
    −2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−ピリド−2−イル
    −2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(アダマンタン−1−イ
    ルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(シス−オクタヒ
    ドロ−ペンタレン−1−イル)−2−オキソエチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(2,6,6−ト
    リメチル−ビシクロ〔3.1,1〕ヘプト−3−イル)
    −2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−ペンチルシ
    クロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1,2,3,4
    −テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2−オキソ
    エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−メチル−シ
    クロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキソ−2−トリ
    シクロ〔3.3.1.037〕ノン−3−イル−エチ
    ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−オキソ−3−(3
    −メチル−アダマンタン−1−イル)−プロピル)−L
    −プロリル〕ベンジルアミド、 L−プロリン、1−(2−アダマンタン−1−イル−2
    −オキソエチル)ベンジルエステル、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4
    −イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリンアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4
    −イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルエステル、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4
    −イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕t−ブ
    チルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4
    −イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−メチオニン、N−〔1−(2−(ビフェニル−4−
    イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 グリシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル−
    2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−バリン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イル
    −2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−ロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−イ
    ル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−フェニルアラニン、N−〔1−(2−アダマンタン
    −1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−ノルバリン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
    イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 L−ノルバリン、N−〔1−(2−アダマンタン−1−
    イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 L−アスパラギン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド、 L−セリン−(O−ベンジルエーテル)、N−〔1−
    (2−アダマンタン−1−イル−2−オキソエチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−β−フェニルアラニン、N−〔1−(2−アダマン
    タン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−シクロヘキシルアラニン、N−〔1−(2−アダマ
    ンタン−1−イル−2−オキソエチル)−L−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕アルファ
    −(S)−メチルベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕アルファ
    −(R)−メチルベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ピリジン
    −4−イルメチルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ピリジン
    −2−イルメチルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕4−メト
    キシベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−アダマンタン−1
    −イル−2−オキソエチル)−L−プロリル〕2−メト
    キシベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(カルボキシメチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−〔N−(ピペリジ
    ン−3−カルボン酸エチルエステル)〕−2−オキソエ
    チル〕−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1,4−ジオキ
    サ−8−アザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)−2
    −オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N−(4−ベン
    ジルピペリジル)−2−オキソエチル〕−L−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(2−メチルピペ
    リジン)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−ヒドロキシ
    エチルアミン)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(4−フェニルピ
    ペラジン)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド, L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(1−ピペリジ
    ン)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N−シクロペン
    チルアミノ)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(N−(フェニル
    メチルアミノ))−2−オキソエチル〕−L−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−〔2−(シクロヘキシル
    メチルアミノ)−2−オキソエチル〕−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−フェニルピ
    ペリジル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−〔1−(3,4,
    11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1
    −オール)〕−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−フェニル−
    2−プロペン−1−オキシ)−2−オキソエチル)−L
    −プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−フェニル−
    3−メチル−2−プロペン−1−オキシ)−2−オキソ
    エチル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェニルプ
    ロポキシ)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェニル−
    1−シクロヘキシルメトキシ)−2−オキソエチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェニル−
    2−(4−モルホリノ)エトキシ)−2−オキソエチ
    ル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−オキシ−2
    −メチルアダマント−2−イル)−2−オキソエチル)
    −L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(アダマンタチ−2−イ
    ルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 L−イソロイシン、N−〔1−(アダマンタン−1−イ
    ルメチルカルバモイルメチル)−L−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−メチル−1
    −(S)−フェニル−1−プロポキシ)−2−オキソエ
    チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−メチル−1
    −(R)−フェニル−1−プロポキシ)−2−オキソエ
    チル)−L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−t−ブチル
    シクロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−ビシクロ〔2.
