JP3140155B2 - Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 - Google Patents
Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ，Ｎ’−ジ置換
アミド誘導体に関し、更に詳しくは、５−ＨＴ3 受容体
に対し拮抗作用を示し、制吐剤、消化管運動機能調節
剤、偏頭痛治療剤、抗精神病剤、抗不安剤等として有用
である新規なＮ，Ｎ’−ジ置換アミド誘導体およびその
医薬的に許容される酸付加塩、その製造方法に関するも
のである。
アミド誘導体に関し、更に詳しくは、５−ＨＴ3 受容体
に対し拮抗作用を示し、制吐剤、消化管運動機能調節
剤、偏頭痛治療剤、抗精神病剤、抗不安剤等として有用
である新規なＮ，Ｎ’−ジ置換アミド誘導体およびその
医薬的に許容される酸付加塩、その製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】従来、５−ＨＴ3 拮抗剤としては、特開
昭５８−９７８号公報、同５９−３６６７５号公報、同
６１−２７５２７６号公報、特開平１−１０４０７２号
公報、同１−１０６８８２号公報に記載のアザビシクロ
環部分を有するもの、特開昭６０−２１４７８４号公
報、同６３−２１１２７９号公報、特開平２−１３１４
８５号公報、同３−２１８０号公報に記載のイミダゾー
ル環部分を有するもの等が知られている。
昭５８−９７８号公報、同５９−３６６７５号公報、同
６１−２７５２７６号公報、特開平１−１０４０７２号
公報、同１−１０６８８２号公報に記載のアザビシクロ
環部分を有するもの、特開昭６０−２１４７８４号公
報、同６３−２１１２７９号公報、特開平２−１３１４
８５号公報、同３−２１８０号公報に記載のイミダゾー
ル環部分を有するもの等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、強力で
選択的な５−ＨＴ3 拮抗作用を有する化合物を見出す目
的で鋭意研究した結果、この目的を満たし、既知の化合
物とは異なる化学構造を有するＮ，Ｎ’−ジ置換アミド
誘導体を見出し、本発明を完成した。
選択的な５−ＨＴ3 拮抗作用を有する化合物を見出す目
的で鋭意研究した結果、この目的を満たし、既知の化合
物とは異なる化学構造を有するＮ，Ｎ’−ジ置換アミド
誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[１] (式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２
及びＲ３は同一または異なっていてもよく、各々水素、
低級アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置
換基を有するアリール低級アルキル基、アシル基または
低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水素、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示し、ＡはＣＨま
たはＮを示す。)で表される新規化合物に関する。
及びＲ３は同一または異なっていてもよく、各々水素、
低級アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置
換基を有するアリール低級アルキル基、アシル基または
低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水素、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示し、ＡはＣＨま
たはＮを示す。)で表される新規化合物に関する。
【０００５】一般式［Ｉ］で表される化合物の付加塩と
しては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられる。
しては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられる。
【０００６】一般式［Ｉ］の化合物には、立体異性体，
光学異性体及びそれらの混合物が包含される。また、化
合物［Ｉ］は水和物及び溶媒和物として存在することも
あるので、これら水和物及び溶媒和物も本発明の化合物
に包含される。
光学異性体及びそれらの混合物が包含される。また、化
合物［Ｉ］は水和物及び溶媒和物として存在することも
あるので、これら水和物及び溶媒和物も本発明の化合物
に包含される。
【０００７】以下に本明細書における用語を説明する。
「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル等直鎖または分岐状の炭素数１〜６の
ものが挙げられる。
「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル等直鎖または分岐状の炭素数１〜６の
ものが挙げられる。
【０００８】「低級アルケニル基」とはビニル、アリル
等の炭素数２〜６の直鎖または分岐状で少なくとも１ケ
所に二重結合を有するものが挙げられる。
等の炭素数２〜６の直鎖または分岐状で少なくとも１ケ
所に二重結合を有するものが挙げられる。
【０００９】「非置換もしくは置換基を有するアリール
低級アルキル基」とはアリール部分が置換されていない
ものもしくはアリール部分が１〜５個のハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換ア
ミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されているものを
意味する。
低級アルキル基」とはアリール部分が置換されていない
ものもしくはアリール部分が１〜５個のハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換ア
ミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されているものを
意味する。
【００１０】「アシル基」とは、ホルミル、アセチル、
プロピオニル等の非置換もしくは置換基を有する飽和脂
肪族カルボン酸残基を意味する。「低級アルコキシカル
ボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル等低級アルキル部分が直鎖
または分岐状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
プロピオニル等の非置換もしくは置換基を有する飽和脂
肪族カルボン酸残基を意味する。「低級アルコキシカル
ボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル等低級アルキル部分が直鎖
または分岐状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１１】「低級アルコキシ基」とは、低級アルキル
部分がメチル、エチル、プロピル、ブチル等であるもの
が挙げられる。
部分がメチル、エチル、プロピル、ブチル等であるもの
が挙げられる。
【００１２】一般式［Ｉ］の本発明化合物は、次の方法
により製造することができる。
により製造することができる。
【００１３】（製法１） 一般式 （式中、各記号は前記と同様である。）により表される
カルボン酸またはその反応性誘導体と一般式 （式中、各記号は前記と同様である。）により表される
化合物とを反応させることにより製造される。
カルボン酸またはその反応性誘導体と一般式 （式中、各記号は前記と同様である。）により表される
化合物とを反応させることにより製造される。
【００１４】一般式［II］の化合物の反応性誘導体とし
ては、例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸
無水物、酸ハライド、［II］においてＲ1 が水素原子の
場合の二量体［例えばJ. Org. Chem.,２３，６２１（１
９５８）参照］等を挙げることができる。活性エステル
の具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称型
酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物
の具体例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物等が挙げられる。
ては、例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸
無水物、酸ハライド、［II］においてＲ1 が水素原子の
場合の二量体［例えばJ. Org. Chem.,２３，６２１（１
９５８）参照］等を挙げることができる。活性エステル
の具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称型
酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物
の具体例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物等が挙げられる。
【００１５】一般式［II］の化合物の反応性誘導体の種
類によっては塩基の存在下に反応させることが好ましい
場合がある。その場合の塩基としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基
が用いられる。
類によっては塩基の存在下に反応させることが好ましい
場合がある。その場合の塩基としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基
が用いられる。
【００１６】一般式［II］の化合物を用いる場合には、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような縮合
剤の存在下に反応させることができる。
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような縮合
剤の存在下に反応させることができる。
【００１７】一般式［II］の化合物またはその反応性誘
導体と一般式[III] の化合物との反応は、溶媒中または
無溶媒下に行われる。使用する溶媒は反応に関与しない
ものであれば特に制限は無い。例えばベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等が挙げら
れ、これらの溶媒は単独あるいは２種以上混合して用い
られる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異
なるが、通常−３０℃から２００℃で、好ましくは−１
０℃から１５０℃である。
導体と一般式[III] の化合物との反応は、溶媒中または
無溶媒下に行われる。使用する溶媒は反応に関与しない
ものであれば特に制限は無い。例えばベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等が挙げら
れ、これらの溶媒は単独あるいは２種以上混合して用い
られる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異
なるが、通常−３０℃から２００℃で、好ましくは−１
０℃から１５０℃である。
【００１８】（製法２）一般式［Ｉ］においてＲ2 及び
Ｒ3 が同一か、またはＲ2 あるいはＲ3 のうちどちらか
一方が水素である場合は、以下の反応経路に従って製造
することができる。
Ｒ3 が同一か、またはＲ2 あるいはＲ3 のうちどちらか
一方が水素である場合は、以下の反応経路に従って製造
することができる。
【００１９】 （上記経路のうちＲ5 はベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジル等の保護基を、他の記
号は前記と同様である。）
−ブトキシカルボニル、ベンジル等の保護基を、他の記
号は前記と同様である。）
【００２０】すなわち、一般式［II］により表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体と化合物［IV］とを製
法１に従って反応させ、化合物［Ｖ］が得られる。化合
物［Ｖ］を常法により脱保護して、化合物［VI］が得ら
れる。化合物［VI］に従来公知の様々な方法を適用し
て、Ｒ2 及びＲ3 を導入し化合物［Ｉ］は製造すること
ができる。
ルボン酸またはその反応性誘導体と化合物［IV］とを製
法１に従って反応させ、化合物［Ｖ］が得られる。化合
物［Ｖ］を常法により脱保護して、化合物［VI］が得ら
れる。化合物［VI］に従来公知の様々な方法を適用し
て、Ｒ2 及びＲ3 を導入し化合物［Ｉ］は製造すること
ができる。
【００２１】（製法３）一般式［Ｉ］においてＲ2 ある
いはＲ3 のうちどちらか一方が水素であるか、またはＲ
2 あるいはＲ3 が異なっていてどちらも水素でない場合
は、以下の反応経路に従って製造することができる。
いはＲ3 のうちどちらか一方が水素であるか、またはＲ
2 あるいはＲ3 が異なっていてどちらも水素でない場合
は、以下の反応経路に従って製造することができる。
【００２２】 （上記経路のうち、各記号は前記と同様である。）
【００２３】化合物［Ｖ］に従来公知の様々な方法を適
用してＲ2 を導入し、化合物[VII]が得られる。化合物
[VII] を常法により脱保護して、化合物[VIII]が得られ
る。化合物[VIII]に従来公知の様々な方法を適用してＲ
3 を導入し、化合物［Ｉ］を製造することができる。
用してＲ2 を導入し、化合物[VII]が得られる。化合物
[VII] を常法により脱保護して、化合物[VIII]が得られ
る。化合物[VIII]に従来公知の様々な方法を適用してＲ
3 を導入し、化合物［Ｉ］を製造することができる。
【００２４】
【作用】本発明の化合物は５−ＨＴ受容体、特に５−Ｈ
Ｔ3 受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物の５−Ｈ
Ｔ3 受容体に対する親和性は［ 3Ｈ］ＧＲ６５６３０を
トレーサーリガンドとして使用した受容体結合試験〔Ga
vin J. Kilpatrick etal. Eur. J. Pharmacol., １５
９，１５７（１９８９）参照〕により示される。また、
５−ＨＴ3 受容体拮抗作用はラットに５−ＨＴを静脈内
投与することにより惹起されるフォン・ベゾルトーヤー
リッシュ反射を抑制することにより示される。
Ｔ3 受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物の５−Ｈ
Ｔ3 受容体に対する親和性は［ 3Ｈ］ＧＲ６５６３０を
トレーサーリガンドとして使用した受容体結合試験〔Ga
vin J. Kilpatrick etal. Eur. J. Pharmacol., １５
９，１５７（１９８９）参照〕により示される。また、
５−ＨＴ3 受容体拮抗作用はラットに５−ＨＴを静脈内
投与することにより惹起されるフォン・ベゾルトーヤー
リッシュ反射を抑制することにより示される。
【００２５】本発明の化合物は以下に述べる諸疾患の予
防および／または治療に有用である。悪心、嘔吐特に抗
癌剤投与、放射線治療により惹起される悪心、嘔吐、あ
るいは偏頭痛、記憶障害、痴呆、うつ症状、不安、精神
病等の中枢神経系の障害、薬物乱用による依存症、ある
いは消化器系不定愁訴、下痢、消化管運動機能障害等の
消化器系諸疾患。
防および／または治療に有用である。悪心、嘔吐特に抗
癌剤投与、放射線治療により惹起される悪心、嘔吐、あ
るいは偏頭痛、記憶障害、痴呆、うつ症状、不安、精神
病等の中枢神経系の障害、薬物乱用による依存症、ある
いは消化器系不定愁訴、下痢、消化管運動機能障害等の
消化器系諸疾患。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】実施例１ シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１−メチルイン
ダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン塩酸塩
ダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン塩酸塩
【００２８】（１） １−メチルインダゾール−３−カ
ルボン酸 ２．００ｇ（１１．３５mmol）のＤＭＦ３０
ml溶液にＣＤＩ １．８４ｇ（１１．３５mmol）を室温
で加え２時間同温度で攪拌した。この溶液にシス−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン
２．５０ｇ（１２．４８mmol）のＤＭＦ１０ml溶液を
