JPH06145046A - 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法 - Google Patents
水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法Info
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- JPH06145046A JPH06145046A JP5195945A JP19594593A JPH06145046A JP H06145046 A JPH06145046 A JP H06145046A JP 5195945 A JP5195945 A JP 5195945A JP 19594593 A JP19594593 A JP 19594593A JP H06145046 A JPH06145046 A JP H06145046A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 水溶性薬物のマイクロカプセルの新規製造方
法を提供する。 【構成】 水中乾燥法における水溶性薬物のマイクロカ
プセルの製造において、外水相に浸透圧調節剤を存在さ
せることを特徴とする水溶性薬物のマイクロカプセルの
製造法。 【効果】 本発明方法によれば、水中乾燥法による水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性薬物
のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロカプ
セル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
法を提供する。 【構成】 水中乾燥法における水溶性薬物のマイクロカ
プセルの製造において、外水相に浸透圧調節剤を存在さ
せることを特徴とする水溶性薬物のマイクロカプセルの
製造法。 【効果】 本発明方法によれば、水中乾燥法による水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性薬物
のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロカプ
セル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水溶性薬物のマイクロ
カプセルの製造法に関する。
カプセルの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平４−４６１１５号公報および特開
平４−４６１１６号公報には、水溶性薬物をＯ／Ｗ型液
中乾燥法によりマイクロスフィアにするにあたり、油相
の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくと
も一種の水混和性の溶媒から成る製造法および、油相に
脂肪酸塩を添加する製造法が開示されている。さらに、
日本薬学会第１１２年会要旨集，ＩＶ，８６頁には、水
溶性薬物のＯ／Ｗ型エマルジョンからのマイクロスフィ
アの製造法として、高分子重合物を第一溶媒に溶解し薬
物を分散させ、さらに第二溶媒を添加し均一に溶解し、
ついでＯ／Ｗ型液中乾燥により得られたマイクロスフィ
アが報告されている。ジャーナル・マイクロエンキャプ
シュレーション（Journal Microencapsulation），１９
８８年，５巻，２号 １４７〜１５７頁には、Ｏ／Ｏ型
乳化剤からの水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法と
して、水混和性溶媒を内相、シリコーン油，植物油等を
外相とする方法が記載されている。
平４−４６１１６号公報には、水溶性薬物をＯ／Ｗ型液
中乾燥法によりマイクロスフィアにするにあたり、油相
の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくと
も一種の水混和性の溶媒から成る製造法および、油相に
脂肪酸塩を添加する製造法が開示されている。さらに、
日本薬学会第１１２年会要旨集，ＩＶ，８６頁には、水
溶性薬物のＯ／Ｗ型エマルジョンからのマイクロスフィ
アの製造法として、高分子重合物を第一溶媒に溶解し薬
物を分散させ、さらに第二溶媒を添加し均一に溶解し、
ついでＯ／Ｗ型液中乾燥により得られたマイクロスフィ
アが報告されている。ジャーナル・マイクロエンキャプ
シュレーション（Journal Microencapsulation），１９
８８年，５巻，２号 １４７〜１５７頁には、Ｏ／Ｏ型
乳化剤からの水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法と
して、水混和性溶媒を内相、シリコーン油，植物油等を
外相とする方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】Ｏ／Ｗ型液中乾燥法に
よるマイクロスフィアの製造法においては、マイクロス
フィアへの水溶性薬物の取り込み率は不十分で、未だ満
足できるものではない。また、Ｏ／Ｏ型液中乾燥法にお
いては大量の溶媒を使用すること、乾燥時に高温の加熱
が必要であるなどの欠点がある。
よるマイクロスフィアの製造法においては、マイクロス
フィアへの水溶性薬物の取り込み率は不十分で、未だ満
足できるものではない。また、Ｏ／Ｏ型液中乾燥法にお
いては大量の溶媒を使用すること、乾燥時に高温の加熱
が必要であるなどの欠点がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
水溶性薬物のマイクロカプセル中への薬物の取り込み率
をさらに高める検討を試みた。鋭意検討を重ねた結果、
水中乾燥法による水溶性薬物のマイクロカプセルの製造
において、外水相に浸透圧調節剤を存在させることによ
りマイクロカプセル中への薬物の取り込み率が著しく改
善されることを見いだし、本発明を完成した。
水溶性薬物のマイクロカプセル中への薬物の取り込み率
をさらに高める検討を試みた。鋭意検討を重ねた結果、
水中乾燥法による水溶性薬物のマイクロカプセルの製造
において、外水相に浸透圧調節剤を存在させることによ
りマイクロカプセル中への薬物の取り込み率が著しく改
善されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）水中乾燥法に
よる水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、外
水相に浸透圧調節剤を存在させることを特徴とする水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造法、（２）水溶性薬物
を含む溶液を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油
相としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調
節剤を含有した水相に分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型乳化
物をつくり水中乾燥法に付すことを特徴とする上記
（１）記載の製造法、（３）水溶性薬物と高分子重合物
とからなる油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散さ
せてＯ／Ｗ型乳化物をつくり水中乾燥法に付すことを特
徴とする上記（１）記載の製造法、（４）水溶性薬物が
生理活性を有するペプチドである上記（１）記載の製造
法、（５）生理活性を有するペプチドの分子量が約２０
０〜約８００００である上記（４）記載の製造法、
（６）生理活性を有するペプチドが甲状腺ホルモン放出
ホルモンである上記（４）記載の製造法、（７）浸透圧
調節剤が水溶性の多価アルコールである上記（１）記載
の製造法、
よる水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、外
水相に浸透圧調節剤を存在させることを特徴とする水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造法、（２）水溶性薬物
を含む溶液を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油
相としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調
節剤を含有した水相に分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型乳化
物をつくり水中乾燥法に付すことを特徴とする上記
（１）記載の製造法、（３）水溶性薬物と高分子重合物
とからなる油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散さ
せてＯ／Ｗ型乳化物をつくり水中乾燥法に付すことを特
徴とする上記（１）記載の製造法、（４）水溶性薬物が
生理活性を有するペプチドである上記（１）記載の製造
法、（５）生理活性を有するペプチドの分子量が約２０
０〜約８００００である上記（４）記載の製造法、
（６）生理活性を有するペプチドが甲状腺ホルモン放出
ホルモンである上記（４）記載の製造法、（７）浸透圧
調節剤が水溶性の多価アルコールである上記（１）記載
の製造法、
【０００６】（８）浸透圧調節剤が水溶性の六価アルコ
ールである上記（１）記載の製造法、（９）浸透圧調節
剤がマンニトールである上記（１）記載の製造法、（１
０）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約０.００１〜約
６０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１）記載の製造法、（１
１）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約０.０５〜約３
０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１０）記載の製造法、（１
２）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約１％（Ｗ／Ｗ）
である上記（１１）記載の製造法、（１３）高分子重合
物の平均分子量が約２０００〜約８０００００である上
記（２）記載の製造法、（１４）高分子重合物が生体内
分解型高分子重合物である上記（２）記載の製造法、
（１５）生体内分解型高分子重合物がヒドロキシカルボ
ン酸の重合物または共重合物あるいはこれらの混合物で
ある上記（１４）記載の製造法、および（１６）高分子
重合物が乳酸−グリコール酸共重合物である上記（２）
記載の製造法を提供するものである。
ールである上記（１）記載の製造法、（９）浸透圧調節
剤がマンニトールである上記（１）記載の製造法、（１
０）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約０.００１〜約
６０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１）記載の製造法、（１
１）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約０.０５〜約３
０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１０）記載の製造法、（１
２）浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約１％（Ｗ／Ｗ）
である上記（１１）記載の製造法、（１３）高分子重合
物の平均分子量が約２０００〜約８０００００である上
記（２）記載の製造法、（１４）高分子重合物が生体内
分解型高分子重合物である上記（２）記載の製造法、
（１５）生体内分解型高分子重合物がヒドロキシカルボ
ン酸の重合物または共重合物あるいはこれらの混合物で
ある上記（１４）記載の製造法、および（１６）高分子
重合物が乳酸−グリコール酸共重合物である上記（２）
記載の製造法を提供するものである。
【０００７】本製造法により、水溶性薬物を水中乾燥法
によりマイクロカプセルとする場合、水溶性薬物が水相
（外相）に分配することを防ぎ、マイクロカプセル中へ
の水溶性薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロカ
プセル中の水溶性薬物の量を増加させることが可能であ
る。従って、本発明の目的は、水溶性薬物を水中乾燥法
によりマイクロカプセルとする際に、マイクロカプセル
中への薬物の取り込み率を改善する方法を提供すること
にある。
によりマイクロカプセルとする場合、水溶性薬物が水相
（外相）に分配することを防ぎ、マイクロカプセル中へ
の水溶性薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロカ
プセル中の水溶性薬物の量を増加させることが可能であ
る。従って、本発明の目的は、水溶性薬物を水中乾燥法
によりマイクロカプセルとする際に、マイクロカプセル
中への薬物の取り込み率を改善する方法を提供すること
にある。
【０００８】本発明においては、水中乾燥法、好ましく
は、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥法またはＯ／Ｗ型水中乾
燥法を用いてマイクロカプセルを製造する。即ち、（Ｗ
／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥法の場合、水溶性薬物を含む溶液
を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油相としてＷ
／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調節剤を含有
した水相に分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型乳化物をつくり
水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除去することにより
水溶性薬物のマイクロカプセルを製造する。Ｏ／Ｗ型水
中乾燥法の場合、水溶性薬物と高分子重合物とからなる
油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散させてＯ／Ｗ
型乳化物をつくり水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除
去することにより水溶性薬物のマイクロカプセルを製造
する。
は、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥法またはＯ／Ｗ型水中乾
燥法を用いてマイクロカプセルを製造する。即ち、（Ｗ
／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥法の場合、水溶性薬物を含む溶液
を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油相としてＷ
／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調節剤を含有
した水相に分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型乳化物をつくり
水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除去することにより
水溶性薬物のマイクロカプセルを製造する。Ｏ／Ｗ型水
