JPH0616685A - ２−ホルミルベンジルホスホン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（Ｉ） （式中、Ｒはアルデヒド基またはアルデヒドに変換可能
な基であり、Ｒ^１およびＲ^２はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、Ｈ、Ｎａ、
Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｌｉ、アンモニウムまたはトリ
エチルアンモニウムであるか、またはＲ^１とＲ^３は一緒
になって環状ジエステルを形成し、Ｒ^３およびＲ^４はア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
Ｈ、アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^５およびＲ^６
はアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、フェニル、シアニド、ＯＨ
またはＨであり、そしてＸ、ＹおよびＺはＯまたはＳで
ある）で示される化合物およびこの式（Ｉ）の化合物の
プロドラッグ形態の化合物その製法と、これらを含有す
る医薬調合物並びにその使用。 【効果】これらはウイルスが原因の疾病の治療に使用で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な２−ホルミルベンジルホ
スホン酸誘導体、これらの化合物の製造方法、本発明の
活性化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの医薬
とくにウイルスに起因する疾患の治療のための医薬とし
ての使用に関する。

【０００２】ウイルスに起因する疾患の治療にはこれま
で様々な製剤が使用されてきた。たとえば、ヌクレオシ
ド類縁体、アマンタジン、ピロリン酸エステル類縁体ま
たは免疫調節剤である（Ｍ．Ｊ．Ｗｏｏｄ，Ａ．Ｍ．Ｇ
ｅｄｄｅｓ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８７，１１８
９）。抗ウイルス作用を示すある種のホスホン酸誘導体
も知られている。これらには、たとえばホスホノギ酸
（ＰＦＡ）、ホスホノ酢酸（ＰＡＡ）、メチレンジホス
ホン酸（ＭＤＰ）およびテトラゾールホスホン酸のよう
な化合物が包含される。（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｎ
ＡＴＯ ＡＳＩＳｅｒ．，Ａ １４３，１９８８，３
７；Ｄ．Ｗ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｍ．Ｎａｙｌｏ
ｒ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１３，１
９８５，８５１９）。ＰＦＡは広い抗ウイルススペクト
ルを有するが、ある種の毒性副作用を生じ、これがこれ
まで抗ウイルス医薬としての開発を妨げてきたのである
（Ｍ．Ｊ．Ｗｏｏｄ，Ａ．Ｍ．Ｇｅｄｄｅｓ，Ｔｈｅ
Ｌａｎｃｅｔ，１９８７，１１８９）。とくにピコルナ
ウイルスに対して活性なオルト−ホスホニルオキシ−ア
セトフェノン誘導体も知られている（ＥＰ２１，００
０）。

【０００３】Ｄｉａｎａら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
２７，１９８４，６９１；ＤＯＳ２，９２２，０５４）
は次の型

【化９】 〔式中、Ａは芳香環、Ｃはホスホネートまたはβ−ケト
ホスホネートであり、ＡとＣは互いに３〜８個のメチレ
ン基の架橋（Ｂ）によって分離されている〕の一群の化
合物について報告している。この群の化合物中、炭素原
子５個を越えるメチレン架橋を有するアリールアルキル
ホスホン酸はヘルペスウイルスに対して抗ウイルス活性
を示した。しかしながら、炭素原子５個未満のメチレン
架橋を有するアリールアルキルホスホン酸は抗ウイルス
活性を示さない。これらの化合物の芳香族基の置換は、
Ｄｉａｎａらにより、主として２−クロロ、４−メトキ
シまたは４−カルベトキシフェノキシ基によって行われ
ている。

【０００４】ベンジルホスホン酸はこれまで、活性抗ウ
イルス化合物としては記載されていない（Ｊ．Ｃ．Ｈ．
Ｍａｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ．，２７，１９８５，１９７）。

