CH659475A5 - Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

L'invention se rapporte à des composés peptidiques substitués ayant la formule (I) ci-après et aux sels de ces composés.

o r rt o

II I I II

r3-ch-c-ch2-n—ch-c-x I (L)

nh I

c=o I

R2

où X est un aminoacide ou un iminoacide de formule:

- (CH2)m-cycloalkyl,

O yRl

45

(I)

Il / 15

_0—C—N' , alkyl-O-inférieur,

-o-(ch2)

50

(R13}p '

H,C CH_ 2 I I 2

CH_ / ^

H2? I 8

CH

st cH_

i2

un 1- ou 2-naphtyloxy de formule:

-o- (ch_) Z m

-N C-COOR- / -N C-COOR,. / -N — C-COOR- /

I (L) 6 ' --

(L) 6

, (l)"'6 H M

alkyl-S-inférieur,

-s-(ch2)

RioN*/ R10 H2Ç f2

n ini:

ou un 1- ou 2-naphtylthio ayant la formule:

65

■N C-COOR , -N C-COOR-/ -N C-COOR-/

.... 6 " (L) 6 . ... c

(L)

Î(W 6

H

° /R15

Rg est un cèto, un halogène, —O—C—N ,

Ris

5 659 475

" ( CH2 > B-@ / -(CH2)m-cycloaIkyl. - ( CHj ) £-fTj) ,

-0-(ch2)

un alkyl-O-inférieur,

-(ch,)

tR13*p un 1- ou 2-naphtyloxy ayant la formule:

<ê-

-0-(ch_) -2 m

'OI04-(r14)p.

un alkyl-S-inférieur,

Rs est un hydrogène, alkyle inférieur,

-s-<ch2ib ou un 1- ou 2-naphtylthio de formule:

-s-(ch-) -• Z ni

(R14>p-

R13 est un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyl-thio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phényl-méthyle.

R14 est un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyl-thio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou un hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p soit supérieur à un, seulement si R13, ou R14, est un hydrogène, un méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro.

Rls est un hydrogène ou un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

Y est un oxygène ou un soufre.

R,6 est un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

-(CVm

2. m

(R13>p

-(CH2) F© -(CH2)^Q^-°H '

(CH.)

OH

20

(CH2)

—I N,

ïitjj

R9 est un cèto ou — (ch.. ) — 2 m

R10 est un halogène ou — Y—Ri6.

Ru, R'11, Rj2 et R'I2 sont choisis indépendamment, à partir de l'hydrogène et d'un alkyle inférieur ou de R'llt R12 et R'12 sont un hydrogène, et RX1 est

N

I

H

- (CH,)r - NH,, - (CH:)r - SH, - (CH:)r-S-alkyle inférieur,

— (CH2)r — NH — C

.NH

s\h,

O

-(CH;)r —C —NH,.

r est un nombre entier de 1 à 4.

Rlg est alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle.

35 R20 est un hydrogène, un alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R est un hydrogène, un alkyle inférieur, cycloalkyle.

-(CH2)r-

— (CH2)2 — NH2, —(CH,)3 —NH2.

-(CH2)4-NH2, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)4-0H, -(CH2)2-SH, —(CH2)3 —SH, ou -(CH2)4-SH.

R, est un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur halo-substitué (CH,)r

. —(CH,)r —

-OH,

-<CH2'r

50

"(CH.)

-N

H

2'r F"lj '

n

I

H

55 —(CH,)r —NH,, —(CH,)r —SH, —(CH,)r —OH, -(CH:)r-S-alkyle inférieur,

-(CH,)r-NH-C;

>

\

NH

O

lì

ou —(CH,)r —C —NH,

NH,

ou les groupes R16 réunis pour compléter un noyau à 5 ou 6 membres non substitué, ou ledit noyau dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone présentent un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di(alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).

R4 est un hydrogène, un alkyle inférieur,

à condition que R, soit un hydrogène, seulement si R est autre que de l'hydrogène.

"'«-'cV..-©. -<CH2';rO.

"Wp* s

659475

-<CB2>,ï-fri). o„ -(CH-.ìj-fo).

R3 est un hydrogène, un alkyle inférieur,

-'ca2 '£-@1 -(CH2'rirfQ!'

Vf'

-(cV.rfÇ)' -<CH2>,r£°)'

un alkyle inférieur halo-substitué, —(CH2)m-cycloalkyl,

-<CH2lr(o^-0H' -'^'qrTo) '

H

-(CH2)r—OH, -ICHj)^»,

I

h

-(CH2)r—NH2, —(CH2)r—SH, -(CH2)t-S-alkyle inférieur,

>

,NH

O

Le terme «alkyle inférieur halo-substitué», ou «substitué par un halogène», se rapporte aux groupes alkyle précités, dans lesquels un ou plusieurs hydrogènes sont remplacés par des groupes chloro, bromo ou fluoro, par exemple, le trifluorométhyl, lequel est utilisé 5 de préférence, le pentafluoroéthyle, le 2,2,2-trichloroéthyle, le chlo-rométhyle, le bromométhyle, etc.

Les symboles:

/N

et z m

I

NS^

z m

-(CB2'îT

O

signifient que le pont alkylène est relié à un atome de carbone disponible.

Les composés de formule (I), où R est un hydrogène, peuvent 15 être préparés en transformant un carboxyméthyl peptide ester de formule:

O

I II

ho-c-ch2-n-ch-c-x (l)

(ii)

en son chlorure d'acide, puis en faisant réagir ce dernier avec une oxazolone de formule:

n r2-c

c-r

(III)

—(ch2)t—nh—c , ou — (ch2)r—c—nh2

nh2

où m, r14, p et r sont définis comme précédemment.

r6 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un benzyle, benzhy-drile,

o r21o

II I II

—çh—o—c—rj8, -ç-ç-0-r23, -ch-(ch-oh)2,

Rl 7 1^-22 1^-22

ou -ch2-ch-ch2.

I I oh oh r17 est un hydrogène, un alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle.

ris est un hydrogène, un alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou r17 et rls réunis sont: —(ch2)2 —, — (ch2)3 —, —ch=ch, ou

R21 et R22 sont choisis indépendamment, à partir d'un hydrogène et d'un alkyle inférieur.

R23 est un alkyle inférieur.

La présente invention se rapporte, dans ses plus larges aspects, aux composés peptidiques substitués ayant la formule (I) précipitée et des compositions pharmaceutiques les contenant.

Le terme «alkyle inférieur» utilisé dans la définition de divers symboles se rapporte à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 carbones. Les groupes alkyle inférieur préférés sont ceux renfermant jusqu'à 4 carbones, les groupes méthyle et éthyle étant les plus utilisés de préférence. De la même façon, les termes «alcoxy inférieur» et «alkylthio inférieur» se réfèrent à des groupes alkyle inférieur reliés à un oxygène ou à un soufre.

Le terme «cycloalkyle» se rapporte à des noyaux saturés, de 3 à 7 atomes de carbone, le cyclopentyle et le cyclohexyle étant les plus utilisés de préférence.

Le terme «halogène» se rapporte à des groupes chloro, bromo et fluoro.

c=0

30

où R40 et R6 (dans la définition de X) sont des groupes inhibants, R40 étant par exemple un benzyloxycarbonyle, et R<5 un benzyle. L'élimination des groupes inhibants R40 et R6, par exemple par hydrogénation, fournit les produits de formule (I) où R6 est un hydro-35 gène.

Le carboxyméthyl peptide ester de formule (II) est préparé en faisant réagir l'ester peptidique de formule:

Rx O

I II H2N-CH-C-X (l)

(IV)

45

avec le tert.-butyl bromoacétate, puis en introduisant le groupe inhibant R40, par exemple, par traitement au chloroformate de benzyle.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés en faisant réagir une cétone de formule:

O O

Il II

50 R2 — C—NH—CH—C—CH2-halo (V)

r3

où «halo» désigne Cl ou Br, avec un peptide ester de formule:

55 r rj o

I I II

HN-CH-C-X (VI)

(l)

60 en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, cette réaction étant suivie de l'élimination du groupe ester R6.

La cétone intermédiaire de formule (V) peut être préparée en traitant une cétone de formule:

O

II

R40 - NH - CH - C - CH2-halo R3

(VII)

7

659 475

où R40 est un groupe inhibant, tel que le benzyloxycarbonyle, avec de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, puis en faisant réagir avec un halogénure d'acide de formule:

R, O halo-CH — C — O-Prot

(l)

(xvi)

O

II

R2—C-halo

(VIII)

s où «Prot» est un groupe inhibant ester, facilement éliminable, tel que t-butyle, pour donner l'ester:

en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés en faisant réagir une aminocétone de formule:

O

O

II

r

R2-C-NH-CH-C-CH,

I

r3

î1

o

-NH-CH-C-O-Prot (XVII) (l)

O OR

II II I

R2-C-NH-CH-C-CH2-NH

I

r3

(IX)

L'élimination du groupe inhibant ester fournit le produit réactionnel de formule XI.

15 Dans les réactions précitées, si l'un quelconque ou la totalité des groupes R, R1? R3 et R5 sont les suivants:

en particulier le chlorhydrate de ce composé, avec l'halocétylamino ou iminoacide ester de formule:

Ri O

I II

halo-CH-C-X (L)

-(ch2 0h' -(cvr^-

(X)

où R6, dans la définition de X, est un groupe ester inhibant facilement éliminable, et halo désigne Cl ou Br.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés en reliant un acide aminocétone-carboxylique de formule:

(CH2)f"<0>- 0H'

oh

-(ch2)-nh2, ~ r~][f jj ' — (ch;)t —sh,

o o

r rj o n

I

h

— (CH2)r—OH, ou — (CH2)r —NH —C,

r2-c-nh-ch-c-ch,-n-ch-c-oh

R*

(l)

(XI)

N,

NH

avec l'amino ou l'iminoacide ester de formule:

HX

en présence d'un agent de liaison, tel que le dicyclohexylcarbodi-imide où R0, dans la définition de X, est un groupe inhibant facilement éliminable. L'élimination du groupe inhibant R6 permet d'obtenir les produits de formule (I) où R6 est un hydrogène.

L'aminocétone de formule (IX) peut être préparée en transformant la carboxyalkylamine de formule:

hoc-ch2

II

o

R

I

-N-R4

la fonction hydroxyle, amino, imidazolyle, mercaptan ou guanidi-nyle devrait être inhibée durant la réaction. Des groupes inhibants 35 appropriés comprennent les suivants: benzyloxycarbonyle, t-butoxy-(XII) carbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc., et nitro, dans le cas de la guanidinyle. Le groupe inhibant est éliminé par hydrogénation, traitement par un acide, ou autres méthodes connues, après achèvement de la réaction.

Les produits esters de formule (I), où Rô est un alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, peuvent être traités chimiquement, par exemple par de l'hydroxyde de sodium dans du dioxanne aqueux, ou par du bromure de triméthylsilyle, pour donner les produits de formule (I), où R6 est un hydrogène. Les benzyl et benzhydryl esters 45 peuvent également être hydrogénés, par exemple par traitement avec (XIII) de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au palladium sur support de charbon.

Les produits esters de formule (I), où R6 est:

où R40 est un groupe inhibant, tel que le benzyloxycarbonyle, en son chlorure d'acide, puis en faisant réagir avec une oxazolone de formule (III) pour donner:

O

II

r,-c-nh-

O

r

-ch-I

R,

c-ch2-n-r4

(XIV)

L'élimination du groupe inhibant R40, par exemple par hydrogénation fournit le produit réactionnel de formule (IX).

L'aminocétone de formule (IX) où R est autre que l'hydrogène peut également être préparée en faisant réagir la cétone de formule (V) avec une amine substituée de formule:

R-NH,

(XV)

50 o

I!

-CH-0-C-R18

R1 7

55 peuvent être obtenus en employant le peptide de formule (IV) ou (VI) ou l'haloacétyl amino ou iminoacide ester de formule (X) dans les réactions précitées, avec un tel groupe ester déjà en place. De tels produits réactionnels esters peuvent être préparés en traitant le peptide de formule (IV) ou (VI) ou l'haloacétyl amino ou iminoacide 60 ester de formule (X), où R6 est un hydrogène, avec un chlorure d'acide tel que :

O O

Il II

-CH2-0-C-Cl ou (H3Q3-C-O-C-CI

L'acide aminocétone carboxylique de formule (XI) peut être préparé en faisant réagir l'aminocétone de formule IX avec un ester d'acide haloacétique de formule:

de manière à inhiber l'atome d'azote. Le composé inhibé est ensuite amené à réagir, en présence d'une base, avec un composé de formule:

659475

8

O où «Prot» est un groupe inhibant tel que

L-CH-0-C-R18 (XVIII) O

il 11

R" -C-0-(CH3)3.

5

où L est un résidu tel que le chlore, le brome, le tolylsulfonyle, etc., De préférence, cette réaction est effectuée en présence d'un agent de après quoi on élimine le groupe inhibant N, par traitement par un liaison, tel que le dicyclohexylcarbodiimide. L'élimination du groupe acide ou hydrogénation. inhibant N, par exemple par traitement à l'acide trifluoroacétique,

Les produits esters de formule (I), où R6 est permet d'obtenir les esters peptidiques de formules (IV) et (VI).

io L'haloacétyl amino ou iminoacide ester de formule (X) peut être O préparé en faisant réagir l'amino ou iminoacide ester de formule

(XII) avec un halogénure haloacétyle de formule:

-CH-0-C-R18 R17

O

15 halo-CH2-C-halo (XXIII)

peuvent également être obtenus en traitant le produit de formule (I),

où R6 est un hydrogène, par un excès molaire du composé de Les produits de formule (I), où R7 est un amino, peuvent être formule (XVIII). obtenus par réduction des produits correspondants de formule (I),

Les produits esters de formule (I), où R6 est où R7 est un azido.

20 Les composés préférés de l'invention, en ce qui concerne la partie R2i O peptidique de la structure de formule (I), sont ceux dans lesquels :

R est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, ou un phényle. R22 R! est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou rami-

25 fiée de 1 à 4 carbones, -CF3, -(CH2)r-NH2, où r est un nombre peuvent être préparés en traitant le produit de formule (I), où R6 est entier de 1 à 4,

un hydrogène, avec un excès molaire du composé de formule:

o ""2 \w —2 v-v ~"2 v-v °h'

-C C-O-R,

Les produits esters de formule (I), où R6 est — CH—(CH—OH)2 ou 35

"chir©' -ch2"@-°h,

I II 30

-C C-0-R23 (XIX) oh r22 -chj-n—rvsì, -ch^-7; n , -ch2-sh,

H H

-ch2-ch-ch2,

i .nh ni oh oh jp

—(ch2)2—s—ch3, — (ch2)3nhc peuvent être préparés en accouplant le produit de formule (I), où R6 40 est un hydrogène, avec un excès molaire du composé de formule:

CH2—(CH—O Prot)2 (XX)

OH

ou de formule:

H2

O O

Il II

-CH2-OH, -CH2-C-NH2, ou -(CH2)2-C-NH2

45

à condition que ri soit un hydrogène, seulement si r est autre que l'hydrogène.

CH2—CH CH2 (XXI) R4 est un hydrogène, un cyclohexyle ou un phényle.

III R5 est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou rami-

OH OProt OProt fiée de 1 à 4 carbones,

en présence d'un agent de liaison, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, puis en éliminant les groupes inhibants hydroxyle.

Les esters de formule (I), où R6 est un alkyle inférieur, peuvent oh

"chf@ , oh , -ch£-(g^- oh ,

oh

être obtenus à partir de composés de l'acide carboxylique, c'est-à- 55 CH—N — (ch ) nh dire dans lesquels r6 est un hydrogène, par des méthodes conven- 2 ii [C-)J ' 2 l| |j ' 2'

tionnelles d'estérification, par exemple, par traitement avec un halo- N N

génure d'alkyle de formule rfl-halo, ou un alcool de formule I |

r6-oh. H h

Les esters peptidiques de formules (IV) et (VI) peuvent être 60 —ch2 —sh, —(ch2)2 —s—ch3,

obtenus en accouplant le chlorhydrate de l'amino ou iminoacide ester de formule (XII), où r6 est par exemple le benzyle, avec l'ami- nh o o noacide inhibé n, de formule: -(ch2)3nhc^ ,-ch2-c-nh2 ou-(ch2)2-c-nh2.