中乾燥法の場合、水溶性薬物と高分子重合物とからなる
油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散させてＯ／Ｗ
型乳化物をつくり水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除
去することにより水溶性薬物のマイクロカプセルを製造
する。
【０００９】本発明で用いられる水溶性薬物としては、
親水性が強く、油水分配率の小さいものが挙げられる。
油水分配率の小さいものとは、たとえばオクタノール／
水間の油水分配率が約０.１以下のものをいう。該水溶
性薬物としては、特に限定されないが、生理活性を有す
るペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮
痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗て
んかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心
剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治
療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤などが挙げられ
る。このうち生理活性を有するペプチド、骨吸収抑制剤
および血管新生抑制剤が好ましい。
親水性が強く、油水分配率の小さいものが挙げられる。
油水分配率の小さいものとは、たとえばオクタノール／
水間の油水分配率が約０.１以下のものをいう。該水溶
性薬物としては、特に限定されないが、生理活性を有す
るペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮
痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗て
んかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心
剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治
療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤などが挙げられ
る。このうち生理活性を有するペプチド、骨吸収抑制剤
および血管新生抑制剤が好ましい。
【００１０】本発明で用いられる生理活性を有するペプ
チドとしては、２個以上のペプチドによって構成される
もので、分子量約２００〜約８００００のものが好まし
い。該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、これと同様の作用
を有する誘導体であって、式（Ｉ） (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） [Ｒ1はＨis，Ｔyr，Ｔrpまたはｐ−ＮＨ2−Ｐhe、Ｒ2は
ＴyrまたはＰhe、Ｒ3はＧlyまたはＤ型のアミノ酸残
基、Ｒ4はＬeu，ＩleまたはＮle、Ｒ5はＧly−ＮＨ−Ｒ
6（Ｒ6はＨまたは水酸基を有しまたは有しない低級アル
キル基）またはＮＨ−Ｒ6（Ｒ6は前記と同意義）を示
す。]で表わされるペプチドまたはその塩が挙げられる
[米国特許第３,８５３,８３７，同第４,００８,２０
９，同第３,９７２,８５９，英国特許第１,４２３,０８
３，プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・
ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the Natio
nal Academy of Sciences of the United States of Am
erica）第７８巻，第６５０９〜６５１２頁（１９８１
年）参照]。上記式（Ｉ）において、Ｒ3で示されるＤ型
のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９までのα
−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌeu，Ｉle，Ｎle，Ｖal，Ｎ
val，Ａbu，Ｐhe，Ｐhg，Ｓer，Ｔhr，Ｍet，Ａla，Ｔr
p，α−Ａibuなど）などがあげられ、それらは適宜保護
基（例、ｔ−ブチル，ｔ−ブトキシ，ｔ−ブトキシカル
ボニルなど）を有していてもよい。勿論ペプチド（Ｉ）
の酸塩、金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用
しうる。
チドとしては、２個以上のペプチドによって構成される
もので、分子量約２００〜約８００００のものが好まし
い。該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、これと同様の作用
を有する誘導体であって、式（Ｉ） (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） [Ｒ1はＨis，Ｔyr，Ｔrpまたはｐ−ＮＨ2−Ｐhe、Ｒ2は
ＴyrまたはＰhe、Ｒ3はＧlyまたはＤ型のアミノ酸残
基、Ｒ4はＬeu，ＩleまたはＮle、Ｒ5はＧly−ＮＨ−Ｒ
6（Ｒ6はＨまたは水酸基を有しまたは有しない低級アル
キル基）またはＮＨ−Ｒ6（Ｒ6は前記と同意義）を示
す。]で表わされるペプチドまたはその塩が挙げられる
[米国特許第３,８５３,８３７，同第４,００８,２０
９，同第３,９７２,８５９，英国特許第１,４２３,０８
３，プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・
ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the Natio
nal Academy of Sciences of the United States of Am
erica）第７８巻，第６５０９〜６５１２頁（１９８１
年）参照]。上記式（Ｉ）において、Ｒ3で示されるＤ型
のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９までのα
−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌeu，Ｉle，Ｎle，Ｖal，Ｎ
val，Ａbu，Ｐhe，Ｐhg，Ｓer，Ｔhr，Ｍet，Ａla，Ｔr
p，α−Ａibuなど）などがあげられ、それらは適宜保護
基（例、ｔ−ブチル，ｔ−ブトキシ，ｔ−ブトキシカル
ボニルなど）を有していてもよい。勿論ペプチド（Ｉ）
の酸塩、金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用
しうる。
【００１１】式（Ｉ）で表わされるペプチドにおけるア
ミノ酸，ペプチド，保護基等に関し、略号で表示する場
合、アイユーパック−アイユービー・コミッション・オ
ン・バイオケミカル・ノメンクレーチャー（ＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclature）
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる
場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。な
お、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてＲ1−
Ｈis，Ｒ2−Ｔyr，Ｒ3−Ｄ−Ｌeu，Ｒ4−Ｌeu，Ｒ5−Ｎ
ＨＣＨ2−ＣＨ3であるペプチドを酢酸リュープロライド
と称する。
ミノ酸，ペプチド，保護基等に関し、略号で表示する場
合、アイユーパック−アイユービー・コミッション・オ
ン・バイオケミカル・ノメンクレーチャー（ＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclature）
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる
場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。な
お、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてＲ1−
Ｈis，Ｒ2−Ｔyr，Ｒ3−Ｄ−Ｌeu，Ｒ4−Ｌeu，Ｒ5−Ｎ
ＨＣＨ2−ＣＨ3であるペプチドを酢酸リュープロライド
と称する。
【００１２】他のＬＨ−ＲＨアナログとしては、ナファ
レリン：(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-(3-ナフチル)-D-A
la-Leu-Arg-Pro-GluNH2、ゴセレリン：(pyro)-Glu-His-
Trp-Ser-Try-O-tert-ブチル-D-Ser-Leu-Arg-Pro-セミカ
ルバジドまたはそれらの塩が挙げられる。また、生理活
性を有するペプチドとしては、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質（米
国特許第４０８６２１９号，同第４１２４５７７号，同
第４２５３９９７号，同第４３１７８１５号参照）が挙
げられる。
レリン：(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-(3-ナフチル)-D-A
la-Leu-Arg-Pro-GluNH2、ゴセレリン：(pyro)-Glu-His-
Trp-Ser-Try-O-tert-ブチル-D-Ser-Leu-Arg-Pro-セミカ
ルバジドまたはそれらの塩が挙げられる。また、生理活
性を有するペプチドとしては、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質（米
国特許第４０８６２１９号，同第４１２４５７７号，同
第４２５３９９７号，同第４３１７８１５号参照）が挙
げられる。
【００１３】また、さらに生理活性を有するペプチドと
しては、たとえばインスリン，ソマトスタチン，ソマト
スタチン誘導体（米国特許第４０８７３９０号，同第４
０９３５７４号，同第４１００１１７号，同第４２５３
９９８号参照），成長ホルモン，プロラクチン，副腎皮
質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），メラノサイト刺激ホルモ
ン（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）
その塩およびその誘導体（特開昭５０−１２１２７３
号，特開昭５２−１１６４６５号公報参照），甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシ
ン誘導体[デスモプレシン[日本内分泌学会雑誌，第５４
巻，第５号，第６７６〜６９１頁（１９７８年）]参
照]，オキシトシン，カルシトニン，副甲状腺ホルモ
ン，グルカゴン，ガストリン，セクレチン，パンクレオ
ザイミン，コレシストキニン，アンジオテンシン，ヒト
胎盤ラクトーゲン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ），エンケファリン，エンケファリン誘導体[米国特
許第４２７７３９４号，ヨーロッパ特許出願公開第３１
５６７号公報参照]などのようなオリゴペプチド；エン
ドルフィン，キョウトルフィン，インターフェロン（α
型，β型，γ型），インターロイキン（Ｉ〜ＸＩ），タ
フトシン，サイモポイエチン，サイモシン，サイモスチ
ムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中胸腺因子（ＦＴ
Ｓ）およびその誘導体（米国特許第４２２９４３８号参
照），およびその他の胸腺因子[医学のあゆみ，第１２
５巻，第１０号，８３５−８４３頁（１９８３年）]，
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），コロニー誘発因子（ＣＳ
Ｆ），モチリン，ダイノルフィン，ボムベシン，ニュウ
ロテンシン，セルレイン，ブラディキニン，ウロキナー
ゼ，アスパラギナーゼ，カリクレイン，サブスタンス
Ｐ，神経成長因子，血液凝固因子の第ＶＩＩＩ因子およ
び第ＩＸ因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリ
スチン，グラミシジン，バシトラシン，タンパク質合成
刺激ペプチド（英国特許第８,２３２,０８２号），胃抑
制ポリペプチド（ＧＩＰ），バソアクティブ・インテス
ティナル・ポリペプチド（ＶＩＰ），血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ），成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ，ソマ
トクリニン），ボーン・モルファジェネテイック・プロ
テイン（ＢＭＰ）、上皮成長因子（ＥＧＦ），エリスロ
ポエチン（ＥＰＯ）などのポリペプチドなどが挙げられ
る。
しては、たとえばインスリン，ソマトスタチン，ソマト
スタチン誘導体（米国特許第４０８７３９０号，同第４
０９３５７４号，同第４１００１１７号，同第４２５３
９９８号参照），成長ホルモン，プロラクチン，副腎皮
質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），メラノサイト刺激ホルモ
ン（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）
その塩およびその誘導体（特開昭５０−１２１２７３
号，特開昭５２−１１６４６５号公報参照），甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシ
ン誘導体[デスモプレシン[日本内分泌学会雑誌，第５４
巻，第５号，第６７６〜６９１頁（１９７８年）]参
照]，オキシトシン，カルシトニン，副甲状腺ホルモ
ン，グルカゴン，ガストリン，セクレチン，パンクレオ
ザイミン，コレシストキニン，アンジオテンシン，ヒト
胎盤ラクトーゲン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ），エンケファリン，エンケファリン誘導体[米国特
許第４２７７３９４号，ヨーロッパ特許出願公開第３１
５６７号公報参照]などのようなオリゴペプチド；エン
ドルフィン，キョウトルフィン，インターフェロン（α
型，β型，γ型），インターロイキン（Ｉ〜ＸＩ），タ
フトシン，サイモポイエチン，サイモシン，サイモスチ
ムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中胸腺因子（ＦＴ
Ｓ）およびその誘導体（米国特許第４２２９４３８号参
照），およびその他の胸腺因子[医学のあゆみ，第１２
５巻，第１０号，８３５−８４３頁（１９８３年）]，
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），コロニー誘発因子（ＣＳ
Ｆ），モチリン，ダイノルフィン，ボムベシン，ニュウ
ロテンシン，セルレイン，ブラディキニン，ウロキナー
ゼ，アスパラギナーゼ，カリクレイン，サブスタンス
Ｐ，神経成長因子，血液凝固因子の第ＶＩＩＩ因子およ
び第ＩＸ因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリ
スチン，グラミシジン，バシトラシン，タンパク質合成
刺激ペプチド（英国特許第８,２３２,０８２号），胃抑
制ポリペプチド（ＧＩＰ），バソアクティブ・インテス
