JP2001058961A - Percutaneous absorbefacient and percutaneous absorption-type preparation - Google Patents
Percutaneous absorbefacient and percutaneous absorption-type preparationInfo
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- JP2001058961A JP2001058961A JP11232521A JP23252199A JP2001058961A JP 2001058961 A JP2001058961 A JP 2001058961A JP 11232521 A JP11232521 A JP 11232521A JP 23252199 A JP23252199 A JP 23252199A JP 2001058961 A JP2001058961 A JP 2001058961A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、薬効成分を経皮投与す
るための経皮吸収促進剤及び当該経皮吸収促進剤を含有
してなる経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、経
皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の薬理活性物質を
局所部位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達
させ、各種疾患の治療に有効な経皮吸収促進剤及び経皮
吸収型製剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a transdermal absorption enhancer for transdermally administering a medicinal ingredient and a transdermal absorption preparation containing the transdermal absorption enhancer. More specifically, transdermal absorption enhancers and transdermal absorption agents which are excellent in both transdermal absorption and safety, deliver a desired pharmacologically active substance promptly to a local site or through the circulatory system, and are effective for treatment of various diseases. It relates to a type preparation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、医薬品の投与法として、皮膚を通
して全身に所望の薬物を送達させ、長時間にわたって治
療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発
され、狭心症治療用のニトログリセリンや硝酸イソソル
ビド、高血圧治療用のクロニジン、更年期障害治療用の
エストラジオールなどが既に実用化されている。しかし
ながら、薬物の経皮投与法は、経口や注射による投与法
に比べて薬効成分の吸収が著しく低いという欠点があ
り、特に薬効成分が水溶性である場合にはそれが顕著で
ある。そのため皮膚からの薬物吸収のバリヤーである角
質層に作用し、皮膚のバリヤー性を低下させて経皮吸収
性を向上させる経皮吸収促進剤の開発が盛んになされて
いる。2. Description of the Related Art In recent years, a transdermal therapeutic system (TTS) capable of delivering a desired drug to the whole body through the skin and exhibiting a therapeutic effect over a long period of time has been developed as a method of administering a drug, and is used for treating angina pectoris. Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, clonidine for the treatment of hypertension, estradiol for the treatment of menopause and the like have already been put into practical use. However, the percutaneous administration method of a drug has a drawback that the absorption of a medicinal ingredient is remarkably low as compared with the administration method by oral administration or injection, particularly when the medicinal ingredient is water-soluble. Therefore, development of a transdermal absorption enhancer that acts on the stratum corneum, which is a barrier for drug absorption from the skin, lowers the barrier property of the skin, and improves the transdermal absorption, has been actively performed.
【０００３】このような経皮吸収促進剤として、例えば
これまでに、米国特許第３，５５１，５５４号ではジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の非プロトン溶媒の開示がされている。特開昭５１−３
２７２４号公報、特開昭５２−８３９１４号公報では、
陰イオン性／または両性界面活性剤の開示がされてい
る。特開昭５２−１０３５号公報では、１−ドデシルア
ザシクロヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ）の開示がさ
れている。また、テルペン化合物として特開平２−１９
３９３２号公報では、ｌ−カルボン、メントン、ピペリ
トン等のテルペンケトンが、特開平２−２０７０２４号
公報ではｄ−リモネンが開示されている。その他、グリ
コール類、オレイン酸などの脂肪酸、イソプロピルミリ
ステート、イソプロピルパルミテートなどの脂肪酸エス
テル類等が報告されている。しかしながら、これらの吸
収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激等の安全性、
強烈な臭い等の使用性の３点から十分なものとはいえ
ず、安全で、使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促
進剤の開発が望まれていた。As such a transdermal absorption enhancer, for example, US Pat. No. 3,551,554 discloses an aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide. JP-A-51-3
No. 2724, Japanese Patent Application Laid-Open No. 52-83914,
Anionic and / or amphoteric surfactants are disclosed. JP-A-52-1035 discloses 1-dodecylazacycloheptan-2-one (AZONE). Further, as a terpene compound, JP-A No. 2-19
JP-A 3932 discloses terpene ketones such as l-carvone, menthone and piperiton, and JP-A-2-207024 discloses d-limonene. In addition, glycols, fatty acids such as oleic acid, and fatty acid esters such as isopropyl myristate and isopropyl palmitate have been reported. However, these absorption enhancers have a percutaneous absorption promotion effect, safety such as skin irritation,
From the viewpoint of usability such as an intense smell, it cannot be said that it is sufficient, and development of a safe, excellent usability and highly effective transdermal absorption enhancer has been desired.
【０００４】一方、Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カル
ボキシアミドは、ｐ−メンタンの誘導体であり、冷感作
用を有する物質や清涼化剤として知られている。例え
ば、特開昭４７−１６６４８号公報には冷感作用を有す
る物質として記載され、また特開平８−２８３１４７号
公報には清涼化剤として記載されている。[0004] On the other hand, N-substituted-p-menthan-3-carboxamide is a derivative of p-menthane and is known as a substance having a cooling effect or a refreshing agent. For example, JP-A-47-16648 describes a substance having a cooling sensation, and JP-A-8-283147 describes a cooling agent.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、経皮吸収型
製剤における上記した問題点に着目してなされたもので
あり、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用性の
高い経皮吸収促進剤、並びに、このものを配合した経皮
吸収型製剤を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above-mentioned problems in transdermal preparations, and has excellent transdermal absorption promoting effects, high safety and high usability. An object of the present invention is to provide a skin absorption enhancer and a percutaneous absorption preparation containing the same.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の優
れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究
を行った結果、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３
−カルボキシアミドが薬物の経皮吸収を著しく促進させ
るということを見いだした。本発明の経皮吸収促進剤で
あるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは
公知の物質であるが、この物質の顕著な経皮吸収促進作
用を見い出した例はなく、ましてやこの物質を経皮吸収
促進剤として薬効成分を経皮吸収させるという試みは、
本発明者等が初めてなし得たことであり、全くの新たな
知見である。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to develop a transdermal absorption enhancer having the above-mentioned excellent characteristics, and as a result, have found that N-mono- or di-substituted-p-menthane-3 has been developed.
-It has been found that carboxamides significantly enhance the transdermal absorption of drugs. The percutaneous absorption enhancer of the present invention, N-substituted-p-menthan-3-carboxamide, is a known substance, but there is no example in which a remarkable percutaneous absorption promoting action of this substance has been found. Attempts to percutaneously absorb medicinal ingredients as a transdermal absorption enhancer,
This is what the present inventors have achieved for the first time, and is completely new knowledge.
【０００７】即ち、本発明は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ
−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促
進剤に関する。より詳細には、本発明は、一般式
（Ｉ）、That is, the present invention relates to N-mono- or di-substituted-p
A percutaneous absorption enhancer comprising menthan-3-carboxamide. More specifically, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
【化２】 （式中、Ｒ１は水素、又は置換基を有してもよい低級ア
ルキル基を示し、Ｒ２は置換基を有してもよい低級アル
キル基を示す。）で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−
３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤に関す
る。Embedded image (In the formula, R 1 represents hydrogen or a lower alkyl group which may have a substituent, and R 2 represents a lower alkyl group which may have a substituent.) p-menthan
It relates to a transdermal absorption enhancer comprising 3-carboxamide.