Prot-N—CH—COOH (XXII) R« est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou rami-

(L) fiée de 1 à 4 carbones, un sel de métal alcalin,

9

659 475

0 O

II II

-CH-0~C-R18, -CH2-C-0R23, -CH-(CH-OH)2, ou r17

-CH-CH-CH.

I I

OH OH

R23 est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, spécialement — C(CH3)3.

R17 est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, ou un cyclohexyle.

Rls est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, ou un phényle.

R est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, notamment — C(CH3)3.

R, est un hydrogène.

R7 est un hydroxy.

R, est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, ou un cyclohexyle.

R7 est un amino.

R7 est un alkyl-O-inférieur, où l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones.

R7 est - (CH,) 2 m

.-©V

13

où m est égal à zéro, un ou deux, et R13 est un hydrogène, un méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro, ou hydroxy.

R7 est -0-(ch2)

13

1-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, où m est égal à zéro, un ou deux, et R13 est un hydrogène, méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy.

R7 est un alkyl-S-inférieur, où l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones.

R,est -S-(CH2);^g^

13

1-naphtylthio ou 2-naphtylthio, où m est égal à zéro, un ou deux, et R,3 est un hydrogène, méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy.

Rs est un alkyl-O-inférieur où l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones.

R8 est -0-(CH2)

13

où m est égal à zéro, un ou deux, et R13 est un hydrogène, un méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy.

R8 est un alkyl-S-inférieur, où l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones.

Rs est

13

où m est égal à zéro, un ou deux, et RI3 est un hydrogène, un méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. R9 est un phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle. R10 représente deux fluoro ou chloro.

R10 représente deux — Y — R16, où Y est O ou S, R16 est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones ou les groupes R16 réunis pour compléter un noyau à 5 ou 6 membres non substitué, ou ledit noyau dans lequel un ou plusieurs des carbones 5 disponibles présentent un substituant méthyle ou diméthyle.

Ru, R'n, R12 et R'12 sont tous des hydrogènes, ou Rn est un phényle, 2-hydroxyphényle, ou 4-hydroxyphényle, et R'n, RI2 et R'12 sont des hydrogènes.

Les composés préférés de l'invention, en ce qui concerne la partie io peptidique de la structure de formule (I), sont ceux dans lesquels:

X est

-N-CH2-COOR6 R.

(CH,) .

H,C

2|

-N-

X

CH,

I 2

■C-COOR.

(L)

h

/"N

O

-N

| (L)

COOR,

R est un hydrogène ou un méthyle.

Ri est un hydrogène, méthyle ou — (CH2)4NH2, en particulier un méthyle, à condition que R! soit un hydrogène, uniquement si R est autre que l'hydrogène.

30 R6 est un hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, ou un sel de métal alcalin.

R4 est un cyclohexyle ou un phényle.

R7 est un hydrogène, cyclohexyle, alcoxy inférieur de 1 à 4 carbones,

40 -O- (CH2)

r©, • o!

13

-S-(CVm

ï"©..

13

' 13

où m est égal à zéro, un ou deux, et RI3 est un hydrogène, méthyle, méthoxy, méthylthio. Cl, Br, F ou hydroxy, les composés particuliè-45 rement préférés étant ceux dans lesquels R- est un hydrogène.

t est égal à deux ou trois, de préférence deux.

Les composés préférés de l'invention, en ce qui concerne la partie cétonique de la structure de formule (I), sont ceux dans lesquels:

R2 est - (ch.)

2 IU

où m est égal à zéro, un ou deux et R14 est un hydrogène, méthyle, 55 méthoxy, méthylthio, Cl, Br, F ou hydroxy, en particulier phényle. R3 est un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 carbones, — (CH,)r —NH:,

•(CH2'm

R14

2 m rfo)

où m est égal à zéro, un ou deux, R,4 est un hydrogène, méthyle, méthoxy, méthylthio, Cl, Br, F ou hydroxy, et r est un nombre entier de 1 à 4, en particulier un benzyle.

65 Les composés de formule (I), où R6 est un hydrogène, forment des sels avec une variété de bases inorganiques ou organiques. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utilisés dans l'isolation ou la

659475

10

purification du produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels métalliques, tels que des sels de sodium, de potassium ou de lithium, des sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, et des sels provenant d'àmi-noacides tels que arginine, lysine, etc. Les sels sont obtenus en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion désiré dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant.

De la même façon, les composés de formule (I), notamment ceux dans lesquels R6 est un groupe ester, forment des sels avec une variété d'acides inorganiques et organiques. Ici encore, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utilisés dans l'isolement ou la purification du produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfoni-que, l'acide sulfurique, l'acide maléique, etc. Les sels sont obtenus en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite.

Comme indiqué précédemment, la partie peptidique de la molécule des produits de formule (I), représentée par:

R Rj O

I I II -N-CH-C-X (L)

est de configuration L. Un centre asymétrique est également présent dans la partie cétonique de la molécule, lorsque R3 est autre que l'hydrogène. Les composés de formule (I) peuvent donc exister sous des formes diastéréo-isomères ou dans des mélanges de celles-ci. Les processus préalablement décrits peuvent utiliser des produits racémi-ques, énantiomères ou diastéréomères comme matériaux de départ. Lorsque des produits diastéréomères sont préparés, ils peuvent être séparés suivant des méthodes conventionnelles de Chromatographie ou de cristallisation fractionnée.

Les produits de formule (I) dans lesquels le noyau iminoacide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R7, Rs et R9 dans le produit de départ de formule (XII).

Les composés de formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents hypotenseurs. Ils inhibent la transformation de la décapeptide angiotensine I en angiotensine II, et sont de ce fait utilisés dans la réduction ou la disparition de l'hypertension liée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme rénine sur un angio-tensinogène, une pseudoglobuline dans le sang, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée, par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), en angiotensine II. Cette dernière est une substance de pression active qui a été impliquée comme agent causa-tif dans plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces mammifères, par exemple chez des humains. Les composés de l'invention interviennent dans la séquence: angiotensinogène-»(rénine)-»-angio-tension I->angiotensine II, par inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et réduction ou élimination de la formation de l'angiotensine II, substance active de pression. C'est ainsi que par administration d'une composition contenant l'un (ou une combinaison) des composés de l'invention, on soulage l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez des espèces de mammifères (par exemple des humains) atteintes d'hypertension.

Une dose unique ou, de préférence, deux à quatre doses réparties quotidiennement, prévues sur une base d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kg de poids vif par jour, sont appropriées pour réduire la tension sanguine. La substance est de préférence administrée oralement, mais peut être également administrée par voie parentérale, par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés de l'invention peuvent également être formulés en combinaison avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Un produit combiné comprenant un composé de l'invention et un diurétique peut être administré en une quantité efficace, avec une dose quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence environ 30 à 330 mg d'un composé de l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence environ 15 à 200 mg du diurétique, à une espèce mammifère nécessitant un tel traitement. A titre d'exemples de diurétiques envisagés pour l'emploi en combinaison avec un composé de l'invention, on mentionne les diurétiques du thiazide, par exemple chlorothiazide, hydrochlorothiazide, fluméthiazide, hy-drofiuméthiazide, bendrofluméthiazide, méthyclothiazide, trichloro-méthiazide, polythiazide ou benzthiazide, ainsi que l'acide éthacryni-que et les composés : ticrynafène, chlorthalidone, furosémide, muso-limine, bumétanide, triamtérène, amiloride et Spironolactone, ainsi que des sels de ces composés.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés, en vue de l'emploi pour réduire la tension sanguine, en compositions se présentant par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou d'élixirs pour l'administration orale, ou en solutions stériles ou suspensions pour l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule (I) sont mélangés avec des véhiculeurs, supports, excipients, liants, antiseptiques, stabilisants, agents conférant du goût, tous ces produits étant physiologiquement acceptables, sous forme de dose unitaire requise dans la pratique pharmaceutique courante. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations doit permettre d'obtenir un dosage approprié dans la gamme de valeurs spécifiée.

Les composés de formule (I), où X représente

-NH-CH-C00R6,

r5

possèdent également une activité d'inhibition enképhalinase et sont utilisés comme agents analgésiques. C'est ainsi que par administration d'une composition contenant un des composés de formule (I) ou une combinaison de ceux-ci, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, la douleur est soulagée chez l'hôte mammifère. Une dose unique ou, de préférence, deux à quatre doses réparties quotidiennement, prévues sur une base d'environ 0,1 à environ 100 mg par kilogramme de poids vif par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme par jour, produisent l'activité analgésique désirée. La composition est de préférence administrée oralement, mais peut être également administrée par voie parentérale, par exemple sous-cutanée.

L'invention sera maintenant décrite en référence aux exemples ci-après. Les températures sont données en degrés centigrades.

«LH-20» se réfère à un gel de Chromatographie «Sephadex», distribué commercialement par «Pharmacia Fine Chemicals».

Exemple 1 :

l-[N-[3- (benzoy lamino ) -2-oxo-4-phênylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate a) L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester, sel de l'acide p-toluènesul-fonique

Du chlorhydrate de N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-alanine (310,7 g), L-proline, phènylmèthyl ester (396,2 g), du dicyclohexylcarbodiimide (338,6 g), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (251,5 g), de la diisopropyléthylamine (285,7 ml) et du tétrahydrofu-ranne (5 litres) sont combinés à 0° C (le dicyclohexylcarbodiimide est ajouté en dernier) et agités à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est filtré et concentré. Le résidu est dissous dans 41 d'acétate d'éthyle et lavé avec du bicarbonate de sodium à 5% (2x21), du bisulfate de potassium à 5% (2 x 21) et de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est séchée (MgS04) et concentrée. Le résidu est dissous dans 3 1 de diéthyl éther et abandonné à 0° C pendant une nuit. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré pour donner 620 g de N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester, sous la forme d'un produit brut. Le N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester (275 g) est refroidi dans un bain de glace et traité avec 500 ml

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d'acide trifluoroacétique froid (fraîchement distillé) en atmosphère d'argon et agité à température ambiante pendant une heure. Le mélange est concentré sous vide et rendu azéotropique deux fois avec du toluène. Le sel brut d'acide trifluoroacétique, qui se présente sous la forme d'une huile, est dissous dans 500 ml d'éther et traité en agitant légèrement avec une solution d'hydrate de l'acide p-toluène-sulfonique (1 équivalent) dissous dans 6 1 d'éther. Le précipité résultant est recueilli par filtration. Le produit solide est dissous dans 1 1 de méthanol et traité par 4 1 d'éther et refroidi. Le précipité résultant est rassemblé et séché, ce qui donne 300 g de L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester, sel de l'acide p-toluènesulfonique; p.f. 156-158° C.

b) l-[N-f2-( 1,1-dimêthylèthoxy) -2-oxoéthyl]-N-[(phénylméthoxy) -ccirbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Un mélange de L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester, p-toluè-nesulfonique (sel de l'acide) (32,16 g, 72 mmol), de tert.-butyl bro-moacétate (14,2 g, 72 mmol), de triéthylamine (20,1 ml, 144 mmol) et de tétrahydrofuranne (290 ml) est agité à température ambiante pendant 72 heures. On ajoute du chloroformate de benzyle (12,4 ml, 87,8 mmol) et de la triéthylamine (12,5 ml, 87,8 mmol) et on agite le mélange pendant une nuit. Le produit réactionnel est évaporé et partagé entre l'eau et l'acétate d'éthyle. Les produits solubles dans l'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau. La solution d'acétate d'éthyle est ensuite évaporée et chromatographiée sur gel de silice (2301 à 400 mesh - 0,063 à 0,037 mm) en utilisant le système de solvant acétate d'éthyle /

hexane (1:1) (pression de 0,07 bar) pour donner 19,5 g de l-[N-[2-(l,l-diméthyIêthyléthoxy)-2-oxoéthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbo-nyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

c) I-[N- (carboxyméthyl) -N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

On dissout du l-l[N-[2-(l,l-diméthyléthoxy)-2-oxoéthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (18 g, 34,3 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (50 ml) et on laisse reposer à température ambiante pendant 1,5 heure. On évapore le mélange et on le filtre sur une petite colonne de gel de silice (200 g) en utilisant un mélange de solvant chloroforme/métha-nol/acide acétique (9,6:0,2:0,2), ce qui donne 11,4 g de 1-[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

d) I-[N-[3-(benzoy'lamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy ) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Du 1 -[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (7,0 g, 15,0 mmol) est dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) et refroidi dans un bain de glace, après quoi on ajoute du chlorure d'oxalyle (1,57 ml, 18 mmol) et 4 gouttes de diméthylformamide. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une période supplémentaire de 1 heure. On évapore le mélange, on le redissout dans le tétrahydrofuranne (30 ml) et l'on refroidit la solution dans un bain de glace. On verse goutte à goutte cette solution, sur une période de 5 minutes, dans une solution refroidie par de la glace de 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5(4H)-oxazolone (3,96 g, 15,75 mmol) dans le tétrahydrofuranne (24 ml). On ajoute de la triéthylamine (2,5 ml, 17,1 mmol) et l'on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine, et la solution filtrée de tétrahydrofuranne est évaporée et redissoute dans de la pyridine (16 ml). On ajoute de la 4-diméthylamino pyridine (50 mg) et on agite la solution à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique cristallisable (16 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 100° C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, évaporé sous vide, dissous dans l'acétate d'éthyle et extrait au bicarbonate de sodium aqueux et à l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait d'acétate d'éthyle est chromatographié, après évaporation, sur gel de silice (230-400 mesh - 0,063 à 0,037 mm) en utilisant le système de solvant acétate d'éthyle/benzène (4:6) de manière à obtenir 4,9 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phényl-méthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

Analyse pour C40H+1N3O7 • 0,42H20:

Calculé: C 70,31 N6.15 H 6,17 Trouvé: C 70,31 N6,13 H 6,08

e) l-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phènylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate

On dissout dans l'éthanol absolu (30 ml) et l'acide chlorhydrique IN (2,25 ml) du l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (1,0 g). Un catalyseur palladium-carbone (10%, 200 mg) est ajouté et la solution est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit. Le catalyseur est séparé par filtration et la solution est évaporée.

Le produit brut (700 mg) est combiné avec 300 mg d'un produit brut provenant d'une réaction antérieure à échelle réduite et passé sur colonne de LH-20 (25,4 mm x 381 mm) dans le méthanol. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées, dissoutes dans l'eau et filtrées. La solution aqueuse limpide est lyophilisée, ce qui donne 800 mg de l-l[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate;[a]o = —59,6 (c = 1,4, méthanol); p.f. 98-130° C (avec décomposition). Tic (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1). Rr = 0,44.

Analyse pour C25H30N3O5Cl • 0,75H20:

Calculé: C 59,88 H 6,33 N 8,38 Cl 7,07

Trouvé: C 59,82 H 6,30 N 8,42 Cl 6,85

Exemple 2:

l-[N-[7-amino-3-( benzoylamino )-2-oxoheptvl]-L-alanyl]-L-proline, dichlorhydrate a) N'-benzoyl-N6-] (phénylméthoxy) carbonyl]-L-lysine

A une solution refroidie par de la glace de N6-[(phènylméthoxy)-carbonyl]-L-lysine (10,09 g, 36 mmol), dans de l'hydroxyde de sodium aqueux (IN, 26 ml), on ajoute du chlorure de benzoyle (5 ml, 43,2 mmol) et de l'hydroxyde de sodium aqueux (4N, 10,8 ml) simultanément en 5 portions, sur une période de 30 minutes. On retire le bain de glace et l'on poursuit l'agitation pendant encore 1,5 heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle (rejeté), la liqueur mère aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est concentré et le résidu est cristallisé par l'acétate d'éthyle-hexane pour donner 12,9 g de N2-benzoyle-Nfi-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-lysine, p.f. 110-112; C (109° C).

b) 2-phényl-4-[4-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-butyl]-5(4H)-oxazolone

On dissout le N2-benzoyl-N6-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-lysine (11,53 mg, 30 mmol) dans du tétrahydrofuranne (55 ml) et on agite la solution dans un bain de glace. A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte, sur une période de 15 minutes, une solution de dicychlohexylcarbodiimide (6,8 g, 33 mmol) dans du tétrahydrofuranne. On retire le bain de glace après 1 heure et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant encore 18 heures. La di-cychlohexylurée est séparée par filtration et le tétrahydrofuranne est concentré sous vide. Le résidu est cristallisé par l'acétate d'éthyle-hexane, ce qui donne 9,4 g de 2-phényl-4-[4-[[(phénylméthoxy)carbo-nyl]amino]butyl]-5(4H)-oxazolone; p.f. 72-73c C (68: C).