ティナル・ポリペプチド（ＶＩＰ），血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ），成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ，ソマ
トクリニン），ボーン・モルファジェネテイック・プロ
テイン（ＢＭＰ）、上皮成長因子（ＥＧＦ），エリスロ
ポエチン（ＥＰＯ）などのポリペプチドなどが挙げられ
る。
【００１４】生理活性を有するペプチドとしては、甲状
腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）が好ましい。
腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）が好ましい。
【００１５】上記の抗生物質としては、例えばゲンタマ
イシン，ジベカシン，カネンドマイシン，リビドマイシ
ン，トブラマイシン，アミカシン，フラジオマイシン，
シソマイシン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテト
ラサイクリン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイ
クリン，アンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，
セファロチン，セファロリジン，セフォチアム，セフス
ロジン，セフメノキシム，セフメタゾール，セファゾリ
ン，セフォタキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシ
ム，モキソラクタム，チエナマイシン，スルファゼシ
ン，アズスレオナムなどが挙げられる。
イシン，ジベカシン，カネンドマイシン，リビドマイシ
ン，トブラマイシン，アミカシン，フラジオマイシン，
シソマイシン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテト
ラサイクリン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイ
クリン，アンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，
セファロチン，セファロリジン，セフォチアム，セフス
ロジン，セフメノキシム，セフメタゾール，セファゾリ
ン，セフォタキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシ
ム，モキソラクタム，チエナマイシン，スルファゼシ
ン，アズスレオナムなどが挙げられる。
【００１６】上記抗腫瘍剤としては、塩酸ブレオマイシ
ン，メソトレキセート，アクチノマイシンＤ，マイトマ
イシンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンクリスチン，
塩酸ダウノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノ
スタチン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，
テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチ
ン，ピシバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタ
チン，アジメキソン，グリチルリチン，ポリＩ：Ｃ，ポ
リＡ：Ｕ，ポリＩＣＬＣ，シスプラチンなどが挙げられ
る。
ン，メソトレキセート，アクチノマイシンＤ，マイトマ
イシンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンクリスチン，
塩酸ダウノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノ
スタチン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，
テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチ
ン，ピシバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタ
チン，アジメキソン，グリチルリチン，ポリＩ：Ｃ，ポ
リＡ：Ｕ，ポリＩＣＬＣ，シスプラチンなどが挙げられ
る。
【００１７】上記の解熱、鎮痛，消炎剤としては、サリ
チル酸ナトリウム，スルピリン，フルフェナム酸ナトリ
ウム，ジクロフェナックナトリウム，インドメタシンナ
トリウム，塩酸モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レボル
ファノール，オキシモルフォンなどが挙げられる。鎮咳
去たん剤としては、塩酸エフェドリン，塩酸メチルエフ
ェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジ
ヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェジ
アノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸
プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブ
タモール，硫酸テレブタリンなどが挙げられる。
チル酸ナトリウム，スルピリン，フルフェナム酸ナトリ
ウム，ジクロフェナックナトリウム，インドメタシンナ
トリウム，塩酸モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レボル
ファノール，オキシモルフォンなどが挙げられる。鎮咳
去たん剤としては、塩酸エフェドリン，塩酸メチルエフ
ェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジ
ヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェジ
アノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸
プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブ
タモール，硫酸テレブタリンなどが挙げられる。
【００１８】鎮静剤としては、塩酸クロルプロマジン，
プロクロルペラジン，トリフロペラジン，硫酸アトロピ
ン，臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩
剤としては、メタンスルホン酸プリジノール，塩化ツボ
クラリン，臭化パンクロニウムなどが挙げられる。抗て
んかん剤としては、フェニトインナトリウム，エトサク
シミド，アセタゾラミドナトリウム，塩酸クロルジアゼ
ポキシドなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、メトク
ロプラミド，塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。抗うつ
剤としては、イミプラミン，クロミプラミン，ノキシプ
チリン，硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
プロクロルペラジン，トリフロペラジン，硫酸アトロピ
ン，臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩
剤としては、メタンスルホン酸プリジノール，塩化ツボ
クラリン，臭化パンクロニウムなどが挙げられる。抗て
んかん剤としては、フェニトインナトリウム，エトサク
シミド，アセタゾラミドナトリウム，塩酸クロルジアゼ
ポキシドなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、メトク
ロプラミド，塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。抗うつ
剤としては、イミプラミン，クロミプラミン，ノキシプ
チリン，硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
【００１９】抗アレルギー剤としては、塩酸ジフェンヒ
ドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリペ
レナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸
ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが挙
げられる。強心剤としては、トランスバイオキソカンフ
ァー，テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレフ
リンなどが挙げられる。不整脈治療剤としては、塩酸プ
ロプラノール，塩酸アルプレノロール，塩酸ブフェトロ
ール，塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。血管
拡張剤としては、塩酸オキシフェドリン，塩酸ジルチア
ゼム，塩酸トラゾリン，ヘキソベンジン，硫酸バメタン
などが挙げられる。降圧利尿剤としては、ヘキサメトニ
ウムブロミド，ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，
塩酸エカラジン，塩酸クロニジンなどが挙げられる。
ドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリペ
レナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸
ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが挙
げられる。強心剤としては、トランスバイオキソカンフ
ァー，テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレフ
リンなどが挙げられる。不整脈治療剤としては、塩酸プ
ロプラノール，塩酸アルプレノロール，塩酸ブフェトロ
ール，塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。血管
拡張剤としては、塩酸オキシフェドリン，塩酸ジルチア
ゼム，塩酸トラゾリン，ヘキソベンジン，硫酸バメタン
などが挙げられる。降圧利尿剤としては、ヘキサメトニ
ウムブロミド，ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，
塩酸エカラジン，塩酸クロニジンなどが挙げられる。
【００２０】糖尿病治療剤としては、グリミジンナトリ
ウム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩酸ブフ
ォルミン，メトフォルミンなどが挙げられる。抗凝血剤
としては、ヘパリンナトリウム，クエン酸ナトリウムな
どが挙げられる。止血剤としては、トロンボプラスチ
ン，トロンビン，メナジオン亜硫酸水素ナトリウム，ア
セトメナフトン，ε−アミノカプロン酸，トラネキサム
酸，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム，アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙
げられる。抗結核剤としては、イソニアジド，エタンブ
トール，パラアミノサリチル酸ナトリウムなどが挙げら
れる。
ウム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩酸ブフ
ォルミン，メトフォルミンなどが挙げられる。抗凝血剤
としては、ヘパリンナトリウム，クエン酸ナトリウムな
どが挙げられる。止血剤としては、トロンボプラスチ
ン，トロンビン，メナジオン亜硫酸水素ナトリウム，ア
セトメナフトン，ε−アミノカプロン酸，トラネキサム
酸，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム，アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙
げられる。抗結核剤としては、イソニアジド，エタンブ
トール，パラアミノサリチル酸ナトリウムなどが挙げら
れる。
【００２１】ホルモン剤としては、コハク酸プレドニゾ
ロン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾ
ン硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リ
ン酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマ
ゾールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、酒石酸
レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソンな
どが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、（硫黄含有ア
ルキル）アミノメチレンビスフォスフォン酸などが挙げ
られる。血管新生抑制剤としては、血管新生抑制ステロ
イド[サイエンス（Science）第２２１巻７１９頁（１９
８３年）参照]，フマギリン（ヨーロッパ特許公開第３
２５１９９号公報参照），フマギロール誘導体（ヨーロ
ッパ特許公開第３５７０６１号，同第３５９０３６号，
同第３８６６６７号，同第４１５２９４号公報参照）な
どが挙げられる。
ロン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾ
ン硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リ
ン酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマ
ゾールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、酒石酸
レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソンな
どが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、（硫黄含有ア
ルキル）アミノメチレンビスフォスフォン酸などが挙げ
られる。血管新生抑制剤としては、血管新生抑制ステロ
イド[サイエンス（Science）第２２１巻７１９頁（１９
８３年）参照]，フマギリン（ヨーロッパ特許公開第３
２５１９９号公報参照），フマギロール誘導体（ヨーロ
ッパ特許公開第３５７０６１号，同第３５９０３６号，
同第３８６６６７号，同第４１５２９４号公報参照）な
どが挙げられる。
【００２２】薬物はそれ自身であっても、上記例示の個
々の塩を包含する塩であってもよい。例えば、薬物がア
ミノ基等の塩基性基を有する場合、炭酸，塩酸，硫酸，
硝酸，クエン酸，マレイン酸，酒石酸，コハク酸，メタ
ンスルホン酸等との塩、薬物がカルボン酸基等の酸性基
を有する場合、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金
属，トリエチルアミン等の有機アミン類，アルギニン等
の塩基性アミノ酸類との塩であってもよい。上記水溶性
薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効果および効
果の持続期間などにより異なるが、内水層中の濃度とし
ては、約０.００１％〜約９０％（Ｗ／Ｗ）、より好ま