【０００８】また、本発明は、薬効成分と前記したＮ−
モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド
からなる経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤
に関する。より詳細にはＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メン
タン−３−カルボキシアミド類が、前記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミ
ドである経皮吸収型製剤に関する。[0008] The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the aforementioned N-
The present invention relates to a transdermal absorption preparation containing a transdermal absorption enhancer comprising a mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide. More specifically, the N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamides are N-substituted-p-menthan-3-carboxamides represented by the general formula (I), and are transdermally absorbable. Formulation.
【０００９】本発明のＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタ
ン−３−カルボキシアミドのＮ−置換基としては、経皮
吸収作用を阻害しないものであれば、特に制限はなく種
々の置換又は非置換の炭化水素基が挙げられる。炭化水
素基としては、アルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。
好ましいＮ−置換基としては一般式（Ｉ）で示される置
換又は非置換の低級アルキル基が挙げられる。本発明の
一般式（Ｉ）の置換基Ｒ１又はＲ２における低級アルキ
ル基としては、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６より
好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好
ましい。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。これらの炭
化水素基や低級アルキル基は、置換基を有してもよく好
ましい置換基としては、水酸基、前記した低級アルキル
基からなる低級アルコキシ基などが挙げられる。置換基
を有する低級アルキル基としては、例えば、２−ヒドロ
キシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−
ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−メトキシエチル基、
２−エトキシエチル基などが挙げられる。The N-substituent of the N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the percutaneous absorption action, and may be variously substituted or unsubstituted. And substituted hydrocarbon groups. Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
Preferred N-substituents include a substituted or unsubstituted lower alkyl group represented by the general formula (I). The lower alkyl group for the substituent R 1 or R 2 in the general formula (I) of the present invention includes a linear or branched alkyl having 1 to 10, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms. Groups are preferred. As the lower alkyl group, for example, a methyl group,
Examples include an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a sec-butyl group. These hydrocarbon groups and lower alkyl groups may have a substituent, and preferred substituents include a hydroxyl group and a lower alkoxy group composed of the above-mentioned lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group having a substituent include a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxy-n-propyl group, and a 2-alkyl group.
Hydroxy-n-propyl group, 2-methoxyethyl group,
And a 2-ethoxyethyl group.
【００１０】本発明に用いられる好ましいＮ−モノ又は
ジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドとして
は、例えばＮ−メチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシ
アミド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシア
ミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−
３−カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−メンタ
ン−３−カルボキシアミド等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。これらのＮ−モノ又はジ置換
−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは、２種以上を
組み合わせて使用することもできる。なお、ｐ−メンタ
ンは通常はトランス体であるが、これに限定されるもの
ではない。Preferred N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamides for use in the present invention include, for example, N-methyl-p-menthan-3-carboxamide, N-ethyl-p-menthan-3. -Carboxamide, N- (2-hydroxyethyl) -p-menthane-
Examples include, but are not limited to, 3-carboxamide, N, N-dimethyl-p-menthan-3-carboxamide, and the like. These N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamides can be used in combination of two or more kinds. In addition, p-menthane is usually a trans form, but is not limited thereto.
【００１１】本発明の経皮吸収型製剤において用いられ
る薬効成分としては、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタ
ン−３−カルボキシアミドと併用することにより経皮吸
収促進作用がみられるものであれば特に制限はなく、従
来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができ
る。このような薬効成分としては、例えばプレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロ
ンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベ
タメタゾン、酪酸クロベタゾン、コハク酸プレドニゾロ
ン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロ
フェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェ
ナム酸、ケトロラク、フルルビプロフェン、フェルビナ
ク、スプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェ
ン、ロキソプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤およ
びそのエステル誘導体、トラニラスト、アゼラスチン、
ケトチフェン、イブジラスト、オキサトミド、エメダス
チン等の抗アレルギ−剤、ジフェンヒドラミン、クロル
フェニラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒ
スタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼパム、ジアゼ
パム、フェノパルビタ−ル、レセルピン等の中枢神経作
用薬、インシュリン、テストステロン、ノルエチステロ
ン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラ
ジオール等のホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫
酸グアネチジン等の抗高血圧症剤、ジギトキシン、ジゴ
キシン等の強心剤、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカ
インアミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ツロブテ
ロール等の抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソ
ソルビド、塩酸パパベリン、ニフェジピン等の冠血管拡
張剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、テ
トラカイン等の局所麻酔剤、モルヒネ、アスピリン、コ
デイン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、エ
ペリゾン、チザニジン、トルペリゾン、イナペリゾン、
メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、アセトフェニ
ルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオ
メート、ミコナゾール、オモコナゾール、クロトリマゾ
ール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌
剤、５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマ
イシン、プレオマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫
瘍剤、塩酸テロリジン、塩酸オキシブチニン等の排尿障
害剤、ニトラゼパム、メプロバメート等の抗てんかん
剤、クロルゾキサゾン、レポドパ等の抗パ−キンソン病
剤、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタミン類、プ
ロスタグランジン類等が挙げられるが、もちろんこれら
に限定されるものではない。The active ingredient used in the percutaneous absorption preparation of the present invention may be any of those which have a percutaneous absorption promoting effect when used in combination with N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide. There is no particular limitation as long as it can be appropriately selected from conventionally known drugs. Examples of such medicinal ingredients include prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, fluocinolone acetonide, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, clobetasone butyrate, prednisolone succinate and other steroidal anti-inflammatory agents, indomethacin, diclofenac, ibuprofen, Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as ketoprofen, flufenamic acid, ketorolac, flurbiprofen, felbinac, suprofen, pranoprofen, thiaprofen, loxoprofen and ester derivatives thereof, tranilast, azelastine,
Antiallergic agents such as ketotifen, ibudilast, oxatomide, emedastine, etc .; antihistamines such as diphenhydramine, chlorpheniramine, promethazine, triperenamine; , Hormonal agents such as methyltestosterone, progesterone and estradiol, antihypertensive agents such as clonidine, reserpine, guanethidine sulfate, cardiotonic agents such as digitoxin and digoxin; Agent, coronary vasodilator such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate, papaverine hydrochloride, nifedipine, lidocaine Benzocaine, procaine hydrochloride, a local anesthetic tetracaine such as morphine, aspirin, codeine, acetanilide, analgesics such as aminopyrine, eperisone, tizanidine, tolperisone, Inaperizon,
Skeletal muscle relaxants such as pridinol mesylate, acetophenylamine, nitrofurazone, pentamycin, naphthiomate, miconazole, omoconazole, clotrimazole, butenafine hydrochloride, bifonazole and other antifungal agents, 5-fluorouracil, busulfan, actinomycin, pleomycin , Antineoplastic agents such as mitomycin, dysuria agents such as telolidine hydrochloride and oxybutynin hydrochloride, antiepileptic agents such as nitrazepam and meprobamate, anti-Parkinson's agents such as chlorzoxazone, levodopa, and smoking cessation aids such as nicotine. Examples include vitamins and prostaglandins, but are not limited thereto.