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c) l-[N-[3-(benzoylamino)-7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-oxoheptyl]-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Le 1 -[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (2,82 g, 6 mmol) provenant de l'exemple l(c) est dissous dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et la solution est agitée dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle (0,63 ml, 7,2 mmol) puis 4 gouttes de diméthylformamide. Après agitation du mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 minutes, ce mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. Les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est redissous dans le tétrahydrofuranne (10 ml) et refroidi dans un bain de glace. A cette solution agitée à froid, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4-[4-[[(phènylméthoxy)carbo-nyI]amino]butyl]-5(4H)-oxazoIone (2,2 g, 6 mmol) dans du tétrahydrofuranne (14 ml), puis de la triéthylamine (0,85 ml, 6 mmol). On retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et l'on concentre sous vide la liqueur mère. On redissout cette dernière dans de la pyridine (6 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (30 mg), puis on agite la solution à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique (6 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 105° C pendant 45minutes. Ce mélange est ensuite évaporé, repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et au bicarbonate de sodium aqueux. Après évaporation du solvant, le produit brut (3,8 g) est chromatographié (gel de silice, 230 g) en utilisant de l'acétate d'éthyle-hexane (4:3), puis de l'acétate d'éthyle-hexane (2:1) pour l'élution, ce qui donne 1,8 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-oxoheptyl]-N-[(phénylmé-thoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

d) l-[N-[7-amino-3-(benzoylamino) -2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline, dichlorhydrate

On dissout dans de l'éthanol (75 ml) et de l'acide chlorhydrique aqueux (IN, 5 ml) du l-[N-[3-(benzoylamino)-7-[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-2-oxoheptyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-proline, phènylmèthyl ester (1,3 g, 1,6 mmol). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 450 mg) et on hydrogène le mélange sous la pression atmosphérique pendant une nuit. On sépare par filtration le catalyseur et l'on évapore la solution sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on le lyophilise. Le produit lyophilisé est trituré avec de l'éther pour donner 0,6 g de chlorhydrate de 1 -[N-[7-amino-3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline; p.f. 80-155°C; [a]" = —50° (c = 1,1, méthanol). Rr0,09 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1).

Analyse pour C22H32N405 • 2HC1 • 1,5H20:

Calculé: C 49,63 H 7,00 N 10,52 Cl 13,55

Trouvé: C 49,63 H 6,82 N 10,48 Cl 13,36

Exemple 3:

l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate a) N-benzoyl-D,L-norleucine

La D,L-norleucine (39,3 g, 300 mmol) est reprise dans de l'hydroxyde de sodium (2N, 150 ml) et, tout en agitant au bain de glace, on ajoute de l'hydroxyde de sodium (2N, 150 ml) et du chlorure de benzoyle (330 mmol, 38,3 ml) sur une période de 30 minutes. On retire le bain et, au bout de 1,5 heure, on extrait à l'éther le mélange réactionnel. On acidifie la portion aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et l'on sépare les cristaux par filtration, ce qui donne 68,9 g de N-benzoyl-D,L-norleucine; p.f. 131-133° C (125° C).

b) 4-butyl-2-phényl-5(4H) -oxazolone

La N-benzoyl-D,L-norleucine (40 g, 170 mmol) est reprise dans du tétrahydrofuranne (300 ml) tout en agitant dans un bain de glace.

A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte, sur une période de 15 minutes, une solution de dicyclohexylcarbodiimide (38,52 g, 187 mmol) dans du tétrahydrofuranne (195 ml). On retire le bain de glace et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 5 18 heures supplémentaires. On sépare par filtration la dicyclohexyl-urée et le tétrahydrofuranne est concentré sous vide. Le résidu (31,7 g) est purifié sur de la silice dans l'hexane:éther (2:1) pour donner 32,1 g de 4-butyl-2-phényl-5(4H)-oxazolone.

0 c) l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Une solution de l-[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)car-bonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (1,41 g, 3 mmol) provenant de l'exemple 1 (c) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) est reis froidie dans un bain de glace. Tout en agitant, on ajoute du chlorure d'oxalyle (0,32 ml, 3,7 mmol), puis 4 gouttes de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité au bain de glace pendant 20 minutes, puis à température ambiante pendant 1 heure. Il est évaporé sous vide, redissous dans du tétrahydrofuranne (5 ml) et refroidi au 20 bain de glace. Une solution froide de 4-butyl-2-phényl-5(4H)-oxa-zolone (0,65 g, 3 mmol) dans le tétrahydrofuranne (5 ml) est ajoutée goutte à goutte, après quoi on ajoute de la triéthylamine (0,43 ml, 3,1 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Après avoir séparé par filtration le chlorhydrate 25 de triéthylamine, on concentre sous vide la solution de tétrahydrofuranne. On redissout le résidu dans de la pyridine (3 ml), on ajoute de la 4-dimêthylamino pyridine (15 mg) et l'on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique (3 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 100° C 30 pendant 40 minutes. Ce mélange est ensuite évaporé, redissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium saturé, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Après évaporation, le résidu est chromatographié sur gel de silice, en utilisant le système de solvant acétate d'éthyle:benzène (4:6), ce qui donne 0,8 g de 1-[N-35 [3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

d) l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline, mo-nochlorhydrate

40 On dissout le l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-N-[(phényl-méthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (0,96 g, 1,5 mmol) dans de l'éthanol (75 ml). On ajoute de l'acide chlorhydrique (IN, 2 ml), puis un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 200 mg). On agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant 45 une nuit. On sépare par filtration le catalyseur, on évapore la solution éthanolique et l'on dissout le résidu dans l'eau et on le lyophilise, ce qui donne 0,62 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 86-123° C; [a]o = 62,9° (c= 1,05, méthanol). Rr0,57 (gel de silice, n-butanol/acide acéti-50 que/eau, 4:1:1).

Analyse pour C22H31N305 • HCl • 2H20:

Calculé: C 53,85 H 7,40 N 8,57 Cl 7,23

Trouvé: C 53,85 H 7,20 N 8,73 Cl 7,29

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Exemple 4:

l-[N-[3-(benzoy lamino ) -2-oxo-4- ( 3-pyridinyl) butyl]-L-alanyl]-L-proline, dichlorhydrate

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a) Acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propénoïque

On dissout dans l'acide acétique (24 ml) et dans l'acide chlorhydrique aqueux (0,5N, 150 ml) de la 2-phényl-4-(3-pyridinylméthylè-ne)-5(4H)-oxazolone (3 g, 12 mmol) (voir Griffith et coll., «J. Org. 65 Chem.», vol. 29, p. 2659). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé et réévaporé par l'éthanol absolu. Il est trituré avec du tétrahydrofuranne, filtré, le produit solide filtré étant ensuite retrituré par l'étha-

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noi absolu, ce qui donne 2,8 g d'acide _2-(benzoylamino)-3-(3-pyridi-nyl)-2-propénoïque; p.f. 215-216° C (203° C).

b) Acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propanoïque

L'acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propénoïque (14 g,

46 mmol) est dissous dans l'eau (500 ml) et hydrogéné à l'aide d'un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 1,8 g) pendant une nuit. Le catalyseur est séparé par filtration et le mélange réactionnel est évaporé à volume réduit (100 ml) et lyophilisé pour donner 13,1 g de produit. Le produit lyophilisé est trituré avec un mélange éthanol absolu-éther et filtré, ce qui donne 12 g d'acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propanoïque; p.f. 99-115° C.

c) l-[N-[3-(benzoylamino)-2-0X0-4-(3-pyridinyl)-butyl]-N-

[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Le 1 -[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (6,2 g, 13,1 mmol) provenant de l'exemple 1 (c) est dissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml) et la solution est agitée dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle, puis 4 gouttes de diméthylformamide. Après agitation de ce mélange réactionnel au bain de glace pendant 20 minutes, ledit mélange est encore agité à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. Les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est redissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml).

L'acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridmyl)-2-propanoïque (4 g,

13 mmol) est mis en suspension dans du tétrahydrofuranne (45 ml) et tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute de la triéthylamine (1,96 ml, 14 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (2,96 g,

14 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est dissous dans le tétrahydrofuranne (30 ml) et agité au bain de glace. A cette solution, on ajoute la solution précitée de 1-[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)-carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester, chlorure d'acide dans le tétrahydrofuranne

(20 ml). De la triéthylamine (1,9 ml, 13,6 mmol) est ajoutée et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis filtré pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le filtrat sous vide, on redissout dans la pyridine (15 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (65 mg) et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique (16 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 100° C pendant 45 minutes. Ce mélange est ensuite évaporé, redissous dans l'acétate d'éthyle et lavé au bicarbonate de sodium aqueux et à l'eau. Après évaporation, l'extrait d'acétate d'éthyle est chromatographié sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élu-tion, ce qui donne 3,3 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyri-dinyl)butyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

d) l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyridinyl)-butyl]-L-alanyl]-L-proline, dichlorhydrate

Le produit phènylmèthyl ester provenant de la partie (c) (2,6 g, 3,84 mmol) est dissous dans l'éthanol (75 ml) et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux (IN, 8 ml), puis un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 0,6 g). Après hydrogénation pendant 16 heures, on ajoute encore 0,5 g de catalyseur et l'on poursuit l'hydrogénation pendant 6 heures supplémentaires. Le mélange est filtré, évaporé et combiné avec un produit réactionnel similaire obtenu par hydrogénation de 0,8 g du produit ester de la partie (c). Le produit hydrogéné est ensuite chromatographié sur LH-20 dans l'eau, ce qui fournit le produit homogène. Une solution aqueuse de ce produit est traitée par de l'acide chlorhydrique aqueux (IN, 3 ml) et la solution est lyophilisée pour donner 1,0 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-L-alanyl]-L-proline, dichlorhydrate; p.f. 120-135°C; [a]o = —55,5° (c = 1,1, méthanol). Rr0,ll (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1).

Analyse pour C24H28N405 • 2HC1 • 2H20:

Calculé: C 51,35 H 5,75 N 9,98 Cl 12,63

Trouvé: C 51,35 H 5,84 N 9,96 Cl 12,84

Exemple 5:

l-[N-[3-( benzoylamino )-4-( 4-hydroxyphényl ) -2-oxo-butyl ]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate a) 2-phényl-4-[[4-(phénylméthoxy)phényl]méthyl]-5(4H)-oxazo-lone

De l'O-benzyl-L-tyrosine (11,0 g, 40,5 mmol) est reprise dans de l'hydroxyde de sodium 0,5N (81 ml) et de l'eau (80 ml) tout en agitant vigoureusement au bain de glace. On ajoute à cela, en 5 portions égales, un total de 52 ml de chlorure de benzoyle, 45 ml d'hy-droxyde de sodium IN et 400 ml d'eau supplémentaire sur une période de 25 minutes. On retire le bain et l'on effectue la réaction pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange est extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. La portion aqueuse est filtrée, acidifiée à l'acide chlorhydrique IN et les cristaux sont séparés par filtration, ce qui donne 12,9 g de N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine: p.f. 166-168" C (162° C).

Cette N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine (12,76 g, 35 mmol) est reprise dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) tout en agitant dans un bain de glace. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, du dicyclohehylcarbodiimide (7,7 g 37,4 mmol) dans du tétrahydrofuranne (18 ml). Au bout de 20 minutes, on retire le bain de glace et on laisse la réaction s'effectuer pendant une nuit à température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée et l'on concentre le filtrat à sec. Le produit brut est cristallisé par l'éther/hexane pour donner 10,26 g de 2-phényl-4-iï4-(phénylméthoxy)phényl]méthyll-5(4H)-oxazolone; p.f. 85-87° C (83° C).

b) l-[N-[3-(benzoylamino) -2-oxo-4-[4- (phénylméthoxy) -phényl]bu-tyl]-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester

Le 1 -[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-ala-nyl]-L-proline, phènylmèthyl ester (2,82 g, 6 mmol) provenant de l'exemple (c) est dissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml) et la solution est agitée dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle (0,63 ml, 7,2 mmol) puis 4 gouttes de diméthylformamide. Après agitation de ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 minutes, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. On élimine les solvants sous vide et le résidu est redissous dans le tétrahydrofuranne (10 ml) et refroidi dans un bain de glace. A cette solution agitée à froid, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4-[[4-(phénylméthoxy)-phényl]méthyl]-5(4H)-oxazolone (2,14 g, 6 mmol) dans le tétrahydrofuranne (40 ml). On ajoute de la triéthylamine (0,84 ml, 6 mmol) et une atmosphère basique est maintenue pendant toute la durée de la réaction par addition de quantité requise nécessaire de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Il est ensuite filtré et le filtrat est évaporé et redissous dans de la pyridine (7 ml). On ajoute de la 4-diméthylamino pyridine (30 mg) et le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute de l'acide acétique (7 ml) et l'on chauffe le mélange réactionnel à 100° C pendant 45 minutes. Ce mélange est ensuite évaporé, le résidu est redissous dans l'acétate d'éthyle et lavé par du bicarbonate de sodium saturé et de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait d'acétate d'éthyle neutre est évaporé et chromatographié sur gel de silice (300 g) en utilisant le système de solvant acétate d'éthyle: benzène (6,5:3,5) pour donner 2,7 g de l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-[4-(phénylméthoxy)-phényl]butyl]-N-[(phénylméthoxy)carbo-nyl]-L-alanyl]-L-proline, phènylmèthyl ester.

c) l-[ N-[ 3- ( benzoylamino ) -4- ( 4-hydroxyphényl J-2-oxobutyl]-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (b) (1,8 g, 2,26 mmol) est dissous dans de l'éthanol (150 ml) contenant de l'acide chlorhydri-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659475

14

que aqueux (IN, 3,5 ml). On ajoute un ctalyseur au palladium sur Les groupes inhibants Rj dans les exemples 20, 36 à 39 et 41, les charbon (10%, 500 mg) et l'on agite la solution sous atmosphère groupes inhibants R3 dans les exemples 43 et 44 et les groupes inhi-

d'hydrogène pendant une nuit. Cette solution est ensuite évaporée, bants R5 dans les exemples 49, 50 et 52 à 55 sont éliminés à la der-

puis on dissout dans l'eau et on lyophilise, ce qui donne le l-[N-[3- nière étape, dans la synthèse. Les groupes ester R6 indiqués dans les

(benzoylamino)-4-(4-hydroxyphényl)-2-oxobutyl]-L-alanyl]-L- 5 exemples 57 à 62 ne sont pas éliminés.

proline, monochlorhydrate; p.f. 118-152°C; [«]□ = —63,1° (c =

1,07, méthanol). Rf 0,47 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau,

4.1.1 j Exemple 63:

, , t, XI _ TT _ l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-

Analyse pour C25H29N3Ofi • HCl • H20: „ monochlorhydrate

Calculé: C 57,42 H 6,16 N8,04 Cl 6,78 Trouvé: C 57,42 H 6,03 N8,04 Cl 7,11

a) (S)-3-amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone, acide bromhydrique

Le (S)-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]-acide carbami-que, phènylmèthyl ester (51,4 g) est dissous dans un mélange d'acide Exemples 6-62 15 acétique (252 ml) et d'acide bromhydrique dans l'acide acétique

En se fondant sur la méthode des exemples 1-3 et 5, le peptide <3>45N' 348 ml>et maintenu à température ambiante pendant ester indiqué dans la colonne I est traité pour donner le carboxymé- 1'5 heure' Le melan®e rationnel est ensuite concentre sous vide et thyl peptide ester indiqué dans la colonne II. La transformation en PreclPlte avec de Fether> ce ^ fournlt 36'6 « de (S)-3-amino-l-chlo-son chlorure d'acide suivie de la réaction avec l'oxazolone de la ro-4-phenyl-2-butanone, acide bromhydrique; p.f. 177-179° C

fl75° O

colonne III fournit le produit ester N-inhibé de la colonne IV. L'èli- 20 v >'

mination du groupe N-inhibant et du groupe ester fournit le produit final de la colonne V où Re est un hydrogène. k) (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide

Le (S)-3-amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone, acide bromhydri-j que (36,3 g, 130,3 mmol) est mis en suspension dans 520 ml de têtra-

25 hydrofuranne anhydre et 18,2 ml de triéthylamine (130,3 mmol) tout Ri O en agitant pendant 10 minutes. Le mélange est placé dans un bain de glace et l'on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyfe, puis 10,95 g de ^L) V bicarbonate de sodium. Au bout de 5 minutes, on retire le bain de glace, et le mélange réactionnel est maintenu à température am-30 biante pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite concento/. II tré sous vide, et le résidu est repris dans 11 de méthanol aqueux (à

10% d'eau). Le précipité est rassemblé, filtré et lavé au méthanol, ce qui donne 25,3 g de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phényIméthyl)propyl]-HO-Ç-CH2-N-CH-C-X benzamide; p.f. (160° C) 170-172°C (décomposition); [c]g = -129 (L) 35 (c = 1,7, diméthylformamide).

