JP3153241B2 - Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 - Google Patents

Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法

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史衛 佐藤
武宏 天野
一弥 亀尾
亨 田名見
賢 武藤
直哉 小野
准 五藤
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はＥ型プロスタグランジン類のアリルエステル
類を脱アリル化反応させてＥ型プロスタグランジン類を
製造する方法に関する。
背景技術 Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法としては、一般
にＥ型プロスタグランジン類の低級アルキルエステルか
らＥ型プロスタグランジン類を得る方法が用いられてい
るが、Ｅ型プロスタグランジン類はその骨格内にβ−ヒ
ドロキシケトンを有するために、化学的に不安定であり
脱水反応を起こしやすいので、通常の化学的手法を用い
ることはできない。そのため、最も有用な方法として
は、酵素を用いて加水分解する方法が知られている［特
開昭52−21392号公報及び羽里篤夫ら（エステラーゼを
用いるＥ型プロスタグランジンメチルエステルの加水分
解，日本化学会誌，第９巻，第1390〜1392ページ,1983
年）］。
しかしながら、酵素を用いて加水分解する方法では、
Ｅ型プロスタグランジン類の種類によっては反応に非常
に時間を要するという欠点があった。また、プロスタグ
ランジンE1でいう13,14位が３重結合のＥ型プロスタグ
ランジン類［式（II）の化合物においてＢがエチニレン
基であるＥ型プロスタグランジン類］にあっては、８−
β体などの異性体を生じてしまうという欠点があった。
発明の開示 本発明者らは、前記課題の解決を目的として鋭意研究
を進めた結果、Ｅ型プロスタランジン類のエステルとし
てアリルエステル類を用い、なおかつ０価または２価の
パラジウム鎖体もしは鎖塩を触媒として用い、脱アリル
化反応させると、短時間で、収率よく、かつ異性体の生
成を極めて少なく抑えて目的のＥ型プロスタグランジン
類を製造できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式 ［式中、R1及びR2は同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を示し、R3は水素原子、低級アルキル
基、アルケニル基またはアリール基を示し、R4及びR5は
同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を示
し、Ａ、R6およびR7は反応に関与しない任意の基を示
し、Ｂはビニレン基またはエチニレン基を示す。］で表
されるＥ型プロスタグランジン類のアリルエステルを、
０価または２価のパラジウム錯体もしくは錯塩の存在下
に、塩基及びギ酸からなる群より選ばれる１種または２
種と反応させることを特徴とする式 （式中、Ａ、Ｂ、R4、R5、R6及びR7は前記と同意義であ
る。）で表されるＥ型プロスタグランジン類の製造方法
である。
本発明において、式 −CH2−CR1＝CR2R3（式中、
R1、R2及びR3は前記と同意義である。）で表される基の
代表的なものとしては、式 で表される基などを挙げることができる。
また、水酸基の保護基とは、プロスタグランジンの分
野で通常用いられるものでよく、例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、フェニルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシメチ
ル基、エトキシエチル基、ベンジル基などである。
Ａ、R6及びR7は本反応に関与しないものならばいずれ
でもかまわない。
これらの例を上げるとするならば、Ａとしては、例え
ば炭素原子数３〜８個の直鎖状のアルキレン基（例えば
トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン
基、オクタメチレン基など）、炭素原子数３〜９個の直
鎖状のアルケニレン基［例えば式 （式中、n1は１〜６の整数を示し、n2は２〜５の整数を
示し、n3は１〜６の整数を示す。）で表される基な
ど］、鎖中に１つの炭素原子または硫黄原始を介してい
る炭素原子数２〜８個の直鎖状のアルキレン基［例えば
式 −（CH2）n4−Ｘ−CH2−，−CH2−Ｘ−（CH2）n5−， （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、n4は１〜
６の整数を示し、n5は１〜５の整数を示す。）で表され
る基など］、式 （式中、n6およびn7は同一または異なって１〜３の整数
を示す。）で表される基、式 （式中、n8およびn9は同一または異なって１〜３の整数