【００１２】本発明の経皮吸収型製剤におけるＮ−モノ
又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの含
有量は、製剤の全量に対し、０．１〜２０重量％の範囲
で、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲で用いら
れる。この量が０．１重量％未満では経皮吸収促進効果
が十分に発揮されず、２０重量％を超えるとその量の割
には効果の向上は認められないうえ、安定な製剤が得ら
れないこともある。本発明の経皮吸収型製剤の剤型とし
ては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば軟
膏、クリーム、ゲル、ゲル状クリーム、ローション、ス
プレー、パップ剤、テープ、リザーバー型パッチなど、
任意の剤型の外用剤として使用することができる。The content of N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide in the transdermal preparation of the present invention is preferably in the range of 0.1 to 20% by weight based on the total amount of the preparation. Preferably, it is used in the range of 0.5 to 10% by weight. If this amount is less than 0.1% by weight, the effect of promoting percutaneous absorption is not sufficiently exhibited, and if it exceeds 20% by weight, no improvement in the effect is recognized for the amount, and a stable preparation cannot be obtained. Sometimes. As the dosage form of the transdermal absorption preparation of the present invention, dosage forms conventionally used as external preparations, for example, ointments, creams, gels, gel creams, lotions, sprays, cataplasms, tapes, reservoir-type patches, etc.
It can be used as an external preparation of any dosage form.
【００１３】本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮
吸収促進剤としてＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−
３−カルボキシアミドを適量配合させることにより、通
常の方法で製造することができる。また、Ｎ−モノ又は
ジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドと基剤と
の溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するため
に適宜溶媒を使用することもできる。次に、本発明の経
皮吸収製剤をパップ剤又はテープ剤についてより詳細に
説明する。例えば、パップ剤としては、その基剤とし
て、経時安定性、放出性、経皮吸収性、皮膚安全性を考
慮して水溶性高分子、多価アルコールと水を配合してな
る親水性基剤とするのが好ましい。The transdermal preparation of the present invention contains N-mono- or di-substituted-p-menthane as a transdermal absorption enhancer in the preparation.
By mixing an appropriate amount of 3-carboxamide, it can be produced by a usual method. When the solubility of the N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide and the base is not good, a solvent can be appropriately used to improve the solubility. Next, the transdermal preparation of the present invention will be described in more detail with respect to a poultice or a tape. For example, as a poultice, as a base, a hydrophilic base obtained by mixing a water-soluble polymer, a polyhydric alcohol and water in consideration of stability with time, release, transdermal absorption, and skin safety. It is preferred that
【００１４】この親水性基剤に用いられる水溶性高分子
として、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラ
ン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキ
シデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイ
ド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ
ニルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン
無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸
共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセト
アミドとアクリル酸および／またはアクリル酸塩共重合
体等から１種または２種以上のものが適宜選ばれる。こ
の場合、水溶性高分子の配合量は製剤全体の１〜３０重
量％、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜
１５重量％である。１重量％より少ないと粘度が低くな
り保型性が保てず、３０重量％より多いと粘度が高くな
り、練合時や塗工時の作業性が低下する。As the water-soluble polymer used in the hydrophilic base, gelatin, casein, pullulan, dextran, sodium alginate, soluble starch, carboxystarch, dextrin, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, Polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyacrylic acid, polyacrylamide, sodium polyacrylate, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl ether, methoxyethylene maleic anhydride copolymer, isobutylene maleic anhydride copolymer, N-vinylacetamide, One or two of N-vinylacetamide and acrylic acid and / or acrylate copolymer, etc. More than one is selected, as appropriate. In this case, the content of the water-soluble polymer is 1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 30% by weight of the whole preparation.
15% by weight. If the amount is less than 1% by weight, the viscosity becomes low and the shape-retaining property cannot be maintained.
【００１５】多価アルコールとしては、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、１．３−ブチレング
リコール、１．４−ブチレングリコール、イソブチレン
グリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール
等から１種または必要に応じて２種以上のものが適宜に
選ばれ、その配合量は５〜９０重量％、好ましくは１０
〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％であ
る。５重量％より少ないと保湿効果が不足し、９０重量
％より多いと水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。水
の配合量は１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重
量％であり、水溶性高分子を溶解させ、増粘性、凝集
性、保型性を引き出すために必要である。As the polyhydric alcohol, one or more of polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, 1.3-butylene glycol, 1.4-butylene glycol, isobutylene glycol, glycerin, diglycerin, sorbitol and the like can be used. If necessary, two or more kinds are appropriately selected, and the compounding amount is 5 to 90% by weight, preferably 10 to 90% by weight.
７０70% by weight, more preferably 20-60% by weight. If it is less than 5% by weight, the moisturizing effect is insufficient, and if it is more than 90% by weight, the solubility of the water-soluble polymer is affected. The amount of water is from 10 to 90% by weight, preferably from 20 to 80% by weight, and is necessary for dissolving the water-soluble polymer and for increasing the viscosity, cohesiveness and shape retention.
【００１６】さらに、前記必須成分に加えて必要に応
じ、架橋剤として多価金属化合物、具体的には水酸化ア
ルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩
化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムア
ンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミ
ノアセテート等が挙げられ、また、他の架橋剤としては
分子中に少なくとも２個以上のエポキシ基を有する化合
物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プ
ロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピ
レングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチ
レングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポ
リグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジ
ルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ソ
ルビタンポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロ
パンポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポ
リグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテ
ル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、
１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエ−テル等が挙
げられ、これらの架橋剤を１種または２種以上を好適に
適宜配合され得る。Further, in addition to the above essential components, if necessary, a polyvalent metal compound as a crosslinking agent, specifically, aluminum hydroxide, aluminum chloride, calcium hydroxide, calcium chloride, aluminum sulfate, aluminum ammonium sulfate, aluminum sulfate Potassium, magnesium metasilicate aluminate, dihydroxyaluminum aminoacetate and the like, and other crosslinking agents having at least two or more epoxy groups in the molecule, specifically ethylene glycol diglycidyl ether, polyethylene Glycol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycol diglycidyl ether, polytetramethylene glycol diglycidyl ether, glycerol polyglycidyl ether , Polyglycerol polyglycidyl ether, sorbitol polyglycidyl ether, sorbitan polyglycidyl ether, trimethylolpropane polyglycidyl ether, pentaerythritol polyglycidyl ether, resorcinol diglycidyl ether, neopentyl glycol diglycidyl ether,
1,6-hexanediol diglycidyl ether and the like can be mentioned, and one or two or more of these crosslinking agents can be suitably compounded appropriately.
【００１７】また、その他にカオリン、酸化亜鉛、二酸
化チタン、タルク、ベントナイト、合成ケイ酸アルミニ
ウム等の充填剤、チモール、メチルパラベン、エチルパ
ラベン等の防腐剤、アスコルビン酸、ステアリン酸エス
テル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシ
アニソール、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミン
Ｅ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−ア
ミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコー
ル、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等の紫外線
吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸
エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル等の乳化剤からなる成分を１種または２種以上適
宜配合してもさしつかえない。In addition, fillers such as kaolin, zinc oxide, titanium dioxide, talc, bentonite and synthetic aluminum silicate, preservatives such as thymol, methylparaben and ethylparaben, ascorbic acid, stearic acid ester, dibutylhydroxytoluene, Antioxidants such as butylhydroxyanisole, gallic ester, vitamin E, vitamin E acetate, disodium edetate,
UV absorbers such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, ethyl p-aminobenzoate, 2- (2-hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole, glycol salicylate, methyl salicylate, phenyl salicylate, sorbitan fatty acid esters, and glycerin One or more kinds of components composed of emulsifiers such as fatty acid esters, decaglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, and polyoxyethylene alkyl ethers may be appropriately blended.