H,N—CH—C—X

Ri O

O

C-0-CH2

II

O

<Ô>

c) l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthylêthyl ester

40 Du L-alanyl-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (2,42 g, 10 mmol), Col III du bicarbonate de sodium (840 mg) et du (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-

N (phénylméthyl)propyl]benzamide (3,01 g) sont combinés dans 50 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'argon, à température am-R2—Ç Ç—R3 biante et tout en agitant pendant une nuit. Le mélange réactionnel q C=O 45 est ensu'te concentré sous vide à environ la moitié de son volume initial et le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé au bicarbonate de sodium saturé pour donner 2,25 g de produit brut. Ce Col. IV produit est repris par de l'acétate d'éthyle:méthanol (95:5) et appli-

q R O qué sur une colonne de gel de silice (135 g) et élué à l'acétate d'éthy-

II I 1 II so le:méthanol (95:5) pour donner 860 mg de l-[N-[(S)-3-(benzoylami-

R3 — ÇH—C—CH 2—N—CH—C—X no)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1 -diméthyléthyl

NH I (L) / _ \ ester.

c-o-(

c=o o

d) l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-55 proline, monochlorhydrate

Le l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-

Col y L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (740 mg, 1,46 mmol) est dissous dans une solution d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique (1,5N,

O Ri O 10 ml) et maintenu à température ambiante pendant 30 minutes. La

_£j_j_ç_çjj __çjj_ç_x 60 solution est concentrée, reprise par l'eau, filtrée et lyophilisée, ce qui

I (L) donne 600 mg de l-[N-(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-

NH L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 83-163° C; [a]" =

^_0 —109° (c = 1,04, méthanol). Rf 0,6 (gel de silice, butanol/acide acé-

I tique/eau, 4:1:1).

R2 65

Analyse pour C25H2,N305 • HCl • 1,65H20:

Calculé: C 57,99 H 6,48 N8,12 Cl 6,85

(Tableau en pages suivantes) Trouvé: C 57,99 H 6,39 N 8,09 Cl 6,95

Exemple ri r2

r3

X

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Exemple ri r2

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Exemple ri r2

r3

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27

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28

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29

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H

31

h3c-

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r

H

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32

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-N

H

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33

h3c-

<o>-

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H

Exemple

34

35

36

37

38

39

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h.C-

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V

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Exemple

40

41

42

43

45

46

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(L)

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Exemple ri r2

r3

X

47

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48

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49

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Exemple

58

59

60

61

62

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(l)

H

25

659 475

Exemple 64:

(S)-l-[N2-[3- ( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-lysyl]-L-proline, dichlorhydrate a) l-[N6-[( 1,1-diméthyléthoxy ) carbonyl]-N2-[ (phénylméthoxy) car -bonylJ-L-lysyl] -L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Le N6-[(l, l-diméthyléthoxy)carbonyl]-N2-[(phénylméthoxy)car-bonyl]-L-lysine (9,51 g) et l'hydroxybenzotriazole (3,825 g) sont versés dans 25 ml de diméthylformamide, tout en agitant dans un bain de glace, sous atmosphère d'argon. On ajoute à ce produit le L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (4,49 g) puis de la N,N'-diisopro-pyléthylamine (2,2 ml) et du dicyclohexylcarbodiimide (5,15 g). Après 15 minutes, on retire le bain et on laisse la réaction se poursuivre pendant 6,5 heures à température ambiante. Le diméthylformamide est éliminé sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et la dicyclohexylurée est séparée par filtration. Le filtrat est lavé à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. Le produit brut (13,26 g) est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle: hexane (2:1), ce qui donne 13,0 g de l-[N6-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-N2-[(phényl-méthoxy)carbonyl]-L-lysyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester.

b) (Sj-l-[N2-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N6-[(1,1-dimèthyléthoxy)carbonyl]-L-lysyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Le produit ester provenant de la partie (a) est réduit dans l'éthanol à l'aide d'un catalyseur au palladium sur charbon (10%) pour donner 3,99 g de l-[N6-[l,l-(diméthyléthoxy)-carbonyl]-L-lysyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester. Ce produit est introduit dans 40 ml de diméthylformamide et traité avec du (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (3,01 g) provenant de l'exemple 63 (b) et du bicarbonate de sodium (840 mg). Après agitation pendant 18 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide, repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec du bicarbonate de sodium saturé. Le produit brut (7,0 g) est purifié sur une colonne de gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle: 1% de méthanol pour donner 1,7 g de (S)-l-[N2-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N6-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-lysyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester.

c) (S)-1 -[N2-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-lysyl]-L-proline, dichlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (b) (1,6 g) est traité pendant 30 minutes à température ambiante avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1,5N: acide acétique, concentré à sec et trituré en produit solide avec de l'éther, de manière à obtenir 1,37 g de produit brut. Ce produit est repris par l'eau, filtré sur un filtre à millipore et lyophilisé pour donner 1,28 g de produit final. Une purification ultérieure est effectuée sur une colonne de LH20 dans l'eau, ce qui fournit 740 mg de (S)-l-[N2-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbu-tyl]-L-lysyl]-L-proline, dichlorhydrate; p.f. 120-180° C; [a]o = — 84,8° (c = 1,05, méthanol). Rr0,61 (traces à 0,9) (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 60,40:38:20).

Analyse pour C28H3(;N4Os ■ 2HC1 • 3H20:

Calculé: C 52,98 H 6,98 N 8,83 Cl 11,17

Trouvé: C 52,98 H 6,93 N 8,66 Cl 11,31

Exemple 65:

N-[N-[ [ (S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-N-cyclohexylglycine, monochlorhydrate a) N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

De la cyclohexylamine (70,35 ml) et du bicarbonate de sodium (12,9 g) sont mis en suspension, tout en agitant, dans 200 ml d'étha-nol absolu, en maintenant l'agitation dans un bain de glace. A ce produit, on ajoute goutte à goutte de l'acide bromoacétique, 1,1-di-méthyléthyl ester (20,78 ml). On retire le bain de glace. Après

24 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec, repris par le chloroforme et lavé à l'eau. Le produit brut (42 g) est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle:hexane (2:1) pour donner 27,4 g de N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester.

b) N-cyclohexyl-N-[N-[ (phénylméthoxy) carbonylJ-L-alanyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester

De la N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (4,46 g), du N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester (4,26 g), de l'hydroxybenzotriazole (3,06 g), du dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g) et de la triéthylamine (2,8 ml) sont agités dans 40 ml de diméthylformamide à température ambiante pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par l'acétate d'éthyle, la dicyclohexylurée est séparée par filtration et le filtrat est lavé à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé pour donner 5,9 g de produit brut. La cristallisation par l'éther:hexane fournit 3,97 g de N-cyclohexyl-N-[N-[(phénylmé-thoxy)carbonyl]-L-alanyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester; p.f. 104-105° C.

c) N-(L-alanyl)-N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

Le produit ester provenant de la partie (b) (3,9 g) est repris dans du méthanol avec un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 700 mg) et agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est filtré et concentré à sec pour donner 2,65 g de N-(L-alanyl)-N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester, sous forme de produit brut.

d) N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

Le produit ester brut provenant de la partie (c) (2,6 g), du bicarbonate de sodium (764 mg) et le (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylmé-thyl)propyl]benzamide (2,75 g) de l'exemple 63 (b) sont agités pendant 20 heures dans 25 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est concentré à sec, repris par l'acétate d'éthyle et lavé par du carbonate de sodium saturé pour donner 4,7 g de produit brut. Par purification sur colonne de gel de silice, avec élution à l'acétate d'éthyle:méthanol (99:1), on obtient 1,5 g de N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexylgly-cine, 1,1-diméthyléthyl ester.

e) N-[N-[ (S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-N-cyclohexylglycine, monochlorhydrate

Le produit ester de la partie (d) (500 mg) est traité pendant 30 minutes par 5 ml d'acide chlorhydrique 1,5N:acide acétique, puis concentré à sec à température ambiante. Le produit brut est repris dans le méthanol et purifié sur colonne de LH20 pour donner 413 mg de produit. Celui-ci se présente à l'état semi-cristallisé dans l'acétonitrile:éther pour donner le N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexylglycine, monochlorhydrate; p.f. 154-157 C (132"C); [a]o = —67,4 (c = 1,35, méthanol). Rr0,60 (impuretés mineures à 0,92) (gel de silice, chloroforme/mé-thanol/ammoniaqueconcentré, 30:10:2).

Analyse pour C28H35N305 • HCl • H20:

Calculé: C 61,35 H 6,99 N 7,67 Cl 6,47

Trouvé: C 61,08 H 6,79 N 7,65 Cl 6,46

Exemple 66:

N-f N-[( S )-3-( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanyl ]-N-phénylglycine, monochlorhydrate a) N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

Une solution de triéthylamine (11,25 g, 0,11 mol) et d'aniline (9,3 g, 0,10 mol) dans l'éther (100 ml) sous atmosphère d'argon est refroidie à 0J C dans un bain de glace. On ajoute à cette solution de l'acide bromoacétique, 1,1-diméthyléthyl ester (18 g, 0,093 mol), sur

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une période de 30 minutes. Le mélange résultant est agité à 0° C pendant 1 heure, puis porté à température ambiante et agité pendant une nuit. La solution est filtrée et rincée à l'éther, et le filtrat est concentré, ce qui donne 6,9 g d'une huile jaune. Rr 0,6, 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle). Par Chromatographie sur LPS-1, en utilisant l'hexa-ne:acétate d'éthyle (7:3) comme éluant, on obtient 2,3 g de N-phényl-glycine, 1,1-diméthyl ester, sous la forme d'un liquide jaune pâle. Rr 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle).

b) N-phênyl-N-[N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester

Une solution de N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (2,8 g, 12,7 mmol) dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) sous argon, est refroidie dans un bain de glace carbonique-éthanol. On ajoute à cette solution, de la N-méthylmorpholine (1,28 g, 12,7 mmol) et de l'isobutylchloroformate (1,73 g, 12,7 mmol). Après 20 minutes, on ajoute le N-phénylglycine, 1,1-diméthyl ester (3,7 g, 12,7 mmol). On agite le mélange résultant à —20° C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est partagé entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique IN. La couche organique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et du bicarbonate de sodium à 10%, séchée (MgS04) et concentrée. Par Chromatographie sur LPS-1 avec élution avec un gradient d'acétate d'éthyle:hexane (3:1 1:1), on obtient 4,0 g de N-phényl-N-[N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'une huile limpide. Rr 0,4 (gel de silice, acétate d'éthyle).

c) N-(L-alanyl)-N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

Une solution du produit ester provenant de la partie (b) (4,0 g, 9,7 mmol) dans l'éthanol (125 ml) avec 10% de catalyseur au palladium sur charbon est agitée sous un courant d'hydrogène pendant 18 heures. La solution est filtrée, concentrée, dissoute dans l'acétate d'éthyle et extraite par de l'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse est traitée par du bicarbonate de sodium jusqu'à réaction basique, et extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés d'acétate d'éthyle sont séchés (MgS04) et concentrés pour donner 1,3 g de N-(L-alanyl)-N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'un solide blanc. Rf 0,52, spot mineur à 0,64 (gel de silice, acétate d'éthyle:méthanol, 1:1).

d) N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution agitée de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylmé-thyl)propyl]benzamide (1,4 g, 4,7 mmol), de l'exemple 63(b), et de N-(L-alanyl)-N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester (1,3 g, 4,7 mmol) dans du diméthylformamide anhydre, on ajoute du bicarbonate de sodium (0,38 g, 4,7 mmol) et de l'iodure de sodium (0,7 g, 4,7 mmol). Après agitation pendant une nuit à température ambiante, le mélange est concentré, dissous dans l'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est lavé au bicarbonate de sodium à 10%, séché (MgS04) et concentré sous la forme d'un huile jaune. Par Chromatographie sur LPS-1, en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle: hexane (1:1) en acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester. Rr0,34 (gel de silice, acétate d'éthyle).

e) N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-N-phénylglycine, monochlorhydrate

Une solution de produit ester provenant de la partie (d) (1,6 g, 2,9 mmol) dans l'acide chlorhydrique/acide acétique (1,77N, 17,0 ml) est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. La solution est concentrée et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner un produit solide jaune pâle. Par recristallisation par le mé-thanol/éther, on obtient 0,84 g de N-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylglycine, monochlorhydrate sous la forme d'un solide cristallisé blanc, p.f. 147-159° C (décomposition). Rr 0,8 (gel de silice; butanol/acide acétique/eau, 1:1:1. [a]D = — 12,7°(c= 1,5, méthanol).

Analyse pour C28H2gN305 • HCl • 0,65H20:

Calculé: C 62,77 H 5,89 N7,84 Cl 6,62 Trouvé: C 62,77 H 5,70 N7,84 Cl 6,12

Exemple 67:

(S)-l-[N-[ 3- ( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-mèthyl-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate a) N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine

On dissout de la L-alanine (89,1 g, 1 mol) dans de l'hydroxyde de sodium 2N (500 ml) et on refroidit à 0° C. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, simultanément, sur une période de 1 heure, du benzylchloroformate (204,5 g, 1,2 mol) et de l'hydroxyde de sodium 4N (250 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit (de 0° C à température ambiante) et lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml). La portion aqueuse est acidifiée à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 6N et extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 600 ml). Les extraits combinés d'acétate d'éthyle sont séchés (Na2S04), concentrés sur un évaporateur rotatif, et le résidu solide est trituré avec de l'éther de pétrole pour donner 194,0 g de N-[(phénylméthoxy)carbo-nyl]-L-alanine sous la forme d'un solide blanc.

b) N-méthyl-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine

A une solution froide (0° C) de N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (22,3 g, 0,1 mol) et d'iodure de méthyle (50 ml, 0,8 mol) dans du tétrahydrofuranne (250 ml), on ajoute, avec précaution et en agitant légèrement, une dispersion d'hydrure de sodium (14,25 g, 0,3 mol). On agite la suspension pendant une nuit sous atmosphère d'azote (de 0° C à température ambiante), puis on la verse lentement dans du bicarbonate de sodium saturé (200 ml), et on la dilue avec de l'acétate d'éthyle (300 ml) et l'on sépare les couches. La couche organique est extraite encore une fois au bicarbonate de sodium saturé. Les couches aqueuses rassemblées sont acidifiées à pH 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10% et extraites à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont séchés (Na2S04) et concentrés sous vide pour donner un résidu huileux foncé (23,0 g).

Cet acide brut est traité par de la dicyclohexylamine (20 ml) dans l'éther (150 ml). Le sel brut résultant de dicyclohexylamine est rassemblé (37,0 g), recristallisé par le chloroforme/éther (35,0 g) et retransformé en l'acide par partage entre l'acide chlorhydrique IN/ acétate d'éthyle, ce qui donne une huile jaune pâle qui cristallise après l'avoir laissé reposer (17,4 g).

Par recristallisation (11,2 g) par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient 4,0 g de N-méthyl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine, sous la forme d'un produit cristallisé blanc; p.f. 65-65,5° C; [a]" = —31,1° (c = 2, acide acétique).

c) l-[N-méthyl-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution de N-méthyl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (4,74 g, 20 mmol) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml), on ajoute du L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (3,42 g, 20 mmol), de l'hydroxybenzotriazole hydrate (3,06 g, 20 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g, 20 mmol). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave avec du bicarbonate de sodium saturé (deux fois), du bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et de l'eau (deux fois), on sèche (Na2S04) et on concentre, ce qui donne 6,4 g de l-[N-méthyl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'un résidu huileux.

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d) l-(N-méthyl-L-alanyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Un mélange de produit ester provenant de la partie (c) (6,4 g, 16,4 mmol) et 0,8 g de catalyseur palladium à 10% sur charbon dans l'éthanol (95%, 150 ml) est hydrogéné à la pression atmosphérique, pendant une nuit. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. Le résidu huileux formé se solidifie par séchage sous vide élevé, en un résidu solide huileux (3,8 g). Par trituration avec de l'éther, on obtient 1,5 g de l-(N-méthyl-L-alanyl-)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanc; Rf 0,44 (gel de silice, méthanol à 20%/chloro-forme). [a]" = -102,1° (c = 2, acide acétique).

Le filtrat éthéré fournit 2,3 g de l-(N-méthyl-L-alanyl)-L-proline, 1,1-diméthyl ester, sous la forme d'une huile; Rr 0,44 (gel de silice, méthanol à 20%/chloroforme). [a]" = —101,6° (c = 2, acide acétique).

e) (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

On agite à température ambiante, pendant une nuit, sous atmosphère d'azote, un mélange réactionnel renfermant le l-(N-méthyl-L-alanyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (2,1 g, 8,19 mmol), le (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (2,46 g, 8,19 mmol) de l'exemple 63 (b), un excès de bicarbonate de sodium, et de l'iodure de sodium (1,22 g, 8,10 mmol) dans le diméthylformamide (15 ml). On concentre le mélange réactionnel, et le résidu est partagé entre l'eau/acétate d'éthyle; les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite encore une fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés au bicarbonate de sodium saturé et à l'eau, séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu huileux (3,5 g). Par Chromatographie rapide (200 g de gel de silice, méthanol à 1%/acétate d'éthyle), on obtient 2,8 g de (S)-l-[N-[3-(benzoylami-no)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline, 1,1 -dimé-thyléthyl ester, sous la forme d'une huile jaune.

f) (S)-l-fN-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (e) (1,4 g, 2,7 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu huileux formé est trituré avec de l'éther (quatre fois) pour donner 1,05 g de (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 125-135° C; Rf 0,24 (gel de silice; n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1). [<x]d = -87° (c = 1, méthanol).

Analyse pour C26H31N305 • HCl • 0,7H20:

Calculé; C 60,68 H 6,41 N8,16 Cl 6,88

Trouvé: C 60,68 H 6,36 N7,95 Cl 6,48

Exemple 68:

(S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-4-phénylgly-cyl]-L-proline, chlorhydrate (20:3)

a) l-(bromoacétyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution refroidie ( —10° C) de L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (34,2 g, 0,2 mol) dans le chlorure de méthylène (250 ml), on ajoute la diisopropyléthylamine (38,3 ml, 0,22 mol) et du chlorure de bromoacétyle (16,5 ml, 0,2 mol), goutte à goutte, sur une période de 20 minutes, tout en maintenant la température entre —10 et —5° C. Le mélange réactionnel foncé est agité pendant une nuit (—10° C jusqu'à température ambiante) et concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est redissous dans l'acétate d'éthyle, lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois), au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et à l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré en un résidu huileux foncé (28,0 g). Par Chromatographie rapide (LPS-1 gel de silice, acétate d'éthyle à 10%/chlorure de méthylène), on obtient 11,0 g de l-(bromoacétyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'une huile jaune pâle.

b) l-(N-phénylglycyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution de l-(bromoacétyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (2,1 g, 7,5 mmol) dans du tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'aniline (1,5 g, 15 mmol) et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est dilué par l'acétate d'éthyle (200 ml), lavé au bicarbonate de sodium saturé (2 x 50 ml) et à l'eau (deux fois), séché (Na2S04), et concentré sous vide de manière à obtenir un résidu huileux foncé (4,0 g). Par Chromatographie rapide (LPS-1 gel de silice, acétate d'éthyle à 10%/chlorure de méthylène), on obtient 2,2 g de 1-(N-phénylglycyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'une huile foncée, qui se solidifie par séchage sous vide élevé.

c) (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-phènylgly-cyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

On agite à température ambiante, pendant une nuit, sous atmosphère d'azote, un mélange réactionnel renfermant du l-(N-phényl-glycyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (1,06 g, 3,5 mmol), du (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (1,06 g, 3,5 mmol) provenant de l'exemple 63 (b), du bicarbonate de sodium en excès, et de l'iodure de sodium (0,52 g, 3,5 mmol) dans du diméthylformamide (10 ml). Le mélange réactionnel est versé dans l'eau (50 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés au bicarbonate de sodium saturé (deux fois) et à l'eau (trois fois), séchés (Na2S04) et concentrés sous pression réduite pour donner un résidu huileux foncé (2,0 g). Par Chromatographie rapide (gel de silice LPS-1, acétate d'éthyle à 5%/chlorure de méthylène à acétate d'éthyle à 15%/chlo-rure de méthylène), on obtient 0,3 g de (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-phénylglycyl]-L-proline, 1,1 -diméthyléthyl ester, sous la forme d'une mousse jaune pâle.

d) (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-N-phénylgly-cyl]-L-proline, chlorhydrate (20:3)

Le produit ester provenant de la partie (c) (0,28 g, 0,49 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique. Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu huileux formé est trituré avec de l'éther (4 x ) pour donner 0,14 g de (S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-phénylglycyl]-L-proline, chlorhydrate (20:3), sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 110-140° C; Rr0,76 (faible spot à 0,53) (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 3:1:1).

Analyse pour C30H31N3O5 • 0,15HC1 • 0,5H20:

Calculé: C 68,22 H 6,13 N 7,95 Cl 1,00

Trouvé: C 68,22 H 6,00 N 8,25 Cl 0,99

Exemples 69 à 90:

En appliquant la méthode des exemples 63 à 68, mais en employant la cétone indiquée à la colonne I, le chlorure d'acide indiqué à la colonne II et l'ester peptidique indiqué à la colonne III, on obtient le produit ester indiqué à la colonne IV. Par élimination du groupe ester Re et d'autres groupes inhibants, on obtient le produit final correspondant, sous forme acide.

Col. I

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Col. II

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Col. IV

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( Tableau en pages suivantes)

Les groupes inhibants Rj dans les exemples 74, 76 et 77, les groupes inhibants R3 des exemples 78 et 80, et les groupes inhibants R5 des exemples 81 et 83 à 85 sont éliminés au dernier stade de la synthèse. Les groupes ester R6 indiqués aux exemples 87 à 90 ne sont pas éliminés.

Exemple 91:

( +)-!-[ N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-mèthyl-glycyl]-L-proline, monochlorhydrate a) [3-( benzoylamino j -2-oxo-4-phénylbutylJ méthylcarbamique (acide), phènylmèthyl ester

De la N-méthyl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]glycine (2,23 g, 10 mmol) est dissoute dans 30 ml de tétrahydrofuranne et refroidie au bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle (1 ml, 11,5 mmol), puis 2 gouttes de diméthylformamide. Après agitation pendant 30 minutes au bain de glace, le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute à celui-ci 0,25 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange est ensuite évaporé, redissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne et agité dans un bain de glace. Une solution de 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5-(4H)-oxazolone (3,1 g, 12,4 mmol) dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à la solution précitée maintenue sous agitation au bain de glace. On ajoute de la triéthylamine (1,4 ml, 10 mmol) et la solution est agitée à température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le sel de chlorhydrate de triéthylamine précipité. Le tétrahydrofuranne est séparé du résidu puis est redissous dans de la pyridine (5 ml) et l'on ajoute de la p-diméthylaminopyridine (20 mg). Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, on ajoute de l'acide acétique (5 ml) et le mélange réactionnel est maintenu à 105° C pendant 30 minutes. On évapore ensuite le mélange réactionnel, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé au bicarbonate de sodium aqueux et à l'eau. Après trituration avec de l'acétate d'éthyle/ hexane, on obtient 2,2 g d'acide homogène [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylcarbamique, phènylmèthyl ester; p.f. 140-141° C.

b) (±)-N-[3-(mêthylamino)-2-oxo-l-(phènylmèthyl)propyl]benza-mide, chlorhydrate

On dissout l'acide [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]mé-thylcarbamique, phènylmèthyl ester (0,5 g) dans l'éthanol (50 ml) renfermant de l'acide chlorhydrique IN (2 ml). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 100 mg) et l'on poursuit l'hydrogénation pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, évaporé, dissous dans l'eau et lyophilisé à 300 mg de (±)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-1 -(phénylméthyl)propyl]benzamide, chlorhydrate qui se présente sous la forme d'une poudre blanche homogène.

c) ( + )-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phènylbutyl]-N-mêthylgly-cyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

On agite à température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant une nuit, un mélange réactionnel renfermant du (±)-N-[3-îo (méthylamino)-2-oxo-1 -(phénylméthyl)propyl]benzamide, chlorhydrate (1,65 g, 5 mmol), du l-(bromoacétyl)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (2,9 g, 10 mmol) provenant de l'exemple 68 (a) et de la di-isopropyléthylamine (1,74 ml, 10 mmol) dans du diméthylformamide (20 ml). Le mélange réactionnel est partagé entre l'eau/acétate 15 d'éthyle, et la couche aqueuse est extraite encore une fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu huileux jaune (4,0 g). Par Chromatographie instantanée (150 g de sel de silice 60 Merck), on obtient 0,7 g de (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-L-20 proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'une mousse jaune.

d) ( + )-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phènylbutyl]-N-mêthylgly-cyl)-L-proline, monochlorhydrate

On traite par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (5 ml) le 25 produit ester provenant de la partie (c) (0,4 g, 0,79 mmol). Après agitation pendant 45 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux résultant est trituré avec de l'éther (3 x ) pour donner 0,28 g de (+)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-L-30 proline, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanc; p.f. 125-130° C. Rf 0,73 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 3:1:1).

Analyse pour C2SH2pN3Os • HCl • 0,23H20:

35 Calculé: C 61,01 H 6,24 N 8,54

Trouvé: C 61,01 H 6,10 N 8,36

Exemple 92:

Acide (S)-7-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-40 aminoJacétyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, tri-fluoroacètate (1:1)

a) Acide (S)-7-(bromoacétyl)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique

45 L'acide (S)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, chlorhydrate (2,1 g, 8,7 mmol) est dissous dans de l'hydroxyde de sodium IN (25 ml), refroidi à 0° C et l'on ajoute du bromure de bro-moacétyle (2,1 g, 0,91 ml, 10,4 mmol), goutte à goutte, sur une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant so 2 heures (de 0° C à la température ambiante), lavé à l'acétate d'éthyle (deux fois), et la couche aqueuse est acidifiée à pH 2 et extraite à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les extraits organiques assemblés sont séchés (Na2S04) et concentrés pour donner 2,25 g d'acide (S)-7-(bromoacétyl)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxyli-55 que.

b) Acide (S)-7-(bromoacétyl)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, diphênylméthyl ester

On dissout dans l'acétate d'éthyle (150 ml) de l'acide (S)-7-60 (bromoacétyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-[4.4]-nonane-8-carboxylique (2,25 g, 6,9 mmol). On ajoute du diphényldiazométhane (1,3 g, 6,9 mmol) et l'on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel décoloré est lavé avec du bicarbonate de sodium saturé (deux fois), du bisulfate de potas-65 sium à 10% (deux fois) et de l'eau, séché (Na2S04), et concentré pour donner 2,5 g d'acide (S)-7-(bromoacétyl)-l,4-dithia-7-azaspiro-[4.4]-nonane-8-carboxylique, diphênylméthyl ester, sous la forme d'un résidu solide blanc.

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659 475

c) Acide (S)-7-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-méthyl-aminoJacétyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, di-phényléthyl ester

On agite à température ambiante pendant une nuit un mélange du produit ester de la partie (b) (2,4 g, 4,87 mmol), de (±)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (0,81 g, 2,43 mmol) préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b) et de diiso-propyléthylamine (0,85 ml, 4,87 mmol) dans du diméthylformamide (20 ml). Le mélange réactionnel est versé dans l'eau (50 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé, du bisulfate de potassium à 10% et de l'eau, séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu huileux foncé (2,8 g). Par Chromatographie simultanée (200 g de gel de silice Merck, acétate d'éthyle à 10%/chlorure de méthylène, méthanol à 20%/acétate d'éthyle) on obtient 1,1 g d'acide (S)-

7-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]acétyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, diméthyléthyl ester sous la forme d'une huile jaune.

d) Acide ( S)-7-[ [ [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-méthyl-amino]-acètylJ-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, sel de trifluoroacêtate (1:1)

Le produit ester provenant de la partie (c) (10,5 g, 0,72 mmol) est ajouté à de l'acide trifluoroacétique refroidi (0° C) (2 ml) contenant de l'anisole (0,1 ml). Après agitation pendant 1 heure, on élimine les matières volatiles sous vide et le résidu est traité par du toluène (deux fois). Le résidu huileux est trituré avec de l'éther (quatre fois), ce qui fournit 0,36 g d'acide (S)-7-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]acétyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-

8-carboxylique, sel de trifluoroacêtate (1:1); p.f. 120-125° C. Rr 0,45 (s'étalant au fractionnement) (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1).

Analyse pour C27H31N305S2 ■ C2HF302:

Calculé: C 53,11 H 4,92 N 6,40 S 9,78

Trouvé: C 52,68 H 5,03 N 6,53 S 9,97

Exemple 93:

Acide (S)-2-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-amino]acétyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoline-carboxylique, monochlorhydrate a) Acide 2-(bromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxyli-que, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution refroidie d'acide l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoli-necarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester (7,7 g, 33 mmol) dans du chlorure de méthylène (100 ml), on ajoute de la diisopropyléthyl-amine (6,23 ml, 36,3 mmol) et finalement, sur une période de 15 minutes, du bromure de bromoacétyle (6,6 g, 2,87 ml, 33 mmol) tout en maintenant la température à 5° C. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit (de — 5° C à la température ambiante), concentré à environ 33V3% de son volume, dilué à l'acétate d'éthyle (100 ml), lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois), au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et à l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré en un résidu semi-solide jaune foncé (11,0 g). Par recristallisation par l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient 4,2 g d'acide 2-(bromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxyli-que, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'un produit solide de couleur crème; p.f. 92-95° C (85° C).

b) Acide (S)-2-[[[3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-méthyl-amino]acétyl]-l ,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution d'acide 2-(bromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester (2,12 g, 6 mmol) dans du diméthylformamide (20 ml), on ajoute du (+)-N-[3-(mé-

thylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (2,0 g, 6 mmol), préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b) et de la diiso-propyléthylamine (0,77 g, 1,04 ml, 6 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, versé dans l'eau (50 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé (deux fois) et de l'eau (deux fois), séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu huileux jaune (2,9 g). Par Chromatographie instantanée (200 g de silice Merck, méthanol à 2%/chloroforme), on obtient 0,68 g d'acide (S)-2-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]acétyl]-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, 1,1 -diméthyléthyl ester, sous la forme d'une mousse desséchée de couleur jaune.

c) A cide (S) -2-[[[3- ( benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutylJméthyl-aminoJacétyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, monochlorhydrate

Le produit ester de la partie (b) (1,67 g, 1,17 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/'acide acétique (5 ml). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux formé est trituré avec de l'éther (quatre fois) pour donner 0,55 g d'acide (S)-2-[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényIbutyl]méthylamino]acétyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 123-126 C. Rf 0,47 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau; 4:1:1).