を示す。）で表される基、炭素原子数３〜８個の直鎖状
のアルキニレン基［ただし、式（II）の化合物の製造に
おいてギ酸を用いる場合はこれを除く］［例えば式 −（CH2）n10−Ｃ≡Ｃ− （式中、n10は１〜６の整数を示す。）で表される基な
ど］などを挙げることができる。
これらのうち、プロスタグランジンE1でいう2,3位に
二重結合を有する化合物においては反応時間短縮の効果
が大きい。
また、R6としては、例えば水素原子、メチル基、エチ
ル基、ビニル基などを挙げることができる。
R7としては、例えば炭素原子数１〜10個の直鎖状、分
枝鎖状または環状のアルキル基またはアルケニル基（例
えばペンチル基、ヘキシル基、１−メチルヘキシル基、
２−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルヘキシル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、２−ペンテニル
基、５−ヘキセニル基など）、炭素原子数１〜10個の直
鎖状または分枝鎖状のアルキニル基［ただし、式（II）
の化合物の製造においてギ酸を用いる場合はこれを除
く］（例えば１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチ
ル−３−ヘキシニル基、２−ペンチニル基など）、「フ
ェニル基、フェノキシ基または炭素原子数５〜６個のシ
クロアルキル基」で置換された炭素原子数１〜４個のア
ルキル基（例えばシクロペンチルメチル基、シクロヘキ
シルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シク
ロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル
基、４−シクロペンチルブチル基、ベンジル基、フェノ
キシメチル基、２−フェニルエチル基、４−フェニルブ
チル基など）、フェニル基などを挙げることができる。
０価または２価のパラジウム鎖体もしくは錯塩とは、
例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム
（０）クロロホルム、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）、ビス（アセチルアセトナート）
パラジウム（II）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パ
ラジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）、π−アリルパラジウム（II）ク
ロリド錯体、塩化パラジウム、リチムテトラクロロパラ
ダート、酢酸パラジウムなどである。このうち、０価の
パラジウム錯体または錯塩が好ましい。これらの使用量
は原料となる式（Ｉ）の化合物に対して0.01〜0.5当量
である。
塩基とは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ピペリジン、ピ
ロール、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｏ−メチルエタノールアミン、アニリン、ジメチル
アニリン、ピペラジン、ヒドラジン、エチルヒドラジ
ン、1,1−ジメチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、
４−（トリメチルシリル）モルホリン、トリメチルシリ
ルジエチルアミン、トリメチルシリルジメチルアミンな
どの有機アミン類またはアンモニアである。これらの使
用量は原料となる式（Ｉ）の化合物に対して１〜10当量
である。
ギ酸の使用量は原料となる式（Ｉ）の化合物に対して
１当量〜過剰量である。
本発明においては「０価または２価のパラジウム錯体
もしくは錯塩」にすでにホスフィン類が配位している場
合を除き、ホスフィン類を加えることが好ましい。ホス
フィン類としては、例えばトリエチルホスフィン、トリ
ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ
−トリエンオキシ）ホスフィン、トリエトキシホスフィ
ン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ンなどを挙げることができる。
また、必要に応じて溶媒［エーテル類（例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエ
チルエーテル、ジグリムなど）、エステル類（例えば酢
酸エチル、酢酸メチル、バレロラクトンなど）、アミド
（例えばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンなど）、ジメチルスルホキシドなど］を加えるこ
とができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温
〜100℃である。
