JPH06157518A - New oxadiazole derivative or its salt - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new oxadiazole derivative or its salt useful as a 5-HT4 receptor agonist as a medicine, having selective agonistic activity against 5-HT4 receptor. CONSTITUTION:An oxadiazole derivative of formula I [one of R<1> and R<2> is group of formula IV and the other is A-Het (A is single bond or lower alkylene; Het is condensed or monocyclic non-aromatic hetero ring containing at least one N) such as exo-3-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-5-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4- oxadiazole. This compound of formula I, for example, is obtained by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid of formula II or its salt with an amidoxime derivative of formula III or its salt. The compound of formula I is effective for treating central nervous system disorder or that of digestive tract peristalsis and further useful for treating diseases accompanied with cardiac function incompetence or urological diseases.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な、特
に５−ＨＴ₄ 受容体作動薬として有用なオキサジアゾー
ル誘導体に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an oxadiazole derivative useful as a medicine, particularly as a 5-HT ₄ receptor agonist.

【０００２】[0002]

【従来の技術】セロトニン（５−ＨＴ）受容体には、複
数のサブタイプが存在することが認識されており、５−
ＨＴ₁ ，５−ＨＴ₂ ，５−ＨＴ₃ および５−ＨＴ₄ 受容
体として分類されている。本発明の化合物は、中枢およ
び末梢神経系、消化器系、心血管系、泌尿器系など生体
に広く分布する５−ＨＴ₄ 受容体の有効かつ選択的な作
動薬として作用する。本発明化合物は、直接的あるいは
遠心性神経終末よりアセチルコリンを遊離させることに
より間接的にその作用を発現する。従って、５−ＨＴ₄
受容体作動薬は、中枢神経系、消化器系、循環器系など
の障害に対して有用であろうと考えられる。BACKGROUND OF THE INVENTION It has been recognized that serotonin (5-HT) receptors have multiple subtypes.
HT _1, 5-HT _2, have been classified as 5-HT ₃ and 5-HT ₄ receptor. The compounds of the present invention act as effective and selective agonists of 5-HT ₄ receptors widely distributed in the living body such as central and peripheral nervous systems, digestive system, cardiovascular system and urinary system. The compound of the present invention exerts its action directly or indirectly by releasing acetylcholine from the efferent nerve endings. Therefore, 5-HT ₄
It is believed that receptor agonists will be useful for disorders of the central nervous system, digestive system, circulatory system and the like.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、５−Ｈ
Ｔ₄ 受容体に対する選択的な作動活性を有する化合物に
ついて、鋭意研究を進めた結果、今回、オキサジアゾー
ル誘導体に５−ＨＴ₄ 受容体の選択的な作動活性がある
ことを認め、本発明を完成させた。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors
As a result of intensive research on a compound having a selective agonistic activity on the T ₄ receptor, this time, it was confirmed that the oxadiazole derivative has a selective agonistic activity on the 5-HT ₄ receptor, and the present invention Completed

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
一般式（Ｉ）で示される新規なオキサジアゾール誘導体
又はその塩である。That is, the present invention is a novel oxadiazole derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

【０００５】[0005]

【化３】 [Chemical 3]

【０００６】〔式中の記号は、次の意味を示す Ｒ¹ ，Ｒ² ：いずれか一方が下式[Symbols in the formula have the following meanings: R ¹ and R ² : either one of the following formulas:

【０００７】[0007]

【化４】 [Chemical 4]

【０００８】で示される基であり、もう一方が式−Ａ−
Ｈｅｔで示される基（Ａ：単なる結合又は低級アルキレ
ン基 Ｈｅｔ：少なくとも窒素原子を１つ含む縮合あるいは単
環の非芳香環ヘテロ環基）〕The other is a group represented by the formula:
Group represented by Het (A: simple bond or lower alkylene group Het: condensed or monocyclic non-aromatic ring heterocyclic group containing at least one nitrogen atom)]

【０００９】以下上記一般式（Ｉ）につき詳述する。本
明細書の一般式の定義において、特に断わらない限り
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝
上の炭素鎖を意味する。したがって、『低級アルキレン
基』としては、炭素数が１乃至６個のアルキレン基が好
適であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、メチ
ルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、２−プ
ロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、
１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン
基、３−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン
基、２−エチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン
基、１，１−ジメチルエチレン基、エチルメチルメチレ
ン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチレン
基、２−メチルテトラメチレン基、３−メチルテトラメ
チレン基、４−メチルテトラメチレン基、１，１−ジメ
チルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン
基、３，３−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチ
ルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン基、
１，２−ジメチルトリメチレン基、１，１，２−トリメ
チルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン
基、１−メチルペンタメチレン基、１，１−ジメチルテ
トラメチレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基等
が挙げられ、特に好ましいのはメチレン基、エチレン
基、プロピレン基等である。また「少くとも窒素原子の
１つ含む縮合あるいは単環の非芳香環ヘテロ環基」とし
ては具体的には、The above general formula (I) will be described in detail below. In the definition of general formulas herein, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Therefore, as the “lower alkylene group”, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a 2-propylene group. , Dimethylmethylene group, tetramethylene group,
1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, 2,2-dimethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, ethyl Methylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2-dimethyl Trimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, 1,3-dimethyltrimethylene group, 2,3-dimethyltrimethylene group,
1,2-dimethyltrimethylene group, 1,1,2-trimethylethylene group, diethylmethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentamethylene group, 1,1-dimethyltetramethylene group, 2,2-dimethyltetramethylene group Examples thereof include groups, and particularly preferred are methylene group, ethylene group, propylene group and the like. Further, as the “fused or monocyclic non-aromatic ring heterocyclic group containing at least one nitrogen atom”, specifically,

【００１０】[0010]

【化５】 [Chemical 5]

【００１１】等が挙げられ、特に好ましいのはピロリジ
ジニル基等である。一般式（Ｉ）で示される化合物に
は、ピロリジジニル基に基づく立体異性体（エキソ体及
びエンド体）が存在し、本発明は、その混合物及び単離
されたもののいずれをも包含する。また、本発明化合物
（Ｉ）は、酸付加塩を形成する。かかる塩としては、具
体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩等が挙げら
れる。さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）の水和
物、各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。本発
明化合物（Ｉ）中、特に好適な化合物としては、基
Ｒ¹ ，Ｒ² のいずれか一方が下式And the like, and a pyrrolidinyl group is particularly preferable. The compound represented by the general formula (I) has stereoisomers (exo-form and endo-form) based on the pyrrolidinyl group, and the present invention includes both the mixture and the isolated form. Further, the compound (I) of the present invention forms an acid addition salt. Specific examples of the salt include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid. , Maleic acid,
Examples thereof include organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. Further, the present invention also includes hydrates of the compound (I) of the present invention, various solvates and polymorphic substances. In the compound (I) of the present invention, as a particularly preferable compound, one of the groups R ¹ and R ² is represented by the following formula:

【００１２】[0012]

【化６】 [Chemical 6]

【００１３】で示される基であり、もう一方が下式The other is a group represented by

【００１４】[0014]

【化７】 [Chemical 7]

