JPH06145046A - 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法 - Google Patents
水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法Info
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Abstract
法を提供する。 【構成】 水中乾燥法における水溶性薬物のマイクロカ
プセルの製造において、外水相に浸透圧調節剤を存在さ
せることを特徴とする水溶性薬物のマイクロカプセルの
製造法。 【効果】 本発明方法によれば、水中乾燥法による水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性薬物
のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロカプ
セル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
Description
カプセルの製造法に関する。
平4−46116号公報には、水溶性薬物をO/W型液
中乾燥法によりマイクロスフィアにするにあたり、油相
の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくと
も一種の水混和性の溶媒から成る製造法および、油相に
脂肪酸塩を添加する製造法が開示されている。さらに、
日本薬学会第112年会要旨集,IV,86頁には、水
溶性薬物のO/W型エマルジョンからのマイクロスフィ
アの製造法として、高分子重合物を第一溶媒に溶解し薬
物を分散させ、さらに第二溶媒を添加し均一に溶解し、
ついでO/W型液中乾燥により得られたマイクロスフィ
アが報告されている。ジャーナル・マイクロエンキャプ
シュレーション(Journal Microencapsulation),19
88年,5巻,2号 147〜157頁には、O/O型
乳化剤からの水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法と
して、水混和性溶媒を内相、シリコーン油,植物油等を
外相とする方法が記載されている。
よるマイクロスフィアの製造法においては、マイクロス
フィアへの水溶性薬物の取り込み率は不十分で、未だ満
足できるものではない。また、O/O型液中乾燥法にお
いては大量の溶媒を使用すること、乾燥時に高温の加熱
が必要であるなどの欠点がある。
水溶性薬物のマイクロカプセル中への薬物の取り込み率
をさらに高める検討を試みた。鋭意検討を重ねた結果、
水中乾燥法による水溶性薬物のマイクロカプセルの製造
において、外水相に浸透圧調節剤を存在させることによ
りマイクロカプセル中への薬物の取り込み率が著しく改
善されることを見いだし、本発明を完成した。
よる水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、外
水相に浸透圧調節剤を存在させることを特徴とする水溶
性薬物のマイクロカプセルの製造法、(2)水溶性薬物
を含む溶液を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油
相としてW/O型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調
節剤を含有した水相に分散させて(W/O)/W型乳化
物をつくり水中乾燥法に付すことを特徴とする上記
(1)記載の製造法、(3)水溶性薬物と高分子重合物
とからなる油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散さ
せてO/W型乳化物をつくり水中乾燥法に付すことを特
徴とする上記(1)記載の製造法、(4)水溶性薬物が
生理活性を有するペプチドである上記(1)記載の製造
法、(5)生理活性を有するペプチドの分子量が約20
0〜約80000である上記(4)記載の製造法、
(6)生理活性を有するペプチドが甲状腺ホルモン放出
ホルモンである上記(4)記載の製造法、(7)浸透圧
調節剤が水溶性の多価アルコールである上記(1)記載
の製造法、
ールである上記(1)記載の製造法、(9)浸透圧調節
剤がマンニトールである上記(1)記載の製造法、(1
0)浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約0.001〜約
60%(W/W)である上記(1)記載の製造法、(1
1)浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約0.05〜約3
0%(W/W)である上記(10)記載の製造法、(1
2)浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約1%(W/W)
である上記(11)記載の製造法、(13)高分子重合
物の平均分子量が約2000〜約800000である上
記(2)記載の製造法、(14)高分子重合物が生体内
分解型高分子重合物である上記(2)記載の製造法、
(15)生体内分解型高分子重合物がヒドロキシカルボ
ン酸の重合物または共重合物あるいはこれらの混合物で
ある上記(14)記載の製造法、および(16)高分子
重合物が乳酸−グリコール酸共重合物である上記(2)
記載の製造法を提供するものである。
によりマイクロカプセルとする場合、水溶性薬物が水相
(外相)に分配することを防ぎ、マイクロカプセル中へ
の水溶性薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロカ
プセル中の水溶性薬物の量を増加させることが可能であ
る。従って、本発明の目的は、水溶性薬物を水中乾燥法
によりマイクロカプセルとする際に、マイクロカプセル
中への薬物の取り込み率を改善する方法を提供すること
にある。
は、(W/O)/W型水中乾燥法またはO/W型水中乾
燥法を用いてマイクロカプセルを製造する。即ち、(W
/O)/W型水中乾燥法の場合、水溶性薬物を含む溶液
を内水相とし、高分子重合物を含む溶液を油相としてW
/O型乳化物をつくり、該乳化物を浸透圧調節剤を含有
した水相に分散させて(W/O)/W型乳化物をつくり
水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除去することにより
水溶性薬物のマイクロカプセルを製造する。O/W型水
中乾燥法の場合、水溶性薬物と高分子重合物とからなる
油相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散させてO/W
型乳化物をつくり水中乾燥法に付し、油相中の溶媒を除
去することにより水溶性薬物のマイクロカプセルを製造
する。
親水性が強く、油水分配率の小さいものが挙げられる。
