JPH0641064A - ２−オキソエチル誘導体 - Google Patents

２−オキソエチル誘導体

Info

Publication number
JPH0641064A
JPH0641064A JP5106160A JP10616093A JPH0641064A JP H0641064 A JPH0641064 A JP H0641064A JP 5106160 A JP5106160 A JP 5106160A JP 10616093 A JP10616093 A JP 10616093A JP H0641064 A JPH0641064 A JP H0641064A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxoethyl
benzylamide
isoleucine
prolyl
proline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5106160A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard D Connell
リチヤード・デイ・コンネル
David G Osterman
デイビツド・ジー・オスターマン
Michael E Katz
マイケル・イー・カツツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Miles Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Inc filed Critical Miles Inc
Publication of JPH0641064A publication Critical patent/JPH0641064A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 で示される２−オキソエチル誘導体。具体的一例を示す
と、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ベンジルオキ
シ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ドになる。 【効果】 上記化合物はヒトＴ−リンパ球の増殖を制御
する作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、炎症細胞の増殖の仲介によりヒ
トにおける炎症の過程を抑制する方法および化合物に関
する。より詳しくは、本発明はイムノフィリン類のＦＫ
ＢＰ型族に結合する新規な化合物のクラスを使用してＴ
−リンパ球を抑制する方法である。
【０００２】サイトカイン類、例えば、インターリュー
キン−２（ＩＬ−２）の生産を遅延する化合物は知られ
ている。例えば、米国特許第４，７６４，５０３号（サ
ンド・リミテッド、スイス国バーゼルに譲渡された）
は、一般にスクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）
Ａ（以後「ＣｓＡ」と呼ぶ）と呼ばれる化合物を記載し
ており、そして米国特許第４，８９４，３６６号（藤沢
薬品、日本国大阪に譲渡された）は「ＦＫ５０６」と表
示する化合物を記載している。ＣｓＡおよびＦＫ５０６
の両者はＩＬ−２の生産を阻害し、そしてペプチジルプ
ロリルイソメラーゼ〔ＰＰＩアーゼ（ＰＰＩａｓｅ）〕
活性を有する細胞のリセプター写真に結合すると述べら
れている〔ジョハンッソン（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ）ら、
１９９０、トランスプランテイション（Ｔｒａｎｓｐｌ
ａｎｔａｔｉｏｎ）５０：１００１７〕。
【０００３】このような化合物によりＰＰＩアーゼ型タ
ンパク質への特異的結合はタンパク質のイソメラーゼ活
性の阻害に導き、次いでＴ−細胞の増殖の阻害に導くこ
とを、最初に当業者は仮定した。こうして、これらのＰ
ＰＩアーゼ型タンパク質は「イムノフィリン」と呼ば
れ、ＣｓＡおよびＦＫ５０６に結合した細胞のリセプタ
ータンパク質は、それぞれ、「シクロフィリ」および
「ＦＫ５０６結合性タンパク質」と呼ばれた〔ハーディ
ング（Ｈａｒｄｉｎｇ）ら、１９８９、ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）３４１：７５８〕。
【０００４】ＰＰＩアーゼ活性の阻害は、それ自体で、
免疫抑制活性のために十分ではないと、最近の刊行物は
報告している。しかしながら、ＰＰＩアーゼ型に対する
阻害的結合は多分究極的Ｔ−細胞の抑制に寄与すること
は文献において支持されている〔シガル（Ｓｉｇａｌ）
ら、１９９１、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタル
・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）１７３：６１
９〕。
【０００５】この開示は、Ｔ−細胞の増殖を抑制しかつ
ＰＰＩアーゼのＦＫＢＰ型のイソメラーゼ活性を阻害す
る合成化合物の新規なクラスを表す。
【０００６】ＣｓＡ、すなわち、環状ウンデカペプチド
は器官の移植手順への付加物として使用するためのＦＤ
Ａの承認を受けた。しかしながら、ＣｓＡはその既知の
毒性のために注意を払って投与される。現在、ＣｓＡは
無処置の危険がその治療的合併症の危険よりまさる感染
に処方される。
【０００７】結局、ＣｓＡの適用を生命を脅かさない適
応、例えば、自己免疫疾患の慢性的維持に拡張する努力
は、この薬物のよく知られている副作用により制限され
てきている。ＣｓＡの使用は種々の疾患に導き、このよ
うな疾患は次のものを包含する：腎毒性、例えば、糸球
体濾過の障害および不可逆的線維症〔コップ（Ｋｏｐ
ｐ）ら、１９９１、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏ
ｌ．１：１６２〕；神経学的機能不全、例えば、不随意
の振せん、または非特異的大脳アンギナ、例えば、非局
在化頭痛〔デ・グレン（ＤｅＧｒｏｅｎ）ら、１９８
７、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７：８６１〕；お
よびそれから生ずる合併症を伴う脈管の高血圧症〔カハ
（Ｋａｈａｎ）ら、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．３２１：１７２５〕。
【０００８】ＣｓＡ投与の悪影響の原因の研究する最近
の努力は毒性代謝物へのＣｓＡの破壊の役割の集中され
てきてきた〔ボウワース（Ｂｏｗｅｒｓ）ら、１９９
０、クリニカル・ケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．）３６：１８７５；バーク（Ｂｕｒｋｅ）ら、１９
９０、トランスプランテイション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎ
ｔａｔｉｏｎ）５０：９０１〕。支配的な考えはＣｓＡ
の毒性がこのような代謝物のためであり、そしてＰＰＩ
アーゼ、シクロフィリンに結合するＣｓＡの天然のため
ではないということである〔アカギ（Ａｋａｇｉ）ら、
１９９１、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９：１；リ
ッフェル（Ｒｙｆｆｅｌ）ら、１９８８、トランスプラ
ンテイション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）４
６：９０５〕。
【０００９】こうして、構造的にＣｓＡに類似しない
が、なおＰＰＩアーゼに結合する阻害因子の化合物は、
治療的にいっそう応用可能であろう。このような無毒の
免疫抑制はこの分野に、ことに慢性の投与に、例えば、
自己免疫疾患の処置に有益であろう。
【００１０】化合物ＦＫ５０６は構造的にＣｓＡと異な
り、そして同一の型の毒性代謝を生産しない。ＦＫ５０
６は、ＣｓＡに対して応答しないある移植患者において
有効であることが示された〔ツッチ（Ｔｕｃｃｉ）ら、
１９８９、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１４３：７１８〕。
【００１１】しかしながら、ヒトにおけるＦＫ５０６の
試験はイヌおよびヒヒにおける処置の養生法において観
察されたひどい脈管炎のためであった〔ゴリール（Ｃｏ
ｌｌｉｅｒ）ら、１９８８、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐ
ｒｏ．２０：２２６〕。さらに、ＦＫ５０６投与の他の
臨床的副作用および合併症は報告されている〔フラハ
（Ｆｒａｙｈａ）ら、１９９１、ランセット（Ｌａｎｃ
ｅｔ）、３３７：２９６；キタハラ（Ｋｉｔａｈａｒ
ａ）ら、１９９１、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、３３
７：１２３４〕。また、「ＦＫ５０６全体的に、〔器官
移植後の〕患者における臨床的拒絶反応の絶対速度は現
在の標準の治療よりわずかに低いだけである」と報告さ
れた〔ホウルチェック（Ｈｏｌｅｃｈｅｋ）、１９９
１、Ａｎｎａ．Ｊ．１８：１９９〕。
【００１２】ＦＫ５０６の副作用を軽減する試みにおい
て、基部構造に対する多数の小さい変更が報告された。
例えば、米国特許第５，０５７，６０３号（メルク・ア
ンド・カンパニーに譲渡された）およびＷＩＰＯ公開Ｎ
ｏ．ＷＯ８９／０５３０４号（フィソンスＰＬインコー
ポレーテッドに譲渡された）の両者は、ＦＫ５０６化合
物の化学的変更を開示している。
【００１３】今日まで、ＦＫ５０６のメカニズムについ
てわずかの研究が発表されているだけであり、そしてそ
の代謝物の毒性についてほとんど情報は報告されてきて
いない〔ジャンッソン（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ）ら、１９
９０、トランスプランテイション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎ
ｔａｔｉｏｎ）５０：１００１；クリスチアンス（Ｃｈ
ｒｉｓｔｉａｎｓ）ら、１９９１、Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４：２７１；レスト（Ｌ
ｈｏｅｓｔ）ら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａｅ ６６：３０
２〕。ＦＫ５０６類似体および誘導体の代謝のパターン
は親化合物に類似するので、ＦＫ５０６の副作用の多く
を誘導体が共有している可能性が強い。
【００１４】ＣｓＡについて真実であるように、ＦＫ５
０６の毒性はその構造に基づく推定され、そしてイムノ
フィリンのＦＫＢＰとのその結合活性のためではない。
さらに、ＣｓＡおよびＦＫ５０６のようの化合物の毒性
は、免疫抑制活性に参加しないこれらの構造、例えば、
ＣｓＡのバイオプロセシングの毒性代謝物を生ずる基の
中に見いだされる種々の化学的基のためであると推定さ
れる。こうして、ＣｓＡｏｔＦＫ５０６のいずれにも類
似せず、そして免疫抑制およびＰＰＩアーゼ結合活性の
両者を有する、比較的コンパクトな分子はＣｓＡおよび
ＦＫ５０６に関連する副作用をもたないであろう。
【００１５】さらに、化合物ＦＫ５０６およびその誘導
体（例えば、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９２／００２７８、ヴ
ェルテックス・ファームシューティカルス・インコーポ
レーテッドに譲渡された、に開示されているようなも
の）のすべては、次のブロモ−プロリン（６員のプロリ
ン様）ジカルボニル構造共有する：
【００１６】
【化９】
【００１７】ＦＫ５０６およびその誘導体のすべては、
好ましくは、位置８および９における２つのカルボニル
グラム陽性に頼り、第８炭素におけるカルボニルの存在
は必須である。第７窒素に近接する二重結合の酸素は位
置７の窒素と位置８の炭素との間でアミド型連結をつく
る。
【００１８】最近の報告が示唆するように、位置７にお
ける窒素は、ＦＫ５０６の第８および９カルボニル基と
一緒に、「ツイスト結合のアミド」を表す〔ミチニク
（Ｍｉｃｈｎｉｃｋ）ら、１９９１、サイエンス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、２５２：８３６〕。ミチニク（Ｍｉｃｈ
ｎｉｃｋ）らの論文に表されているデータに基づいて、
位置８においてカルボニルは機能的種であると当業者は
推定しかつ受け入れた。ジョルゲンセン（Ｊｏｒｇｅｎ
ｓｅｎ）、１９９１、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、
２５４：９５４は、このケト−アミド部分が遷移状態の
類似体として働くと主張されているので、この部分が活
性に対して重要であることを教示している。 ことの記
載は第８位置のカルボニル基がＴ−細胞の抑制に必須で
ないこと、そして本発明の化合物がこのカルボニル基に
頼らないことを提案する。
【００１９】本発明は新規なクラスの合成阻害因子の化
合物を提供する。この新規なクラスは、ヒトＦＫＢＰ型
ＰＰＩアーゼに結合しそしてヒト末梢Ｔ−リンパ球阻害
活性を実証する合成２−オキソエチレン誘導体を包含す
る。そのうえ、プロリン環の中の窒素に直接結合するカ
ルボニルの不存在（参照、次の式ＩＩ）は、プロリンの
Ｎ−末端におけるプロテアーゼによる加水分解に対する
安定性を有する化合物を提供する。
【００２０】したがって、本発明の目的は病理学的およ
び異常なヒト末梢Ｔ−リンパ球の増殖を抑制する化合物
およびこのような２−オキソエチレン誘導体を含有する
組成物を提供することである。
【００２１】また、本発明の目的は、病理学的免疫応
答、例えば、器官の移植の拒絶反応において過剰の免疫
応答、自己破壊性自己免疫病、および免疫細胞、例え
ば、感染症の状態におけるような、免疫細胞の過剰生産
および過剰増殖を抑制ように設計された、治療用組成物
のために適当な新規なクラスの化合物を提供することで
ある。
【００２２】より特定の目的は、移植された器官または
組織、例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、皮膚移植
片、および角膜の置換の拒絶反応の処置および予防する
化合物、組成物および方法の提供を包含する。
【００２３】それ以上のの目的は、自己免疫、変質、炎
症、増殖および過剰増殖の病気、例えば、慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、他の変質性関節病、関節の炎症、
例えば、感染症に関連する炎症、例えば、化膿性関節
炎、そして二次関節炎、例えば、通風に関連する関節
炎、ヘモクロマトーシス、リウマチ熱、ショーグレン症
候群および結核症の処置において使用するための化合
物、組成物および方法を提供することである。
【００２４】他の目的は、エリテマトーデス、全身性エ
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、１型糖尿病、ムドウ膜炎、ネフローゼ症候群、
および免疫学的仲介病の症状発現、例えば、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水疱症、
じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅班、皮膚の好酸球
症、および円形脱毛症ので処置に使用するための化合
物、組成物および方法を提供することである。
【００２５】なお他の目的は、異常のＴ−細胞の増殖、
円形リンパ性白血病；ホジキン病、ことに異常のＴ−細
胞の下位集団を含むサブタイプ；非ホジキンリンパ腫、
例えば、菌状息肉腫、回旋状リンパ性リンパ腫、および
免疫芽球性リンパ腫；および慢性リンパ節炎の処置に使
用するための化合物、組成物および方法を提供すること
である。
【００２６】上のリストは非限定的であり、そして当業
者は本発明の化合物、組成物および方法を他の適用に容
易に適合させることができ、このような適合は後述する
本発明の精神および範囲内に包含される。
【００２７】本発明は、次の構造式
【００２８】
【化１０】
【００２９】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニル、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいシクロアルキル
（Ｃ３−Ｃ１０）、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ１
０）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１２）、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいトリシクロアルキル
（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１４）、または ｖｉｉ）モルホリニル、により２回まで独立にまたは同
時に置換されていてもよい、 ｃ）アルケン（Ｃ３−Ｃ１０）、ジエン（Ｃ４−Ｃ１
０）またはトリエン（Ｃ８−Ｃ１８）、これらは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、または ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−
Ｃ６）により２回まで独立にまたは同時に置換されてい
てもよい、 ｄ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）またはシクロアル
キル断片
【００３０】
【化１１】
【００３１】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ６）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたフェニル、で
ある、 ｅ）ビシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１０）、トリシクロア
ルキル（Ｃ７−Ｃ１４）、テトラシクロアルキル（Ｃ１
０−Ｃ１６）、またはペンタシクロアルキル（Ｃ１１−
Ｃ２０）、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ（Ｃ１−Ｃ６）、またはフェニルにより３回まで独
立にまたは同時に置換されていてもよい、 ｆ）アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
１，３−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
誘導体は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉｉ）ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである、により２回まで独立に
または同時に置換されていてもよい、 ｇ）ピペロニル断片
【００３２】
【化１２】
【００３３】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、また
は塩素であることができる、 ｈ）アリール誘導体
【００３４】
【化１３】
【００３５】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、
またはフェノキシにより置換されていてもよい、 ｉｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）ニトロ、または ｖｉ）ベンゾイル、である、であり、Ｙは共有結合、酸
素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であり、さらに、Ｒ
1−Ｙ−は、また、
【００３６】
【化１４】
【００３７】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）をもつカルボアルコキシ、 ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ６）、 ｄ）フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニルで
あり、Ｒ2およびＲ3は次に定義するとおりである：Ｒ2
およびＲ3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
ある、ｎは２または３の整数であり、Ａは酸素またはＮ
Ｒ10であり、ここでＲ10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ4およびＲ5
は独立にまたは同時に ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）、前記アルキルは ｉ）フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ２）により置換されたフェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、または ｄ）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により置換されていてもよい、であり、さらに、Ｒ4お
よびＲ5は、一緒になって、
【００３８】
【化１５】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは４または５の整数である、であることがで
き、Ｇは次の断片
【００３９】
【化１６】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【００４０】
【化１７】 の１つであり、ここでＲ12は水素またはメチルであり、
こうして、それぞれ、カルボニル基はＲ4およびＲ5を有
する炭素に結合しており、そしてＮＲ12および酸素はＲ
6に接続しており、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されたフェニル、または ｉｉｉ）ピリジル、により置換されていてもよい、また
は ｃ）フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
アルキル（Ｃ５−８）、ビシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１
０）、トリシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１２）、テトラシ
クロアルキル（Ｃ１０−Ｃ１６）、ペンタシクロアルキ
ル（Ｃ１１−Ｃ２０）またはベンゾイル、前記基は ｉ）アミノ、 ｉｉ）フェニルまたはアルケン（Ｃ２−Ｃ６）により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたアミノ、 ｉｉｉ）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 ｉｖ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ（Ｃ１−Ｃ６）、前記アルコキシはフェニルによ
り置換されていてもよい、である、の少なくとも１つを
有する化合物に関係する。
【００４１】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。製剤学的に許容される
塩は、鉱酸、カルボン酸または硫酸、好ましくは塩酸、
臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸か
ら誘導することができる。塩酸塩は最も好ましい。
【００４２】本発明の化合物がカルボン酸または酸性官
能基を含有する場合、本発明は金属塩またはアンモニウ
ム塩を包含する。ナトリウム、カリウムまたはアンモニ
ウムの塩は好ましい。本発明の化合物は立体異性体の形
態で存在し、画像および鏡像（対掌体）または非鏡像
（ジアステレオマー）のように挙動する。本発明の範囲
内に、対掌体、ラセミ体の形態ならびにジアステレオマ
ーの混合物が包含される。対掌体ならびにジアステレオ
マーは当業者に知られている方法によって分割すること
ができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭
素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグ
ロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。
【００４３】好ましい化合物は、次の構造式
【００４４】
【化１８】
【００４５】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシにより１回、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニルにより１
回、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいシクロアルキル
（Ｃ３−Ｃ８）により１回、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１０）により１回、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により置換されていてもよいトリシクロアルキル
（Ｃ７−Ｃ１２）により１回、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１２）により１回、または ｖｉｉ）フェニルおよびシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ７）
により２回まで、 ｖｉｉｉ）フェニルまたはモルホリニルにより２回ま
で、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ
１−Ｃ４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ４）により置換されていてもよいアルケン
（Ｃ３−Ｃ８）、 ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換
されていてもよいジエン（Ｃ４−Ｃ７）、 ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいトリエン（Ｃ
１０−Ｃ１６）、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）またはシクロアル
キル断片
【００４６】
【化１９】
【００４７】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ４）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、で
ある、 ｇ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいビシクロアル
キル（Ｃ７−Ｃ１０）、 ｈ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいトリシクロア
ルキル（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいテトラシクロ
アルキル（Ｃ１０−Ｃ１５）、 ｊ）ナフチル誘導体、またはヘテロアリール誘導体、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、フリ
ル、ピリジル、ピラニル、または１，３−オキサゾリ
ル、前記誘導体は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉ）ハロゲン、または ｉｉｉ）両者、により２回まで独立にまたは同時に置換
されていてもよい、 ｋ）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、 ｌ）ピペロニル断片
【００４８】
【化２０】
【００４９】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、また
は塩素であることができる、 ｍ）アリール誘導体
【００５０】
【化２１】
【００５１】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉｉ）フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、 ｉｉｉ）フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェノキシにより置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）、 ｉｖ）ヒドロキシ、 ｖ）フェニル、 ｖｉ）ハロゲン、 ｖｉｉ）ニトロ、 ｖｉｉｉ）ベンゾイル、または ｉｘ）フェノキシ、であることができる、であり、Ｙは
共有結合、酸素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であ
り、さらに、Ｒ1−Ｙ−は、また、
【００５２】
【化２２】