本発明により製造した式（II）の化合物のうち、水酸
基が保護されている化合物［式（II）においてR4及びR5
が水素原子以外の基の化合物］は常法を用いて容易に脱
保護し、抹消循環障害をはじめとる種々の疾患の治療に
有用であるプロスタグランジンＥ型化合物（あるいはそ
の誘導体）とすることができる。
産業上の利用可能性 本発明により、Ｅ型プロスタグランジン類を短時間で
収率よく製造できるようになった。また、プロスタグラ
ンジンE1でいう13,14位に３重結合を有するＥ型プロス
タグランジン類においては８−β体などの異性体の生成
を抑えることができるようになった。
発明を実施するための最良の形態 以下、実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳
細に説明する。
製造例１ （2E,17S）−17,20−ジメチル−2,3−ジデヒドロ−PGE1
アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル）の製造 −70℃において（4E）−５−カルボ［（プロパ−２′
−エニル）オキシ］ペント−４−エニル亜鉛（II）ヨー
ジド（0.55M テトラヒドロフラン溶液,19.58ml,10.77m
mol）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（1.56g,8.9
8mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8.98ml）を加え、
同温度で15分間攪拌した。この溶液に−70℃で（3R,4
R）−２−メチレン−３−［（１′E,3′S,5′Ｓ）−
３′−（１−ブチルジメチルシロキシ）−５′−メチル
ノナ−１′−エニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−シクロペンタン−１−オン（1.775g,3.59mmo
l）およびトリメチルシリルクロリド（0.82ml,6.46mmo
l）のジエチルエーテル溶液（14ml）を加え、攪拌しな
がら約２時間かけて室温まで昇温した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液（60ml）を加え、ｎ−ヘキサンで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮を
経て得られた残渣をエーテル−イソプロピルアルコール
（1:4,20ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ン塩（46mg,0.18mmol）を加えた後、室温で12時間攪拌
した。反応液にエーテル（50ml），飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（20ml）を加え抽出後、有機層を乾燥、濃縮を
経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン；エーテル＝4;1）にかけ標記化合物
を得た（1.79g）。
1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.02and0.05（2s,12H）,0.87and0.89（2s,18H）,0.70
〜1.00（m,6H）,1.02〜1.81（m,15H）,1.85〜2.03（m,1
H）,2.08〜2.25（m,3H）,2.44（dt,J＝10.7Hz,7.2Hz,1
H）,2.63（dd,J＝6.9Hz,18.2Hz,1H）,3.98〜4.09（m,1
H）,4.11〜4.25（m,1H）,4.63（d,J＝5.0Hz,2H）,5.15
〜5.40（m,2H）,5.45〜5.64（m,2H）,5.82（d,J＝15.4H
z,1H）,5.87〜6.13（m,1H）,6.97（dt,J＝15.4Hz,6.6H
z,1H） 13C−NMR（CDCl3,75MHz） δ（ppm）； 215.7,166.1,149.4,136.3,132.4,128.9,121.0,117.9,
73.2,71.1,64.7,53.5,53.2,47.5,46.3,36.9,32.0,29.2
3,29.17,28.2,27.5,26.4,25.9,25.8,23.1,20.0,18.2,1
8.0,14.2,−4.2,−4.6,−4.67,−4.71 IR（neat） cm-1;2930,2855,1740,1725,1650,1460,1
360,1250,1100,835,775 ［α］D 21＝−32.48゜（ｃ＝1.63,クロロホルム） 製造例１と同様にして以下の化合物を製造した。
（17R）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE1
アリルエステル11.15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.80〜0.94（m,6H）,0.