【００１８】このパップ剤の支持体としては、薬効成分
の放出に影響がない素材を選定することが重要である。
つまり、薬効成分との相互作用、吸着がない支持体が必
須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等
のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発
泡体、布、不織布さらにはフィルムまたはシートと多孔
体、発泡体、布、不織布とのラミネート品等より選択さ
れる。また、剥離被覆物はポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理
したものや剥離紙等を用いることができる。As a support for the cataplasm, it is important to select a material which does not affect the release of the active ingredient.
That is, a support having no interaction with the medicinal component and no adsorption is essential. For example, a film or sheet of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane, or the like, or a porous body, foam, cloth, or nonwoven fabric thereof, or a laminate of the film or sheet with a porous body, foam, cloth, or nonwoven fabric It is selected from products. In addition, as the release coating, polyethylene, polypropylene, polyester, or those obtained by releasing these with silicone, release paper, or the like can be used.
【００１９】次に、このパップ剤の製造方法についてよ
り詳細に説明する。本発明の吸収促進剤を含有するパッ
プ剤は、公知の製造方法に準じて容易に製造できるもの
である。例えば、水溶性高分子を多価アルコール、水に
混合、分散、溶解し、均一な練合物とし、必要に応じて
安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、
抗菌剤等を加える。次いで薬効成分及びＮ−モノ又はジ
置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを加え、均
一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦
剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、
その後使用する支持体に圧着転写して製造することもで
きる。なお、前記製造法における各基剤、薬効成分また
はその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたに
すぎず、この配合順序に限定されるものではない。Next, the method for producing the poultice will be described in more detail. The poultice containing the absorption promoter of the present invention can be easily produced according to a known production method. For example, a water-soluble polymer is mixed with a polyhydric alcohol or water, dispersed and dissolved to form a uniform kneaded product, and if necessary, a stabilizer, an antioxidant, an ultraviolet absorber, an emulsifier, a preservative,
Add antibacterial agent etc. Next, the medicinal component and N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide are added, and the mixture is uniformly dispersed and spread directly on the support, or spread on paper or film which has been subjected to a release treatment. Postpone,
Thereafter, it can also be manufactured by pressure transfer to a support to be used. The order in which the respective bases, medicinal ingredients or other components are blended in the above production method is merely an example, and is not limited to this blending order.
【００２０】テープ剤としては、その粘着性基剤とし
て、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を
考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着
剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコ
ーン系粘着剤等が例示される。アクリル系粘着剤として
は、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メタ）アク
リル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体、
あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとそ
の他の官能性モノマ−との共重合体が好適に用いられ
る。The adhesive agent may be appropriately selected from known adhesive agents as an adhesive base in consideration of skin safety, release of active ingredients, adhesion to skin, and the like. Preferred examples of the pressure-sensitive adhesive include an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber-based pressure-sensitive adhesive, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive. As the acrylic pressure-sensitive adhesive, in particular, a homopolymer or a copolymer of an alkyl (meth) acrylate having 4 to 18 carbon atoms in the alkyl group,
Alternatively, a copolymer of the above alkyl (meth) acrylate and another functional monomer is preferably used.
【００２１】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、
スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン
共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体などが例示される。Examples of the rubber adhesive include natural rubber, synthetic isoprene rubber, polyisobutylene, polyvinyl ether, polyurethane, polyisoprene, polybutadiene,
Styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer and the like are exemplified.
【００２２】シリコーン系粘着としては、ポリオルガノ
シロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするも
のが使用される。粘着付与剤としては、ロジン系のもの
としてロジンおよび水添、不均化、重合、エステル化さ
れたロジン誘導体：α−ピネン、β−ピネンなどのテル
ペン樹脂：テルペン−フェノール樹脂：脂肪族系、芳香
族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂さらにアルキル−
フェニル樹脂：キシレン樹脂などが例示される。As the silicone-based adhesive, those containing polyorganosiloxane and polydimethylsiloxane as main components are used. Examples of the tackifier include rosin-based rosin and hydrogenated, disproportionated, polymerized, and esterified rosin derivatives: terpene resins such as α-pinene and β-pinene: terpene-phenol resins: aliphatic, Aromatic, alicyclic and copolymeric petroleum resins and alkyl-
Phenyl resin: Xylene resin and the like are exemplified.
【００２３】軟化剤はベースポリマーを可塑化、軟化さ
せ、皮膚への適度な付着性を維持させるものである。こ
の軟化剤としては、ポリブテン、ポリイソブチレン、流
動パラフィン、イソプロピルミリスチレート等の高級脂
肪酸エステル類、シリコンオイルやアーモンド油、オリ
ーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等の植
物油が例示される。The softening agent plasticizes and softens the base polymer and maintains proper adhesion to the skin. Examples of the softener include higher fatty acid esters such as polybutene, polyisobutylene, liquid paraffin, and isopropyl myristate, and vegetable oils such as silicone oil, almond oil, olive oil, camellia oil, persic oil, and peanut oil.
【００２４】テープ剤の場合には、支持体として薬効成
分の放出に影響を与えないものが望ましく、伸縮性及び
非伸縮性のものが用いられる。例えば、合成樹脂膜とし
てポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エ
チレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエス
テル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシー
トあるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、布
及び不織布等より選択される。このテープ剤は、従来公
知の製造法に準じて容易に製造できるものであり、例え
ば、合成ゴム系のテープの場合、ニーダー、ミキサー等
の混合機を用い、１２０〜１６０℃で粘着性基剤と軟化
剤および粘着付与剤を加熱混合し、ついで薬効成分とＮ
−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを添加混
合し直接ポリプロピレンまたはポリエステルフィルムに
展延するか、あるいは一旦、離型処理のほどこされた
紙、もしくはフィルムに展延した後所望の支持体を覆
い、圧着転写させてもよい。In the case of a tape preparation, a support that does not affect the release of the medicinal component is desirably used as the support, and stretchable and non-stretchable ones are used. For example, films or sheets of polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane or the like as a synthetic resin film or a laminate thereof, a porous film, foam, paper, cloth and It is selected from a nonwoven fabric or the like. This tape agent can be easily manufactured according to a conventionally known manufacturing method. For example, in the case of a synthetic rubber tape, using a mixer such as a kneader or a mixer, the adhesive base is heated at 120 to 160 ° C. And a softener and a tackifier are mixed by heating, and then the medicinal ingredient and N
-Substituted-p-menthan-3-carboxamide is added and mixed and spread directly on a polypropylene or polyester film or, once spread on a paper or film which has been subjected to a release treatment, a desired support is prepared. Covering and pressure transfer may be performed.
【００２５】アクリル系テープの場合、粘着基剤、薬物
及び吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適度な溶
媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を
支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｍ
の貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保
護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支
持体に密着させてもよい。この製造法に用いられる溶剤
は、粘着基剤、薬物等の配合成分の全てに相溶性のある
有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエ
ン、ベンゼン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸エチルなどのエステル類並びに四塩化炭素、クロロ
ホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が
挙げられる。In the case of an acrylic tape, an adhesive base, a drug and an absorption promoter, and if necessary, a compounding agent are dissolved or dispersed in a suitable solvent, and the resulting solution or dispersion is directly applied to the surface of a support.・ Dry, thickness 30 ~ 200μm
Is formed. Alternatively, the solution or dispersion may be applied on a protective release paper, and the adhesive layer obtained after drying may be adhered to a support. The solvent used in this production method is not particularly limited as long as it is an organic solvent that is compatible with all of the components such as the adhesive base and the drug, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene. ,
Esters such as ethyl acetate and halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride.