【００５３】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）をもつカルボアルコキシ、 ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ４）、 ｄ）フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ４）により置換されていてもよいフェニルで
あり、Ｒ2およびＲ3は次に定義するとおりである：Ｒ2
およびＲ3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
ある、ｎは２または３の整数であり、Ａは酸素またはＮ
Ｒ10であり、ここでＲ10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり、Ｒ4およびＲ5
は独立にまたは同時に ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルは ｉ）フェニル、またはヒドロキシまたはメトキシにより
置換されたフェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、または ｄ）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により置換されていてもよい、であり、Ｒ5は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）で
あり、そしてＲ4およびＲ5は、一緒になって、
【００５４】
【化２３】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは４または５の整数である、であることがで
き、Ｇは次の断片
【００５５】
【化２４】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【００５６】
【化２５】 の１つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はＲ4
およびＲ5を有する炭素に結合しており、そしてＮＲ12
および酸素はＲ6に接続しており、Ｒ12は水素またはメ
チルであり、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されたフェニル、または ｉｉｉ）２−または４−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 ｃ）フェニルまたはナフチル、これらは ｉ）アミノ、 ｉｉ）フェニルまたはアルケン（Ｃ２−Ｃ６）により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたアミノ、 ｉｉｉ）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 ｉｖ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｄ）ベンゾイル、 ｅ）フリル、チオフリル、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−８）、ビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１０）、トリシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１
２）、またはテトラシクロアルキル（Ｃ１０−Ｃ１
４）、である、の少なくとも１つを有する。
【００５７】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。製剤学的に許容される
塩は、鉱酸、カルボン酸または硫酸、好ましくは塩酸、
臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸か
ら誘導することができる。塩酸塩は最も好ましい。
【００５８】最も好ましい化合物は、次の構造式
【００５９】
【化２６】
【００６０】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）フェニル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）により置換されていてもよいシクロアルキル（Ｃ３
−Ｃ８）、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいビシクロアルキル（Ｃ
６−Ｃ９）、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により置換されていてもよいトリシクロアルキル（Ｃ７
−Ｃ１２）、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいテトラシクロアルキル
（Ｃ１０−Ｃ１２）、 ｖｉｉ）フェニルおよびシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）
の両者、または ｖｉｉｉ）フェニルまたはモルホリニルの両者、により
置換されていてもよい、 ｃ）フェニルにより置換されていてもよいアルケン（Ｃ
３−Ｃ６）、 ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により置換されていてもよいジエン（Ｃ５−Ｃ６）、 ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいトリエン（Ｃ１３
−Ｃ１６）、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）またはシクロアルキ
ル断片
【００６１】
【化２７】
【００６２】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、で
ある、 ｇ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ７−８）、 ｈ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により２回まで置換されていてもよいトリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１２）、 ｊ）２−ベンゾチエニル、前記基は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
３）、 ｉｉ）塩素、または ｉｉｉ）両者、により少なくとも２回独立にまたは同時
に置換されている、 ｋ）２−フリル、 ｌ）２−ピリジル、 ｍ）２−ナフチル、 ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、 ｏ）２−ベンゾピラニル、 ｐ）２−ベンゾフリル、 ｑ）ピペロニル断片
【００６３】
【化２８】
【００６４】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素であ
る、 ｒ）アリール誘導体
【００６５】
【化２９】
【００６６】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｉｉｉ）アルコキシ（Ｃ２）またはフェノキシにより置
換されたアルコキシ（Ｃ２）、 ｉｖ）ヒドロキシ、 ｖ）フェニル、 ｖｉ）フッ素、 ｖｉｉ）塩素、 ｖｉｉｉ）臭素、 ｉｘ）ニトロ、 ｘ）ベンジルオキシ、 ｖｉｉｉ）ベンゾイル、または ｉｘ）フェノキシ、であることができる、であり、Ｙは
共有結合、酸素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であ
り、さらに、Ｒ1−Ｙ−は、また、
【００６７】
【化３０】
【００６８】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）をもつカルボアルコキ
シ、 ｃフェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、または ｄ）フェニルであり、Ｒ9はフェニルであり、Ｒ2および
Ｒ3は次に定義するとおりである：Ｒ2およびＲ3の一方
は水素であり、そして他方は水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）である、ｎは２また
は３の整数であり、Ａは酸素またはＮＲ10であり、ここ
でＲ10は水素またはメチルであり、Ｒ4は、 ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）ベンジルオキシ、により置換されていてもよい、ま
たは ｃ）フェニル、であり、Ｒ5は水素または直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり、そしてＲ
4およびＲ5は、一緒になって、
【００６９】
【化３１】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは５の整数である、であることができ、Ｇは
次の断片
【００７０】
【化３２】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【００７１】
【化３３】 の１つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はＲ4
およびＲ5を有する炭素に結合しており、そしてＮＲ12
および酸素はＲ6に接続しており、Ｒ12は水素またはメ
チルであり、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉアルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）により置換されたフェニ
ル、または ｉｉｉ）２−または４−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 ｃ）フェニル、これは ｉ）アミノ、 ｉｉ）アリルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 ｉｉｉ）アセチルにより置換されたアミノ、 ｉｖ）ベンゾイルにより置換されたアミノ、 ｖ）ベンジルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 ｖｉ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｄ）ベンゾイル、 ｅ）フリル、 ｆ）ナフチル、 ｇ）シクロアルキル（Ｃ５−８）、または ｈ）テトラシクロアルキル（Ｃ１１−Ｃ１２）、であ
る、の少なくとも１つを有する。
【００７２】本発明の範囲内に、前述の化合物の製剤学
的に許容される塩が包含される。塩酸塩は最も好まし
い。
【００７３】合成の好ましい方法
【００７４】
【化３４】
【００７５】本発明を調製する便利なルートは、選択し
た環状イミノ酸をα−置換メチルカルボニル化合物でア
ルキル化することであった（反応式１．０）。α−置換
はハライド、例えば、クロライド、ブロミドおよびイオ
ダイドの形態であることができるが、置換可能な他の基
に拡張することができる。この転位を実施するために溶
媒は、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アルコー
ル溶媒、またはニトリル溶媒、例えば、アセトニトリル
を包含する。ある場合において、溶媒を使用しないこと
が好ましい。このタイプの合成ルートのために使用でき
るある数の可能な条件および変法が存在し、このような
可能性当業者によく知られている（例えば、ミヤザワ、
１９８０、Ｔ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａ
ｎ ５３：２５５５、参照）。
【００７６】適切に置換されるとき、反応式１．０に描
写される反応からの生成物それら自体は他の類似体の合
成のための中間体として働く。それゆえ、これらの２−
オキソエチル類似体の２−アルコキシ誘導体は、この分
野において知られている方法により対応する酸誘導体に
転化することができる〔Ｔ．Ｗ．グリー（Ｇｒｅｅｎ
ｅ）ら、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９
１〕。生ずる酸性官能性は活性化されたアシル誘導体に
転化することができ、そして前述の方法を使用して適当
なＹ−Ｒ1誘導体にカップリングする〔ボダンスズキー
（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、ペプチド合成の実施（Ｔｈｅ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）：スプリング−フェルラーグ（Ｓｐｒｉｎ
ｇ−Ｖｅｒｌａｇ）、Ｖｏｌ．２１、１９８４〕。
【００７７】
【化３５】
【００７８】他の実施態様において、置換２−オキソエ
チル誘導体は、文献に記載されている方法を使用して適
当なＡ−Ｒ誘導体にカップリングすることによって、本
発明の活性な実施態様に転化することができる〔ボダン
スズキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、ペプチド合成の実施
（Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ＰｅｐｔｉｄｅＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）：スプリング−フェルラーグ（Ｓｐ
ｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇ）、Ｖｏｌ．２１、１９８
４〕。
【００７９】
【化３６】
【００８０】使用するアルファ−ハロケトンおよびエス
テルは商業的に入手可能であるか、あるいは現在の文献
における利用可能な工程から調製することができる。例
えば、アルファ−ハロエステルは対応するアルコールか
らアルファ−ハロアセチルハライド、例えば、アルファ
−クロロアセチルクロライドで処理することによって調
製することができ、そしてアルファ−ハロケトンは対応
するカルボン酸から調製することができる。こうして、
酸クロライドまたは無水物に転化し、そしてジアゾメタ
ンで処理して対応するアルファ−ジアゾケトンを生成す
る。ジアゾケトンを水素ハライド、例えば、ＨＣｌで処
理するとアルファ−ハロケトンに転化される。
【００８１】現在特許請求する化合物は、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのＰＰＩアーゼ酵素阻害アッセイおよびミトゲン誘
発ヒトＴ−細胞増殖の阻害についてのｉｎ ｖｉｖｏの
アッセイの両者において低いモル投与量で有効であるこ
とが発見された。そのうえ、移植片対宿主のアッセイか
らの結果（下にさらに詳細に記載されている）が示すよ
うに、本発明の化合物のクラスは望ましい生物学的性質
（リンパ節の膨潤の予防）を示し、１００ｍｇ／ｋｇの
濃度で明らかな毒性を示さない。
【００８２】本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当
な賦形剤に加えて、本発明の化合物を含有する製剤学的
配合物を包含する。
【００８３】本発明は、また、投与単位の製剤学的配合
物を包含する。これは配合物が個々の部分の形態、例え
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、丸剤、坐
剤およびアンプル剤で存在することを意味し、それらの
活性化合物の含量は個々の投与量の一部分または多数倍
に相当する。投与単位は、例えば、１、２、３または４
の個々の投与量；または個々の投与量の１／２、１／３
または１／４を含有する。個々の投与量は、好ましく
は、１回の投与で与えられ、そして通常１日量の全体、
１／２、１／３または１／４に相当する量の活性化合物
を含有する。
【００８４】無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤と
は、すべてのタイプの固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤と理解すべきである。
【００８５】述べることのできる好ましい製剤学的配合
物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、丸剤、
顆粒、坐剤、溶液、懸濁液および乳濁液、ペースト、軟
膏、グルー（ｇｌｕｅｓ）、クリーム、ローション、散
剤および噴霧剤である。錠剤、糖剤、カプセル剤、小カ
プセル剤、丸剤および顆粒は、活性化合物ならびに普通
の賦形剤を含有し、これらの賦形剤の例は次の通りであ
る：（ａ）充填剤および増量剤、例えば、澱粉、ラクト
ース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケ
イ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリ
ドン、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび塩化ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンおよび
（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセ
ロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオ
リンおよびベントナイトおよび（ｉ）滑剤、例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび固体のポリエチレングリコール、または上の
（ａ）〜（ｉ）に列挙した物質の混合物。
【００８６】錠剤、糖剤、カプセル剤、小カプセル剤、
丸剤および顆粒は、普通のコーティングおよび外殻を有
することができ、必要に応じて不透明化剤を含有し、そ
してまた、腸管のある部分において活性化合物のみをあ
るいはそれを優先的に、必要に応じて遅延した方法で解
放するような組成を有することができる。使用すること
ができる埋め込み組成物の例はポリマー物質およびワッ
クスである。
【００８７】活性化合物は、また、適当ならば前述の賦
形剤の１種または２種以上とともに、マイクロカプセル
化された形態で存在することができる。
【００８８】坐剤は、活性化合物に加えて、普通の水溶
性または水不溶性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリ
コール、脂肪、例えば、カカオ脂肪および高級エステル
（例えば、Ｃ14−アルコールとＣ16−脂肪酸とのエステ
ル）、またはこれらの物質の混合物を含有することがで
きる。
【００８９】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、
活性化合物に加えて、普通の賦形剤、例えば、動物およ
び植物の脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜
鉛、またはこれらの物質混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物に加えて、普通
の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉
末、またはこれらの物質の混合物を含有することができ
る。噴霧剤は、さらに、普通の噴射剤、例えば、クロロ
フルオロ炭化水素を含有することができる。
【００９０】溶液または乳濁液は、活性化合物に加え
て、普通の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化
剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、
とくに、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ま
たはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００９１】非経口的投与のために、溶液および乳濁液
は、また、血液と等張性の無菌の形態であることができ
る。
【００９２】懸濁液は、活性化合物に加えて、普通の賦
形剤、例えば、液体の希釈剤、例えば、水、エチルアル
コールまたはプロピレングリコールおよび懸濁剤、例え
ば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、微結
晶質セルロース、アルミニウムメトヒドロキシド、ベン
トナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの
物質の混合物を含有することができる。
【００９３】前述の製剤学的配合物は、また、本発明の
特許請求する化合物に加えて、他の製剤学的に活性な化
合物を含有することができる。
【００９４】前述の製剤学的配合物は、慣用方法におい
て、既知の方法により、１種または２種以上の活性化合
物を１種または２種以上の賦形剤と混合することによっ
て調製される。
【００９５】前述の配合物は、ヒトおよび動物におい
て、経口的、経直腸的、頬に、非経口的（静脈内、筋肉
内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内または局所的（散
剤、軟膏または点滴剤）に中空の空間または体の空洞に
おける感染の治療のために使用することができる。適当
な配合物は注射溶液、治療のための溶液および懸濁液、
ゲル、注ぎかけ配合物、乳濁液、軟膏または点滴剤であ
る。眼科学的および皮膚科学的配合物、銀塩および他の
塩、耳点滴剤、眼の軟膏、粉末または溶液を局所的治療
のために使用することができる。
【００９６】さらに、ヒトおよび動物についてゲル、粉
末、散剤、錠剤、持続放出性プレミックス、濃縮物、顆
粒、丸剤、カプセル剤、小カプセル剤、エアゾール、噴
霧剤および吸入剤を使用することができる。さらに、本
発明による化合物は他の担体物質、例えば、プラスチッ
ク（例えば、局所的治療のためのプラスチックのチェー
ン）、コラーゲンまたは骨の接着剤の中に組み込むこと
ができる。
【００９７】詳細な説明 本発明の化合物を調製する好ましいを下に記載する。
【００９８】試薬および計装 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエステル
（Ｅｔ2Ｏ）、およびアセトニトリルを使用前に水素化
カルシウムから蒸留した。特記しない限り、以下の実施
例において記載するすべての試薬はアルドリッヒ・ケミ
カル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）、ウイスコンシン州ミルウォーキー、または
ジャンセ・ヒミカ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｃｈｉｍｉｃａ）
から米国ベンダー・スペクトラム・ケミカルス・マニフ
ァクチャリング・コーポレーション（Ｕ．Ｓ．ｖｅｎｄ
ｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｍｆ
ｇ．Ｃｏｒ．）、ニュージャージイ州ブランスウーイッ
クを通して商業的に入手可能であった。メチル−ケトン
をα−ブロモケトンに転化する一般手順（特記しない限
り）は、ジャクス（Ｊａｑｕｅｓ）ら、１９８８、Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．６：１７５−１７８に記載
されている工程に従った。
【００９９】すべての反応は炉乾燥（１４０℃）し、使
用前にアルゴン雰囲気下に冷却したガラス容器の中に実
施した。粗生成物は２３０〜４００メッシュのシリカゲ
ル（３５〜７０μｍ）フラッシュクロマトグラフィー、
あるいは２０μｍまたは１０μｍのシリカを詰めたカラ
ムを装備したシマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ−８Ａ調
製用液体クロマトグラフィー系を使用する中／高圧液体
クロマトグラフィーにより精製した。薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はアルミニウム充填シリカゲルのプレ
ート上で実施し、そして可視化は紫外線またはヨウ素蒸
気室を使用して達成した。
【０１００】プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルをＧＥ−ＯＭＥＧＡ−３００分光光度計で３０
０ＭＨｚにおいて得た。炭素（13Ｃ）ＮＭＲはこれらの
同一の分光光度計で７５ＭＨｚにおいて得た。質量スペ
クトルのデータは、クレイトス（Ｋｒａｔｏｓ）−ＭＳ
８０ＲＦＡ分光光度計で、電子衝撃イオン化（Ｅ
Ｉ）、化学的イオン化（ＣＩ）、または急速原子衝突
（ＦＡＢ）を使用して得た。質量スペクトル（ＭＳ）の
データは、クレイトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＣＯＮＣＥＰＴ
Ｉ−Ｈ分光光度計で、液体−セシウム二次イオン（Ｌ
ＳＩ）技術、急速原子衝突（ＦＡＢ）のより現代的なバ
ージョン、を使用して得た。
【０１０１】融点はトウマス・フーバー（Ｔｈｏｍａｓ
Ｈｏｏｖｅｒ）毛管融点装置でオープンエンドの毛管
中で測定し、そして補正しなかった。
【０１０２】カルボン酸からアルファ−ハロケトンを調
製する一般手順 ２−クロロ−４’−（ｎ−ペンチル）アセトフェノン。
【０１０３】ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−ペン
チル−安息香酸（１．１７８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）お
よび塩化オキサリル（６３０μｌ、８５５ｍｇ、６．７
４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を２２℃において１０
分間撹拌し、次いで１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドで２２℃において処理した｛注、ガスの発生が激しく
なることがある｝。ガスの発生がもはや観察されなくな
った後、フラスコの凝縮器を装備し、そして３０分間還
流加温した。この溶液を−５℃に冷却し、そしてジアゾ
メタンの冷（−５℃）エーテル溶液（４０ｍｌ）の中に
導入した。この溶液を−５℃において３０分間撹拌した
後、フラスコを冷却浴から取り出し、そして黄色溶液を
２２℃において２時間撹拌した（好ましくは暗所で）。
この溶液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の５％の酢酸エチル）により精製し
て、３３ｍｇ（１．３％）の２−クロロ−４’−（ｎ−
ペンチル）アセトフェノンおよび５８６ｍｇ（４４％）
の４’−（ｎ−ペンチル）ジアゾアセトフェノンが鮮明
な黄色油として得られた。
【０１０４】Ｒｆ（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）
＝０.３７1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.６５
（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝７.
９Ｈｚ，２Ｈ），５.９３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＮ2），２.
６０（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｍ，２Ｈ），１.２７
（ｍ，４Ｈ），０.８６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８６.７８
（Ｃ＝Ｏ），１４９.０５，１３４.９２，１２９.３
１，１２７.４３，５４.４７（Ｃ＝Ｎ2），３６.５３，
３２.０６，３１.４６，２３.１４，１４.６４。
【０１０５】ジアゾ化合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）
急速に中に取り、そしてこの溶液を−５℃に冷却した。
これにエーテル（アルドリッヒ、６．０ｍｌ）中のＨＣ
ｌの１．０Ｍの溶液を添加した。ガスの発生が観察さ
れ、そして黄色溶液は無色となった。フラスコを冷却浴
から取り出し、そしてこの溶液を２２℃において２時間
撹拌した。この溶液を分液漏斗中に注ぎ、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空濃縮して０．５９５ｇ（出発ジアゾ化合物に基づい
て９８％）の２−クロロ−４’−（ｎ−ペンチル）アセ
トフェノンが無色の油として得られた。
【０１０６】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ７.８２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２３
（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ 2Ｃｌ），２.６０（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｍ，２
Ｈ），１.２８（ｍ，４Ｈ），０.８６（ｔ，Ｊ＝７.１
Ｈｚ，３Ｈ）．13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ１９１.２５（Ｃ＝Ｏ），１５０.５５，１３２.