しくは約０.０１％〜約８０％（Ｗ／Ｗ）から選ばれ
る。特に好ましくは約０.０１％〜約７０％（Ｗ／Ｗ）
である。
々の塩を包含する塩であってもよい。例えば、薬物がア
ミノ基等の塩基性基を有する場合、炭酸，塩酸，硫酸，
硝酸，クエン酸，マレイン酸，酒石酸，コハク酸，メタ
ンスルホン酸等との塩、薬物がカルボン酸基等の酸性基
を有する場合、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金
属，トリエチルアミン等の有機アミン類，アルギニン等
の塩基性アミノ酸類との塩であってもよい。上記水溶性
薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効果および効
果の持続期間などにより異なるが、内水層中の濃度とし
ては、約０.００１％〜約９０％（Ｗ／Ｗ）、より好ま
しくは約０.０１％〜約８０％（Ｗ／Ｗ）から選ばれ
る。特に好ましくは約０.０１％〜約７０％（Ｗ／Ｗ）
である。
【００２３】本発明で用いられる高分子重合物として
は、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子重
合物を示す。水に難溶とは、該高分子重合物の水に対す
る溶解度が０より大きく約１％（Ｗ／Ｗ）以下であるこ
とを意味する。かかる高分子重合物としては、例えば、
生体内分解型としてポリ脂肪酸エステル（例、ポリ乳
酸，ポリグリコール酸，ポリクエン酸，ポリリンゴ酸な
ど），ポリ−α−シアノアクリル酸エステル，ポリ−β
−ヒドロキシ酪酸，ポリアルキレンオキサレート（例、
ポリトリメチレンオキサレート，ポリテトラメチレンオ
キサレートなど），ポリオルソエステル，ポリオルソカ
ーボネート、あるいはその他のポリカーボネート（例、
ポリエチレンカーボネート，ポリエチレンプロピレンカ
ーボネートなど），ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベン
ジル−Ｌ−グルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−
γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸など）などが挙げられ
る。さらに、生体適合性を有するその他の高分子重合物
として、ポリスチレン，ポリメタアクリル酸，アクリル
酸とメタアクリル酸との共重合物、ポリアミノ酸，デキ
ストランステアレート，エチルセルロース，アセチルセ
ルロース，ニトロセルロース，無水マレイン酸系共重合
物，エチレンビニールアセテート系共重合物，ポリビニ
ールアセテート，ポリアクリルアミドなどが挙げられ
る。これらの高分子重合物は一種でもよく、また２種以
上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよく、またそ
の塩でもよい。
は、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子重
合物を示す。水に難溶とは、該高分子重合物の水に対す
る溶解度が０より大きく約１％（Ｗ／Ｗ）以下であるこ
とを意味する。かかる高分子重合物としては、例えば、
生体内分解型としてポリ脂肪酸エステル（例、ポリ乳
酸，ポリグリコール酸，ポリクエン酸，ポリリンゴ酸な
ど），ポリ−α−シアノアクリル酸エステル，ポリ−β
−ヒドロキシ酪酸，ポリアルキレンオキサレート（例、
ポリトリメチレンオキサレート，ポリテトラメチレンオ
キサレートなど），ポリオルソエステル，ポリオルソカ
ーボネート、あるいはその他のポリカーボネート（例、
ポリエチレンカーボネート，ポリエチレンプロピレンカ
ーボネートなど），ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベン
ジル−Ｌ−グルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−
γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸など）などが挙げられ
る。さらに、生体適合性を有するその他の高分子重合物
として、ポリスチレン，ポリメタアクリル酸，アクリル
酸とメタアクリル酸との共重合物、ポリアミノ酸，デキ
ストランステアレート，エチルセルロース，アセチルセ
ルロース，ニトロセルロース，無水マレイン酸系共重合
物，エチレンビニールアセテート系共重合物，ポリビニ
ールアセテート，ポリアクリルアミドなどが挙げられ
る。これらの高分子重合物は一種でもよく、また２種以
上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよく、またそ
の塩でもよい。
【００２４】これらの高分子重合物の中で、特に、注射
剤として用いる場合は生体内分解型高分子重合物が好ま
しい。該生体内分解型高分子重合物の好ましい具体例と
しては、例えばヒドロキシカルボン酸の重合物または共
重合物あるいはそれらの混合物などが挙げられる。該ヒ
ドロキシカルボン酸としては特に限定されないが、一般
式（ＩＩ）
剤として用いる場合は生体内分解型高分子重合物が好ま
しい。該生体内分解型高分子重合物の好ましい具体例と
しては、例えばヒドロキシカルボン酸の重合物または共
重合物あるいはそれらの混合物などが挙げられる。該ヒ
ドロキシカルボン酸としては特に限定されないが、一般
式（ＩＩ）
【００２５】
【化１】
【００２６】[式中、Ｒは水素またはアルキル基を示
す。]で表されるヒドロキシカルボン酸が好ましい具体
例として挙げられる。上記式中、Ｒで示されるアルキル
基としては、例えば炭素数１から８の直鎖あるいは分枝
状のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル等）が好ましい。こ
れらの中で、炭素数１から３の直鎖あるいは分枝状のア
ルキル基が特に好ましい。
す。]で表されるヒドロキシカルボン酸が好ましい具体
例として挙げられる。上記式中、Ｒで示されるアルキル
基としては、例えば炭素数１から８の直鎖あるいは分枝
状のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル等）が好ましい。こ
れらの中で、炭素数１から３の直鎖あるいは分枝状のア
ルキル基が特に好ましい。
【００２７】上記ヒドロキシカルボン酸の好ましい具体
例としては、例えばグリコール酸，乳酸，２−ヒドロキ
シ酪酸，２−ヒドロキシ吉草酸，２−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸，２−ヒドロキシカプロン酸，２−ヒドロキ
シイソカプロン酸，２−ヒドロキシカプリル酸などが挙
げられる。このうち特に、グリコール酸，乳酸，２−ヒ
ドロキシ酪酸，２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸，２−
ヒドロキシカプロン酸が好ましい。さらに、グリコール
酸，乳酸，２−ヒドロキシ酪酸が特に好ましい。これら
のヒドロキシカルボン酸において、Ｄ−体，Ｌ−体およ
びＤ，Ｌ−体が存在するものは、そのいずれを用いもよ
いが、Ｄ，Ｌ−体が好ましい。該共重合物の共重合の形
式は、ランダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
これらのグリコール酸共重合物においては、生体内での
分解が比較的速やかで単独で用いた場合の放出期間が１
ケ月以内のものが好ましい。本発明に使用される高分子
重合物は、一般的な合成法（例えば、特開昭６１−２８
５２１号公報参照）で問題なく合成できる。
例としては、例えばグリコール酸，乳酸，２−ヒドロキ
シ酪酸，２−ヒドロキシ吉草酸，２−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸，２−ヒドロキシカプロン酸，２−ヒドロキ
シイソカプロン酸，２−ヒドロキシカプリル酸などが挙
げられる。このうち特に、グリコール酸，乳酸，２−ヒ
ドロキシ酪酸，２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸，２−
ヒドロキシカプロン酸が好ましい。さらに、グリコール
酸，乳酸，２−ヒドロキシ酪酸が特に好ましい。これら
のヒドロキシカルボン酸において、Ｄ−体，Ｌ−体およ
びＤ，Ｌ−体が存在するものは、そのいずれを用いもよ
いが、Ｄ，Ｌ−体が好ましい。該共重合物の共重合の形
式は、ランダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
これらのグリコール酸共重合物においては、生体内での
分解が比較的速やかで単独で用いた場合の放出期間が１
ケ月以内のものが好ましい。本発明に使用される高分子
重合物は、一般的な合成法（例えば、特開昭６１−２８
５２１号公報参照）で問題なく合成できる。
【００２８】本発明に使用されるこれらの高分子重合物
の平均分子量は約２０００〜約８０００００のものが好
ましく、より好ましくは約５０００〜約２０００００の
範囲から選定される。上記の高分子重合物として、乳酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
１００／０〜約５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましい。酪酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
１００／０〜約２５／７５（Ｗ／Ｗ）が好ましい。乳酸
／グリコール酸共重合物は、重量平均分子量が約５００
０〜約３００００のものが好ましい。さらに約５０００
〜約２００００のものが特に好ましい。上記高分子重合
物として例えばポリ乳酸（Ａ）とグリコール酸／２−ヒ
ドロキシ酪酸共重合物（Ｂ）との混合物を用いる場合、
（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比が約１０／９０〜約９
０／１０（重量比）の範囲で使用される。好ましくは約
２５／７５〜約７５／２５（重量比）の範囲である。ポ
リ乳酸の重量平均分子量は約５０００〜約３００００の
ものが好ましい。さらに約６０００〜約２００００のも
のが特に好ましい。グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸
共重合物の組成比は、モル比で約４０／６０〜約７０／
３０が好ましい。グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸共
重合物の重量平均分子量は約５０００〜約２５０００が
好ましい。さらに約５０００〜約２００００が特に好ま
しい。
の平均分子量は約２０００〜約８０００００のものが好
ましく、より好ましくは約５０００〜約２０００００の
範囲から選定される。上記の高分子重合物として、乳酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
１００／０〜約５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましい。酪酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
１００／０〜約２５／７５（Ｗ／Ｗ）が好ましい。乳酸
／グリコール酸共重合物は、重量平均分子量が約５００
０〜約３００００のものが好ましい。さらに約５０００
〜約２００００のものが特に好ましい。上記高分子重合
物として例えばポリ乳酸（Ａ）とグリコール酸／２−ヒ
ドロキシ酪酸共重合物（Ｂ）との混合物を用いる場合、
（Ａ）／（Ｂ）で表される混合比が約１０／９０〜約９
０／１０（重量比）の範囲で使用される。好ましくは約
２５／７５〜約７５／２５（重量比）の範囲である。ポ
リ乳酸の重量平均分子量は約５０００〜約３００００の
ものが好ましい。さらに約６０００〜約２００００のも
のが特に好ましい。グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸
共重合物の組成比は、モル比で約４０／６０〜約７０／
３０が好ましい。グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸共
重合物の重量平均分子量は約５０００〜約２５０００が
好ましい。さらに約５０００〜約２００００が特に好ま
しい。
【００２９】なお、本明細書における分子量とは、ポリ
スチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマ
トグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の
分子量をいう。測定は、ＧＰＣカラムＴＳＫゲル（２０
００，２５００，３０００、東ソー製）を使用、移動相
としてクロロホルムを用いた。これら高分子重合物の使
用する量は、水溶性薬物の薬理活性の強さと、薬物放出
の速度および期間などによって決まり、たとえば水溶性
薬物に対して約０.２〜約１００００倍（重量比）の量
で調製されるが、好ましくは約１〜約１０００倍（重量
比）の量の重合物をマイクロカプセル基剤として用いる
のがよい。油相中の高分子重合物の濃度は、約０.５〜
約９０％（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは約２〜約６０％
（Ｗ／Ｗ）から選ばれる。
スチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマ
トグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の
分子量をいう。測定は、ＧＰＣカラムＴＳＫゲル（２０
００，２５００，３０００、東ソー製）を使用、移動相
としてクロロホルムを用いた。これら高分子重合物の使
用する量は、水溶性薬物の薬理活性の強さと、薬物放出
の速度および期間などによって決まり、たとえば水溶性
薬物に対して約０.２〜約１００００倍（重量比）の量
で調製されるが、好ましくは約１〜約１０００倍（重量
比）の量の重合物をマイクロカプセル基剤として用いる
のがよい。油相中の高分子重合物の濃度は、約０.５〜
約９０％（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは約２〜約６０％
（Ｗ／Ｗ）から選ばれる。
【００３０】本発明に用いられる浸透圧調節剤として
は、水溶液とした場合浸透圧を示すものであればいかな
る物質であってもよい。該浸透圧調節剤の具体例として
は、例えば水溶性の多価アルコール類、水溶性の一価ア
ルコール類、水溶性の単糖類，二糖類およびオリゴ糖あ
るいはそれらの誘導体、水溶性のアミノ酸、水溶性のペ
プチド，タンパク質あるいはそれらの誘導体などが挙げ
られる。これらのうち水溶性の多価アルコール類、なら
びに水溶性の単糖類，二糖類およびオリゴ糖あるいはそ
れらの誘導体が好ましい。さらに水溶性の多価アルコー
ル類および水溶性の単糖類が特に好ましい。最も好まし
くは水溶性の多価アルコールである。
は、水溶液とした場合浸透圧を示すものであればいかな
る物質であってもよい。該浸透圧調節剤の具体例として
は、例えば水溶性の多価アルコール類、水溶性の一価ア
ルコール類、水溶性の単糖類，二糖類およびオリゴ糖あ
るいはそれらの誘導体、水溶性のアミノ酸、水溶性のペ
プチド，タンパク質あるいはそれらの誘導体などが挙げ
られる。これらのうち水溶性の多価アルコール類、なら
びに水溶性の単糖類，二糖類およびオリゴ糖あるいはそ
れらの誘導体が好ましい。さらに水溶性の多価アルコー
ル類および水溶性の単糖類が特に好ましい。最も好まし
くは水溶性の多価アルコールである。
