JPH06128284A - 合成触媒オリゴヌクレオチド構造、核酸の目標配列の切断方法、抗ウイルス治療用薬剤ならびにその製造方法、診断試薬及びその製造方法 - Google Patents

合成触媒オリゴヌクレオチド構造、核酸の目標配列の切断方法、抗ウイルス治療用薬剤ならびにその製造方法、診断試薬及びその製造方法

Info

Publication number
JPH06128284A
JPH06128284A JP4160564A JP16056492A JPH06128284A JP H06128284 A JPH06128284 A JP H06128284A JP 4160564 A JP4160564 A JP 4160564A JP 16056492 A JP16056492 A JP 16056492A JP H06128284 A JPH06128284 A JP H06128284A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
oligonucleotide
nucleotides
oligonucleotide structure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4160564A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3512818B2 (ja
Inventor
Brian Sproat
スプロート ブライアン
Angus Lamond
レイモンド アンガス
Giovanni Paolella
パオレッラ ジョヴァンニ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAA
OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAARUBIOROGII EE M BEE L
Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL
Original Assignee
OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAA
OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAARUBIOROGII EE M BEE L
Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAA, OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAARUBIOROGII EE M BEE L, Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL filed Critical OIROPEEISHIE LAB fur MOREKURAA
Publication of JPH06128284A publication Critical patent/JPH06128284A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3512818B2 publication Critical patent/JP3512818B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/12—Type of nucleic acid catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes
    • C12N2310/121—Hammerhead
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 核酸の目標配列を切断するのに適した合成触
媒オリゴヌクレオチド構造の提供。 【構成】 一般構造式（Ｉ）で示されるヌクレオチド
を有する合成触媒オリゴヌクレオチド構造であり、少な
くとも１個のヌクレオチドにおいて式（Ｉ）のＲ基が水
素以外のものである；当該オリゴヌクレオチド構造を
使用する核酸の目標配列の切断方法；当該オリゴヌク
レオチド構造を含有する抗ウイルス剤。 ［式中Ｂはヌクレオシド塩基を表わし、ＶはＯ又はＣＨ
2基であり、Ｘ及びＷはＯ，Ｓ，ＮＨ2基、炭素原子１〜
１０個を有するアルキル基又はアルコキシ基であり、Ｒ
は水素又は（置換）炭素原子１〜１０個を有する直鎖又
は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で
ある］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、核酸の目標配列の切断