【００１５】で示される基（式中、Ａ′は単結合又はメ
チレン基を意味する。）である化合物が挙げられる。本
発明の代表的な目的化合物を例示すれば以下の通りであ
る。 （１）エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 （２）エンド−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 （３）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（８−ピロリジジニル）メチル−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 （４）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロベンズ
イミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール又はその塩 （５）エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニルメチル）
−１，２，４−オキサジアゾール又はその塩 （６）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール
又はその塩 （７）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 （８）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（８−ピロリジジニル）−１，２，４−
オキサジアゾール又はその塩 （９）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩 （１０）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−
１，２，４−オキサジアゾール又はその塩 （１１）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール又は
その塩 （１２）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（８−ピロリジジニル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩 （１３）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（８−ピロリジジニル）メチル−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 （１４）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（２−ピペリジノエチル）−１，２，
４−オキサジアゾール又はその塩 （１５）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール又は
その塩 （１６）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリジジニル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩 （１７）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリジジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩 但し、本発明はこれらの化合物に限られるものではな
い。Examples thereof include compounds represented by the formula (wherein A'means a single bond or a methylene group). Typical examples of the target compound of the present invention are as follows. (1) exo-3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-pyrrolidinidinyl) -1,
2,4-oxadiazole or a salt thereof (2) endo-3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-pyrrolidinidinyl) -1,
2,4-oxadiazole or a salt thereof (3) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (8-pyrrolidininyl) methyl-1,
2,4-oxadiazole or salt thereof (4) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl)- 1,2,4-Oxadiazole or salt thereof (5) exo-3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-pyrrolidinylmethyl)
-1,2,4-oxadiazole or a salt thereof (6) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3- Iyl) methyl-1,2,4-oxadiazole or a salt thereof (7) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-3-piperidyl) -1,
2,4-oxadiazole or a salt thereof (8) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (8-pyrrolidinidinyl) -1,2,4-
Oxadiazole or salt thereof (9) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4
-Oxadiazole or a salt thereof (10) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-4-piperidyl)-
1,2,4-oxadiazole or a salt thereof (11) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl ) -1,2,4-Oxadiazole or a salt thereof (12) 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (8-pyrrolidinidinyl) -1,2,4
-Oxadiazole or a salt thereof (13) 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (8-pyrrolidinidinyl) methyl-1,
2,4-oxadiazole or a salt thereof (14) 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (2-piperidinoethyl) -1,2,
4-Oxadiazole or a salt thereof (15) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -1, 2,4-Oxadiazole or salt thereof (16) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-pyrrolidinidinyl) -1,2,4
-Oxadiazole or salt thereof (17) 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-pyrrolidinidinylmethyl) -1,
2,4-Oxadiazole or salt thereof However, the present invention is not limited to these compounds.

【００１６】（製造法）本発明化合物は、その基本骨格
あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合
成法を適用して製造することができる。以下にその代表
的な製法を示す。(Production Method) The compound of the present invention can be produced by utilizing various characteristics of the basic skeleton or the type of substituents and applying various synthetic methods. The typical manufacturing method is shown below.

【００１７】[0017]

【化８】 [Chemical 8]

【００１８】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記の意味を有
し、Ｘはカルボン酸の誘導体残基を意味する。）一般式
（Ｉ）で示される本発明の１，２，４−オキサジアゾー
ル誘導体は、一般式（II）で示されるカルボン酸の反応
性誘導体又はその塩と、一般式（III ）で示されるアミ
ドキシム誘導体又はその塩とを反応させることにより製
造できる。ここに、カルボン酸の反応性誘導体として
は、酸エステル、酸チオエステル、酸ハライド、酸無水
物、オルトエステル、置換又は未置換のアミドが挙げら
れ、特に好ましい反応性誘導体としては酸エステルや酸
ハライドである。(In the formula, R ¹ and R ² have the above-mentioned meanings, and X means a derivative residue of carboxylic acid.) 1,2,4- of the present invention represented by the general formula (I). The oxadiazole derivative can be produced by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid represented by the general formula (II) or a salt thereof with an amidoxime derivative represented by the general formula (III) or a salt thereof. Here, examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid ester, acid thioester, acid halide, acid anhydride, orthoester, and substituted or unsubstituted amide, and particularly preferable reactive derivative is acid ester or acid halide. Is.

【００１９】本反応は、例えば反応性誘導体として酸エ
ステルを用いるときは、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、イソプロパノー
ル、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒や
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な有機
溶媒中、化合物（II）と化合物（III ）とを等モル乃至
一方をやや過剰にし、水素化ナトリウム、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、室温乃至加温下、
あるいは必要に応じて加熱還流下で行うのが望ましい。
また、反応性誘導体として酸ハライドを用いるときは、
テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒等の反応に不活性な有機溶媒中、加温下乃至加
熱還流下に行うのが望ましい。本発明化合物（Ｉ）の塩
は、通常の造塩反応に付すことにより容易に製造でき
る。また、本発明化合物（Ｉ）の単離・精製は、各種ク
ロマトグラフィー、溶媒留去、再結晶等の通常の化学操
作を適宜適用して行うことが可能である。In this reaction, for example, when an acid ester is used as the reactive derivative, an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, dioxane, an alcohol solvent such as isopropanol, ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide or the like is used. Compound (II) and compound (III) in an equimolar inert organic solvent with an equimolar amount or a slight excess of one compound, and sodium hydride or potassium te.
In the presence of a base such as rt-butoxide, at room temperature or under heating,
Alternatively, it is desirable to perform the heating under reflux as necessary.
When an acid halide is used as the reactive derivative,
It is desirable to carry out in an organic solvent inert to the reaction such as an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, dioxane, etc. under heating or under reflux. The salt of the compound (I) of the present invention can be easily produced by subjecting it to an ordinary salt-forming reaction. Further, the isolation and purification of the compound (I) of the present invention can be carried out by appropriately applying usual chemical operations such as various chromatography, solvent removal, recrystallization and the like.

【００２０】[0020]

【発明の効果】本発明化合物またはその塩、溶媒和物ま
たは水和物は、中枢および末梢神経系、消化器系、心血
管系、泌尿器系などに存在する５−ＨＴ₄ 受容体に特異
的に作用することにより、精神***病、鬱病、不安、記
憶障害、痴呆などの中枢神経系障害、また逆流性食道
炎、非潰瘍性消化不良、腹部不定愁訴、胃内容うっ滞、
鼓脹、悪心・嘔吐、偽性腸閉塞、慢性便秘、麻酔手術後
の消化管機能不全、あるいは急・慢性胃炎、胃・十二指
腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、糖尿病などの疾患に伴う消
化管運動障害の治療において有用である。さらに、本発
明化合物は、心不全、心筋虚血など心機能不全に伴う疾
患や、尿路閉塞、尿管結石あるいは前立腺肥大などに伴
う排尿困難など泌尿器系の疾患の治療に用いることがで
きる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention or a salt, solvate or hydrate thereof is specific for 5-HT ₄ receptors existing in the central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system, urinary system and the like. By acting on, central nervous system disorders such as schizophrenia, depression, anxiety, memory disorders, dementia, reflux esophagitis, non-ulcer dyspepsia, abdominal indefinite complaints, gastric stasis,
Bloating, nausea / vomiting, pseudointestinal obstruction, chronic constipation, gastrointestinal dysfunction after anesthesia surgery, or gastrointestinal dysfunction associated with diseases such as acute / chronic gastritis, gastric / duodenal ulcer, gastric neuropathy, gastroschisis, and diabetes Useful in therapy. Furthermore, the compound of the present invention can be used for the treatment of diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia, and diseases of the urinary system such as urinary tract obstruction, urinary tract stones and dysuria associated with prostatic hypertrophy.

【００２１】本発明化合物の薬理作用は、以下の方法に
より確認された。 １）本発明の化合物は、ニューロン性の５−ＨＴ₄ 受容
体を介するモルモット摘出回腸縦走筋標本において、
０．１〜１０μＭで、５−ＨＴの３〜３００μＭと同様
に、濃度依存的な電気刺激収縮増強作用を示した。 ２）本発明の化合物によるモルモット摘出回腸縦走筋電
気刺激収縮増強作用は、５−ＨＴ₄ 受容体作動薬である
５−メトキシトリプタミン１０μＭによる脱感作により
消失した。 以上の結果から、本発明化合物は、強力かつ選択的な５
−ＨＴ₄ 受容体作動薬であることが示された。The pharmacological action of the compound of the present invention was confirmed by the following method. 1) The compound of the present invention, in the guinea pig isolated ileum longitudinal muscle specimen mediated by neuronal 5-HT ₄ receptor,
At 0.1 to 10 μM, similar to 5-HT's at 3 to 300 μM, a concentration-dependent effect of enhancing electrical stimulation contraction was exhibited. 2) The effect of enhancing the electrical stimulation contraction of longitudinally isolated guinea pig ileum muscle by the compound of the present invention was abolished by desensitization with 10 μM of 5-methoxytryptamine which is a 5-HT ₄ receptor agonist. From the above results, the compound of the present invention has a strong and selective 5
It has been shown -HT a ₄ receptor agonists.

【００２２】本発明化合物（Ｉ）またはその塩を主成分
として含有する薬剤組成物は、当分野において通常用い
られている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用され
ている方法によって調製することができる。投与は錠
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経
口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤等による
非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症
状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応
じて適宜決定される。A pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as a main component is prepared by a commonly used method using a carrier for a drug, an excipient and the like which are commonly used in the art. can do. Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders and solutions, or parenteral administration such as injections such as intravenous injection and intramuscular injection, and suppositories. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age of the subject, sex and the like.

【００２３】[0023]

【実施例】以下に実施例を掲記し、本発明化合物の製造
方法について更に詳細に説明する。なお、本発明原料化
合物には新規な物質も含まれており、その製造法を参考
例に示す。[Examples] The following will describe the method for producing the compound of the present invention in more detail with reference to Examples. The starting material compound of the present invention also includes a novel substance, and its production method is shown in Reference Examples.

【００２４】参考例１−ａ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２
０．１６ｇ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（２
１．６３ｇ）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１
４．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶
液を室温で２０時間撹拌した。生じた結晶を濾去後、濾
液に室温下３０％アンモニア水を一気に加え、室温で３
０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に希アル
カリ水溶液を加え結晶を濾取した。この結晶を水、エタ
ノール、酢酸エチルで順次洗浄し、４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミドを１６．５５ｇ（８２
％）得た。Reference Example 1-a 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (2
0.16 g) and dicyclohexylcarbodiimide (2
1.63 g) and 1-hydroxybenztriazole (1
A solution of 4.18 g) in dimethylformamide (300 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. After removing the formed crystals by filtration, 30% aqueous ammonia was added to the filtrate all at once at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 times.
Stir for 0 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted alkaline aqueous solution was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed successively with water, ethanol and ethyl acetate to give 16.55 g (82%) of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide.
%)Obtained.

【００２５】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２００，２０２（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.82 (3H, s), 5.91 (2H, br)
s), 6.47 (1H, s), 7.22 (1H, br)
s), 7.37 (1H, brs), 7.70 (1H,
s) MS (EI): m / z 200, 202 (M ⁺ ).

【００２６】参考例１−ｂ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
（１１．００ｇ）のオキシ塩化リン（５０ｍｌ）の混合
溶液を５０℃で３０分間加温した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣に水を加え炭酸カリウムでアルカリ性とした
後、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２００ｇ）に付し、酢酸エチルで溶出し、ヘキサン−
酢酸エチル（３：１）で結晶化させ、４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンゾニトリルを７．４６ｇ（７
５％）得た。Reference Example 1-b A mixed solution of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide (11.00 g) and phosphorus oxychloride (50 ml) was heated at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue to make it alkaline with potassium carbonate, and this was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (200 g), eluted with ethyl acetate, and hexane-
Crystallize with ethyl acetate (3: 1), 4-amino-5-
7.46 g of chloro-2-methoxybenzonitrile (7
5%) was obtained.

【００２７】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １８２，１８４（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.81 (3H, s), 6.39 (2H, br)
s), 6.50 (1H, s), 7.53 (1H, s) MS (EI): m / z 182, 184 (M ⁺ ).

【００２８】参考例１−ｃ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル
（１０．３２ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９
３ｇ）、無水炭酸カリウム（１５．７３ｇ）のエタノー
ル（２００ｍｌ）混合溶液を２０時間加熱還流した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣に水と酢酸エチルを加え、生
じた結晶を濾取した。これを水及び酢酸エチルで洗浄し
乾燥して４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミドオキシムを１０．７２ｇ（８８％）得た。Reference Example 1-c 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzonitrile (10.32 g) and hydroxylamine hydrochloride (7.9)
A mixed solution of 3 g) and anhydrous potassium carbonate (15.73 g) in ethanol (200 ml) was heated under reflux for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the generated crystals were collected by filtration. This was washed with water and ethyl acetate and dried to obtain 10.72 g (88%) of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide oxime.

【００２９】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，
ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２１５，２１７（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.72 (3H, s), 5.48 (2H, br)
s), 5.30 (2H, brs), 6.48 (1H,
s), 7.23 (1H, s), 9.23 (1H, br) MS (EI): m / z 215, 217 (M ⁺ ).

【００３０】参考例２ ジエチルホスホノ酢酸エチル７．３９ｇ（３３ｍｍｏ
ｌ）と６０％油性水素化ナトリウム３．０ｇ（７５ｍｍ
ｏｌ）のジメチルエタン１５０ｍｌの混合溶液に３−キ
ヌクリジノン塩酸塩粉末４．８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を
室温下加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え希塩酸で抽出した。水層を炭酸カリ
ウムでアルカリ性とし、再び酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下濃縮して３−キヌクリジニリデン酢酸エ
チル４．２４ｇ（Ｚ：Ｅ≒９：１）を得た。これを４Ｎ
塩酸−酢酸エチル（６ｍｌ）のエタノール（１００ｍ
ｌ）中、１０％パラジウム・炭素０．８５ｇを触媒とし
て約３．５気圧４０℃で３日間接触還元した。反応液を
濾過後濃縮した残渣に酢酸エチルを加え希塩酸で抽出し
た。水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後減圧下
濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（３
０ｇ）に付した。５％メタノール−クロロホルムで溶出
し、３−キヌクリジン酢酸エチル３．７７ｇ（６４％）
を得た。Reference Example 2 7.39 g of ethyl diethylphosphonoacetate (33 mmo
l) and 60% oily sodium hydride 3.0 g (75 mm
ol) in a mixed solution of 150 ml of dimethylethane, 4.83 g (30 mmol) of 3-quinuclidinone hydrochloride powder was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with diluted hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 4.24 g (Z: E≈9: 1) of ethyl 3-quinuclidinylidene acetate. This is 4N
Hydrochloric acid-ethyl acetate (6 ml) in ethanol (100 m
In l), 0.85 g of 10% palladium on carbon was used as a catalyst for catalytic reduction at about 3.5 at 40 ° C. for 3 days. The reaction solution was filtered and concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with diluted hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to alumina column chromatography (3
0 g). Elution with 5% methanol-chloroform, ethyl 3-quinuclidine acetate 3.77 g (64%)
Got

【００３１】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−
１．７８（５Ｈ，ｍ），１．９６−２．５５（４Ｈ，
ｍ），２．６０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．００−
３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １９７（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7Hz), 1.38-
1.78 (5H, m), 1.96-2.55 (4H,
m), 2.60-3.02 (4H, m), 3.00-
3.36 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7H
z) MS (EI): m / z 197 (M ⁺ ).

【００３２】参考例３ エキソ−７−（３−ピロリジジノン）酢酸エチル（２．
１１ｇ）と１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（２５
ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液を２時間加熱還流
した。反応液を減圧下濃縮後、残査を３Ｎ塩酸に溶解
し、１時間加熱還流した。さらに反応液を減圧下濃縮
し、残査をメタノール５０ｍｌ、濃硫酸３ｍｌに溶解後
４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残査に炭
酸カリウム水溶液を加え、弱アルカリ性とした後、再び
減圧乾固させた。残査の１０％メタノール−クロロホル
ム可溶分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０
ｇ）に付した。アンモニア水・メタノール−クロロホル
ム（２：３０：１００）で溶出し、エキソ−３−ピロリ
ジジン酢酸メチルを０．８０ｇ得た。Reference Example 3 Exo-7- (3-pyrrolidininone) ethyl acetate (2.
11 g) and a 1 M borane-tetrahydrofuran solution (25
A mixed solution of tetrahydrofuran solution (25 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 3N hydrochloric acid, and the mixture was heated under reflux for 1 hr. Further, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 ml of methanol and 3 ml of concentrated sulfuric acid, and then heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue to make it weakly alkaline, and then dried under reduced pressure again. The residual 10% methanol-chloroform soluble fraction was subjected to silica gel column chromatography (50
g). Elution with aqueous ammonia / methanol-chloroform (2: 30: 100) gave 0.80 g of exo-3-pyrrolidinidine methyl acetate.

【００３３】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．０５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．
８３（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．３５（２Ｈ，ｍ），
３．３８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，
ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １８３（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.05-2.05 (6H, m), 2.26-2.
83 (5H, m), 2.85-3.35 (2H, m),
3.38-3.65 (1H, m), 3.68 (3H,
s) MS (EI): m / z 183 (M ⁺ )

【００３４】参考例４ 塩酸ヒドロキシルアミン０．６１ｇ、ナトリウムメトキ
シド０．４８ｇ、メタノール２０ｍｌの懸濁液を室温で
３０分撹拌した。この混合物に８−シアノピロリジジン
０．６０ｇのメタノール５０ｍｌ溶液を加え、３時間加
熱還流した。沈澱物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液酢酸エチル−メタノール−アンモニア水＝１０
０：１０：１）で精製し、灰色鱗粉状の８−ピロリジジ
ンカルボキサミドオキシム０．４０ｇを得た。Reference Example 4 A suspension of 0.61 g of hydroxylamine hydrochloride, 0.48 g of sodium methoxide and 20 ml of methanol was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 0.60 g of 8-cyanopyrrolididine in 50 ml of methanol was added to this mixture, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent ethyl acetate-methanol-aqueous ammonia = 10).
It was purified by 0: 10: 1) to obtain 0.40 g of 8-pyrrolididinecarboxamide oxime in the form of gray scale.

【００３５】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：１．５０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．
３５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．８５（２Ｈ，ｍ），
２．９５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂ
ｒ） ＭＳ：ｍ／ｚ １６９（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (CDCl ₃ , TM
S internal standard) δ: 1.50 to 1.95 (6H, m), 2.00-2.
35 (2H, m), 2.45-2.85 (2H, m),
2.95-3.25 (2H, m), 3.55 (2H, b
r) MS: m / z 169 (M ⁺ ).

【００３６】参考例５ エンド−７−メトキシカルボニル−３−ピロリジジノン
０．８０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシ
ド０．０８ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５
ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。溶媒を留去して得た残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：１：
０．１）で精製して０．６８ｇ（８６％）の７−メトキ
シカルボニル−３−ピロリジジノンのエキソ及びエンド
体の混合物（約７：４）を得た。Reference Example 5 End-7-methoxycarbonyl-3-pyrrolidinidinone 0.80 g (4.37 mmol) and sodium methoxide 0.08 g (1.48 mmol) in methanol (25
The solution was heated to reflux overnight. The solvent was evaporated and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 29% aqueous ammonia = 100: 1:
Purification with 0.1) yielded 0.68 g (86%) of a mixture of exo and endo isomers of 7-methoxycarbonyl-3-pyrrolidinidinone (about 7: 4).

【００３７】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．７１−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．
９３（１．７５Ｈ，ｍ），２．１９−２．７７（１６．
５Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１
７−３．２３（１．７５Ｈ，ｍ），３．６１−３．８５
（２．７５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７３
（５．２５Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（１．７５
Ｈ，ｍ），４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １８３（Ｍ⁺ ）Physicochemical properties: NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.
93 (1.75H, m), 2.19-2.77 (16.
5H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.1
7-3.23 (1.75H, m), 3.61-3.85
(2.75H, m), 3.70 (3H, s), 3.73
(5.25H, s), 4.05-4.11 (1.75)
H, m), 4.14-4.20 (1H, m) MS (EI): m / z 183 (M ⁺ ).

【００３８】実施例１ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドキ
シム０．５７ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（１７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化
ナトリウム０．１０６ｇ（６０％；２．６５ｍｍｏｌ）
を添加後、６０℃に加熱して２０分間撹拌した。反応液
を室温まで冷却し、５−カルボメトキシ−４，５，６，
７−テトラヒドロベンズイミダゾール０．４０ｇ（２．
２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混
合物をろ過後、ろ液を減圧留去して得た残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル：２９％アンモニア水＝１００：１：０．１→５０：
１：０．１→１０：１：０．１）で精製して、０．２４
ｇ（３１％）の３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキ
サジアゾールを得た。これはメタノール中、フマル酸を
加え析出した結晶を再結晶してフマル酸塩とした。Example 1 A solution of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamidoxime (0.57 g, 2.64 mmol) in dimethylformamide (17 ml) was charged with 0.106 g (60%; 60%; 2.65 mmol)
Was added, the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 20 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and 5-carbomethoxy-4,5,6,6.
0.40 g of 7-tetrahydrobenzimidazole (2.
(22 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol: 29% aqueous ammonia = 100: 1: 0.1 → 50:
1: 0.1 → 10: 1: 0.1) to give 0.24
g (31%) of 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl) -1,2,4-oxa The diazole was obtained. In this, fumaric acid was added to methanol, and the precipitated crystal was recrystallized to give a fumarate.

