JPH06184000A - Percutaneous absorption promoter comprising @(3754/24)-)-isopregol - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a percutaneous absorption promoter effective for treating various diseases, having excellent percutaneous absorption and safety, rapidly transporting a desired pharmacologically active substance through a local site or a circulation system. CONSTITUTION:This percutaneous absorption promoter comprises (-)-isopregol [chemical name: (-)-2-isopropenyl-5-methylcyclohexanol] of the formula or both the (-)-isopregol and a pharmacologically active substance.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、薬効成分を経皮投与す
るための吸収促進剤及び経皮吸収型製剤に関する。さら
に詳しくは、経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の
薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全身
に速やかに送達させ、各種疾患の治療に有効な経皮吸収
促進剤及び経皮吸収型製剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an absorption enhancer and a transdermal preparation for transdermal administration of a medicinal component. More specifically, it has excellent transdermal absorbability and safety, and is capable of promptly delivering a desired pharmacologically active substance to a whole body through a local site or the circulatory system, and is effective in treating various diseases. The present invention relates to a mold preparation.

【０００２】[0002]

【従来の技術】近年、医薬品の投与法として、皮膚を通
して全身に所望の薬物を送達させ、長時間にわたって治
療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発
され、狭心症治療用のニトログリセリンや硝酸イソソル
ビド、高血圧治療用のクロニジン、更年期障害治療用の
エストラジオ−ルなどが既に実用化されている。2. Description of the Related Art In recent years, a transdermal therapeutic system (TTS) has been developed as a drug administration method that can deliver a desired drug systemically through the skin and exert a therapeutic effect over a long period of time. Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, clonidine for the treatment of hypertension, and estradiol for the treatment of menopause have already been put to practical use.

【０００３】しかしながら、薬物の経皮投与法は、経口
や注射による投与法に比べて薬効成分の吸収が著しく低
いという欠点があり、特に薬効成分が水溶性である場合
にはそれが顕著である。そのため皮膚からの薬物吸収の
バリヤ−である角質層に作用し、皮膚のバリヤ−性を低
下させて経皮吸収性を向上させる吸収促進剤の開発が盛
んになされている。However, the transdermal drug administration method has a drawback that the absorption of the medicinal component is remarkably lower than that of the oral or injection administration method, and it is remarkable when the medicinal component is water-soluble. . Therefore, the development of absorption promoters that act on the stratum corneum, which is a barrier for drug absorption from the skin, reduce the barrier properties of the skin and improve the transdermal absorbability, has been actively developed.

【０００４】このような吸収促進剤として、例えばこれ
までに、米国特許第3,551,554号にはジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン
溶媒、特開昭51-32724号公報、特開昭52-83914号公報に
は陰イオン性／または両性界面活性剤、特開昭52-1035
号公報に１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン
（ＡＺＯＮＥ）等が知られており、その他、グリコ−ル
類、オレイン酸などの脂肪酸、イソプロピルミリステ−
ト、イソプロピルパルミテ−トなどの脂肪酸エステル類
等が公知である。しかしながら、これらの吸収促進剤
は、いずれも経皮吸収促進効果及び安全性の両面から十
分なものとはいえず、安全で、かつ効果の高い経皮吸収
促進剤の開発が望まれていた。As such an absorption promoter, for example, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide have been disclosed in US Pat. No. 3,551,554, JP-A-51-32724 and JP-A-51-324724. No. 52-83914 discloses anionic and / or amphoteric surfactants.
1-dodecylazacycloheptan-2-one (AZONE) and the like are known, and in addition, glycols, fatty acids such as oleic acid, and isopropyl myristate.
And fatty acid esters such as isopropyl palmitate are known. However, none of these absorption enhancers can be said to be sufficient from the viewpoint of both the transdermal absorption promotion effect and safety, and development of a safe and highly effective transdermal absorption enhancer has been desired.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した問
題点に着目してなされたものであり、経皮吸収促進効果
に優れ、かつ安全性の高い経皮吸収促進剤、並びに、こ
のものを配合した経皮吸収型製剤を提供するものであ
る。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above-mentioned problems, and is a percutaneous absorption enhancer which has an excellent effect of promoting percutaneous absorption and is highly safe, and this product. A percutaneous absorption type preparation containing the above is provided.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の優
れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究
を行った結果、(-)-イソプレゴ−ルなる化合物が薬物の
経皮吸収を著しく促進させるということを見いだした。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to develop a percutaneous absorption enhancer having the above-mentioned excellent features, the present inventors have found that a compound called (-)-isopregol is a drug. It has been found that it significantly enhances transdermal absorption.