【００３１】上記水溶性の多価アルコール類としては、
例えばグリセリン等の二価アルコール類、アラビトー
ル，キシリトール，アドニトール等の五価アルコール
類、マンニトール，ソルビトール，ズルシトール等の六
価アルコール類などが挙げられる。これらのうち六価の
アルコール類が好ましい。なかでも、マンニトールが特
に好ましい。上記水溶性の一価アルコール類としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等が挙げられる。これらのうちエタノールが好まし
い。上記水溶性の単糖類としては、例えばアラビノー
ス，キシロース，リボース，２−デオキシリボース等の
五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンノー
ス，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が
挙げられる。これらのうち六炭糖類が好ましい。上記水
溶性の二糖類としては、例えば麦芽糖、セロビオース，
α，α−トレハロース、乳糖、ショ糖などが挙げられ
る。これらのうち乳糖、ショ糖が好ましい。上記水溶性
のオリゴ糖としては、例えばマルトトリオース，ラフィ
ノース等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが挙げ
られる。これらのうち三糖類が好ましい。上記水溶性の
単糖類，二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例え
ばグルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラ
クツロン酸などが挙げられる。
例えばグリセリン等の二価アルコール類、アラビトー
ル，キシリトール，アドニトール等の五価アルコール
類、マンニトール，ソルビトール，ズルシトール等の六
価アルコール類などが挙げられる。これらのうち六価の
アルコール類が好ましい。なかでも、マンニトールが特
に好ましい。上記水溶性の一価アルコール類としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等が挙げられる。これらのうちエタノールが好まし
い。上記水溶性の単糖類としては、例えばアラビノー
ス，キシロース，リボース，２−デオキシリボース等の
五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンノー
ス，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が
挙げられる。これらのうち六炭糖類が好ましい。上記水
溶性の二糖類としては、例えば麦芽糖、セロビオース，
α，α−トレハロース、乳糖、ショ糖などが挙げられ
る。これらのうち乳糖、ショ糖が好ましい。上記水溶性
のオリゴ糖としては、例えばマルトトリオース，ラフィ
ノース等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが挙げ
られる。これらのうち三糖類が好ましい。上記水溶性の
単糖類，二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例え
ばグルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラ
クツロン酸などが挙げられる。
【００３２】上記水溶性のアミノ酸としては、例えばグ
リシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，
フェニルアラニン，チロシン，トリプトファン，セリ
ン，トレオニン，プロリン，ヒドロキシプロリン，シス
テイン，メチオニン等の中性アミノ酸、アスパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸、リジン，アルギニ
ン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸等が挙げられる。ま
たこれらの水溶性アミノ酸の酸（例、塩酸，硫酸，リン
酸等）またはアルカリ（例、ナトリウム，カリウム等の
アルカリ金属等）との塩を用いてもよい。水溶性のペプ
チド，タンパク質あるいはそれらの誘導体としては、例
えばカゼイン，グロブリン，プロラミン，アルブミン，
ゼラチンなどが挙げられる。これらの浸透圧調節剤は、
単独で使用しても、一種以上を混合して使用してもよ
い。これらの浸透圧調節剤の外水相中での濃度は、浸透
圧調節剤が非イオン性物質の場合、約０.００１％〜約
６０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１〜約４０％
（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは約０.０５〜約３０％（Ｗ
／Ｗ）、特に好ましくは約１％（Ｗ／Ｗ）である。ま
た、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の濃度を
全体のイオン価で除した濃度が用いられる。浸透圧調節
剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はなく、一部が
分散状態であってもよい。
リシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，
フェニルアラニン，チロシン，トリプトファン，セリ
ン，トレオニン，プロリン，ヒドロキシプロリン，シス
テイン，メチオニン等の中性アミノ酸、アスパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸、リジン，アルギニ
ン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸等が挙げられる。ま
たこれらの水溶性アミノ酸の酸（例、塩酸，硫酸，リン
酸等）またはアルカリ（例、ナトリウム，カリウム等の
アルカリ金属等）との塩を用いてもよい。水溶性のペプ
チド，タンパク質あるいはそれらの誘導体としては、例
えばカゼイン，グロブリン，プロラミン，アルブミン，
ゼラチンなどが挙げられる。これらの浸透圧調節剤は、
単独で使用しても、一種以上を混合して使用してもよ
い。これらの浸透圧調節剤の外水相中での濃度は、浸透
圧調節剤が非イオン性物質の場合、約０.００１％〜約
６０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１〜約４０％
（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは約０.０５〜約３０％（Ｗ
／Ｗ）、特に好ましくは約１％（Ｗ／Ｗ）である。ま
た、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の濃度を
全体のイオン価で除した濃度が用いられる。浸透圧調節
剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はなく、一部が
分散状態であってもよい。
【００３３】本発明における（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥
法によるマイクロカプセルの製造は例えば以下のように
して行なわれる。まず、水に水溶性薬物を前記の濃度に
なる量を溶解し、これに必要であればゼラチン、寒天、
アルギン酸、ポリビニールアルコールあるいは塩基性ア
ミノ酸などの薬物保持物質を加えて溶解もしくは懸濁
し、内水相とする。これらの内水相中には、生理活性ペ
プチドの安定性、溶解性を保つためのpＨ調整剤とし
て、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、
水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの
塩などを添加してもよい。また、さらに生理活性ペプチ
ドの安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、クエン
酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリ
ン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールな
どのポリオール化合物などを、あるいは保存剤として、
一般に用いられるパラオキシ安息香酸エステル類（例、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを添加
してもよい。
法によるマイクロカプセルの製造は例えば以下のように
して行なわれる。まず、水に水溶性薬物を前記の濃度に
なる量を溶解し、これに必要であればゼラチン、寒天、
アルギン酸、ポリビニールアルコールあるいは塩基性ア
ミノ酸などの薬物保持物質を加えて溶解もしくは懸濁
し、内水相とする。これらの内水相中には、生理活性ペ
プチドの安定性、溶解性を保つためのpＨ調整剤とし
て、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、
水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの
塩などを添加してもよい。また、さらに生理活性ペプチ
ドの安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、クエン
酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリ
ン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールな
どのポリオール化合物などを、あるいは保存剤として、
一般に用いられるパラオキシ安息香酸エステル類（例、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを添加
してもよい。
【００３４】このようにして得られた内水相を、高分子
重合物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を
行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液（油相）
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など）、脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）等が挙げられる。これら
は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたＷ／Ｏ型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該Ｗ／Ｏ型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第３層目の水相中に加え、（Ｗ／
Ｏ）／Ｗ型の３相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
重合物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を
行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液（油相）
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など）、脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）等が挙げられる。これら
は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたＷ／Ｏ型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該Ｗ／Ｏ型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第３層目の水相中に加え、（Ｗ／
Ｏ）／Ｗ型の３相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
【００３５】本発明におけるＯ／Ｗ型水中乾燥法による
マイクロカプセルの製造は、例えば以下のようにして行
われる。まず、高分子重合物を水不溶性溶媒に溶解す
る。ついでこの溶液に、水溶性薬物を加えよく混合して
油相を製造する。この場合、所望により水不溶性溶媒と
共に水溶性溶媒を用いることも有効である。ついで、こ
のようにして製造された油相を、浸透圧調節剤を前記の
濃度になる量を含有した水相中で水中乾燥法に付す。す
なわち、該油相をさらに浸透圧調節剤を含有した第２相
目の水相中に加え、Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、油
相中の溶媒を除去し、マイクロカプセルを製造する。
マイクロカプセルの製造は、例えば以下のようにして行
われる。まず、高分子重合物を水不溶性溶媒に溶解す
る。ついでこの溶液に、水溶性薬物を加えよく混合して
油相を製造する。この場合、所望により水不溶性溶媒と
共に水溶性溶媒を用いることも有効である。ついで、こ
のようにして製造された油相を、浸透圧調節剤を前記の
濃度になる量を含有した水相中で水中乾燥法に付す。す
なわち、該油相をさらに浸透圧調節剤を含有した第２相
目の水相中に加え、Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、油
相中の溶媒を除去し、マイクロカプセルを製造する。
【００３６】上記水不溶性溶媒としては、該高分子重合
物を溶解し、水に不溶性のものであればいかなるもので
もよい。該水不溶性溶媒の具体例としては、例えばハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，ジクロロヘキサン，クロロエタン，ジクロロエタ
ン，トリクロロエタン，四塩化炭素等）、エステル類
（例、酢酸エチル等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン，トルエン
等）、炭化水素類（例、ｎ−ペンタン，ｎ−ヘキサン
等）などが挙げられる。上記水溶性溶媒は、水溶性を有
し、上記水不溶性溶媒と混合し得るものであればいかな
るものでもよい。該水溶性溶媒の具体例としては、例え
ばアルコール類（例、メタノール，エタノール，プロピ
ルアルコール，イソプロピルアルコール等）、アセト
ン、アセトニトリルなどが挙げられる。
物を溶解し、水に不溶性のものであればいかなるもので
もよい。該水不溶性溶媒の具体例としては、例えばハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，ジクロロヘキサン，クロロエタン，ジクロロエタ
ン，トリクロロエタン，四塩化炭素等）、エステル類
（例、酢酸エチル等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン，トルエン
等）、炭化水素類（例、ｎ−ペンタン，ｎ−ヘキサン
等）などが挙げられる。上記水溶性溶媒は、水溶性を有
し、上記水不溶性溶媒と混合し得るものであればいかな
るものでもよい。該水溶性溶媒の具体例としては、例え
ばアルコール類（例、メタノール，エタノール，プロピ
ルアルコール，イソプロピルアルコール等）、アセト
ン、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００３７】（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型水中乾燥法における第３