５５，１２９.５５，１２９.２７，４６.８５（ＣＨ2Ｃ
ｌ），３６.６３，３２.０６，３１.３４，２３.１４，
１４.６５。
【０１０７】実施例１
【０１０８】
【化３７】
【０１０９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ベン
ジルオキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシ
ンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した５００ｍｌの丸底フラスコの中
に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシ
ン（２２．５３ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）
およびＴＨＦ（３００ｍｌ）を添加した。この溶液を均
質になるまで撹拌し、−５℃に冷却し、そしてＮ−エチ
ルモルホリン（１４．２３ｍｌ、１２．８８ｇ、１１
２．０ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）で処理した。この溶液
を−５℃において２０分間撹拌し、そしてイソブチルク
ロロホルメート（１３．２４ｍｌ、１３．９０ｇ、１０
２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を１０分かけて滴々添加し
た。−５℃において３０分間撹拌した後、ベンジルアミ
ン（１２．２４ｍｌ、１２．０ｇ、１１２．０ｍｍｏ
ｌ、１．１５ｅｑ）を１０分かけて滴々添加した。添加
の完結後、フラスコを冷却浴から取り出し、そしてこの
溶液を２２℃において２．５時間撹拌した。この溶液を
濃縮して残留物が得られ、そして酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。水性層をエ
チルエステル（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして廃棄
した。有機抽出液を一緒にし、１Ｎ塩酸（５×２０ｍ
ｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍｌ）、飽和水性Ｎａ
Ｃｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液を真空濃縮して、２９．９３ｇ（９
６％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロ
イシンベンジルアミドが白色固体として得られた。
【０１１０】融点＝１２５−１２６℃ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．７４ Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．６０ ｂ）Ｌ−イソロイシンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した５００ｍｌの丸底フラスコの中
に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシ
ンベンジルアミド（２９．９３ｇ、９３．５３ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）
を添加した。この溶液を２２℃において均質になるまで
１０分間撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸（４３．２２
ｍｌ、６３．９７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）
を添加した（注、ガスの発生が激しくなることがあ
る）。ＴＬＣ分析が反応が完結したことを示した後、こ
の溶液を濃縮して油が得られ、そしてこれを次の実験に
おいて直接使用した。
【０１１１】ｃ）Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロ
リン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミド 磁気撹拌機を装備した１リットルの丸底フラスコの中
に、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（２５．
６１８ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃に
冷却し、そして塩化オキサリル（１０．１５ｍｌ、１
５．０２ｇ、１１８．３１ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を
添加した。０℃において５分間撹拌した後、５滴のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した（注、ガスの発生
が激しくなることがある）。０℃において５分間撹拌し
た後、フラスコ冷却浴から取り出し、そしてこの溶液を
２２℃において９時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し
てすべての揮発性物質を除去し、新鮮なジクロロメタン
（３００ｍｌ）中に溶解し、そして−５℃に冷却した。
この溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し
たＬ−イソロイシンＮ−ベンジルアミドおよびトリエチ
ルアミン（７５．７１ｇ、７４８ｍｍｏｌ）を含有する
冷却した（０℃）溶液の中に導入した。添加の完結後、
フラスコを冷却浴から取り出し、そしてこの溶液を２２
℃において３時間撹拌した。この溶液を分液漏斗中に注
ぎ、そして水（３×７５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（７×１
００ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４×１００ｍｌ）、飽和
水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。この溶液を真空濃縮して粗製の残
留物を得た。残留物を再結晶化（酢酸エチル／ヘキサ
ン）すると、２８．７２ｇ（６８％）の生成物が白色固
体として得られた。母液を濃縮すると油が得られ、そし
てこれをフラッシュクロマトグラフィー（２０％の酢酸
エチル）により精製すると、７．８８ｇ（１８．６％）
の追加の生成物、または３６．６０ｇ（８６％）の標題
化合物が白色固体として得られた。
【０１１２】融点１５１−１５３℃ Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．１８ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４５１
（２０、Ｍ＋）、３９５（１８）、３４５（８）、３１
７（１００）、２３２（４２）、２０４（６３）。 ｄ）Ｌ−プロリン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミド Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン−Ｌ−イソロ
イシンベンジルアミド（３６．６０ｇ、８０．９５ｍｍ
ｏｌ）、１０％の炭素担持パラジウム（０．９５７ｇ）
およびメタノール（７００ｍｌ）の溶液を脱気し、そし
て水素で反復して（１５回）パージし、そして２２℃に
おいて水素下に撹拌した。ＴＬＣ分析が反応が完結した
ことを示したとき、この溶液をアルゴンでパージし、セ
ライトのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮する
と、２３．７１ｇ（９２％）の標題化合物が白色固体と
して得られた。
【０１１３】融点＝１３５−１３６℃ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．０８ ｃ）Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ベンジルオキ
シ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−
イソロイシンベンジルアミド（１０．２２ｇ、３２．２
０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．８２４ｇ、６
４．３９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を均質になるま
で還流加温し、２２℃に冷却し、そしてベンジル２−ブ
ロモアセテート（１４．７５ｇ、６４．３９ｍｍｏｌ、
２．０ｅｑ）で処理した。フラスコを油浴に戻し、そし
てＴＬＣが反応が完結したことを示すまで還流加温し
た。不均質溶液を濾過し、濃縮して残留物が得られ、酢
酸エチル（４００ｍｌ）中に取り、そして飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）により精製
すると、１４．８０ｇ（９９％）の標題化合物が無色の
油として得られた。
【０１１４】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．６３ 実施例２
【０１１５】
【化３８】
【０１１６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−メト
キシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（４７ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で炭酸ナトリ
ウム（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およ
びメチルアルファ−ブロモアセテート（１１３ｍｇ、
０．７４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理すると、５０ｍ
ｇ（８７％）の標題化合物が白色の泡として得られた。
この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構
造と一致した。
【０１１７】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．５０ 実施例３
【０１１８】
【化３９】
【０１１９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェ
ニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（３６１ｍｇ、１．１
４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）中で炭酸セ
シウム（０．７４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および２−
ブロモアセトフェノン（１．１３４ｍｇ、５．６９ｍｍ
ｏｌ、５．０ｅｑ）で処理すると、４６６ｍｇ（９４
％）の標題化合物が黄色油として得られた。この化合物
の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０１２０】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．１４ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．５４ 実施例４
【０１２１】
【化４０】
【０１２２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ナフ
ト−２−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（２９６ｍｇ、０．９
３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）中で炭酸セ
シウム（０．６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモ−２’−アセトナフトン（６９７ｍｇ、２．８０ｍ
ｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理すると、３６４ｍｇ（８０
％）の標題化合物が淡黄色油として得られた。この化合
物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致
した。
【０１２３】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．２５ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．６５ 実施例５
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（３００ｍｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で炭酸ナ
トリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−
ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（５２０ｍｇ、
１．８９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、４８４
ｍｇ（８７％）の標題化合物が無色の油として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０１２６】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．６２ 実施例６
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（３１７ｍｇ、０．９
９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で炭酸ナ
トリウム（２１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および２−
ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（４５７ｍｇ、
１．９９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、４１０
ｍｇ（８８％）の標題化合物が淡黄色油として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０１２９】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．４６ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）３４６
（１００）、３２８（３８）。
【０１３０】実施例７
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（５
−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔Ｂ〕チオフェン−２−
イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で炭酸ナ
トリウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−
クロロアセチル−５−クロロ−３−メチルベンゾ〔Ｂ〕
チオフェン〔リアン・サイエティフィック（Ｒｙａｎ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；サウスカロリナ州コロンビ
ア：２４４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で
処理すると、１７０ｍｇ（５０％）の標題化合物が淡黄
色油として得られ、これは放置するとワックス状固体を
形成した。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０１３３】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．１７ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．６６ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）５４０
（５、Ｍ＋）、５３９（１０）、３３０（１００）。
【０１３４】実施例８
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ト
ランス，トランス−ヘキサ−２，４−ジエニル−１−オ
キシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（２０１ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）中で炭酸セシ
ウム（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１−（２
−クロロアセトキシ）−２Ｅ，４Ｅ−ヘキサジエン（２
Ｅ，４Ｅ−ヘキサジエン−１−オールおよび２−クロロ
アセチルクロライドから調製した：２２１ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、１３２ｍｇ
（４６％）の標題化合物が無色の油として得られ、これ
は放置するとワックス状固体を形成した。この化合物の
３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０１３７】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．２９ Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．４３ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４５６
（５、Ｍ＋）、３７４（１００）、３３０（５８）。
【０１３８】実施例９
【０１３９】
【化４５】
【０１４０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１８２ｍｇ、０．５
７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で炭酸ナ
トリウム（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモ−４’−クロロアセトフェノン（１４７ｍｇ、０．
６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理すると、２３７ｍｇ
（８８％）の標題化合物が淡黄色油として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０１４１】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．４６ 実施例１０
【０１４２】
【化４６】
【０１４３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−メチルフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１９１ｍｇ、０．６
０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で炭酸ナトリウ
ム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−
４’−メチルアセトフェノン（１４１ｍｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理すると、２１０ｍｇ（７８
％）の標題化合物が淡黄色油として得られた。この化合
物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致
した。
【０１４４】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．３０ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．５２ 実施例１１
【０１４５】
【化４７】
【０１４６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（２０８ｍｇ、０．６
５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中で炭酸ナトリ
ウム（１０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モ−４’−メトキシアセトフェノン（１９５ｍｇ、０．
８５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理すると、２４８ｍｇ
（８１％）の標題化合物が淡黄色油として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０１４７】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．４０ 実施例１２
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１
−（２−フェニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−（Ｎ−メチル）−イソロイシンベンジルアミド（Ｎ
−アルファ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ン（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌ、ニュージャージイ州
ピスカタウェイ）から調製した）（５６ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で炭酸ナトリウム
（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセ
トフェノン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理した。粗製混合物の試料を調製用ＴＬＣによ
り精製すると、２．２ｍｇの標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０１５０】Ｒｆ（ジクロロメタン中の２０％の酢酸エ
チル）＝０．２４ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ27Ｈ36Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４５０．６０５７；実測値４５
０．２７６０ 実施例１３
【０１５１】
【化４９】
【０１５２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェ
ニル−２−オキソエチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジ
ルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−ホモプロリ
ン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（Ｌ−ホモプロリ
ン（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ペンシルベ
ニア州フィラデルフィア）から調製した）（５５ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で炭酸ナ
トリウム（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモアセトフェノン（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、
１．７ｅｑ）で処理した。粗製混合物の試料を調製用Ｔ
ＬＣにより精製すると、３４ｍｇ（４５％）の標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０１５３】Ｒｆ（ジクロロメタン中の２０％の酢酸エ
チル）＝０．３１ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ27Ｈ36Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４５０．６０５７；実測値４５
０．２７６０ 実施例１４
【０１５４】
【化５０】
【０１５５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェ
ニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジルア
ミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−フェニルグリシンベンジルアミド（Ｌ−フェニルグ
リシン（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ペンシ
ルベニア州フィラデルフィア）から調製した）（２８５
ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｌ）中でトリ
エチルアミン（０．５９ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ、５ｅ
ｑ）および２−ブロモアセトフェノン（１８５ｍｇ、
０．９３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理した。粗製混合
物の試料を調製用ＴＬＣにより精製すると、５０ｍｇの
標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１５６】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．０９ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ28Ｈ30Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４５６．５６８８；実測値４５
６．２２８９ 実施例１５
【０１５７】
【化５１】
【０１５８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（１−メチ
ル−２−フェニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１９６ｍｇ、０．６
２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）中で炭酸ナトリ
ウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ
プロピオフェノン（２１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、
１．６ｅｑ）で処理すると、７２ｍｇ（２６％）の標題
化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１５９】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．５４ 実施例１６
【０１６０】
【化５２】
【０１６１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１２５ｍｇ、０．３
９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中でトリエチルアミ
ン（２７５μｌ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およ
び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１０７
ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理すると、
１４９．２ｍｇ（８１％）の標題化合物が淡黄色油とし
て得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０１６２】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３２ 実施例１７
【０１６３】
【化５３】
【０１６４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１００ｍｇ、０．３
１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中でトリエチルアミ
ン（２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）および２
−クロロ−３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン
（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理す
ると、５４ｍｇ（８１％）の標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０１６５】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．５１ 実施例１８
【０１６６】
【化５４】
【０１６７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１
−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−（Ｎ−メチル）−イソロイシンベンジルアミド（４
３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）中
でトリエチルアミン（９０μｌ、０．６５ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ）およびベンジル２−ブロモアセテート（５
２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理する
と、９０ｍｇ（６４％）の標題化合物が得られた。この
化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と
一致した。
【０１６８】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．４３ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４８０．６３２８；実測値４８
０．２８６４ 実施例１９
【０１６９】
【化５５】
【０１７０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボベ
ンジルオキシメチレン）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジル
アミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−ホモプロリ
ン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（４３ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のトリエチル
アミン（９１μｍ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）お
よびベンジル２−ブロモアセテート（４１μｌ、０．２
６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。ＨＰＬＣにより
精製すると、５４．３ｍｇの標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０１７１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．５２ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４８０．６３２８；実測値４８
０．２８６４ 実施例２０
【０１７２】
【化５６】
【０１７３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１６０．７ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中でトリエチ
ルアミン（３．５３μｌ、２．５３ｍｍｏｌ、５．０ｅ
ｑ）および１−アダマンチルブロモケトン（１５６ｍ
ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理すると、１
８０ｍｇ（９９％）の標題化合物が白色泡として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０１７４】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．４５ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ30Ｈ44Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４９４．７０３０；実測値４９
４．３３８５ 実施例２１
【０１７５】
【化５７】
【０１７６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボ−
ｔ−ブトキシメチレン）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミ
ド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（６６ｍｇ、０．２１
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１４７μｌ、０．４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびアル
ファ−ブロモ−ｔ−ブチルアセテート（６８ｍｇ、１．
０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理すると、７０ｍｇ（７７
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１７７】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．５１ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ24Ｈ38Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４３２．５８８４；実測値４３
２．２８６４ 実施例２２
【０１７８】
【化５８】
【０１７９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ｔ−
ブチル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジル
アミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（６９ｍｇ、０．２１
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１５１μｌ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
１−ブロモピナコロン（５８μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、
２ｅｑ）で処理すると、３５ｍｇ（３９％）の標題化合
物が無色の油として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１８０】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．４２ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ24Ｈ38Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４１６．５８６３；実測値４１
６．２９１５ 実施例２３
【０１８１】
【化５９】
【０１８２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５１ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１１３μｌ、０．８１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン
（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理する
と、６０ｍｇ（７５％）の標題化合物が無色の油として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０１８３】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３６ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ５＋Ｈ）+〕
イオンについての計算値４９６．６３０７；実測値４９
６．２８１３ 実施例２４
【０１８４】
【化６０】
【０１８５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５１ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１１２μｌ、０．８０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン
（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理する
と、５５ｍｇ（７０％）の標題化合物が無色の油として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０１８６】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３４ 実施例２５
【０１８７】
【化６１】
【０１８８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５４ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１１８μｌ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（５０ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理すると、４６ｍｇ
（５７％）の標題化合物が得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１８９】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．２９ 実施例２６
【０１９０】
【化６２】
【０１９１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５０ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１１８μｌ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（４８ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理すると、８．８ｍｇ
（１２％）の標題化合物が得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１９２】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３０ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ26Ｈ 33Ｎ4Ｏ5＋Ｈ）+〕
イオンについての計算値４８１．５７５４計算値４８
１．２４５３ 実施例２７
【０１９３】
【化６３】
【０１９４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（１１１ｍｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中でトリエチルアミ
ン（２４５μｌ、１．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およ
び２−ブロモ−３’−ベンジルオキシアセトフェノン
（１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理
すると、１４７ｍｇ（７６％）の標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０１９５】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３８ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ33Ｈ 40Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕
イオンについての計算値５４２．７０２８計算値５４
２．３０２１ 実施例２８
【０１９６】
【化６４】
【０１９７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（６０ｍｇ、０．９４
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１３０μｌ、０．９４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−２’，４’−ジメチルアセトフェノン（５
２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理する
と、粗生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用
ＴＬＣにより精製すると、１９ｍｇ（２１％）の標題化
合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析はその構造と一致した。
【０１９８】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３８ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ５＋Ｈ）+〕
イオンについての計算値４６４．６３１９；実測値４６
４．２９１５ 実施例２９
【０１９９】
【化６５】
【０２００】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５６ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１２３μｌ、０．８８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３７ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理すると、粗
生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用ＴＬＣ
により精製すると、２８ｍｇ（３５％）の標題化合物が
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０２０１】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．３５ 実施例３０
【０２０２】
【化６６】
【０２０３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５７ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１３０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
２，４’−ジブロモアセトフェノン（６３ｍｇ、０．２
２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理すると、粗生成物が得
られた。この生成物の一部分を調製用ＴＬＣにより精製
すると、６２ｍｇ（６７％）の標題化合物が得られた。
この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構
造と一致した。
【０２０４】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．７０ 実施例３１
【０２０５】
【化６７】
【０２０６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２，４−
ジクロロフェニルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリ
ン〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
Ｌ−イソロイシンベンジルアミド（５８ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中でトリエチルアミン
（１３０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および
Ｎ−クロロアセチル−２，４−ジクロロアニリン（５３
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理すると、
粗生成物が得られた。この生成物の一部分を調製用ＴＬ
Ｃにより精製すると、３０ｍｇ（３２％）の標題化合物
が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０２０７】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．７０ 実施例３２
【０２０８】
【化６８】
【０２０９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−ホモプ
ロリン〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−ホモプロリ
ン−１−イソロイシンベンジルアミド（７５ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中でトリエチルア
ミン（０．１５ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およ
び１−アダマンチルブロモメチルケトン（９２ｍｇ、
０．３６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理すると、６３ｍ
ｇ（５６％）の標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２１０】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５６ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ31Ｈ46Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５０８．７２９０；実測値５０
８．３５３２ 実施例３３
【０２１１】
【化６９】
【０２１２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フラ
ン−２−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１０ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ）の溶液を、２５５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、５．０
ｅｑ）の２−（アルファ−クロロアシル）フラン（２−
フロン酸から調製した）で処理すると、１３０ｍｇ（８
５％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２１３】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２５ 実施例３４
【０２１４】
【化７０】
【０２１５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ピリ
ド−２−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ）の溶液を、２３４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の２−
（アルファ−クロロアシル）ピリジン（２−ピコリン酸
から調製した）で処理すると、２０ｍｇ（１０％）の標
題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。Ｒｆ（ヘキサン中
の５０％の酢酸エチル）＝０．４７ 実施例３５
【０２１６】
【化７１】
【０２１７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマン
タン−１−イルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１０μｌ、１．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）
の溶液を、９３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−（アル
ファ−クロロアシル）１−アミノアダマンタン（１−ア
ダマンタンアミンおよび２−クロロアセチルクロライド
から調製した）で処理すると、１３５ｍｇ（７３％）の
標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２１８】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．１２ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ30Ｈ45Ｎ4Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５０９．７１６６；実測値５０
９．３４９４ 実施例３６
【０２１９】
【化７２】
【０２２０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−シス
−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３４６μｌ、２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の
溶液を、１８１ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の１−クロロ
−２−（オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−２−
オキサエタン（シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−２−カルボン酸から調製した）で処理すると、５２ｍ
ｇ（２３％）の標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２２１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３６ 実施例３７
【０２２２】
【化７３】
【０２２３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ〔３．１．１〕ヘ
プト−３−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３３７μｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、２０５ｍ
ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の１−クロロ−２−（２，６，
６−トリメチル−ビシクロ〔３．１．１〕ヘプト−３−
イル）−２−オキソエタン（（−）−３−ピナンカルボ
ン酸から調製した）で処理すると、１６４ｍｇ（６８
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２２４】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４６ 実施例３８
【０２２５】
【化７４】
【０２２６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−ペンチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−１−イソロイシンベンジルアミ
ド（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３５２μｌ、２．５３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）
の溶液を、２３２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１−クロ
ロ−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）−２−オキソ
エタン（トランス−４−ペンチルヘキサンカルボン酸か
ら調製した）で処理すると、１５４ｍｇ（２５％）の標
題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２２７】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４５ 実施例３９
【０２２８】
【化７５】
【０２２９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミ
ド（１６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３５５μｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、２１２ｍ
ｇ（２．０ｅｑ）の１−クロロ−２−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ
エタン（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタトン酸
から調製した）で処理すると、１９１ｍｇ（７７％）の
標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２３０】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４２ 実施例４０
【０２３１】
【化７６】
【０２３２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミ
ド（１６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３５５μｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、２１２ｍ
ｇ（２．０ｅｑ）の１−クロロ−２−（１−メチル−シ
クロヘキシル）−２−オキソエタン（１−メチル−１−
シクロヘキシルカルボン酸から調製した）で処理する
と、１８３ｍｇ（９３％）の標題化合物が無色の残留物
として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２３３】Ｒｆ（ヘキサン中の６６％の酢酸エチル）
＝０．３２ 実施例４１
【０２３４】
【化７７】
【０２３５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキ
ソ−２−トリシクロ〔３．３．１．０3，7〕ノン−３−
イル−エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミ
ド（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３６７μｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、２０９ｍ
ｇ（１．２ｅｑ）の１−クロロ−２−オキソ−２−トリ
シクロ〔３．３．１．０3，7〕ノン−３−イル−エタン
（３−ノルアダマンタンカルボン酸から調製した）で処
理すると、１８１ｍｇの標題化合物が無色の残留物とし
て得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０２３６】Ｒｆ（ジクロロメタン中の９％のメタノー
ル）＝０．７０ 実施例４２
【０２３７】
【化７８】
【０２３８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキ
ソ−３−（３−メチル−アダマンタン−１−イル）−プ
ロピル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−イソロイシンベンジルアミ
ド（１６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（３５８μｌ、５．０ｅｑ）の溶液を、２４９ｍ
ｇ（１．０ｅｑ）の１−クロロ−２−オキソ−３−（３
−メチル−アダマンタン−１−イル）−プロパン（３−
メチル−１−アダマンタンカルボン酸から調製した）で
処理すると、２１０ｍｇ（７８％）の標題化合物が無色
の残留物として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、
1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２３９】Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）
＝０．４３ 実施例４３
【０２４０】
【化７９】
【０２４１】Ｌ−プロリン、１−（２−アダマンタン−
１−イル−２−オキソエチル）ベンジルエステル 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリンベ
ンジルエステルの塩酸塩（２５．４６ｇ、１０５．３ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．０ｍｌ、４１４ｍ
ｍｏｌ、４．０ｅｑ）、１−アダマンチルブロモメチル
ケトン（２６．６ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）を含有する溶液を加温
還流させ、冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、３０．０ｇ（７６％）の標題化合
物が白色泡として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２４２】Ｒｆ（酢酸エチル中の５０％のジクロロメ
タン）＝０．４２ 実施例４４ Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４
−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド
【０２４３】
【化８０】
【０２４４】ａ）Ｎ−〔２−（ビフェニル−４−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリンベンジルエステル 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリンベ
ンジルエステル（２０．７５ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（５００ｍｌ）中で炭酸セシウム（８
７．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、２−ブロモ
−４’−フェニルアセトフェノン（２４．５ｇ、８９．
０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理すると、１０．０７ｇ
（２８％）のＮ−〔２−（ビフェニル−４−イル）−２
−オキソエチル〕ベンジルエステルが得られた。
【０２４５】ｂ）Ｎ−〔２−（ビフェニル−４−イル）
−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン メタノール（３００ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェニル
−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリンベン
ジルエステルを１０％の炭素担持パラジウム（９０８ｍ
ｇ）で処理した。実施例１ｄに記載するように水素化
し、次いでエチルエーテルから再結晶化すると、１．７
２ｇ（全体の収率６．２％）の標題化合物が白色固体と
して得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０２４６】融点＝１８２−１８４℃ Ｒｆ（ジクロロメタン中の１７％のＭｅＯＨ）＝０．３
８ ｃ）Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル
−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェ
ニル−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン
（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−エ
チルモルホリン（１２５μｌ、０．９７ｍｍｏｌ、６ｅ
ｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（１
７０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理し、
次いでＬ−イソロイシン１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンアミド（実施例１ａに記載するように調製
した、４７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）
で処理した。ＨＰＬＣにより精製すると、５．５３ｍｇ
（６．３％）の標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．５１ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ34Ｈ40Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５３８．７１５４；実測値５３
８．３０７２ 実施例４５
【０２４７】
【化８１】
【０２４８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビ
フェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルエステル アセトニトリル（１．０ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェ
ニル−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン
（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−
エチルモルホリン（２７０μｌ、２．１２ｍｍｏｌ、
６．４ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメ
タン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の
溶液（３４０μｌ、０．５３ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で
処理し、次いでＬ−イソロイシンベンジルエステルのト
シレート塩（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ）で処理した。ＨＰＬＣにより精製すると、４５ｍｇ
（２６％）の標題化合物が得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２４９】Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）
＝０．２９ 実施例４６
【０２５０】
【化８２】
【０２５１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビ
フェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ｔ−ブチルアミド アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェ
ニル−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン
（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−エ
チルモルホリン（１２５μｌ、０．９８ｍｍｏｌ、６ｅ
ｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（１
７０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理し、
次いでＬ−イソロイシンｔ−ブチルアミド（４９ｍｇ、
０．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理した。ＨＰＬＣ
により精製すると、１２ｍｇ（１６％）の標題化合物が
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０２５２】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．３８ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ29Ｈ40Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４７８．６６０４；実測値４７
８．３０７２ 実施例４７
【０２５３】
【化８３】
【０２５４】Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−〔１−（２−
（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−
プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェ
ニル−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン
（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−エ
チルモルホリン（１２５μｌ、０．９８ｍｍｏｌ、６ｅ
ｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（１
７０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理し、
次いでＬ−フェニルアラニンベンジルアミド（４９ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理した。ＨＰ
ＬＣにより精製すると、１２ｍｇ（１４％）の標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０２５５】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．３８ 実施例４８
【０２５６】
【化８４】
【０２５７】Ｌ−メチオニン、Ｎ−〔１−（２−（ビフ
ェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のＮ−〔２−（ビフェ
ニル−４−イル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン
（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−エ
チルモルホリン（１３３μｌ、１．０４ｍｍｏｌ、６ｅ
ｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の
１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（１
８０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）で処理し、
次いでＬ−メチオニンベンジルアミド（７１．３６ｍ
ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）で処理した。ＨＰ
ＬＣにより精製すると、１２ｍｇ（１４％）の標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０２５８】 Ｒｆ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）＝０．４０ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ）+〕
イオンについての計算値５３０．７１１；実測値５３
０．２４８０ 実施例４９
【０２５９】
【化８５】
【０２６０】グリシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン
−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド ａ）１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエ
チル）Ｌ−プロリン 実施例１ｄに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン、
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチ
ル）ベンジルエステル（３０．０ｇ、７６．６３ｍｍｏ
ｌ）、１０％の炭素担持パラジウム（４．２ｇ）および
メタノール（１００ｍｌ）の溶液を水素でパージし、そ
してＴＬＣによりベンジルエステルが観測されなくなる
まで、水素下に撹拌した。この溶液をアルゴンでパージ
し、セライトのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮
し、そしてエチルエーテルから再結晶化すると、１９．
４５ｇ（８５％）の標題化合物が白色固体として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０２６１】融点＝１３０−１４２℃（発汗）、１４３
−１４５℃（溶融） Ｒｆ（ジクロロメタン中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．３
２ ｂ）グリシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イ
ル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド 実施例１ａに記載する手順を使用して、１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン
（１０４．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、
トリエチルアミン（１５０μｌ、１．０７ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液をイソ
ブチルクロロホルメート（５１μｌ、０．３９ｍｍｏ
ｌ、１．１ｅｑ）で処理し、次いでグリシンＮ−ベンジ
ルアミド（８８．２ｍｇ、５３７μｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理した。前述のように仕上げると、５３．９ｍ
ｇ（３４％）の標題化合物が白色泡として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０２６２】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．２２ 実施例５０
【０２６３】
【化８６】
【０２６４】Ｌ−バリン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタ
ン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド 実施例１ａに記載する手順を使用して、１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン
（１０９．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、
トリエチルアミン（１５６μｌ、１．１２ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液をイソ
ブチルクロロホルメート（５３μｌ、０．４１ｍｍｏ
ｌ、１．１ｅｑ）で処理し、次いでＬ−バリンベンジル
アミド（１１７．５ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理した。前述のように仕上げると、１２７ｍｇ
（７１％）の標題化合物が白色泡として得られた。この
化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と
一致した。
【０２６５】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４０ 実施例５１
【０２６６】
【化８７】
【０２６７】Ｌ−ロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマン
タン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１０８ｍｇ、
０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン
（１５６μｌ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液をイソブチルクロロホルメ
ート（５３μｌ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処
理し、次いでＬ−ロイシンＮ−ベンジルアミド（１２３
ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。前述
のように仕上げると、１２４ｍｇ（６８％）の標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０２６８】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４８ 実施例５２
【０２６９】
【化８８】
【０２７０】Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−〔１−（２−
アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１００ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−フェニルアラニ
ンＮ−ベンジルアミド（１７５ｍｇ、６８６ｍｍｏｌ、
２．０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．０ｍｌ）の溶
液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２８６μ
ｌ、２．０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）で処理した。この冷
却した溶液にジクロロメタン中の１−ｎ−プロピルリン
酸環状無水物の５０％の溶液（４３６μｌ、０．６８ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。ＴＬＣは反応が完結
したことを示し、この溶液を２２℃に加温し、飽和水性
ＮａＨＣＯ3で洗浄し、真空濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると、１４４ｍｇ（８
０％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２７１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３６ 実施例５３
【０２７２】
【化８９】
【０２７３】Ｌ−ノルバリン、Ｎ−〔１−（２−アダマ
ンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５５ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−ノルバリンＮ−
ベンジルアミド（２２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．
０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．０ｍｌ）の溶液を
トリエチルアミン（４４６μｌ、３．２ｍｍｏｌ、６．
０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−ｎ−プロピル
リン酸環状無水物の５０％の溶液（６８０μｌ、１．０
７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、３７２ｍｇ
（７０％）の標題化合物が得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２７４】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３７ 実施例５４
【０２７５】
【化９０】
【０２７６】Ｌ−ノルロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５４ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−ノルロイシンＮ
−ベンジルアミド（２３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、
２．０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．０ｍｌ）の溶
液をトリエチルアミン（４４６μｌ、３．２ｍｍｏｌ、
６．０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−ｎ−プロ
ピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（６８０μｌ、
１．０７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、２１０
ｍｇ（８０％）の標題化合物が白色泡として得られた。
この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構
造と一致した。
【０２７７】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４４ 実施例５５
【０２７８】
【化９１】
【０２７９】Ｌ−アスパラギン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５２ｍｇ、
０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−アスパラギンＮ
−ベンジルアミド（２３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、
２．０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）の溶
液をトリエチルアミン（４３６μｌ、３．１ｍｍｏｌ、
６．０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−ｎ−プロ
ピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（６６３μｌ、
１．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、１３
０．７ｍｇ（５１％）の標題化合物が白色泡として得ら
れた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析は
その構造と一致した。
【０２８０】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）＝０．４１ 実施例５６
【０２８１】
【化９２】
【０２８２】Ｌ−セリン−（Ｏ−ベンジルエーテル）、
Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５１ｍｇ、
０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−セリン−（Ｏ−
ベンジルエーテル）−Ｎ−ベンジルアミド（２９４ｍ
ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびジクロロメ
タン（１．５ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（４３２
２ｌ、３．１ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロロ
メタン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％
の溶液（６５８μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、２２
０ｍｇ（７６％）の標題化合物が得られた。この化合物
の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０２８３】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３０ 実施例５７
【０２８４】
【化９３】
【０２８５】Ｌ−β−フェニルアラニン、Ｎ−〔１−
（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５４ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−β−フェニルア
ラニンＮ−ベンジルアミド（２８６ｍｇ、１．０６ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．５ｍ
ｌ）の溶液をトリエチルアミン（４４６μｌ、３．２ｍ
ｍｏｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−
ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（６７３
μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、２２９ｍｇ（８１
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２８６】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４０ 実施例５８
【０２８７】
【化９４】
【０２８８】Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｎ−〔１−
（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５５ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−シクロヘキシル
アラニンＮ−ベンジルアミド（２４８ｍｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびジクロロメタン（１．５ｍ
ｌ）の溶液をトリエチルアミン（４４４μｌ、３．２ｍ
ｍｏｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−
ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（６７６
μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、１４８ｍｇ（５２
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２８９】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４２ 実施例５９
【０２９０】
【化９５】
【０２９１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕アルファ−（Ｓ）−メチルベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１５４ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシンア
ルファ−（Ｓ）−メチルベンジルアミド（２４７ｍｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍ
ｌ）の溶液をトリエチルアミン（４４１μｌ、３．２ｍ
ｍｏｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロロメタン中の１−
ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０％の溶液（６７１
μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、１９２ｍｇ（７２
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０２９２】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４４ 実施例６０
【０２９３】
【化９６】
【０２９４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕アルファ−（Ｒ）−メチルベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１４６ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシンア
ルファ−（Ｒ）−メチルベンジルアミド（２３４ｍｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍ
ｌ）の溶液をトリエチルアミン（４２０μｌ、６．０ｅ
ｑ）、およびジクロロメタン中の１−ｎ−プロピルリン
酸環状無水物の５０％の溶液（６３８μｌ、２．０ｅ
ｑ）で処理すると、１０８ｍｇ（４３％）の標題化合物
が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０２９５】Ｒｆ（ジクロロメタン中の１５％のメタノ
ール）＝０．４７ 実施例６１
【０２９６】
【化９７】
【０２９７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピリジン−４−イルメチルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（２３０ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシンピ
リジン−４−イルメチルアミド（２６６ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液をトリ
エチルアミン（６６０μｌ、６．０ｅｑ）、およびジク
ロロメタン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５
０％の溶液（１．０ｍｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、
１８０ｍｇ（４６％）の標題化合物が得られた。この化
合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一
致した。
【０２９８】Ｒｆ（ジクロロメタン中の４％のメタノー
ル）＝０．２３ 実施例６２
【０２９９】
【化９８】
【０３００】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピリジン−２−イルメチルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１６５ｍｇ、
０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシンピ
リジン−２−イルメチルアミド（２４６ｍｇ、１．１１
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液をト
リエチルアミン（４７５μｌ、６．０ｅｑ）、およびジ
クロロメタン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の
５０％の溶液（７２１μｌ、２．０ｅｑ）で処理する
と、２１４ｍｇ（７７％）の標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０３０１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５％のメタノー
ル）＝０．２１ 実施例６３
【０３０２】
【化９９】
【０３０３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕４−メトキシベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１４０ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシン４
−メトキシベンジルアミド（２３８ｍｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液をトリエ
チルアミン（４００μｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロ
ロメタン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０
％の溶液（６１０μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、２
０７ｍｇ（８２％）の標題化合物が得られた。この化合
物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致
した。Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エチル）
＝０．３１ 実施例６４
【０３０４】
【化１００】
【０３０５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダ
マンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕２−メトキシベンジルアミド 前述の手順を使用して、１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）Ｌ−プロリン（１７９ｍｇ、
０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｌ−イソロイシン２
−メトキシベンジルアミド（３０８ｍｇ、１．２３ｍｍ
ｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液をトリエ
チルアミン（５１５μｌ、６．０ｅｑ）、およびジクロ
ロメタン中の１−ｎ−プロピルリン酸環状無水物の５０
％の溶液（７８３μｌ、２．０ｅｑ）で処理すると、２
５４ｍｇ（７９％）の標題化合物が得られた。この化合
物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致
した。Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エチル）
＝０．３１ 実施例６５
【０３０６】
【化１０１】
【０３０７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキ
シメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｄに記載する水素条件を使用して、Ｌ−イソロ
イシン、Ｎ−〔１−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（１４．８０
ｇ、３１．７６ｍｍｏｌ）、１０％の炭素担持パラジウ
ム（０．８０ｇ）およびメタノール（３５０ｍｌ）を水
素でパージし、そして２２℃において水素下に撹拌す
る。８時間後、この溶液をアルゴンでパージし、セライ
トのプラグを通して濾過し、そして真空濃縮すると、１
１．４７ｇ（９６％）の標題化合物が白色固体として得
られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲおよ
び質量スペクトル分析はその構造と一致した。
【０３０８】融点＝７６−８０℃ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．０４ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）３７６
（２０、Ｍ＋Ｈ）、３０７（３８）、１５４（１００） 実施例６６
【０３０９】
【化１０２】
【０３１０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−〔Ｎ
−（ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル）〕−
２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（５．０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド（２６６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）、Ｎ−エチルモルホリン（１３５μｌ、１．０６ｍ
ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート（１０１μｌ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１
ｅｑ）で処理し、次いでエチルニペコテート（２２０ｍ
ｇ、１．４０μｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１５０ｍ
ｇ（４１％）の標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３１１】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２２ 実施例６７
【０３１２】
【化１０３】
【０３１３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（１，４−
ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イ
ル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド アセトニトリル（７．０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）、Ｎ−メチルモルホリン（９６μｌ、０．８８ｍｍ
ｏｌ、１．３０ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート（９６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ）で処理し、次いで１，４−ジオキサ−８−アザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン（０．１９３ｇ、１．３５ｍｍｏ
ｌ、２．０ｅｑ）で処理した。フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、２８０ｍｇ（８３％）の標題
化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲおよび質量スペクトル分析はその構造と一致し
た。
【０３１４】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．１３ Ｒｆ（酢酸エチル中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．６８ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）５００
（１０、Ｍ＋）、３３０（１２）、２５３（１００）、
１４２（１８）。
【０３１５】実施例６８
【０３１６】
【化１０４】
【０３１７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ
−（４−ベンジルピペリジル）−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（８ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド（３２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２２μｌ、０．８５ｍ
ｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルク
ロロホルメート（１２７μｌ、０．９８ｍｍｏｌ、１．
１５ｅｑ）で処理し、次いで４−ベンジルピペリジン
（０．２９９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処
理した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、４０１ｍｇ（８８％）の標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致した。
【０３１８】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２９ Ｒｆ（酢酸エチル中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．６９ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）５３２
（７０、Ｍ＋）、４２５（３０）、３５７（２２）、３
３０（１００）。
【０３１９】実施例６９
【０３２０】
【化１０５】
【０３２１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（２
−メチルピペリジン）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド アセトニトリル（８ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）、Ｎ−エチルモルホリン（８２μｌ、０．６４ｍｍ
ｏｌ、１．２０ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロ
ロホルメート（８０μｌ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１５
ｅｑ）で処理し、次いで２−メチルピペリジン（０．１
０６ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理し
た。この溶液を２２℃に加温し、濃縮して残留物が得ら
れ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、８０ｍｇ（３２％）の標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致した。
【０３２２】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２６ Ｒｆ（酢酸エチル中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．６１ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４５６
（１０、Ｍ＋）、３３０（１４）、８２（８２） 実施例７０
【０３２３】
【化１０６】
【０３２４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−ヒドロキシエチルアミン）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド（０．２１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０
ｅｑ）およびトリエチルアミン（９６μｌ、７０ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロロホ
ルメート（８３μｌ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）
で処理し、次いで２−アミノエタノール（６９ｇ、７０
ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。上のように仕上げ
ると、１２７ｍｇ（５３％）の標題化合物が得られた。
この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲおよび質量ス
ペクトル分析はその構造と一致した。
【０３２５】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．０５ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４１８
（１０、Ｍ＋）、３３０（１０）、１７１（１００）、
１５３（３０）。
【０３２６】実施例７１
【０３２７】
【化１０７】
【０３２８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（４
−フェニルピペリジル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（６ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド（０．２１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）およびトリエチルアミン（９６μｌ、７０ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロロホ
ルメート（８３μｌ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）
で処理し、次いで４−フェニルピペラジン（１７０μ
ｌ、１８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処
理した。上のように仕上げると、１７０ｍｇ（５７％）
の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、
1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル分析はその構造と一
致した。
【０３２９】 Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．１８ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）５１９
（３０、Ｍ＋）、３３０（２２）、２７２（１００）、
１６１（２０）、１３６（２５）。
【０３３０】実施例７２
【０３３１】
【化１０８】
【０３３２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（１
−ピロリジン）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド（０．２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０
ｅｑ）およびトリエチルアミン（９６μｌ、６５ｍｍｏ
ｌ、１．１５ｅｑ）の−５℃の溶液をイソブチルクロロ
ホルメート（７７μｌ、８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、
１．０５ｅｑ）で処理し、次いでピロリジン（９４μ
ｌ、８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理
した。上のように仕上げると、２０５ｍｇ（８５％）の
標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル分析はその構造と一致
した。
【０３３３】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．１４ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４２８
（１３、Ｍ＋）、３３０（１０）、２０８（１０）、１
８１（１００）、８２（８５）。
【０３３４】実施例７３
【０３３５】
【化１０９】
【０３３６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ
−シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−
プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド（０．２１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）およびトリエチルアミン（９６μｌ、６５ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）の−５℃の溶液をイ
ソブチルクロロホルメート（７７μｌ、８０ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理し、次いでシクロ
ペンチルアミン（１１１μｌ、９６ｍｇ、１．１３ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。上のように仕上げる
と、１９８ｍｇ（７９％）の標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペ
クトル分析はその構造と一致し た。Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２２ Ｒｆ（酢酸エチル中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．５５ 質量スペクトル（＋ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）４４２
（２８、Ｍ＋）、３７５（１１）、３３０（３５）、２
９７（２８）、２１２（１００）。
【０３３７】実施例７４
【０３３８】
【化１１０】
【０３３９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ
−（フェニルメチルアミノ））−２−オキソエチル〕−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド（０．２１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）およびトリエチルアミン（８９μｌ、６４ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の−５℃の溶液をイ
ソブチルクロロホルメート（７９μｌ、８３ｍｇ、０．
６１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理し、次いでベンジ
ルアミン（８２μｌ、８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、
１．３ｅｑ）で処理した。添加の完結後、フラスコを冷
却浴から取り出し、そしてこの溶液を２２℃において３
時間撹拌した。上のように仕上げると、２２７ｍｇ（８
４％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３４０】融点＝７６−８０℃ Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２５ 実施例７５
【０３４１】
【化１１１】
【０３４２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ
−シクロヘキシルメチルアミノ）−２−オキソエチル〕
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル（１０ｍｌ）中
のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（０．２２０ｇ、０．
５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン
（８９μｌ、６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１０ｅ
ｑ）の溶液をイソブチルクロロホルメート（７９μｌ、
８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理
し、次いでシクロヘキシルメチルアミン（９９μｌ、８
６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。
上のように仕上げると、２０１ｍｇ（７３％）の標題化
合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析はその構造と一致した 。Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２３ Ｒｆ（酢酸エチル中の２０％のＭｅＯＨ）＝０．６４ 実施例７６
【０３４３】
【化１１２】