【０００７】本発明における(-)-イソプレゴ−ルとは化
学名(-)-２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキサ
ノ−ルであり、下記構造式で表されるものである。In the present invention, (-)-isopregol has a chemical name of (-)-2-isopropenyl-5-methylcyclohexanol and is represented by the following structural formula.

【０００８】[0008]

【化２】 [Chemical 2]

【０００９】本発明の(-)-イソプレゴ−ルはレモングラ
ス等の精油中に存在し、従来よりロ−ズ、ゼラニウム、
オリエンタル調の調合香料、セッケンや食品等の香料と
して、あるいはｌ−メント−ルの合成中間体として用い
られているものであるが、吸収促進剤としての知見は本
願発明者らが初めて見いだしたものである。The (-)-isopregol of the present invention is present in essential oils such as lemongrass, and has been conventionally used in rose, geranium,
It is used as an oriental blended fragrance, a fragrance for soaps, foods, etc., or as a synthetic intermediate for l-menthol, but the finding as an absorption enhancer was first discovered by the present inventors. Is.

【００１０】本発明の経皮吸収型製剤における(-)-イソ
プレゴ−ルの含有量は、製剤の全量に対し、０．１〜２
０重量％の範囲で、より好ましくは０．５〜１０重量％
の範囲で用いられる。この量が０．１重量％未満では経
皮吸収促進効果が十分に発揮されず、２０重量％を超え
るとその量の割には効果の向上は認められないうえ、安
定な製剤が得られず、さらに皮膚刺激性が発現する。The content of (-)-isopregol in the transdermal preparation of the present invention is 0.1 to 2 based on the total amount of the preparation.
0% by weight, more preferably 0.5 to 10% by weight
Used in the range of. If this amount is less than 0.1% by weight, the effect of promoting percutaneous absorption will not be sufficiently exerted, and if it exceeds 20% by weight, the effect will not be improved for that amount and a stable formulation cannot be obtained. , And further develops skin irritation.

【００１１】本発明の経皮吸収型製剤において用いられ
る薬物は特に制限はなく、従来公知の薬物の中から任意
のものを選択して用いることができる。このような薬物
としては、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒ
ドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベ
タメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾンなどのステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフェナック、
イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、フ
ルルビプロフェン、フェルビナク、スプロフェン、プラ
ノプロフェニ、ピロキシカム、ケトロラック、ロキソプ
ロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤、トラニラス
ト、アゼラスチン、ケトチフェン、イブジラスト、エメ
ダスチン、テルフェナジン等の抗アレルギ−剤、ジフェ
ンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、ト
リペレナミン、などの抗ヒスタミン剤、クロルプロマジ
ン、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノパルビタ−ル、
レセルピンなどの中枢神経作用薬、インシュリン、テス
トステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、
エストラジオ−ルなどのホルモン剤、クロニジン、レセ
ルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧症剤、ジギト
キシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸プロプラノロ−
ル、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロ−ル
などの抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソル
ビド、エリスリト−ステトラナイトレ−ト、塩酸パパベ
リン、ニフェジピンなどの冠血管拡張剤、リドカイン、
ベンゾカイン、塩酸プロカインなどの局所麻酔剤、モル
ヒネ、フェンタニール、アスピリン、コデイン、アセト
アニリド、アミノピリンなどの鎮痛剤、エペリゾン、ト
ルペリゾン、イナペリゾン等の骨格筋弛緩剤、ペニシリ
ン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ストレプト
マイシン、ゲンタマイシンなどの抗生物質、ミコナゾー
ル、オモコナゾール、クロトリマゾール、アセトフェニ
ルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオ
メ−トなどの抗真菌剤、５−フルオロウラシル、ブスル
ファン、アクチノマイシン、プレオマイシン、マイトマ
イシンなどの抗悪性腫瘍剤、ヒドロクロロチアジド、ペ
ンフルチド、レセルピンなどの抗圧利尿剤、スコポラミ
ン、アトロピンなどの副交換神経遮断剤、ニトラゼパ
ム、メプロバメ−トなどの抗てんかん剤、クロルゾキサ
ゾン、レポドパなどの抗パ−キンソン病剤、スルファミ
ン、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ−ルなど
のサルファ剤、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタ
ミン類、プロスタグランジン類などが挙げられるが、も
ちろんこれらに限定されるものではない。The drug used in the transdermal preparation of the present invention is not particularly limited, and any drug can be selected and used from conventionally known drugs. Such drugs include, for example, prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, fluocinolone acetonide, betamethasone valerate, steroidal anti-inflammatory agents such as betamethasone dipropionate, indomethacin, diclofenac,
Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as ibuprofen, ketoprofen, flufenamic acid, flurbiprofen, felbinac, suprofen, pranoprofeni, piroxicam, ketorolac, loxoprofen, tranilast, azelastine, ketotifen, ibudilast, emedastine, terfenadine, etc. Antihistamines such as agents, diphenhydramine, chlorpheniramine, promethazine, triperenamine, chlorpromazine, nitrazepam, diazepam, phenoparbital,
Central nervous system drugs such as reserpine, insulin, testosterone, methyltestosterone, progesterone,
Hormonal agents such as estradiol, antihypertensive agents such as clonidine, reserpine, guanethidine sulfate, cardiotonic agents such as digitoxin and digoxin, propranolol hydrochloride
Anti-arrhythmic agents such as procainamide hydrochloride, adimarin, pindolol, coronary vasodilators such as nitroglycerin, isosorbide nitrate, erythritol-stetranitrate, papaverine hydrochloride, nifedipine, lidocaine,
Local anesthetics such as benzocaine and procaine hydrochloride, analgesics such as morphine, fentanyl, aspirin, codeine, acetanilide, aminopyrine, skeletal muscle relaxants such as eperisone, tolperisone, inaperisone, antibiotics such as penicillin, tetracycline, erythromycin, streptomycin, gentamicin. Antifungal agents such as substances, miconazole, omoconazole, clotrimazole, acetophenylamine, nitrofurazone, pentamycin, naphthiomate, anti-tumor agents such as 5-fluorouracil, busulfan, actinomycin, pleomycin, mitomycin, hydrochlorothiazide, Anti-pressure diuretics such as penflutide and reserpine, sympatholytic agents such as scopolamine and atropine, nitrazepam, meprobamate What antiepileptic agents, anti-Parkinsonian drugs such as chlorzoxazone and lepodopa, sulfa drugs such as sulfamine, sulfamonomethoxine and sulfamethizol, smoking cessation aids such as nicotine, vitamins and prostaglandins However, the present invention is not limited to these.

【００１２】本発明の経皮吸収型製剤には、本発明の目
的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、
例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他
の経皮吸収促進剤などを添加することができる。The percutaneously absorbable preparation of the present invention contains various pharmacologically acceptable additives within the range that does not impair the object of the present invention.
For example, stabilizers, antioxidants, fragrances, fillers, or other transdermal absorption enhancers can be added.

【００１３】本発明の経皮吸収型製剤の剤型は特に制限
はなく、従来外用剤として使用されている剤型、例えば
軟膏、クリ−ム、ゲル、ロ−ション、スプレ−、パップ
剤、テ−プ、リザ−バ−型パッチなど、任意の剤型の外
用剤として使用することができる。The dosage form of the percutaneous absorption type preparation of the present invention is not particularly limited, and the dosage forms conventionally used as external preparations such as ointments, creams, gels, lotions, sprays and poultices, It can be used as an external preparation of any dosage form such as a tape or a reservoir type patch.

【００１４】[0014]

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００１５】 実施例１ ロ−ション (重量％) エタノ−ル ５８．０ 精製水 ３４．０ プロピレングリコ−ル ５．０ (-)-イソプレゴ−ル ２．０ ケトプロフェン １．０ 上記各成分を攪拌混合しケトプロフェン含有ロ−ション
を調製した。Example 1 lotion (% by weight) Ethanol 58.0 Purified water 34.0 Propylene glycol 5.0 (-)-Isopulegol 2.0 Ketoprofen 1.0 Stirring the above components A mixture containing ketoprofen was prepared by mixing.

【００１６】 実施例２ クリ−ム (重量％) 流動パラフィン １０．０ 中鎖脂肪酸トリグリセライド ５．０ モノステアリン酸ポリエチレングリコ−ル ３．０ グリセリン ５．０ カルボキシビニルポリマ− １．０ ジイソプロパノ−ルアミン ０．４ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ インドメタシン １．０ (-)-イソプレゴ−ル ２．０ 精製水 残量 上記各成分を攪拌混合しインドメタシン含有クリ−ムを
調製した。Example 2 Cream (% by weight) Liquid paraffin 10.0 Medium chain fatty acid triglyceride 5.0 Polyethylene glycol monostearate 3.0 Glycerin 5.0 Carboxyvinyl polymer 1.0 Diisopropanolamine 0 .4 Methyl paraoxybenzoate 0.2 Indomethacin 1.0 (-)-isopregol 2.0 Purified water Remaining amount The above components were stirred and mixed to prepare an indomethacin-containing cream.

【００１７】 実施例３ 軟膏 (重量％) 白色ワセリン ７６．０ モノステアリン酸グリセリン １０．０ 牛脂 １０．０ シリコ−ンオイル １．０ (-)-イソプレゴ−ル ２．０ フルルビプロフェン １．０ 上記各成分を攪拌混合し軟膏を調製した。Example 3 Ointment (wt%) White petrolatum 76.0 Glycerin monostearate 10.0 Beef tallow 10.0 Silicone oil 1.0 (-)-isopregol 2.0 Flurbiprofen 1.0 The above components were mixed by stirring to prepare an ointment.

【００１８】 実施例４ パップ剤 (重量％) ゼラチン ５．０ ソルビト−ル １０．０ カルボキシメチルセルロ−ス ３．５ グリセリン ２５．０ カオリン ７．０ ポリアクリル酸ソ−ダ ３．０ (-)-イソプレゴ−ル １．０ ジクロフェナックナトリウム ０．５ 精製水 ４５．０ 上記各成分を、加熱混合しペ−ストとしたものを基布上
に延展しケトプロフェン含有パップ剤を調製した。Example 4 Pap (wt%) Gelatin 5.0 Sorbitol 10.0 Carboxymethyl Cellulose 3.5 Glycerin 25.0 Kaolin 7.0 Sodium polyacrylate 3.0 (-) -Isopregol 1.0 Diclofenac sodium 0.5 Purified water 45.0 The above components were mixed by heating to form a paste, which was spread on a base cloth to prepare a ketoprofen-containing poultice.

【００１９】 実施例５ テ−プ (重量%) スチレン−イソプレン−スチレン ２１．０ ブロック共重合体 ポリイソブチレン ５．０ 粘着付与剤（ロジンエステル） １４．０ 流動パラフィン ５６．０ (-)-イソプレゴ−ル ３．０ ケトチフェン １．０ 上記各成分を加熱攪拌したものを支持体上に延展しケト
チフェン含有テ−プを調製した。Example 5 Tape (wt%) Styrene-isoprene-styrene 21.0 block copolymer polyisobutylene 5.0 tackifier (rosin ester) 14.0 liquid paraffin 56.0 (-)-isoprego -Ret 3.0 Ketotifen 1.0 A ketotifen-containing tape was prepared by spreading the above components with heating and stirring on a support.

【００２０】 比較例１ ロ−ション (重量％) エタノ−ル ５８．０ 精製水 ３６．０ プロピレングリコ−ル ５．０ ケトプロフェン １．０ 上記各成分を攪拌混合しケトプロフェン含有ロ−ション
を調製した。Comparative Example 1 Lotion (% by weight) Ethanol 58.0 Purified water 36.0 Propylene glycol 5.0 Ketoprofen 1.0 The above components were stirred and mixed to prepare a lot containing ketoprofen. .

【００２１】試験例１ ヘアレスマウスの剥離した皮膚を、０．７８５ｃｍ 2の
拡散有効面積を持つ拡散セルに、角質層側がドナ−相、
真皮側がレセプタ−相になるように装着し、実施例１及
び比較例１のケトプロフェン含有ロ−ションにより経皮
吸収実験を行った。レセプタ−相にはＰＨ７．４のリン
酸緩衝溶液をレセプタ−液として入れた。４，８，１
２，２４時間後にレセプタ−液をサンプリングし、ＨＰ
ＬＣにより定量してケトプロフェン透過量を求めた。結
果を図１に示す。Test Example 1 The peeled skin of a hairless mouse was 0.785 cm. 2's
In the diffusion cell having a diffusion effective area, the stratum corneum side is the donor phase,
It was mounted so that the dermis side would be the receptor phase, and
And a lotion containing Comparative Example 1 containing ketoprofen
An absorption experiment was conducted. Phosphorus of pH 7.4 is used in the receptor phase.
Acid buffer solution was included as a receptor fluid. 4,8,1
Sample the receptor liquid after 2 and 24 hours, and
The amount of permeation of ketoprofen was determined by LC. Conclusion
The results are shown in FIG.

【００２２】図１より、実施例１では比較例１に比べて
顕著に高いケトプロフェンの透過を示した。すなわち、
(-)-イソプレゴ−ルの吸収促進効果が認められた。As shown in FIG. 1, Example 1 showed significantly higher permeation of ketoprofen than Comparative Example 1. That is,
The absorption promoting effect of (-)-isopregol was recognized.

【００２３】[0023]

【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型
製剤は、従来香料として用いられていた(-)-イソプレゴ
−ルを配合することにより、薬物の経皮吸収を著しく増
大させるものである。すなわち、所望の薬物を局所部
位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達するこ
とが可能なため、各種疾患の治療に極めて有用である。The percutaneous absorption enhancer and percutaneous absorption type preparation of the present invention remarkably increase the percutaneous absorption of a drug by incorporating (-)-isopregol which has been used as a perfume in the past. It is a thing. That is, the desired drug can be rapidly delivered systemically through a local site or through the circulatory system, and is therefore extremely useful for treating various diseases.

【００２４】[0024]

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】第１図は、実施例１で得られたロ−ションでの
ケトプロフェンの透過をヘアレスマウス皮膚透過試によ
り比較例１のロ−ションと比較した図を示す。FIG. 1 shows the comparison of the permeation of ketoprofen in the lotion obtained in Example 1 with the lotion of Comparative Example 1 by a hairless mouse skin permeation test.

【００２５】[0025]

【符号の説明】[Explanation of symbols]

図１において ○：実施例１のローション △：比較例１のローション In FIG. 1, ◯: Lotion of Example 1 Δ: Lotion of Comparative Example 1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鶴田 清美 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 益田 憲治 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 浦田 良明 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Kiyomi Tsuruta, Inventor Kiyomi Tsuruta, 408 Tadai Daikancho, Tosu City, Saga Prefecture, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor, Kenji Masuda, 408, Tashiro Daikancho, Tosu City, Saga Prefecture, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Incorporated (72) Inventor Yoshiaki Urata 408 Tashiro Daikancho, Tosu City, Saga Prefecture Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される(-)-イソプレゴ−ルからなる経皮吸収促進剤1. Formula (I): Percutaneous absorption enhancer consisting of (-)-isopregol represented by 【請求項２】 (-)-イソプレゴ−ルと薬効成分を含有す
ることからなる経皮吸収型製剤2. A transdermal preparation containing (-)-isopregol and a medicinal component.