油水分配率の小さいものとは、たとえばオクタノール/
水間の油水分配率が約0.1以下のものをいう。該水溶
性薬物としては、特に限定されないが、生理活性を有す
るペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮
痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗て
んかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心
剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治
療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤などが挙げられ
る。このうち生理活性を有するペプチド、骨吸収抑制剤
および血管新生抑制剤が好ましい。
チドとしては、2個以上のペプチドによって構成される
もので、分子量約200〜約80000のものが好まし
い。該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン(LH−RH)、これと同様の作用
を有する誘導体であって、式(I) (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (I) [R1はHis,Tyr,Trpまたはp−NH2−Phe、R2は
TyrまたはPhe、R3はGlyまたはD型のアミノ酸残
基、R4はLeu,IleまたはNle、R5はGly−NH−R
6(R6はHまたは水酸基を有しまたは有しない低級アル
キル基)またはNH−R6(R6は前記と同意義)を示
す。]で表わされるペプチドまたはその塩が挙げられる
[米国特許第3,853,837,同第4,008,20
9,同第3,972,859,英国特許第1,423,08
3,プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・
ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the Natio
nal Academy of Sciences of the United States of Am
erica)第78巻,第6509〜6512頁(1981
年)参照]。上記式(I)において、R3で示されるD型
のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数が9までのα
−D−アミノ酸(例、D−Leu,Ile,Nle,Val,N
val,Abu,Phe,Phg,Ser,Thr,Met,Ala,Tr
p,α−Aibuなど)などがあげられ、それらは適宜保護
基(例、t−ブチル,t−ブトキシ,t−ブトキシカル
ボニルなど)を有していてもよい。勿論ペプチド(I)
の酸塩、金属錯体化合物もペプチド(I)と同様に使用
しうる。
ミノ酸,ペプチド,保護基等に関し、略号で表示する場
合、アイユーパック−アイユービー・コミッション・オ
ン・バイオケミカル・ノメンクレーチャー(IUPAC
−IUB Commission on Biochemical Nomenclature)
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる
場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。な
お、本明細書においては、上記(I)式においてR1−
His,R2−Tyr,R3−D−Leu,R4−Leu,R5−N
HCH2−CH3であるペプチドを酢酸リュープロライド
と称する。
レリン:(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-(3-ナフチル)-D-A
la-Leu-Arg-Pro-GluNH2、ゴセレリン:(pyro)-Glu-His-
Trp-Ser-Try-O-tert-ブチル-D-Ser-Leu-Arg-Pro-セミカ
ルバジドまたはそれらの塩が挙げられる。また、生理活
性を有するペプチドとしては、LH−RH拮抗物質(米
国特許第4086219号,同第4124577号,同
第4253997号,同第4317815号参照)が挙
げられる。
しては、たとえばインスリン,ソマトスタチン,ソマト
スタチン誘導体(米国特許第4087390号,同第4
093574号,同第4100117号,同第4253
998号参照),成長ホルモン,プロラクチン,副腎皮
質刺激ホルモン(ACTH),メラノサイト刺激ホルモ
ン(MSH),甲状腺ホルモン放出ホルモン(TRH)
その塩およびその誘導体(特開昭50−121273
号,特開昭52−116465号公報参照),甲状腺刺
激ホルモン(TSH),黄体形成ホルモン(LH),卵
胞刺激ホルモン(FSH),バソプレシン,バソプレシ
ン誘導体[デスモプレシン[日本内分泌学会雑誌,第54
巻,第5号,第676〜691頁(1978年)]参
照],オキシトシン,カルシトニン,副甲状腺ホルモ
ン,グルカゴン,ガストリン,セクレチン,パンクレオ
ザイミン,コレシストキニン,アンジオテンシン,ヒト
胎盤ラクトーゲン,ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HC
G),エンケファリン,エンケファリン誘導体[米国特
許第4277394号,ヨーロッパ特許出願公開第31
567号公報参照]などのようなオリゴペプチド;エン
ドルフィン,キョウトルフィン,インターフェロン(α
型,β型,γ型),インターロイキン(I〜XI),タ
フトシン,サイモポイエチン,サイモシン,サイモスチ
ムリン,胸腺液性因子(THF),血中胸腺因子(FT
S)およびその誘導体(米国特許第4229438号参
照),およびその他の胸腺因子[医学のあゆみ,第12
5巻,第10号,835−843頁(1983年)],
腫瘍壊死因子(TNF),コロニー誘発因子(CS
F),モチリン,ダイノルフィン,ボムベシン,ニュウ
ロテンシン,セルレイン,ブラディキニン,ウロキナー
ゼ,アスパラギナーゼ,カリクレイン,サブスタンス
P,神経成長因子,血液凝固因子の第VIII因子およ
び第IX因子,塩化リゾチーム,ポリミキシンB,コリ
スチン,グラミシジン,バシトラシン,タンパク質合成
刺激ペプチド(英国特許第8,232,082号),胃抑
制ポリペプチド(GIP),バソアクティブ・インテス
ティナル・ポリペプチド(VIP),血小板由来増殖因
子(PDGF),成長ホルモン放出因子(GRF,ソマ
トクリニン),ボーン・モルファジェネテイック・プロ
テイン(BMP)、上皮成長因子(EGF),エリスロ
ポエチン(EPO)などのポリペプチドなどが挙げられ
る。
腺ホルモン放出ホルモン(TRH)が好ましい。
イシン,ジベカシン,カネンドマイシン,リビドマイシ