【００３９】理化学性性状：融点２１３−２１５℃ メ
タノール 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₅ Ｏ₂ Ｃｌ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５２．０１ ４．３６ １５．１６ ７．６８ 実験値 ５１．７３ ４．３６ １５．１７ ７．６６ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４５，３４７（フリー体とし
てＭ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８−３．７（７Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），６．００（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂ ），６．
５８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉ
ｃ ａｃｉｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１
Ｈ，ｓ） 実施例１と同様にして以下の実施例２〜８の化合物を得
た。Physicochemical properties: Melting point 213-215 ° C. Methanol Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₁₆ N ₅ O ₂ Cl.C ₄ H ₄ O ₄ ) C (%) H (%) N (%) Cl (% ) Theoretical value 52.01 4.36 15.16 7.68 Experimental value 51.73 4.36 15.17 7.66 MS (EI): m / z 345, 347 (M ⁺ as a free form) NMR (DMSO). -D ₆ , TMS internal standard) δ: 1.8-3.7 (7H, m), 3.80 (3H,
_{s, OCH 3), 6.00 (} 2H, s, NH 2), 6.
58 (1H, s), 6.64 (2H, s, fumari)
c acid), 7.68 (1H, s), 7.71 (1
H, s) In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 2 to 8 were obtained.

【００４０】実施例２ エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−ピロリジジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾールExample 2 Exo-3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-pyrrolidinidinylmethyl) -1,
2,4-oxadiazole

【００４１】理化学性性状：融点９０−９２℃ ＡｃＯ
Ｅｔ−ｈｅｘａｎｅ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５８．５３ ６．０７ １６．０６ １０．１６ 実験値 ５８．６１ ６．０１ １５．７８ １０．０６ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８，３５０（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１６−２．１５（７Ｈ，ｍ），２．３２−３．
３７（６Ｈ，ｍ），３．４１−３．８０（１Ｈ，ｍ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）６．
３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 90-92 ° C. AcO
Et-hexane elemental analysis value (as C ₁₇ H ₂₁ N ₄ O ₂ Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) theoretical value 58.53 6.07 16.06 10.16 experimental value 58.61 6.01 15.78 10.06 MS (EI): m / z 348,350 (M ⁺ ) NMR (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.16-2.15 (7H, m). , 2.32-3.
37 (6H, m), 3.41-3.80 (1H, m),
3.90 (3H, s), 4.45 (2H, brs) 6.
38 (1H, s), 7.95 (1H, s)

【００４２】実施例３ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾールExample 3 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-
3-yl) methyl-1,2,4-oxadiazole

【００４３】理化学性性状：融点１９８−２００℃ Ａ
ｃＯＥｔ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８，３５０（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０５−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９５−３．
２１（６Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．５６（１
Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）Physical and chemical properties: melting point 198-200 ° C. A
cOEt MS (EI): m / z 348,350 (M ⁺ ) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.05-1.94 (6H, m), 1.95-3.
21 (6H, m), 3.00 (2H, d), 3.78
(3H, s), 5.96 (2H, s), 6.56 (1
H, s), 7.68 (1H, s)

【００４４】実施例４ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−１，２，
４−オキサジアゾールExample 4 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-3-piperidyl) -1,2,
4-oxadiazole

【００４５】理化学性性状：融点１５０−１５１℃ Ａ
ｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５５．８１ ５．９３ １７．３６ １０．９８ 実験値 ５５．７３ ５．８７ １７．１０ １０．７８ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４４−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．３４（３
Ｈ，ｓ），２．６０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０６
−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．
３７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．９
５（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 150-151 ° C A
cOEt-hexane Elemental analysis value (as C ₁₅ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) theoretical value 55.81 5.93 17.36 10.98 experimental value 55.73 5.87 17.10 10.78 MS (EI): m / z 322 (M ⁺ ) NMR (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.44-2.59 (6H, m), 2 .34 (3
H, s), 2.60-2.97 (1H, m), 3.06
-3.45 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.
37 (2H, brs), 6.38 (1H, s), 7.9
5 (1H, s)

【００４６】実施例５ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（８−ピロリジジニル）−１，２，４−オキ
サジアゾールExample 5 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (8-pyrrolidinidinyl) -1,2,4-oxadiazole

【００４７】理化学性性状：融点１７８−１８０℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ・０．２５Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５６．６４ ５．７９ １６．５１ １０．４５ 実験値 ５６．６１ ５．５４ １６．６６ １０．６４ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３３４，３３６（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８９−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．
９０（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（２Ｈ，ｍ），
３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．３３（２Ｈ，ｂ
ｒ，ＮＨ₂ ），６．３７（１Ｈ，ｓ），８．００（１
Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: Melting point 178-180 ° C. Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl.0.25H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theory Value 56.64 5.79 16.51 10.45 Experimental value 56.61 5.54 16.66 10.64 MS (EI): m / z 334, 336 (M ⁺ ) NMR (CDCl ₃ , TMS internal standard) ) Δ: 1.89-2.10 (6H, m), 2.30-2.
90 (4H, m), 3.15-3.45 (2H, m),
3.90 (3H, s, OCH ₃ ), 4.33 (2H, b
r, NH ₂ ), 6.37 (1H, s), 8.00 (1
H, s)

【００４８】実施例６ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（８−ピロリジジニル）メチル−１，２，４
−オキサジアゾールExample 6 3- (4-Amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (8-pyrrolidinidinyl) methyl-1,2,4
-Oxadiazole

【００４９】理化学性性状：融点１７０−１７２℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５８．５３ ６．０７ １６．０６ １０．１６ 実験値 ５８．４５ ６．１６ １５．７９ ９．９４ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３４９，３５１（Ｍ⁺ ＋１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６０−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．５０−２．
８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．０４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３
６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂ ），６．３８（１Ｈ，ｓ），
７．９８（１Ｈ，ｓ）Physical and chemical properties: Melting point 170-172 ° C. Elemental analysis value (as C ₁₇ H ₂₁ N ₄ O ₂ Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 58.53 6. 07 16.06 10.16 Experimental value 58.45 6.16 15.79 9.94 MS (FAB): m / z 349, 351 (M ⁺ +1) NMR (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1. 60-2.20 (8H, m), 2.50-2.
80 (2H, m), 3.00-3.30 (2H, m),
3.04 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.3
6 (2H, brs, NH ₂ ), 6.38 (1H, s),
7.98 (1H, s)

【００５０】実施例７ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾールExample 7 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole

【００５１】理化学性性状：融点１５４−１５６℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５７．０６ ６．２８ １６．６３ １０．５３ 実験値 ５６．８６ ６．２４ １６．６２ １０．６８ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３７，３３９（Ｍ⁺ ＋１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３０−１．６０（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．
５０（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０７
（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），５．
９５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂ ），６．５６（１Ｈ，
ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 154-156 ° C. Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₂₁ N ₄ O ₂ Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) theoretical value 57.06 6. 28 16.63 10.53 Experimental value 56.86 6.24 16.62 10.68 MS (FAB): m / z 337, 339 (M ⁺ +1) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.30-1.60 (6H, m), 2.33-2.
50 (4H, m), 2.72 (2H, m), 3.07
(2H, m), 3.78 ( 3H, s, OCH 3), 5.
95 (2H, brs, NH ₂ ), 6.56 (1H,
s), 7.67 (1H, s)

【００５２】実施例８ ３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，２，
４−オキサジアゾールExample 8 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-4-piperidyl) -1,2,
4-oxadiazole

【００５３】理化学性性状：融点１４６−１４８℃ Ａ
ｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５５．８１ ５．９３ １７．３６ １０．９８ 実験値 ５５．５４ ５．８１ １７．３３ １０．９２ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２２，３２４（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８２−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），２．７０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．９０
（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８
（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 146-148 ° C. A
cOEt-hexane Elemental analysis value (as C ₁₅ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) theoretical value 55.81 5.93 17.36 10.98 experimental value 55.54 5.81 17.33 10.92 MS (EI): m / z 322, 324 (M ⁺ ) NMR (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.82-2.43 (6H, m). , 2.30 (3
H, s), 2.70-3.19 (3H, m), 3.90.
(3H, s), 4.38 (2H, brs), 6.38
(1H, s), 7.95 (1H, s)

【００５４】実施例９ １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−カルボン
酸塩酸塩０．５０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）に塩化チオニ
ル４ｍｌを加え、３０分間加熱還流した。塩化チオニル
を減圧留去した残留物にテトラヒドロフラン５ｍｌを加
え、撹拌下、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミドキシム０．６０ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（７ｍｌ）懸濁液を加えた。さらに室
温で１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した残留物に１，４−ジオキサン１０ｍ
ｌとモレキュラーシーブス４Ａ０．５ｇを加えて、１３
時間加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ
液を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：メタノール２９％アンモニア水
＝５０：１：０．１→１０：１：０．１）で精製して、
０．０５ｇ（５．７％）の３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−３−イル）−１，２，４−オキ
サジアゾールを得た。これは、メタノール中フマル酸を
加えて析出した結晶を、メタノールから再結晶して、フ
マル酸塩とした。Example 9 To 0.50 g (2.61 mmol) of 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-carboxylic acid hydrochloride was added 4 ml of thionyl chloride, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. Thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, 5 ml of tetrahydrofuran was added to the residue, and a suspension of 0.60 g (2.78 mmol) of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamidoxime in tetrahydrofuran (7 ml) was added with stirring. . After stirring at room temperature for 15 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous potassium carbonate. 10m of 1,4-dioxane was added to the residue obtained by distilling off the solvent.
1 and molecular sieves 4A 0.5g, 13
Heated to reflux for hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was evaporated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol 29% aqueous ammonia = 50: 1: 0.1 → 10: 1: 0.1). Purified with
0.05 g (5.7%) of 3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -1,2. , 4-oxadiazole was obtained. This was recrystallized from methanol to give a fumarate salt by recrystallizing a crystal precipitated by adding fumaric acid in methanol.

【００５５】理化学性性状：融点２０７−２０８℃ メ
タノール ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３４，３３６（フリー体と
してＭ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４−３．４（１２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．９７（２Ｈ，ｄ），６．５４（２
Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），６．５６（１
Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: Melting point 207-208 ° C. Methanol MS (FAB): m / z 334,336 (M ⁺ as a free form) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.4-3. 4 (12H, m), 3.79 (3H,
s, OCH ₃ ), 5.97 (2H, d), 6.54 (2
H, s, fumaric acid), 6.56 (1
H, s), 7.71 (1H, s)

【００５６】実施例１０ （１）７−メトキシカルボニル−３−ピロリジジノンの
異性体混合物０．５１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１Ｍボラン・テトラヒ
ドロフランコンブレックステトラヒドロフラン溶液２ｍ
ｌ（２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流し、さらに上記
ボラン試薬４ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加後、３時間還流
した後、再度ボラン試薬２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え１
時間還流した。反応液を冷却後、メタノール１０ｍｌと
濃塩酸１０ｍｌの混液を加え、終夜放置した後、２時間
加熱還流した。冷却後炭酸水素ナトリウムを添加して反
応液を中和した後、溶媒を留去した。得られた残査をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）で精製して、０．４８ｇ（１００
％）の１−ピロリジジンカルボン酸メチルのエキソ体及
びエンド体の混合物を得た。Example 10 (1) A solution of 0.51 g (2.78 mmol) of an isomer mixture of 7-methoxycarbonyl-3-pyrrolidininone in tetrahydrofuran (10 ml) was added with 2 m of a 1 M borane-tetrahydrofuran conbrex tetrahydrofuran solution.
1 (2 mmol) was added, the mixture was heated under reflux for 1 hour, 4 ml (4 mmol) of the borane reagent was added, and the mixture was refluxed for 3 hours, and then 2 ml (2 mmol) of borane reagent was added again 1
Reflux for hours. After cooling the reaction solution, a mixed solution of 10 ml of methanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was left to stand overnight and then heated under reflux for 2 hours. After cooling, sodium hydrogen carbonate was added to neutralize the reaction solution, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by alumina column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give 0.48 g (100
%) Of a mixture of exo-form and endo-form of methyl 1-pyrrolidinidinecarboxylate was obtained.

【００５７】（２）４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミドキシム０．４６ｇ（２．１３ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、アル
ゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．０８６ｇ（６０
％、２．１５ｍｍｏｌ）を添加後、６０℃に加熱して１
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、前述のアミノ
エステル混合物０．３０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）とモレ
キュラーシーブス４Ａ０．８ｇを加えて、室温で終夜撹
拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧留
去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：メタノール：２９％アンモニア水＝５
０：１：０．１→１０：１：０．１→５：１：０．１）
で精製して、０．１８ｇ（３０％）のエキソ−３−（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−
（１−ピロリジジニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル（１０−ａ）及び上記化合物のエキソ、エンド体の混
合物を０．０４ｇ得た。前者は、メタノール中、フタル
酸を加えて析出した結晶をメタノールから再結晶するこ
とによって、ヘミフマル酸塩へ導いた。後者は、さらに
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２
９％アンモニア水＝５：１：０．１；２回展開）で精製
することによって０．０１ｇのエキソ−３−（４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−
ピロリジジニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１
０−ａ）と０．０２ｇ（３．４％）の上記化合物のエン
ド体（１０−ｂ）を得た。ここで得たエンド体を酢酸エ
チルで結晶化し、酢酸エチルから再結晶した。これをメ
タノール中、フマル酸を加えて結晶化し、メタノール−
酢酸エチルから再結晶してフマル酸塩とした。(2) 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamidoxime 0.46 g (2.13 mmo)
l) In a dimethylformamide (15 ml) solution under an argon atmosphere, 0.086 g (60 ml) of sodium hydride
%, 2.15 mmol) and then heated to 60 ° C. for 1
Stir for hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 0.30 g (1.77 mmol) of the above-mentioned amino ester mixture and 0.8 g of molecular sieves 4A were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol: 29% aqueous ammonia = 5).
(0: 1: 0.1 → 10: 1: 0.1 → 5: 1: 0.1)
Purified with 0.18 g (30%) of exo-3- (4
-Amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5-
0.04 g of a mixture of (1-pyrrolidinyl) -1,2,4-oxadiazole (10-a) and the exo and endo forms of the above compound was obtained. The former led to hemifumarate by recrystallizing the precipitated crystals by adding phthalic acid in methanol. The latter is further thin layer chromatography (ethyl acetate: methanol: 2
9 g of ammonia water = 5: 1: 0.1; developed twice) to obtain 0.01 g of exo-3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (1-
Pyrrolidinyl) -1,2,4-oxadiazole (1
0-a) and 0.02 g (3.4%) of the above-mentioned compound endo form (10-b) were obtained. The endo-form obtained here was crystallized from ethyl acetate and recrystallized from ethyl acetate. This was crystallized by adding fumaric acid in methanol and methanol-
It was recrystallized from ethyl acetate to give a fumarate salt.

【００５８】理化学性性状（１０−ａ）：融点２３１−
２３３℃ メタノール 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏとし て） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５４．４１ ５．４５ １４．１０ ８．９２ 実験値 ５４．２８ ５．４６ １４．１１ ８．８４ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３３４，３３６（フリー体とし
てＭ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７−３．５（１２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．９８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂ ），
６．５０（１Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），
６．５６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties (10-a): melting point 231-
233 ° C Methanol Elemental analysis value (As C ₁₆ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl ・ 1 / 2C ₄ H ₄ O ₄・ 1 / 4H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 54.41 5.45 14.10 8.92 Experimental value 54.28 5.46 14.11 8.84 MS (EI): m / z 334, 336 (M ⁺ as a free form) NMR (DMSO-). d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.7-3.5 (12H, m), 3.78 (3H,
_{s, OCH 3), 5.98 (} 2H, brs, NH 2),
6.50 (1H, s, fumaric acid),
6.56 (1H, s), 7.69 (1H, s)

【００５９】理化学性性状（１０−ｂ）：融点１７０℃
（ｄｅｃ）、メタノール−酢酸エチル ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３５，３３７（フリー体と
してＭ⁺ ＋１） ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ（ｍ／
ｚ）：３３４，１１５８１３；ｃａｌｃｄ（ｆｏｒ Ｃ
₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ）：３３４，１１９６５４ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１−４．１（１２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），６．０１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂ ），
６．５２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），
６．５６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）Physicochemical properties (10-b): melting point 170 ° C.
(Dec), methanol-ethyl acetate MS (FAB): m / z 335, 337 (M ⁺ +1 as a free form) high resolution mass (m /
z): 334, 115813; calcd (for C
₁₆ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl): 334, 119654 NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.1-4.1 (12H, m), 3.79 (3H,
s, OCH ₃ ), 6.01 (2H, brs, NH ₂ ),
6.52 (2H, s, fumaric acid),
6.56 (1H, s), 7.70 (1H, s)

【００６０】実施例１１ ８−ピロリジジンカルボキサミドオキシム０．４０ｇ、
粉末状のモレキュラーシーブズ４Ａ１．０ｇ、ジメチル
ホルムアミド１５ｍｌの懸濁液を室温で３０分撹拌し
た。この混合物に水素化ナトリウム（６０％分散体）
０．３１ｇを加え、さらに室温で３０分撹拌後、４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル０．７１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を加
え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液
を濾過し、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メ
タノール−アンモニア水＝１００：１０：１）で精製
し、無色油状の遊離塩基０．２４ｇを得た。この遊離塩
基をエタノール−エーテルの混合溶媒中フマル酸と処理
することにより５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−３−（８−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾール フマル酸塩０．５水和物
０．１２ｇを得た。Example 11 0.40 g of 8-pyrrolidinidinecarboxamide oxime,
A suspension of 1.0 g of powdered molecular sieves 4A and 15 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium hydride (60% dispersion) was added to this mixture.
0.31 g was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, 0.71 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid methyl ester in 10 ml of dimethylformamide was added, and the resulting mixture was heated at 80 ° C for 3 hours. It was stirred. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent chloroform-methanol-aqueous ammonia = 100: 10: 1) to give 0.24 g of a colorless oily free base. Got By treating this free base with fumaric acid in a mixed solvent of ethanol-ether, 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (8-pyrrolidinidinyl) -1,
0.12 g of 2,4-oxadiazole fumarate hemihydrate was obtained.

【００６１】理化学性性状： 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・０．５Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５２．２３ ５．２６ １２．１８ ７．７．１ 実験値 ５２．５１ ４．９８ １２．１３ ７．８０ 融点１７０−１７９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８３−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．
３６（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），
２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，
ｓ，Ｏ−ＣＨ₃ ），６．３３（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒａ
ｔｅ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３５，３３７（Ｍ⁺ ＋１） 実施例１１と同様にして、以下の実施例１２〜１４の化
合物を合成した。Physicochemical properties: Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₁₉ N ₄ O ₂ Cl.C ₄ H ₄ O ₄ .0.5H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Cl (% ) theory 52.23 5.26 12.18 7.7.1 experimental value 52.51 4.98 12.13 7.80 mp _{170-179 ℃ NMR (DMSO-d 6} , TMS internal standard) [delta]: 1 .83-1.90 (6H, m), 2.30-2.
36 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, m),
2.95-3.08 (2H, m), 3.82 (3H,
_{s, O-CH 3),} 6.33 (2H, s, fumara
te), 6.54 (1H, s), 7.76 (1H, s) MS (FAB): m / z 335, 337 (M ⁺ +1) In the same manner as in Example 11, the following Examples 12 to 12 are performed. 14 compounds were synthesized.

【００６２】実施例１２ ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（８−ピロリジジニル）メチル−１，２，４
−オキサジアゾール・０．５フマル酸塩Example 12 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (8-pyrrolidinidinyl) methyl-1,2,4
-Oxadiazole / 0.5 fumarate

【００６３】理化学性性状：融点２１０−２１２℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３４９，３５１（フリー体と
してＭ⁺ ＋１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．９０−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．３０−４．
２０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８９
（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．４５（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．６６（１
Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 210-212 ° C. MS (FAB): m / z 349, 351 (M ⁺ +1 as free form) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.90-2. 45 (8H, m), 3.30-4.
20 (4H, m), 3.80 (2H, s), 3.89
(3H, s), 6.34 (1H, s), 6.45 (2
H, brs), 6.56 (1H, s), 7.66 (1
H, s)

【００６４】実施例１３ ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール・０．５フマル酸塩Example 13 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (2-piperidinoethyl) -1,2,4-oxadiazole.0.5 fumarate

【００６５】理化学性性状：融点２００−２０２℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ・０．５Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５４．７５ ５．８７ １４．１９ ８．９８ 実験値 ５４．５３ ５．８９ １３．９５ ８．９９ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３７，３３９（フリー体と
してＭ⁺ ＋１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５４（４
Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３４
（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１
Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: melting point 200-202 ° C. Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₂₁ N ₄ O ₂ Cl.0.5C ₄ H ₄ O ₄ ) C (%) H (%) N (%) Cl ( %) Theoretical value 54.75 5.87 14.19 8.98 Experimental value 54.53 5.89 13.95 8.99 MS (FAB): m / z 337,339 (M ⁺ +1 as free body) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.40 (2H, m), 1.50-1.54 (4
H, m), 2.45-2.52 (4H, m), 2.78.
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 6.34
(1H, s), 6.54 (1H, s), 7.78 (1
H, s)

【００６６】実施例１４ ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール・０．５フマル酸塩Example 14 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (2-morpholinoethyl) -1,2,4-oxadiazole.0.5 fumarate

【００６７】理化学性性状：融点１３４−１３６℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₃ Ｃｌ・０．５Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５１．４５ ５．３３ １４．１２ ８．９３ 実験値 ５１．３８ ５．３８ １３．４９ ８．７０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３３９，３４１（フリー体と
してＭ⁺ ＋１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５
（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１
Ｈ，ｓ）Physicochemical properties: Melting point 134-136 ° C. Elemental analysis value (as C ₁₅ H ₁₉ N ₄ O ₃ Cl.0.5C ₄ H ₄ O ₄ ) C (%) H (%) N (%) Cl ( %) Theoretical value 51.45 5.33 14.12 8.93 Experimental value 51.38 5.38 13.49 8.70 MS (FAB): m / z 339, 341 (M ⁺ +1 as free body) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 2.44 (4H, m), 2.70 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.3H)
z), 3.56 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.8
3 (3H, s), 6.34 (2H, brs), 6.55
(1H, s), 6.62 (1H, s), 7.78 (1
H, s)

【００６８】実施例１５ （１）ヒドロキシルアミン塩酸塩０．４２ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）とナトリウムメトキシド０．３３ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）にメタノール１０ｍｌを加え、３０分間加熱還
流した。冷却後、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−カルボニトリル塩酸塩０．５２ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）とナトリウムメトキシド０．１７ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）を添加して、さらに３時間加熱還流した。反応液
を冷却後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物にクロロホルムを加え、不溶物をろ取し、こ
れを少量のメタノールに溶解した。不溶物をさらにろ去
し、溶媒を減圧留去して、０．５０ｇ（９８％）の１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−カルボキサミ
ドキシムを得た。Example 15 (1) Hydroxylamine hydrochloride 0.42 g (6.0 m)
mol) and sodium methoxide 0.33 g (6.0 m
10 ml of methanol was added to (mol) and heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-carbonitrile hydrochloride 0.52 g (3.0 mm
ol) and sodium methoxide 0.17 g (3.0 mm
ol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, the insoluble material was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Chloroform was added to the obtained residue, the insoluble material was collected by filtration, and this was dissolved in a small amount of methanol. The insoluble matter was further filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 0.50 g (98%) of 1-
Azabicyclo [2.2.2] oct-3-carboxamidoxime was obtained.

【００６９】（２）（１）で得た１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−３−カルボキサミドキシム０．
１８ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６
ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブス０．４ｇを加えた。
さらに、水素化ナトリウム０．０４４ｇ（６０％：１．
１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３０分間撹拌した。室
温まで冷却した後、４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸メチル０．６８８ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加えて、２時間
加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を
留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール：２９％アンモニア水＝
１０：１：０．１）で精製して０．０９ｇ（２５％）の
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。こ
れを、メタノール中フマル酸を加えて析出した結晶をメ
タノール−酢酸エチルから再結晶してヘミフマル酸塩と
した。 理化学性性状：融点２３０−２３２℃ メタノール−酢
酸エチル 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｏ₂ Ｃｌ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５５．０３ ５．３９ １４．２６ ９．０２ 実験値 ５５．１６ ５．２７ １４．３０ ８．８３ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３３４，３３６（フリー体とし
てＭ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４−３．４（１２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），６．３６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂ ），
６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．８
０（１Ｈ，ｓ） 以下、表１〜６に、上記参考例及び実施例により得られ
た化合物の化学構造式を掲記する。(2) 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-carboxamidoxime obtained in (1).
18 g (1.06 mmol) of tetrahydrofuran (6
ml) solution was added with 0.4 g of molecular sieves.
In addition, 0.044 g of sodium hydride (60%: 1.
1 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate 0.688 g (3.19 mmol)
Tetrahydrofuran solution (4 ml) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was evaporated and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol: 29% aqueous ammonia =
10: 1: 0.1) and 0.09 g (25%) of 5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (1-azabicyclo [2.2.2]). Oct-
3-yl) -1,2,4-oxadiazole was obtained. The crystals precipitated by adding fumaric acid in methanol were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give hemifumarate. Physicochemical properties Property: mp 230-232 ° C. methanol - ethyl acetate Elemental analysis (C ₁₆ H ₁₉ N ₄ as _{O 2 Cl · 1 / 2C 4} H 4 O 4) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 55.03 5.39 14.26 9.02 Experimental value 55.16 5.27 14.30 8.83 MS (EI): m / z 334, 336 (M ⁺ as a free form) NMR (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.4-3.4 (12H, m), 3.83 (3H,
s, OCH ₃ ), 6.36 (2H, brs, NH ₂ ),
6.48 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.8
0 (1H, s) Tables 1 to 6 below show the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples.

【００７０】[0070]

【表１】 [Table 1]

【００７１】[0071]

【表２】 [Table 2]

【００７２】[0072]

【表３】 [Table 3]

【００７３】[0073]

【表４】 [Table 4]

【００７４】[0074]

【表５】 [Table 5]

【００７５】[0075]

【表６】 [Table 6]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/06 8829−4Ｃ 453/02 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 鎌戸 毅 千葉県我孫子市つくし野７−９−５ ペル レシュロス・パート２−203 (72)発明者 宮田 桂司 茨城県つくば市吾妻４丁目15番地の５ パ ストラルライフ101 (72)発明者 太田 光昭 茨城県筑波郡谷和原村絹の台３丁目９番地 11─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/535 9360-4C C07D 413/06 8829-4C 453/02 487/04 137 7019-4C ( 72) Inventor Takeshi Kamado 7-9-5 Tsukushino, Abiko-shi, Chiba Perlecherus Part 2-203 (72) Inventor Keiji Miyata 5 Pastoral Life 101 (72) 4-15 Azuma, Tsukuba, Ibaraki Prefecture (72) Inventor Mitsuaki Ota 3-9-11 Kinindai, Taniwahara-mura, Tsukuba-gun, Ibaraki

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるオキサジア
ゾール誘導体又はその塩 【化１】 〔式中の記号は、次の意味を示す。 Ｒ¹ ，Ｒ² ：いずれか一方が下式 【化２】 で示される基であり、もう一方が式−Ａ−Ｈｅｔで示さ
れる基（Ａ：単なる結合又は低級アルキレン基 Ｈｅｔ：少なくとも窒素原子を１つ含む縮合あるいは単
環の非芳香環ヘテロ環基）〕1. An oxadiazole derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof: [The symbols in the formulas have the following meanings. R ¹ or R ² : either one of the following formulas: The other is a group represented by the formula -A-Het (A: a simple bond or a lower alkylene group Het: a condensed or monocyclic non-aromatic ring heterocyclic group containing at least one nitrogen atom)]