【０３４４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−フェニルピペリジル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル（３ｍｌ）中の
Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（０．１２４ｇ、０．３
３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮ−メチルモルホリン
（４３μｌ、４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２０ｅ
ｑ）の溶液をイソブチルクロロホルメート（４５μｌ、
４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理
し、次いで（４−フェニルピペリジン（６９μｌ、０．
４３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理した。上のように仕
上げると、１０１ｍｇ（５９％）の標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０３４５】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．１８ 実施例７７
【０３４６】
【化１１３】
【０３４７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
〔〔１−（３，４，１１−トリメチルドデカ−２，６，
１０−トリエン−１−オール）〕−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド ジクロロメタン（２．０）中のＬ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ、０．３ｅｑ）、１，３−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の
溶液をトランス，トランスファルネゾル（５５μｌ、
０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが
反応の完結を示した後、この混合物をＨＰＬＣにより精
製すると、２７ｍｇ（２６％）の標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０３４８】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５０ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ35Ｈ53Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５８０．８３６５；実測値５８
０．４１１７ 実施例７８
【０３４９】
【化１１４】
【０３５０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−フェニル−２−プロペン−１−オキシ）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（６５ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（１２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）、
１，３−ジシクロヘキシルカーボジイミド（６４ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の溶液をトランスシン
ナミルアルコール（２９μｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１．
３ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが反応の完結を示した後、
この混合物をＨＰＬＣにより精製すると、３２ｍｇ（３
８％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３５１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４７ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ29Ｈ38Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４９２．６４２４；実測値４９
２．２８６４ 実施例７９
【０３５２】
【化１１５】
【０３５３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−フェニル−３−メチル−２−プロペン−１−オキシ）
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（５６ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、１，
３−ジシクロヘキシルカーボジイミド（５４ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）の溶液をトランス２−メチ
ル−３−フェニル−２−プロペン−１−オール（２８μ
ｌ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理した。ＴＬ
Ｃが反応の完結を示した後、この混合物をＨＰＬＣによ
り精製すると、３２ｍｇ（４２％）の標題化合物が得ら
れた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析は
その構造と一致した。
【０３５４】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５２ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ30Ｈ40Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５０６．６６９５；実測値５０
６．３０２１ 実施例８０
【０３５５】
【化１１６】
【０３５６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（１−フェ
ニルプロポキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中のＬ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．９ｍｇ、０．０６ｍ
ｍｏｌ、０．４ｅｑ）、１，３−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）の溶液を（＋／−）−１−フェニル−１−プロパノ
ール（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処
理した。ＴＬＣが反応の完結を示した後、この混合物を
ＨＰＬＣにより精製すると、３２ｍｇ（４１％）の標題
化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３５７】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５１ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ29Ｈ40Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値４９４．６５８４；実測値４９
４．３０２１ 実施例８１
【０３５８】
【化１１７】
【０３５９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−フェニル−１−シクロヘキシルメトキシ２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（７１ｍｇ、０．
１９ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、１，
３−ジシクロヘキシルカーボジイミド（６４ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）の溶液を（＋／−）−シク
ロヘキシルフェニルカルビノール（４５μｌ、０．２４
ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが反応の完
結を示した後、この混合物をＨＰＬＣにより精製する
と、２７ｍｇ（２６％）の標題化合物が得られた。この
化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と
一致した。
【０３６０】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５１ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ33Ｈ46Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５４８．７５０６；実測値５４
８．３４９１ 実施例８２
【０３６１】
【化１１８】
【０３６２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−フェニル−２−（４−モルホリノ）エトキシ）−２−
オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（５８ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（１３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）、
１，３−ジシクロヘキシルカーボジイミド（５７ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の溶液を（＋／−）−
アルファ−フェニルモルホリノエタノール（６０ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが
反応の完結を示した後、この混合物をＨＰＬＣにより精
製すると、２０ｍｇ（２２％）の標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０３６３】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３２ 実施例８３
【０３６４】
【化１１９】
【０３６５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキ
シ−２−メチルアダマント−２−イル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（６１ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、１，３
−ジシクロヘキシルカーボジイミド（５１ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の溶液を２−メチル−２−ア
ダマンタノール（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３
ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが反応の完結を示した後、こ
の混合物をＨＰＬＣにより精製すると、２０ｍｇ（２３
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３６６】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４５ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ31Ｈ46Ｎ3Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５２４．７２８４；実測値５２
４．３４９１ 実施例８４
【０３６７】
【化１２０】
【０３６８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマン
タチ−２−イルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル（１．５ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（１１３ｍｇ、
０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６８μｌ、
１．２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そ
してイソブチルクロロホルメート（４３μｌ、０．３３
ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理し、次いで２−アダマン
チルアミン塩酸塩（１１３．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏ
ｌ、２ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが反応の完結を示した
後、この混合物をＨＰＬＣにより精製すると、１０ｍｇ
（６．５％）の標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３６９】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２６ 実施例８５
【０３７０】
【化１２１】
【０３７１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマン
タチ−１−イルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド 前述の手順を使用して、アセトニトリル（１．５ｍｌ）
中のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（１０６ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５８μｌ、
１．１３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そ
してイソブチルクロロホルメート（４０．５μｌ、０．
３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理し、次いで１−アダ
マンチルアミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２ｅ
ｑ）で処理した。ＴＬＣが反応の完結を示した後、この
混合物をＨＰＬＣにより精製すると、１５ｍｇ（１０
％）の標題化合物が得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３７２】Ｒｆ（１００％の酢酸エチル）＝０．２５ ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+〔（Ｃ31Ｈ47Ｎ4Ｏ3＋Ｈ）+〕イ
オンについての計算値５２３．７４３６；実測値５２
３．３６５１ 実施例８６
【０３７３】
【化１２２】
【０３７４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−メチル−１−（Ｓ）−フェニル−１−プロポキシ）−
２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（２９８ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１，３
−ジシクロヘキシルカーボジイミド（２４３ｍｇ、１．
１８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の溶液を（Ｓ）−２−メチ
ル−１−フェニル−１−プロパノール（１００ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが
反応の完結を示した後、この混合物をＨＰＬＣにより精
製すると、１０４ｍｇ（３２％）の標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０３７５】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５７ 実施例８７
【０３７６】
【化１２３】
【０３７７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−メチル−１−（Ｒ）−フェニル−１−プロポキシ）−
２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 前述の手順を使用して、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
のＬ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド（２９８ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（２９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、１，
３−ジシクロヘキシルカーボジイミド（２４２ｍｇ、
１．１７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の溶液を（Ｒ）−２−
メチル−１−フェニル−１−プロパノール（１００ｍ
ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）で処理した。ＴＬ
Ｃが反応の完結を示した後、この混合物をＨＰＬＣによ
り精製すると、９６．２ｍｇ（３０％）の標題化合物が
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０３７８】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．５７ 実施例８８
【０３７９】
【化１２４】
【０３８０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシルα−
クロロメチルケトン（１６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ；４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−カルボン
酸から調製した）で処理すると、１６０ｍｇの標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０３８１】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．４５ ＬＳＩＭＳ＝４９８（Ｃ30Ｈ47Ｎ3Ｏ3について計算した
質量＝４９７．７３）。 実施例８９
【０３８２】
【化１２５】
【０３８３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（１００ｍｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）を２−ノルボルニルα−クロロメチルケト
ン（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ；２−ノ
ルボルナンカルボン酸から調製した）で処理すると、６
９ｍｇの標題化合物が得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３８４】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．２８ ＬＳＩＭＳ＝４５４（Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ3について計算した
質量＝４５３．６３）。 実施例９０
【０３８５】
【化１２６】
【０３８６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２，３，
４−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（１００ｍｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）を３，４，５−トリメトキシフェニルα−
クロロメチルケトン（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ；３，４，５−トリメトキシ安息香酸から調
製した）で処理すると、１９０ｍｇの標題化合物が得ら
れた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析は
その構造と一致した。
【０３８７】Ｒｆ（ジクロロメタン中の５０％の酢酸エ
チル）＝０．３３。
【０３８８】実施例９１
【０３８９】
【化１２７】
【０３９０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ク
ロマン−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド塩酸塩 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）をベンゾピラニルα−クロロメチルケトン
（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ；２−ベンゾ
フランカルボン酸から調製した）で処理すると、アミン
が得られ、これをエーテル中のＨＣｌで処理すると、２
００ｍｇの標題化合物の塩酸塩がジアステレオマーの混
合物として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３９１】Ｒｆ（遊離塩基について：ヘキサン中の８
０％の酢酸エチル）＝０．３８。
【０３９２】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４９１（Ｃ29
Ｈ37Ｎ3Ｏ4＋ＨＣｌについて計算した質量＝５２８．０
９）。
【０３９３】実施例９２
【０３９４】
【化１２８】
【０３９５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ベ
ンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド塩酸塩 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）をベンゾフラニルα−クロロメチルケトン
（２４６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ；３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸から
調製した）で処理すると、アミンが得られ、これをエー
テル中のＨＣｌで処理すると、２００ｍｇの標題化合物
の塩酸塩が固体として得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０３９６】Ｒｆ（遊離塩基について：ヘキサン中の８
０％の酢酸エチル）＝０．１３。
【０３９７】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４７６（Ｃ28
Ｈ33Ｎ3Ｏ4＋ＨＣｌについて計算した質量＝５１２．０
５）。
【０３９８】実施例９３
【０３９９】
【化１２９】
【０４００】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を３’−ベンジルオキシ−２−ブロモアセ
トフェノン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理すると、５７ｍｇの標題化合物が固体として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４０１】ＬＳＩＭＳ＝５５６（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ5につ
いて計算した質量＝５５５．６８）。 実施例９４
【０４０２】
【化１３０】
【０４０３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を４’−ベンジルオキシ−２−ブロモアセ
トフェノン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理すると、１７１ｍｇの標題化合物が泡として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４０４】ＬＳＩＭＳ＝５５６（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ5につ
いて計算した質量＝５５５．６８）。 実施例９５
【０４０５】
【化１３１】
【０４０６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’−ベンジルオキシ−２−ブロモアセ
トフェノン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ）で処理すると、１２０ｍｇの標題化合物が泡として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４０７】ＬＳＩＭＳ＝５５６（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ5につ
いて計算した質量＝５５５．６８）。 実施例９６
【０４０８】
【化１３２】
【０４０９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３
−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を３’−フェノキシ−２−クロロアセトフ
ェノン（２３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）
で処理すると、８０ｍｇの標題化合物が泡として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０４１０】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．２６ ＬＳＩＭＳ＝５２８（Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ4について計算した
質量＝５２７．６７）。 実施例９７
【０４１１】
【化１３３】
【０４１２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２
−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’−フェノキシ−２−クロロアセトフ
ェノン（２３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）
で処理すると、４０ｍｇの標題化合物が泡として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０４１３】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．３１ ＬＳＩＭＳ＝５２８（Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ4について計算した
質量＝５２７．６７）。 実施例９８
【０４１４】
【化１３４】
【０４１５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（３，４，５−トリエトキシフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を３，４，５−トリエトキシフェニルα−
クロロメチルケトン（２７１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ；３，４，５−トリエトキシ安息香酸から調
製した）で処理すると、４５ｍｇの標題化合物が泡とし
て得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０４１６】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．９１ ＬＳＩＭＳ＝５６８（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ6について計算した
質量＝５６７．７３）。 実施例９９
【０４１７】
【化１３５】
【０４１８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソル−５−イル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）をピペロニルα−クロロメチルケトン（１
８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ；ピペロニル
酸から調製した）で処理すると、８４ｍｇの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４１９】 Ｒｆ（ヘキサン中の７０％の酢酸エチル）＝０．２４ ＬＳＩＭＳ＝４８０（Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5について計算した
質量＝４７９．５８）。 実施例１００
【０４２０】
【化１３６】
【０４２１】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−｛２−オキ
ソ−２−〔４−（２−フェノキシエトキシ）−フェニ
ル〕−エチル｝−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を４’−フェノキシエトキシ−２−２−ク
ロロアセトフェノン（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ；４−（２−フェノキシエトキシ）安息香酸
から調製した）で処理すると、８０ｍｇの標題化合物が
結晶質固体として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４２２】ＬＳＩＭＳ＝５７２（Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ5につ
いて計算した質量＝５７１．７２）。 実施例１０１
【０４２３】
【化１３７】
【０４２４】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を４’−フェノキシ−２−クロロアセトフ
ェノン（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）
で処理すると、１４２ｍｇの標題化合物が得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０４２５】ＬＳＩＭＳ＝５２８（Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ4につ
いて計算した質量＝５２７．６７）。 実施例１０２
【０４２６】
【化１３８】
【０４２７】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’，４’，６’−トリメトキシフェニ
ルα−ブロモメチルケトン（２７３ｍｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ、１．５ｅｑ）で処理すると、８８ｍｇの標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０４２８】ＬＳＩＭＳ＝５２６（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝５２５．６５）。 実施例１０３
【０４２９】
【化１３９】
【０４３０】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’，３’−ジメトキシフェニルα−ク
ロロメチルケトン（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、
１．４ｅｑ；２，３−ジメトキシ安息香酸）で処理する
と、３４ｍｇの標題化合物が得られた。この化合物の３
００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４３１】ＬＳＩＭＳ＝４９６（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝４９５．６２）。 実施例１０４
【０４３２】
【化１４０】
【０４３３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’，３’−ジメトキシフェニルα−ブ
ロモメチルケトン（３２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、
２．０ｅｑ）で処理すると、８０ｍｇの標題化合物が得
られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析
はその構造と一致した。
【０４３４】ＬＳＩＭＳ＝４９６（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝４９５．６２）。 実施例１０５
【０４３５】
【化１４１】
【０４３６】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−メチルフェニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を１−（４−メチルフェニル）シクロヘキ
シルα−クロロメチルケトン（２３７ｍｇ、１．２６ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ；１−（４−メチルフェニル）−シ
クロヘキサンカルボン酸から調製した）で処理すると、
３０ｍｇの標題化合物が得られた。この化合物の３００
ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４３７】ＬＳＩＭＳ＝５３２（Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ3につ
いて計算した質量＝５３１．７４）。 実施例１０６
【０４３８】
【化１４２】
【０４３９】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４
−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を１−（４−クロロフェニル）シクロヘキ
シルα−クロロメチルケトン（３４２ｍｇ、１．２６ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ；１−（４−クロロフェニル）−シ
クロヘキサンカルボン酸から調製した）で処理すると、
３０ｍｇの標題化合物が得られた。この化合物の３００
ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４４０】ＬＳＩＭＳ＝５５２（Ｃ32Ｈ42Ｎ3Ｏ3につ
いて計算した質量＝５５２．１６）。 実施例１０７
【０４４１】
【化１４３】
【０４４２】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２，３，４−トリメトキシフェニルα−
ブロモメチルケトン（２７３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ）で処理すると、１００ｍｇの標題化合物が
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４４３】ＬＳＩＭＳ＝５２６（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝５２５．６５）。 実施例１０８
【０４４４】
【化１４４】
【０４４５】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−フェニルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を１−フェニルシクロヘキシルα−クロロ
メチルケトン（２２４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５
ｅｑ；１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から調製
した）で処理すると、４０ｍｇの標題化合物が得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０４４６】ＬＳＩＭＳ＝５１８（Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ3につ
いて計算した質量＝５１７．７２）。 実施例１０９
【０４４７】
【化１４５】
【０４４８】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリン−
１−イソロイシンベンジルアミド（２００ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を２’，４’，５’−トリメトキシフェニ
ルα−ブロモメチルケトン（２７４ｍｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ、１．５ｅｑ）で処理すると、４０ｍｇの標題化合
物が得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０４４９】ＬＳＩＭＳ＝５２６（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝５２５．６５）。 実施例１１
【０４５０】
【化１４６】
【０４５１】１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏ
ｌ）を３，４，５−トリメトキシフェニルα−ブロモメ
チルケトン（２．４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）で処理する
と、アミン（Ｒｆ＝０．３７：ヘキサン中の５０％のＥ
ｔＯＡｃ）が得られた。アミン中間体をエーテル中でＨ
Ｃｌで処理し、そして真空乾燥すると、１．５８ｇの標
題化合物が固体として得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４５２】実施例１１１
【０４５３】
【化１４７】
【０４５４】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕−ベンジ
ルアミド塩酸塩 ａ）１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−オキソエチル〕Ｌ−プロリン塩酸塩 １−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−オキソエチル〕Ｌ−プロリンベンジルエステルの塩酸
塩（１．５３ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解
し、そして１０％の炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）
で処理した。フラスコをアルゴンでパージし、水素でパ
ージし、ＴＬＣにより反応が完結したように思われるま
で、水素（１気圧）下に撹拌した。触媒をセライトを通
して濾過して除去し、そして溶媒真空除去すると、１．
１５ｇの標題化合物が固体として得られた。この化合物
の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。 ｂ）Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕−ベンジル
アミド塩酸塩 Ｎ−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−オキソエチル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、
０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ベンゾトリアゾル−
１−イルオキシ−トリス（ジメチルアセトアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスヘート（３６９ｍｇ、０．
８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および無水テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）を炉乾燥した丸底フラスコに添加し
た。スラリーを０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
（３．０ｅｑ）で処理した。０℃において、ベンジルア
ミン（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を
添加し、そして反応混合物を２２℃に１時間かけて加温
した。溶媒を真空除去し、そして生ずる残留物をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍｌ）中に取った。有機層を５％のクエン
酸（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）、
飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、そしてエーテル中
のＨＣｌで処理すると、１２８ｍｇの標題化合物が粉末
として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析はその構造と一致した。ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣ
ｌ〕＝４１３（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算し
た質量＝４４８．９３）。
【０４５５】実施例１１２
【０４５６】
【化１４８】
【０４５７】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−フェ
ネチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）およびフェネチルアミン（０．３１ｍｌ、２．
５ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣ
ｌで処理した後、１９９ｍｇの標題化合物が粉末として
得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４５８】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４２７（Ｃ24
Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４６２．９
８）。
【０４５９】実施例１１３
【０４６０】
【化１４９】
【０４６１】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−フェ
ニルプロピルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（０．３６
ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ
2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１２０ｍｇの標題化合物
が粉末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４６２】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４１（Ｃ25
Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４７７．０
０）。
【０４６３】実施例１１４
【０４６４】
【化１５０】
【０４６５】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕４−フェ
ニルブチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および４−フェニルブチルアミン（０．３９ｍ
ｌ、２．５ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ
中でＨＣｌで処理した後、１７０ｍｇの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４６６】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４５５（Ｃ26
Ｈ34Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４９１．０
３）。
【０４６７】実施例１１５
【０４６８】
【化１５１】
【０４６９】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（ピ
リド−２−イル）エチルアミド二塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および２−（２−アミノエチル）ピリジン
（０．４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）をカップリングする
と、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１９３ｍｇの標
題化合物が粉末として得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４７０】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−２ＨＣｌ〕＝４２９（Ｃ
23Ｈ29Ｎ3Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５００．
４３）。
【０４７１】実施例１１６
【０４７２】
【化１５２】
【０４７３】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（４
−アミノフェニル）エチルアミド二塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）エチルアミン
（０．４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）をカップリングする
と、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１０２ｍｇの標
題化合物が粉末として得られた。この化合物の３００Ｍ
Ｈｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４７４】 Ｒｆ＝０．２７（遊離塩基について：ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−２ＨＣｌ〕＝４４２（Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ5
＋ＨＣｌについて計算した質量＝５１４．４５）。
【０４７５】実施例１１７
【０４７６】
【化１５３】
【０４７７】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−（４
−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピ
ルエステル塩酸塩 ａ）３−（４−アミノフェニル）プロパノール 磁気撹拌機を装備した丸底フラスコに、４−ニトロシン
ナミルアルコール（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、
１０％の炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）および無水
エタノール（１５０ｍｌ）を添加した。この溶液を水素
でパージし、そして水素下に２２℃において撹拌した。
ＴＬＣが反応の完結を示したとき（４時間）、この溶液
をアルゴンでパージし、そしてセライトを通して濾過し
た。濾液を真空濃縮すると、３−（４−アミノフェニ
ル）プロパノール粘性油としてが得られ、１．７２ｇ
（＞１００％）、これは放置すると固化した。Ｒｆ＝
０．１７（ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃ）。
【０４７８】ｂ）３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキ
シ）−アミノフェニル）プロパノール 丸底フラスコに、３−（４−アミノフェニル）プロパノ
ール（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（ｍｌ、
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）を添加し
た。この溶液に０℃に冷却し、そしてアリルクロロホル
メート（１．０ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。２
２℃に１時間かけて加温した後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、そして１Ｎ塩酸で２回洗浄し、次いで
飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中の５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．７７
ｇ（８８％）の標題化合物が透明な油として得られ、こ
れは放置すると固化した。この化合物の1Ｈ−ＮＭＲ分
析はその構造と一致した。
【０４７９】ｃ）Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−
（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プ
ロピルエステル塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）
−アミノフェニル）プロパノール（２１８ｍｌ、０．８
３ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣ
ｌで処理した後、６５ｍｇの標題化合物が粉末として得
られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析
はその構造と一致した。
【０４８０】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝５４２（Ｃ29
Ｈ36Ｎ2Ｏ8＋ＨＣｌについて計算した質量＝５７７．０
８）。
【０４８１】実施例１１８
【０４８２】
【化１５４】
【０４８３】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−フェ
ニル−２−オキソエチルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）および２−アミノアセトフェノン塩酸塩（２８
６ｍｌ、１．６７ｍｏｌ）をカップリングすると、５４
ｍｇの標題化合物が粉末として得られた。この化合物の
３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０４８４】ＬＳＩＭＳ＝４４２（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6につ
いて計算した質量＝４４０．５０）。 実施例１１９
【０４８５】
【化１５５】
【０４８６】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒ
ドロフルフリルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）およびテトラヒドロフルフリルアミン（０．１
７ｍｌ、１．６７ｍｏｌ）をカップリングすると、１０
４ｍｇの標題化合物が粉末として得られた。この化合物
の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０４８７】Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝４０７（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ6について計算した
質量＝４０６．４８）。 実施例１２０
【０４８８】
【化１５６】
【０４８９】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕ナフタレ
ン−１−イルメチルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および１−ナフチルメチルアミン（０．３７ｍ
ｌ、２．５ｍｏｌ）をカップリングすると、１５０ｍｇ
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４９０】ＬＳＩＭＳ＝４６３（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ5につ
いて計算した質量＝４６２．５５）。 実施例１２１
【０４９１】
【化１５７】
【０４９２】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（４
−スルファモイルフェニル）エチルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）および２−（４−アミノエチル）ベンゼンスル
ホンアミド（３３４ｍｌ、１．６７ｍｏｌ）をカップリ
ングすると、３００ｍｇの標題化合物が粉末として得ら
れた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析は
その構造と一致した。
【０４９３】ＬＳＩＭＳ＝５０６（Ｃ24Ｈ31Ｎ3ＳＯ7に
ついて計算した質量＝５０５．６０）。
【０４９４】実施例１２２
【０４９５】
【化１５８】
【０４９６】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕４−フェ
ニルピペリデニルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および４−フェニルピペリジン（３３６ｍｌ、
２．１ｍｏｌ）をカップリングすると、６７ｍｇの標題
化合物が粉末として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０４９７】Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝４６７（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ5について計算した
質量＝４６６．５８）。 実施例１２３
【０４９８】
【化１５９】
【０４９９】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕４−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．２７
ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、９０ｍｇの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５００】Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ中の遊離塩
基） ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４３（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ8＋
ＨＣｌについて計算した質量＝４７８．９８）。
【０５０１】実施例１２４
【０５０２】
【化１６０】
【０５０３】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および３−メトキシベンジルアミン（０．２７
ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、９０ｍｇの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５０４】Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ中の遊離塩
基） ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４３（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ8＋
ＨＣｌについて計算した質量＝４７８．９８）。
【０５０５】実施例１２５
【０５０６】
【化１６１】
【０５０７】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−メト
キシベンズアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および２−メトキシベンジルアミン（０．２７
ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１２０ｍｇの標題化合物が
粉末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５０８】Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ中の遊離塩
基） ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４３（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ8＋
ＨＣｌについて計算した質量＝４７８．９８）。
【０５０９】実施例１２６
【０５１０】
【化１６２】
【０５１１】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕Ｎ−メチ
ルフェネチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−メチルフェネチルアミン（０．３６
ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、２０ｍｇの標題化合物が粉
末として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５１２】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４１（Ｃ25
Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４７７．０
０）。
【０５１３】実施例１２７
【０５１４】
【化１６３】
【０５１５】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（Ｓ）−
α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミン（０．２７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリング
すると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１６０ｍｇ
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５１６】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４２７（Ｃ24
Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４６２．９
８）。
【０５１７】実施例１２８
【０５１８】
【化１６４】
【０５１９】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（Ｒ）−
α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミン（０．２７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリング
すると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１９０ｍｇ
の標題化合物が粉末として得られた。この化合物の３０
０ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５２０】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４２７（Ｃ24
Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４６２．９
８）。
【０５２１】実施例１２９
【０５２２】
【化１６５】
【０５２３】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕１−メチ
ル−３−フェニルプロピルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ン（０．３４ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングす
ると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、４０ｍｇの標
題化合物が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５２４】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４５５（Ｃ26
Ｈ34Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４９１．０
３）。
【０５２５】実施例１３０
【０５２６】
【化１６６】
【０５２７】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕アダマン
ト−１−イルメチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および１−アダマンチルメチルアミン（０．３
７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ
2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１００ｍｇの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５２８】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４７１（Ｃ27
Ｈ38Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５０７．０
７）。
【０５２９】実施例１３１
【０５３０】
【化１６７】
【０５３１】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕１−
（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および１−（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルア
ミン（０．３４ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリング
すると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１３７ｍｇ
の標題化合物が泡として得られた。この化合物の３００
ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５３２】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４７７（Ｃ28
Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５１３．０
４）。
【０５３３】実施例１３２
【０５３４】
【化１６８】
【０５３５】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕シクロヘ
キシルメチルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（０．２７
ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１３８ｍｇの標題化合物が
泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５３６】ＬＲＩＭＳ＝４１９（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5につ
いて計算した質量＝４１８．５４）。 実施例１３３
【０５３７】
【化１６９】
【０５３８】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕ジフェニ
ルメチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）およびアミノジフェニルメタン（０．１２ｍ
ｌ、０．６９ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2
Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１３２ｍｇの標題化合物が
泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５３９】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４８９（Ｃ29
Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５２５．０
５）。
【０５４０】実施例１３４
【０５４１】
【化１７０】
【０５４２】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕ｔ−ブチ
ルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．２２ｍｌ、２．
１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣ
ｌで処理した後、１４６ｍｇの標題化合物が泡として得
られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析
はその構造と一致した。
【０５４３】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝３７９（Ｃ20
Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４１４．９
３）。
【０５４４】実施例１３５
【０５４５】
【化１７１】
【０５４６】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕１，２−
ジフェニルエチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および１，２−ジフェニルエチルアミン（０．
４０ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅ
ｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、９５ｍｇの標題化合物
が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ
−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５４７】Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ中の遊離塩
基） ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝５０３（Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ5＋
ＨＣｌについて計算した質量＝５３９．０７）。
【０５４８】実施例１３６
【０５４９】
【化１７２】
【０５５０】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕シクロヘ
キシルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．２４ｍｌ、
２．１ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ中で
ＨＣｌで処理した後、１４７ｍｇの標題化合物が泡とし
て得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
分析はその構造と一致した。
【０５５１】Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ中の遊離塩
基） ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４０５（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋
ＨＣｌについて計算した質量＝４４０．９７）。
【０５５２】実施例１３７
【０５５３】
【化１７３】
【０５５４】１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕Ｌ−ホモプロリンベンジ
ルエステル塩酸塩 実施例１ｅに記載する手順を使用して、Ｌ−ホモプロリ
ンベンジルエステルトシレートケトン（７．４ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシフェ
ニルα−ブロモメチルケトン（７．４ｇ、２５．６ｍｍ
ｏｌ）から、５．４ｇの標題化合物が得られた。この化
合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一
致した。
【０５５５】実施例１３８
【０５５６】
【化１７４】
【０５５７】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕ベン
ジルアミド塩酸塩 ａ）１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−オキソエチル〕Ｌ−ホモプロリンベンジルエステ
ル塩酸塩 ａ）１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−オキソエチル〕Ｌ−ホモプロリンベンジルエステ
ル塩酸塩を実施例１１８に記載する手順を使用して切り
放すと、４．４６ｇの標題化合物が得られた。この化合
物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致
した。
【０５５８】ｂ）Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
ベンジルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０９ｍｌ、
０．８０ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ2Ｏ中
でＨＣｌで処理した後、１１２ｍｇの標題化合物が泡と
して得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析はその構造と一致した。
【０５５９】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４２７（Ｃ24
Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４６２．９
８）。
【０５６０】実施例１３９
【０５６１】
【化１７５】
【０５６２】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕アダ
マント−１−イルメチルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）および１−アダマンチルメチルアミン
（０．１９ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）をカップリングす
ると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、５９ｍｇの標
題化合物が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５６３】ＬＲＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４８５（Ｃ28
Ｈ40Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５２１．１
０）。
【０５６４】実施例１４０ Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒドロフル
フリルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフルフリルアミン
（０．１７ｍｌ、１．６７ｍｏｌ）をカップリングする
と、１００ｍｇの標題化合物が粘着性固体として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０５６５】Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝４２１（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ6について計算した
質量＝４２０．５１）。 実施例１４１
【０５６６】
【化１７６】
【０５６７】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−
（４−スルファモイルフェニル）エチルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノエチル）ベンゼン
スルホンアミド（２１４ｍｌ、１．０６ｍｏｌ）をカッ
プリングすると、２５ｍｇの標題化合物が粉末として得
られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析
はその構造と一致した。
【０５６８】ＬＳＩＭＳ＝５２０（Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ7Ｓに
ついて計算した質量＝５１９．６２）。
【０５６９】実施例１４２
【０５７０】
【化１７７】
【０５７１】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド塩酸塩 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジ
ルアミン（０．２１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）をカップリ
ングすると、Ｅｔ2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、１０７
ｍｇの標題化合物が粉末として得られた。この化合物の
３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０５７２】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝４４１（Ｃ25
Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝４７７．０
０）。
【０５７３】実施例１４３
【０５７４】
【化１７８】
【０５７５】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（１
−（Ｓ）−〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フ
ェニルプ−２−Ｅ−エニル）−アミド ａ）トランス１−フェニル−３−（Ｓ）−〔〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−アミノ〕−４−
（Ｓ）−メチルヘキサ−１−エン 磁気撹拌機を装備した１リットルの丸底フラスコに、ジ
エチルホスホネート（１４．３ｍｌ、１５．８ｇ、６
９．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＴＨＦ（５００
ｍｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、そ
して−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のＮａＮ（ＳｉＭｅ
3）2の１Ｍの溶液（７４．１ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ）をホスホネートに滴々添加し、そして色は
無色から淡黄色に変化した。−７８℃において３０分間
撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−イソ
ロイシナール〔１３．６ｇ、６３．１ｍｍｏｌ；サアリ
（Ｓａａｒｉ）、Ｗ．Ｓ．；フィッシャー（Ｆｉｓｈｅ
ｒ）、Ｔ．Ｅ．、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９９
０、４５３−４５４に記載されているように調製した〕
の溶液を滴々添加した。反応混合物を−７８℃において
３０分間撹拌し、次いで２時間かけて０℃まで加温し
た。この溶液を蒸発乾固し、そして生ずる無色の油をＥ
ｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）中に溶解した。エーテル溶液を飽
和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（２
５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させると残留物が得られた。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃ）に
より精製すると、８．７ｇ（４８％）の標題化合物が無
色の油として得られた。
【０５７６】Ｒｆ−０．６３（ヘキサン中の３０％のＥ
ｔＯＡｃ）。
【０５７７】ｂ）トランス１−フェニル−３−（Ｓ）−
アミノ−４−（Ｓ）−メチルヘキサ−１−エン トランス１−フェニル−３−（Ｓ）−〔〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−アミノ〕−４−（Ｓ）
−メチルヘキサ−１−エンの溶液（８．７ｇ、３０．２
７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中に溶解し、そ
してトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。２２℃
において２０分間撹拌した後、反応は完結したように見
えた（ＴＬＣ）。反応混合物を過剰の飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3で中和し、飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると残
留物が得られた。生ずる無色の油をＥｔ2Ｏ（１００ｍ
ｌ）中に溶解し、そして１Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で抽
出した。水性層を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、そしてＥｔ
2Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、２．８ｇ（５
０％）の標題化合物が無色の油として得られた。この化
合物の1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル分析はその構
造と一致した。Ｒｆ＝０．０４（ヘキサン中の３０％の
ＥｔＯＡｃ）。 ｃ）Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（１−（Ｓ）
−〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フェニルプ
−２−Ｅ−エニル）−アミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８
０ｍｍｏｌ）およびトランス１−フェニル−３−（Ｓ）
−アミノ−４−（Ｓ）−メチルヘキサ−１−エン（２２
８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリングすると、Ｅｔ
2Ｏ中でＨＣｌで処理した後、２８０ｍｇの標題化合物
が固体として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５７８】ＬＳＩＭＳ＝５０９（Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5につ
いて計算した質量＝５０８．６６）。 実施例１４４
【０５７９】
【化１７９】
【０５８０】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（１
−（Ｓ）−〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フ
ェニルプロピル）−アミド 磁気撹拌機を装備した丸底フラスコの中に、Ｌ−ホモプ
ロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−オキソエチル〕（１−（Ｓ）−〔２’−
（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フェニルプ−２−Ｅ−
エニル）−アミド（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、
１０％の炭素担持パラジウム（２２ｍｇ）およびメタノ
ール（５０ｍｌ）を添加した。フラスコを水素でパージ
し、そしてスラリーを水素下に２時間撹拌した。触媒を
セライトを通して濾過して除去し、そして溶媒を真空除
去すると、２００ｍｇの標題化合物が得られた。この化
合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一
致した。
【０５８１】ＬＳＩＭＳ＝５１１（Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ5につ
いて計算した質量＝５１０．６８）。 実施例１４５
【０５８２】
【化１８０】
【０５８３】Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジルアミド 実施例１１１ｂに記載する手順に従い、Ｎ−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕−Ｌ−ホモプロリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）およびＬ−イソロイシンベンジルアミド
（１１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をカップリングする
と、１９０ｍｇの標題化合物が固体として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０５８４】ＬＳＩＭＳ＝５４０（Ｃ30Ｈ41Ｎ2Ｏ6につ
いて計算した質量＝５３９．６８）。 実施例１４６
【０５８５】
【化１８１】
【０５８６】Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（４
−（Ｎ−アセチル）アミノフェニル）エチルアミド 炉乾燥した丸底フラスコの中に、Ｌ−プロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕２−（４−アミノフェニル）エチルアミド
（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）を添加した。この溶液を２２℃におい
て撹拌し、そしてピリジン（０．０３７ｍｌ、０．４５
ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理し、次いで塩化アセチル
（０．０２４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で
処理した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空除
去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＮａＨ
ＣＯ3（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を飽和水
性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮すると、油が得られた。この油をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、７０ｍｇの標題化合
物が泡として得られた。この化合物の３００ＭＨｚ、1
Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致した。
【０５８７】ＬＳＩＭＳ＝４８４（Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ6につ
いて計算した質量＝４８３．５７）。 実施例１４７ Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−ベン
ゾイル）アミノフェニル）エチルアミド 実施例１４６に記載する手順に従い、Ｌ−プロリン、１
−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−
オキソエチル〕２−（４−アミノフェニル）エチルアミ
ド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を塩化ベンゾイル
（０．０３９ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理すると、
６７ｍｇの標題化合物が泡として得られた。この化合物
の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０５８８】Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝５４６（Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ6について計算した
質量＝５４５．６４）。 実施例１４８ Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−カル
ボアロキシ）アミノフェニル）エチルアミド 実施例１４６に記載する手順に従い、Ｌ−プロリン、１
−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−
オキソエチル〕２−（４−アミノフェニル）エチルアミ
ド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアリルクロロホ
ルメート（０．０３６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理
すると、９０ｍｇの標題化合物が泡として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０５８９】Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝５２６（Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ7について計算した
質量＝５２５．６１）。 実施例１４９ Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−カル
ボベンジルオキシ）アミノフェニル）エチルアミド 実施例１４６に記載する手順に従い、Ｌ−プロリン、１
−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−
オキソエチル〕２−（４−アミノフェニル）エチルアミ
ド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をベンジルクロロホ
ルメート（０．０３９ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理
すると、７２ｍｇの標題化合物が泡として得られた。こ
の化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造
と一致した。
【０５９０】Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ＝５７７（Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ7について計算した
質量＝５７５．６７）。 実施例１５０
【０５９１】
【化１８２】
【０５９２】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−
（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プ
ロピルエステル塩酸塩 ａ）Ｎ−カルボ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−ホモプロリン３−
（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プ
ロピルエステル 炉乾燥した丸底フラスコに、Ｎ−カルボｔ−ブトキシ−
Ｌ−ピコリン酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１．
０ｅｑのベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホウホニウムヘキサフルオロホスヘ
ート（９６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−（４−（Ｎ
−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロパノール
（５１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメ
タン（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却
し、そしてトリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．６ｍ
ｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理した。０℃において３時間
撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）で希釈し、５％のクエン酸（１００ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（１００ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ（１００
ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
この溶液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、７４０ｍｇの標題化合物が得
られた。この物質を次の反応に直接使用した。
【０５９３】ｂ）Ｌ−ホモプロリン３−（４−（Ｎ−カ
ルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエステル
トリフルオロ酢酸塩 実施例１５０ａからのこの物質をエーテル（２０ｍｌ）
中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理
し、そして２２℃において１７時間撹拌した。溶媒を真
空除去し、そして残留物をエーテルで３回粉砕し、そし
て乾燥すると、Ｌ−ホモプロリン３−（４−（Ｎ−カル
ボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエステルが
トリフルオロ酢酸として得られた。この化合物を次の反
応に直接使用した。
【０５９４】ｃ）Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニ
ル）プロピルエステル塩酸塩 炉乾燥したフラスコに、Ｌ−ホモプロリン３−（４−
（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピル
エステルトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）、３，４，
５−トリメトキシフェニル−２−ブロモアセトフェノン
およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。このスラリーをト
リエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、５ｅ
ｑ）で処理し、そして４時間加熱還流した。溶媒を真空
除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に
取り、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）、飽和水
性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製すると、遊離アミン（Ｒｆ
＝０．４４：ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）が得ら
れ、これをエーテル中でＨＣｌで処理し、そして真空乾
燥すると、６０ｍｇの標題化合物が固体として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０５９５】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝５５５（Ｃ30
Ｈ38Ｎ2Ｏ8＋ＨＣｌについて計算した質量＝５９１．１
０）。
【０５９６】実施例１５１
【０５９７】
【化１８３】
【０５９８】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−アダマンタ
ン−１−イル−２−オキソエチル〕３−（４−（Ｎ−カ
ルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエステル
塩酸塩 ａ）Ｎ−カルボ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−ホモプロリン３−
（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プ
ロピルエステル 実施例１５０ａに従い、Ｎ−カルボｔ−ブトキシ−Ｌ−
ピコリン酸（４５７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および３−
（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プ
ロパノール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をカップリ
ングすると、５８０ｍｇのＢｏｃ−保護された中間体が
得られた。
【０５９９】ｂ）この中間体をエーテル中で１Ｎ塩酸で
脱保護し、そして真空濃縮すると、４９０ｍｇの対応す
る塩酸塩が得られた。
【０６００】ｃ）Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−アダマ
ンタン−１−イル−２−オキソエチル〕３−（４−（Ｎ
−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエス
テル塩酸塩 塩酸塩の一部分（１９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１
−アダマンチルα−ブロモケトン（２７２ｍｇ、１．０
６ｍｍｏｌ）で実施例１５０ｃに記載する手順に従い処
理した。これにより、からアミンが得られ、これをエー
テル中でＨＣｌで処理し、そして真空乾燥すると、９０
ｍｇの標題化合物が固体として得られた。この化合物の
３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はその構造と一致し
た。
【０６０１】Ｒｆ＝０．３８（遊離塩基について：ヘキ
サン中の５０％のＥｔＯＡｃ） ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝５０９（Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5＋
ＨＣｌについて計算した質量＝５４５．１２）。
【０６０２】実施例１５２
【０６０３】
【化１８４】
【０６０４】Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−アダマンタ
ン−１−イル−２−オキソエチル〕３−（４−（Ｎ−カ
ルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエステル
塩酸塩 実施例１５０ｃに記載する手順に従い、３−（４−（Ｎ
−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルピペ
コリネート、トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０．４
８ｍｍｏｌ）および１−アダマンチルα−ブロモケトン
（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）からアミンが得ら
れ、これをエーテル中でＨＣｌで処理し、そして真空乾
燥すると、４０ｍｇの標題化合物が粉末として得られ
た。この化合物の３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ分析はそ
の構造と一致した。
【０６０５】ＬＳＩＭＳ〔Ｍ−ＨＣｌ〕＝５２３（Ｃ31
Ｈ42Ｎ2Ｏ5＋ＨＣｌについて計算した質量＝５５９．１
５）。
【０６０６】本発明の化合物の免疫抑制の性質を次のア
ッセイにおいて評価した： １）ＰＰＩアーゼの阻害 このアッセイは、原理的には、コフロン（Ｋｏｆｒｏ
ｎ）ら、１９９１、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）３０：６１２７に記載されている手順に
従う。
【０６０７】使用した３つの主要な試薬は、ＰＰＩアー
ゼ、ＰＰＩアーゼのための基質、および本発明の選択し
た阻害因子である。このアッセイの基本的原理は基質の
シス異性体のトラス型への転化であり、この転化はＰＰ
Ｉアーゼにより触媒される。本質的に、このＰＰＩアー
ゼの活性の阻害は選択した化合物について測定する。Ｐ
２位置にプロリンを含有するペプチドのキモトリプシン
の基質は、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ結合がトランス異性体の立体
配置にあるとき、キモトリプシンによってのみ切り離さ
れる。過剰のキモトリプシンの存在下に、トランスペプ
チド異性体のすべてはほぼ５秒以内に切り離され、シス
型のみが残る。
【０６０８】シスペプチドは自発的にトランス型にゆっ
くりした速度で転化する。シスからトランスへの転化は
この自発的に転化より非常に速い速度で起こる。ＰＰＩ
アーゼ活性をもつタンパク質はこのようなイソメラーゼ
の例である。ペプチドは異性体化後、ペプチドはキモト
リプシンにより切り離され、ｐ−ニトロアニリンを解放
し、これを３９０ｎｍにおいてモニターする。次いで、
エンズフィッター（ＥＮＺＦＩＴＴＥＲ）プログラム
〔レザーバロウ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ）、バイ
オソフト（ＢＩＯＳＯＦＴ）、英国ケンブリッジ〕を利
用して第１次速度＋オフセット方程式を使用して、解放
速度を計算する。
【０６０９】実施例１５３ ＰＰＩアーゼ阻害アッセイ ９５０μｌの氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．８、１００ｍＭのＮａＣｌ）、１０μｌの
ＦＫＢＰ（１０ｍＭのトリス−Ｃｌ ｐＨ７．５中の
２．５μＭ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオス
レイトール）、２５μｌのキモトリプシン（１ｍＭのＨ
Ｃｌ中の５０ｍｇ／ｍｌ）および１０μｌのジメチルス
ルホキシド中の種々の濃度の被験化合物をプラスチック
のクベットに添加する。５μｌの基質（スクシニル−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリ
ド、５ｍｇ／ｍｌ、トリフルオロエタノール中の２３５
ｍＭのＬｉＣｌ中）を添加することによって、この反応
を開始する。
【０６１０】３９０ｎｍにおける吸収／時間は、ベック
マン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＤＵ７０分光光度計を使用して
９０秒間モニターする。吸収／時間のデータのファイル
をＩＢＭ ＸＴコンピューターに移し、そして商用エン
ズフィッター（Ｅｎｚｆｉｔｔｅｒ）プログラムを使用
して速度定数を決定する。データの各組について、触媒
を使用しない転化速度を測定し、そして阻害されない酵
素の速度を決定した。データを阻害％として表し、そし
て次のようにして決定する：
【０６１１】
【数１】
【０６１２】ここでｋobsは選抜した被験化合物の存在
下の速度であり、ｋuncatは酵素の不存在下の速度であ
り、そしてｋuninhは酵素の存在および阻害因子の不存
在下の速度である。データを阻害％／阻害因子の濃度と
してプロットする。酵素活性の５０％の阻害に要求され
る阻害因子の濃度の値（ＩＣ50）を、非線型の最小２乗
回帰分析により決定した。
【０６１３】
【表１】
【０６１４】
【表２】
【０６１５】結果：試験する化合物の結果を上の表１に
表す。前述したように、ＰＰＩアーゼ活性の阻害が免疫
抑制に必要でありかつ十分であるかどうかは最初に明ら
かではなかった。現在、支配的な考えはＰＰＩアーゼ酵
素は必要であるが、十分ではないということである。し
たがって、ＰＰＩアーゼの阻害についてのデータは、所
定の化合物が生産的にＦＫＢＰと相互作用することがで
きるか否かを決定するためのアッセイとして外観するこ
とができる。
【０６１６】２）ヒトＴリンパ球の阻害 ミトゲン誘発Ｔ−細胞の増殖の阻害を使用して、被験化
合物の免疫抑制活性に外観することができる。以下のア
ッセイの説明において、本発明の選抜した化合物の阻害
の効能を試験した。
【０６１７】ブラッドレイ（Ｂｒａｄｌｅｙ）、１９８
０、細胞の免疫学の選抜された方法（Ｓｅｌｅｃｔｅｄ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ）、ｐｐ１５６−１６１、Ｍｉｓｈｅｌｌ
ら（編）、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．、カリ
フォルニア州サンフランシスコ、に記載されているアッ
セイにおけるように、Ｔ−細胞のリセプターを包含する
細胞表面の分子に結合するフィトヘマグルチニン（ＰＨ
Ａ）とインキュベーションすることによって、Ｔ−細胞
を刺激した。この刺激は増殖を生じ、この増殖は細胞の
ＤＮＡの中への〔3Ｈ〕−チミジンの組み込みにより測
定することができる。
【０６１８】種々の濃度の本発明の化合物をこれらの培
養物に添加し、そしてＴ−細胞の増殖の効果を測定する
ことによって、本発明の化合物の免疫抑制性質を決定す
ることができる。
【０６１９】実施例１５４ ヒトＴ−細胞増殖の抑制のアッセイ 新鮮なロイコパクス（ＬｕｅｋｏＰａｋｓ）をニューヨ
ーク血液センター（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｂｌｏｏｄ Ｃ
ｅｎｔｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク）から入手し
た。赤血球および白血球を包含する細胞をハンクス平衡
塩溶液（ＨＢＳＳ）（ギブコ、ニューヨーク州グランド
アイランド）で希釈し、そして無菌の５０ｍｌの円錐形
遠心管の中の他のリンホプレプ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅ
ｐ）（Ｎｙｃｏｍｅｄ ＰＨａｒｍａ ＡＳ、ノルウェ
ー国オスロ）の上に層状にした。２０００×ｇ、４℃に
おいて１５分間遠心後にハンクス／ナイカムド（Ｎｙｃ
ｏｍｅｄ）の界面でリンパ球が単離された。２％の胎児
子ウシ血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．、ミゾリー州セントルイス）、１％のＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液（ギブコ）および１％のペニシリン−ストレプ
トマイシン溶液（ギブコ）を含有する最小必須培地（ギ
ブコ）でリンパ球を洗浄した。 Ｔ−細胞を、本質的に
モリモト（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）ら、１９８３、ジャーナ
ル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ）、１３０：１５７に記載されているようにヒツジ赤
血球（ＳＲＢＣ）ロゼッティングにより、さらに精製し
た。単離したリンパ球を２×１０7細胞／ｍｌに調節
し、そして細胞懸濁液の５ｍｌのアリコートを室温にお
いて５ｍｌの５％のＳＲＢＣ（Ｃａｐｐｅｌ、Ｏｒｇａ
ｎｏｎＴｅｃｈｎｉｋａ Ｃｏｒｐ．、ペンシルベニア
州ウェストチェスター）懸濁液と１０分間インキュベー
ションした。細胞を３００ｒｐｍで１０分間遠心してお
だやかに沈澱させ、次いで室温において１時間インキュ
ベーションすることによってロゼットを形成した。細胞
をおだやかに再懸濁させ、リンホプレプ（Ｌｙｍｐｈｏ
ｐｒｅｐ）の上に層状にし、そして５００×ｇで３０分
間遠心した。ロゼッティングしたＴ−細胞およびＳＲＢ
Ｃを含有する沈澱を氷冷した緩衝化塩化アンモニウム
（ギブコ）で処理して赤血球を溶解した。Ｔ−細胞をＨ
ＢＳＳで２回洗浄した。
【０６２０】精製したＴ−細胞を２×１０6細胞／ｍｌ
で完全な培養培地の中に再懸濁させ、この培地はＲＰＭ
Ｉ−１６４０（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ、マリイランド州ウォークビレ）と１０％のＦＢ
Ｓ（シグマ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（ギブコ）、１
％のペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ）および
１５ｍｌのＨＥＰＥＳ（ギブコ）から構成されていた。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｂｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ニュージャージイ州リンコルン
パーク）において、Ｔ−細胞の懸濁液のアリコートを
０．０５ｍｌの４０μｇ／ｍｌのＰＨＡ−Ｍ（シグマ）
と混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシドの
中に１０ｍＭで溶解し、そして完全培地中の種々の希釈
物二重反復実験のウェル（０．０５ｍｌ／ウェル）の中
に添加した。プレートを５％の二硫化炭素および９５％
の空気の加湿雰囲気の中で３７℃において７２時間イン
キュベーションした。
【０６２１】〔3Ｈ〕−チミジンの組み込みの測定によ
り増殖をアッセイした。インキュベーションの最後の６
時間の間、細胞を１μＣｉ／ウェルの〔3Ｈ〕−チミジ
ン〔ニュー・イングランド・ニュークリアー（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、マサチュセッツ州
ボストン〕でパルス標識した。プレートハーベスター使
用して細胞をガラス繊維の紙の上に収獲し、そして個々
のウェルに対応する細胞のＤＮＡの中に組み込まれた放
射能を標準の液体シンチレーション計数法により測定し
た。複製ウェルの平均の計数／分（ＣＰＭ）を計算し、
そして平均のＣＰＭ／化合物の濃度の線型回帰分析を使
用して、Ｔ−細胞の〔3Ｈ〕−チミジンの組み込みを５
０％だけ阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）を決定した。
【０６２２】このアッセイの結果は、表２に表されてお
り、本発明の化合物の固有の免疫抑制活性の代表であ
る。１０μＭより少ない濃度の好ましい化合物のいくつ
かはＴ−細胞の応答を５０％抑制する。
【０６２３】
【表３】
【０６２４】
【表４】
【０６２５】３）ＮＦ−ＡＴアッセイ Ｔ−細胞の刺激は、「ＮＦ−ＡＴ」と表示するものを包
含する、いくつかの転写因子の出現に導く。これらの因
子は免疫学的活性化に要求される遺伝子の発現の調節に
関係する。これらの転写因子のいくつかは、広範な種類
の細胞の型において機能を有するように思われる。対照
的に、ＮＦ−ＡＴは主としてＴ−細胞において見いださ
れ、そしてその役割は初期の遺伝子の活性化に制限され
る。さらに、ＮＦ−ＡＴ活性は免疫抑制薬物、シクロス
ポリンＡおよびＦＫ５０６により阻害される〔シュレイ
ベル（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）およびクラブトリー（Ｃｒ
ａｂｔｒｅｅ）、１９９２、イムノロジー・ツデイ（Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ）１３：１３６〕。
【０６２６】ＦＧＬ−５を使用して、ＮＦ−ＡＴ活性の
阻害を測定した。ＦＧＬ−５は安定にトランスフェクシ
ョンされたジャーカト（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ−細胞のクロ