【０００５】驚くべきことに、２−ホルミルベンジルホ
スホン酸誘導体が抗ウイルス活性を有することが見出さ
れた。

【０００６】したがって、本発明は、式Ｉ

【化１０】 〔式中、Ｒはアルデヒド基またはアルデヒドに変換可能
な基であり、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一であるかまた
は異なっていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしく
はアルキニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラル
キル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、水素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムまたは
トリエチルアンモニウムであるか、またはＲ^１とＲ^２は
両者で環内に２〜６個の炭素原子を有する環状ジエステ
ルを形成し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一であるかまた
は異なっていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしく
はアルキニル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、
水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なっていて
もよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアルキニル
基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基、３〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基、水素、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアニド、ヒドロキシルもしくはフェニ
ル基、または式Ｉａ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１９ （Ｉａ） （式中、Ｒ^１９は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムもしくはト
リエチルアンモニウムである）で表される基であり、そ
してＸ、ＹおよびＺは互いに同一または異なっていても
よく、酸素または硫黄である〕で表される化合物、また
は式Ｉの化合物のプロドラッグ型に関する。

【０００７】式ＩにおいてＲ^１およびＲ^２は１〜１０個
の炭素原子を有するアルキル基、２〜１０個の炭素原子
を有するアルケニルもしくはアルキニル基、水素、また
は７〜１６個の炭素原子を有するアラルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはア
ルキニル基、または水素であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およ
びＲ^８は塩素、臭素、メトキシまたは水素であり、そし
てＸ、ＹおよびＺは酸素である化合物が好ましい。

【０００８】「式Ｉの化合物のプロドラッグ型」という
用語は、作用部位に至る過程において、式ＩにおいてＲ
がアルデヒド基である化合物へ変換される化合物を意味
する。Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの論文（Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，１９８５，ｐｐ１〜９２，Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）に「プロドラッグ型」
の語が定義され、実例が例示されている。

【０００９】１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基
という表現は、たとえば以下の基を意味するものと理解
すべきである。すなわち、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ
−ノニルおよびｎ−デシルである。２〜１０個の炭素原
子を有するアルケニルという表現は、たとえば以下の
基、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまたはデ
セニルを意味する。２〜１０個の炭素原子を有するアル
キニルという表現は、たとえば以下の基、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、ノニニル、オクチニルまたはデシニルを意味す
る。７〜１６個の炭素原子を有するアラルキル基はたと
えば以下の基、すなわち、フェニルメチル、フェニルエ
チル、フェニルブチル、フェニルプロピル、フェニルペ
ンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニ
ルオクチル、フェニルノニルまたはフェニルデシルを意
味するものと理解すべきである。３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルまたはシクロオクチルのような基を意味する
ものと理解すべきである。１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基とは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを意味するものと理解す
べきである。

【００１０】本発明はまた、式ＩＩ

【化１１】 〔式中、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一であるかまたは異
なっていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキニルもしくはア
ルケニル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水
素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ^５、Ｒ
^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ同一であるかまたは異な
っていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水素、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアニド、ヒドロキシルもし
くはフェニル基、または式Ｉａ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１９ （Ｉａ） （式中、Ｒ^１９は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムまたはトリ
エチルアンモニウムである）の基であり、そしてＴは塩
素、臭素、ヨウ素、メチルスルホネート、フェニルスル
ホネートまたはトシルスルホネートである〕で表される
化合物を、式ＩＩＩ

【００１１】

【化１２】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一であるかまたは異
なっていてもよく１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムもしくはト
リエチルアンモニウムであるか、または、Ｒ^１とＲ^２は
両者で２〜６個の炭素原子を環内に有する環状ジエステ
ルを形成し、Ｒ^９は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基であり、そしてＸ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ同一であるかまたは異なっていてもよ
く、酸素または硫黄である）で表される化合物と反応さ
せることからなるＲがアルデヒド基の式Ｉの化合物の製
造方法に関する。

【００１２】本発明はさらにまた、Ｒがアルデヒドであ
る式Ｉの化合物をアルデヒドに変換可能な基が生成する
ような方式で反応させることからなるＲがアルデヒドに
変換可能な基である式Ｉの化合物の製造方法に関する。

【００１３】「アルデヒドに変換可能な基」なる用語
は、作用部位に至る過程においてアルデヒドに変換され
る基を意味するものとして理解すべきである（Ｈ．Ｂｕ
ｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ，１９８５，ｐｐ１〜９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｖｅ
ｒｌａｇ）。

【００１４】とくに、アルデヒド基は、式ＩにおいてＲ
が、アルデヒドに変換可能な式Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ

【化１３】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一であるかまた
は異なっていてもよく、１〜１０個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐状アルキル基であるか、または、Ｒ
^１０とＲ^１１は両者で環内に２〜３個の炭素原子を有す
る環状アセタールを形成し、Ｒ^１２〜Ｒ^１６はそれぞれ
同一であるかまたは異なっていてもよく、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ま
たは６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリー
ル基であり、Ｖは酸素または硫黄であり、Ｍはヒドロキ
シル基、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐状アルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラ
ルキル基、６、１０もしくは１４個の炭素原子を有する
アリール基、または式ＩｅもしくはＩｆ

【００１５】

【化１４】 （式中、Ｒ^１７は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル基、アミノ、ピリジン、または
６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリール基
であり、そしてＲ^１８はアミノ基、ピリジン基、１〜１
０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル
基、６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリー
ル基、または７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
基である）で表される基である〕の基である化合物が形
成されるような方法で誘導化できる。

【００１６】式ＩにおいてＲがアルデヒド基である化合
物の合成は式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、有利
には１００〜２５０℃の間の温度、好ましくは１２０〜
１８０℃の間の温度で反応させることにより行われる
〔米国特許第４，２９９，６１５号；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
ｉｅ（有機化学の方法）、ＸＩＩ／１巻、４２３頁、Ｔ
ｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒＯｒ
ｇ．Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）、Ｅ２巻、３００
頁〕。反応は適当な溶媒たとえばヘキサメチルリン酸ア
ミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ル−Ｎ，Ｎ′−プロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ，
Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−エチレン尿素（ＤＭＥＵ）
中で実施することができる。反応はまた、溶媒なしで行
うこともできる。精製は一般的な慣用の方法、好ましく
は、適当な溶出液を用いたシリカゲル上クロマトグラフ
ィー、蒸留または適当な溶媒からの再結晶によって行わ
れる。

【００１７】式ＩＩおよびＩＩＩの化合物はそれ自体公
知の方法で製造できる。ホスホン酸ジエステルのそのモ
ノエステル、またその相当する遊離酸またはその塩への
変換は、たとえば希塩酸と煮沸することにより〔Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）、
ＸＩＩ／１巻、１９６３〕またはトリメチルブロモシラ
ンとの反応により（Ｃ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｎａ，Ｊ．Ｓｃ
ｈｍｉｄｈａｕｓｅｒ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．，１９７９，７３９）実施される。精製は、適
当な溶媒中での再結晶により、または適当な溶出液を用
いたクロマトグラフィー法、好ましくはイオン交換クロ
マトグラフィーによって行われる。所望の塩型もイオン
交換クロマトグラフィーによって得ることができる。

【００１８】式Ｉの化合物のプロドラッグ型の合成はた
とえば、オキシム、チオセミカルバゾン、カルボン酸ヒ
ドラゾン、シッフの塩基、オキサゾリジン、チアゾリジ
ンまたはアセタールのような化合物が形成される様にし
て、式Ｉの化合物のアルデヒド基を誘導体化することに
よって実施できる。この目的のためには、式Ｉにおいて
Ｒがアルデヒド基である化合物を、式ＩＶａ、ＩＶｂお
よび／もしくはＩＶｃ、ＩＶｄまたはＩＶｅ

【００１９】

【化１５】 （式中、Ｒ^１０〜Ｒ^１６、ＭおよびＶは先に述べた意味
を有し、ｎは１または２である）で表される化合物と反
応させることができる。

【００２０】他のプロドラッグ型はＢｕｎｄｇａａｒｄ
に記載された方法により同様に形成される。アルデヒド
基が誘導体化された式Ｉの化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏま
たはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、活性な抗ウイルス活性型
（アルデヒド型）に変換される（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ
ｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，１９８
５，１−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。活
性型への変換は、たとえば、水溶液中での加水分解によ
り、または作用部位もしくはそれに至る経路で酵素触媒
により行われる。

【００２１】ヒトでのＨＩＶ感染に対する化学療法剤の
活性試験は、実験動物での感染モデルがまだないので難
しい。したがって、化学療法剤を試験するためには他の
レトロウイルスによる感染に頼らなければならない。こ
こでは、マウスのフレンド白血病ウイルスによる感染が
選択された。この目的のため、正常ＮＭＲＩ実験マウス
（ＮＭＲＩ＝海軍医学研究所）に、フレンド白血病ウイ
ルスを含むマスウ血清を静脈内注射して感染させた。非
処置対照動物では、２週間の経過で、感染の症状として
脾臓および肝臓の明瞭な肥大が発症した。処置は感染４
８時間後に開始し、１０日間にわたって実施した。実験
第１４日に動物を屠殺し、解剖に付した。脾臓を摘出し
秤量した。治療活性の指標パラメーターとして、処置動
物の脾臓重量を非処置感染対照の場合と比較した。