相目の水相またはＯ／Ｗ乾燥法における第２相目の水相
に乳化剤を加えてもよい。その例としては、一般に安定
なＯ／Ｗ型乳化物を形成するものであればいずれでもよ
い。さらに具体的には、例えばアニオン界面活性剤
（例、オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウ
ム，ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活
性剤（例、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル[例、Tween ８０，Tween ６０（アトラスパウダー
社）など]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体[例、Ｈ
ＣＯ−６０，ＨＣＯ−５０（日光ケミカルズ）など]あ
るいはポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン
などが挙げられ、これらの中の一種類か、いくつかを組
合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は約０.０１
％〜約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜、選定でき、よ
り好ましくは約０.０５％〜約１０％（Ｗ／Ｗ）の範囲
で用いられる。
相目の水相またはＯ／Ｗ乾燥法における第２相目の水相
に乳化剤を加えてもよい。その例としては、一般に安定
なＯ／Ｗ型乳化物を形成するものであればいずれでもよ
い。さらに具体的には、例えばアニオン界面活性剤
（例、オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウ
ム，ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活
性剤（例、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル[例、Tween ８０，Tween ６０（アトラスパウダー
社）など]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体[例、Ｈ
ＣＯ−６０，ＨＣＯ−５０（日光ケミカルズ）など]あ
るいはポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン
などが挙げられ、これらの中の一種類か、いくつかを組
合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は約０.０１
％〜約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜、選定でき、よ
り好ましくは約０.０５％〜約１０％（Ｗ／Ｗ）の範囲
で用いられる。
【００３８】油相中の溶媒の除去は、通常用いられる方
法が採用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、
あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常
圧下または徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポ
レーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去す
る。この場合、高分子重合物の固化がある程度進行し、
内層から薬物の放出による損失が減少した時点で、溶媒
の除去をより完全にする目的で、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型ある
いはＯ／Ｗ型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を
短縮することができる。また、温度以外の方法で増粘化
および固化を行う場合は、単に（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型あるい
はＯ／Ｗ型乳化物を撹拌下放置するか、加温するか、窒
素ガスなどを吹きつけるかすることなどによって除去し
てもよい。この溶媒の除去過程は薬物の放出をコントロ
ールするマイクロカプセルの表面構造を大きく左右する
重要な過程である。たとえば、除去の速度を速く行うこ
とによって、表面に多くの細孔を生じ、またより大きな
細孔となり、薬物放出速度を高める。
法が採用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、
あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常
圧下または徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポ
レーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去す
る。この場合、高分子重合物の固化がある程度進行し、
内層から薬物の放出による損失が減少した時点で、溶媒
の除去をより完全にする目的で、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型ある
いはＯ／Ｗ型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を
短縮することができる。また、温度以外の方法で増粘化
および固化を行う場合は、単に（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型あるい
はＯ／Ｗ型乳化物を撹拌下放置するか、加温するか、窒
素ガスなどを吹きつけるかすることなどによって除去し
てもよい。この溶媒の除去過程は薬物の放出をコントロ
ールするマイクロカプセルの表面構造を大きく左右する
重要な過程である。たとえば、除去の速度を速く行うこ
とによって、表面に多くの細孔を生じ、またより大きな
細孔となり、薬物放出速度を高める。
【００３９】このようにして得られたマイクロカプセル
は遠心分離あるいはろ過して分取した後、マイクロカプ
セルの表面に付着している遊離の水溶性薬物，薬物保持
物質などを、蒸留水で数回繰返し洗滌し、必要であれば
加温し減圧下でマイクロカプセル中の水分の乾燥および
マイクロカプセル剤中の溶媒の乾燥をより完全に行な
う。上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば
軽く粉砕した後、篩過して、大きすぎるマイクロカプセ
ル部分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、徐放
性の程度により懸濁剤として使用する場合には、その分
散性，通針性を満足させる範囲であればよく、たとえ
ば、平均径として約０.５〜約４００μｍの範囲が挙げ
られ、より好ましくは約２〜約２００μｍの範囲にある
ことが望まれる。
は遠心分離あるいはろ過して分取した後、マイクロカプ
セルの表面に付着している遊離の水溶性薬物，薬物保持
物質などを、蒸留水で数回繰返し洗滌し、必要であれば
加温し減圧下でマイクロカプセル中の水分の乾燥および
マイクロカプセル剤中の溶媒の乾燥をより完全に行な
う。上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば
軽く粉砕した後、篩過して、大きすぎるマイクロカプセ
ル部分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、徐放
性の程度により懸濁剤として使用する場合には、その分
散性，通針性を満足させる範囲であればよく、たとえ
ば、平均径として約０.５〜約４００μｍの範囲が挙げ
られ、より好ましくは約２〜約２００μｍの範囲にある
ことが望まれる。
【００４０】本発明方法により製造されたマイクロカプ
セルは、そのまま筋肉内、皮下、血管、臓器、あるいは
関節腔、腫瘍などの病巣に容易に注射剤、経粘膜投与剤
および埋め込み剤として投与することができる。また、
種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上
記製剤としては、注射剤，経口投与製剤（例、散剤，顆
粒剤，カプセル剤，錠剤），経鼻投与製，坐剤（例、直
腸坐剤，膣座剤）などが挙げられる。たとえば、本発明
のマイクロカプセルを注射剤とするには、本発明のマイ
クロカプセルを分散剤（例、Tween ８０，ＨＣＯ ６
０（日光ケミカルズ製），カルボキシメチルセルロー
ス，アルギン酸ナトリウムなど），保存剤（例、メチル
パラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，ク
ロロブタノールなど），等張化剤（例、塩化ナトリウ
ム，グリセリン，ソルビトール，ブドウ糖など）などと
共に水性懸濁剤に、あるいはオリーブ油，ゴマ油，ラッ
カセイ油，綿実油，コーン油などの植物油，プロピレン
グリコールなどに分散して油性懸濁剤とし、徐放性注射
剤とする。
セルは、そのまま筋肉内、皮下、血管、臓器、あるいは
関節腔、腫瘍などの病巣に容易に注射剤、経粘膜投与剤
および埋め込み剤として投与することができる。また、
種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上
記製剤としては、注射剤，経口投与製剤（例、散剤，顆
粒剤，カプセル剤，錠剤），経鼻投与製，坐剤（例、直
腸坐剤，膣座剤）などが挙げられる。たとえば、本発明
のマイクロカプセルを注射剤とするには、本発明のマイ
クロカプセルを分散剤（例、Tween ８０，ＨＣＯ ６
０（日光ケミカルズ製），カルボキシメチルセルロー
ス，アルギン酸ナトリウムなど），保存剤（例、メチル
パラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，ク
ロロブタノールなど），等張化剤（例、塩化ナトリウ
ム，グリセリン，ソルビトール，ブドウ糖など）などと
共に水性懸濁剤に、あるいはオリーブ油，ゴマ油，ラッ
カセイ油，綿実油，コーン油などの植物油，プロピレン
グリコールなどに分散して油性懸濁剤とし、徐放性注射
剤とする。
【００４１】さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性
注射剤は、懸濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤
（例、マンニトール，ソルビトール，ラクトース，ブド
ウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは
適当な分散剤を加えると、より安定した徐放性注射剤が
得られる。
注射剤は、懸濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤
（例、マンニトール，ソルビトール，ラクトース，ブド
ウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは
適当な分散剤を加えると、より安定した徐放性注射剤が
得られる。
【００４２】本発明のマイクロカプセルをたとえば錠剤
にするには、一般に公知の製法に準じて行うことができ
る。たとえば賦形剤（例、乳糖，結晶セルロース，白
糖，トウモロコシデンプン等のデンプン類など），崩壊
剤（例、トウモロコシデンプン等のデンプン類，クロス
カルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナ
トリウム，炭酸カルシウムなど），結合剤（例、結晶セ
ルロース，アラビアゴム，デキストリン，カルボキシメ
チルセルロース，ポリビニールピロリドン，ヒドロキシ
プロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，
ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６
０００など）などを添加して圧縮成形する。
にするには、一般に公知の製法に準じて行うことができ
る。たとえば賦形剤（例、乳糖，結晶セルロース，白
糖，トウモロコシデンプン等のデンプン類など），崩壊
剤（例、トウモロコシデンプン等のデンプン類，クロス
カルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナ
トリウム，炭酸カルシウムなど），結合剤（例、結晶セ
ルロース，アラビアゴム，デキストリン，カルボキシメ
チルセルロース，ポリビニールピロリドン，ヒドロキシ
プロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，
ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６
０００など）などを添加して圧縮成形する。
【００４３】本発明のマイクロカプセルをたとえば経鼻
投与製剤にするには、固状，半固状または液状のものに
成形され、いずれも一般に用いられる製法で行なうこと
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、該マイ
クロカプセルをそのまま、あるいは賦形剤（例、グルコ
ース，マンニトール，デンプン，微結晶セルロースな
ど），増粘剤（例、天然ガム類，セルロース誘導体，ア
クリル酸重合物など）などを添加、混合して粉状の組成
物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほ
とんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の
ものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節剤
（例、炭酸，リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナトリウ
ムなど），防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。
投与製剤にするには、固状，半固状または液状のものに
成形され、いずれも一般に用いられる製法で行なうこと
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、該マイ
クロカプセルをそのまま、あるいは賦形剤（例、グルコ
ース，マンニトール，デンプン，微結晶セルロースな
ど），増粘剤（例、天然ガム類，セルロース誘導体，ア
クリル酸重合物など）などを添加、混合して粉状の組成
物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほ
とんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の
ものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節剤
（例、炭酸，リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナトリウ
ムなど），防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。
【００４４】本発明のマイクロカプセルを坐剤とするに
は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状のもの
を自体公知の方法で製造しうる。上記組成物に用いる油
性基剤としては、マイクロカプセルを溶解しないもので
あればよく、たとえば高級脂肪酸のグリセリド[例、カ
カオ脂，ワイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社）な
ど]，中級脂肪酸[例、ミグリオール類（ダイナマイトノ
ーベル社）など]，あるいは植物油（例、ゴマ油，大豆
油，綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤と
しては、たとえばポリエチレングリコール類，プロピレ
ングリコール，水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガ
ム類、セルロース誘導体，ビニール重合体，アクリル酸
重合体などが挙げられる。
は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状のもの
を自体公知の方法で製造しうる。上記組成物に用いる油
性基剤としては、マイクロカプセルを溶解しないもので
あればよく、たとえば高級脂肪酸のグリセリド[例、カ
カオ脂，ワイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社）な
ど]，中級脂肪酸[例、ミグリオール類（ダイナマイトノ
ーベル社）など]，あるいは植物油（例、ゴマ油，大豆
油，綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤と
しては、たとえばポリエチレングリコール類，プロピレ
ングリコール，水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガ
ム類、セルロース誘導体，ビニール重合体，アクリル酸
重合体などが挙げられる。
【００４５】本発明の徐放製剤は低毒性で安全に用いら
れる。本発明の徐放製剤の投与量は、主薬である水溶性
薬物の種類と含量、剤形，薬物放出の持続時間，投与対
象動物（例、マウス，ラット，ウマ，ウシ，人等の温血
哺乳動物），投与目的により種々異なるが、該主薬の有
効量であればよい。たとえば、成人（体重５０kg）に１
回あたりの投与量として、マイクロカプセルの適量が約
１mg〜約１０ｇ、好ましくは約１０mg〜約２ｇの範囲か
ら、適宜選択することができる。なお、上記注射剤とし
て投与する場合の懸濁溶液の容量は、約０.１〜約５m
l、好ましくは約０.５〜約３mlの範囲から適宜選ぶこと
ができる。このようにして、通常の一回投与量より多い
有効量の水溶性薬物および生体適合性のある高分子重合
物よりなり、長期間にわたって薬物を持続的に放出させ
ることができ、薬物の初期放出量の少ないマイクロカプ
セルとして調製された医薬組成物が得られる。
れる。本発明の徐放製剤の投与量は、主薬である水溶性
薬物の種類と含量、剤形，薬物放出の持続時間，投与対
象動物（例、マウス，ラット，ウマ，ウシ，人等の温血
哺乳動物），投与目的により種々異なるが、該主薬の有
効量であればよい。たとえば、成人（体重５０kg）に１
回あたりの投与量として、マイクロカプセルの適量が約
１mg〜約１０ｇ、好ましくは約１０mg〜約２ｇの範囲か
ら、適宜選択することができる。なお、上記注射剤とし
て投与する場合の懸濁溶液の容量は、約０.１〜約５m
l、好ましくは約０.５〜約３mlの範囲から適宜選ぶこと
ができる。このようにして、通常の一回投与量より多い
有効量の水溶性薬物および生体適合性のある高分子重合
物よりなり、長期間にわたって薬物を持続的に放出させ
ることができ、薬物の初期放出量の少ないマイクロカプ
セルとして調製された医薬組成物が得られる。
【００４６】
【実施例】以下実施例中におけるパーセント（％）は重
量／重量パーセントを示し、分子量は重量平均分子量を
示す。実施例中に示す薬物の取り込み率（％）は、以下
の式から算出した。 薬物の取り込み率（％）＝１００×（マイクロカプセル
中の薬物量）／（加えた最初の薬物量）
量／重量パーセントを示し、分子量は重量平均分子量を
示す。実施例中に示す薬物の取り込み率（％）は、以下
の式から算出した。 薬物の取り込み率（％）＝１００×（マイクロカプセル
中の薬物量）／（加えた最初の薬物量）
【００４７】実施例１ 甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）０.５ｇを水０.
２ｇに溶解した水溶液に乳酸／グリコール酸共重合物
[ＰＬＧＡ，乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／
Ｗ），分子量１４,０００]４.５ｇを含むジクロロメタ
ン（４.９ml）溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ
／Ｏ乳化物を１９〜２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜
２０℃に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ポリ
ビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液１Ｌ中に分散させ（Ｗ
／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離
によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥した。比較例１
と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が向
上し（９０.３％）、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量
が上がった（８.０％）。
２ｇに溶解した水溶液に乳酸／グリコール酸共重合物
[ＰＬＧＡ，乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／
Ｗ），分子量１４,０００]４.５ｇを含むジクロロメタ
ン（４.９ml）溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ
／Ｏ乳化物を１９〜２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜
２０℃に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ポリ
ビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液１Ｌ中に分散させ（Ｗ
／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離
によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥した。比較例１
と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が向
上し（９０.３％）、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量
が上がった（８.０％）。
【００４８】実施例２ ＴＲＨ０.５ｇを水０.３ｇに溶解した液に、ＰＬＧＡ
[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量
１４,０００]４.５ｇをジクロロメタン５.６mlに溶解し
た液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ乳化物を１
９〜２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却し
た５％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌを用
いて実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製し
た。比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し（８３.４％）、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった（７.４％）。
[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量
１４,０００]４.５ｇをジクロロメタン５.６mlに溶解し
た液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ乳化物を１
９〜２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却し
た５％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌを用
いて実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製し
た。比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し（８３.４％）、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった（７.４％）。
【００４９】実施例３ １０％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液を用いて
実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し（８２.８％）、マイクロカプセル中のＴ
ＲＨ含量が上がった（７.４％）。
実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し（８２.８％）、マイクロカプセル中のＴ
ＲＨ含量が上がった（７.４％）。
【００５０】実施例４ ０.５％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液を用いて
実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し（８８.３％）、マイクロカプセル中のＴ
ＲＨ含量が上がった（７.９％）。
実施例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し（８８.３％）、マイクロカプセル中のＴ
ＲＨ含量が上がった（７.９％）。
【００５１】実施例５ ＴＲＨ１５ｇを水６ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳
酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量１
４,０００]１３５ｇをジクロロメタン１６８mlに溶解し
た溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜
２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した１
％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液４５Ｌ中に分
散させ、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥
し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥し
た。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し（９３.９％）、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった（８.３％）。
酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量１
４,０００]１３５ｇをジクロロメタン１６８mlに溶解し
た溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜
２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した１
％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液４５Ｌ中に分
散させ、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥
し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥し
た。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し（９３.９％）、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった（８.３％）。
【００５２】実施例６ １％グルコースを含む０.１％ＰＶＡ溶液を用いて実施
例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較
例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率
が向上し、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量が上がっ
た。
例１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較
例１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率
が向上し、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量が上がっ
た。
【００５３】実施例７ ０.２％ＮaＣlを含む０.１％ＰＶＡ溶液を用いて実施例
１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較例
１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が
向上し（９５.２％）、マイクロカプセル中のＴＲＨ含
量が上がった（７.９％）。
１と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較例
１と比べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が
向上し（９５.２％）、マイクロカプセル中のＴＲＨ含
量が上がった（７.９％）。
【００５４】実施例８ 酢酸リュープロライド４９５mgとゼラチン８０mgを水
０.５ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコール
酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]３.
９７ｇをジクロロメタン５.５mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とし、この乳化物を１８.５℃に冷却し、
あらかじめ１８.５℃に冷却した１％マンニトールを含
む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例３と比
べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が向上し
（８９.１％）、マイクロカプセル中の酢酸リュープロ
ライド含量が上がった（９.７％）。
０.５ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコール
酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]３.