ン,トブラマイシン,アミカシン,フラジオマイシン,
シソマイシン,塩酸テトラサイクリン,塩酸オキシテト
ラサイクリン,ロリテトラサイクリン,塩酸ドキシサイ
クリン,アンピシリン,ピペラシリン,チカルシリン,
セファロチン,セファロリジン,セフォチアム,セフス
ロジン,セフメノキシム,セフメタゾール,セファゾリ
ン,セフォタキシム,セフォペラゾン,セフチゾキシ
ム,モキソラクタム,チエナマイシン,スルファゼシ
ン,アズスレオナムなどが挙げられる。
ン,メソトレキセート,アクチノマイシンD,マイトマ
イシンC,硫酸ビンブラスチン,硫酸ビンクリスチン,
塩酸ダウノルビシン,アドリアマイシン,ネオカルチノ
スタチン,シトシンアラビノシド,フルオロウラシル,
テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル,クレスチ
ン,ピシバニール,レンチナン,レバミゾール,ベスタ
チン,アジメキソン,グリチルリチン,ポリI:C,ポ
リA:U,ポリICLC,シスプラチンなどが挙げられ
る。
チル酸ナトリウム,スルピリン,フルフェナム酸ナトリ
ウム,ジクロフェナックナトリウム,インドメタシンナ
トリウム,塩酸モルヒネ,塩酸ペチジン,酒石酸レボル
ファノール,オキシモルフォンなどが挙げられる。鎮咳
去たん剤としては、塩酸エフェドリン,塩酸メチルエフ
ェドリン,塩酸ノスカピン,リン酸コデイン,リン酸ジ
ヒドロコデイン,塩酸アロクラマイド,塩酸クロフェジ
アノール,塩酸ピコペリダミン,クロペラスチン,塩酸
プロトキロール,塩酸イソプロテレノール,硫酸サルブ
タモール,硫酸テレブタリンなどが挙げられる。
プロクロルペラジン,トリフロペラジン,硫酸アトロピ
ン,臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩
剤としては、メタンスルホン酸プリジノール,塩化ツボ
クラリン,臭化パンクロニウムなどが挙げられる。抗て
んかん剤としては、フェニトインナトリウム,エトサク
シミド,アセタゾラミドナトリウム,塩酸クロルジアゼ
ポキシドなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、メトク
ロプラミド,塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。抗うつ
剤としては、イミプラミン,クロミプラミン,ノキシプ
チリン,硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
ドラミン,マレイン酸クロルフェニラミン,塩酸トリペ
レナミン,塩酸メトジラジン,塩酸クレミゾール,塩酸
ジフェニルピラリン,塩酸メトキシフェナミンなどが挙
げられる。強心剤としては、トランスバイオキソカンフ
ァー,テオフィロール,アミノフィリン,塩酸エチレフ
リンなどが挙げられる。不整脈治療剤としては、塩酸プ
ロプラノール,塩酸アルプレノロール,塩酸ブフェトロ
ール,塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。血管
拡張剤としては、塩酸オキシフェドリン,塩酸ジルチア
ゼム,塩酸トラゾリン,ヘキソベンジン,硫酸バメタン
などが挙げられる。降圧利尿剤としては、ヘキサメトニ
ウムブロミド,ペントリニウム,塩酸メカミルアミン,
塩酸エカラジン,塩酸クロニジンなどが挙げられる。
ウム,グリピザイド,塩酸フェンフォルミン,塩酸ブフ
ォルミン,メトフォルミンなどが挙げられる。抗凝血剤
としては、ヘパリンナトリウム,クエン酸ナトリウムな
どが挙げられる。止血剤としては、トロンボプラスチ
ン,トロンビン,メナジオン亜硫酸水素ナトリウム,ア
セトメナフトン,ε−アミノカプロン酸,トラネキサム
酸,カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム,アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙
げられる。抗結核剤としては、イソニアジド,エタンブ
トール,パラアミノサリチル酸ナトリウムなどが挙げら
れる。
ロン,リン酸ナトリウムプレドニゾロン,デキサメタゾ
ン硫酸ナトリウム,ベタメタゾンリン酸ナトリウム,リ
ン酸ヘキセストロール,酢酸ヘキセストロール,メチマ
ゾールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、酒石酸
レバロルファン,塩酸ナロルフィン,塩酸ナロキソンな
どが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、(硫黄含有ア
ルキル)アミノメチレンビスフォスフォン酸などが挙げ
られる。血管新生抑制剤としては、血管新生抑制ステロ
イド[サイエンス(Science)第221巻719頁(19
83年)参照],フマギリン(ヨーロッパ特許公開第3
25199号公報参照),フマギロール誘導体(ヨーロ
ッパ特許公開第357061号,同第359036号,
同第386667号,同第415294号公報参照)な
どが挙げられる。
々の塩を包含する塩であってもよい。例えば、薬物がア
ミノ基等の塩基性基を有する場合、炭酸,塩酸,硫酸,
硝酸,クエン酸,マレイン酸,酒石酸,コハク酸,メタ
ンスルホン酸等との塩、薬物がカルボン酸基等の酸性基
を有する場合、ナトリウム,カリウム等のアルカリ金
属,トリエチルアミン等の有機アミン類,アルギニン等
の塩基性アミノ酸類との塩であってもよい。上記水溶性
薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効果および効
果の持続期間などにより異なるが、内水層中の濃度とし
ては、約0.001%〜約90%(W/W)、より好ま
しくは約0.01%〜約80%(W/W)から選ばれ
る。特に好ましくは約0.01%〜約70%(W/W)
である。
は、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子重
合物を示す。水に難溶とは、該高分子重合物の水に対す
る溶解度が0より大きく約1%(W/W)以下であるこ
とを意味する。かかる高分子重合物としては、例えば、
生体内分解型としてポリ脂肪酸エステル(例、ポリ乳
酸,ポリグリコール酸,ポリクエン酸,ポリリンゴ酸な
ど),ポリ−α−シアノアクリル酸エステル,ポリ−β
−ヒドロキシ酪酸,ポリアルキレンオキサレート(例、
ポリトリメチレンオキサレート,ポリテトラメチレンオ
キサレートなど),ポリオルソエステル,ポリオルソカ
ーボネート、あるいはその他のポリカーボネート(例、
ポリエチレンカーボネート,ポリエチレンプロピレンカ
ーボネートなど),ポリアミノ酸(例、ポリ−γ−ベン
ジル−L−グルタミン酸,ポリ−L−アラニン,ポリ−
γ−メチル−L−グルタミン酸など)などが挙げられ
る。さらに、生体適合性を有するその他の高分子重合物
として、ポリスチレン,ポリメタアクリル酸,アクリル
酸とメタアクリル酸との共重合物、ポリアミノ酸,デキ
ストランステアレート,エチルセルロース,アセチルセ
ルロース,ニトロセルロース,無水マレイン酸系共重合
物,エチレンビニールアセテート系共重合物,ポリビニ
ールアセテート,ポリアクリルアミドなどが挙げられ
る。これらの高分子重合物は一種でもよく、また2種以
上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよく、またそ
の塩でもよい。
剤として用いる場合は生体内分解型高分子重合物が好ま
しい。該生体内分解型高分子重合物の好ましい具体例と
しては、例えばヒドロキシカルボン酸の重合物または共
重合物あるいはそれらの混合物などが挙げられる。該ヒ
ドロキシカルボン酸としては特に限定されないが、一般
式(II)
す。]で表されるヒドロキシカルボン酸が好ましい具体
例として挙げられる。上記式中、Rで示されるアルキル
基としては、例えば炭素数1から8の直鎖あるいは分枝
状のアルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,イソ
プロピル,ブチル,イソブチル,第3級ブチル,ペンチ
ル,ヘキシル,ヘプチル,オクチル等)が好ましい。こ
れらの中で、炭素数1から3の直鎖あるいは分枝状のア
ルキル基が特に好ましい。
例としては、例えばグリコール酸,乳酸,2−ヒドロキ
シ酪酸,2−ヒドロキシ吉草酸,2−ヒドロキシ−3−
メチル酪酸,2−ヒドロキシカプロン酸,2−ヒドロキ
シイソカプロン酸,2−ヒドロキシカプリル酸などが挙
げられる。このうち特に、グリコール酸,乳酸,2−ヒ
ドロキシ酪酸,2−ヒドロキシ−3−メチル酪酸,2−
ヒドロキシカプロン酸が好ましい。さらに、グリコール
酸,乳酸,2−ヒドロキシ酪酸が特に好ましい。これら
のヒドロキシカルボン酸において、D−体,L−体およ
びD,L−体が存在するものは、そのいずれを用いもよ
いが、D,L−体が好ましい。該共重合物の共重合の形
式は、ランダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
これらのグリコール酸共重合物においては、生体内での
分解が比較的速やかで単独で用いた場合の放出期間が1
ケ月以内のものが好ましい。本発明に使用される高分子
重合物は、一般的な合成法(例えば、特開昭61−28
521号公報参照)で問題なく合成できる。
の平均分子量は約2000〜約800000のものが好
ましく、より好ましくは約5000〜約200000の
範囲から選定される。上記の高分子重合物として、乳酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
100/0〜約50/50(W/W)が好ましい。酪酸
−グリコール酸共重合物を用いる場合、その組成比は約
100/0〜約25/75(W/W)が好ましい。乳酸
/グリコール酸共重合物は、重量平均分子量が約500
0〜約30000のものが好ましい。さらに約5000
〜約20000のものが特に好ましい。上記高分子重合
物として例えばポリ乳酸(A)とグリコール酸/2−ヒ
ドロキシ酪酸共重合物(B)との混合物を用いる場合、
(A)/(B)で表される混合比が約10/90〜約9
0/10(重量比)の範囲で使用される。好ましくは約
25/75〜約75/25(重量比)の範囲である。ポ
リ乳酸の重量平均分子量は約5000〜約30000の
ものが好ましい。さらに約6000〜約20000のも
のが特に好ましい。グリコール酸/2−ヒドロキシ酪酸
共重合物の組成比は、モル比で約40/60〜約70/
30が好ましい。グリコール酸/2−ヒドロキシ酪酸共
重合物の重量平均分子量は約5000〜約25000が
好ましい。さらに約5000〜約20000が特に好ま
しい。
スチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマ
トグラフィー(GPC)で測定したポリスチレン換算の
分子量をいう。測定は、GPCカラムTSKゲル(20
00,2500,3000、東ソー製)を使用、移動相
としてクロロホルムを用いた。これら高分子重合物の使
用する量は、水溶性薬物の薬理活性の強さと、薬物放出
の速度および期間などによって決まり、たとえば水溶性
薬物に対して約0.2〜約10000倍(重量比)の量
で調製されるが、好ましくは約1〜約1000倍(重量
比)の量の重合物をマイクロカプセル基剤として用いる
のがよい。油相中の高分子重合物の濃度は、約0.5〜
約90%(W/W)、さらに好ましくは約2〜約60%
(W/W)から選ばれる。
は、水溶液とした場合浸透圧を示すものであればいかな
る物質であってもよい。該浸透圧調節剤の具体例として
は、例えば水溶性の多価アルコール類、水溶性の一価ア
ルコール類、水溶性の単糖類,二糖類およびオリゴ糖あ
るいはそれらの誘導体、水溶性のアミノ酸、水溶性のペ
プチド,タンパク質あるいはそれらの誘導体などが挙げ
られる。これらのうち水溶性の多価アルコール類、なら
びに水溶性の単糖類,二糖類およびオリゴ糖あるいはそ
れらの誘導体が好ましい。さらに水溶性の多価アルコー
ル類および水溶性の単糖類が特に好ましい。最も好まし
くは水溶性の多価アルコールである。
例えばグリセリン等の二価アルコール類、アラビトー
ル,キシリトール,アドニトール等の五価アルコール
類、マンニトール,ソルビトール,ズルシトール等の六
価アルコール類などが挙げられる。これらのうち六価の
アルコール類が好ましい。なかでも、マンニトールが特
に好ましい。上記水溶性の一価アルコール類としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等が挙げられる。これらのうちエタノールが好まし
い。上記水溶性の単糖類としては、例えばアラビノー
ス,キシロース,リボース,2−デオキシリボース等の
五炭糖類、ブドウ糖,果糖,ガラクトース,マンノー
ス,ソルボース,ラムノース,フコース等の六炭糖類が
挙げられる。これらのうち六炭糖類が好ましい。上記水
溶性の二糖類としては、例えば麦芽糖、セロビオース,
α,α−トレハロース、乳糖、ショ糖などが挙げられ
る。これらのうち乳糖、ショ糖が好ましい。上記水溶性
のオリゴ糖としては、例えばマルトトリオース,ラフィ
ノース等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが挙げ
られる。これらのうち三糖類が好ましい。上記水溶性の
単糖類,二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例え
ばグルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラ
クツロン酸などが挙げられる。