【００２２】非感染成熟実験マウス（体重２０〜２４
ｇ）の場合、脾臓重量は体重の約１％またはそれ未満で
あるが、感染動物の場合、実験の終わりには脾臓は体重
の約１０％に達した。

【００２３】式ＩにおいてＲがアルデヒド基である化合
物は、有用な薬理学的性質、とくにＤＮＡおよびＲＮＡ
ウイルスの両者によって起こる疾患、とくに単純ヘルペ
スウイルス（ＨＳＶ１）、ミクソウイルス、フレンド白
血病ウイルス（ＦＬＶ）またはヒト免疫不全症ウイルス
（ＨＩＶ）によって起こる疾患に対して、とくに抗ウイ
ルス作用を有する。本発明の化合物はしたがって、ウイ
ルスによって引き起こされる様々な疾患、たとえば、気
道疾患、皮膚、眼、中枢神経系の疾患、ＡＩＤＳおよび
ＡＩＤＳ関連状態たとえばＡＩＤＳ関連コンプレックス
（ＡＲＣ）、全身性リンパ節疾患（ＧＬ）、ＡＩＤＳ関
連神経症状（たとえば痴呆または栄養性下肢麻痺）、抗
−ＨＩＶ抗体陽性状態、カポジ肉腫または血小板減少性
紫斑の治療に適している。

【００２４】式Ｉの化合物および／またはそのプロドラ
ッグ型は、その有効量を単独で、または生理的に許容さ
れる補助剤もしくは賦形剤と混合して、医薬として使用
することができる。式Ｉの化合物はたとえば、経口的
に、１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の用量で投与できる。非経口、経直腸もし
くは局所的使用またはエアゾールとしての投与は、たと
えば、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜
１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で行われる。式Ｉの化合物お
よび／またはそのプロドラッグ型は、本発明の化合物の
少なくとも有効量、好ましくは２５〜６０００ｍｇ、と
くに好ましくは１００〜１０００ｍｇを含有する投与量
単位で投与するのが有利である。これらの数値は、体重
７５ｋｇの成人についてのものである。これらの投与量
単位はまた１日に数回投与することもできる。また、重
篤な症例では投与量を増加させることもできる。しかし
ながら、多くの症例では低用量でも十分である。ＲＮＡ
またはＤＮＡウイルスによって引き起こされる疾患の治
療のためには、以下の化合物がとくに適当である。

【００２５】２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチル
エステル、２−ホルミルベンジルホスホン酸ジ（トリエ
チルアンモニウム）塩、２−ホルミルベンジルホスホン
酸モノエチルエステルトリエチルアンモニウム塩、２−
ホルミルベンジルホスホン酸ジエチルエステルチオセミ
カルバゾン、２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチル
エステルニコチン酸ヒドラゾン、または２−（３，４−
ジメチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−イル）ベ
ンジルホスホン酸ジエチルエステル。

【００２６】本発明の式Ｉの化合物および／またはその
プロドラッグ型はまた、他の物質、とくに抗ウイルス剤
および免疫刺激剤、たとえばインターフェロンと配合し
て投与することもできる。式Ｉの化合物および／または
そのプロドラッグ型は、以下、活性化合物と呼ぶ。

【００２７】本発明はまたさらに、上述の疾患の処置お
よび予防に用いられる医薬の製造に際しての活性化合物
の使用を包含する。本発明はさらに、１種または２種以
上の活性化合物を含有する医薬に関する。

【００２８】この医薬は、それ自体公知の、本技術分野
の熟練者にはよく知られた方法で製造できる。医薬とし
ては、活性化合物がそのまま、または好ましくは適当な
医薬用補助剤もしくは賦形剤とともに配合され、活性化
合物の含量を約９５％まで有利には１０〜７５％とし
て、錠剤、コート錠、カプセル剤、坐剤、乳化液、懸濁
液または溶液の型で用いられる。

【００２９】溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤
および他の活性化合物担体のほかに、所望の医薬処方の
ための適当な補助剤または賦形剤、たとえば、抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味改良剤、防腐剤、可
溶化剤または着色剤が使用される。

【００３０】活性化合物は経口的、非経口的、静脈内ま
たは経直腸的に投与できる。経口投与のほか、エアゾー
ルとしての経鼻投与がとくに好ましい。

【００３１】経口的に使用する剤形のためには、活性化
合物をこの目的に適当な添加物たとえば賦形剤、安定化
剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法によって錠
剤、コート錠、硬質ゼラチンカプセル剤ならびに水性ま
たは油性溶液剤のような投与に適当な剤形とする。使用
できる不活性賦形剤としてはたとえばアラビアゴム、酸
化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
乳糖、グルコースまたはデンプンとくにトウモロコシデ
ンプンを挙げることができる。この場合、製造は乾式ま
たは湿式顆粒のいずれかにより実施できる。適当な油性
賦形剤または溶媒は、たとえば植物油または動物油たと
えばヒマワリ油またはタラ肝油である。

【００３２】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物をこの目的に適当な物質たとえば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤とともに溶液、懸濁液または乳化液と
する。適当な溶媒は、たとえば生理食塩溶液、アルコー
ルたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、
糖溶液たとえばグルコースもしくはマンニトール溶液、
または溶媒混合物である。

【００３３】以下の実施例は本発明をさらに例示するも
のである。実施例 １ ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチルエステル
（Ａ）の製造 ２−クロロメチルベンズアルデヒド４７．９ｇ（０．３
１モル）をホスフィン酸トリエチルエステル５１．５ｇ
（０．３１モル）とともに１６０℃に加熱した。この間
にエチルクロリドが留出した。生成物を分別蒸留によっ
て精製した。

【００３４】収量：６４．５ｇ（８１％）；沸点：１３
０℃／０．３ｍｍ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＤｌ_３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２３（ｔ，６Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），
３．７８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｐ）Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２４Ｈ
ｚ，４．０４（ｄｑ，４Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_３），７．１９−７．９７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

【００３５】実施例 ２ ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジ（トリエチルアンモ
ニウム）塩（Ｂ）および２−ホルミルベンジルホスホン
酸モノエチルエステルトリエチルアンモニウム塩（Ｃ）
の製造 ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチルエステル５．
０ｇ（２０ミリモル）に６Ｍ ＨＣｌ １００ｍｌを加
え、混合物を６時間、還流下に煮沸した。真空中で水と
ＨＣｌを留去し、残留物を３回トルエンとともに共蒸留
した。残った褐色の物質をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーに付した（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／トリエチル
アミン：７５／２４／１）。化合物ＢおよびＣが油状生
成物として得られた。これらはジエチルアミノエチルＳ
ｅｐｈａｄｅｘ^ＲＡ２５（Ｅｔ_３ＮＨ^＋型、Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）上クロマトグラ
フィーによって分離が可能であった。これらは溶出挙動
（Ｒｆ値）が異なっている。溶出は重炭酸トリエチルア
ンモニウムの０．３〜１．０Ｍ勾配によって実施でき
た。

【００３６】（Ｂ）：Ｒｆ＝０．１；収量：２．４ｇ
（３０％）； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ
＝１．０７（ｔ，１８Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），２．
８６（ｑ，１２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），３．２３
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｐ）Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２３Ｈｚ，７．２
４−７．７８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．３１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【００３７】（Ｃ）：Ｒｆ＝０．３；収量：１．４ｇ
（２１％）； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ
＝１．０７−１．１７（ｍ，１２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ
_３およびＰ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），２．８８（ｑ，６
Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），３．２７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ
_２−Ｐ）Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２３Ｈｚ，３．６８（ｄｑ，２Ｈ，
Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），７．１８−７．７８（ｍ，
４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【００３８】実施例 ３ ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジ（トリエチルアンモ
ニウム）塩（Ｂ）の製造 １０ｍｌの無水ジオキサン中化合物Ａ２．０ｇ（８ミリ
モル）にトリメチルシリルブロミド３．２ｇ（２１ミリ
モル）を滴下し、反応混合物を５０℃に加熱し、この温
度で６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、水を数回
加え、溶液を凍結乾燥した。粗生成物を実施例２と同様
にしてクロマトグラフィーで精製した。 収量：１．９８ｇ（６２％）

【００３９】実施例 ４ ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチルエステルチオ
セミカルバゾン（Ｄ） 化合物Ａ２．０ｇ（８ミリモル）およびチオセミカルバ
ジド０．７３ｇを無水エタノール２００ｍｌに溶解また
は懸濁した。酢酸２ｍｌを加え、混合物を還流下に３時
間煮沸した。徐々に冷却する過程で、生成物Ｄは結晶型
として沈殿した。

【００４０】収量：１．８ｇ（６８％）；融点：１９５
〜１９７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＤｌ_３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１６（ｔ，６Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_３），３．３８
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｐ，Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２３Ｈｚ），３．
９４（ｄｑ，４Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_３），７．２３−７．
３９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ）。

【００４１】実施例 ５ ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチルエステルニコ
チン酸ヒドラゾン（Ｅ） 化合物Ａ２．０ｇ（８ミリモル）およびニコチン酸ヒド
ラジド１．０７ｇ（８ミリモル）を無水エタノール３０
ｍｌに溶解した。酢酸１ｍｌを加えたのち、混合物を還
流下に８時間煮沸した。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー
に付した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ９．５／
０．５；Ｒｆ＝０．４５）。生成物Ｅは結晶型として得
られた。

【００４２】収量：２．２ｇ（７３％）；融点：１３６
〜１４０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＤｌ_３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−１．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３），３．６
１−３．７９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｐ），Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２
４Ｈｚ，３．８７−４．１６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ
_３），７．１１−７．４９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．７０−９．２３（ｍ，５Ｈ，Ｐｙ−Ｈ），１０．１
７および１１．２５（それぞれｓ，比１：３，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）。

【００４３】実施例 ６ ２−（３，４−ジメチル−５−フェニルオキサゾリジン
−２−イル）ベンジルホスホン酸ジエチルエステル
（Ｆ） 化合物Ａ２．０ｇ（８ミリモル）および（−）−エフェ
ドリン１．３２ｇ（８ミリモル）をベンゼン１００ｍｌ
に溶解し、水分離装置中で還流下に２４時間加熱した。
ついで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留
物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した（溶出
液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／エタノール９．５／０．５；Ｒｆ＝
０．５５）、生成物Ｆは油状物として得られた。

【００４４】収量：２．４ｇ（７５％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）；
δ＝０．８０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ_３），１．２５
（ｍ，６Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），２．２７（ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３），３．１８（ｄｑ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
_３），３．２０および３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ），３．５９−３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２−
Ｐ）；４．０１（ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３），
５．１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ（Ｏ−） （Ｎ−），
７．１６−７．４５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８９
−７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

【００４５】実施例 ７ 病原体をもたない体重約１５ｇのＮＭＲＩマウスに、単
純ヘルペス１型を腹腔内に感染させ、ついで表１に記載
の化合物を腹腔内、経口または皮下投与して処置した。
処置は感染後に開始し、２．５日にわたって１日２回実
施した。処置の結果は、非処置感染対照と比較した疾患
の経過および生存率に基づいて決定した。対照には、試
験化合物の代わりに、水溶性メチルヒドロキシエチルセ
ルロース（粘度３００Ｐａ．ｓ、２％濃度溶液として投
与）を与えた。実験は、各製剤につきそれぞれ５匹のマ
ウスからなる群を用いて実施した。

【００４６】化合物Ａの化学療法活性は表１に示すとお
りである。

【００４７】

【表１】

【００４８】実施例 ８ ＨｅｌａおよびＶｅｒｏ細胞の細胞培養体をマイクロタ
イタープレートに接種し、ミクソウイルス（インフルエ
ンザＡ２）を感染させた。感染２時間後に、感染細胞培
養体に化合物ＢおよびＣを様々な濃度で添加した。感染
４８〜７２時間後、処置の結果は、細胞変性効果に基づ
き、顕微鏡により、また中性レッド吸収による比色法
（Ｆｉｎｔｅｒによる色試験）（Ｆｉｎｔｅｒ，Ｎ．
Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ，１９６６）により決定
した。感染細胞の約半数に細胞変性効果が認められない
最小濃度を最小阻止濃度（ＭＩＣ）とする。結果は表２
にまとめる。

【００４９】

【表２】

【００５０】実施例 ９ 病原体をもたない体重約１６ｇのＮＭＲＩマウスの鼻内
に各鼻孔あたり１滴のウイルス懸濁液を用いてインフル
エンザＡ２を感染させ、ついで表３〜表４に掲げた化合
物を皮下および経口により投与した。化合物を軽いエー
テル麻酔下、動物に投与した。処置は、感染後に開始
し、２．５日にわたって１日２回実施した。比較薬剤と
しては常にアマンタジンを用いた。処置の成功は、非処
置感染対照に比べた疾患の経過および生存率に基づいて
決定した。対照には試験化合物の代わりに水溶性メチル
ヒドロキシエチルセルロース（粘度３００Ｐａ．ｓ、２
％濃度溶液として投与）を与えた。実験は各製剤につき
５匹のマウス群を用いて実施した。化学療法作用は表３
〜表４に示す。

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】実施例 １０ 実験用マウス（ＮＭＲＩ、雌性、体重２０〜２４ｇ）に
フレンド白血病ウイルス（ＦＬＶ）含有マウス血清を静
脈内に投与して感染させた。処置は感染４８時間後に開
始した。マウスは表５に掲げた物質により１０日間にわ
たって処置した。指示した物質は１日に１回、経口的に
または腹腔内に投与した。感染１４日後に動物を頚椎脱
臼によって屠殺し、脾臓を摘出した。脾臓の重量を測定
した。治療活性の指標パラメーターとしては、化合物Ａ
およびＤで処置された動物の脾臓重量を非処置感染対照
の場合と比較した。

【００５４】スラミンおよびアジドチミジン（ＡＺＴ）
は標準物質として使用した。製剤の作用は表５に示す。

【００５５】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イルヴイン・ヴインクラー ドイツ連邦共和国デー−6237リーデルバ ハ．インデンアイヒエン40 (72)発明者 マテイーアス・ヘルスベルク ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ミユンステラーシユトラーセ 14 (72)発明者 クリストフ・マイヒスナー ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ビーナーシユトラーセ30