86and0.89（2s,18H）,1.00〜1.69（m,19H）,2.10〜2.24
（m,1H）,2.17（dd,J＝7.0Hz,18.4Hz,1H）,2.32（t,J＝
7.4Hz,2H）,2.60〜2.73（m,1H）,2.66（dd,J＝6.6Hz,1
8.4Hz,1H）,4.20〜4.34（m,1H）,4.36〜4.48（m,1H）,
4.57（d,J＝5.5Hz,2H）,5.17〜5.37（m,2H）,5.83〜6.0
2（m,1H） （17S）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE1
アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.78〜0.92（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,0.98〜1.79（m,19H）,2.10〜2.23
（m,1H）,2.17（dd,J＝6.7Hz,18.0Hz,1H）,2.32（t,J＝
7.5Hz,2H）,2.60〜2.73（m,2H）,4.20〜4.32（m,1H）,
4.37〜4.47（m,1H）,4.57（d,J＝5.6Hz,2H）,5.18〜5.3
6（m,2H）,5.71〜6.00（m,1H） （2E,17S）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロ−PGE1アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.02,0.11and0.12（3s,12H）,0.60〜1.01（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.01〜1.82（m,15H）,2.08〜2.27
（m,4H）,2.57〜2.73（m,2H）,4.22〜4.34（m,1H）,4.4
2（t,J＝6.7Hz,1H）,4.63（d,J＝5.5Hz,2H）,5.15〜5.4
0（m,2H）,5.77〜6.06（m,1H）,5.84（d,J＝15.6Hz,1
H）,6.98（dt,J＝15.6Hz,6.9Hz,1H） （2E,17R）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロ−PGE1アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.71〜1.00（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.00〜1.80（m,15H）,2.08〜2.29
（m,4H）,2.60〜2.73（m,2H）,4.22〜4.32（m,1H）,4.3
4〜4.48（m,1H）,4.63（d,J＝5.7Hz,2H）,5.19〜5.37
（m,2H）,5.84（d,J＝15.5Hz,1H）,5.83〜6.01（m,1
H）,6.98（dt,J＝15.5Hz,7.0Hz,1H） 製造例２ （2E,17R）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラヒド
ロ−PGE1アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）の製造 −70℃において（4E）−５−カルボ［（プロパ−２′
−エニル）オキシ］ペント−４−エニル亜鉛（II）−ヨ
ージド（0.81M テトラヒドロフラン溶液,13.5ml,10.9m
mol）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（2.37g,13.
6mmol）のテトラヒドロフラン溶液（13.6ml）を加え、
同温度で15分間攪拌した。この溶液に−70℃で（3R,4
R）−２−メチレン−３−［（３′S,5′Ｒ）−３′−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５′−メチルノナ−
１′−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−シクロペンタン−１−オン（2.69g,5.45mmol）および
トリメチルシリルクロリド（1.25ml,9.81mmol）のジエ
チルエーテル溶液を加え、攪拌しながら約２時間かけて
室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（80ml）を加え、ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣を
エーテル−イソプロピルアルコール（1:4,22ml）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（68mg,0.27mmo
l）を加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液にエー
テル（50ml），飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）を
加え抽出後、有機層を乾燥、濃縮を経て得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
エーテル＝4:1）にかけ標記化合物を得た（2.52g）。
1H−NMR（CDCl3,300MHz） δppm; 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.71〜1.00（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.00〜1.80（m,15H）,2.08〜2.29
（m,4H）,2.60〜2.73（m,2H）,4.22〜4.32（m,1H）,4.3
4〜4.48（m,1H）,4.63（d,J＝5.7Hz,2H）,5.19〜5.37
（m,2H）,5.84（d,J＝15.5Hz,1H）,5.83〜6.01（m,1
H）,6.98（dt,J＝15.5Hz,7.0Hz,1H） 製造例２と同様にして次の化合物を製造した。
（17R）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE1
アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δppm; 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.80〜0.94（m,6H）,0.
86and0.89（2s,18H）,1.00〜1.69（m,19H）,2.10〜2.24
（m,1H）,2.17（dd,J＝7.0Hz,18.4Hz,1H）,2.32（t,J＝
7.4Hz,2H）,2.60〜2.73（m,1H）,2.66（dd,J＝6.6Hz,1
8.4Hz,1H）,4.20〜4.34（m,1H）,4.36〜4.48（m,1H）,
4.57（d,J＝5.5Hz,2H）,5.17〜5.37（m,2H）,5.83〜6.0
2（m,1H） 実施例１ （2E,17S）−17,20−ジメチル−2,3−ジデヒドロ−PGE1
11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）の
製造 ギ酸（0.60ml,13.73mmol），トリエチルアミン（1.64
ml,11.77mmol），トリス（ジベンジリデンアセトン）二
パラジウム（０）クロロホルム複合体（101.4mg,0.10mm
ol），トリブチルホスフィン（98μl,0.39mmol）を混合
し、室温で10分間攪拌した。これにテトラヒドロフラン
（20ml）を加え、室温で15間攪拌した後、製造例１で製
造した（2E,17S）−17,20−ジメチル−2,3−ジデヒドロ
−PGE1アリルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）（2.55g,3.92mmol）のテトラヒドロ
ラン溶液（20ml）を加え、50℃で３時間攪拌した。室温
に冷却した後、飽和食塩水（40ml）を加え、ｎ−ヘキサ
ン（40ml）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：エーテル＝2:1）にかけ標記化合物を得た（1.2
75g）。
1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.02and0.05（2s,12H）,0.87and0.89（2s,18H）,0.75
〜0.99（m,6H）,1.00〜1.88（m,15H）,1.90〜1.99（m,1
H）,2.10〜2.28（m,3H）,2.44（dt,J＝10.7Hz,7.1Hz,1
H）,2.63（dd,J＝6.8Hz,18.1Hz,1H）,3.98〜4.09（m,1
H）,4.11〜4.22（m,1H）,5.45〜5.62（m,2H）,5.81（d,
J＝15.7Hz,1H）,7.04（dt,J＝15.7Hz,6.6Hz,1H） 13C−NMR（CDCl3,75MHz） δ（ppm）； 216.2,172.0,151.9,136.4,128.9,120.8,73.3,71.2,5
3.7,53.3,47.6,46.3,37.0,32.2,29.33,29.27,28.2,27.
6,26.5,26.0,25.9,23.2,20.1,18.3,18.1,14.3,−4.1,−
4.5,−4.57,−4.62 IR（neat） cm-1;3250,2930,2855,1740,1695,1645,146
0,1250,1100,835,775 ［α］D 20＝−35.08゜（ｃ＝1.53,クロロホルム） 実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。
（17R）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE11
1,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル） 反応時間:0.5時間（50℃），収率:78％（８−β体の
生成なし） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.86and0.89（2s,18
H）,0.73〜1.02（m,6H）,1.02〜1.93（m,19H）,2.17（d
d,J＝18.1Hz,7.1Hz,1H）,2.06〜2.24（m,1H）,2.34（t,
J＝7.5Hz,2H）,2.50〜2.72（m,2H）,4.22〜4.32（m,1
H）,4.34〜4.45（m,1H） （17S）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE11
1,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル） 反応時間:11時間（室温），収率:83％（８−β体の生
成なし） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.13（3s,12H）,0.96〜0.97（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.01〜1.89（m,19H）,2.17（dd,J
＝18.0Hz,7.2Hz,1H）,2.06〜2.23（m,1H）,2.34（t,J＝
7.5Hz,2H）,2.49〜2.73（m,2H）,4.25〜4.36（m,1H）,
4.36〜4.52（m,1H） （2E,17S）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロ−PGE111,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル） 反応時間:11時間（室温），収率:82％（８−β体の生
成なし） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.09,0.11and0.13（3s、12H）,0.56〜1.00（m,6H）,
0.87and0.89（2s,18H）,1.00〜1.94（m,15H）,2.06〜2.
30（m,4H）,2.58〜2.74（m,2H）,4.23〜4.36（m,1H）,
4.36〜4.47（m,1H）,5.82（d,J＝15.6Hz,1H）,7.07（d
t,J＝15.6Hz,7.0Hz,1H） （2E,17R）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロ−PGE111,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリレー
テル） 反応時間:0.5時間（50℃），収率:90％（８−β体の
生成なし） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δ（ppm）； 0.10,0.11and0.13（3s,12H）,0.76〜1.00（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.00〜1.92（m,15H）,2.09〜2.31
（m,4H）,2.59〜2.72（m,2H）,4.21〜4.34（m,1H）,4.3
6〜4.46（m,1H）,5.82（d,J＝15.7Hz,1H）,7.06（dt,J
＝15.7Hz,6.9Hz,1H） 実施例２ （2E,17R）−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロ−PGE111,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）の製造 製造例２で製造した（2E,17R）−17,20−ジメチル−
2,3−ジデヒドロ−−PGE1アリルエステル11,15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（194mg,0.30mm
ol）のテトラヒドロフラン（3.0ml）の溶液に、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（3
4.7mg,0.030mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。こ
れにモルホリン（0.130ml,1.50mmol）を加え、室温で20
分間攪拌した後、飽和食塩水（10ml）を加え、ｎ−ヘキ
サン（15ml）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝9:1）にかけ標記化合物を得た（1
35mg,収率74％）。
1H−NMR（CDCl3,300MHz） δppm; 0.10,0.11and0.13（3s,12H）,0.76〜1.00（m,6H）,0.
87and0.89（2s,18H）,1.00〜1.92（m,15H）,2.09〜2z31
（m,4H）,2.59〜2.72（m,2H）,4.21〜4.34（m,1H）,4.3
6〜4.46（m,1H）,5.82（d,J＝15.7Hz,1H）,7.06（dt,J
＝15.7Hz,6.9Hz,1H） 実施例２と同様にして以下の化合物を製造した。
（17R）−17,20−ジメチル−13,14−ジデヒドロ−PGE11
1,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル） 反応時間：実施例２と同じ，収率:78％（８−β体の
生成なし） 1H−NMR（CDCl3,300MHz） δppm; 0.09,0.11and0.12（3s,12H）,0.86and0.89（2s,18
H）,0.73〜1.02（m,6H）,1.02〜1.93（m,19H）,2.17（d
d,J＝18.1Hz,7.1Hz,1H）,2.06〜2.24（m,1H）,2.34（t,
J＝7.5Hz,2H）,2.50〜2.72（m,2H）,4.22〜4.32（m,1
H）,4.34〜4.45（m,1H） 実施例３ （17R）−17,20−ジメチル−2,2,3,3,13,14−ヘキサデ
ヒドロ−PGE111,15ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）の製造 トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム
（０）クロロホルム（60.14mg,0.058mmol）とジフェニ
ルホスホノプロパン（95.67mg,0.23mmol）のテトラヒド
ロフラン（5ml）溶液に、モルホリン（0.506ml,5.87mmo
l）を加え、室温で10分間攪拌した。これに、WO92/1847
2号記載の方法により製造した（17R）−17,20−ジメチ
ル−2,2,3,3,13,14−ヘキサデヒドロ−PGE1アリルエス
テル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）（1.248g,1.935mmol）のテトラヒドロフラン（5m
l）溶液を加え、室温で30分間、続いて35℃で20分間攪
拌した。反応液をエーテル（50ml）と１規定塩酸（30m
l）中に注いだ後、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（30ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで生成し、標記化合物を得た。（768.4mg,
収率66％）。
1H−NMR（CDCl3,300MHz） δppm; 0.01,0.11and0.13（3s,12H）,0.89and0.90（2s,18
H）,0.82〜0.95（m,6H）,1.05〜1.84（m,15H）,2.12〜
2.26（m,2H）,2.33（t,J＝6.0Hz,2H）,2.62〜2.74（m,2
H）,4.24〜4.44（m,2H） Rf＝0.3（エーテル,SiO2）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 田名見 亨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 武藤 賢 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 五藤 准 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭52−21392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74661（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 405/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1及びR2は同一または異なって水素原子または
    低級アルキル基を示し、R3は水素原子、低級アルキル
    基、アルケニル基またはアリール基を示し、R4及びR5は
    同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を示
    し、Ａ、R6およびR7は反応に関与しない任意の基を示
    し、Ｂはビニレン基またはエチニレン基を示す。］で表
    されるＥ型プロスタランジン類のアリルエステルを、０
    価または２価のパラジウム錯体もしくは錯塩の存在下
    に、塩基及びギ酸からなる群より選ばれる１種または２
    種と反応させることを特徴とする式 （式中、Ａ、Ｂ、R4、R5、R6及びR7は前記と同意義であ
    る。）で表されるＥ型プロスタグランジン類の製造方
    法。
JP51394093A 1992-02-05 1993-02-02 Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 Expired - Lifetime JP3153241B2 (ja)

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