９７ｇをジクロロメタン５.５mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とし、この乳化物を１８.５℃に冷却し、
あらかじめ１８.５℃に冷却した１％マンニトールを含
む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例３と比
べてＴＲＨのマイクロカプセルへの取り込み率が向上し
（８９.１％）、マイクロカプセル中の酢酸リュープロ
ライド含量が上がった（９.７％）。
【００５５】実施例９ ＴＲＨ２２.５ｇを水６.７５ｇに溶解した液に、ＰＬＧ
Ａ[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子
量１４,０００]２０２.５ｇをジクロロメタン２５２ml
に溶解した液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ乳
化物を１４〜１６℃に冷却し、あらかじめ１４〜１６℃
に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液
４５Ｌに分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時
間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集
し、乾燥した。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロカプ
セルへの取り込み率が向上し（８８％）、マイクロカプ
セル中のＴＲＨ含量が上がった（７.５％）。
Ａ[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子
量１４,０００]２０２.５ｇをジクロロメタン２５２ml
に溶解した液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ乳
化物を１４〜１６℃に冷却し、あらかじめ１４〜１６℃
に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ溶液
４５Ｌに分散させて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３時
間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集
し、乾燥した。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロカプ
セルへの取り込み率が向上し（８８％）、マイクロカプ
セル中のＴＲＨ含量が上がった（７.５％）。
【００５６】実施例１０ ＴＲＨ６７.５ｇを水２０.２５ｇに溶解した液に、ＰＬ
ＧＡ[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分
子量１４,０００]６０７.５ｇをジクロロメタン７５６m
lに溶解した液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ
乳化物を１４〜１６℃に冷却した。あらかじめ１４〜１
６℃に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ
溶液１３５Ｌを用い、実施例９と同様にしてマイクロカ
プセルを調製した。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロ
カプセルへの取り込み率が向上し、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった。
ＧＡ[乳酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分
子量１４,０００]６０７.５ｇをジクロロメタン７５６m
lに溶解した液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。このＷ／Ｏ
乳化物を１４〜１６℃に冷却した。あらかじめ１４〜１
６℃に冷却した１％マンニトールを含む０.１％ＰＶＡ
溶液１３５Ｌを用い、実施例９と同様にしてマイクロカ
プセルを調製した。比較例２と比べてＴＲＨのマイクロ
カプセルへの取り込み率が向上し、マイクロカプセル中
のＴＲＨ含量が上がった。
【００５７】比較例１ ＴＲＨ ０.５ｇを含む水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコ
ール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]
４.５ｇをジクロロメタン５.６mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜２０℃に冷却
し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した０.１％ＰＶＡ
溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。
３時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、乾燥した。ＴＲＨのマイクロカプセルへの取り
込み率は７６.６％、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量
は６.８％であった。
ール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]
４.５ｇをジクロロメタン５.６mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜２０℃に冷却
し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した０.１％ＰＶＡ
溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。
３時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、乾燥した。ＴＲＨのマイクロカプセルへの取り
込み率は７６.６％、マイクロカプセル中のＴＲＨ含量
は６.８％であった。
【００５８】比較例２ ＴＲＨ １５ｇを水９ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳
酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１
４,０００]１３５ｇをジクロロメタン１６８mlに溶解し
た溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜
２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した
０.１％ＰＶＡ溶液４５Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、乾燥した。ＴＲＨのマイクロ
カプセルへの取り込み率は７６.０％、マイクロカプセ
ル中のＴＲＨ含量は６.５％であった。
酸／グリコール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１
４,０００]１３５ｇをジクロロメタン１６８mlに溶解し
た溶液を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１９〜
２０℃に冷却し、あらかじめ１９〜２０℃に冷却した
０.１％ＰＶＡ溶液４５Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、乾燥した。ＴＲＨのマイクロ
カプセルへの取り込み率は７６.０％、マイクロカプセ
ル中のＴＲＨ含量は６.５％であった。
【００５９】比較例３ 酢酸リュープロライド１６.５ｇとゼラチン２.７ｇを水
１６.７ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコー
ル酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]１
３２.３ｇをジクロロメタン１６７mlに溶解した溶液を
加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１８.５℃に冷
却し、あらかじめ１８.５℃に冷却した０.１％ＰＶＡ溶
液２５Ｌ中に分散させ（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３
時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕
集し、凍結乾燥した。ＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率は８５.３％、マイクロカプセル中の酢酸リュ
ープロライド含量は９.３％であった。
１６.７ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコー
ル酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]１
３２.３ｇをジクロロメタン１６７mlに溶解した溶液を
加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１８.５℃に冷
却し、あらかじめ１８.５℃に冷却した０.１％ＰＶＡ溶
液２５Ｌ中に分散させ（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。３
時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕
集し、凍結乾燥した。ＴＲＨのマイクロカプセルへの取
り込み率は８５.３％、マイクロカプセル中の酢酸リュ
ープロライド含量は９.３％であった。
【００６０】
【発明の効果】本発明方法によれば、水中乾燥法による
水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロ
カプセル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロ
カプセル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】このようにして得られた内水相を、高分子
重合物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を
行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液（油相）
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など）、脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）等が挙げられる。これら
は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたＷ／Ｏ型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該Ｗ／Ｏ型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第３層目の水相中に加え、（Ｗ／
Ｏ）／Ｗ型の３相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
重合物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を
行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液（油相）
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など）、脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）等が挙げられる。これら
は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたＷ／Ｏ型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該Ｗ／Ｏ型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第３層目の水相中に加え、（Ｗ／
Ｏ）／Ｗ型の３相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】実施例８ 酢酸リュープロライド４９５mgとゼラチン８０mgを水
０.５ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコール
酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]３.
９７ｇをジクロロメタン５.５mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とし、この乳化物を１８.５℃に冷却し、
あらかじめ１８.５℃に冷却した１％マンニトールを含
む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例３と比
べて酢酸リュープロライドのマイクロカプセルへの取り
込み率が向上し（８９.１％）、マイクロカプセル中の
酢酸リュープロライド含量が上がった（９.７％）。
０.５ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコール
酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]３.
９７ｇをジクロロメタン５.５mlに溶解した溶液を加え
Ｗ／Ｏ乳化物とし、この乳化物を１８.５℃に冷却し、
あらかじめ１８.５℃に冷却した１％マンニトールを含
む０.１％ＰＶＡ溶液１Ｌ中に分散させ、（Ｗ／Ｏ）／
Ｗ乳化物とした。３時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例３と比
べて酢酸リュープロライドのマイクロカプセルへの取り
込み率が向上し（８９.１％）、マイクロカプセル中の
酢酸リュープロライド含量が上がった（９.７％）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５９】比較例３ 酢酸リュープロライド１６．５ｇとゼラチン２.７ｇを
水１６.７ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコ
ール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]
１３２.３ｇをジクロロメタン１６７mlに溶解した溶液
を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１８.５℃に
冷却し、あらかじめ１８.５℃に冷却した０.１％ＰＶＡ
溶液２５Ｌ中に分散させ（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。
３時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、凍結乾燥した。酢酸リュープロライドのマイク
ロカプセルへの取り込み率は８５.３％、マイクロカプ
セル中の酢酸リュープロライド含量は９.３％であっ
た。
水１６.７ｇに溶解した水溶液にＰＬＧＡ[乳酸／グリコ
ール酸：７５／２５（Ｗ／Ｗ），分子量：１４,０００]
１３２.３ｇをジクロロメタン１６７mlに溶解した溶液
を加えＷ／Ｏ乳化物とした。この乳化物を１８.５℃に
冷却し、あらかじめ１８.５℃に冷却した０.１％ＰＶＡ
溶液２５Ｌ中に分散させ（Ｗ／Ｏ）／Ｗ乳化物とした。
３時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、凍結乾燥した。酢酸リュープロライドのマイク
ロカプセルへの取り込み率は８５.３％、マイクロカプ
セル中の酢酸リュープロライド含量は９.３％であっ
た。
Claims (16)
- 【請求項１】 水中乾燥法による水溶性薬物のマイクロ
カプセルの製造において、外水相に浸透圧調節剤を存在
させることを特徴とする水溶性薬物のマイクロカプセル
の製造法。 - 【請求項２】 水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高
分子重合物を含む溶液を油相としてＷ／Ｏ型乳化物をつ
くり、該乳化物を浸透圧調節剤を含有した水相に分散さ
せて（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型乳化物をつくり水中乾燥法に付す
ことを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 水溶性薬物と高分子重合物とからなる油
相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散させてＯ／Ｗ型
乳化物をつくり水中乾燥法に付すことを特徴とする請求
項１記載の製造法。 - 【請求項４】 水溶性薬物が生理活性を有するペプチド
である請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 生理活性を有するペプチドの分子量が約
２００〜約８００００である請求項４記載の製造法。 - 【請求項６】 生理活性を有するペプチドが甲状腺ホル
モン放出ホルモンである請求項４記載の製造法。 - 【請求項７】 浸透圧調節剤が水溶性の多価アルコール
である請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】 浸透圧調節剤が水溶性の六価アルコール
である請求項１記載の製造法。 - 【請求項９】 浸透圧調節剤がマンニトールである請求
項１記載の製造法。 - 【請求項１０】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約
０.００１〜約６０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の
製造法。 - 【請求項１１】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約
０.０５〜約３０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１０記載の
製造法。 - 【請求項１２】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約１
％（Ｗ／Ｗ）である請求項１１記載の製造法。 - 【請求項１３】 高分子重合物の平均分子量が約２００
０〜約８０００００である請求項２記載の製造法。 - 【請求項１４】 高分子重合物が生体内分解型高分子重
合物である請求項２記載の製造法。 - 【請求項１５】 生体内分解型高分子重合物がヒドロキ
シカルボン酸の重合物または共重合物あるいはこれらの
混合物である請求項１４記載の製造法。 - 【請求項１６】 高分子重合物が乳酸−グリコール酸共
重合物である請求項２記載の製造法。
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