リシン,アラニン,バリン,ロイシン,イソロイシン,
フェニルアラニン,チロシン,トリプトファン,セリ
ン,トレオニン,プロリン,ヒドロキシプロリン,シス
テイン,メチオニン等の中性アミノ酸、アスパラギン
酸,グルタミン酸等の酸性アミノ酸、リジン,アルギニ
ン,ヒスチジン等の塩基性アミノ酸等が挙げられる。ま
たこれらの水溶性アミノ酸の酸(例、塩酸,硫酸,リン
酸等)またはアルカリ(例、ナトリウム,カリウム等の
アルカリ金属等)との塩を用いてもよい。水溶性のペプ
チド,タンパク質あるいはそれらの誘導体としては、例
えばカゼイン,グロブリン,プロラミン,アルブミン,
ゼラチンなどが挙げられる。これらの浸透圧調節剤は、
単独で使用しても、一種以上を混合して使用してもよ
い。これらの浸透圧調節剤の外水相中での濃度は、浸透
圧調節剤が非イオン性物質の場合、約0.001%〜約
60%(W/W)、好ましくは約0.01〜約40%
(W/W)、より好ましくは約0.05〜約30%(W
/W)、特に好ましくは約1%(W/W)である。ま
た、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の濃度を
全体のイオン価で除した濃度が用いられる。浸透圧調節
剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はなく、一部が
分散状態であってもよい。
法によるマイクロカプセルの製造は例えば以下のように
して行なわれる。まず、水に水溶性薬物を前記の濃度に
なる量を溶解し、これに必要であればゼラチン、寒天、
アルギン酸、ポリビニールアルコールあるいは塩基性ア
ミノ酸などの薬物保持物質を加えて溶解もしくは懸濁
し、内水相とする。これらの内水相中には、生理活性ペ
プチドの安定性、溶解性を保つためのpH調整剤とし
て、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、
水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの
塩などを添加してもよい。また、さらに生理活性ペプチ
ドの安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、クエン
酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリ
ン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールな
どのポリオール化合物などを、あるいは保存剤として、
一般に用いられるパラオキシ安息香酸エステル類(例、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを添加
してもよい。
重合物を含む溶液(油相)中に加え、ついで乳化操作を
行い、W/O型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液(油相)
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約120℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など)、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど)、エーテル類(例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど)、芳香族炭化水素(例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど)等が挙げられる。これら
は2種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたW/O型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該W/O型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第3層目の水相中に加え、(W/
O)/W型の3相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
マイクロカプセルの製造は、例えば以下のようにして行
われる。まず、高分子重合物を水不溶性溶媒に溶解す
る。ついでこの溶液に、水溶性薬物を加えよく混合して
油相を製造する。この場合、所望により水不溶性溶媒と
共に水溶性溶媒を用いることも有効である。ついで、こ
のようにして製造された油相を、浸透圧調節剤を前記の
濃度になる量を含有した水相中で水中乾燥法に付す。す
なわち、該油相をさらに浸透圧調節剤を含有した第2相
目の水相中に加え、O/W型乳化物を形成させた後、油
相中の溶媒を除去し、マイクロカプセルを製造する。
物を溶解し、水に不溶性のものであればいかなるもので
もよい。該水不溶性溶媒の具体例としては、例えばハロ
ゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン,クロロホル
ム,ジクロロヘキサン,クロロエタン,ジクロロエタ
ン,トリクロロエタン,四塩化炭素等)、エステル類
(例、酢酸エチル等)、エーテル類(例、エチルエーテ
ル等)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン,トルエン
等)、炭化水素類(例、n−ペンタン,n−ヘキサン
等)などが挙げられる。上記水溶性溶媒は、水溶性を有
し、上記水不溶性溶媒と混合し得るものであればいかな
るものでもよい。該水溶性溶媒の具体例としては、例え
ばアルコール類(例、メタノール,エタノール,プロピ
ルアルコール,イソプロピルアルコール等)、アセト
ン、アセトニトリルなどが挙げられる。
相目の水相またはO/W乾燥法における第2相目の水相
に乳化剤を加えてもよい。その例としては、一般に安定
なO/W型乳化物を形成するものであればいずれでもよ
い。さらに具体的には、例えばアニオン界面活性剤
(例、オレイン酸ナトリウム,ステアリン酸ナトリウ
ム,ラウリル硫酸ナトリウムなど)、非イオン性界面活
性剤(例、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル[例、Tween 80,Tween 60(アトラスパウダー
社)など]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体[例、H
CO−60,HCO−50(日光ケミカルズ)など]あ
るいはポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン
などが挙げられ、これらの中の一種類か、いくつかを組
合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は約0.01
%〜約20%(W/W)の範囲から適宜、選定でき、よ
り好ましくは約0.05%〜約10%(W/W)の範囲
で用いられる。
法が採用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、
あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常
圧下または徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポ
レーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去す
る。この場合、高分子重合物の固化がある程度進行し、
内層から薬物の放出による損失が減少した時点で、溶媒
の除去をより完全にする目的で、(W/O)/W型ある
いはO/W型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を
短縮することができる。また、温度以外の方法で増粘化
および固化を行う場合は、単に(W/O)/W型あるい
はO/W型乳化物を撹拌下放置するか、加温するか、窒
素ガスなどを吹きつけるかすることなどによって除去し
てもよい。この溶媒の除去過程は薬物の放出をコントロ
ールするマイクロカプセルの表面構造を大きく左右する
重要な過程である。たとえば、除去の速度を速く行うこ
とによって、表面に多くの細孔を生じ、またより大きな
細孔となり、薬物放出速度を高める。
は遠心分離あるいはろ過して分取した後、マイクロカプ
セルの表面に付着している遊離の水溶性薬物,薬物保持
物質などを、蒸留水で数回繰返し洗滌し、必要であれば
加温し減圧下でマイクロカプセル中の水分の乾燥および
マイクロカプセル剤中の溶媒の乾燥をより完全に行な
う。上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば
軽く粉砕した後、篩過して、大きすぎるマイクロカプセ
ル部分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、徐放
性の程度により懸濁剤として使用する場合には、その分
散性,通針性を満足させる範囲であればよく、たとえ
ば、平均径として約0.5〜約400μmの範囲が挙げ
られ、より好ましくは約2〜約200μmの範囲にある
ことが望まれる。
セルは、そのまま筋肉内、皮下、血管、臓器、あるいは
関節腔、腫瘍などの病巣に容易に注射剤、経粘膜投与剤
および埋め込み剤として投与することができる。また、
種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。上
記製剤としては、注射剤,経口投与製剤(例、散剤,顆
粒剤,カプセル剤,錠剤),経鼻投与製,坐剤(例、直
腸坐剤,膣座剤)などが挙げられる。たとえば、本発明
のマイクロカプセルを注射剤とするには、本発明のマイ
クロカプセルを分散剤(例、Tween 80,HCO 6
0(日光ケミカルズ製),カルボキシメチルセルロー
ス,アルギン酸ナトリウムなど),保存剤(例、メチル
パラベン,プロピルパラベン,ベンジルアルコール,ク
ロロブタノールなど),等張化剤(例、塩化ナトリウ
ム,グリセリン,ソルビトール,ブドウ糖など)などと
共に水性懸濁剤に、あるいはオリーブ油,ゴマ油,ラッ
カセイ油,綿実油,コーン油などの植物油,プロピレン
グリコールなどに分散して油性懸濁剤とし、徐放性注射
剤とする。
注射剤は、懸濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤
(例、マンニトール,ソルビトール,ラクトース,ブド
ウ糖など)を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは
適当な分散剤を加えると、より安定した徐放性注射剤が
得られる。
にするには、一般に公知の製法に準じて行うことができ
る。たとえば賦形剤(例、乳糖,結晶セルロース,白
糖,トウモロコシデンプン等のデンプン類など),崩壊
剤(例、トウモロコシデンプン等のデンプン類,クロス
カルメロースナトリウム,カルボキシメチルスターチナ
トリウム,炭酸カルシウムなど),結合剤(例、結晶セ
ルロース,アラビアゴム,デキストリン,カルボキシメ
チルセルロース,ポリビニールピロリドン,ヒドロキシ
プロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク,
ステアリン酸マグネシウム,ポリエチレングリコール6
000など)などを添加して圧縮成形する。
投与製剤にするには、固状,半固状または液状のものに
成形され、いずれも一般に用いられる製法で行なうこと
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、該マイ
クロカプセルをそのまま、あるいは賦形剤(例、グルコ
ース,マンニトール,デンプン,微結晶セルロースな
ど),増粘剤(例、天然ガム類,セルロース誘導体,ア
クリル酸重合物など)などを添加、混合して粉状の組成
物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほ
とんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の
ものがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤
(例、炭酸,リン酸,クエン酸,塩酸,水酸化ナトリウ
ムなど),防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル
類,クロロブタノール,塩化ベンザルコニウムなど)な
どを加えてもよい。
は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状のもの
を自体公知の方法で製造しうる。上記組成物に用いる油
性基剤としては、マイクロカプセルを溶解しないもので
あればよく、たとえば高級脂肪酸のグリセリド[例、カ
カオ脂,ワイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社)な
ど],中級脂肪酸[例、ミグリオール類(ダイナマイトノ
ーベル社)など],あるいは植物油(例、ゴマ油,大豆
油,綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤と
しては、たとえばポリエチレングリコール類,プロピレ
ングリコール,水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガ
ム類、セルロース誘導体,ビニール重合体,アクリル酸
重合体などが挙げられる。
れる。本発明の徐放製剤の投与量は、主薬である水溶性
薬物の種類と含量、剤形,薬物放出の持続時間,投与対
象動物(例、マウス,ラット,ウマ,ウシ,人等の温血
哺乳動物),投与目的により種々異なるが、該主薬の有
効量であればよい。たとえば、成人(体重50kg)に1
回あたりの投与量として、マイクロカプセルの適量が約
1mg〜約10g、好ましくは約10mg〜約2gの範囲か
ら、適宜選択することができる。なお、上記注射剤とし
て投与する場合の懸濁溶液の容量は、約0.1〜約5m
l、好ましくは約0.5〜約3mlの範囲から適宜選ぶこと
ができる。このようにして、通常の一回投与量より多い
有効量の水溶性薬物および生体適合性のある高分子重合
物よりなり、長期間にわたって薬物を持続的に放出させ
ることができ、薬物の初期放出量の少ないマイクロカプ
セルとして調製された医薬組成物が得られる。
量/重量パーセントを示し、分子量は重量平均分子量を
示す。実施例中に示す薬物の取り込み率(%)は、以下
の式から算出した。 薬物の取り込み率(%)=100×(マイクロカプセル
中の薬物量)/(加えた最初の薬物量)
2gに溶解した水溶液に乳酸/グリコール酸共重合物
[PLGA,乳酸/グリコール酸:75/25(W/
W),分子量14,000]4.5gを含むジクロロメタ
ン(4.9ml)溶液を加えW/O乳化物とした。このW
/O乳化物を19〜20℃に冷却し、あらかじめ19〜
20℃に冷却した1%マンニトールを含む0.1%ポリ
ビニルアルコール(PVA)溶液1L中に分散させ(W
/O)/W乳化物とした。3時間水中乾燥し、遠心分離
によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥した。比較例1
と比べてTRHのマイクロカプセルへの取り込み率が向
上し(90.3%)、マイクロカプセル中のTRH含量
が上がった(8.0%)。
[乳酸/グリコール酸:75/25(W/W),分子量
14,000]4.5gをジクロロメタン5.6mlに溶解し
た液を加えW/O乳化物とした。このW/O乳化物を1
9〜20℃に冷却し、あらかじめ19〜20℃に冷却し
た5%マンニトールを含む0.1%PVA溶液1Lを用
いて実施例1と同様の方法でマイクロカプセルを調製し
た。比較例1と比べてTRHのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し(83.4%)、マイクロカプセル中
のTRH含量が上がった(7.4%)。
実施例1と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例1と比べてTRHのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し(82.8%)、マイクロカプセル中のT
RH含量が上がった(7.4%)。
実施例1と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。
比較例1と比べてTRHのマイクロカプセルへの取り込
み率が向上し(88.3%)、マイクロカプセル中のT
RH含量が上がった(7.9%)。
酸/グリコール酸:75/25(W/W),分子量1
4,000]135gをジクロロメタン168mlに溶解し
た溶液を加えW/O乳化物とした。この乳化物を19〜
20℃に冷却し、あらかじめ19〜20℃に冷却した1
%マンニトールを含む0.1%PVA溶液45L中に分
散させ、(W/O)/W乳化物とした。3時間水中乾燥
し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集し、乾燥し
た。比較例2と比べてTRHのマイクロカプセルへの取
り込み率が向上し(93.9%)、マイクロカプセル中
のTRH含量が上がった(8.3%)。
例1と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較
例1と比べてTRHのマイクロカプセルへの取り込み率
が向上し、マイクロカプセル中のTRH含量が上がっ
た。
1と同様の方法でマイクロカプセルを調製した。比較例
1と比べてTRHのマイクロカプセルへの取り込み率が
向上し(95.2%)、マイクロカプセル中のTRH含
量が上がった(7.9%)。
0.5gに溶解した水溶液にPLGA[乳酸/グリコール
酸:75/25(W/W),分子量:14,000]3.
97gをジクロロメタン5.5mlに溶解した溶液を加え
W/O乳化物とし、この乳化物を18.5℃に冷却し、
あらかじめ18.5℃に冷却した1%マンニトールを含
む0.1%PVA溶液1L中に分散させ、(W/O)/
W乳化物とした。3時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例3と比
べてTRHのマイクロカプセルへの取り込み率が向上し
(89.1%)、マイクロカプセル中の酢酸リュープロ
ライド含量が上がった(9.7%)。
A[乳酸/グリコール酸:75/25(W/W),分子
量14,000]202.5gをジクロロメタン252ml
に溶解した液を加えW/O乳化物とした。このW/O乳
化物を14〜16℃に冷却し、あらかじめ14〜16℃
に冷却した1%マンニトールを含む0.1%PVA溶液
45Lに分散させて(W/O)/W乳化物とした。3時
間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕集
し、乾燥した。比較例2と比べてTRHのマイクロカプ
セルへの取り込み率が向上し(88%)、マイクロカプ
セル中のTRH含量が上がった(7.5%)。
GA[乳酸/グリコール酸:75/25(W/W),分
子量14,000]607.5gをジクロロメタン756m
lに溶解した液を加えW/O乳化物とした。このW/O
乳化物を14〜16℃に冷却した。あらかじめ14〜1
6℃に冷却した1%マンニトールを含む0.1%PVA
溶液135Lを用い、実施例9と同様にしてマイクロカ
プセルを調製した。比較例2と比べてTRHのマイクロ
カプセルへの取り込み率が向上し、マイクロカプセル中
のTRH含量が上がった。
ール酸:75/25(W/W),分子量:14,000]
4.5gをジクロロメタン5.6mlに溶解した溶液を加え
W/O乳化物とした。この乳化物を19〜20℃に冷却
し、あらかじめ19〜20℃に冷却した0.1%PVA
溶液1L中に分散させ、(W/O)/W乳化物とした。
3時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、乾燥した。TRHのマイクロカプセルへの取り
込み率は76.6%、マイクロカプセル中のTRH含量
は6.8%であった。
酸/グリコール酸:75/25(W/W),分子量:1
4,000]135gをジクロロメタン168mlに溶解し
た溶液を加えW/O乳化物とした。この乳化物を19〜
20℃に冷却し、あらかじめ19〜20℃に冷却した
0.1%PVA溶液45L中に分散させ、(W/O)/
W乳化物とした。3時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、乾燥した。TRHのマイクロ
カプセルへの取り込み率は76.0%、マイクロカプセ
ル中のTRH含量は6.5%であった。
16.7gに溶解した水溶液にPLGA[乳酸/グリコー
ル酸:75/25(W/W),分子量:14,000]1
32.3gをジクロロメタン167mlに溶解した溶液を
加えW/O乳化物とした。この乳化物を18.5℃に冷
却し、あらかじめ18.5℃に冷却した0.1%PVA溶
液25L中に分散させ(W/O)/W乳化物とした。3
時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを捕
集し、凍結乾燥した。TRHのマイクロカプセルへの取
り込み率は85.3%、マイクロカプセル中の酢酸リュ
ープロライド含量は9.3%であった。
水溶性薬物のマイクロカプセルの製造において、水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取り込み率およびマイクロ
カプセル中の水溶性薬物の含量を高めることができる。
重合物を含む溶液(油相)中に加え、ついで乳化操作を
行い、W/O型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液(油相)
は、高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いら
れる。該溶媒としては、沸点が約120℃以下で、かつ
水と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよい。その具体例としては、例えばハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロロメタン、クロロホルム、ク
ロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素など)、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸
ブチルなど)、エーテル類(例、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテルなど)、芳香族炭化水素(例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど)等が挙げられる。これら
は2種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。つい
で、このようにして調製されたW/O型乳化物を、浸透
圧調節剤を前記の濃度になる量を含有した水相中で水中
乾燥法に付す。すなわち、該W/O型乳化物をさらに浸
透圧調節剤を含有した第3層目の水相中に加え、(W/
O)/W型の3相乳化物を形成させた後、油相中の溶媒
を除去し、マイクロカプセルを調製する。
0.5gに溶解した水溶液にPLGA[乳酸/グリコール
酸:75/25(W/W),分子量:14,000]3.
97gをジクロロメタン5.5mlに溶解した溶液を加え
W/O乳化物とし、この乳化物を18.5℃に冷却し、
あらかじめ18.5℃に冷却した1%マンニトールを含
む0.1%PVA溶液1L中に分散させ、(W/O)/
W乳化物とした。3時間水中乾燥し、遠心分離によりマ
イクロカプセルを捕集し、凍結乾燥した。比較例3と比
べて酢酸リュープロライドのマイクロカプセルへの取り
込み率が向上し(89.1%)、マイクロカプセル中の
酢酸リュープロライド含量が上がった(9.7%)。
水16.7gに溶解した水溶液にPLGA[乳酸/グリコ
ール酸:75/25(W/W),分子量:14,000]
132.3gをジクロロメタン167mlに溶解した溶液
を加えW/O乳化物とした。この乳化物を18.5℃に
冷却し、あらかじめ18.5℃に冷却した0.1%PVA
溶液25L中に分散させ(W/O)/W乳化物とした。
3時間水中乾燥し、遠心分離によりマイクロカプセルを
捕集し、凍結乾燥した。酢酸リュープロライドのマイク
ロカプセルへの取り込み率は85.3%、マイクロカプ
セル中の酢酸リュープロライド含量は9.3%であっ
た。
Claims (16)
- 【請求項1】 水中乾燥法による水溶性薬物のマイクロ
カプセルの製造において、外水相に浸透圧調節剤を存在
させることを特徴とする水溶性薬物のマイクロカプセル
の製造法。 - 【請求項2】 水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高
分子重合物を含む溶液を油相としてW/O型乳化物をつ
くり、該乳化物を浸透圧調節剤を含有した水相に分散さ
せて(W/O)/W型乳化物をつくり水中乾燥法に付す
ことを特徴とする請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 水溶性薬物と高分子重合物とからなる油
相を浸透圧調節剤を含有した水相に分散させてO/W型
乳化物をつくり水中乾燥法に付すことを特徴とする請求
項1記載の製造法。 - 【請求項4】 水溶性薬物が生理活性を有するペプチド
である請求項1記載の製造法。 - 【請求項5】 生理活性を有するペプチドの分子量が約
200〜約80000である請求項4記載の製造法。 - 【請求項6】 生理活性を有するペプチドが甲状腺ホル
モン放出ホルモンである請求項4記載の製造法。 - 【請求項7】 浸透圧調節剤が水溶性の多価アルコール
である請求項1記載の製造法。 - 【請求項8】 浸透圧調節剤が水溶性の六価アルコール
である請求項1記載の製造法。 - 【請求項9】 浸透圧調節剤がマンニトールである請求
項1記載の製造法。 - 【請求項10】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約
0.001〜約60%(W/W)である請求項1記載の
製造法。 - 【請求項11】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約
0.05〜約30%(W/W)である請求項10記載の
製造法。 - 【請求項12】 浸透圧調節剤の外水相中の濃度が約1
%(W/W)である請求項11記載の製造法。 - 【請求項13】 高分子重合物の平均分子量が約200
0〜約800000である請求項2記載の製造法。 - 【請求項14】 高分子重合物が生体内分解型高分子重
合物である請求項2記載の製造法。 - 【請求項15】 生体内分解型高分子重合物がヒドロキ
シカルボン酸の重合物または共重合物あるいはこれらの
混合物である請求項14記載の製造法。 - 【請求項16】 高分子重合物が乳酸−グリコール酸共
重合物である請求項2記載の製造法。
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