に適していて、修飾されたヌクレオチドを含む合成触媒
オリゴヌクレオチド構造に関する。また本発明は修飾さ
れた合成触媒オリゴヌクレオチド構造を使用して核酸の
目標配列を切断する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＲＮＡによって媒介される触媒作用の発
見後に、特異的ＲＮＡ分子の不活性化の種々の実験が試
験管内及び生体内で行われた。ハンマーヘッド−リボザ
イムが、少なくとも試験管内では所与の特異的ＲＮＡを
認識し、切断することができる（Ｈａｓｅｌｏｆｆ 及
び Ｇｅｒｌａｙ，１９８８）多目的酵素の生成に役立
ちうる、という発見は、極めて有益であると判明した。
このようなリボザイムの多くの使用例は、所定の混合物
内で特異的ＲＮＡを有効に認識して切断するというリボ
ザイムの能力に基づいている。ＲＮＡ酵素の使用方法は
ＲＮＡ制限酵素の生成から細胞中の遺伝子の特異的不活
性化にまで及ぶ。特別な生物医学的関心は、多数の形の
腫瘍を含む多くの疾病が特異的遺伝子の発現に相関して
生じているという事実に基づいている。このような遺伝
子を所属するｍＲＮＡの切断によって不活性化すること
は、前記のような疾病の制御及び最終的治癒の可能な方
法となるであろう。さらに、抗ウイルス性薬剤の開発に
対する大きな要求もあるが、ＲＮＡ酵素がおそらくこの
ような薬剤になりうるであろう、それというのもウイル
ス性の発現はウイルスＲＮＡ分子の切断によって選択的
に阻止されうるからである。
【０００３】適当な遺伝子を細胞に移入することによっ
て細胞内でリボザイムを発現させるための従来の実験
は、あまり有効でないことが判明した、それというのも
特異的ＲＮＡを不活性化するためには、極めて高い発現
が必要であったからである。またＲＮＡ分子の直接投与
も、ＲＮａｓｅによる分解に対するＲＮＡの感受性及び
ＲＮＡ分子とタンパク質との相互作用のために、おそら
く不可能であろう。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、従来の技術の
欠点が少なくとも部分的に除去されているＲＮＡ酵素を
開発するという極めて大きな要求が生じた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の基礎になってい
る課題は、ＲＮＡ分子の代りに２′−アルコキシ−置換
基を有する人工ヌクレオチドを基礎とする新規の型の核
酸を使用することによって解決される。このような分子
は自然のＲＮＡ分子よりも著しく安定である。それとい
うのも該分子はＲＮａｓｅによってもＤＮａｓｅによっ
ても切断されず、またＲＮＡ又はＤＮＡ結合タンパク質
との相互作用が少なくなるからである。該分子は細胞環
境において相応の自然ＲＮＡ分子よりも大きな効果を約
束する。しかしこのような修飾された核酸は通常は触媒
として作用しない。しかし意外にも、分子の特定位置で
極めて小数のヒドロキシル基を導入すると、該修飾核酸
の活性が保存されていることが確認された。しかもまた
意外にも特徴的な性質、特に安定性及びタンパク質との
減少された相互作用が保存されている。
【０００６】従って本発明の対象は、核酸の目標配列を
切断するために適していて、次の一般構造式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中Ｂは、特に、アデニン−９−イル
（Ａ）、シトシン−１−イル（Ｃ）、グアニン−９−イ
ル（Ｇ）、ウラシル−１−イル（Ｕ）、ウラシル−５−
イル（ψ）、ヒポキサンチン−９−イル（Ｉ）、チミン
−１−イル（Ｔ）及び２−アミノアデニン−９−イルか
ら成る群から選択されたヌクレオシド塩基を表わし、Ｖ
は各ヌクレオチドの場合独立的にＯ原子又はＣＨ2基で
あり、Ｘ及びＷはそれぞれヌクレオチドにおいて同じか
又は異なっていてもよく、相互に独立的にＯ，Ｓ，ＮＨ
2基、炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜４個のアル
キル基又はアルコキシ基であり、Ｒは水素又は炭素原子
１〜１０個を有し、場合によりハロゲン、シアノ基、イ
ソシアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル
基又は／及びメルカプト基で置換された直鎖又は枝分れ
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基である］で
示されるヌクレオチドを有する合成触媒オリゴヌクレオ
チド構造であって、その特徴とするところは、少なくと
も１個のヌクレオチドで式（Ｉ）のＲ基が水素以外のも
のであることである。