    2.1〕ヘプト−2−イル)−2−オキソエチル)−L
    −プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3,4,5−ト
    リメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(クロマン−2−
    イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベンジル
    アミド塩酸塩、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ベンゾフラン−
    2−イル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド塩酸塩、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−ベンジルオ
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−ベンジルオ
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−ベンジルオ
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3−フェノキシ
    フェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2−フェノキシ
    フェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(3,4,5−ト
    リメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(ベンゾ〔1,
    3〕ジオキソル−5−イル)−2−オキソエチル)−L
    −プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−{2−オキソ−2−〔4
    −(2−フェノキシエトキシ)−フェニル〕−エチル}
    −L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(4−フェノキシ
    ピペリジル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4,6−ト
    リメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,3−ジメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,6−ジメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−(4−メチ
    ルフェニル)シクロヘキシル)−2−オキソエチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−(4−クロ
    ロフェニル)シクロヘキシル)−2−オキソエチル)−
    L−プロリル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,3,4−ト
    リメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(1−フェニルシ
    クロヘキシル)−2−オキソエチル)−L−プロリル〕
    ベンジルアミド、 L−イソロイシン、N−〔1−(2−(2,4,5−ト
    リメトキシフェニル)−2−オキソエチル)−L−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 1−〔2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2
    −オキソエチル〕L−プロリンベンジルエステル塩酸
    塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕ベンジルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−フェネチルアミド
    塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕3−フェネチルアミド
    塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕4−フェネチルアミド
    塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(ピリド−2−イ
    ル)エチルアミド二塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−アミノフェ
    ニル)エチルアミド二塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕3−(4−〔N−カル
    ボアリルオキシ〕アミノフェニル)プロピルエステル塩
    酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−フェニル−2−オ
    キソエチルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒドロフルフリ
    ルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕ナフタレン−1−イル
    メチルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−スルファモ
    イルフェニル)エチルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕4−フェニルピペリデ
    ニルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕4−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕3−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕N−メチルフェネチル
    アミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕(S)−α−メチルベ
    ンジルアミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕(R)−α−メチルベ
    ンジルアミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕1−メチル−3−フェ
    ニルプロピルアミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕アダマント−1−イル
    メチルアミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕1−(R)−(1−ナ
    フチル)エチルアミド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕シクロヘキシルメチル
    アミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕ジフェニルメチルアミ
    ド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕t−ブチルアミド塩酸
    塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕ジフェニルエチルアミ
    ド塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕シクロヘキシルアミド
    塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕L−ホモプロリンベン
    ジルエステル塩酸塩、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕ベンジルアミド塩
    酸塩、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕アダマント−1−
    イルメチルアミド塩酸塩、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕テトラヒドロフル
    フリルアミド、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−スルフ
    ァモイルフェニル)エチルアミド、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕(S)−α−メチ
    ルベンジルアミド塩酸塩、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕(1−(S)−
    〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フェニルプロ
    プ−2−E−エニル)−アミド、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕(1−(S)−
    〔2’−(S)−メチルプロピル〕−3−フェニルプロ
    ピル〕−アミド、 L−イソロイシン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル)−L−ホモプロリ
    ン〕ベンジルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−アセ
    チル)アミノフェニル)エチルアミド, L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−ベン
    ゾイル)アミノフェニル)エチルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−カル
    ボアリルオキシ)アミノフェニル)エチルアミド、 L−プロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメトキシ
    フェニル)−2−オキソエチル〕2−(4−(N−カル
    ボベンジルオキシ)アミノフェニル)エチルアミド、 L−ホモプロリン、1−〔2−(3,4,5−トリメト
    キシフェニル)−2−オキソエチル〕3−(4−(N−
    カルボアリルオキシ)アミノフェニル)プロピルエステ
    ル塩酸塩、 L−プロリン、1−〔2−アダマンタン−1−イル−2
    −オキソエチル〕3−(4−(N−カルボアリルオキ
    シ)アミノフェニル)プロピルエステル塩酸塩、および
    L−ホモプロリン、1−〔2−アダマンタン−1−イル
    −2−オキソエチル〕3−(4−(N−カルボアリルオ
    キシ)アミノフェニル)プロピルエステル塩酸塩、から
    成る群より選択される化合物。
  3. 【請求項3】 少なくとも1種の請求項1の化合物を含
    有する薬物。
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