Analyse pour C30H31N3Os • HCl • 0,32H20:

Calculé: C 64,82 H 5,92 N 7,56 Cl 6,38

Trouvé: C 64,82 H 6,22 N 7,55 Cl 6,13

Exemple 94:

[ 1(+ ), 4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(phénylthio)-L-proline, monochlorhydrate a) (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(phénylthioj-L-proline

A une suspension de (4S)-4-(phénylthio)-L-proline (2,2 g, 10 mmol) dans du chlorure de méthylène (50 ml, fraîchement distillé), on ajoute du bis(triméthylsilyl)acétamide (7,35 ml, 30 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il devienne presque limpide. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à — 53 C, et on ajoute goutte à goutte du chlorure de bromoacétyle (1,9 g, 1,0 ml, 12 mmol), en maintenant la températureà —5 C. Après agitation pendant une nuit (de — 5Cà température ambiante), le mélange réactionnel est concentré à environ 50% de son volume, partagé entre du bicarbonate de sodium saturé/acétate d'éthyle, et les couches sont séparées. La couche organique est extraite encore une fois au bicarbonate de sodium saturé. Les couches aqueuses rassemblées sont acidifiées à pH 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10% et extraites à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les fractions d'acétate d'éthyle sont rassemblées, séchées (Na2S04) et concentrées pour donner 3,5 g de (4S)-1-(bromoacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse.

b) (4S)-l-(bromoacétyl)-4-( phénylthio J-L-proline, diphënylmëthyl ester

Une solution de diphényldiazométhane (2,0 g, 10,2 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de (4S)-l-(bromoacétate)-4-(phénylthio)-L-proline (3,5 g, 10,2 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). La solution pourpre est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel décoloré est lavé avec du carbonate de sodium saturé (deux fois) et de l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré pour donner 4,78 g de (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline, di-phénylméthyl ester, sous la forme d'une huile visqueuse jaune.

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c) [1(±) ,4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phènylbutyl]-N-mêthylglycyl]-4-(phênylthio)-L-proline, diphénylméthyl ester

A une solution de (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline, diphénylméthyl ester (4,78 g, 9,4 mmol) dans du diméthylformamide (20 ml), on ajoute du (±)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylmé-thyl)propyl]benzamide (2,42 g, 7,2 mmol), préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine (0,93 g, 1,25 ml, 7,2 mmol). Après agitation pendant une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau (50 ml), et extrait à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé (deux fois) et de l'eau (deux fois), séchés (Na2S04), et concentrés en une huile jaune (6,2 g). Par Chromatographie instantanée (gel de silice Merck, méthanol à 2%/chlorure de méthylène), on obtient 3,2 g de [1 ( ± ),4S]-1 -[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-glycyl]-4-(phénylthio)-L-proline, diphénylméthyl ester, sous la forme d'une mousse jaune pâle.

d) [1(± ) ,4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(phényltliio)-L-proline, monochlorhydrate

Le produit ester de la partie (c) (1,6 g, 2,2 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu huileux est trituré avec de l'éther pendant une nuit, pour donner 1,2 g de [l(±),4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(phényl-thio)-L-proline, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 131-133° C; Rr0,38 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1).

Analyse pour C31H33N305S • HCl • 0,9H20:

Calculé: C 60,82 H 5,90 N 6,87 S 5,24 Cl 5,79

Trouvé: C 60,82 H 5,74 N6,94 S 5,25 Cl 5,75-

Exemple 95:

(4S)-l-[ N-[ 3-( benzoylamino ) -2-oxo-4-phènylbutyl]-N-mêthyl-glycyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, monochlorhydrate a) (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(fluorophênoxy)-L-proline, 1,1-diméthyl-éthyl ester

A une solution de (S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, 1,1-diméthyl ester (2,1 g, 7,5 mmol) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml), on ajoute de l'acide bromoacétique (1,04 g, 7,5 mmol), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (1,14 g, 7,5 mmol) et du dicyclohexylcarbo-diimide (1,54 g, 7,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration, et le filtrat est concentré. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois), au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et à l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré pour donner 3,1 g de (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'un résidu huileux.

b) (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-N-méthyl-glycyl]-4-(fluorophénoxy j-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution de (4S)-l-(bromoacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (3,4 g, 8,5 mmol) dans du diméthylformamide (20 ml), on ajoute le (+)-N-3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylmêthyl)-propylbenzamide (2,83 g, 8,5 mmol), préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b) et de la diisopropyléthylamine (1,43 g, 1,92 ml, 11,0 mmol). Après agitation durant une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau (100 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés au bicarbonate de sodium saturé (deux fois) au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et à l'eau (deux fois), séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu foncé (5,5 g). Par Chromatographie simultanée (gel de silice LPS-1, acétate d'éthyle à 50%/chlorure de méthylène), on obtient 1,2 g de (4S)-1-[N-[3-(benzoylammo)-2-oxo-4-phênylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'une mousse jaune pâle.

c) (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phênylbutyl]-N-méthylgly-cyl]-4- (4-fluorophénoxy) -L-proline, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (b) (1,2 g, 1,95 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu huileux est trituré avec de l'éther pendant une nuit pour donner 0,92 g de (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 131-140° C. Rf 0,54 (gel de silice, n-butanol/ acide acétique/eau ; 3:1:1 ).

Analyse pour C31H32N3FOe • HCl • 0,55H20:

Calculé: C 61,24 H 5,65 N6,91 Cl 5,83

Trouvé: C 61,24 H 5,66 N 7,09 Cl 5,70

D'une manière analogue, le mode opératoire des exemples 91 à 95 peut être employé pour préparer les composés des exemples 1 à 90.

Exemple 96:

N-[N-[3- ( benzoylamino )-2-oxo-4-phênylbutylJ-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine, monochlorhydrate a) (±)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-mêthylgly-cine, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution de (+)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylmé-thyl)propyl]benzamide (5,0 g, 15 mmol) préparée comme décrit dans l'exemple 91 (b) dans du diméthylformamide (20 ml), on ajoute de l'acide bromoacétique, 1,1-diméthyléthyl ester (13,8 g, 3,15 ml, 19,5 mmol) et de la diisopropyléthylamine (2,5 g, 3,4 ml, 19,5 mmol). Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau (100 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (trois fois). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés au bicarbonate de sodium saturé (deux fois), au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et à l'eau (deux fois),

séchés (Na2S04) et concentrés en une huile jaune prenant l'aspect d'une mousse desséchée à la suite d'un séchage sous vide élevé, pour donner 5,4 g de (+)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester.

b) (±)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-N-méthylgly-cine, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (a) (4,51 g, 11 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2,5 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour donner 3,3 g de (±)-N-[3-(benzoyl-amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyne, monochlorhydrate sous la forme d'un solide blanchâtre.

c) N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution de (±)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbu-tyl]-N-méthylglycine, chlorhydrate (1,0 g, 2,6 mmol) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml), on ajoute du N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyléthyl ester (0,55 g, 2,6 mmol), préparée comme décrit dans l'exemple 65 (a), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0,39 g, 2,6 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,55 g, 2,6 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration, et le filtrat est concentré. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois), au bisulfate de potassium à 10% (deux fois) et de l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré en un

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résidu huileux (1,5 g). Par Chromatographie simultanée (100 g, gel de silice 60 Merck) on obtient 0,49 g de N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine, 1,1-diméthyl-éthyl ester sous forme de mousse.

d) N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de la partie (c) (0,48 g, 0,87 mmol) est traité par de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique (10 ml). Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux est trituré avec de l'éther pendant une nuit pour donner 0,32 g de N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclo-hexylglycine, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 131-145° C. Rf 0,36 (gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau, 4:1:1).

Analyse pour C28H35N305 ■ HCl • 0,7H20:

Calculé: C 61,95 H 6,95 N7,74 Cl 6,53

Trouvé: C 61,95 H 6,74 N7,71 Cl 6,23

Exemple 97:

Acide (S)-7-['[[(±)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phênylbutyl]mé-thylamino Jacétyl]-l ,4-dithia-7-azaspiro[4.4Jnonane-8-carboxylique, mêthyl ester

A une solution de (+)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbu-tyl]-N-méthylglycine, monochlorhydrate (1,0 g, 2,5 mmol) préparée comme décrit dans l'exemple 96 (b), dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml), on ajoute de l'acide (S)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nona-ne-8-carboxylique, méthyl ester, monochlorhydrate (0,66 g, 2,5 mmol), du dicyclohexylcarbodiimide (0,54 g, 2,5 mmol), de l'hy-droxybenzotriazole hydrate (0,39 g, 2,5 mmol) et de la diisopropyléthylamine (0,9 ml, 5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (100 ml) et lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois) et à l'eau (deux fois) séché (Na2S04) et concentré en un résidu huileux jaune (1,3 g). Par Chromatographie simultanée (gel de silice Merck, acétate d'éthyle à 25%/chlorure de méthylène, méthanol à 1 %/chlorure de méthylène), on obtient 0,53 g d'acide (S)-7-[[[(±)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]acétyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, méthyl ester, sous la forme d'une mousse blanche; p.f. 60-62° C. Rr 0,52 (gel de silice, méthanol à 5%/chlorure de méthylène).

Analyse pour C28H33N30sS2 • 0,33H20:

Calculé: C 59,87 H 6,04 N7,48 S 11,42

Trouvé: C 59,87 H 5,94 N7,56 S 11,36

Exemple 98:

Acide (S)-7-[[[(±)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]mé-thy lamino ]acëtyl]-l ,4-dithia-7-azaspirof4.4]nonane-8-carboxylique, méthyl ester, monochlorhydrate

Le produit méthyl ester de l'exemple 97 (0,26 g, 0,46 mmol) est traité avec de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique jusqu'à ce qu'il devienne homogène (2 minutes), concentré sous pression réduite, et le résidu huileux est trituré avec de l'éther (deux fois)

pour donner 0,26 g d'acide (S)-7-[[[(±)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]acétyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, méthyl ester, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanc; p.f. 79-85° C. Rf 0,53 (gel de silice, méthanol à 5%/chlorure de méthylène).

Analyse pour C28H33N3OsS2 • HCl • 0,56H20:

Calculé: C 55,84 H 5,88 N6,98 S 10,64 Cl 5,88

Trouvé: C 55,84 H 5,95 N6,78 S 10,43 Cl 5,66

Exemple 99:

( 4S)-l-[ N-[ 3-(benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-glycyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate a) (4S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate

A une suspension de (4S)-4-(fhiorophénoxy)-L-proline (2,5 g. 11 mmol) dans le méthanol à — 30° C, sous une atmosphère d'argon, on ajoute du chlorure de thionyle (8,09 ml, 11 mmol). Le mélange réactionnel est agité à — 20° C pendant 2 heures, puis à température ambiante pendant 16 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et l'on redissout le résidu dans du chlorure de méthylène (150 ml) et on lave avec du carbonate de sodium IN (deux fois) et à l'eau (deux fois). Après séchage (MgS04), on ajoute de l'acide chlorhydrique en excès/méthanol et l'on élimine le solvant sous pression réduite. Par addition d'éther, on obtient un solide brun clair (2,6 g). Par recristallisation par le méthanol/éther, on obtient 1,49 g de (4S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide brun clair; p.f. 147-1481 C; [a]n = +6,96 (c = 1,55, méthanol).

b) (4S)-l-[N-[3-( benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-glycyl]-4-(4-fluorophénoxyJ-L-proline, méthyl ester

A une solution de ( + )-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbu-tyl]-N-méthylglycine, monochlorhydrate (1,17 g, 3 mmol) préparée comme décrit dans l'exemple 96 (b), dans du tétrahydrofuranne distillé (20 ml), on ajoute du (4S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate (0,82 g, 3 mmol), de l'hydroxybenzotriazole hydrate (0,46 g, 3 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,62 g, 3 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavé au bicarbonate de sodium saturé (deux fois) et à l'eau (deux fois), séché (Na2S04) et concentré en un résidu huileux (1,1 g). Par Chromatographie instantanée (200 g, gel de silice 60 Merck; méthanol à 3%/chloroforme), on obtient 0,15 g de (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-(4-(fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, sous forme de mousse.

c) (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-mëthylgly-cyl]-4-(fluorophénoxy)-2-proline, méthyl ester, monochlorhydrate

Le produit méthyl ester de la partie (b) (0,15 g, 0,26 mmol) est traité avec de l'acide chlorhydrique 2N/acide acétique jusqu'à ce qu'il devienne homogène (2 minutes), concentré sous pression réduite, et le résidu huileux est trituré avec de l'éther (deux fois)

pour donner 0,14 g de (4S)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-butyl[-N-méthylglycyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f. 105-125° C. Rr0,27 (gel de silice, méthanol à 5%/chloroforme).

Analyse pour C32H34FO<; • HCl:

Calculé: C 62,79 H 5,76 N 6,86 F 3,10 Cl 5,79

Trouvé: C 62,78 H 5,73 N 6,87 F 2,83 Cl 5,33

Exemple 100:

( 4S )-l-[N-[ (S)-3-( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-( 4-fluorophénoxy J-L-proline, monochlorhydrate a) (S)-N-[3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanine, 1,1-diméthyléthyl ester

A une solution agitée de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylmé-thyl)propylbenzamide (10,0 g, 33,1 mmol) dans du diméthylformamide (80 ml), on ajoute du chlorhydrate de L-alanine, 1,1-diméthyléthyl ester (6,0 g, 33,1 mmol), du bicarbonate de sodium (6,1 g, 72 mmol) et de l'iodure de sodium (4,9 g, 33,1 mmol). La solution formée est agitée pendant une nuit à température ambiante, versée dans de l'éther et lavée à l'eau (deux fois) et au bicarbonate de

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sodium à 10%. La solution éthérée est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN (trois fois), les extraits rassemblés sont rendus basiques par addition de bicarbonate de sodium solide, puis extraits à l'acétate d'éthyle (quatre fois). Les extraits organiques sont rassemblés, séchés (MgS04) et concentrés pour donner 8,9 g d'un solide jaune pâle. Une partie de ce produit est recristallisée par l'acétate d'éthyle pour donner du (S)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanine, 1,1-diméthyléthyl ester, sous la forme d'un solide blanc; p.f. 106,5-110° C.

b) (S)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phênylbutyl]-L-alanine, monochlorhydrate

Une solution du produit ester provenant de la partie (a) (2,95 g, 5,4 mmol) dans de l'acide chlorhydrique 1,4N dans l'acide acétique (39 ml) est agitée à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité blanc formé est rassemblé, rincé à l'éther et séché pour donner 2,27 g de (S)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanine, monochlorhydrate; p.f. 208-209°C (décomposition); [a]D = —71° (c = 0,38% dans le méthanol). Rf (gel de silice, chloroforme/métha-nol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C20H22N2O4 • HCl:

Calculé: C 61,64 H 5,93 N7,17 Cl 9,07

Trouvé: C 61,33 H 5,97 N7,17 Cl 8,79

c) (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylmé-thoxyjcarbonyl]-L-alanine

De la triéthylamine (2,1 ml, 15 mmol) est ajoutée à un mélange de (S)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanine, monochlorhydrate (2,0 g, 5,1 mmol), de chloroformate de benzyle (730 ni, 5,1 mmol), d'eau (7 ml) et de dioxanne (7 ml) à 25° C. Le mélange formé est agité à 25° C pendant 3 heures, puis il est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et lavé à l'éther. La couche aqueuse est acidifiée (HCl) et extraite dans l'acétate d'éthyle (trois fois). L'extrait est séché (MgS04) et concentré pour donner une huile incolore. Par trituration avec de l'éther, on obtient un solide granulé blanc (150 mg) qui est rassemblé et mis de côté. La liqueur mère est concentrée sous vide pour donner 1,75 g de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylmé-thoxy)carbonyl]-L-alanine, ayant l'aspect du verre blanc.

d) (4S)-l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phénylméthoxy ) carbonyl]-L-alanyl]-4- (4-fluorophénoxy ) -L-proline, phênylmêthyl ester