ーニングされた系統であり、ある構成体を含有し、この
構成体において、ＮＦ−ＡＴＤＮＡの結合部位の３つの
タンデムコピーは、β−ガラクトシダーゼをエンコード
するｌａｃＺ遺伝子の転写を指令する〔フィーリング
（Ｆｉｅｒｉｎｇ）ら、１９９０、遺伝子および発展
（Ｇｅｎｅ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）４：１８２
３〕。タンパク質のキナーゼＣおよびカルシウムのイオ
ノホアを活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させる
ホルボルエステルでこれらの細胞を刺激するとき、転写
的に活性なＮＦ−ＡＴが生産される。Ｔ−細胞におい
て、これは通常ＩＬ−２、Ｔ−細胞の成長因子の発現に
導く。しかしながら、ＦＧＬ−５細胞において、ＮＦ−
ＡＴの活性化はβ−ガラクトシダーゼの生産に導き、こ
れは適当な基質を使用して検出することができる。
【０６２７】ＦＧＬ−５細胞をホルボルエステル、カル
シウムのイオノホアおよび本発明の化合物を使用して培
養して、下に示すように、β−ガラクトシダーゼ活性の
阻害を測定した。
【０６２８】実施例１５５ β−ガラクトシダーゼの発現に対するＮＦ−ＡＴ阻害ア
ッセイ このアッセイは本質的にビエレル（Ｂｉｅｒｅｒ）ｌ
ａ、１９９０、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７：９２３１に記載されて
いるように実施した。ＲＰＭＩ−１６４０および１０％
のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１％のペニシリン
−ストレプトマイシンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝
液から成る培地の中でＦＧＬ−５細胞を維持した。この
アッセイは０．５×１０6細胞／ｍｌより大きくない密
度をもつ指数増殖する細胞を使用して実施した。細胞を
培地の中に３×１０6細胞／ｍｌに再懸濁させ、そして
０．１ｍｌを９６ウェルのプレートのウェルに添加し
た。
【０６２９】本発明の化合物をエタノールまたはジメチ
ルスルホキシドの中に１０μＭで溶解し、そして培地中
の種々の希釈物の０．０５ｍｌ／ウェルを二重反復実験
のウェルの中の細胞に添加した。処理の対照は０．０５
ｍｌ／ウェルの培地、エタノールまたはジメチルスルホ
キシドを添加した二重反復実験のウェルから成ってい
た。エタノールおよびジメチルスルホキシドは化合物に
ついて使用したのと同一の濃度であった。細胞を化合物
と室温において１０〜１５分間インキュベーションし
た。ホルボルジブチレート（シグマ）およびイオノマイ
シン（カルビオケム）をそれぞれ５０μｇ／ｍｌおよび
２ｍＭで溶解し、そして−７０℃において貯蔵した。
【０６３０】これらの試薬を培地で、それぞれ、２００
ｎｇ／ｍｌおよび８μＭに希釈し、そして０．０５ｍｌ
／ウェルを添加することによって、ＦＧＬ−５細胞を刺
激した。刺激しない細胞の対照について、０．０５ｍｌ
／ウェルの培地を二重反復実験のウェルに添加した。プ
レートを５％のＣＯ2および空気の加湿した雰囲気の中
で３７℃において一夜（１６〜１８時間）インキュベー
ションした。
【０６３１】β−ガラクトシダーゼ結合における４−メ
チルウムベリフェリ−β−Ｄ−ガラクトシド（シグマ）
の切り離しにより発生した蛍光として、β−ガラクトシ
ダーゼ活性を測定した。一夜のインキュベーション後、
細胞を９６ウェルのプレート中で５００×ｇで遠心分離
し、そしてＰＢＳで３回洗浄した。次いで、１００ｍＭ
のリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０、１０ｍＭの塩化
カルシウム，１ｍＭの硫酸マグネシウム、０．１％のト
リトンＸ−１００（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフ
ォード）および０．５ｍＭの４−メチルウムベリフェリ
−β−Ｄ−ガラクトシドを含有する反応培地の０．１８
ｍｌ／ウェルの中に細胞を再懸濁させた。 ３５５ｎｍ
の励起を使用して４６０ｎｍにおける蛍光を１〜２時間
にわたって（その間に蛍光は経時的に直線的に増加し
た）ＬＳ５０ルミネセンス分光光度計〔パーキン・エル
マー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）〕で間隔をおいて測
定した。 化合物の各濃度における阻害％を、次のよう
にして計算した： 阻害％＝〔１−（化合物の存在下の蛍光−非刺激の対
照）〕／（溶媒単独の存在下の蛍光−非刺激の対照）×
１００ ５０％の阻害に要求される化合物の濃度の値（ＩＣ50）
を、種々の化合物濃度における阻害％の線型回帰分析に
より決定した。
【０６３２】表３に表すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物の固有の免疫抑制活性の代表である。１０μＭ
以下のＩＣ50をもつ刺激された５０％によりＮＦ−ＡＴ
特異的β−ガラクトシダーゼの発現を阻害した化合物
は、また、ミトゲン誘発Ｔ−細胞の増殖を阻害した。
【０６３３】
【表５】
【０６３４】
【表６】
【０６３５】４）移植片対宿主のアッセイ 本発明の化合物による移植片対／宿主の応答（以後「Ｇ
ＶＨＲ」）の阻害は、本発明の化合物の免疫抑制活性を
証明する他の手段である。主要な組織適合性複合体（Ｍ
ＨＣ）の遺伝子生産物に関して異なるＦ１ハイブリッド
動物（宿主）の中への親の株Ｔ−細胞（移植片）の転移
は、ＧＶＨＲを引き起こす。この反応は移植片のＴ−細
胞の特定のクローンによる宿主の同種異系ＭＨＣ遺伝子
生産物の認識から生ずる。
【０６３６】移植片のＴ−細胞は、系統的に十分な数で
与えられると、漸進的な、一般に致死的なるいそう症候
群を引き起こす。排出性膝窩のリンパ節の拡大により特
色づけられる、局所的な非致死的ＧＶＨＲは、フォード
（Ｆｏｒｄ）ら、１９７０、トラスプランテイション
（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）１０：２５８に記
載されているように、移植片のＴ−細胞を足を経て投与
するとき、起こる。ＧＶＨＲは同種移植片の拒絶反応の
相関関係として見なされ、ここで宿主または同種異系の
由来の特定のＴ−細胞は、ＭＨＣ遺伝子生産物の認識後
に、活性化され、免疫炎症性応答に導き、これは究極的
に同種移植片の破壊（拒絶反応）を生ずる。 実施例１
５６ 移植片対宿主の応答の変調についてのマウスリンパ節の
アッセイ リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）中の単細胞の懸濁液をＢＤＦ
１およびＣ５７ＢＩ＼６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａ
ｂｓ．、メイン州バーハーバー）の脾臓から調製した。
細胞を５００×ｇで５分間遠心することによって沈澱さ
せ、そして沈澱を０．９ｍｌの蒸留水の中に再懸濁させ
て赤血球を溶解した。５秒後、０．１ｍｌの１０×濃Ｐ
ＢＳを添加し、等張溶液を生成した。細胞をＰＢＳで洗
浄し、そして２×１０8細胞／ｍｌで再懸濁させた。
０．０５ｍｌのＰＢＳ中の１×１０7細胞を後ろ足の中
に皮下注射した（一方の足においてＢＤＦ１細胞、他方
においてＣ５７ＢＩ＼６細胞）。被験化合物をエタノー
ル中に溶解し、オリーブ油と混合した（１：７、エタノ
ール：オリーブ油）。数匹のマウスにエタノール：オリ
ーブ油単独（賦形剤の対照群）または化合物、１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、を腹腔内注射し（０．２ｍｌ／注射）、
これは脾細胞の注射と同一の日に開始した。
【０６３７】７日後、後ろ足からの排出性るいそうリン
パ節を解剖して取り出し、そして秤量した。ＧＶＨＲの
大きさは、半−同種異系Ｃ５７ＢＩ＼６細胞を注射した
足からのリンパ節の平均重量／同系のＢＤＦ１細胞を注
射した足からのリンパ節の平均重量の比として表した。
【０６３８】表４に表す結果が示すように、ＦＫＢＰ活
性およびミトゲン誘発Ｔ−細胞の増殖の両者の効力のあ
る阻害因子である本発明の化合物は、また、局在化ＧＶ
ＨＲを阻害した。こうして、未処理すなわち賦形剤の対
照群について、ＢＤＦ１感作した足からの平均のリンパ
節の重量はＣ５７ＢＩ＼６感作した足のそれの２．２〜
３．１倍であった。対照的に、被験化合物で処置したマ
ウスにおいて、事実上ＧＶＨＲは検出されなかった（比
＝１．２）。比較のため、この実施例において、マウス
の１つの群を１００ｍｇ／ｋｇ／日のシクロスポリンＡ
（ＳａｎｄｏｚＬｉｔｄ．、スイス国バーゼル）で処置
した。シクロスポリンＡは、また、ＧＶＨＲを阻害した
（比＝１．６）。
【０６３９】
【表７】 表４ 処置 リンパ節の重量比 なし ３．１ 賦形剤単独 ２．２ 実施例１６の化合物 １．２ シクロスポリンＡ １．６ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【０６４０】１、次の構造式
【０６４１】
【化１８５】
【０６４２】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニル、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいシクロアルキル
（Ｃ３−Ｃ１０）、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ１
０）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１２）、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいトリシクロアルキル
（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１４）、または ｖｉｉ）モルホリニル、により２回まで独立にまたは同
時に置換されていてもよい、 ｃ）アルケン（Ｃ３−Ｃ１０）、ジエン（Ｃ４−Ｃ１
０）またはトリエン（Ｃ８−Ｃ１８）、これらは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、または ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−
Ｃ６）により２回まで独立にまたは同時に置換されてい
てもよい、 ｄ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）またはシクロアル
キル断片
【０６４３】
【化１８６】
【０６４４】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ６）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたフェニル、で
ある、 ｅ）ビシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１０）、トリシクロア
ルキル（Ｃ７−Ｃ１４）、テトラシクロアルキル（Ｃ１
０−Ｃ１６）、またはペンタシクロアルキル（Ｃ１１−
Ｃ２０）、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ（Ｃ１−Ｃ６）、またはフェニルにより３回まで独
立にまたは同時に置換されていてもよい、 ｆ）アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
１，３−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
誘導体は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉｉ）ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである、により２回まで独立に
または同時に置換されていてもよい、 ｇ）ピペロニル断片
【０６４５】
【化１８７】
【０６４６】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、また
は塩素であることができる、 ｈ）アリール誘導体
【０６４７】
【化１８８】
【０６４８】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、
またはフェノキシにより置換されていてもよい、 ｉｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）ニトロ、または ｖｉ）ベンゾイル、である、であり、Ｙは共有結合、酸
素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であり、さらに、Ｒ
1−Ｙ−は、また、
【０６４９】
【化１８９】
【０６５０】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）をもつカルボアルコキシ、 ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ６）、 ｄ）フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニルで
あり、Ｒ2およびＲ3は次に定義するとおりである：Ｒ2
およびＲ3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
ある、ｎは２または３の整数であり、Ａは酸素またはＮ
Ｒ10であり、ここでＲ10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ4およびＲ5
は独立にまたは同時に ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）、前記アルキルは ｉ）フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ２）により置換されたフェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、または ｄ）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により置換されていてもよい、であり、さらに、Ｒ4お
よびＲ5は、一緒になって、
【０６５１】
【化１９０】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは４または５の整数である、であることがで
き、Ｇは次の断片
【０６５２】
【化１９１】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【０６５３】
【化１９２】 の１つであり、ここでＲ12は水素またはメチルであり、
こうして、それぞれ、カルボニル基はＲ4およびＲ5を有
する炭素に結合しており、そしてＮＲ12および酸素はＲ
6に接続しており、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されたフェニル、または ｉｉｉ）ピリジル、により置換されていてもよい、また
は ｃ）フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
アルキル（Ｃ５−８）、ビシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１
０）、トリシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１２）、テトラシ
クロアルキル（Ｃ１０−Ｃ１６）、ペンタシクロアルキ
ル（Ｃ１１−Ｃ２０）またはベンゾイル、前記基は ｉ）アミノ、 ｉｉ）フェニルまたはアルケン（Ｃ２−Ｃ６）により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたアミノ、 ｉｉｉ）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 ｉｖ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ（Ｃ１−Ｃ６）、前記アルコキシはフェニルによ
り置換されていてもよい、である、の化合物および製剤
学的に許容される塩。
【０６５４】２、次の構造式
【０６５５】
【化１９３】
【０６５６】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシにより１回、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）により置換されていてもよいフェニルにより１
回、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいシクロアルキル
（Ｃ３−Ｃ８）により１回、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１０）により１回、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により置換されていてもよいトリシクロアルキル
（Ｃ７−Ｃ１２）により１回、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１２）により１回、または ｖｉｉ）フェニルおよびシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ７）
により２回まで、 ｖｉｉｉ）フェニルまたはモルホリニルにより２回ま
で、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ
１−Ｃ４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ４）により置換されていてもよいアルケン
（Ｃ３−Ｃ８）、 ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換
されていてもよいジエン（Ｃ４−Ｃ７）、 ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいトリエン（Ｃ
１０−Ｃ１６）、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）またはシクロアル
キル断片
【０６５７】
【化１９４】
【０６５８】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ４）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、で
ある、 ｇ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいビシクロアル
キル（Ｃ７−Ｃ１０）、 ｈ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいトリシクロア
ルキル（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）により３回まで置換されていてもよいテトラシクロ
アルキル（Ｃ１０−Ｃ１５）、 ｊ）ナフチル誘導体、またはヘテロアリール誘導体、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、フリ
ル、ピリジル、ピラニル、または１，３−オキサゾリ
ル、前記誘導体は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、 ｉｉ）ハロゲン、または ｉｉｉ）両者、により２回まで独立にまたは同時に置換
されていてもよい、 ｋ）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、 ｌ）ピペロニル断片
【０６５９】
【化１９５】
【０６６０】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、また
は塩素であることができる、 ｍ）アリール誘導体
【０６６１】
【化１９６】
【０６６２】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉｉ）フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、 ｉｉｉ）フェニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェノキシにより置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ６）、 ｉｖ）ヒドロキシ、 ｖ）フェニル、 ｖｉ）ハロゲン、 ｖｉｉ）ニトロ、 ｖｉｉｉ）ベンゾイル、または ｉｘ）フェノキシ、であることができる、であり、Ｙは
共有結合、酸素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であ
り、さらに、Ｒ1−Ｙ−は、また、
【０６６３】
【化１９７】
【０６６４】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）をもつカルボアルコキシ、 ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
１−Ｃ４）、 ｄ）フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
ル、であり、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
（Ｃ１−Ｃ４）により置換されていてもよいフェニルで
あり、Ｒ2およびＲ3は次に定義するとおりである：Ｒ2
およびＲ3の一方は水素であり、そして他方は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
ある、ｎは２または３の整数であり、Ａは酸素またはＮ
Ｒ10であり、ここでＲ10は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり、Ｒ4およびＲ5
は独立にまたは同時に ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルキルは ｉ）フェニル、またはヒドロキシまたはメトキシにより
置換されたフェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
６）、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
もよい、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、または ｄ）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、前記シクロアルキ
ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により置換されていてもよい、であり、Ｒ5は水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）で
あり、そしてＲ4およびＲ5は、一緒になって、
【０６６５】
【化１９８】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは４または５の整数である、であることがで
き、Ｇは次の断片
【０６６６】
【化１９９】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【０６６７】
【化２００】 の１つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はＲ4
およびＲ5を有する炭素に結合しており、そしてＮＲ12
および酸素はＲ6に接続しており、Ｒ12は水素またはメ
チルであり、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
−Ｃ４）により置換されたフェニル、または ｉｉｉ）２−または４−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 ｃ）フェニルまたはナフチル、これらは ｉ）アミノ、 ｉｉ）フェニルまたはアルケン（Ｃ２−Ｃ６）により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたアミノ、 ｉｉｉ）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）またはベンゾイル
により置換されたアミノ、 ｉｖ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）フェニルにより置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｄ）ベンゾイル、 ｅ）フリル、チオフリル、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−８）、ビシクロアルキル
（Ｃ６−Ｃ１０）、トリシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１
２）、またはテトラシクロアルキル（Ｃ１０−Ｃ１
４）、である、の化合物および製剤学的に許容される
塩。
【０６６８】３、次の構造式
【０６６９】
【化２０１】
【０６７０】式中、Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）フェニル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）により置換されていてもよいシクロアルキル（Ｃ３
−Ｃ８）、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいビシクロアルキル（Ｃ
６−Ｃ９）、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により置換されていてもよいトリシクロアルキル（Ｃ７
−Ｃ１２）、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
６）により置換されていてもよいテトラシクロアルキル
（Ｃ１０−Ｃ１２）、 ｖｉｉ）フェニルおよびシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）
の両者、または ｖｉｉｉ）フェニルまたはモルホリニルの両者、により
置換されていてもよい、 ｃ）フェニルにより置換されていてもよいアルケン（Ｃ
３−Ｃ６）、 ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により置換されていてもよいジエン（Ｃ５−Ｃ６）、 ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいトリエン（Ｃ１３
−Ｃ１６）、または ｆ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）またはシクロアルキ
ル断片
【０６７１】
【化２０２】
【０６７２】ここで、ｍは０、１または２の整数であ
り、Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
５）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）により置換されたフェニル、で
ある、 ｇ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいビシクロアルキル
（Ｃ７−８）、 ｈ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
により２回まで置換されていてもよいトリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１４）、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）
により３回まで置換されていてもよいテトラシクロアル
キル（Ｃ１０−Ｃ１２）、 ｊ）２−ベンゾチエニル、前記基は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
３）、 ｉｉ）塩素、または ｉｉｉ）両者、により少なくとも２回独立にまたは同時
に置換されている、 ｋ）２−フリル、 ｌ）２−ピリジル、 ｍ）２−ナフチル、 ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、 ｏ）２−ベンゾピラニル、 ｐ）２−ベンゾフリル、 ｑ）ピペロニル断片
【０６７３】
【化２０３】
【０６７４】ここで、ｚは１または２の整数であり、そ
してＥ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素であ
る、 ｒ）アリール誘導体
【０６７５】
【化２０４】
【０６７６】ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時
に ｉ）水素、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｉｉｉ）アルコキシ（Ｃ２）またはフェノキシにより置
換されたアルコキシ（Ｃ２）、 ｉｖ）ヒドロキシ、 ｖ）フェニル、 ｖｉ）フッ素、 ｖｉｉ）塩素、 ｖｉｉｉ）臭素、 ｉｘ）ニトロ、 ｘ）ベンジルオキシ、 ｖｉｉｉ）ベンゾイル、または ｉｘ）フェノキシ、であることができる、であり、Ｙは
共有結合、酸素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素であ
り、さらに、Ｒ1−Ｙ−は、また、
【０６７７】
【化２０５】
【０６７８】であることができ、ここで、ｋは１または
２の整数であり、Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）をもつカルボアルコキ
シ、ｃフェニルにより置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、または ｄ）フェニルであり、Ｒ9はフェニルであり、Ｒ2および
Ｒ3は次に定義するとおりである：Ｒ2およびＲ3の一方
は水素であり、そして他方は水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）である、ｎは２また
は３の整数であり、Ａは酸素またはＮＲ10であり、ここ
でＲ10は水素またはメチルであり、Ｒ4は、 ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）ベンジルオキシ、により置換されていてもよい、ま
たは ｃ）フェニル、であり、Ｒ5は水素または直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり、そしてＲ
4およびＲ5は、一緒になって、
【０６７９】
【化２０６】−（ＣＨ2）r− ここで、ｒは５の整数である、であることができ、Ｇは
次の断片
【０６８０】
【化２０７】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片
【０６８１】
【化２０８】 の１つであり、ここで、それぞれ、カルボニル基はＲ4
およびＲ5を有する炭素に結合しており、そしてＮＲ12
および酸素はＲ6に接続しており、Ｒ12は水素またはメ
チルであり、ｐは０または１であり、Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
４）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉアルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）により置換されたフェニ
ル、または ｉｉｉ）２−または４−ピリジル、により置換されてい
てもよい、 ｃ）フェニル、これは ｉ）アミノ、 ｉｉ）アリルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 ｉｉｉ）アセチルにより置換されたアミノ、 ｉｖ）ベンゾイルにより置換されたアミノ、 ｖ）ベンジルオキシカルボニルにより置換されたアミ
ノ、 ｖｉ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
４）、 ｄ）ベンゾイル、 ｅ）フリル、 ｆ）ナフチル、 ｇ）シクロアルキル（Ｃ５−８）、または ｈ）テトラシクロアルキル（Ｃ１１−Ｃ１２）、であ
る、の化合物および製剤学的に許容される塩。
【０６８２】４、炎症の処置のための上記第１項記載の
化合物の使用。
【０６８３】５、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
ベンジルオキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
メトキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェニ
ル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ナフト−２−
イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニ
ル−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２−メトキシフェニル〕−２−オキソエチル）−Ｌ−
プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（２−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔Ｂ〕
チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１
−（２−（トランス，トランス−ヘキサ−２，４−ジエ
ニル−１−オキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイ
シン、Ｎ−〔１−（２−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−フェニ
ル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェニル−２
−オキソエチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−〔１−（２−フェニル
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（１−メチル−２−
フェニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−
メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロ
イシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−ベンジルオキシ
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボベンジルオ
キシメチレン）−Ｌ−ホモプロリンベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボ−ｔ−ブ
トキシメチレン）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ｔ−ブチル−２−オ
キソエチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミド、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，５−ジメトキシｐ
Ｈ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４−
ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイ
シン、Ｎ−〔１−（２−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４−
ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロ
イシン、Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニルカルバ
モイルメチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミド、、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フラン
−２−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ピリ
ド−２−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマ
ンタン−１−イルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（シス−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（２，６，６
−トリメチル−ビシクロ〔３．１，１〕ヘプト−３−イ
ル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ペン
チルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（２−オキソ−２−トリシクロ〔３．３．１．０
3，7〕ノン−３−イル−エチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキ
ソ−３−（３−メチル−アダマンタン−１−イル）−プ
ロピル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−プロリ
ン、１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエ
チル）ベンジルエステル、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１
−（２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２
−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルエステル、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ｔ−ブチルアミド、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４−イル）
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−メチオニン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−
４−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、グリシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン
−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−バリン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタ
ン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド、Ｌ−ロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマ
ンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−〔１
−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−ノルバリン、Ｎ
−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−ノルバリ
ン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オ
キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−ア
スパラギン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−セリン−（Ｏ−ベンジルエーテル）、Ｎ−〔１
−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−β−フェニルア
ラニン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２
−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−シクロヘキシルアラニン、Ｎ−〔１−（２−アダマン
タン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕アルファ−（Ｓ）−メチルベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕アルファ−
（Ｒ）−メチルベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエ
チル）−Ｌ−プロリル〕ピリジン−４−イルメチルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン
−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ピリ
ジン−２−イルメチルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕４−メトキシベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕２−メトキ
シベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カ
ルボキシメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−〔Ｎ−（ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル）〕−２−オキソエチ
ル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｎ−〔１−（２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−
スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ−（４−ベンジルピペリジ
ル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（２−メチ
ルピペリジン）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（２−ヒドロキシエチルアミン）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−〔２−（４−フェニルピペラジン）−２−オ
キソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド，Ｌ−イ
ソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（１−ピペリジン）−２
−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ−シクロペンチ
ルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ
−（フェニルメチルアミノ））−２−オキソエチル〕−
Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−〔２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−２−
オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−
イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−フェニルピペリ
ジル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−〔１−
（３，４，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−ト
リエン−１−オール）〕−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１
−（２−（３−フェニル−２−プロペン−１−オキシ）
−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−フェニ
ル−３−メチル−２−プロペン−１−オキシ）−２−オ
キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニルプロポキ
シ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェ
ニル−１−シクロヘキシルメトキシ）−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニル−２−（４−モル
ホリノ）エトキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（２−オキシ−２−メチルアダマント−２−イ
ル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
ミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマンタチ−
２−イルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマンタ
ン−１−イルメチルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（２−メチル−１−（Ｓ）−フェニル−１−プロ
ポキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−
メチル−１−（Ｒ）−フェニル−１−プロポキシ）−２
−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ｔ−ブチルシ
クロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−２−オキ
ソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（クロマン−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プ
ロリル〕ベンジルアミド塩酸塩、Ｌ−イソロイシン、Ｎ
−〔１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキ
ソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド塩酸塩、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
ンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−
（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）
−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−〔１−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）−２
−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ
−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−フェノキシフ
ェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−
フェノキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
リル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソル−５−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
｛２−オキソ−２−〔４−（２−フェノキシエトキシ）
−フェニル〕−エチル｝−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
ド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−フェノ
キシピペリジル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−
（２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
ルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，
６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−
プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（２−（１−（４−メチルフェニル）シクロヘキ
シル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
アミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−
（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロ
イシン、Ｎ−〔１−（２−（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
ジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１
−フェニルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ
−プロリル〕ベンジルアミド、Ｌ−イソロイシン、Ｎ−
〔１−（２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−
２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、
１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−オキソエチル〕Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕ベンジルアミド、
Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル〕２−フェネチルアミド
塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕３−フェネチ
ルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕４−
フェネチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕２−（ピリド−２−イル）エチルアミド二塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−アミノ
フェニル）エチルアミド二塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕３−（４−〔Ｎ−カルボアリルオキシ〕ア
ミノフェニル）プロピルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリ
ン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−オキソエチル〕２−フェニル−２−オキソエチル
アミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒドロ
フルフリルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
ナフタレン−１−イルメチルアミド、Ｌ−プロリン、１
−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−
オキソエチル〕２−（４−スルファモイルフェニル）エ
チルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕４−フェ
ニルピペリデニルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕４−メトキシベンズアミド塩酸塩、Ｌ−プロリ
ン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−オキソエチル〕３−メトキシベンズアミド塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕２−メトキシベン
ズアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕Ｎ−
メチルフェネチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕（Ｒ）−α−メチ
ルベンジルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕１−メチル−３−フェニルプロピルアミド塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕アダマント−１−
イルメチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕１−（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミド塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕シクロヘキシルメ
チルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕ジフェニ
ルメチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕ｔ−ブチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕ジフェニルエチルアミド塩酸塩、Ｌ−プロ
リン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−オキソエチル〕シクロヘキシルアミド塩酸
塩、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕Ｌ−ホモプロリン
ベンジルエステル塩酸塩、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソ
エチル〕ベンジルアミド塩酸塩、Ｌ−ホモプロリン、１
−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−
オキソエチル〕アダマント−１−イルメチルアミド塩酸
塩、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒドロ
フルフリルアミド、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕２−（４−スルファモイルフェニル）エチルアミ
ド、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（Ｓ）−α−
メチルベンジルアミド塩酸塩、Ｌ−ホモプロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕（１−（Ｓ）−〔２’−（Ｓ）−メチルプ
ロピル〕−３−フェニルプロプ−２−Ｅ−エニル）−ア
ミド、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕（１−
（Ｓ）−〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フェ
ニルプロピル〕−アミド、Ｌ−イソロイシン、１−〔２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソ
エチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジルアミド、Ｌ−プ
ロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−アセチル）
アミノフェニル）エチルアミド，Ｌ−プロリン、１−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オ
キソエチル〕２−（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノフェ
ニル）エチルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
２−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニ
ル）エチルアミド、Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
２−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノフェニ
ル）エチルアミド、Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オキソエ
チル〕３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフ
ェニル）プロピルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリン、１−
〔２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル〕３
−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニル）
プロピルエステル塩酸塩、およびＬ−ホモプロリン、１
−〔２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル〕
３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキシ）アミノフェニ
ル）プロピルエステル塩酸塩、から成る群より選択され
る、上記第３項記載の化合物。
【０６８４】６、少なくとも１種の上記第１項記載の化
合物を含有する薬物。
【０６８５】７、炎症の処置のための組成物の調製する
ための上記第１項記載の化合物の使用。
【０６８６】８、次の工程：
【０６８７】
【化２０９】
【０６８８】（ａ）Ｎ−保護されたイミノ酸をアミンま
たはアルコールにカップリングして、Ｃ−置換されＮ−
保護されたイミノ酸を形成し、（ｂ）前記Ｃ−置換され
Ｎ−保護されたイミノ酸から保護基を除去し、そして
（ｃ）工程（ｂ）から生ずるアミノ酸を窒素位置におい
てα−ハロエステル、α−ハロケトンまたはα−ハロア
ミドでアルキル化する、からなる、上記第３項記載の化
合物を製造する方法。
【０６８９】９、次の工程：
【０６９０】
【化２１０】
【０６９１】（ａ）第１の２−オキソエチル誘導体の２
−位置を脱保護し、そして（ｂ）工程（ａ）から生ずる
酸誘導体をカップリングして、第２の２−オキソエチル
誘導体を形成する、からなる、上記第３項記載の化合物
を製造する方法。
【０６９２】１０、次の工程：
【０６９３】
【化２１１】
【０６９４】（ａ）２−オキソエチル誘導体のイミノ酸
のＣ−末端を脱保護して、２−オキソエチルイミノ酸を
形成し、そして（ｂ）工程（ａ）から生ずる２−オキソ
エチルイミノ酸をアミンまたはアルコールとカップリン
グして、Ｃ−置換されＮ−保護されたイミノ酸誘導体を
形成する、からなる、上記第３項記載の化合物を製造す
る方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ 8829−4Ｃ 401/12 ２０７ 8829−4Ｃ 405/06 ２０７ 8829−4Ｃ 409/06 ２０７ 8829−4Ｃ 491/113 7019−4Ｃ (72)発明者 マイケル・イー・カツツ アメリカ合衆国コネチカツト州06492ウオ ーリングフオード・ノツドブルツクロード ６

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の構造式 【化１】 式中、 Ｒ1は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
    であり、前記アルキルは ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
    −Ｃ６）により置換されていてもよいフェニル、 ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
    −Ｃ６）により置換されていてもよいシクロアルキル
    （Ｃ３−Ｃ１０）、 ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ１
    ０）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
    −Ｃ６）により置換されていてもよいビシクロアルキル
    （Ｃ６−Ｃ１２）、 ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ８）
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
    ６）により置換されていてもよいトリシクロアルキル
    （Ｃ７−Ｃ１４）、 ｖｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ８）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
    −Ｃ６）により置換されていてもよいテトラシクロアル
    キル（Ｃ１０−Ｃ１４）、または ｖｉｉ）モルホリニル、により２回まで独立にまたは同
    時に置換されていてもよい、 ｃ）アルケン（Ｃ３−Ｃ１０）、ジエン（Ｃ４−Ｃ１
    ０）またはトリエン（Ｃ８−Ｃ１８）、これらは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、または ｉｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−
    Ｃ６）により２回まで独立にまたは同時に置換されてい
    てもよい、 ｄ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）またはシクロアル
    キル断片 【化２】 ここで、 ｍは０、１または２の整数であり、 Ｊ、ＫおよびＬは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ５）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
    よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
    １−Ｃ６）、 ｉｉｉ）フェニル、または ｉｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、または塩素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたフェニル、で
    ある、 ｅ）ビシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１０）、トリシクロア
    ルキル（Ｃ７−Ｃ１４）、テトラシクロアルキル（Ｃ１
    ０−Ｃ１６）、またはペンタシクロアルキル（Ｃ１１−
    Ｃ２０）、これらは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    （Ｃ１−Ｃ６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
    キシ（Ｃ１−Ｃ６）、またはフェニルにより３回まで独
    立にまたは同時に置換されていてもよい、 ｆ）アリール誘導体、テトラヒドロナフチル、ベンゾチ
    エニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ピリジル、
    １，３−オキサゾリル、またはナフチル、前記アリール
    誘導体は、 ｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
    ６）、 ｉｉｉ）ハロゲン、ここでハロゲンはフルオロ、クロ
    ロ、ブロモまたはヨードである、により２回まで独立に
    または同時に置換されていてもよい、 ｇ）ピペロニル断片 【化３】 ここで、 ｚは１または２の整数であり、そして Ｅ1、Ｅ2またはＥ3は独立にまたは同時に水素、直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、または塩
    素であることができる、 ｈ）アリール誘導体 【化４】 ここでＵ、ＶおよびＷは独立にまたは同時に ｉ）水素、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
    ６）、フェニルまたはフェノキシ、これらのフェニル、
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、
    またはフェノキシにより置換されていてもよい、 ｉｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）ニトロ、または ｖｉ）ベンゾイル、である、であり、 Ｙは共有結合、酸素、ＮＲ7であり、ここでＲ7は水素で
    あり、さらに、 Ｒ1−Ｙ−は、また、 【化５】 であることができ、ここで、 ｋは１または２の整数であり、 Ｒ8は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
    ６）をもつカルボアルコキシ、 ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、前記アルキルはフェニルにより置換されていても
    よい、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ
    １−Ｃ６）、 ｄ）フェニル、またはハロゲンにより置換されたフェニ
    ル、 であり、 Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）により置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ2およびＲ3は次に定義するとおりである：Ｒ2および
    Ｒ3の一方は水素であり、そして他方は水素または直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、 ｎは２または３の整数であり、 Ａは酸素またはＮＲ10であり、ここでＲ10は水素または
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であ
    り、 Ｒ4およびＲ5は独立にまたは同時に ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ８）、前記アルキルは ｉ）フェニル、またはヒドロキシまたはアルコキシ（Ｃ
    １−Ｃ２）により置換されたフェニル、 ｉｉ）シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ６）、 ｉｉｉ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）、 ｉｖ）カルボキシアミド、または ｖ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１−Ｃ
    ６）、前記アルコキシはフェニルにより置換されていて
    もよい、により置換されていてもよい、 ｃ）フェニル、または ｄ）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、前記シクロアルキ
    ルは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ６）
    により置換されていてもよい、であり、さらに、 Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、 【化６】−（ＣＨ2）r− ここで、 ｒは４または５の整数である、であることができ、 Ｇは次の断片 【化７】 −ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2− の１つまたは次の断片 【化８】 の１つであり、ここでＲ12は水素またはメチルであり、
    こうして、それぞれ、カルボニル基はＲ4およびＲ5を有
    する炭素に結合しており、そしてＮＲ12および酸素はＲ
    6に接続しており、 ｐは０または１であり、 Ｒ6は ａ）水素、 ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）、前記アルキルは ｉ）フェニル、 ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−Ｃ
    ６）または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ（Ｃ１
    −Ｃ６）により置換されたフェニル、または ｉｉｉ）ピリジル、により置換されていてもよい、また
    は ｃ）フェニル、ナフチル、フリル、チオフリル、シクロ
    アルキル（Ｃ５−８）、ビシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１
    ０）、トリシクロアルキル（Ｃ７−Ｃ１２）、テトラシ
    クロアルキル（Ｃ１０−Ｃ１６）、ペンタシクロアルキ
    ル（Ｃ１１−Ｃ２０）またはベンゾイル、前記基は ｉ）アミノ、 ｉｉ）フェニルまたはアルケン（Ｃ２−Ｃ６）により置
    換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）により置換されたアミノ、 ｉｉｉ）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）またはベンゾイル
    により置換されたアミノ、 ｉｖ）スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）、または ｖ）ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    コキシ（Ｃ１−Ｃ６）、前記アルコキシはフェニルによ
    り置換されていてもよい、である、の化合物および製剤
    学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ベ
    ンジルオキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−メトキシ−２−オ
    キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェニル−２−オ
    キソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ナフト−２−イル
    −２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−２
    −イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−メトキシフ
    ェニル〕−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（５−クロロ−３
    −メチル−ベンゾ〔Ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−
    オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（トランス，トラ
    ンス−ヘキサ−２，４−ジエニル−１−オキシ）−２−
    オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−クロロフェ
    ニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−メチルフェ
    ニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−メトキシフ
    ェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フェニル−２−オ
    キソエチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベンジルアミド、 Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−〔１−（２−フェニル−２
    −オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（１−メチル−２−フェ
    ニル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−メトキシフ
    ェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３，４−ジヒド
    ロキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−ベン
    ジルオキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボベンジルオキシ
    メチレン）−Ｌ−ホモプロリンベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボ−ｔ−ブトキシ
    メチレン）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ｔ−ブチル−２−
    オキソエチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，５−ジメト
    キシｐＨ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−ニトロフェ
    ニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ニトロフェ
    ニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−ベンジルオ
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４−ジメチ
    ルフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−フルオロフ
    ェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ブロモフェ
    ニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェ
    ニルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリン〕ベンジルア
    ミド、、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−ホモプロリン〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−フラン−２−イル
    −２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ピリド−２−イル
    −２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマンタン−１−イ
    ルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（シス−オクタヒ
    ドロ−ペンタレン−１−イル）−２−オキソエチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（２，６，６−ト
    リメチル−ビシクロ〔３．１，１〕ヘプト−３−イル）
    −２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ペンチルシ
    クロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１，２，３，４
    −テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ
    エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−メチル−シ
    クロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキソ−２−トリ
    シクロ〔３．３．１．０3，7〕ノン−３−イル−エチ
    ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−オキソ−３−（３
    −メチル−アダマンタン−１−イル）−プロピル）−Ｌ
    −プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−プロリン、１−（２−アダマンタン−１−イル−２
    −オキソエチル）ベンジルエステル、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４
    −イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４
    −イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルエステル、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４
    −イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ｔ−ブ
    チルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４
    −イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−メチオニン、Ｎ−〔１−（２−（ビフェニル−４−
    イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 グリシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル−
    ２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−バリン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イル
    −２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−ロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−イ
    ル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン
    −１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−ノルバリン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
    イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 Ｌ−ノルバリン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１−
    イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 Ｌ−アスパラギン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド、 Ｌ−セリン−（Ｏ−ベンジルエーテル）、Ｎ−〔１−
    （２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−β−フェニルアラニン、Ｎ−〔１−（２−アダマン
    タン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｎ−〔１−（２−アダマ
    ンタン−１−イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕アルファ
    −（Ｓ）−メチルベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕アルファ
    −（Ｒ）−メチルベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ピリジン
    −４−イルメチルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ピリジン
    −２−イルメチルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕４−メト
    キシベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−アダマンタン−１
    −イル−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕２−メト
    キシベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（カルボキシメチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−〔Ｎ−（ピペリジ
    ン−３−カルボン酸エチルエステル）〕−２−オキソエ
    チル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１，４−ジオキ
    サ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２
    −オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ−（４−ベン
    ジルピペリジル）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（２−メチルピペ
    リジン）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−ヒドロキシ
    エチルアミン）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（４−フェニルピ
    ペラジン）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド， Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（１−ピペリジ
    ン）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベンジルア
    ミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ−シクロペン
    チルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（Ｎ−（フェニル
    メチルアミノ））−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−〔２−（シクロヘキシル
    メチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−フェニルピ
    ペリジル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−〔１−（３，４，
    １１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１
    −オール）〕−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−フェニル−
    ２−プロペン−１−オキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ
    −プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−フェニル−
    ３−メチル−２−プロペン−１−オキシ）−２−オキソ
    エチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニルプ
    ロポキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニル−
    １−シクロヘキシルメトキシ）−２−オキソエチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニル−
    ２−（４−モルホリノ）エトキシ）−２−オキソエチ
    ル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−オキシ−２
    −メチルアダマント−２−イル）−２−オキソエチル）
    −Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマンタチ−２−イ
    ルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミ
    ド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（アダマンタン−１−イ
    ルメチルカルバモイルメチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジ
    ルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−メチル−１
    −（Ｓ）−フェニル−１−プロポキシ）−２−オキソエ
    チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−メチル−１
    −（Ｒ）−フェニル−１−プロポキシ）−２−オキソエ
    チル）−Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ｔ−ブチル
    シクロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリ
    ル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−ビシクロ〔２．
    ２．１〕ヘプト−２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ
    −プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（クロマン−２−
    イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベンジル
    アミド塩酸塩、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ベンゾフラン−
    ２−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド塩酸塩、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−ベンジルオ
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−ベンジルオ
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−ベンジルオ
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３−フェノキシ
    フェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２−フェノキシ
    フェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベン
    ジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（ベンゾ〔１，
    ３〕ジオキソル−５−イル）−２−オキソエチル）−Ｌ
    −プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−｛２−オキソ−２−〔４
    −（２−フェノキシエトキシ）−フェニル〕−エチル｝
    −Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（４−フェノキシ
    ピペリジル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕ベ
    ンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４，６−ト
    リメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，３−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，６−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−（４−メチ
    ルフェニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−（４−クロ
    ロフェニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）−
    Ｌ−プロリル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，３，４−ト
    リメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（１−フェニルシ
    クロヘキシル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロリル〕
    ベンジルアミド、 Ｌ−イソロイシン、Ｎ−〔１−（２−（２，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−プロ
    リル〕ベンジルアミド、 １−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
    −オキソエチル〕Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸
    塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕ベンジルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−フェネチルアミド
    塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕３−フェネチルアミド
    塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕４−フェネチルアミド
    塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（ピリド−２−イ
    ル）エチルアミド二塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−アミノフェ
    ニル）エチルアミド二塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕３−（４−〔Ｎ−カル
    ボアリルオキシ〕アミノフェニル）プロピルエステル塩
    酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−フェニル−２−オ
    キソエチルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒドロフルフリ
    ルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕ナフタレン−１−イル
    メチルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−スルファモ
    イルフェニル）エチルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕４−フェニルピペリデ
    ニルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕４−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕３−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−メトキシベンズア
    ミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕Ｎ−メチルフェネチル
    アミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕（Ｓ）−α−メチルベ
    ンジルアミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕（Ｒ）−α−メチルベ
    ンジルアミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕１−メチル−３−フェ
    ニルプロピルアミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕アダマント−１−イル
    メチルアミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕１−（Ｒ）−（１−ナ
    フチル）エチルアミド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕シクロヘキシルメチル
    アミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕ジフェニルメチルアミ
    ド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕ｔ−ブチルアミド塩酸
    塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕ジフェニルエチルアミ
    ド塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕シクロヘキシルアミド
    塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕Ｌ−ホモプロリンベン
    ジルエステル塩酸塩、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕ベンジルアミド塩
    酸塩、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕アダマント−１−
    イルメチルアミド塩酸塩、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕テトラヒドロフル
    フリルアミド、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−スルフ
    ァモイルフェニル）エチルアミド、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕（Ｓ）−α−メチ
    ルベンジルアミド塩酸塩、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕（１−（Ｓ）−
    〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フェニルプロ
    プ−２−Ｅ−エニル）−アミド、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕（１−（Ｓ）−
    〔２’−（Ｓ）−メチルプロピル〕−３−フェニルプロ
    ピル〕−アミド、 Ｌ−イソロイシン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル）−Ｌ−ホモプロリ
    ン〕ベンジルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−アセ
    チル）アミノフェニル）エチルアミド， Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−ベン
    ゾイル）アミノフェニル）エチルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−カル
    ボアリルオキシ）アミノフェニル）エチルアミド、 Ｌ−プロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−２−オキソエチル〕２−（４−（Ｎ−カル
    ボベンジルオキシ）アミノフェニル）エチルアミド、 Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル〕３−（４−（Ｎ−
    カルボアリルオキシ）アミノフェニル）プロピルエステ
    ル塩酸塩、 Ｌ−プロリン、１−〔２−アダマンタン−１−イル−２
    −オキソエチル〕３−（４−（Ｎ−カルボアリルオキ
    シ）アミノフェニル）プロピルエステル塩酸塩、および
    Ｌ−ホモプロリン、１−〔２−アダマンタン−１−イル
    −２−オキソエチル〕３−（４−（Ｎ−カルボアリルオ
    キシ）アミノフェニル）プロピルエステル塩酸塩、から
    成る群より選択される化合物。
  3. 【請求項３】 少なくとも１種の請求項１の化合物を含
    有する薬物。
JP5106160A 1992-04-08 1993-04-08 ２−オキソエチル誘導体 Pending JPH0641064A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US864998 1977-12-27
US86499892A 1992-04-08 1992-04-08
US98156592A 1992-11-25 1992-11-25
US981565 1992-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0641064A true JPH0641064A (ja) 1994-02-15

Family

ID=27127869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5106160A Pending JPH0641064A (ja) 1992-04-08 1993-04-08 ２−オキソエチル誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5686424A (ja)
EP (1) EP0564924B1 (ja)
JP (1) JPH0641064A (ja)
AT (1) ATE170870T1 (ja)
AU (1) AU666179B2 (ja)
CA (1) CA2091194A1 (ja)
DE (1) DE69320858T2 (ja)
DK (1) DK0564924T3 (ja)
ES (1) ES2119826T3 (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0610745A3 (en) * 1993-02-09 1994-09-28 Miles Inc Novel aminomethylene derivatives as immunosuppressants.
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
AU708620B2 (en) * 1995-03-29 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
ES2170628B1 (es) * 1995-06-07 2003-06-16 Guilford Pharm Inc Pequeños inhibidores de moleculas de la actividad de enzimas de rotamasa
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2333997A1 (en) 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6274617B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP2007536369A (ja) * 2004-05-06 2007-12-13 ファイザー・インク プロリン及びモルホリン誘導体の新規化合物
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0606256A2 (pt) 2005-01-05 2009-06-09 Abbott Lab inibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo i, uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
US7775859B2 (en) * 2005-07-25 2010-08-17 Tipper Tie, Inc. Low profile ruckers capable of rucking fixed diameter coverings and associated devices, methods, systems and computer program products
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
RU2637928C2 (ru) * 2016-02-08 2017-12-08 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Производные арилциклоалкиламинов, нейропротектор (варианты), вещество, обладающее сочетанным нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием, фармацевтические композиции на его основе

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
EP0323042A1 (en) * 1987-12-09 1989-07-05 FISONS plc Process to macrocyclic compounds
US4981792A (en) * 1988-06-29 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant compound
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
US5057608A (en) * 1989-04-21 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Immunoregulants, immunosuppressants, process to make ring expanded macrolide related to FK-506/FK-520
JPH0368583A (ja) * 1989-05-05 1991-03-25 Merck & Co Inc 新規微生物変換物質
EP0487593A1 (en) * 1989-08-18 1992-06-03 FISONS plc Macrocyclic compounds
US5011943A (en) * 1989-08-28 1991-04-30 Merck Frosst Canada, Inc. FK-506 C10 -C24 process intermediates
NZ235991A (en) * 1989-11-09 1993-05-26 Sandoz Ltd Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
IE910847A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
GB2244991A (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
WO1991019495A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0466365A3 (en) * 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB9014881D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB2245891A (en) * 1990-07-09 1992-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
GB2246350A (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69320858T2 (de) 1999-02-04
AU666179B2 (en) 1996-02-01
ATE170870T1 (de) 1998-09-15
EP0564924A3 (en) 1993-12-29
US5686424A (en) 1997-11-11
ES2119826T3 (es) 1998-10-16
DE69320858D1 (de) 1998-10-15
EP0564924B1 (en) 1998-09-09
AU3677393A (en) 1993-10-14
DK0564924T3 (da) 1999-06-07
CA2091194A1 (en) 1993-10-09
EP0564924A2 (en) 1993-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0641064A (ja) ２−オキソエチル誘導体
US5385918A (en) Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
JP3360054B2 (ja) 新規免疫抑制化合物
EP0877737B1 (fr) Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
CZ36299A3 (cs) Inhibitory cystein proteasy
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
SK282339B6 (sk) Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú
EP1076055A1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
AU734218B2 (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
JPH0399047A (ja) アミノ酸誘導体
CA2335876A1 (en) Protease inhibitors
US5633277A (en) Sulfonamide aminomethylene derivatives as immunosuppressants
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
US5459131A (en) Renin inhibitors
US5686469A (en) Aminomethylene derivaties as immunosuppressants
JPH06271533A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体
US5330996A (en) Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
CH659475A5 (fr) Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5378689A (en) Peptides having renin inhibitory activity, their preparation and use
JP2004513942A (ja) システインプロテアーゼインヒビター
US6797730B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
FR2793248A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-methano-aminoacides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1370258A2 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP0440183A1 (en) Oxazole compounds, their production and use
US6469038B1 (en) Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers