JPH06157315A - 経皮用医薬調製物 - Google Patents

経皮用医薬調製物

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JPH06157315A
JPH06157315A JP5193380A JP19338093A JPH06157315A JP H06157315 A JPH06157315 A JP H06157315A JP 5193380 A JP5193380 A JP 5193380A JP 19338093 A JP19338093 A JP 19338093A JP H06157315 A JPH06157315 A JP H06157315A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 アルフゾシン（Ｎ-［３-［(４-アミノ-６,７
-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プロピ
ル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミド）もしく
はその塩類の１つと、水、１またはいくつかの有機溶媒
および１またはいくつかの吸収促進剤からなる混合物と
を含有することを特徴とする経皮投与用の医薬調製物。 【効果】 本医薬調製物は安定で連続的かつ持続的な血
漿活性成分レベルを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の主題はＮ-［３-［(４-アミノ-６,
７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プロピ
ル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミド(別名ア
ルフゾシン)もしくはその塩類の１つを活性成分として
含有する経皮用医薬調製物および該調製物の生産であ
る。より具体的には本発明は、注意深く選択された適用
部位の皮膚を通してアルフゾシンが吸収され得るように
製剤化された経皮用医薬調製物に関する。この調製物は
持続的な効果を有する治療活性をも可能にする。
【０００２】アルフゾシン(alfuzosin)は既知の化合物
であり、シナプス後部のα-１-アドレナリン作動性受容
体の選択的拮抗薬である。アルフゾシンは尿道の膀胱三
角中および前立腺中に位置するα-１-アドレナリン作動
性受容体に対して特異性を示す。塩酸塩型のアルフゾシ
ンは上記の特性ゆえに前立腺の良性肥大を治療するため
に治療的に使用されている。アルフゾシンを治療的に使
用するためには、経時的に安定で可能な限り長く維持さ
れる十分な血漿レベルをもたらす投与が要求される。
【０００３】一般的にどのような医薬品についても血漿
レベルの急激な上昇あるいは高すぎる血漿ピークは好ま
しくない作用をもたらす。低すぎる血漿レベルや連続的
でない血漿レベルは治療的有効性を損なう。十分な血漿
レベルを得るための研究が時として頻繁な経口投与や、
あるいは不評で複雑で高価な非経口投与に至る理由はこ
こにある。いずれの場合にも患者の側での遵守を損ねる
不便が生じる。
【０００４】上に想起した経口および非経口形態の不都
合を避けるために、経皮投与に頼る可能性が非常に頻繁
に検討されてきた。この型の投与は安定で一定で十分な
持続的血漿レベルをもたらす。さらに投与は容易で、毎
日またはそれ以上の間隔であり、患者および医師にとっ
て実行しやすい。
【０００５】それらの性質によって、分子は多かれ少な
かれヒトの皮膚を通して吸収される。例えば角膜層の透
過性を変えたり、毛包を通したり、あるいは皮膚表面の
状態を変化させるなど、活性分子がより容易に皮膚を通
過するようにする可能性はいくつかある。また例えば吸
収促進剤、電流または音波の使用など、様々な化学的あ
るいは物理的手段も分子の経皮通過を活性化し、容易に
する。
【０００６】現在までに刊行された科学的研究は、すべ
ての分子に適用できる普遍的な手段が存在せず、それぞ
れの分子とその治療的用途のそれぞれについて適合させ
る必要があることを明らかにしている。
【０００７】出願人らはアルフゾシンについて溶媒、賦
形剤および吸収促進剤の系統立った実験的調査、とりわ
け、経皮通過の改善を可能にする一因となるそれらの組
み合わせの系統立った実験的調査を行った。
【０００８】この調査はまず、形成外科手術中に除去さ
れて、その生理学的特性が確実に維持されるよう注意深
く保存されたヒトの皮膚を用いる「生体外」モデルで行
われた。このようなモデルについてはT.J.Franz(Curren
t Problems in Dermatology,7,58-68,1978)とH.Durrhei
mら(Journal of Pharmaceutical Sciences,69,7,781-78
6,1980)が記述している。
【０００９】出願人らはある種の有機溶媒とある種の脂
肪族化合物が、とりわけそれらの最適な組み合わせにお
いて、アルフゾシンの十分な経皮通過を可能にして上述
の規準に相当する血漿レベルをもたらすことを発見し、
立証した。
【００１０】したがって本発明の主題は、水、１または
いくつかの有機溶媒(エタノール、酢酸エチルまたはプ
ロピレングリコールなど)および１またはいくつかの吸
収促進剤(５〜３０炭素原子の脂肪族鎖を含有するアル
コールまたは脂肪酸など)からなる混合物とＮ-［３-
［(４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチ
ルアミノ］プロピル］テトラヒドロ-２-フランカルボキ
シアミドもしくはその塩類の１つとを含有する経皮用医
薬調製物である。
【００１１】これらの脂肪族アルコールおよび脂肪酸は
飽和、不飽和、分枝状のいずれでもよいし、置換されて
いてもよい。例えば吉草酸、カプリル酸、イソ吉草酸、
カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキジン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシ
ン酸化合物など、並びに、それらの不飽和または分枝も
しくは置換同族体などが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００１２】本発明によれば、好ましい化合物はオレイ
ン酸、カプリル酸またはカプリン酸である。吸収促進剤
はアルフゾシンの重量の１〜５００％の比率で単独で、
もしくは組み合わせて使用することができる。
【００１３】アルフゾシン含量は調製物あたり５〜１０
０ｍｇの範囲にわたり得る。
【００１４】調製物には所望の医薬形態(例えば軟膏、
クリーム、ゲル、乳液、経皮装置またはスタンプなど)
をとり得るように他の賦形剤を加えることができる。
【００１５】最後に、調製物のある種の局部的副作用を
修正する化合物を調製物中に導入する必要があるかもし
れない。さらに例えば水和剤(尿素、ソルビトールまた
は類似のポリオール)、鎮静剤(例えば局部麻酔薬)、抗
炎症剤(コルチコイドまたはＮＳＡＩ)または抗ヒスタミ
ン剤などを使用することもできる。
【００１６】経皮装置は基盤系、貯蔵系または連続的コ
ーティングからなる系からなり得る。いずれの場合に
も、その系はアルフゾシンまたはその塩類の１つ、促進
剤、技術的賦形剤および上述の矯正的化合物を含有す
る。経皮装置はさらに、その系を製造し、その保存を確
保し、その使用を可能にするのに適した要素をも含有し
得る。
【００１７】これらの要素は３つの群、即ち、受動的支
持体、その系の能動的要素および接着剤、に分類するこ
とができる。
【００１８】受動的支持体は例えばアルミニウムなどの
金属フィルム、天然または合成繊維の織物または不織
布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオ
ロエチレン、セルロースポリマー、アクリルポリマー、
ビニルポリマー、シリコンポリマー、アクリロニトリル
ポリマーなどのポリマーフィルムであり得る。
【００１９】系の能動的要素はポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースポリ
マー、アクリルポリマー、ビニルポリマー、シリコンポ
リマー、アクリロニトリルポリマーなどのポリマーフィ
ルムまたはポリマー基盤であり得る。
【００２０】接着剤は天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブ
チレン、ポリアクリレート、ポリ(ビニルエチル)などか
らなり得る。
【００２１】本発明によるアルフゾシンの経皮用医薬調
製物は、ヒトの皮膚にそれを適用すると、アルフゾシン
の治療効果が安定に連続的かつ持続的な様式で得られる
ことを特徴とする。
【００２２】本発明によれば、下記の方法で経皮用調製
物を得ることができる。
【００２３】プロピレングリコールとオレイン酸をそれ
らの総合含量が最終調製物の４〜１５％(ｍ／ｍ)を占め
るような比率で混合する。この混合物を空気の非存在下
で激しく撹拌しながら４〜９％(ｍ／ｍ)の超純水に分散
させ、次いで２〜７％(ｍ／ｍ)の粘着剤(例えばコロイ
ド状シリカ)を混合する。次にこのプレ乳液をポリアク
リレートとポリメタクリレートに基づく中性共重合体の
水性分散液と、空気の非存在下でゆっくり撹拌しなが
ら、５９〜８９.５％(ｍ／ｍ)の比率で混合する。アル
フゾシン(塩基)を０.５〜１０％(ｍ／ｍ)の濃度で空気
の非存在下で極めて激しく撹拌しながらその調製物に懸
濁する。ある与えられた表面積について、調製物の体積
がその放出速度に関して十分な活性成分量を含有するよ
うに調製物と接する面をポリエチレンで被覆した常温で
鍛えたアルミニウムフィルム(例えば厚さ３０μｍ)上に
上記調製物を散布する。乾燥と重合を換気オーブン中で
行う。２４時間の適切な接着を提供するに足る量の水溶
液中の脂肪酸ポリアミノアクリレート接着剤で調製物を
被覆する。乾燥を換気オーブン中で行う。保護フィルム
を接着面にあてがう。経皮系を非透過性の不透明密閉サ
シェーに梱包する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン・モントル フランス78400シャトー、リュ・デ・サブ ロン70番 (72)発明者 アレクサンダー・ヴィック フランス78860サン・ノン・ラ・ブルテー シュ、ブールヴァール・デ・プランツ10番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルフゾシン（Ｎ-［３-［(４-アミノ-
    ６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プ
    ロピル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミド）も
    しくはその塩類の１つと、水、１またはそれ以上の有機
    溶媒および１またはそれ以上の吸収促進剤からなる混合
    物とを含有することを特徴とする経皮投与用の医薬調製
    物。
  2. 【請求項２】 有機溶媒がエタノール、酢酸エチルまた
    はプロピレングリコールから選択されることを特徴とす
    る請求項１の医薬調製物。
  3. 【請求項３】 吸収促進剤が５〜３０炭素原子を有する
    脂肪族鎖を含有するアルコールおよび／または脂肪酸か
    ら選択されることを特徴とする請求項１または請求項２
    の医薬調製物。
  4. 【請求項４】 吸収促進剤の比率がアルフゾシンの重量
    の１〜５００％であることを特徴とする請求項１から請
    求項３までのいずれかの経皮投与用の医薬調製物。
  5. 【請求項５】 アルフゾシンの量が単位投与あたり５ｍ
    ｇから１００ｍｇまでにわたることを特徴とする請求項
    １から請求項４までのいずれかの経皮投与用の医薬調製
    物。
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CA (1) CA2101871C (ja)
DE (1) DE69322328T2 (ja)
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