Un mélange de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (300 mg, 0,62 mmol), (4S)-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, phênylmêthyl ester, sel de l'acide p-toluènesulfonique (300 mg, 0,62 mmol), triéthylamine (90 (il, 0,62 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (130 mg, 0,62 mmol) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (90 mg, 0,62 mmol) dans du tétrahydrofuranne (7 ml) est agité à 25° C pendant 20 heures. Le mélange est ensuite filtré et dilué avec de l'acétate d'éthyle. La solution formée est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, séchée (MgS04), filtrée et concentrée pour donner 500 mg de (4S)-1-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)car-bonyl]-L-alanyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, phênylmêthyl ester, sous la forme d'une huile jaune pâle.

e) (4S)-l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, monochlorhydrate

Un mélange du produit ester de la partie (d) (500 mg, 0,6 mmol), d'un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 100 mg) d'éthanol absolu (15 ml) et d'acide chlorhydrique aqueux 1,0N (800 |xl, 0,8 mmol) est hydrogéné sous atmosphère et à 25° C pendant 17 heures, puis est filtré et concentré. Le résidu est chromatographié sur HP-20, gradient linéaire de [9:1, acide chlorhydrique aqueux 0,0IN:méthanol] à [1:1, acide chlorhydrique aqueux 0,01N:métha-

nol]. Les fractions contenant le produit désiré (TLC) sont rassemblées et concentrées. Le résidu est dissous dans une quantité minimale de méthanol. On ajoute de l'éther, ce qui forme un précipité blanc, lequel est rassemblé et séché sous vide pour donner 200 mg de 5 (4S)-l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-(4-fluorophénoxy)-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 152-153° C (décomposition); [a]" = —50° (c = 0,5, méthanol). Rr0,75 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C31H32FN30(s • HCl ■ 1,5H20:

Calculé: C 59,57 H 5,80 N 6,72 Cl 5,67

Trouvé: C 59,68 H 5,56 N 6,67 Cl 5,99

Exemple 101:

15 [1(S),4R ]-l-[N-[3- ( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-4-phényl-L-proline, monochlorhydrate a) (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine, succinimido ester

20 Un mélange de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (800 mg, 1,6 mmol),

préparé comme décrit dans l'exemple 100 (c), de dicyclohexylcarbodiimide (340 mg, 1,6 mmol) et de N-hydroxysuccinimide (190 mg, 1,6 mmol) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) est agité à 25° C 25 pendant 18 heures. Le produit est ensuite filtré et concentré pour donner 950 mg de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phênylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine, succinimido ester.

b) [l(S),4R]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-30 [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-4-phênyl-L-proline

A une solution de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbu-tyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine, succinimido ester (950 mg, 1,6 mmol) dans du diméthylformamide (5 ml), on ajoute du (4R)-4-phényl-L-proline, chlorhydrate (375 mg, 1,7 mmol) et de 35 la triéthylamine (40 jj.1, 3,2 mmol). Le mélange formé est agité à 25° C pendant 24 heures, puis est versé dans de l'acide chlorhydrique IN en excès et est extrait à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les extraits sont rassemblés, séchés (MgS04), filtrés et concentrés pour donner 1,1 g de [l(S),4R]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-40 [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline.

c) [l(S),4R]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline, monochlorhydrate

Le produit provenant de la partie (b) (1,0 g, 1,5 mmol) et renfer-45 mant également de l'éthanol (20 ml), de l'eau (5 ml), de l'acide chlorhydrique 1,0N (1,5 ml, 1,5 mmol) et un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 100 mg) est hydrogéné sous l'atmosphère et à 25° C pendant 18 heures, puis est filtré et concentré. Le résidu est chromatographié sur HP-20 en utilisant un gradient linéaire acide chlorhy-50 drique aqueux 0,01N:méthanol, 40:60 à 10:90). Les fractions contenant le produit désiré (TLC) sont rassemblées et concentrées. Le résidu est dissous dans une quantié minimale de méthanol. On ajoute de l'éther et le précipité blanc formé est rassemblé et séché pour donner 300 mg de [l(S),4R]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-55 phénylbutyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 160-162° C (décomposition); [a]" = —57° (c = 1,5, méthanol). Rf 0,8 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C31H33N305 • HCl • 1,35H20:

60 Calculé: C 63,27 H 6,29 N7,14 Cl 6,02

Trouvé: C 63,27 H 6,17 N7,19 Cl 5,97

Exemple 102:

65 [1(S),4S]-l-[N-[3- ( benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanyl]-4-phênyl-L-proline, monochlorhydrate

En se fondant sur le mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant le (4S)-4-phényl-L-proline, chlorhydrate dans la partie

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(b), on obtient le [l(S),4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-butyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 138-143° C;

[a]D = —61° (c = 0,3% dans le méthanol). Rf 0,84 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C31H33N305 • HCl • 2,13H20:

Calculé: C 61,80 H 6,35 N6,98 Cl 5,88 Trouvé: C 61,80 H 6,06 N7,05 Cl 5,65

Exemple 103:

[1(S) ,4R]-!-[N-[3- ( benzoylamino ) -2 -oxo-4-phénylbutylJ-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline, monochlorhydrate

En se fondant sur le mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant le (4R)-4-cyclohexyl-L-proline, chlorhydrate dans la partie (b), on obtient le [l(S),4R]-l-[N-[3-(benzoylamino-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 140-154°C (décomposition);

[a]D = —83° (c = 0,36% dans le méthanol). Rf 0,84 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C31H39N305 • HCl ■ 0,79H20:

Calculé: C 63,71 H 7,17 N7,19 Cl 6,06 Trouvé: C 63,71 H 7,21 N7,05 Cl 5,82

Exemple 104:

[1 (S) ,4S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline, monochlorhydrate

En se conformant au mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant le (4S)-4-cyclohexyl-L-proline, chlorhydrate dans la partie (b), on obtient le [l(S),4S]-l-[N-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline, monochlorhydrate; p.f. 139-141°C (décomposition);

[a]D = —80° (c = 0,2% dans le méthanol). Rf 0,83 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 4:1:1).

Analyse pour C3 jH^NjOs • HCl • 1,54H20:

Calculé: C 62,28 H 7,26 N7,03 Cl 5,93 Trouvé: C 62,28 H 7,01 N7,02 Cl 6,16

Exemple 105:

Acide (S)-7-[(S)-2-[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-amino ]-l-oxopropylJ-l ,4-dithia-7-azaspiro[ 4.4 Jnonane-8-carboxyli-que, monochlorhydrate

En se conformant au mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant l'acide (S)-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxyli-que, chlorhydrate dans la partie (b) comme produit réagissant de L-proline, on obtient l'acide (S)-7-[(S)-2-[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]amino]-l-oxopropyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique, monochlorhydrate; p.f. 170-172° C; [a]!5 = —26° (c = 1,4% dans le méthanol). Rf 0,78 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 6:1:1).

Analyse pour C27H31N30sS2 • HCl • 0,77H20:

Calculé: C 54,77 H 5,71 N7,10 S 10,83 Cl 5,99

Trouvé: C 54,77 H 5,70 N 6,94 S 10,82 Cl 6,07

Exemple 106:

Acide [l(S),5S]-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4,5-dihydro-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique, monochlorhydrate

En se conformant au mode opérature de l'exemple 101, mais en employant l'acide (S)-4,5-dihydro-3-phényl-1 H-pyrazole-5-carboxy-

lique comme produit réagissant de L-proline, dans la partie (b), on obtient le composé précité.

Exemple 107 :

Acide (S)-2-[N-[( S )-3-(benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylj-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, monochlorhydrate

En se conformant au mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant l'acide (S)-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoline-carboxyli-que, chlorhydrate, dans la partie (b), à la place du réactif proline, on obtient l'acide (S)-2-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, monochlorhydrate.

Exemple 108:

Acide l-[N-[(S)-3-(ben:oylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-2-(2-hydroxyphényl)-4(Rj-thiazolidinecarboxylique, monochlorhydrate

En se conformant au mode opératoire de l'exemple 101, mais en employant l'acide 2-[(2-phénylméthoxy)phényl]-4(R)-thiazolidine-carboxylique, chlorhydrate, dans la partie (b), à la place du réactif proline, on obtient, après élimination du groupe inhibant hydroxy, l'acide l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-2-(2-hydroxyphényl)-4(R)-thiazolidinecarboxyxlique, monochlorhydrate.

De façon analogue, les méthodes des exemples 96, 97, 99 et 100 à 108 peuvent être employées pour préparer les composés des exemples 1 à 95.

Exemple 109:

( ± )-l-[N-[ 3- ( benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate a) l-[N-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)-N-[ (phénylméthoxy) carbonylJ-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Le L-alanyl-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester (22,44 g, 105 mol) est repris dans du tétrahydrofuranne (400 ml), tout en agitant. On ajoute à ce produit de l'acétate de bromoéthyle (11,64 ml, 105 mmol) et de la diisopropyléthylamine (18,3 ml, 105 mmol). Au bout de 6 heures, le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace, et l'on ajoute du chloroformate de benzyle (16,5 ml, 115,5 mmol) et de la diisopropyléthylamine (20,1 ml, 115,5 mmol).Après 1 heure, on retire le bain de glace, et le mélange réactionnel est maintenu une nuit à température ambiante. 11 est ensuite concentré à sec, repris par de l'acétate d'éthyle, et lavé à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. Le produit brut (52,3 g) est purifié sur colonne de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:hexane (1:1) pour donner 42,4 g de l-[N-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-l-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester.

b) l-[N-( carboxyméthyl)-N-[ (phénylméthoxy ) carbonyl J-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Le produit ester provenant de la partie (b) (21 g, 45,4 mmol) est repris par du méthanol (150 ml) et de l'hydroxyde de sodium IN (50 ml, 50 mmol), tout en agitant à température ambiante. Après 5,5 heures, le méthanol est éliminé sous vide, et la portion aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La portion aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré et extraite dans l'acétate d'éthyle pour donner 16,95 g de l-[N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)-carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester.

c) (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-

[ (phénylméthoxy) carbonylJ-L-alanylJ-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester

Le produit ester provenant de la partie (b) (10,0 g, 23 mmol) est repris dans le tétrahydrofuranne anhydre (75 ml) tout en agitant

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dans un bain de glace. A ce produit, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (2,4 ml, 27,6 mmol), puis 15 gouttes de diméthylformamide. Après 20 minutes, on retire le bain de glace, et le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est ensuite concentré à sec sous vide et repris dans du tétrahydrofuranne (40 ml), tout en agitant dans un bain de glace. A ce produit, on ajoute goutte à goutte, de la 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5(4H)-oxyzolone (6 g, 23,8 mmol) dans du tétrahydrofuranne (35 ml), puis de la triéthylamine (3,22 ml, 23 mmol). On ajoute une quantité supplémentaire de triéthylamine en vue de maintenir une atmosphère basique. Après 20 minutes, on retire le bain de glace et l'on maintient le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et l'on concentre le filtrat à sec, sous vide. Le résidu est repris par de la pyridine (25 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopy-ridine (75 mg) et l'on agite la solution pendant 3 heures sous une atmosphère d'argon. On ajoute de l'acide acétique (25 ml) et le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 100° C sous un courant positif d'argon. Le mélange réactionnel est concentré à sec, repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à neutralité par du bicarbonate de sodium saturé et de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit brut (12,8 g) est chromatographié sur gel de silice, en éluant à l'acétate d'éthylerhexane (1:1) pour donner 9,05 g de (+)-l-[N-[N-[3-(benz-oylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, 1,1-diméthyléthyl ester.

d) (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phénylméthoxy ) carbonylJ-L-alanylJ-L-proline

Le produit ester provenant de la partie (c) (11,4 g, 17,7 mmol) est repris dans de l'acide trifluoroacétique (50 ml) et maintenu à température ambiante pendant 45 minutes. Le produit est ensuite concentré à sec et trituré avec de l'éther :hexane pour donner 10,3 g de produit brut. Ce dernier est purifié sur colonne de gel de silice dans du benzène/acide acétique (8:2) pour donner 9,7 g de (+)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbo-nyl]-L-alanyl]-L-proline; p.f. 70-91° C; [a]o = — 53,0° (c = 1,22, méthanol). Rr0,41 (gel de silice, benzène/acide acétique, 8:2).

Analyse pour C33H35N307:

Calculé: C 67,68 H 6,02 N7,17

Trouvé: C 67,95 H 6,02 N6,82

e) (+)-!-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanylJ-L-proline, méthyl ester

Le produit acide de la partie (d) (3,5 g, 6 mmol) est repris dans du diméthylformamide (12 ml) tout en agitant, à température ambiante. On ajoute à ce produit du bicarbonate de sodium (630 mg, 7,5 mmol) et de l'iodure de méthyle (0,47 ml, 7,5 mmol). Après 18 heures, on ajoute encore de l'iodure de méthyle (7,4 mmol) et du bicarbonate de sodium (7,4 mmol). Après agitation pendant 4 heures supplémentaires, le mélange réactionnel est concentré à sec, sous vide, repris par de l'acétate d'éthyle, et lavé par du bicarbonate de sodium saturé. Le produit brut (3,7 g) est purifié sur colonne de gel de silice dans l'acétate d'éthyle :hexane (2:1) pour donner 3,5 g de (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester.

f) (+)-!-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phënylbutylJ-L-alanylJ-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate

Le produit ester provenant de (e) (900 mg, 1,5 mmol) est repris par de l'éthanol (95%, 100 ml) et de l'acide chlorhydrique IN (1,8 ml). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 180 mg) et l'on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène, pendant 1 nuit. Le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur, concentré à sec et lyophilisé deux fois par l'eau pour donner 700 mg de (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester, monochlorhydrate;

p.f. 110-128°C (90° C); [a]2D3 = -69,9° (c = 1,18 méthanol). Rr0,63 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 9:1:1).

Analyse pour C26H31N3Os • HCl • 0,92 H20:

Calculé: C 60,22 H 6,58 N8,ll Cl 6,84

Trouvé: C 60,22 H 6,28 N8,10 Cl 7,06

Exemple 110:

( ± )-!-[ N-f 3-( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-L-proline, méthyl ester, monométhanesulfonate

Le (+)-1 -[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester (600 mg, 1 mmol), préparé comme décrit dans l'exemple 109 (e), est repris par le méthanol (60 ml) et l'acide méthanesulfonique (0,066 ml, 1 mmol). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 120 mg), et l'on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur, puis concentré sous vide. Le pro-druit brut est trituré avec de l'éther et filtré. Le précipité est repris par l'eau et lyophilisé pour donner 470 mg de (+)-l-[N-[3-(benzoyl-amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester, monométhanesulfonate; p.f. 80-140° C; [<x]d = —61,4°(c= 1,10, méthanol). Rf 0,63 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 9:1:1).

Analyse pour C26H31N305 • CH403S:

Calculé: C 56,98 H 6,34 N7,30 S 5,63

Trouvé: C 56,98 H 6,32 N 7,47 S 5,63

Exemple 111 :

( ±)-l-[N-[3-(benzoylamino-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester, hémisulfate

Le (+)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester (600 mg, 1 mmol), préparé comme décrit dans l'exemple 109 (e), est repris par le méthanol (40 ml) avec de l'acide sulfurique IN (0,9 ml). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 120 mg) et l'on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur, concentré à sec, trituré avec de l'éther et filtré. Le produit brut (446 mg) est repris par l'eau, filtré sur filtre millipore, et lyophilisé pour donner 400 mg de (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, méthyl ester, hémisulfate; p.f. 98-112°C(85°C); [a]" = — 60,3° (c = 1,16, méthanol). Rr 0,63 (s'éta-lant au fractionnement) (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 9:1:1).

Analyse pour C26H31N305 • 0,5H2S04 • 0,91H20:

Calculé: C 58,81 H 6,42 N7,92 S 3,01

Trouvé: C 58,81 H 6,11 N7,91 S 3,09

Exemple 112:

( +)-!-[N-[3- ( benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-L-proline, propyl ester, monométhanesulfonate a) (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, propyl ester

La (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (1,17 g, 2 mmol), préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d), est reprise dans du tétrahydrofuranne (2 ml) tout en agitant, dans un bain de glace. A ce produit, on ajoute du n-propanol (3,0 ml, 40 mmol) puis de la 4-diméthylaminopyridine (122 mg, 1 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol). On laisse le produit réactionnel s'échauffer jusqu'à température ambiante, et la réaction s'effectue pendant

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une nuit. On sépare par filtration la dicyclohexylurée et l'on concentre le filtrat à sec, sous vide. Le produit brut (1,2 g) est chromatogra-phié sur colonne de gel de silice dans le benzène:acide acétique (9:1) pour donner 1,0 g de (+)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, propyl ester.

b) (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, propyl ester, monométhanesulfonate

Le produit ester provenant de la partie (a) (500 mg, 0,8 mmol) est repris dans du méthanol (50 ml). On ajoute de l'acide méthanesulfonique (0,72 ml d'une solution IN dans le méthanol) et un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 100 mg), et l'on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit. On filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur, on concentre à sec, on triture avec de l'éther et on filtre, ce qui donne 406 mg de produit brut. Celui-ci est repris par l'eau, filtré sur filtre millipore et lyophilisé pour donner 390 mg de (+)-l-[N-[3-(benzoy-lamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-aIanyl]-L-proline, propyl ester, monométhanesulfonate; p.f. 82-94° C (69°C); [a]" = —60,5° (c = 0,95, méthanol). Rf 0,46 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 90:5:5).

Analyse pour C28H3SN305 • CH403S • 0,5H20:

Calculé: C 58,15 H 6,73 N7,01 S 5,34

Trouvé: C 58,15 H 6,63 N7,05 S 5,34

Exemple 113:

( ±)-l-[N-[3- ( benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-L-proline, éthyl ester, monomêthanesulfate a) (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, éthyl ester

La (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (1,17 g, 2 mmol), préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d), est reprise dans du tétrahydrofuranne (2ml), tout en agitant, dans un bain de glace. On ajoute au produit, de l'éthanol absolu (2,3 ml, 40 mmol), puis de la 4-diméthylaminopyridine (122 mg, 1 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol). On laisse la réaction s'effectuer pendant une nuit à température ambiante. La dicyclohexylurée est séparée par filtration, le filtrat est concentré à sec, le résidu est repris par l'acétate d'éthy-le et lavé à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du carbonate de sodium saturé. Le produit brut (1,2 g) est purifié sur colonne de gel de silice dans le benzène:acide acétique (8:2) pour donner 1,0 g de (+)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline, éthyl ester.

b) (±)-!-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanylJ-L-proline, éthyl ester, monomêthanesulfate

Le produit ester provenant de la partie (a) (500 mg, 0,8147 mmol) est repris dans 50 ml de méthanol-acide méthanesulfonique métha-nolique (IN, 0,733 ml). On ajoute un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 100 mg), et le mélange réactionnel est agité sous pression positive d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur, concentré à sec, trituré avec de l'éther et filtré. Le précipité (428 mg) est repris par l'eau,

filtré sur filtre millipore, et lyophilisé pour donner 360 mg de (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline,

éthyl ester, monométhanesulfonate; p.f. 91-96° C (72° C); [a]o = —57,2° (c = 1,04, méthanol). Rf 0,44 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 90:5:5).

Analyse pour C27H33N3Os • CH4S03 • 0,6H20:

Calculé: C 57,33 H 6,56 N7.17 S 5,47

Trouvé: C 57,33 H 6,43 N7,12 S 5,47

Exemple 114:

( + )-l-[N-[ 3- ( benzoylamino ) -2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-L-proline, 1-méthyléthyl ester, monométhanesulfonate a) (±)-l-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-

[ (phénylméthoxy) carbonylJ-L-alanylJ-L-proline, 1-méthyléthyl ester

La ( ± )-1 -[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (1,17 g, 2 mmol), préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d) et de l'isopropanol (3,0 ml, 40 mmol) sont repris par du tétrahydrofuranne (2 ml), tout en agitant, dans un bain de glace. A ce produit, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol). On laisse la réaction s'effectuer pendant une nuit à température ambiante. Le produit est ensuite concentré à sec, repris par l'acétate d'éthyle, et la dicyclohexylurée est séparée par filtration. Le filtrat est lavé à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. Le produit brut (1,2 g) est purifié sur colonne de gel de silice avec benzène:acide acétique (8:2) pour donner 1,0 g de (±)-l-[N-[N-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)car-bonyl]-L-alanyl]-L-proline, 1-méthyléthyl ester.

b) ( ±)-!-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-L-proline, 1-méthyléthyl ester, monométhanesulfonate

Le produit ester provenant de la partie (a) (815 mg, 1,3 mmol) est repris dans du méthanol (20 ml) et de l'acide méthanesulfonique méthanolique (IN, 1,17 ml) et agité sous hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon (10%, 160 mg) pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur et concentré à sec, sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther, et le précipité est filtré pour donner 704 mg de produit brut. Ce dernier est repris dans 35 ml d'eau (solution à 2%), filtré sur filtre millipore et lyophilisé pour donner 600 mg de ( + )-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, 1-méthyléthyl ester, monométhanesulfonate; p.f. 88-105° C; [a]o = — 55,2: (c = 1,05, méthanol). Rr 0,33 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique, 9:1:1).

Analyse pour C28H35N305 • CH403S • 0,66H20:

Calculé: C 57,89 H 6,75 N 6,99 S 5,33

Trouvé: C 57,89 H 6,62 N 6,62 S 5,32

Exemples 115-123:

En se conformant au mode opératoire des exemples 109, 112, 113 et 114, la (±)-l-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline est traitée avec le réactif indiqué ci-après dans la colonne I. En éliminant le groupe inhibant alanyle, on obtient le produit ester indiqué ci-après dans la colonne II.

(Tableau en page suivante)

Exemple 124:

l-[N-[ ( S)-3-(benzoylamino )-2-oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-L-proline, sel de sodium

Le 1 -[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, chlorhydrate (424 mg, 1 mmol) est dissous dans l'eau (50 ml). On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux (0,1N, 20 ml) et la solution aqueuse est lyophilisée. On dissout ensuite dans l'eau (10 ml) et on applique la solution sur une colonne (5 cm x 60 cm) de gel chromatographique Sephadex G-10 et on élue avec de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées, ce qui permet d'obtenir le sel de sodium de la l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 475

40

Col. II

/—\ ' (0)-c-nh-

ch-I

ch,

ch, 0

c-ch2-nh-ch c-

n-

coor,

(L)

h

Exemple

Coli

R6

0

li

0 ii

115

II

cl-ch-o-c-c h

ó

II

-ch-o-c-c h cS

0

0

116

j!

C1-CH-0-C-C2Hs

II

-ch-o-c-c2h5

1

CH(CH3)2

1

CH(CH3)2

0

0

117

II

Cl - CH2 - 0 - C - C(CH3)3

II

— CH2 — o—C—C(CH3)3

0

o

118

II

Br-CH2—0—C—CH3

II

-ch2-o-c-ch3

0

il

0

119

/—v ci-ch2-o-c-^o)

jj

-chj-o-c-©

0

0

120

II

I—CH2—C—O—C(CH3)3

II

—CH2 — C—O—C(CH3)3

ch3 0

1 II

ch3 o

1 II

121

1 II

i-C—C-o-ch3

1 J

1 li

-c—c-o-ch3

1 J

ch3

ch3

122

ch-(0h2-0-ch2-<g> l2 oh

-CH(CH2-OH)2

ch„ ch ch

1 2 1 1 2

oh 0 0

123

-ch2-ch-ch2

| | S0"® "a0"®

1 1

OH OH

41

659 475

Préparation de compositions pharmaceutiques Exemple 125:

1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

1 -[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4- 5

phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, sel de sodium 100 mg amidon de blé 50 mg gélatine 7,5 mg

Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg io stéarate de magnésium 2,5 mg sont préparés à partir de quantités suffisamment grandes en mélangeant la 1 -[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, sel de sodium et l'amidon de blé avec une solution aqueuse de gélatine. Le mélange est séché et broyé en une poudre i5 fine. On introduit l'Avicel, puis le stéarate de magnésium, et l'on procède à une granulation. Ce mélange est ensuite compressé dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés renfermant chacun 100 mg d'ingrédient actif.

De façon analogue, des comprimés contenant 100 mg du produit 20 de l'un des exemples 1 à 123 peuvent être préparés.

Un mode opératoire identique peut être utilisé pour former des comprimés contenant 50 mg d'ingrédient actif.

Exemple 126: 25

Deux échantillons constitués par des capsules de gélatine N° 1, contenant chacune 50 mg de l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, sel de sodium, sont remplis d'un mélange des ingrédients suivants:

1 -[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4- 30

phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline,

sel de sodium 50 mg stéarate de magnésium 7 mg lactose 193 mg

250 mg 35

De façon analogue, des capsules contenant 50 mg du produit de l'un des exemples l à 123 peuvent être préparées.

Exemple 127:

Une solution injectable est préparée comme suit: 40

l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline,

sel de sodium 500 g méthyl parabène 5 g propyl parabène 1 g chlorure de sodium 25 g eau, pour injection 5 1

La substance active, les stabilisants et le chlorure de sodium sont dissous dans 3 litres d'eau pour injection, puis le volume est amené à 5 litres. La solution est filtrée sur filtre stérile en vue de remplir asep-tiquement des fioles préstérilisées qui sont ensuite fermées par des bouchons en caoutchouc préstérilisés. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution pour injection.

De la même manière, une solution injectable contenant 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution peut être préparée pour le produit obtenu par un des exemples 1 à 123.

Exemple 128:

1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline,

sel de sodium

100 mg

Avicel

100 mg hydrochlorothiazide

12,5 mg lactose

113 mg amidon de blé

17,5 mg acide stéarique

7 mg

370 mg sont préparés à partir de quantités suffisamment importantes, en réalisant des pastilles renfermant l-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline, sel de sodium, l'Avicel et une partie de l'acide stéarique. Les pastilles sont broyées et passées au tamis N° 2, puis mélangées avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de blé et le reste de l'acide stéarique. Le mélange est compressé en comprimés en forme de capsules de 350 mg dans une presse à comprimés. Ces comprimés sont entaillés pour permettre leur division en moitiés.

D'une façon analogue, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un des exemples 1 à 123.

R

Claims (2)

659 475 REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule : —(CH2)r—OH, —(CH,)r—NH2, —(CH2)r—SH, -(CH2)r-S-akyle inférieur, (L) O R R, O Il I I II R3-CH-C-CH2-N—CH-C-X I NH I C=0 I r2 y1 H O -(CH2)r—NH-C , ou — (CH2)r—C—NH2, NH2 « à condition que R1 soit un hydrogène seulement lorsque R est autre io que l'hydrogène; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, formule dans laquelle: X est 15 R'esi (R14>p' •Wi'.-O. CH- y ^ H2? I 8 r CH-9 r» ST CH_ H,C CH. 2i I -N C-COOR, ' -N C-COOR, t -N — C-COOR, / (L) H R10\/ Rio | (L) H 'X (L) Rllv _ S. / R12 25 H0C CH. 21 i 2 n -2T7. R3 est un hydrogène, un alkyle inférieur, ,R14>p' 11 ' ' 12 -N C- COOR , -N C-COOR, / -N C-COOR, / cl) (l) | 6 un alkyle inférieur halo-substitué, — (CH2)m-cycloalkyl, O 30 "(CH2) OH, -(CH2)- OH C®' -N n fr —(CH2)r—OH, - C-COOR,/ -N—C-COOR,/ -N C-COOR, t (L) 24 (L) (L) (CH2}ririj' 40 N -N — C-COOR, , -N C-COOR, / -N

1 | Il C-COOR-' -N— C-COOR-/ -N C-COOR- /

-CH-0-C-R18, -C—C-0-R23s -CH-(CH2-OH)2, I (L) 6 | (L) 6 | (L) 6

Il H H H

Rl7 ^-22

~ CH2—CH—ÇH2, — (CH2)2 — N(CH3)2, ou -CHj{o) ; 10 fo y le;

òh òh n

Ri 7 est un hydrogène, un alkyle inférieur, cycloalkyle ou phén- c-COOR /-N ) ou - N - CH - COOR6 ;

| (L) 6 ^C-COORg' I I

Rj8 est un hydrogène, un alkyle inférieur, alcoxy inférieur, 15 jj I (L) R* Rs

_ _ . h phényle, ou R17 et R18 réunis sont — (CH2)2 —, — (CH2)3 —, —CH = CH, ou w

R7 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un groupe cèto, hydroxy, alkyle

O

R24 est un hydrogène, un alkyle inférieur, *"\0

(R14}p'

—NH—C — inférieur, azido, amino,

-€?. -Çl. - -tf).

R21 et R22 sont choisis indépendamment, à partir du groupe comprenant un hydrogène et un alkyle inférieur, et

R23 est un alkyle inférieur.

1 (L) I (L) 6 C-COOR,

H H I (L)

-N—CH—COORe;

N

I

H

-(CH2)r-NH2, — (CH,)r—SH, -(CH2)r-S-alkyleinférieur, -JH O

R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle, -<OUU<0> -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2,

-(CH2)4-NH2, — (CH2)2—OH, — (CH2)3—OH, -(CH2)4-OH, -(CH2)2-SH, —(CH2)3 —SH, ou —(CH2)4—SH;

R! est un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur halo-substitué, — (CH2)r-<^ Q —(CH2)r—Q ^>—OH,

-(CH2)r-NH-C^ ou — (CH2)r—C—NH2;

\h2

R4 est un hydrogène, un alkyle inférieur,

~(CH2)iT{5) ' -(CH2)m-cycloalkyl, " (CH2) jjj-fTj),

Rs est un hydrogène, un alkyle inférieur,

-(cH2)F1j-|, H

OH

•OH

-(CH_)

2 r

N

OH

I

H

H

3

659 475

-(ch2}-

T N

Ç y

> KT

N,

•N

I

H

— (CH2)r—OH, — (CH2)r—NH2, — (CH2)r—SH, - (CH2)r-S-alkyle inférieur,

Rs est un cèto, un halogène.

O RI5

ène, — O —C —NT

Ru

alkyl-O-inférieur,

(R13'p

NH O

—(CH2),—NH — , ou — (CH2)r—C—NH2 ;

NH2

R est un nombre entier de 1 à 4;

R7 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un groupe cèto, hydroxy, alkyle io un 1- ou 2-naphtyloxy de formule:

-O-(CH_) -2 ni alkyl-S-inférieur

Of (R14)p.

O

— NH — C— inférieur, azido, amino, N,

/ \

,R19

(r

R,

-nh-c-(ch2)

20 ou un 1- ou 2-naphtylthio de formule:

-s-(CH_) -2 m

(E14>p'

13 p '

(R14>p<

-ICHj)

(R13'p '

=o-

R0 est un groupe cèto ou - ( CH^ ) —

(R13,p '

30

-(ch~)

un 1- ou 2-naphtyle de formule:

n

- (CH2)m-cycloalkyl,

Rj 0 est un halogène ou — Y — R16 ;

Ru, R'n, R12 et R',2 sont choisis indépendamment, à partir de l'hydrogène et d'un alkyle inférieur ou de R',,, R12 et R'12 sont un hydrogène, et RM est

(R14)p5

<R14'p'

o R1S -O—C—NT , alkyl-O-inférieur, Ris

-o-(ch2)

(R13}p '

un 1- ou 2-naphtyloxy de formule:

2 m alkyl-S-inférieur,

40 R13 est un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyl-thio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phényl-méthyle;

45 R14 est un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyl-thio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou un hydroxy;

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre;

so p est égal à un, deux ou trois, à condition que p soit supérieur à un, seulement si R13, ou Rj4, est un hydrogène, un méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro;

Rls est un hydrogène ou un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone;

55 Y est un oxygène ou un soufre;

R16 est un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

-s-(ch2)

(R13'p ou un 1- ou 2-naphtylthio de formule:

-s-(ch2)

ou les groupes R16 réunis pour compléter un noyau à 5 ou 6 membres non substitué, ou ledit noyau dans lequel un ou plusieurs des 65 atomes de carbone présentent un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone);

R19 est un alkyle inférieur, un benzyle ou un phénéthyle;

659 475

R20 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un benzyle ou un phénéthyle;

R6 est un hydrogène, un alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle,

O

n

0 R21 O 5 -N J 11 11

2. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 à titre d'ingrédient pharmacologiquement actif.

un 1- ou 2-naphtyle de formule: