JPH06211790A - フタルイミド誘導体 - Google Patents
フタルイミド誘導体Info
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- JPH06211790A JPH06211790A JP5006959A JP695993A JPH06211790A JP H06211790 A JPH06211790 A JP H06211790A JP 5006959 A JP5006959 A JP 5006959A JP 695993 A JP695993 A JP 695993A JP H06211790 A JPH06211790 A JP H06211790A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 クラスIII の抗不整脈作用を有する新規化合
物を提供する。 【構成】 次式のフタルイミド誘導体および薬学的に許
容されうるその塩、および当該化合物またはその塩を含
有する抗不整脈剤。 〔式中ＸはＮＯ２、水素原子を表わし、Ｒは、水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基を表わし、Ｙは、Ｎ
Ｏ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１〜３の低級ア
シルアミド、水素原子を表わし、ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏを
表わし、およびｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を
表わす。〕
物を提供する。 【構成】 次式のフタルイミド誘導体および薬学的に許
容されうるその塩、および当該化合物またはその塩を含
有する抗不整脈剤。 〔式中ＸはＮＯ２、水素原子を表わし、Ｒは、水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基を表わし、Ｙは、Ｎ
Ｏ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１〜３の低級ア
シルアミド、水素原子を表わし、ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏを
表わし、およびｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を
表わす。〕
Description
【０００１】発明の背景
【産業上の利用分野】本発明は、心筋梗塞、心不全など
の心疾患に伴って起こる不整脈に対して有効なクラスII
I 抗不整脈薬として期待されうるフタルイミド誘導体に
関するものである。
の心疾患に伴って起こる不整脈に対して有効なクラスII
I 抗不整脈薬として期待されうるフタルイミド誘導体に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】不整脈は、心筋梗塞や心不全のような心
臓疾病に伴い発生することが多く、重篤な場合には、心
室頻拍、心室細動に至り、突然死を引き起こすことも知
られている。現在、いろいろな抗不整脈薬が臨床の場で
用いられているが、満足しうる効果と高い安全性の双方
を有している薬剤は、未だ得られていない。ボーンウィ
リアムス（Vaughan-Williams）の分類によれば、クラス
Ｉ抗不整脈薬は、活動電位の最大立ち上り速度（Ｖmax
）の選択的な阻害を引き起こすナトリウムチャンネル
ブロッカーであるとされているが、これらは、心室細動
の予防に対する効果は十分でなく、また安全面において
も心筋収縮力を抑制し易い上に、伝導抑制による催不整
脈作用が問題となっている。最近発表されたCardiac Ar
rhythmia Suppression Trial Study （ニューイングラ
ンド ジャーナル オブ メディスン，１９８９，３２
１，４０６）によれば、クラスＩｃに分類される抗不整
脈薬は、プラセボに比較して死亡率を高めたと報告され
ている。
臓疾病に伴い発生することが多く、重篤な場合には、心
室頻拍、心室細動に至り、突然死を引き起こすことも知
られている。現在、いろいろな抗不整脈薬が臨床の場で
用いられているが、満足しうる効果と高い安全性の双方
を有している薬剤は、未だ得られていない。ボーンウィ
リアムス（Vaughan-Williams）の分類によれば、クラス
Ｉ抗不整脈薬は、活動電位の最大立ち上り速度（Ｖmax
）の選択的な阻害を引き起こすナトリウムチャンネル
ブロッカーであるとされているが、これらは、心室細動
の予防に対する効果は十分でなく、また安全面において
も心筋収縮力を抑制し易い上に、伝導抑制による催不整
脈作用が問題となっている。最近発表されたCardiac Ar
rhythmia Suppression Trial Study （ニューイングラ
ンド ジャーナル オブ メディスン，１９８９，３２
１，４０６）によれば、クラスＩｃに分類される抗不整
脈薬は、プラセボに比較して死亡率を高めたと報告され
ている。
【０００３】クラスIIおよびIVにそれぞれ分類されるβ
‐アドレノ受容体遮断薬およびカルシウムブロッカー
は、ある種の不整脈には有効だがその適応範囲はせま
く、また、心臓機能を低下させる性質を有しているた
め、心臓に器質的疾患のある患者にとっては禁忌である
という欠点を有している。安全性については、これらは
クラスＩ抗不整脈薬よりも一般的に高いとされている。
‐アドレノ受容体遮断薬およびカルシウムブロッカー
は、ある種の不整脈には有効だがその適応範囲はせま
く、また、心臓機能を低下させる性質を有しているた
め、心臓に器質的疾患のある患者にとっては禁忌である
という欠点を有している。安全性については、これらは
クラスＩ抗不整脈薬よりも一般的に高いとされている。
【０００４】一方、クラスIII 抗不整脈薬は、深刻なＶ
max の低下を起こさず活動電位持続時間（ＡＰＤ）を選
択的に延長させ、有効不応期（ＥＲＰ）も延長させうる
薬物である。この分類の薬剤で公知のものは多くなく、
例えば、ソタロール（sotalol ）、アミオダロン（amio
darone）などが知られているだけである。ソタロールは
この分類に属するとされていても、心機能を低下させる
クラスIIの作用も有しているので、心臓機能の低下して
いる人や感受性の高い患者にとっては禁忌の場合があ
る。アミオダロンもその効果についての報告はあるが、
副作用が強いので、その使用は限定されている。これら
に対して純粋なクラスIII 抗不整脈薬は、クラスＩに見
られるような活動電位阻害による心筋機能低下、あるい
は不整脈の誘発も少ないほか、心室細動の予防にも有効
であると考えられており、この面からもクラスIII に分
類される抗不整脈剤の開発が要望されている。
max の低下を起こさず活動電位持続時間（ＡＰＤ）を選
択的に延長させ、有効不応期（ＥＲＰ）も延長させうる
薬物である。この分類の薬剤で公知のものは多くなく、
例えば、ソタロール（sotalol ）、アミオダロン（amio
darone）などが知られているだけである。ソタロールは
この分類に属するとされていても、心機能を低下させる
クラスIIの作用も有しているので、心臓機能の低下して
いる人や感受性の高い患者にとっては禁忌の場合があ
る。アミオダロンもその効果についての報告はあるが、
副作用が強いので、その使用は限定されている。これら
に対して純粋なクラスIII 抗不整脈薬は、クラスＩに見
られるような活動電位阻害による心筋機能低下、あるい
は不整脈の誘発も少ないほか、心室細動の予防にも有効
であると考えられており、この面からもクラスIII に分
類される抗不整脈剤の開発が要望されている。
【０００５】発明の概要
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の要望
に答えうるクラスIII の抗不整脈作用を有する新規化合
物を提供することを主たる目的とするものである。
に答えうるクラスIII の抗不整脈作用を有する新規化合
物を提供することを主たる目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、特定の構造を
有するフタルイミド誘導体および薬学的に許容されうる
その塩によって上記目的を達成させたものである。すな
わち、本発明の化合物は、次式〔Ｉ〕で表わされるフタ
ルイミド誘導体および薬学的に許容されうるその塩であ
る。
有するフタルイミド誘導体および薬学的に許容されうる
その塩によって上記目的を達成させたものである。すな
わち、本発明の化合物は、次式〔Ｉ〕で表わされるフタ
ルイミド誘導体および薬学的に許容されうるその塩であ
る。
【化２】 〔式中ＸはＮＯ２、水素原子を表わし、Ｒは、水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基を表わし、Ｙは、Ｎ
Ｏ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１〜３の低級ア
シルアミド、水素原子を表わし、ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏを
表わし、およびｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を
表わす。〕本発明は、上記の化合物の抗不整脈薬として
の用途にも関する。すなわち、本発明による抗不整脈薬
は、上記のフタルイミド誘導体および薬学的に許容され
うるその塩の１種またはそれ以上を有効成分として含む
ものである。
子、炭素数１〜５のアルキル基を表わし、Ｙは、Ｎ
Ｏ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１〜３の低級ア
シルアミド、水素原子を表わし、ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏを
表わし、およびｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を
表わす。〕本発明は、上記の化合物の抗不整脈薬として
の用途にも関する。すなわち、本発明による抗不整脈薬
は、上記のフタルイミド誘導体および薬学的に許容され
うるその塩の１種またはそれ以上を有効成分として含む
ものである。
【０００７】発明の具体的説明 フタルイミド誘導体およびその塩 本発明によるフタルイミド誘導体は、次式〔Ｉ〕で表わ
されるものである。
されるものである。
【化３】
【０００８】また、式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、塩
基性の窒素原子を有しているので、この位置における酸
付加塩があり得る。酸付加塩を形成しうる酸としては、
薬学的に許容されうるもの、例えば塩酸、硫酸等の無機
酸、およびクエン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、コハク酸、酢酸、酒石酸等の有機酸をあげることが
できる。従って、式〔Ｉ〕で表わされる化合物の薬学的
に許容されうる塩も本発明の化合物の範囲内のものであ
る。
基性の窒素原子を有しているので、この位置における酸
付加塩があり得る。酸付加塩を形成しうる酸としては、
薬学的に許容されうるもの、例えば塩酸、硫酸等の無機
酸、およびクエン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、コハク酸、酢酸、酒石酸等の有機酸をあげることが
できる。従って、式〔Ｉ〕で表わされる化合物の薬学的
に許容されうる塩も本発明の化合物の範囲内のものであ
る。
【０００９】また、式〔Ｉ〕で表わされる化合物のう
ち、〔Ｉ〕式中のＸがベンゼン環の４位に結合し、Ｒが
炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎが３である化合物
が特に好ましいといえる。これら特に好ましい化合物の
例としては、次に示すものがあげられる。なお、末尾の
（ ）中に対応する実施例を付記してある。 ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
２） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例３） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
４） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェノキシエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例５） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例６） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
７） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例８） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（例９） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕フタルイミド（例１０） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１１） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例１２） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アセチル
アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイ
ミド（例１３） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐tert‐ブ
トキシカルボニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕フタルイミド（例１４） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフタ
ルイミド（例１５） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフタルイミド（例１６） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフタルイミド（例１７） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェニルプロピ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１８） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフ
ェニル）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例１９） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェノキシプロ
ピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例２０） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフ
ェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例２１）
ち、〔Ｉ〕式中のＸがベンゼン環の４位に結合し、Ｒが
炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎが３である化合物
が特に好ましいといえる。これら特に好ましい化合物の
例としては、次に示すものがあげられる。なお、末尾の
（ ）中に対応する実施例を付記してある。 ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
２） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例３） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
４） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェノキシエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例５） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例６） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例
７） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例８） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（例９） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕フタルイミド（例１０） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１１） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例１２） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アセチル
アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイ
ミド（例１３） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐tert‐ブ
トキシカルボニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕フタルイミド（例１４） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフタ
ルイミド（例１５） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフタルイミド（例１６） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンス
ルホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフタルイミド（例１７） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェニルプロピ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例１８） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフ
ェニル）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例１９） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェノキシプロ
ピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（例２０） ・Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフ
ェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（例２１）
【００１０】フタルイミド誘導体の製造 式〔Ｉ〕で表わされる本発明の化合物は、多数の反応経
路により製造されうるが、例えば、以下のようなＡ）〜
Ｄ）の反応経路によって製造することができる。 反応経路Ａ） この経路は、一般的に次の様に示され
る。
路により製造されうるが、例えば、以下のようなＡ）〜
Ｄ）の反応経路によって製造することができる。 反応経路Ａ） この経路は、一般的に次の様に示され
る。
【化４】
【００１１】この製造法は、二工程から成っており、第
一の工程は、アミン体（２）とブロミド体（３）の縮合
反応である。この反応は、種々の非プロトン性溶媒、好
ましくはジメチルホルムアミド、アセトニトリル中で、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下５０〜
１５０℃で加熱することにより達成することができ、化
合物（４）を得る。次いでこの化合物（４）を塩化メチ
レン、クロロホルム等の溶媒中硝酸、発煙硝酸などと反
応させることによりニトロ化を行ない、化合物（５）を
得る（第二の工程）。生成物は、常法により単離精製す
る。
一の工程は、アミン体（２）とブロミド体（３）の縮合
反応である。この反応は、種々の非プロトン性溶媒、好
ましくはジメチルホルムアミド、アセトニトリル中で、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下５０〜
１５０℃で加熱することにより達成することができ、化
合物（４）を得る。次いでこの化合物（４）を塩化メチ
レン、クロロホルム等の溶媒中硝酸、発煙硝酸などと反
応させることによりニトロ化を行ない、化合物（５）を
得る（第二の工程）。生成物は、常法により単離精製す
る。
【００１２】反応経路Ｂ） この経路は、一般的に次の
様に示される。
様に示される。
【化５】 この製造法では、まずニトロ基を還元し、アミノ基とす
る。すなわち、ニトロ体（５）をメタノール、エタノー
ル等のアルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等
の溶媒中、５−２０％パラジウム−カーボンの存在下に
水素気流下室温にて撹拌するか、あるいは、ニトロ体
（５）をメタノール、エタノール等のアルコール、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒またはこれらの混合溶媒中
でハイドロサルファイトナトリウムを用いて室温〜１０
０℃にて処理することにより化合物（６）を得る。次い
で、この化合物（６）を塩化メチレン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性
溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、４‐ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下
に、塩化メタンスルホニルあるいはメタンスルホニル酸
無水物と反応させることにより、化合物（７）を得る。
または、クロル炭酸アルキル、あるいは二炭酸ジアルキ
ルと反応させることにより化合物（８）を得ることがで
きる。さらに、上述の塩基の存在下に、酸クロライド、
酸ブロマイドまたは酸無水物と反応させることにより、
化合物（９）を得る。生成物は、常法により単離精製す
る。
る。すなわち、ニトロ体（５）をメタノール、エタノー
ル等のアルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等
の溶媒中、５−２０％パラジウム−カーボンの存在下に
水素気流下室温にて撹拌するか、あるいは、ニトロ体
（５）をメタノール、エタノール等のアルコール、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒またはこれらの混合溶媒中
でハイドロサルファイトナトリウムを用いて室温〜１０
０℃にて処理することにより化合物（６）を得る。次い
で、この化合物（６）を塩化メチレン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性
溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、４‐ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下
に、塩化メタンスルホニルあるいはメタンスルホニル酸
無水物と反応させることにより、化合物（７）を得る。
または、クロル炭酸アルキル、あるいは二炭酸ジアルキ
ルと反応させることにより化合物（８）を得ることがで
きる。さらに、上述の塩基の存在下に、酸クロライド、
酸ブロマイドまたは酸無水物と反応させることにより、
化合物（９）を得る。生成物は、常法により単離精製す
る。
【００１３】反応経路Ｃ） この経路は、一般的に次の
様に示される。
様に示される。
【化６】 この製造法は、二つのアルキル化反応から成る。アミン
体（１０）をブロミド体（３）と、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の塩基の存在下に５０〜１５０℃で反応させる
ことにより化合物（１１）を得る。次いで、化合物（１
１）をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基とともにアル
キルクロリドあるいはアルキルブロミドと室温〜１５０
℃、好ましくは８０゜〜１２０℃にて反応させることに
より化合物（１２）を得る。生成物は、常法により単離
精製する。
体（１０）をブロミド体（３）と、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の塩基の存在下に５０〜１５０℃で反応させる
ことにより化合物（１１）を得る。次いで、化合物（１
１）をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基とともにアル
キルクロリドあるいはアルキルブロミドと室温〜１５０
℃、好ましくは８０゜〜１２０℃にて反応させることに
より化合物（１２）を得る。生成物は、常法により単離
精製する。
【００１４】反応経路Ｄ） この経路は、一般的に次の
様に示される。
様に示される。
【化７】 この製造法は、二工程から成っている。第一の工程は、
フタルイミド体（１２）をメタノール、エタノール等の
アルコール中でヒドラジン水和物と共に加熱還流するこ
とによりアミン体（１３）に導く工程である。次いで、
この化合物（１３）を酸無水物（１４）と共に無溶媒に
て１００〜２００℃で加熱するかクロロホルム、１，２
‐ジクロロエタン等の溶媒中加熱還流することにより化
合物（Ｉ）を得る（第二の工程）。生成物は、常法によ
り単離精製する。上記のように反応経路Ａ）〜Ｄ）によ
り製造した本発明の化合物は、常法により前述したよう
な酸付加塩の形態にすることができる。
フタルイミド体（１２）をメタノール、エタノール等の
アルコール中でヒドラジン水和物と共に加熱還流するこ
とによりアミン体（１３）に導く工程である。次いで、
この化合物（１３）を酸無水物（１４）と共に無溶媒に
て１００〜２００℃で加熱するかクロロホルム、１，２
‐ジクロロエタン等の溶媒中加熱還流することにより化
合物（Ｉ）を得る（第二の工程）。生成物は、常法によ
り単離精製する。上記のように反応経路Ａ）〜Ｄ）によ
り製造した本発明の化合物は、常法により前述したよう
な酸付加塩の形態にすることができる。
【００１５】本発明化合物の有用性 本発明の式〔Ｉ〕で表わされるフタルイミド誘導体およ
び薬学的に許容されうるその塩は、後述の薬理試験の結
果で示される様に抗不整脈作用を有しており、種々の不
整脈の予防および治療薬となりうるものである。本発明
の化合物を不整脈の予防もしくは治療薬として用いる場
合の投与量は、疾患の程度、患者の体重あるいは投与経
路などにより異なるので特に制限はないが、通常、成人
（平均体重６０kg）１日あたり０．１mg〜３００mg程度
を１日１〜３回程度の割合で経口的にあるいは非経口的
に（例えば静脈注射で）投与すればよい。投与剤型とし
ては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際、通常
の製剤担体（例えば、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムな
ど）を用い、常法によって所望する剤型に製造すること
ができる。
び薬学的に許容されうるその塩は、後述の薬理試験の結
果で示される様に抗不整脈作用を有しており、種々の不
整脈の予防および治療薬となりうるものである。本発明
の化合物を不整脈の予防もしくは治療薬として用いる場
合の投与量は、疾患の程度、患者の体重あるいは投与経
路などにより異なるので特に制限はないが、通常、成人
（平均体重６０kg）１日あたり０．１mg〜３００mg程度
を１日１〜３回程度の割合で経口的にあるいは非経口的
に（例えば静脈注射で）投与すればよい。投与剤型とし
ては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際、通常
の製剤担体（例えば、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムな
ど）を用い、常法によって所望する剤型に製造すること
ができる。
【００１６】
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
ものであるが、本発明は、その要旨を超えない限りこれ
らの例によって限定されるものではない。本発明の化合
物の製造例およびその物理化学的性質は、下記の通りで
ある。なお、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定
は、テトラメチルシランを内部標準として用いて行な
い、結果はｐｐｍで表示してある。部は容量部を示す。
ものであるが、本発明は、その要旨を超えない限りこれ
らの例によって限定されるものではない。本発明の化合
物の製造例およびその物理化学的性質は、下記の通りで
ある。なお、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定
は、テトラメチルシランを内部標準として用いて行な
い、結果はｐｐｍで表示してある。部は容量部を示す。
【００１７】例１ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチル）
アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合物１）の製造 Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（１６．０
ｇ）およびＮ‐エチルフェネチルアミン（７．５ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（１６．６ｇ）を加え、８０℃にて２時間加熱し
た。冷却後水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、芒硝にて乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００，５５０ｇ）にて精製し、クロ
ロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒に
て溶出し、標題化合物（１３．６ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６３〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、
７．２３〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７４
（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８８（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ+ ）
アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合物１）の製造 Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（１６．０
ｇ）およびＮ‐エチルフェネチルアミン（７．５ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（１６．６ｇ）を加え、８０℃にて２時間加熱し
た。冷却後水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、芒硝にて乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００，５５０ｇ）にて精製し、クロ
ロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒に
て溶出し、標題化合物（１３．６ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６３〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、
７．２３〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７４
（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８８（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ+ ）
【００１８】例２ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物２）の製造 例１で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェニルエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（８．
１ｇ）をクロロホルム（２ml）に溶解し、これを氷冷下
発煙硝酸（１６ml）に滴下し、０℃にて３０分間撹拌し
た。反応液を冷却した１０％水酸化カリウム水溶液（１
００ml）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル Ｃ−２００，２００ｇ）にて精製し、ク
ロロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒
にて溶出し、標題化合物（６．９ｇ）を得た。 ｍｐ：１２２〜１２４゜（塩酸塩として、メタノール−
エーテルより再結晶）。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３３０，１５９０，
１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１１〜２．２２
（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．
２６〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５０（２
Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０〜
７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８９（２Ｈ，
ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ+ ）
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物２）の製造 例１で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェニルエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（８．
１ｇ）をクロロホルム（２ml）に溶解し、これを氷冷下
発煙硝酸（１６ml）に滴下し、０℃にて３０分間撹拌し
た。反応液を冷却した１０％水酸化カリウム水溶液（１
００ml）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル Ｃ−２００，２００ｇ）にて精製し、ク
ロロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒
にて溶出し、標題化合物（６．９ｇ）を得た。 ｍｐ：１２２〜１２４゜（塩酸塩として、メタノール−
エーテルより再結晶）。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３３０，１５９０，
１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１１〜２．２２
（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．
２６〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５０（２
Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０〜
７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８９（２Ｈ，
ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ+ ）
【００１９】例３ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチル）
アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐メチルフェネチルアミン（５．４ｇ）、Ｎ‐（３‐
ブロモプロピル）フタルイミド（１１．８ｇ）および炭
酸カリウム（１２．１ｇ）を例１の製造法と同様に反応
させ、標題化合物（１２．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
４〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、
２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５８〜
２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７５（２Ｈ，
ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１
５〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７３（２
Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．８７（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ+ ）
アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐メチルフェネチルアミン（５．４ｇ）、Ｎ‐（３‐
ブロモプロピル）フタルイミド（１１．８ｇ）および炭
酸カリウム（１２．１ｇ）を例１の製造法と同様に反応
させ、標題化合物（１２．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
４〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、
２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５８〜
２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７５（２Ｈ，
ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１
５〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７３（２
Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．８７（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ+ ）
【００２０】例４ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物３）の製造 例３で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェニルエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（６．
８ｇ）を発煙硝酸（２０ml）と、例２の製造法と同様に
反応させ、標題化合物（５．９ｇ）を得た。 ｍｐ：９６〜９７℃（メタノールより再結晶） ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５８０，
１７０５，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
１〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、
２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６１〜
２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．８７（２Ｈ，
ｍ）、３．３９〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、７．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９〜７．７３（２
Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+ ）
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物３）の製造 例３で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェニルエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（６．
８ｇ）を発煙硝酸（２０ml）と、例２の製造法と同様に
反応させ、標題化合物（５．９ｇ）を得た。 ｍｐ：９６〜９７℃（メタノールより再結晶） ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５８０，
１７０５，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
１〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、
２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６１〜
２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．８７（２Ｈ，
ｍ）、３．３９〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、７．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９〜７．７３（２
Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+ ）
【００２１】例５ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェノキシエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチルフェノキシエチルアミン（４．０ｇ）、Ｎ‐
（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（６．５ｇ）およ
び炭酸カリウム（６．７ｇ）を例１の製造法と同様に反
応させ、標題化合物（３．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８５〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、６．８６〜６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．２３
〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７１（２Ｈ，
ｍ）、７．８１〜７．８４（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ）
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチルフェノキシエチルアミン（４．０ｇ）、Ｎ‐
（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（６．５ｇ）およ
び炭酸カリウム（６．７ｇ）を例１の製造法と同様に反
応させ、標題化合物（３．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８５〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、６．８６〜６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．２３
〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７１（２Ｈ，
ｍ）、７．８１〜７．８４（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ）
【００２２】例６ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化
合物４）の製造 例５で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェノキシエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（２．０ｇ）および発煙硝酸（４ml）を例２の製造法と
同様に反応させ、標題化合物（１．０ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，
１７１０，１７７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８７〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６
８〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２
Ｈ，ｍ）、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ+ ）
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化
合物４）の製造 例５で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェノキシエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（２．０ｇ）および発煙硝酸（４ml）を例２の製造法と
同様に反応させ、標題化合物（１．０ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，
１７１０，１７７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８７〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６
８〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２
Ｈ，ｍ）、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ+ ）
【００２３】例７ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物５）の製造 例２で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．７ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解
し、１０％パラジウム−カーボン（０．２７ｇ）を加
え、水素気流下に室温にて１２時間撹拌した。触媒をろ
別し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，８５ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒で溶出し、標題化合物（２．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３４０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９０〜２．３５
（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜３．１３（８Ｈ，ｍ）、３．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．６０〜７．９４（４Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ）
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（化合
物５）の製造 例２で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．７ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解
し、１０％パラジウム−カーボン（０．２７ｇ）を加
え、水素気流下に室温にて１２時間撹拌した。触媒をろ
別し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，８５ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒で溶出し、標題化合物（２．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３４０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９０〜２．３５
（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜３．１３（８Ｈ，ｍ）、３．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．６０〜７．９４（４Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ）
【００２４】例８ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例６で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（２．０３ｇ）および１０％パラジウム−
カーボン（４００mg）を例７の製造法と同様に反応さ
せ、標題化合物（１．３８ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３３５０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８１〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．６７〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．
８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+ ）
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例６で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（２．０３ｇ）および１０％パラジウム−
カーボン（４００mg）を例７の製造法と同様に反応さ
せ、標題化合物（１．３８ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３３５０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８１〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．６７〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．
８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+ ）
【００２５】例９ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミドの製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（３５m
l）およびアセトニトリル（１５ml）に溶解し、トリエ
チルアミン（１．０１ml）および塩化メタンスルホニル
（０．６３ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，９０ｇ）にて
精製し、クロロホルム（９７部）＋メタノール（３部）
の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（２．３６ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３〜１．８７
（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６２〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、
３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．
８３〜７．８９（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+ ）
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミドの製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（３５m
l）およびアセトニトリル（１５ml）に溶解し、トリエ
チルアミン（１．０１ml）および塩化メタンスルホニル
（０．６３ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，９０ｇ）にて
精製し、クロロホルム（９７部）＋メタノール（３部）
の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（２．３６ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３〜１．８７
（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６２〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、
３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．
８３〜７．８９（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+ ）
【００２６】例１０ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（化合物６）の製造 例８で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（８００mg）およびメタンスルホニル酸無
水物（７６０mg）を例９の製造法と同様に反応させ、標
題化合物（５００mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３２５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８３〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．
８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ，
ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９〜
７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，
ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ+ ）
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（化合物６）の製造 例８で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（８００mg）およびメタンスルホニル酸無
水物（７６０mg）を例９の製造法と同様に反応させ、標
題化合物（５００mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３２５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８３〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．
８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ，
ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９〜
７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，
ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ+ ）
【００２７】例１１ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エ
チル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 ２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エチルアミン（２．５
０ｇ）およびＮ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド
（３．０２ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に溶解
し、これに炭酸カリウム（３．１７ｇ）を加え、４時間
加熱還流した。氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，１２０ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒にて溶出し、標題化合物（１．６７ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
６（２Ｈ，quintet ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５
（２Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．
１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ+ ）
チル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 ２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エチルアミン（２．５
０ｇ）およびＮ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド
（３．０２ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に溶解
し、これに炭酸カリウム（３．１７ｇ）を加え、４時間
加熱還流した。氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，１２０ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒にて溶出し、標題化合物（１．６７ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
６（２Ｈ，quintet ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５
（２Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．
１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ+ ）
【００２８】例１２ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの
製造 例１１で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロ
フェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミ
ド（４０６mg）、ヨウ化エチル（０．３ml）、炭酸カリ
ウム（２９０mg）を例１１の製造法と同様に反応させ、
標題化合物（２１０mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，qu
intet ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５〜２．６１（４
Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７４（２
Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+ ）
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの
製造 例１１で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロ
フェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミ
ド（４０６mg）、ヨウ化エチル（０．３ml）、炭酸カリ
ウム（２９０mg）を例１１の製造法と同様に反応させ、
標題化合物（２１０mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，qu
intet ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５〜２．６１（４
Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７４（２
Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+ ）
【００２９】例１３ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アセチルア
ミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミ
ドの製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（４６２mg）を塩化メチレン（１３ml）に溶
解し、無水酢酸（０．１８ml）、およびトリエチルアミ
ン（０．５４ml）を加え、室温にて１２時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾
燥後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００，１５
ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール
（２部）の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（３８８m
g）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６５０，１７００，
１７５０，３３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８９〜１．９９
（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．
８０（８Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６８〜７．７５（２
Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．５４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+ ）
ミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミ
ドの製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（４６２mg）を塩化メチレン（１３ml）に溶
解し、無水酢酸（０．１８ml）、およびトリエチルアミ
ン（０．５４ml）を加え、室温にて１２時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾
燥後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００，１５
ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール
（２部）の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（３８８m
g）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６５０，１７００，
１７５０，３３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８９〜１．９９
（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．
８０（８Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６８〜７．７５（２
Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．５４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+ ）
【００３０】例１４ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐tert‐ブト
キシカルボニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロ
ピル〕フタルイミド（化合物７）の製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（１．３４ｇ）、トリエチルアミン（０．７
ml）および二炭酸ジtert‐ブチル（９９５mg）を例１３
の製造法と同様に反応させ、標題化合物（１．３２ｇ）
を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５２（９Ｈ，
ｓ）、１．８１〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜
２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．７０（４Ｈ，
ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、６．３５〜６．６２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
９〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８８（２
Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ+ ）
キシカルボニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロ
ピル〕フタルイミド（化合物７）の製造 例７で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（１．３４ｇ）、トリエチルアミン（０．７
ml）および二炭酸ジtert‐ブチル（９９５mg）を例１３
の製造法と同様に反応させ、標題化合物（１．３２ｇ）
を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５２（９Ｈ，
ｓ）、１．８１〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜
２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．７０（４Ｈ，
ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、６．３５〜６．６２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
９〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８８（２
Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ+ ）
【００３１】例１５ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフタル
イミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（２．
５２ｇ）をエタノール（３５ml）に溶解し、ヒドラジン
一水和物（２．４ml）を加え、３０分間加熱還流した。
反応液に水を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（１．５０ｇ）
を得た。この化合物（５４０mg）を、１，２‐ジクロロ
エタン（２０ml）に溶解し、無水４‐ニトロフタル酸
（４６０mg）を加え、１時間加熱還流した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下
で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，２５ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９５部）＋メタノール（５部）の
混合溶媒にて溶出し、標題化合物（６９３mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３８０，１５１０，
１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７８〜１．８９
（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．
７０〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８６（２
Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、７．３８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６
７（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+ ）
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフタル
イミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（２．
５２ｇ）をエタノール（３５ml）に溶解し、ヒドラジン
一水和物（２．４ml）を加え、３０分間加熱還流した。
反応液に水を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（１．５０ｇ）
を得た。この化合物（５４０mg）を、１，２‐ジクロロ
エタン（２０ml）に溶解し、無水４‐ニトロフタル酸
（４６０mg）を加え、１時間加熱還流した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下
で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，２５ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９５部）＋メタノール（５部）の
混合溶媒にて溶出し、標題化合物（６９３mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３８０，１５１０，
１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７８〜１．８９
（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．
７０〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８６（２
Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、７．３８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６
７（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+ ）
【００３２】例１６ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐
４‐ニトロフタルイミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（１．２０ｇ）およびヒドラジン一水和物
（１．２ml）をエタノール（２０ml）に溶解し、３０分
間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。減圧下で溶媒を留去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐
〔２‐（４‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチ
ル〕アミノ〕プロピルアミン（８０３mg）を得た。この
化合物（４００mg）および無水４‐ニトロフタル酸（６
５０mg）を例１５の製造法と同様に反応させ、標題化合
物（１０３mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３８０，１５１０，
１７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８２〜１．８６
（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．
６５〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、
３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）、８．６６
（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ+ ）
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐
４‐ニトロフタルイミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（１．２０ｇ）およびヒドラジン一水和物
（１．２ml）をエタノール（２０ml）に溶解し、３０分
間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。減圧下で溶媒を留去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐
〔２‐（４‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチ
ル〕アミノ〕プロピルアミン（８０３mg）を得た。この
化合物（４００mg）および無水４‐ニトロフタル酸（６
５０mg）を例１５の製造法と同様に反応させ、標題化合
物（１０３mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３８０，１５１０，
１７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８２〜１．８６
（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．
６５〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、
３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）、８．６６
（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ+ ）
【００３３】例１７ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフタルイミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（７２０mg）およびヒドラジン一水和物
（０．７ml）を例１６の製造法と同様に反応させ、３‐
〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスルホニルアミ
ノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（４９
５mg）を得た。この化合物（１２０mg）および無水４‐
ニトロフタル酸（９０mg）を例１５の製造法と同様に反
応させ、標題化合物（１０３mg）を得た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，１
７２０，１７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８４〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．
８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ，
ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ+ ）
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフタルイミドの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（７２０mg）およびヒドラジン一水和物
（０．７ml）を例１６の製造法と同様に反応させ、３‐
〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスルホニルアミ
ノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（４９
５mg）を得た。この化合物（１２０mg）および無水４‐
ニトロフタル酸（９０mg）を例１５の製造法と同様に反
応させ、標題化合物（１０３mg）を得た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，１
７２０，１７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８４〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．
８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ，
ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ+ ）
【００３４】例１８ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェニルプロピ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチル‐３‐フェニルプロピルアミン（２．５
ｇ）、Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（４．
８ｇ）および炭酸カリウム（４．１ｇ）を例１の製造法
と同様に反応させ、標題化合物（３．０ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５０〜２．００
（４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．７３（８Ｈ，ｍ）、３．
７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８〜７．３
１（５Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．９２（４Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ+ ）
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチル‐３‐フェニルプロピルアミン（２．５
ｇ）、Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（４．
８ｇ）および炭酸カリウム（４．１ｇ）を例１の製造法
と同様に反応させ、標題化合物（３．０ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５０〜２．００
（４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．７３（８Ｈ，ｍ）、３．
７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８〜７．３
１（５Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．９２（４Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ+ ）
【００３５】例１９ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフェ
ニル）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例１８で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐
フェニルプロピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（３．０ｇ）および発煙硝酸（６．０ml）を例２の製造
法と同様に反応させ、標題化合物（１．０７ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５６０，
１７０５，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２〜１．８７
（４Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、２．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．７０〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．８３
〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+ ）
ニル）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例１８で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐
フェニルプロピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（３．０ｇ）および発煙硝酸（６．０ml）を例２の製造
法と同様に反応させ、標題化合物（１．０７ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５６０，
１７０５，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２〜１．８７
（４Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、２．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．７０〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．８３
〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+ ）
【００３６】例２０ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェノキシプロピ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェノキシ）プロピルアミン
（８．１ｇ）、Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミ
ド（９．１ｇ）および炭酸カリウム（９．４ｇ）を例１
の製造法と同様に反応させ、標題化合物（８．１５ｇ）
を得た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７８〜１．９３
（４Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．
５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、６．８５〜６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．２１
〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７３（２Ｈ，
ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ+ ）
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐フェノキシ）プロピルアミン
（８．１ｇ）、Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミ
ド（９．１ｇ）および炭酸カリウム（９．４ｇ）を例１
の製造法と同様に反応させ、標題化合物（８．１５ｇ）
を得た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７８〜１．９３
（４Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．
５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、６．８５〜６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．２１
〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７３（２Ｈ，
ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ+ ）
【００３７】例２１ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフェ
ノキシ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの
製造 例２０で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐
フェノキシプロピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（８．４５ｇ）および発煙硝酸（１７ml）を例２の製造
法と同様に反応させ、標題化合物（５．２０ｇ）を得
た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３４０，１５００，１
７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７６〜１．８８
（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．
５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、
７．６９〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８４
（２Ｈ，ｍ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ+ ）
ノキシ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの
製造 例２０で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（３‐
フェノキシプロピル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（８．４５ｇ）および発煙硝酸（１７ml）を例２の製造
法と同様に反応させ、標題化合物（５．２０ｇ）を得
た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３４０，１５００，１
７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７６〜１．８８
（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．
５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、
７．６９〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８４
（２Ｈ，ｍ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ+ ）
【００３８】薬理試験１ モルモット摘出心筋における有効不応期（ＥＲＰ）延長
作用 ハートレイ系モルモット（雄７００〜８００ｇ）の右室
乳頭筋を摘出し、３２℃の、クレブス−ヘンゼライト溶
液を含む１０mlの器官浴に取付けた。該乳頭筋の取付け
は電極に接続したクランプを介して行なった。組織の先
端を、ポリグラフに連結させた等尺性張力測定器につな
いだ。この溶液に９５％のＯ２と５％のＣＯ２からなる
気体を通気した。この組織に固定している電極を介して
電圧閾値の２倍の電圧で矩形波刺激器によって２msecの
パルス時間、１Ｈｚの刺激間隔で該組織を刺激した。１
Hzの刺激を与えつつ１５分間隔で洗浄しながら２〜３時
間かけて該乳頭筋の収縮力を安定化させた。安定化後、
１Ｈｚの基本振動数で１５回刺激した後、２msecのパル
スを早期刺激として送った。伝播応答を生じる最短遅延
をＥＲＰと定義した。器官浴に低用量から段階的に試験
化合物（前述の実施例で示した化合物１〜７）を添加
し、ＥＲＰの測定を行なった。ＥＲＰの測定は試験化合
物の添加１０分後に行なった。上記の試験の結果、本発
明の化合物２、３、６は１０-7Ｍの濃度でＥＲＰを１０
％以上延長し、また、化合物１、４、５、７は１０-6Ｍ
の濃度でＥＲＰを１０％以上延長することがわかった。
このように、本発明の化合物はクラスIII 抗不整脈剤と
しての性質を有しており、しかも不応期を基準の１０％
以上増加させるのに有効な濃度は、１マイクロモルかそ
れ以下であることが明らかとなった。
作用 ハートレイ系モルモット（雄７００〜８００ｇ）の右室
乳頭筋を摘出し、３２℃の、クレブス−ヘンゼライト溶
液を含む１０mlの器官浴に取付けた。該乳頭筋の取付け
は電極に接続したクランプを介して行なった。組織の先
端を、ポリグラフに連結させた等尺性張力測定器につな
いだ。この溶液に９５％のＯ２と５％のＣＯ２からなる
気体を通気した。この組織に固定している電極を介して
電圧閾値の２倍の電圧で矩形波刺激器によって２msecの
パルス時間、１Ｈｚの刺激間隔で該組織を刺激した。１
Hzの刺激を与えつつ１５分間隔で洗浄しながら２〜３時
間かけて該乳頭筋の収縮力を安定化させた。安定化後、
１Ｈｚの基本振動数で１５回刺激した後、２msecのパル
スを早期刺激として送った。伝播応答を生じる最短遅延
をＥＲＰと定義した。器官浴に低用量から段階的に試験
化合物（前述の実施例で示した化合物１〜７）を添加
し、ＥＲＰの測定を行なった。ＥＲＰの測定は試験化合
物の添加１０分後に行なった。上記の試験の結果、本発
明の化合物２、３、６は１０-7Ｍの濃度でＥＲＰを１０
％以上延長し、また、化合物１、４、５、７は１０-6Ｍ
の濃度でＥＲＰを１０％以上延長することがわかった。
このように、本発明の化合物はクラスIII 抗不整脈剤と
しての性質を有しており、しかも不応期を基準の１０％
以上増加させるのに有効な濃度は、１マイクロモルかそ
れ以下であることが明らかとなった。
【００３９】薬理試験２ イヌを用いたプログラム電気刺激（ＰＥＳ）不整脈に対
する作用 （斉藤洋、野村靖幸、医薬品の開発(1990) 「第９巻医薬品の探索」広川書店） イヌをペントバルビタール麻酔下に開胸し、左冠動脈前
下行枝を結紮し閉胸した。手術後１週間後に、ペントバ
ルビタール麻酔下に開胸し、３００msecで１０回刺激
（Ｓ１）を行ない、更にプログラムセットしたsingle
（Ｓ２）、double（Ｓ２，Ｓ３）、triple（Ｓ２，
Ｓ３，Ｓ４）の期外刺激を加え、非持続性心室頻拍（Ｎ
ＳＶＴ）または持続性心室頻拍（ＳＶＴ）を誘発するＰ
ＥＳの条件を見つけた。試験化合物を静脈内に投与し、
同一条件のＰＥＳを加え、不整脈の誘発が抑制されるか
否かを調べた。ＳＶＴをＮＳＶＴまたは誘発不可能（Ｎ
Ｉ）とするか、またはＮＳＶＴをＮＩとした場合を有効
とした。化合物２および３は、この実験において１００
μｇ／kgの静注あるいは１０μｇ／kg／min の持続静注
することによりＳＶＴをＮＳＶＴまたはＮＩに、また、
ＮＳＶＴをＮＩにしたことから、これら化合物は不整脈
の誘発を抑制することが明らかとなった。なお、上記の
ＰＥＳモデルは、人における心室頻拍に関して他のいか
なる不整脈試験のモデルよりも正確に反映しているとみ
なされている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 230, 519, 1
984)。上記二つの薬理試験の結果より、本発明の化合物
は、例えば心室性不整脈などの不整脈の治療や予防に極
めて有効であることがわかった。
する作用 （斉藤洋、野村靖幸、医薬品の開発(1990) 「第９巻医薬品の探索」広川書店） イヌをペントバルビタール麻酔下に開胸し、左冠動脈前
下行枝を結紮し閉胸した。手術後１週間後に、ペントバ
ルビタール麻酔下に開胸し、３００msecで１０回刺激
（Ｓ１）を行ない、更にプログラムセットしたsingle
（Ｓ２）、double（Ｓ２，Ｓ３）、triple（Ｓ２，
Ｓ３，Ｓ４）の期外刺激を加え、非持続性心室頻拍（Ｎ
ＳＶＴ）または持続性心室頻拍（ＳＶＴ）を誘発するＰ
ＥＳの条件を見つけた。試験化合物を静脈内に投与し、
同一条件のＰＥＳを加え、不整脈の誘発が抑制されるか
否かを調べた。ＳＶＴをＮＳＶＴまたは誘発不可能（Ｎ
Ｉ）とするか、またはＮＳＶＴをＮＩとした場合を有効
とした。化合物２および３は、この実験において１００
μｇ／kgの静注あるいは１０μｇ／kg／min の持続静注
することによりＳＶＴをＮＳＶＴまたはＮＩに、また、
ＮＳＶＴをＮＩにしたことから、これら化合物は不整脈
の誘発を抑制することが明らかとなった。なお、上記の
ＰＥＳモデルは、人における心室頻拍に関して他のいか
なる不整脈試験のモデルよりも正確に反映しているとみ
なされている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 230, 519, 1
984)。上記二つの薬理試験の結果より、本発明の化合物
は、例えば心室性不整脈などの不整脈の治療や予防に極
めて有効であることがわかった。
【００４０】
【発明の効果】本発明の化合物は、強力なクラスIII 抗
不整脈作用を有しているものであり、優れた不整脈の予
防および治療剤を提供することが可能である。
不整脈作用を有しているものであり、優れた不整脈の予
防および治療剤を提供することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三 輪 篤 史 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内 (72)発明者 神 野 康 弘 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】次式〔Ｉ〕で表わされるフタルイミド誘導
体および薬学的に許容されうるその塩： 【化１】 〔式中ＸはＮＯ２、水素原子を表わし、 Ｒは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を表わし、 Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１〜３
の低級アシルアミド、水素原子を表わし、 ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏを表わし、およびｎは２〜４の整
数、ｍは１〜３の整数を表わす。〕 - 【請求項２】〔Ｉ〕式中のＸがベンゼン環の４位に結合
し、Ｒが炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎが３を表
わす、請求項１記載のフタルイミド誘導体および薬学的
に許容されうるその塩。 - 【請求項３】請求項１または２に記載のフタルイミド誘
導体および薬学的に許容されうるその塩の１種または２
種以上を有効成分として含む抗不整脈薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5006959A JPH06211790A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | フタルイミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5006959A JPH06211790A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | フタルイミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211790A true JPH06211790A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=11652766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5006959A Pending JPH06211790A (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | フタルイミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06211790A (ja) |
-
1993
- 1993-01-19 JP JP5006959A patent/JPH06211790A/ja active Pending
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