室温で加えた後、一夜室温で攪拌した。反応終了後、Ｄ
ＭＦを留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト
（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）により精製し
た。エーテルより結晶化してシス−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダ
ゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン２．２６ｇ
（７６．１％）を得た。 ｍｐ．１８６〜１８７℃
ルボン酸 ２．００ｇ（１１．３５mmol）のＤＭＦ３０
ml溶液にＣＤＩ １．８４ｇ（１１．３５mmol）を室温
で加え２時間同温度で攪拌した。この溶液にシス−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン
２．５０ｇ（１２．４８mmol）のＤＭＦ１０ml溶液を
室温で加えた後、一夜室温で攪拌した。反応終了後、Ｄ
ＭＦを留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト
（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）により精製し
た。エーテルより結晶化してシス−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダ
ゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン２．２６ｇ
（７６．１％）を得た。 ｍｐ．１８６〜１８７℃
【００２９】（２） シス−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダゾール
−３−イルカルボニル）ピロリジン ２．２０ｇ（６．
１４mmol）のエタノール２２ml懸濁液に塩化水素飽和エ
タノール１１mlを室温で加えた後、室温で３時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣にジオキサンを加
えて結晶化して目的化合物１．８１ｇ（定量的）を得
た。 ｍｐ．１７７〜１８０℃
ルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダゾール
−３−イルカルボニル）ピロリジン ２．２０ｇ（６．
１４mmol）のエタノール２２ml懸濁液に塩化水素飽和エ
タノール１１mlを室温で加えた後、室温で３時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣にジオキサンを加
えて結晶化して目的化合物１．８１ｇ（定量的）を得
た。 ｍｐ．１７７〜１８０℃
【００３０】実施例２ シス−３−ジエチルアミノ−４−メチル−１−（１−メ
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
【００３１】シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１１ml（０．８１mmol）をＤＭＦ２mlに溶解
し、氷冷下ヨウ化エチル０．１１ml（１．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、不溶物を濾去
した。水４０mlを加えてから、重曹でアルカリ性とな
し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シリカゲル
カラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）して、目的化合物１００mg（４６．９％）を得
た。（淡黄色オイル）
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１１ml（０．８１mmol）をＤＭＦ２mlに溶解
し、氷冷下ヨウ化エチル０．１１ml（１．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、不溶物を濾去
した。水４０mlを加えてから、重曹でアルカリ性とな
し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シリカゲル
カラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）して、目的化合物１００mg（４６．９％）を得
た。（淡黄色オイル）
【００３２】実施例３ シス−３−ジメチルアミノ−４−メチル−１−（１−メ
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン塩
酸塩
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン塩
酸塩
【００３３】シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 １．７９ｇ（６．０７mmol）及びトリエチル
アミン１．８８ml（１３．３５mmol）をＤＭＦ１８mlに
溶解し、水冷下ヨウ化メチル０．９５ml（１５．２６mm
ol）を滴下した。その後同温度で０．５時間、次いで室
温で２時間、更に３５〜４０℃で２時間攪拌した。ＤＭ
Ｆを減圧留去し、残渣に水を加えてから、５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性となし、塩化メチレンで
抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して橙色オイルを得た。シリカゲルカ
ラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して、淡橙色オイル０．７９ｇ（４５．４％）を得
た。このオイル０．７９ｇのエタノール３ml溶液に塩化
水素飽和エタノール１mlを氷冷下加えた。溶媒を留去し
ジオキサンを加え結晶化して目的化合物０．７５ｇ（３
８．３％）を得た。 ｍｐ．２２４〜２２７℃
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 １．７９ｇ（６．０７mmol）及びトリエチル
アミン１．８８ml（１３．３５mmol）をＤＭＦ１８mlに
溶解し、水冷下ヨウ化メチル０．９５ml（１５．２６mm
ol）を滴下した。その後同温度で０．５時間、次いで室
温で２時間、更に３５〜４０℃で２時間攪拌した。ＤＭ
Ｆを減圧留去し、残渣に水を加えてから、５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性となし、塩化メチレンで
抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して橙色オイルを得た。シリカゲルカ
ラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して、淡橙色オイル０．７９ｇ（４５．４％）を得
た。このオイル０．７９ｇのエタノール３ml溶液に塩化
水素飽和エタノール１mlを氷冷下加えた。溶媒を留去し
ジオキサンを加え結晶化して目的化合物０．７５ｇ（３
８．３％）を得た。 ｍｐ．２２４〜２２７℃
【００３４】実施例４ シス−３−ｎ−プロピルアミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン
【００３５】シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１１ml（０．８１mmol）をＤＭＦ２mlに溶解
し、氷冷下メタンスルホン酸ｎ−プロピルエステル１８
８mg（１．３６mmol）を加えた。その後室温で５時間、
次いで６０℃で３時間、更に７０℃で５時間攪拌した。
水を加えてから、重曹でアルカリ性となし、塩化メチレ
ンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シリカゲル
カラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝２
０：１）して、目的化合物５７mg（２７．９％）を得
た。（淡黄色オイル）
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１１ml（０．８１mmol）をＤＭＦ２mlに溶解
し、氷冷下メタンスルホン酸ｎ−プロピルエステル１８
８mg（１．３６mmol）を加えた。その後室温で５時間、
次いで６０℃で３時間、更に７０℃で５時間攪拌した。
水を加えてから、重曹でアルカリ性となし、塩化メチレ
ンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シリカゲル
カラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝２
０：１）して、目的化合物５７mg（２７．９％）を得
た。（淡黄色オイル）
【００３６】実施例５ シス−３−アセチルアミノ−４−メチル−１−（１−メ
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
チルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
【００３７】シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）にピリジン０．７
mlを加え、氷冷下無水酢酸０．０７ml（０．７５mmol）
を滴下した。その後室温に戻し一夜撹拌した。反応液に
水を加え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オ
イルを得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチ
レン：アセトン＝１０：１）して目的化合物１７６mg
（８６．３％）を得た。 ｍｐ．２０２〜２０４℃
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）にピリジン０．７
mlを加え、氷冷下無水酢酸０．０７ml（０．７５mmol）
を滴下した。その後室温に戻し一夜撹拌した。反応液に
水を加え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オ
イルを得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチ
レン：アセトン＝１０：１）して目的化合物１７６mg
（８６．３％）を得た。 ｍｐ．２０２〜２０４℃
【００３８】実施例６ シス−３−プロピオニルアミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン
【００３９】シス−３−アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．０９ml（０．６８mmol）をＤＭＦ２mlに溶解し
室温で０．５時間撹拌した溶液を、別に用意したプロピ
オン酸０．０５ml（０．６８mmol）及びＣＤＩ １１２
mg（０．６８mmol）をＤＭＦ２mlに溶解し、室温で２時
間撹拌した溶液に加え一夜室温で撹拌した。ＤＭＦを減
圧留去し、残渣に水を加えてから、重曹でアルカリ性と
なし、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを
得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：
アセトン＝５：１）して目的化合物３７mg（１７．３
％）を得た。 ｍｐ．１３９〜１４１℃
−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジ
ン塩酸塩 ２００mg（０．６８mmol）及びトリエチルア
ミン０．０９ml（０．６８mmol）をＤＭＦ２mlに溶解し
室温で０．５時間撹拌した溶液を、別に用意したプロピ
オン酸０．０５ml（０．６８mmol）及びＣＤＩ １１２
mg（０．６８mmol）をＤＭＦ２mlに溶解し、室温で２時
間撹拌した溶液に加え一夜室温で撹拌した。ＤＭＦを減
圧留去し、残渣に水を加えてから、重曹でアルカリ性と
なし、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを
得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：
アセトン＝５：１）して目的化合物３７mg（１７．３
％）を得た。 ｍｐ．１３９〜１４１℃
【００４０】実施例７ シス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダゾー
ル−３−イルカルボニル）ピロリジン
ル）アミノ−４−メチル−１−（１−メチルインダゾー
ル−３−イルカルボニル）ピロリジン
【００４１】水素化ナトリウム（６０％）７４mg（１．
８５mmol）にＤＭＦ６mlを加えた。この溶液に、シス−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−
（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロ
リジン６００mg（１．６７mmol）の塩化メチレン６ml溶
液を、氷冷下滴下した。その後、室温で１時間撹拌し
た。この溶液に水冷下ヨウ化メチル０．１３ml（２．０
９mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出した。飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して淡褐色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマト
精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）して目的
化合物を得た。無色アモルファスとして６２３mg（定量
的）を得た。
８５mmol）にＤＭＦ６mlを加えた。この溶液に、シス−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−
（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロ
リジン６００mg（１．６７mmol）の塩化メチレン６ml溶
液を、氷冷下滴下した。その後、室温で１時間撹拌し
た。この溶液に水冷下ヨウ化メチル０．１３ml（２．０
９mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出した。飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して淡褐色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマト
精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）して目的
化合物を得た。無色アモルファスとして６２３mg（定量
的）を得た。
【００４２】実施例８ シス−３−メチルアミノ−４−メチル−１−（１−メチ
ルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
ルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
【００４３】シス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル−１−（１−メチル
インダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン ５２
０mg（１．４０mmol）をエタノール６mlに溶解し、水冷
下塩化水素飽和エタノール３mlを加え同温度で一夜撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、希水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性となしてから塩化メチレン
で抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。シリカゲ
ルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝２
０：１〜１０：１）して目的化合物を得た。淡黄色結晶
として２７８mg（７３．２％）を得た。ｍｐ．８９〜９
１℃
−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル−１−（１−メチル
インダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン ５２
０mg（１．４０mmol）をエタノール６mlに溶解し、水冷
下塩化水素飽和エタノール３mlを加え同温度で一夜撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、希水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性となしてから塩化メチレン
で抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。シリカゲ
ルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝２
０：１〜１０：１）して目的化合物を得た。淡黄色結晶
として２７８mg（７３．２％）を得た。ｍｐ．８９〜９
１℃
【００４４】実施例９ シス−３−エチルアミノ−４−メチル−１−（１−メチ
ルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
ルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン
【００４５】（１） 水素化ナトリウム（６０％）２７
mg（０．６８mmol）にＤＭＦ１mlを加えた。この溶液
に、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボ
ニル）ピロリジン ２２０mg（０．６１mmol）のＤＭＦ
３ml溶液を、室温で滴下した。その後、室温で１時間撹
拌した。この溶液にヨウ化エチル０．１５ml（１．８８
mmol）を室温で加え、そのまま４時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して淡褐色オイルを得た。シリカゲルカラ
ムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して、淡黄色オイル、シス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ−４−メチル−１−
（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロ
リジン ２５５mg（定量的）を得た。
mg（０．６８mmol）にＤＭＦ１mlを加えた。この溶液
に、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボ
ニル）ピロリジン ２２０mg（０．６１mmol）のＤＭＦ
３ml溶液を、室温で滴下した。その後、室温で１時間撹
拌した。この溶液にヨウ化エチル０．１５ml（１．８８
mmol）を室温で加え、そのまま４時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して淡褐色オイルを得た。シリカゲルカラ
ムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して、淡黄色オイル、シス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ−４−メチル−１−
（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピロ
リジン ２５５mg（定量的）を得た。
【００４６】（２） 上記（１）で得たシス−３−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ−４−
メチル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカル
ボニル）ピロリジン ２３２mg（０．６０mmol）をエタ
ノール３mlに溶解し、水冷下塩化水素飽和エタノール
１．５mlを加え同温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性となしてから塩化メチレンで抽出した。飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て淡黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマト精製
（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）して淡黄色結
晶１１９mg（６９．２％）を得た。 ｍｐ．６２〜６４
℃
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ−４−
メチル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカル
ボニル）ピロリジン ２３２mg（０．６０mmol）をエタ
ノール３mlに溶解し、水冷下塩化水素飽和エタノール
１．５mlを加え同温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性となしてから塩化メチレンで抽出した。飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て淡黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマト精製
（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）して淡黄色結
晶１１９mg（６９．２％）を得た。 ｍｐ．６２〜６４
℃
【００４７】実施例１０ シス−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボ
ニル）ピロリジン塩酸塩
チル−１−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボ
ニル）ピロリジン塩酸塩
【００４８】シス−３−メチルアミノ−４−メチル−１
−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピ
ロリジン ２４０mg（０．８８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１９ｍｌ（１．３５mmol）を塩化メチレン５ml
に溶解し、室温でヨウ化エチル０．０９ml（１．１３mm
ol）を加えて３時間還流した。更に、ヨウ化エチル０．
５６ml（７．００mmol）を４回に分けて追加し計２５時
間還流した。反応液を水中に注ぎ込み希水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性となしてから塩化メチレンで抽出
した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。シリカゲルカラ
ムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して目的化合物１７７mg（６６．８％）を淡黄色オ
イルとして得た。このオイルを常法により塩酸塩とし、
ｍｐ．２０４〜２０７℃の無色結晶を得た。
−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピ
ロリジン ２４０mg（０．８８mmol）及びトリエチルア
ミン０．１９ｍｌ（１．３５mmol）を塩化メチレン５ml
に溶解し、室温でヨウ化エチル０．０９ml（１．１３mm
ol）を加えて３時間還流した。更に、ヨウ化エチル０．
５６ml（７．００mmol）を４回に分けて追加し計２５時
間還流した。反応液を水中に注ぎ込み希水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性となしてから塩化メチレンで抽出
した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。シリカゲルカラ
ムクロマト精製（塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）して目的化合物１７７mg（６６．８％）を淡黄色オ
イルとして得た。このオイルを常法により塩酸塩とし、
ｍｐ．２０４〜２０７℃の無色結晶を得た。
【００４９】実施例１１ ３−ジメチルアミノ−（１−メチルインダゾール−３−
イルカルボニル）ピロリジン塩酸塩
イルカルボニル）ピロリジン塩酸塩
【００５０】１−メチルインダゾール−３−カルボン酸
４９１mg（２．７９mmol）をＤＭＦ３mlに溶解し、Ｃ
ＤＩ ４５２mg（２．７９mmol）を加え室温で２時間撹
拌した。この溶液に３−ジメチルアミノピロリジン塩酸
塩４２３mg（２．７９mmol）をＤＭＦ８mlに溶解しトリ
エチルアミン１．０ml（７．２１mmol）を加え、室温で
０．５時間撹拌した溶液を、室温で加えた。同温度で２
時間撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加
え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡橙色オイル
を得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１〜１０：１）して淡橙色オイ
ル５６５mg（７６．２％）を得た。このオイルをエタノ
ール５mlに溶解し、氷冷下、塩化水素飽和エタノール
０．７mlを加え、析出結晶を濾集して目的化合物５２８
mgを得た。ｍｐ．２７８〜２８１℃（分解）
４９１mg（２．７９mmol）をＤＭＦ３mlに溶解し、Ｃ
ＤＩ ４５２mg（２．７９mmol）を加え室温で２時間撹
拌した。この溶液に３−ジメチルアミノピロリジン塩酸
塩４２３mg（２．７９mmol）をＤＭＦ８mlに溶解しトリ
エチルアミン１．０ml（７．２１mmol）を加え、室温で
０．５時間撹拌した溶液を、室温で加えた。同温度で２
時間撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加
え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡橙色オイル
を得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１〜１０：１）して淡橙色オイ
ル５６５mg（７６．２％）を得た。このオイルをエタノ
ール５mlに溶解し、氷冷下、塩化水素飽和エタノール
０．７mlを加え、析出結晶を濾集して目的化合物５２８
mgを得た。ｍｐ．２７８〜２８１℃（分解）
【００５１】実施例１２ シス−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン塩酸塩
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン塩酸塩
【００５２】（１） １−メチルインドール−３−カル
ボン酸 ４００mg（２．２８mmol）及びシス−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン ４
５７mg（２．２８mmol）を塩化メチレン６mlに溶解し、
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩 ４８１mg（２．５１mmol）を水冷
下加えた。同温度で、一夜撹拌した。反応終了後、水及
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩
化メチレン：アセトン＝１０：１）により精製した。無
色結晶としてシス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチル−１−（１−メチルインドール−３−イル
カルボニル）ピロリジン６００mg（７３．５％）を得
た。
ボン酸 ４００mg（２．２８mmol）及びシス−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン ４
５７mg（２．２８mmol）を塩化メチレン６mlに溶解し、
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩 ４８１mg（２．５１mmol）を水冷
下加えた。同温度で、一夜撹拌した。反応終了後、水及
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩
化メチレン：アセトン＝１０：１）により精製した。無
色結晶としてシス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチル−１−（１−メチルインドール−３−イル
カルボニル）ピロリジン６００mg（７３．５％）を得
た。
【００５３】（２） 水素化ナトリウム（６０％）７４
mg（１．８５mmol）にＤＭＦ１mlを加えた。この溶液
に、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン ６００mg（１．６８mmol）のＤＭＦ３
ml溶液を、室温で滴下した。その後、室温で１時間撹拌
した。この溶液にヨウ化メチル０．１６ml（２．５７mm
ol）を室温で加え、そのまま一夜撹拌した。更にヨウ化
メチル０．１６ml（２．５７mmol）を追加し、室温で７
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シ
リカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：アセトン
＝２０：１）して、無色オイル、シス−３−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル
−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニル）
ピロリジン ４９８mg（７９．８％）を得た。
mg（１．８５mmol）にＤＭＦ１mlを加えた。この溶液
に、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン ６００mg（１．６８mmol）のＤＭＦ３
ml溶液を、室温で滴下した。その後、室温で１時間撹拌
した。この溶液にヨウ化メチル０．１６ml（２．５７mm
ol）を室温で加え、そのまま一夜撹拌した。更にヨウ化
メチル０．１６ml（２．５７mmol）を追加し、室温で７
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得た。シ
リカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：アセトン
＝２０：１）して、無色オイル、シス−３−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル
−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニル）
ピロリジン ４９８mg（７９．８％）を得た。
【００５４】（３） シス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインドール−３−イルカルボニル）ピロリジン
４９８mg（１．３４mmol）をエタノール５mlに溶解
し、水冷下塩化水素飽和エタノール２．５mlを加え同温
度で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となしてか
ら塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得
た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メ
タノール＝１０：１）して、淡黄色オイル、シス−３−
メチルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインドー
ル−３−イルカルボニル）ピロリジン ２４３mg（６
６．８％）を得た。
ルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチル−１−（１
−メチルインドール−３−イルカルボニル）ピロリジン
４９８mg（１．３４mmol）をエタノール５mlに溶解
し、水冷下塩化水素飽和エタノール２．５mlを加え同温
度で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となしてか
ら塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗オイルを得
た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メ
タノール＝１０：１）して、淡黄色オイル、シス−３−
メチルアミノ−４−メチル−１−（１−メチルインドー
ル−３−イルカルボニル）ピロリジン ２４３mg（６
６．８％）を得た。
【００５５】（４） シス−３−メチルアミノ−４−メ
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン ２４０mg（０．８８mmol）及びトリエ
チルアミン０．１８ml（１．３０mmol）を塩化メチレン
１０mlに溶解し、室温でヨウ化エチル０．２ml（２．５
０mmol）を加えて３５時間還流した。反応液を水中に注
ぎ込み希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となして
から塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイル
を得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１）して目的化合物１０１mg
（３８．１％）を淡黄色オイルとして得た。このオイル
を常法により塩酸塩とし、ｍｐ．９４〜９７℃の無色結
晶を得た。
チル−１−（１−メチルインドール−３−イルカルボニ
ル）ピロリジン ２４０mg（０．８８mmol）及びトリエ
チルアミン０．１８ml（１．３０mmol）を塩化メチレン
１０mlに溶解し、室温でヨウ化エチル０．２ml（２．５
０mmol）を加えて３５時間還流した。反応液を水中に注
ぎ込み希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となして
から塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイル
を得た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１）して目的化合物１０１mg
（３８．１％）を淡黄色オイルとして得た。このオイル
を常法により塩酸塩とし、ｍｐ．９４〜９７℃の無色結
晶を得た。
【００５６】実施例１３ シス−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ−
４−メチル−１−（１−メチルインダゾール−３−イル
カルボニル）ピロリジン塩酸塩
４−メチル−１−（１−メチルインダゾール−３−イル
カルボニル）ピロリジン塩酸塩
【００５７】シス−３−メチルアミノ−４−メチル−１
−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピ
ロリジン ４４０mg（１．６２mmol）及び無水炭酸カリ
ウム６７０mg（４．８５mmol）をＤＭＦ９mlに加え、室
温で撹拌しながら、メタンスルホン酸ｎ−プロピルエス
テル６７０mg（４．８５mmol）を加えて、６０℃で１７
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得
た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メ
タノール＝２０：１）して目的化合物３５５mg（６９．
８％）を得た。このオイル１１５mgをエタノール１mlに
溶解し、氷冷下、塩化水素飽和エタノール０．０１ｍｌ
を加え、濃縮した後エーテルより結晶化して目的化合物
８６mgを得た。 ｍｐ．１２７〜１３０℃（分解）
−（１−メチルインダゾール−３−イルカルボニル）ピ
ロリジン ４４０mg（１．６２mmol）及び無水炭酸カリ
ウム６７０mg（４．８５mmol）をＤＭＦ９mlに加え、室
温で撹拌しながら、メタンスルホン酸ｎ−プロピルエス
テル６７０mg（４．８５mmol）を加えて、６０℃で１７
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色オイルを得
た。シリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン：メ
タノール＝２０：１）して目的化合物３５５mg（６９．
８％）を得た。このオイル１１５mgをエタノール１mlに
溶解し、氷冷下、塩化水素飽和エタノール０．０１ｍｌ
を加え、濃縮した後エーテルより結晶化して目的化合物
８６mgを得た。 ｍｐ．１２７〜１３０℃（分解）
【００５８】
薬理実験１：５−ＨＴ3 結合試験 特異的５−ＨＴ3 受容体結合試験をG. J. Kilpatrick e
t al. の方法に準じて［ 3Ｈ］ＧＲ６５６３０をトレー
サーリガンドとして行った。ラット大脳皮質から粗シナ
プス膜標品を調製し、Triton Ｘ−１００を加えた５０
mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して実験に
用いた。次に膜懸濁液に数種類の濃度の被験化合物とト
リチウム化したＧＲ６５６３０（最終濃度０．２−０．
３nM）を加え、２３℃、３０分間反応させた。反応後、
反応液をセルハーベスターで吸引濾過し、５０mM ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液でフィルターを洗浄後、フィルター上に残
った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測
定した。非特異的結合を１００μＭメトクロプラミド存
在下で測定した。そして実施例１０〜１２の化合物につ
いて５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ的に求めた（表
１）。
t al. の方法に準じて［ 3Ｈ］ＧＲ６５６３０をトレー
サーリガンドとして行った。ラット大脳皮質から粗シナ
プス膜標品を調製し、Triton Ｘ−１００を加えた５０
mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して実験に
用いた。次に膜懸濁液に数種類の濃度の被験化合物とト
リチウム化したＧＲ６５６３０（最終濃度０．２−０．
３nM）を加え、２３℃、３０分間反応させた。反応後、
反応液をセルハーベスターで吸引濾過し、５０mM ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液でフィルターを洗浄後、フィルター上に残
った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測
定した。非特異的結合を１００μＭメトクロプラミド存
在下で測定した。そして実施例１０〜１２の化合物につ
いて５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ的に求めた（表
１）。
【００５９】
【表１】
【００６０】薬理実験２：フォン・ベゾルトーヤーリッ
シュ反射に対する拮抗作用 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.，第３２６
巻，３６頁（１９８４年）に記載の方法に準じて被験化
合物の５−ＨＴ3 拮抗作用を評価した。ラットをウレタ
ン／α−クロラロース麻酔下、頸動脈から血圧計により
血圧を、心電図より心拍数をモニターした。本発明の化
合物のうち、実施例１０、１１及び１２の化合物は１mg
／Kg静脈内投与で５−ＨＴ静脈内投与により惹起される
反射性除脈を抑制した。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は優れた５−ＨＴ3 受容体拮抗作用を有し、医薬として
有用である。
シュ反射に対する拮抗作用 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.，第３２６
巻，３６頁（１９８４年）に記載の方法に準じて被験化
合物の５−ＨＴ3 拮抗作用を評価した。ラットをウレタ
ン／α−クロラロース麻酔下、頸動脈から血圧計により
血圧を、心電図より心拍数をモニターした。本発明の化
合物のうち、実施例１０、１１及び１２の化合物は１mg
／Kg静脈内投与で５−ＨＴ静脈内投与により惹起される
反射性除脈を抑制した。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は優れた５−ＨＴ3 受容体拮抗作用を有し、医薬として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/18 25/18 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/06 A61K 31/404 A61K 31/416 A61P 1/00 A61P 1/08 A61P 25/04 A61P 25/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式[１] （式中Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２及
びＲ３は同一または異なっていてもよく、各々水素、低
級アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換
基を有するアリール低級アルキル基、アシル基または低
級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水素、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を示し、ＡはＣＨまた
はＮを示す。)で表されるＮ、Ｎ’―ジ置換アミド誘導
体、水和物または酸付加塩。
Priority Applications (13)
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|---|---|---|---|
| JP04084994A JP3140155B2 (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 |
| DE69319900T DE69319900T2 (de) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituierte amidderivate |
| DK93905610T DK0630893T3 (da) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,N'-disubstitueret amidderivat |
| EP93905610A EP0630893B1 (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituted amide derivative |
| AT93905610T ATE168686T1 (de) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituierte amidderivate |
| US08/290,785 US5449787A (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,N'-disubstituted amide derivatives |
| AU36480/93A AU662048B2 (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | Pyrrolidine derivatives useful as 5-HT3-antagonists |
| HU9402509A HUT70557A (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions |
| KR1019940703133A KR100266050B1 (ko) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-이치환 아미드 유도체 |
| PCT/JP1993/000269 WO1993018025A1 (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituted amide derivative |
| ES93905610T ES2121076T3 (es) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | Derivado amido n,n'-disubstituido. |
| CA002131722A CA2131722C (en) | 1992-03-09 | 1993-03-03 | N,n'-disubstituted amide derivative |
| TW082101671A TW222273B (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-06 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04084994A JP3140155B2 (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255313A JPH05255313A (ja) | 1993-10-05 |
| JP3140155B2 true JP3140155B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=13846190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04084994A Expired - Fee Related JP3140155B2 (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0630893B1 (ja) |
| JP (1) | JP3140155B2 (ja) |
| KR (1) | KR100266050B1 (ja) |
| AT (1) | ATE168686T1 (ja) |
| AU (1) | AU662048B2 (ja) |
| CA (1) | CA2131722C (ja) |
| DE (1) | DE69319900T2 (ja) |
| DK (1) | DK0630893T3 (ja) |
| ES (1) | ES2121076T3 (ja) |
| HU (1) | HUT70557A (ja) |
| TW (1) | TW222273B (ja) |
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| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| DE19521344C5 (de) * | 1995-06-12 | 2006-03-16 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verwendung von Plasmapolymer-Hartstoff-Schichtenfolgen als Funktionsschichten in Stofftransport - oder Wärmetauschersystemen |
| US20030236277A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
| EP2099454A4 (en) * | 2006-11-17 | 2010-11-10 | Abbott Lab | AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
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| US4558048A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-10 | Pfizer Inc. | Method of treating diarrhoea using indole compounds |
| GB8805064D0 (en) * | 1988-03-03 | 1988-03-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
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1992
- 1992-03-09 JP JP04084994A patent/JP3140155B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
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| AU662048B2 (en) | 1995-08-17 |
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