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒはアルデヒド基またはアルデヒドに変換可能
   な基であり、 Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一であるかまたは異なってい
   てもよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアルキニル
   基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基、３〜
   ８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水素、ナト
   リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミ
   ニウム、リチウム、アンモニウムまたはトリエチルアン
   モニウムであるか、またはＲ^１とＲ^２は両者で環内に２
   〜６個の炭素原子を有する環状ジエステルを形成し、 Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一であるかまたは異なってい
   てもよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアルキニル
   基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水素、フッ
   素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一であるかまた
   は異なっていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしく
   はアルキニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラル
   キル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
   基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水素、
   フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアニド、ヒドロキシル
   もしくはフェニル基、または式Ｉａ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１９ （Ｉａ） （式中、Ｒ^１９は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
   有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
   キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
   基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
   素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
   ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムもしくはト
   リエチルアンモニウムである）で表される基であり、そ
   して Ｘ、ＹおよびＺは互いに同一であるかまたは異なってい
   てもよく、酸素または硫黄である〕で表される化合物、
   または式Ｉの化合物のプロドラッグ型。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２は１〜１０個の炭素原子
   を有するアルキル基、２〜１０個の炭素原子を有するア
   ルケニルもしくはアルキニル基、水素、または７〜１６
   個の炭素原子を有するアラルキル基であり、 Ｒ^３およびＲ^４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはア
   ルキニル基、または水素であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は塩素、臭素、メトキシま
   たは水素であり、そしてＸ、ＹおよびＺは酸素である請
   求項１記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒはアルデヒドに変換できる式Ｉｂ、Ｉ
   ｃまたはＩｄ 【化２】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一であるかまた
   は異なっていてもよく、１〜１０個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐状アルキル基であるか、または、Ｒ
   ^１０とＲ^１１は両者で環内に２〜３個の炭素原子を有す
   る環状アセタールを形成し、 Ｒ^１２〜Ｒ^１６はそれぞれ同一であるかまたは異なって
   いてもよく、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分岐状のアルキル基、または６、１０もしくは１４個
   の炭素原子を有するアリール基であり、 Ｖは酸素または硫黄であり、 Ｍはヒドロキシル基、１〜１０個の炭素原子を有する直
   鎖状もしくは分岐状アルキル基、７〜２０個の炭素原子
   を有するアラルキル基、６、１０もしくは１４個の炭素
   原子を有するアリール基、または式ＩｅもしくはＩｆ 【化３】 （式中、Ｒ^１７は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分岐状アルキル基、アミノ、ピリジン、または
   ６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリール基
   であり、そして Ｒ^１８はアミノ基、ピリジン基、１〜１０個の炭素原子
   を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基、６、１０も
   しくは１４個の炭素原子を有するアリール基、または７
   〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基である）で表
   される基である〕で示される基である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチ
   ルエステル。
5. 【請求項５】 ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジ（ト
   リエチルアンモニウム）塩。
6. 【請求項６】 ２−ホルミルベンジルホスホン酸モノエ
   チルエステルトリエチルアンモニウム塩。
7. 【請求項７】 ２−ホルミルベンジルホスホン酸ジエチ
   ルエステルチオセミカルバゾン。
8. 【請求項８】 式ＩＩ 【化４】 〔式中、 Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一であるかまたは異なってい
   てもよく、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐状のアルキニルもしくはアルケニル
   基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水素、フッ
   素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ同一であるかま
   たは異なっていてもよく、１〜２０個の炭素原子を有す
   る直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもし
   くはアルキニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラ
   ルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
   基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、水素、
   フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアニド、ヒドロキシル
   もしくはフェニル基、または式Ｉａ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１９ （Ｉａ） （式中、Ｒ^１９は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
   有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
   キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
   基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
   素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
   ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムまたはトリ
   エチルアンモニウムである）の基であり、そして Ｔは塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホネート、フェニ
   ルスルホネートまたはトシルスルホネートである〕で表
   される化合物を、式ＩＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一であるかまたは異
   なっていてもよく１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分岐状のアルキル基、２〜２０個の炭素原子を
   有する直鎖状もしくは分岐状のアルケニルもしくはアル
   キニル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
   基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、水
   素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
   ム、アルミニウム、リチウム、アンモニウムもしくはト
   リエチルアンモニウムであるか、またはＲ^１とＲ^２は両
   者で２〜６個の炭素原子を環内に有する環状ジエステル
   を形成し、 Ｒ^９は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐
   状のアルキル基であり、そして Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ同一であるかまたは異なって
   いてもよく、酸素または硫黄である）で表される化合物
   と反応させることからなるＲがアルデヒド基の請求項１
   記載の式Ｉの化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 Ｒがアルデヒドである式Ｉの化合物をア
   ルデヒドに変換可能な基が生成するような方式で反応さ
   せることからなるＲがアルデヒドに変換可能な基である
   請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 Ｒがアルデヒド基である式Ｉの化合物
    を、式ＩＶａ、ＩＶｂおよび／またはＩＶｃ、ＩＶｄも
    しくはＩＶｅ 【化６】 【化７】 〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は１〜１０個の炭素原子を
    有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であり、 Ｒ^１２〜Ｒ^１６はそれぞれ同一であるかまたは異なって
    いてもよく、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もし
    くは分岐状のアルキル基または６、１０もしくは１４個
    の炭素原子を有するアリール基であり、 Ｖは酸素または硫黄であり、 Ｍはヒドロキシル基、１〜１０個の炭素原子を有するア
    ルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル
    基、６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリー
    ル基、または式ＩｅもしくはＩｆ 【化８】 （式中、Ｒ^１７は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状
    もしくは分岐状アルキル基、アミノ、ピリジン、または
    ６、１０もしくは１４個の炭素原子を有するアリール基
    であり、そして Ｒ^１８はアミノ基、ピリジン基、１〜１０個の炭素原子
    を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、６、１０
    もしくは１４個の炭素原子を有するアリール基または７
    〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基である）で示
    される基である〕で表される化合物と反応させることか
    らなる請求項３記載の式Ｉの化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスに起因す
    る疾患の治療用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
12. 【請求項１２】 ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスに起因す
    る疾患の治療用医薬の製造のための請求項２記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスに起因す
    る疾患の治療用医薬の製造のための請求項３記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の有効量を含有
    する医薬製剤。
15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の有効量を適当
    な投与剤形に変換する医薬の製造方法。