【０００９】Ｂは任意のプリン−又はピリミジンヌクレ
オシド塩基であってよい。適当なプリンヌクレオシド塩
基の例は、例えばアデニン−９−イル、グアニン−９−
イル、ピポキサンチン−９−イル及び２−アミノアデニ
ン−９−イルである。ピリミジンヌクレオシド塩基の例
は例えばシトシン−１−イル、ウラシル−１−イル、ウ
ラシル−５−イル及びチミン−１−イルである。
【００１０】Ｖは各ヌクレオチドにおいて独立的にＯ又
はＣＨ2基であり、好ましくはＯである。Ｘ及びＷは一
つのヌクレオチドにおいて同じか又は異なっていて、相
互に独立的にＯ，Ｓ，ＮＨ2基、炭素原子１〜１０個、
好ましくは１〜４個を有するアルキル基又はアルコキシ
基を表わすことができる。Ｘ及びＷは特に好ましくはそ
れぞれＯである（この場合には１個のＯ原子は二重結合
を介して燐に結合されており、他のＯ原子は単結合を介
して結合されていて、負電荷を有するであろう）。
【００１１】Ｒは水素又は炭素原子１〜１０個を有し、
場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、シア
ノ基、イソシアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ
ル基、ヒドロキシル基又は／及びメルカプト基によって
置換された直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又
はアルキニル基である。水素以外のＲ基は、好ましくは
１〜６個の炭素原子を有する。好ましいＲ基の例は、メ
チル基、エチル基、プロピル基、アリル基、ジメチルア
リル基、ブチル基又はシアノメチル基である。特に好ま
しくはＲは炭素原子１〜４個を有するアルケニル基、例
えばアリル基である。
【００１２】本発明による触媒オリゴヌクレオチド構造
物は、少なくとも１個のヌクレオチドで式（Ｉ）のＲ基
が水素とは別のものであることを特徴としている。この
場合、オリゴヌクレオチド構造物が、Ｒが水素を表わす
ヌクレオチドをできるだけ少数含む場合が有利である。
このようなオリゴヌクレオチドはヌクレアーゼに対する
高い抵抗性を有していて、核酸が結合するタンパク質と
の小さい相互作用を示す。また、すべてのヌクレオチド
においてＲ基は水素以外のものであってはならない、そ
れというのもさもなければオリゴヌクレオチドはもはや
触媒活性を有しないからである。特に本発明によるオリ
ゴヌクレオチドの触媒活性中心内には、Ｒ基が水素原子
である個々のヌクレオチドが存在している。本発明によ
るオリゴヌクレオチド構造の触媒活性中心は好ましくは
ハンマーヘッド又はヘアピン構造を有する。
【００１３】触媒ヘアピン構造は、例えばトリツ（Ｔｒ
ｉｔｚ）及びハンペル（Ｈａｍｐｅｌ）［Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ２８（１９８９），４９２９頁］及びハ
ンペル等［Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８
（１９９０），２９９〜３０４頁］の論文に記載されて
いる。このようなヘアピン構造は４個のヘリックスを有
していて、そのうち２個は基質と触媒ＲＮＡとの間に形
成されている。次に、タバコリングスポットウイルス
（Ｔｏｂａｃｃｏ−Ｒｉｎｇｓｐｏｔ−Ｖｉｒｕｓ）由
来のＲＮＡヘアピン構造の形の触媒中心の例を示してあ
る：
【００１４】
【化６】
【００１５】また触媒ＲＮＡの活性中心は所謂ハンマー
ヘッド構造を有していてもよい［Ｈｏｔｃｈｉｎｓ等：
Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４（１９８
６），３６２７頁；Ｋｉｅｓｅ 及び Ｓｙｍｏｎｓ：
Ｖｉｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｖｉｒｏｉｄ−ｌｉｋｅ ｐ
ａｔｈｏｇｅｎｓ，Ｊ．Ｓ．Ｓｅｍａｎｃｉｋ 編集
（ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａｒａｔａｎ，Ｆｌｏｒ
ｉｄａ（１９８７），１〜４７頁］。ハンマーヘッド構
造の触媒中心は３個のステムを有し、ＲＮＡの隣接配列
部分によって又は多数のヌクレオチドによって相互に分
離されている部分によって形成されていてもよい。
【００１６】従って本発明の対象は、一般構造式（Ｉ
Ｉ）：
【００１７】
【化７】
【００１８】［式中Ｎはそれぞれ一般構造式（Ｉ）によ
るヌクレオチドを表わし、ｘ及びｙは同じか又は異なっ
ていてよもく、ｘ≧１及びｙ≧２であり、Ｎ5及びＮ6は
相互に相補的なヌクレオチドであり、＊は塩基対を表わ
し、Ｎ′及びＮ″は、少なくとも部分的に相互に相補的