【００２６】次に、その他の経皮吸収剤である軟膏剤、
ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション
剤、リザーバー型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤
の配合処方について簡単に説明する。軟膏剤は、薬効成
分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキ
シアミドに加えて、ミリスチン酸等の高級脂肪酸または
そのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレン
等の界面活性剤、親水ワセリン等の炭化水素類を少なく
とも配合するものである。この軟膏剤の製剤処方は、例
えば高級脂肪酸またはそのエステル５〜１５重量％、界
面活性剤１〜１０重量％、薬効成分０．５〜１０重量
％、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキ
シアミド０．１〜２０重量％を室温または加温下で混合
し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜９０重量％
を加え加温または加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、
全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に
混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることに
よって軟膏剤とするものである。Next, ointments which are other transdermal absorbents,
The formulation of the gel, cream, gel cream, lotion, reservoir patch, liniment, and aerosol will be briefly described. Ointments include, in addition to the active ingredient and N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxyamide, higher fatty acids such as myristic acid or esters thereof, waxes such as spermaceti, and surfactants such as polyoxyethylene. And at least a hydrocarbon such as hydrophilic petrolatum. The formulation of this ointment is, for example, 5 to 15% by weight of higher fatty acid or its ester, 1 to 10% by weight of surfactant, 0.5 to 10% by weight of active ingredient, N-mono- or di-substituted-p-menthane- 0.1 to 20% by weight of 3-carboxamide is mixed at room temperature or under heating, 4 to 10% by weight of waxes, 50 to 90% by weight of hydrocarbons
And heat or melt by heating, keeping at 50-100 ° C,
After all components become a transparent solution, they are mixed uniformly with a homomixer. Thereafter, the temperature is lowered to room temperature with stirring to obtain an ointment.
【００２７】ゲル剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換
−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、エタ
ノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合
体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少
なくとも配合してなるものである。このゲル剤の製剤処
方は、例えば水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重
量％を加えて膨張させる。一方、薬効成分０．５〜１０
重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カル
ボキシアミド０．１〜２０重量％をグリコール類４０重
量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶
解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ
４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。The gel agent includes, in addition to the active ingredient and N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide, a lower alcohol such as ethanol, water, a gelling agent such as a carboxyvinyl polymer, and triethanolamine. And at least a neutralizing agent. The formulation of this gel is expanded, for example, by adding 0.5 to 5% by weight of a gelling agent to 55% by weight or less of water. On the other hand, the medicinal ingredient 0.5-10
% By weight and 0.1 to 20% by weight of N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide are dissolved in a mixture of 40% by weight or less of glycols and 60% by weight or lower alcohol. These two are mixed, and a neutralizing agent is further added to adjust the pH.
It is adjusted so as to be 4 to 7, and a gelling agent is obtained.
【００２８】クリーム剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ
置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、
ミリスチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流
動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。
このクリーム剤の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−
モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミ
ド、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適
量加え混合、撹拌することにより得られる。The cream contains, in addition to the active ingredient and N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide,
It comprises at least an emulsifier such as a higher fatty acid ester such as myristate, water, a hydrocarbon such as liquid paraffin, and a polyoxyethylene alkyl ether.
The formulation of this cream is as follows:
A mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide, a higher fatty acid ester, water, hydrocarbons, and an appropriate amount of an emulsifier are added, mixed, and stirred.
【００２９】ゲル状クリーム剤は、ゲル剤とクリーム剤
の中間の性質を有するものであり、上記したクリーム剤
の各成分に加えて、カルボキシビニル重合体等のゲル化
剤とジイソプロノールアミン等の中和剤を配合し、ｐＨ
４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより得
られる。このゲル状クリーム剤の配合処方は、例えば薬
効成分０．５〜１０重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−
メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％を
高級脂肪酸エステル２５重量％以下と低級アルコール４
０重量％以下の混合物に溶解し、更に乳化剤５重量％以
下を加える。一方、水にゲル化剤０．５〜５重量％を加
えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキサーで均
一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、ｐＨを４〜８
に調整する。The gel cream has an intermediate property between the gel and the cream. In addition to the components of the cream, a gelling agent such as a carboxyvinyl polymer and a diisopronolamine are used. PH neutralizer
It is obtained by adjusting to 4 to 8, preferably 5 to 6.5. The formulation of the gel cream is, for example, 0.5 to 10% by weight of the active ingredient and N-mono- or di-substituted-p-
0.1-20% by weight of menthan-3-carboxamide and 25% by weight or less of higher fatty acid ester and lower alcohol 4
Dissolve in a mixture of 0% by weight or less, and further add 5% by weight or less of an emulsifier. On the other hand, 0.5 to 5% by weight of a gelling agent is added to water to swell. Next, they are mixed and uniformly emulsified with a homomixer, and after emulsification, a neutralizing agent is added to adjust the pH to 4-8.
Adjust to
【００３０】ローション剤は、薬効成分とＮ−モノ又は
ジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加え
て、エタノール等の低級アルコール、水および／または
グリコール類を少なくとも配合する。このローション剤
の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換
−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、低級アルコー
ル、水および／またはグリコール類を適量加えて混合、
撹拌することにより得られる。The lotion contains at least a lower alcohol such as ethanol, water and / or a glycol in addition to the active ingredient and N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide. The compounding formulation of this lotion is prepared by adding an appropriate amount of the above-mentioned active ingredient, N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxyamide, lower alcohol, water and / or glycols,
Obtained by stirring.
【００３１】リザーバー型パッチは、（１）裏打ち材
層、（２）薬剤貯蔵層、（３）薬剤放出層、（４）感圧
接着剤層から少なくともなり、その（２）薬剤貯蔵層が
薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カ
ルボキシアミドに加えて、（ａ）少なくともグリコール
類、低級アルコール、水、水溶性高分子、（ｂ）少なく
とも脂肪族アルコールおよび多価アルコール（ｃ）少な
くともパラフィン類、シリコン類、のいずれかを配合し
てなる基剤からなる。The reservoir type patch comprises at least (1) a backing material layer, (2) a drug storage layer, (3) a drug release layer, and (4) a pressure-sensitive adhesive layer. (A) at least a glycol, a lower alcohol, water, a water-soluble polymer, (b) at least an aliphatic alcohol and a polyhydric alcohol (in addition to the component, N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide) c) A base material containing at least one of paraffins and silicons.
【００３２】これらの本発明の経皮吸収型製剤には、本
発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種
添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あ
るいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができ
る。These transdermal preparations of the present invention may contain various pharmacologically acceptable additives such as stabilizers, antioxidants, fragrances, fillers, and other additives within a range not to impair the purpose of the present invention. Can be added.
【００３３】[0033]
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００３４】 実施例１ ローション剤 エタノール：精製水（１：１重量混液） ９１．５重量％ プロピレングリコール ５．０重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ３．０重量％ インドメタシン ０．５重量％ 上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション
剤を調製した。Example 1 Lotion Ethanol: Purified Water (1: 1 weight mixture) 91.5% by weight Propylene glycol 5.0% by weight N-ethyl-p-menthan-3-carboxyamide 3.0% by weight Indomethacin 0 The above components were stirred and mixed to prepare an indomethacin-containing lotion.
【００３５】 実施例２ クリーム剤 流動パラフィン １０．０重量％ 中鎖脂肪酸トリグリセライド ５．０重量％ モノステアリン酸ポリエチレングリコール ３．０重量％ グリセリン ５．０重量％ カルボキシビニルポリマー １．０重量％ ジイソプロパノールアミン ０．４重量％ パラオキシ安息香酸メチル ０．２重量％ ケトプロフェン １．０重量％ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン −３−カルボキシアミド ３．０重量％ 精製水 残量 上記各成分を撹拌混合しケトプロフェン含有クリーム剤
を調製した。Example 2 Cream Liquid paraffin 10.0% by weight Medium-chain fatty acid triglyceride 5.0% by weight Polyethylene glycol monostearate 3.0% by weight Glycerin 5.0% by weight Carboxyvinyl polymer 1.0% by weight Diisopropanol Amine 0.4% by weight Methyl parahydroxybenzoate 0.2% by weight Ketoprofen 1.0% by weight N- (2-hydroxyethyl) -p-menthane-3-carboxamide 3.0% by weight Purified water Remaining amount of each of the above components Was stirred and mixed to prepare a ketoprofen-containing cream.
【００３６】 実施例３ 軟膏剤 白色ワセリン ７６．０重量％ モノステアリン酸グリセリン １０．０重量％ 牛脂 １０．０重量％ シリコーンオイル １．０重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ２．０重量％ フルルビプロフェン １．０重量％ 上記各成分を撹拌混合しフルルビプロフェン含有軟膏剤
を調製した。Example 3 Ointment White Vaseline 76.0% by weight Glycerin monostearate 10.0% by weight Tallow 10.0% by weight Silicone oil 1.0% by weight N-ethyl-p-menthan-3-carboxyamide 2 1.0% by weight Flurbiprofen 1.0% by weight The above components were stirred and mixed to prepare a flurbiprofen-containing ointment.
【００３７】 実施例４ ゲル剤 カルボキシビニルポリマー １．５重量％ ヒドロキシプロピルセルロース ２．０重量％ エタノール １７．０重量％ 精製水 ３５．３重量％ プロピレングリコール ３０．０重量％ 炭酸プロピレン １０．０重量％ トリエタノールアミン ０．２重量％ Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−メンタン −３−カルボキシアミド ３．０重量％ インドメタシン １．０重量％ 上記各成分を撹拌混合し、インドメタシン含有ゲル剤を
調製した。Example 4 Gel Preparation Carboxyvinyl polymer 1.5% by weight Hydroxypropylcellulose 2.0% by weight Ethanol 17.0% by weight Purified water 35.3% by weight Propylene glycol 30.0% by weight Propylene carbonate 10.0% by weight % Triethanolamine 0.2% by weight N, N-dimethyl-p-menthane-3-carboxamide 3.0% by weight Indomethacin 1.0% by weight The above components were stirred and mixed to prepare an indomethacin-containing gel.
【００３８】 実施例５ パップ剤 ゼラチン ５．０重量％ ソルビトール １０．０重量％ カルボキシメチルセルロース ３．５重量％ グリセリン ２５．０重量％ カオリン ７．０重量％ ポリアクリル酸ソ−ダ ３．０重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ２．０重量％ ジクロフェナクナトリウム ０．５重量％ 精製水 ４４．０重量％ 上記各成分を、加熱混合しペ−ストとしたものを基布上
に延展しジクロフェナクナトリウム含有パップ剤を調製
した。Example 5 Poultice Gelatin 5.0% by weight Sorbitol 10.0% by weight Carboxymethylcellulose 3.5% by weight Glycerin 25.0% by weight Kaolin 7.0% by weight Sodium polyacrylate 3.0% by weight N-Ethyl-p-menthan-3-carboxamide 2.0% by weight Diclofenac sodium 0.5% by weight Purified water 44.0% by weight A paste obtained by heating and mixing the above components is put on a base cloth. It was spread to prepare a cataplasm containing diclofenac sodium.
【００３９】 実施例６ テープ剤 シリコーン粘着剤 ８９．０重量％ （商品名：ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−２９２０） （固形分換算） Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン −３−カルボキシアミド ８．０重量％ クロニジン ３．０重量％ 上記各成分を撹拌混合したものを、支持体上に延展し、
溶剤を蒸発させ、クロニジン含有テープ剤を調製した。Example 6 Tape Agent Silicone pressure-sensitive adhesive 89.0% by weight (BIO-PSA X7-2920) (in terms of solid content) N- (2-hydroxyethyl) -p-menthan-3-carboxyamide 8 3.0% by weight Clonidine 3.0% by weight A mixture obtained by stirring and mixing the above components was spread on a support,
The solvent was evaporated to prepare a clonidine-containing tape.
【００４０】 実施例７ テープ剤 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 ７７．０重量％ （商品名：ＮＩＳＳＥＴＳＵ ＰＥ−３００） （固形分換算） Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−メンタン −３−カルボキシアミド １５．０重量％ 硝酸イソソルビド ８．０重量％ 上記各成分を撹拌混合したものを、支持体上に延展し、
溶剤を蒸発させ、硝酸イソソルビド含有テープ剤を調製
した。Example 7 Tape Agent Acrylic resin-based solvent-based pressure-sensitive adhesive 77.0% by weight (trade name: NISSETSU PE-300) (in terms of solid content) N, N-dimethyl-p-menthan-3-carboxyamide 15.0% by weight isosorbide dinitrate 8.0% by weight A mixture obtained by stirring and mixing the above components was spread on a support,
The solvent was evaporated to prepare a tape preparation containing isosorbide dinitrate.
【００４１】 実施例８ テープ剤 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０重量％ （商品名：カリフレックス ＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン（商品名 ビスタネックス） ５．０重量％ ロジンエステル誘導体（商品名 ＫＥ−３１１） １４．０重量％ 流動パラフィン ５７．０重量％ Ｎ−メチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ２．０重量％ ケトチフェン １．０重量％ 上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しケト
チフェン含有テープ剤を調製した。Example 8 Tape Agent Styrene-isoprene-styrene block copolymer 21.0% by weight (trade name: CALIFLEX TR-1107) Polyisobutylene (trade name Vistanex) 5.0% by weight Rosin ester derivative (trade name) Name KE-311) 14.0% by weight Liquid paraffin 57.0% by weight N-methyl-p-menthane-3-carboxamide 2.0% by weight Ketotifen 1.0% by weight A support obtained by heating and stirring each of the above components is supported. It was spread on the body to prepare a ketotifen-containing tape.
【００４２】 実施例９ テープ剤 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０重量％ （商品名：カリフレックス ＴＲ−１１１１） ポリイソブチレン（商品名ビスタネックス） １２．０重量％ 流動パラフィン ３０．０重量％ ロジンエステル誘導体（商品名：フォーラル １０５）３０．０重量％ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン −３−カルボキシアミド ７．０重量％ テストステロン １．０重量％ 上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテス
トステロン含有テープ剤を調製した。Example 9 Tape agent Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0% by weight (trade name: CALIFLEX TR-1111) Polyisobutylene (trade name Vistanex) 12.0% by weight Liquid paraffin 30.0 % By weight Rosin ester derivative (trade name: FORAL 105) 30.0% by weight N- (2-hydroxyethyl) -p-menthane-3-carboxamide 7.0% by weight Testosterone 1.0% by weight Each of the above components is heated. The stirred mixture was spread on a support to prepare a testosterone-containing tape.
【００４３】 実施例１０ リザーバー型パッチ （１）裏打ち材層 アルミニウム積層ポリエステルフィルム （２）薬剤貯槽層 下記に示すゲル組成物４ｇを封入した。 塩酸ツロブテロール ３．０重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ５．０重量％ ステアリルアルコール １０．０重量％ セチルアルコール １０．０重量％ ベヘニルアルコール １０．０重量％ プロピレングリコール ２２．０重量％ １，３−ブチレングリコール ３５．０重量％ ラウリルアルコール ５．０重量％ （３）薬物放出層 コートラン （４）感圧接着剤層 シリコン系粘着剤（支持体周辺部） 上記（１）〜（４）で、このリザーバー型パッチは構成
され、剥離ライナーを感圧接着剤面にあてがい積層物を
作成した。Example 10 Reservoir type patch (1) Backing material layer Aluminum laminated polyester film (2) Drug storage tank layer 4 g of the following gel composition was enclosed. Tulobuterol hydrochloride 3.0% by weight N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide 5.0% by weight Stearyl alcohol 10.0% by weight Cetyl alcohol 10.0% by weight Behenyl alcohol 10.0% by weight 22.0% by weight propylene glycol % 1,3-butylene glycol 35.0% by weight Lauryl alcohol 5.0% by weight (3) Drug-releasing layer Cotran (4) Pressure-sensitive adhesive layer Silicon-based pressure-sensitive adhesive (peripheral portion of support) In (4), this reservoir-type patch was constructed, and a release liner was applied to the surface of the pressure-sensitive adhesive to form a laminate.
【００４４】 比較例１ ローション剤 エタノール：精製水（１：１重量混液） ９４．５重量％ プロピレングリコール ５．０重量％ インドメタシン ０．５重量％ 上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション
剤を調製した。Comparative Example 1 Lotion agent Ethanol: Purified water (1: 1 weight mixture) 94.5% by weight Propylene glycol 5.0% by weight Indomethacin 0.5% by weight The above components were stirred and mixed to prepare a lotion agent containing indomethacin. did.
【００４５】 比較例２ ローション剤 エタノール：精製水（１：１重量混液） ９４．４５重量％ プロピレングリコール ５．０ 重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ０．０５重量％ インドメタシン ０．５ 重量％ 上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション
剤を調製した。Comparative Example 2 Lotion Ethanol: Purified Water (1: 1 weight mixture) 94.45% by weight Propylene glycol 5.0% by weight N-ethyl-p-menthan-3-carboxyamide 0.05% by weight Indomethacin 0 The above components were stirred and mixed to prepare an indomethacin-containing lotion.
【００４６】 比較例３ ローション剤 エタノール：精製水（１：１重量混液） ７２．５重量％ プロピレングリコール ５．０重量％ Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド ２２．０重量％ インドメタシン ０．５重量％ 上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション
剤を調製した。Comparative Example 3 Lotion Ethanol: Purified Water (1: 1 weight mixture) 72.5% by weight Propylene glycol 5.0% by weight N-ethyl-p-menthan-3-carboxyamide 22.0% by weight Indomethacin 0 The above components were stirred and mixed to prepare an indomethacin-containing lotion.
【００４７】 比較例４ クリーム剤 流動パラフィン １０．０重量％ 中鎖脂肪酸トリグリセライド ５．０重量％ モノステアリン酸ポリエチレングリコール ３．０重量％ グリセリン ５．０重量％ カルボキシビニルポリマー １．０重量％ ジイソプロパノールアミン ０．４重量％ パラオキシ安息香酸メチル ０．２重量％ ケトプロフェン １．０重量％ 精製水 残量 上記各成分を撹拌混合しケトプロフェン含有クリーム剤
を調製した。Comparative Example 4 Cream Liquid paraffin 10.0% by weight Medium-chain fatty acid triglyceride 5.0% by weight Polyethylene glycol monostearate 3.0% by weight Glycerin 5.0% by weight Carboxyvinyl polymer 1.0% by weight Diisopropanol Amine 0.4% by weight Methyl parahydroxybenzoate 0.2% by weight Ketoprofen 1.0% by weight Purified water balance The above components were stirred and mixed to prepare a ketoprofen-containing cream.
【００４８】 比較例５ テープ剤 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０重量％ （商品名：カリフレックス ＴＲ−１１１１） ポリイソブチレン（商品名ビスタネックス） １２．０重量％ 流動パラフィン ３０．０重量％ ロジンエステル誘導体（商品名：フォーラル １０５）３０．０重量％ メントン ７．０重量％ テストステロン １．０重量％ 上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテス
トステロン含有テープ剤を調製した。Comparative Example 5 Tape agent Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0% by weight (trade name: CALIFLEX TR-1111) Polyisobutylene (trade name Vistanex) 12.0% by weight Liquid paraffin 30.0 % By weight Rosin ester derivative (trade name: Foral 105) 30.0% by weight Menthone 7.0% by weight Testosterone 1.0% by weight The above components were heated and stirred and spread on a support to prepare a testosterone-containing tape. did.
【００４９】 比較例６ テープ剤 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０重量％ （商品名：カリフレックス ＴＲ−１１１２） ポリイソブチレン（商品名ビスタネックス） １２．０重量％ 流動パラフィン ３０．０重量％ ロジンエステル誘導体（商品名：フォーラル １０５）３０．０重量％ ｄ−リモネン ７．０重量％ テストステロン １．０重量％ 上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテス
トステロン含有テープ剤を調製した。Comparative Example 6 Tape Agent Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0% by weight (trade name: Califrex TR-1112) Polyisobutylene (trade name Vistanex) 12.0% by weight Liquid paraffin 30.0 % By weight Rosin ester derivative (trade name: FORAL 105) 30.0% by weight d-limonene 7.0% by weight Testosterone 1.0% by weight The above components were heated and stirred and spread on a support, and a testosterone-containing tape was prepared. Was prepared.
【００５０】試験例１ ヘアレスマウス皮膚透過試験 ヘアレスマウスの剥離した皮膚を、０．７８５ｃｍ２の
拡散有効面積を持つ拡散セルに、角質層側がドナー相、
真皮側がレセプター相になるように装着し、実施例１及
び比較例１〜比較例３のインドメタシン含有ローション
剤により経皮吸収実験を行った。レセプター相にはＰＨ
７．４のリン酸緩衝溶液５ｍｌをレセプター液として入
れた。４，８，２４時間後にレセプター液をサンプリン
グし、ＨＰＬＣによりインドメタシンの透過量を求め
た。結果を図１に示す。図１より、実施例１では比較例
１に比べて顕著に高いインドメタシンの透過を示した。
すなわち、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシ
アミドの高い吸収促進効果が認められた。また、Ｎ−エ
チル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを０．１％
未満配合した比較例２、２０％を超えて配合した比較例
３ではいずれも実施例１と比較してその透過量は少なか
った。Test Example 1 Hairless Mouse Skin Permeation Test The exfoliated skin of a hairless mouse was placed in a diffusion cell having an effective diffusion area of 0.785 cm 2 , and the stratum corneum side was a donor phase.
The dermis was mounted so that the dermis side was in the receptor phase, and a transdermal absorption experiment was performed using the indomethacin-containing lotion preparations of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3. PH for receptor phase
5 ml of a 7.4 phosphate buffer solution was added as a receptor solution. After 4, 8, and 24 hours, the receptor liquid was sampled, and the permeation amount of indomethacin was determined by HPLC. The results are shown in FIG. FIG. 1 shows that Example 1 showed significantly higher indomethacin permeation than Comparative Example 1.
That is, a high absorption promoting effect of N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide was observed. In addition, N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide was 0.1%
In Comparative Example 2 containing less than 20% and Comparative Example 3 containing more than 20%, the permeation amount was smaller than that in Example 1.
【００５１】試験例２ ラット血中濃度測定 体重１６０〜１９０ｇのウイスター系雄ラットの腹部を
除毛し内径１０ｍｍ、高さ１０ｍｍの円筒状ガラスセル
を生体用接着剤にて固定した。次に、実施例２及び比較
例４のケトプロフェン含有クリーム１．０ｇを適用し、
経時的に頚動脈より採血し、ＨＰＬＣにより血中濃度を
測定した。結果を図２に示す。図２より明らかなよう
に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３
−カルボキシアミドの入った実施例２では、比較例４に
比べ有意に高いケトプロフェン血中濃度を示した。すな
わち、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−
３−カルボキシアミドの吸収促進剤としての有用性を裏
づけるものである。Test Example 2 Measurement of Rat Blood Concentration The abdomen of a Wistar male rat weighing 160 to 190 g was dehaired, and a cylindrical glass cell having an inner diameter of 10 mm and a height of 10 mm was fixed with a biological adhesive. Next, 1.0 g of the ketoprofen-containing cream of Example 2 and Comparative Example 4 was applied,
Blood was collected from the carotid artery over time, and the blood concentration was measured by HPLC. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, N- (2-hydroxyethyl) -p-menthane-3
-Example 2 containing carboxamide showed a significantly higher ketoprofen blood concentration than Comparative Example 4. That is, N- (2-hydroxyethyl) -p-menthane-
It supports the usefulness of 3-carboxamide as an absorption promoter.
【００５２】試験例３ 使用性評価（官能試験） 実施例９および比較例６〜７のテープ剤について被験者
健常男女２０名の前腕部に貼付してもらい、支持体側か
ら揮散する貼付時のにおいについて比較検討した。判定
方法は、下記の点数で被験者に報告させる方法をとっ
た。各被験者の回答した点数を各々合計し、２０人での
平均値を表３に示す。 強いにおいを有する ・・・・・４点 においを有する ・・・・・３点 かすかににおいを有する ・・・・・２点 においはない ・・・・・１点Test Example 3 Evaluation of Usability (Sensory Test) The tapes of Example 9 and Comparative Examples 6 to 7 were applied to the forearms of 20 healthy male and female subjects, and the odor when applied was volatilized from the support side. A comparative study was conducted. The method of judgment was such that the subject was reported with the following scores. The scores answered by each subject are totaled, and the average value of 20 subjects is shown in Table 3. Has a strong smell ... 4 points Has a smell ... 3 points Has a slight smell ... 2 points No smell ... 1 point
【００５３】[0053]
【表１】 [Table 1]
【００５４】表１に示した結果から明らかなように、本
発明のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミ
ドを含有する実施例９のテープ剤は、比較例のテルペン
系化合物に比べほとんど無臭であり、使用性に優れたも
のであった。As is clear from the results shown in Table 1, the tape preparation of Example 9 containing N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide of the present invention was almost completely different from the terpene compound of Comparative Example. It was odorless and excellent in usability.
【００５５】[0055]
【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型
製剤は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カル
ボキシアミドを配合することにより、薬物の経皮吸収を
著しく増大させるものである。また、本発明の経皮吸収
促進剤及び経皮吸収型製剤は、臭いも少なく、皮膚刺激
などの安全性にも優れたものである。すなわち、本発明
の経皮吸収促進剤を配合してなる経皮吸収型製剤は、安
全で使用性に優れ、かつ所望の薬物を局所部位、あるい
は循環系を通して全身に速やかに送達することが可能な
ため、各種疾患の治療に極めて有用である。EFFECTS OF THE INVENTION The percutaneous absorption enhancer and the percutaneous absorption preparation of the present invention, by incorporating N-mono- or di-substituted-p-menthan-3-carboxamide, significantly increase the percutaneous absorption of the drug. It is to let. Further, the percutaneous absorption enhancer and the percutaneous absorption-type preparation of the present invention have less odor and are excellent in safety such as skin irritation. That is, a percutaneous absorption preparation comprising the percutaneous absorption enhancer of the present invention is safe and excellent in usability, and can rapidly deliver a desired drug to a local site or the whole body through a circulatory system. Therefore, it is extremely useful for treating various diseases.
【図１】図１は、実施例１で得られたローションでのイ
ンドメタシンの透過をヘアレスマウス皮膚透過試験によ
り比較例１〜比較例３のローションと比較したものであ
る。FIG. 1 is a graph comparing indomethacin permeation of the lotion obtained in Example 1 with the lotions of Comparative Examples 1 to 3 by a hairless mouse skin permeation test.
【図２】図２は、実施例２で得られたクリームのラット
でのケトプロフェン血中濃度を比較例４のクリームと比
較したものである。FIG. 2 is a graph comparing the blood concentration of ketoprofen in rats of the cream obtained in Example 2 with the cream of Comparative Example 4.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田 英志 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA08 AA09 AA17 AA74 AA81 BB31 CC05 CC11 DD09 DD28 DD34 DD38 DD46 DD50 DD52 DD59 EE09 EE24 EE27 EE32 EE42 EE54 FF34 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing from the front page (72) Inventor Eiji Oda 408, Tashirodamachi, Tosu City, Saga Prefecture Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. F-term (reference) 4C076 AA08 AA09 AA17 AA74 AA81 BB31 CC05 CC11 DD09 DD28 DD34 DD38 DD46 DD50 DD52 DD59 EE09 EE24 EE27 EE32 EE42 EE54 FF34
Claims (5)
−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤。1. N-mono- or di-substituted-p-menthane-3
A transdermal absorption enhancer consisting of carboxamide.
−カルボキシアミドが、一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、又は置換基を有してもよい低級ア
ルキル基を示し、Ｒ２は置換基を有してもよい低級アル
キル基を示す。）で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−
３−カルボキシアミドである請求項１に記載の経皮吸収
促進剤。2. N-mono- or di-substituted-p-menthane-3
The carboxamide is of the general formula (I) (In the formula, R 1 represents hydrogen or a lower alkyl group which may have a substituent, and R 2 represents a lower alkyl group which may have a substituent.) p-menthan
The transdermal absorption enhancer according to claim 1, which is 3-carboxamide.
換基を有してもよい低級アルキル基が、ヒドロキシ低級
アルキル基である請求項１又は２に記載の経皮吸収促進
剤。3. The transdermal absorption enhancer according to claim 1, wherein the optionally substituted lower alkyl group in R 1 and R 2 in the general formula (I) is a hydroxy lower alkyl group. .
に記載の経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製
剤。A transdermal preparation comprising a pharmaceutically active ingredient and the percutaneous absorption enhancer according to any one of claims 1 to 3.
量中の０．１〜２０重量％である請求項４に記載の経皮
吸収型製剤。5. The percutaneous absorption preparation according to claim 4, wherein the percutaneous absorption enhancer accounts for 0.1 to 20% by weight of the total amount of the percutaneous absorption preparation.
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