なヌクレオチドを有する２個のヌクレオチド配列を表わ
し（この場合両ヌクレオチド配列の間に安定な塩基対が
形成可能である）、又はＮ′及びＮ″は一緒に単一のヌ
クレオチド配列を表わし（この場合該配列の少なくとも
一部分が相補的ヌクレオチドの間の塩基対によって二本
鎖ステムを形成してもよい）、場合により１個以上の付
加的ヌクレオチドＮがＮ7又は／及びＮ9の後に挿入され
うる］を有するハンマーヘッドオリゴヌクレオチド構造
であって、その特徴とするところは、式（ＩＩ）中の少
なくとも１個のヌクレオチドＮ2，Ｎ3，Ｎ5，Ｎ6，
Ｎ7，Ｎ9，Ｎ10，Ｎ12，Ｎ13及びＮ14において式（Ｉ）
のＲ基が水素以外のものであることである。
【００１９】Ｎ1〜Ｎ14の部分がオリゴヌクレオチド構
造（ＩＩ）の触媒中心を含む。（Ｎ）x及び（Ｎ）yで表
示したヌクレオチドは、活性中心の外に存在しかつ核酸
の特異的目標配列との対合を惹起する部分を有する。こ
の部分の長さは、ｘ≧１，ｙ≧２でなければならないよ
うな長さである。好ましくはｘ及びｙ≦２０であって、
ｘ又は／及びｙのより大きい値は特別な利点をもたらさ
ず、オリゴヌクレオチドの合成を困難にする。オリゴヌ
クレオチド（ＩＩ）は１個のつながっている分子である
か又は２個の異なる分子から成っていてもよい、つまり
Ｎ′およびＮ″は一緒に単一のヌクレオチド配列か又は
２個の異なるヌクレオチド配列を表わす。本発明の構造
については、ヌクレオチド配列Ｎ′及びＮ″が、少なく
とも部分的に相互に相補的であり、両ヌクレオチド配列
の間に安定な塩基対を形成しうる部分を含むことが重要
である。ここで安定な塩基対という概念は、オリゴヌク
レオチド構造が生理学的条件下で室温、好ましくは最高
４０℃までの温度で二本鎖として存在することを意味す
る。
【００２０】本発明によるオリゴヌクレオチドは、ヌク
レオチドＮ2，Ｎ3，Ｎ5，Ｎ6，Ｎ7，Ｎ9，Ｎ10，Ｎ12，
Ｎ13及びＮ14の少なくとも１個、好ましくは数個におい
て式（Ｉ）のＲ基が水素以外のものである点によって優
れている。これに対してヌクレオチドＮ1，Ｎ4，Ｎ8及
びＮ11においては式（Ｉ）のＲ基は好ましくは水素であ
る。さらに、Ｎ1におけるヌクレオシド塩基がアデニン
−１−イル又は２−アミノアデニン−９−イルであり、
ヌクレオチドＮ4，Ｎ8及びＮ11におけるヌクレオシド塩
基がそれぞれグアニン−１−イル（又はヒポキサンチン
−９−イル）である場合が有利である。
【００２１】本発明の特に好ましい対象は、一般構造式
（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化８】
【００２３】［式中Ｎ，ｘ及びｙは式（ＩＩ）に関して
定義したものを表わし、Ｍは化学結合又はヌクレオチド
配列（Ｎ）aを表わし、ここでａ≧１であり、ｍ及びｎ
は同じか又は異なっていて、場合により１個以上の付加
的ヌクレオチドがＮ7又は／及びＮ9の後に挿入されても
よい］で示されるオリゴヌクレオチド構造である。
【００２４】式（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1，Ｎ4，Ｎ
8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12におけるＲ基は好ましくは水素
である。式（ＩＩＩ）のＮ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及
びＮ12以外のすべてのヌクレオチドにおけるＲ基は好ま
しくは水素以外のものである。
【００２５】触媒中心としてのハンマーヘッド構造を有
する本発明のオリゴヌクレオチドの好ましい具体的な例
は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）による構造を有し、その特
徴とするところは、式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸ基がＯであ
りかつ式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜
Ｎ14においてＢ及びＲ基が次の条件： Ｎ1 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ2 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ3 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ4 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ5 ：Ｂ＝Ｃ 及び Ｒ＝アリル Ｎ6 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝アリル Ｎ7 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ8 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ9 ：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝アリル Ｎ10：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ11：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ12：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ13：Ｂ＝Ｃ 及び Ｒ＝アリル Ｎ14：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝アリル を有することである。
【００２６】触媒中心としてのハンマーヘッド構造を有
するオリゴヌクレオチドの他の好ましい具体的な例は、
式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸ基が、Ｎ11とＮ12との間の結合
が燐チオエート基（Ｘ＝Ｏ及びＷ＝Ｓ）であることを除
いてＯであり、かつ式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）中のヌクレ
オチドＮ1〜Ｎ14においてＢ及びＲ基が上記のものを表
わすことを特徴としている。
【００２７】また他のオリゴヌクレオチドの例は、式
（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸがＯであり、式（Ｉ）又は（ＩＩ
Ｉ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14においてＢ基が上記のも
のを表わし、かつＮ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12
に関してはＲ＝Ｈであり、Ｎ9に関してはＲ＝３，３−
ジメチルアリルであり、Ｎ2，Ｎ3，Ｎ5，Ｎ6，Ｎ7，Ｎ
13及びＮ14に関してはＲ＝アリルであることを特徴とし
ている。また他のオリゴヌクレオチドは、Ｎ3に関して
はＲ＝３，３−ジメチルアリルであり、Ｎ9に関しては
Ｒ＝アリルであることによってのみ、前記構造とは異な
っている。
【００２８】さらに他の構造の場合には、Ｎ1，Ｎ4，Ｎ
8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであり、Ｎ2，
Ｎ3，Ｎ7，Ｎ9及びＮ13に関してはＲ＝シアノメチルで
あり、Ｎ5、Ｎ6及びＮ14に関してはＲ＝アリルであり、
Ｂ基は上記に記載したものを表わす。
【００２９】さらにまた、本発明によるオリゴヌクレオ
チド構造において、細胞による触媒構造の組込みを改善
するためには１個以上のＲ基＝ブチルであることが好ま
しい場合もある。この場合の具体的例は、Ｎ1，Ｎ4，Ｎ
8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであり、Ｎ5及
びＮ6に関してはＲ＝ブチルであり、Ｎ2，Ｎ3，Ｎ7，Ｎ
9，Ｎ13及びＮ14に関してはＲ＝アリルであり、場合に
よっては式（ＩＩＩ）において塩基対の形（星印によっ
て示す）で存在するＮ基の１個、１個以上又はすべてに
関してＲが同様にブチルであってもよい構造のオリゴヌ
クレオチドである。
【００３０】本発明によるオリゴヌクレオチド構造をさ
らに安定化するために、その遊離の３′末端に３′−デ
オキシリボヌクレオチド又は／及び３′−Ｏ−アルキル
リボヌクレオチドが存在していてもよい。このようにし
て本発明によるオリゴヌクレオチドは、３′−エキソヌ
クレアーゼ分解から防止される。
【００３１】さらに本発明によるオリゴヌクレオチド
は、その空間的配置を安定化するために、交差結合剤に
よって修飾されたヌクレオシド塩基をもつヌクレオチド
を有していてもよい。このような交差結合剤の例はプソ
ラーレン（Ｐｓｏｒａｌｅｎ）又はプソラーレン誘導体
である。このようにして２本鎖オリゴヌクレオチド構造
は共有交差結合によって修飾されうる。交差結合剤を用
いて修飾されたヌクレオチドの製造はＤＥ−Ａ３９２８
９００に詳述されている。
【００３２】また本発明によるオリゴヌクレオチド構造
は、細胞における組込み又は／及びオリゴヌクレオチド
構造の特異的細胞局在化を改善するために補欠分子族に
結合されていてもよい。このような補欠分子族の例はポ
リアミノ酸（例えばポリリシン）、脂質、ホルモン又は
ペプチドである。このような補欠分子族の結合は通常本
発明のオリゴヌクレオチド構造の遊離５′末端及び３′
末端を介して行われ、同結合は直接又はリンカーを介し
て行われてもよい。リンカーの例は、例えば末端５′−
燐酸に存在していて、アミノ又は燐酸官能基を有するか
又はメルカプトアルコキシ基を有するジエステルであ
る。
【００３３】本発明のオリゴヌクレオチド構造の合成は
モノマー単位から公知のようにして行われる。このよう
なモノマー単位は通常一般式（Ｖ）：
【００３４】
【化９】
【００３５】［式中Ｖ，Ｂ及びＲは式（Ｉ）で定義した
ものを表わし、Ｄ及びＥは３′〜５′の中間ヌクレオチ
ド結合を形成することのできる反応性基を表わす］で示
される。このようなモノマー単位の群は当業者には周知
であり、例えばＢ．Ｓｐｒｏａｔ等：Ｎｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（１９９０）、４１−４９な
らびに要約的にはＥ．Ｌ．Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ：Ｇｅｎ
ｅ ｕｎｄ Ｋｌｏｎｅ，ＶＣＨ−Ｖｅｒｌａｇｓｇｅ
ｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（ド
イツ国）（１９８５）、特に４４−４９頁及びＦｒｏｅ
ｈｌｅｒ及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔ．（１９８６），４６９−４７２頁に記載
されている。式（Ｖ）の反応性モノヌクレオチドを用い
て本発明のオリゴヌクレオチド構造が公知法で、特に固
相により製造することができる。
【００３６】本発明の他の対象は、本発明による合成触
媒オリゴヌクレオチド構造を使用して核酸の目標配列を
切断する方法である。この場合該核酸の目標配列は合成
触媒オリゴヌクレオチド構造自体の一部分であってもよ
いし、あるいは該目標配列は合成触媒オリゴヌクレオチ
ド構造とは異なる分子であってもよい。
【００３７】核酸の目標配列を切断するために、一般式
（ＩＩ）で示されるハンマーヘッド構造を有する本発明
のオリゴヌクレオチドを使用する場合には、次式：
【００３８】
【化１０】
【００３９】で示される構造を有する中間段階が形成さ
れる。
【００４０】上記式中Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，ｘ，ｙ及び＊は
式（ＩＩ）で定義したものを表わし、Ｋ，Ｙ，Ｕ及びＺ
は核酸の目標配列のヌクレオチドであり、Ｕはウリジン
であり；Ｚはアデノシン、シチジン又はウリジンから成
る群から選択された未修飾リボヌクレオチドであり；Ｋ
及びＹは任意のヌクレオチドであり、ａ≧１、ｂ≧３で
あり、核酸の目標配列の切断はヌクレオチド配列ＹＵＺ
の３′側で行われ、場合によっては核酸目標配列（Ｉ
Ｖ）の５′末端と（Ｎ）xにおけるオリゴヌクレオチド
（ＩＩ）の３′末端との間に化学結合が存在するか又は
核酸の目標配列（ＩＶ）の３′末端と（Ｎ）yにおける
オリゴヌクレオチド（ＩＩ）の５′末端との間に化学結
合が存在する。
【００４１】核酸の目標配列中のヌクレオチドＹは好ま
しくはグアノシン基であり、Ｚは好ましくはアデノシン
又はシチジンを表わす。核酸の目標配列は、Ｚが未修飾
リボヌクレオチドであるならば、任意のオリゴ−又はポ
リヌクレオチドであってよい。目標配列の基は例えばＤ
ＮＡ、２′−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ又は混合構造であっ
てよい。しかし核酸の目標配列は好ましくはＲＮＡであ
る。特定の核酸の目標配列に対する本発明のオリゴヌク
レオチドの切断特異性は、触媒成分（Ｎｏ（Ｎ）x及び
（Ｎ）yＮ14）の対合腕の配列が、同配列が所望の目標
配列の切断位置に隣接する配列に対して相補的であるよ
うに変えられることによって得られる。
【００４２】本発明方法は、生細胞内及び試験管内で実
施することができる。切断は好ましくは２価陽イオン、
特にＭｇ2+の存在で、ｐＨ約７〜９、特に好ましくは約
８で実施される。
【００４３】また本発明は、作用物質として本発明のオ
リゴヌクレオチド構造を、場合により常用の薬剤学的賦
形剤、助剤、増量剤又は／及び希釈剤と一緒に含有す
る、抗ウイルス性薬剤に関するまた本発明は、ヒト、動
物及び植物における抗ウイルス療法の薬剤の製造方法に
関し、この場合作用物質として本発明のオリゴヌクレオ
チド構造を使用する。このような抗ウイルス療法の例は
本発明のオリゴヌクレオチドを用いるエイズの撲滅であ
ろう（参照：例えばＳａｒｖｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ２
４７（１９９０），１２２２−１２２５）。
【００４４】また本発明は、成分として本発明のオリゴ
ヌクレオチド構造を含有する診断試薬及びこのような診
断試薬の製造方法に関する。該診断試薬は例えば遺伝的
検査処理のために使用することができる。
【００４５】本発明をさらに、次の実施例及び配列実験
記録ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１及びＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．
２によって説明する。
【００４６】ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１：基質−ＲＮＡの
ヌクレオチド配列 ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．２：触媒活性リボザイム−ＲＮＡ
のヌクレオチド配列
【００４７】
【実施例】
例１ オリゴヌクレオチド合成、脱遮断及び精製 ２′−Ｏ−メチルリボヌクレオシド−３′−Ｏ−ホスホ
ラミジット−構成要素の合成は、Ｓｐｒｏａｔ等（Ｎｕ
ｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（１９９０），
４１−４９）の方法により行った。２′−Ｏ−アリルリ
ボヌクレオシド−３′−Ｏ−ホスホラミジット−構成要
素は、Ｓｐｒｏａｔ等（ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓ．１８（１９９０），５１４３−５１５１）の方法
により合成した。
【００４８】２′−Ｏ−［１−（２−フルオルフェニ
ル）−４−メトキシピペリジン−４−イル］リボヌクレ
オチド−３′−Ｏ−ホスホラミジット−構成要素は、Ｂ
ｅｉｊｅｒ等（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．
１８（１９９０），５１４３−５１５１）の方法により
合成した。
【００４９】これらのオリゴヌクレオチドを、β−シア
ノエチル ホスホラミジット法により調節細孔ガラス
（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ）上で
修飾ＤＮＡ−合成サイクルを用いて応用生体系合成装置
で合成した。縮合段階の活用剤としてテトラゾールの代
りに５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
を使用し、縮合の反応時間を１２分に高めた（参照：Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（１９９
０），４１−４９及び５１４１−５１５１）。
【００５０】脱遮断及び精製を次のように行った。先ず
十分に遮断されたオリゴヌクレオチドが結合された担体
を密閉無菌容器中で２５％水性アンモニア溶液で６０℃
で１０分間処理した。次に冷却した溶液を無菌容器で真
空で蒸発乾固した。次に５′−末端５′−Ｏ−ジメトキ
シトリチル−保護基及び若干の２′−Ｏ−Ｆｐｍｐ−保
護基を有するオリゴヌクレオチドの粗生成物を、溶離剤
として水性０．１ｍｏｌ／ｌトリエチルアンモニウムア
セテート（ｐＨ７．０）中のアセトニトリル勾配を用
い、逆相ＨＰＬＣによってμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ18
−カラムで精製した。生成物を集めて、溶剤を真空で除
去した。残留物を水中の１０％グリセリン１ｍｌ中で再
懸濁し、この溶液を１０分間遠心分離した。上澄みをＧ
１５セファデックスカラム（３０ｍｌ）上に注ぎ、この
カラムに無菌蒸留水で溶離を施した。カラムのボイドボ
リューム（約９ｍｌ）を棄て、３ｍｌ−画分を集めた。
同画分は部分的に遮断されたオリゴヌクレオチドを含有
する。次に無菌水性塩酸（２７０μｌ、０．１ｍｏｌ／
ｌ）を加えた、これによってｐＨは２〜２．５の範囲に
保たれた。同溶液を２０〜２５℃で２０時間保ち、酸に
不安定なＤＭＴｒ−及びＦｐｍｐ−保護基を除去する。
次に溶液を２０００ｒ．ｐ．ｍで１０分間遠心分離し
た。上澄みをトリス酢酸２ｍｏｌ／ｌ（７５μｌ，ｐＨ
７．９）を加えて中和させた。１−ブタノールを用いる
抽出の反復によって水性溶液から完全に脱遮断された純
オリゴヌクレオチドが得られた（Ｃａｔｈａｌａ及びＢ
ｒｕｎｎｅｌ：Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．
１８（１９９０），２０１）。オリゴヌクレオチドペレ
ットを乾燥し、トリス緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ
７．５，１ｍｍｏｌ／ｌ ＥＤＴＡ）１００μｌ中に溶
かした。
【００５１】例２ 基質ＲＮＡの製造及び標識 化学的に合成した基質オリゴヌクレオチドを、γ−32Ｐ
−ＡＴＰ及びキナーゼ又はＲＮＡ−リガーゼ及び32Ｐ−
ｐＣｐを用いて、その都度の酵素のメーカーによって提
案された標準操作により標識した。
【００５２】さらにまた、ＲＮＡをその都度の鋳型を適
当な制限酵素で切断した後ＳＰ６−ＲＮＡポリメラーゼ
を用いる転写によって合成した。転写物中にα−32Ｐ−
ＵＴＰを導入することによってＲＮＡ分子を標識した。
転写条件は次のとおりであった： トリス（ｐ７．５） ４０ ｍｍｏｌ／ｌ ＭｇＣｌ2 ６ ｍｍｏｌ／ｌ スペルミジン ２ ｍｍｏｌ／ｌ ジチオトレイトール １０ ｍｍｏｌ／ｌ ヌクレオシドトリホスフェート（Ａ，Ｃ，Ｇ） ５０
０ｍｍｏｌ／ｌ ＵＴＰ １００ μｍｏｌ／ｌ α−32Ｐ−ＵＴＰ １０ μＣｉ ＳＰ６−ポリメラーゼ １０Ｕ／μｌ ＲＮａｓｅ阻害剤（ヒト胎盤） ２０Ｕ／μｌ ３７℃で２時間インキュベーションした後、鋳型として
使用したＤＮＡをＲＮａｓｅを含まないＤＮａｓｅで分
解した。ＲＮＡをゲル電気泳動によって尿素７ｍｍｏｌ
／ｌの存在で６％ポリアクリルアミドゲル（アクリルア
ミド：ビスアクリルアミド＝１：３０）上で分離した。
ＲＮＡのバンドを拡散によって溶離し、ＲＮＡをエタノ
ール沈殿によって得た。活性測定は、基質ＲＮＡ（１０
ｎＭ〜１μＭ）、トリス（ｐＨ７．５）５０ｍＭ、Ｍｇ
Ｃｌ2 ２０ｍＭ、リボザイム０．０１〜１０ｐＭｏｌ
を含有する反応混合物１０μｌ中で行った。この混合物
を５０℃で６０分間インキュベートした。切断生成物を
尿素７Ｍの存在で７％ポリアクリルアミドゲル上で分離
した。
【００５３】例３ 種々の修飾触媒オリゴヌクレオチドの活性の測定 目標配列としては、ヒトのフィブロネクチン−ｍＲＮＡ
のＥＤＢエキソンをベースとする、化学的に合成された
ヌクレオチド１７個の長さのオリゴヌクレオチドを使用
した。配列（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１）は次のとおりで
あった： ５′−ｒ［ＵＡＣＡＣＡＧＵＣＡＣＡＧＧＧＣＵ］ この配列を切断するために使用したリボザイムは次に示
すヌクレオチド配列（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．２）を有し
ていた： ５′−ｒ［ＧＣＣＣＵＧＵＣＵＧＡＵＧＡＧＵＣＣＧＵ
ＧＡＧＧＡＣＧＡＡＡＣＵＧＵＧＵ］ 上記配列はＥ０と呼ぶ。下線を施した部分は、式（ＩＩ
Ｉ）のヌクレオチドＮ14〜Ｎ6及びＮ5〜Ｎ0を表わす。
また次のようなＥ０の類似配列（同一塩基構成を有す
る）も合成した： Ｅ１：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関しては
Ｒ＝Ｈ；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリル。
【００５４】Ｅ２：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10及びＮ11に関
してはＲ＝Ｈ；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリル。
【００５５】Ｅ３：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ
12に関してはＲ＝Ｈ；Ｎ11とＮ12との間の結合はリンチ
オエート基であり（すなわち式（Ｉ）によりＸ＝Ｏ及び
Ｗ＝Ｓである）；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリ
ル。
【００５６】Ｅ４：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ
12に関してはＲ＝Ｈ；Ｎ9に関してはＲ＝３，３−ジメ
チルアリル；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリル。
【００５７】Ｅ５：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ
12に関してはＲ＝Ｈ；Ｎ3に関してはＲ＝３，３−ジメ
チルアリル；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリル。
【００５８】Ｅ６：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ
12に関してはＲ＝Ｈ；Ｎ5及びＮ6ならびに塩基対部分を
形成する他の６Ｎ（ＵＣＣ及びＧＧＡ）に関してはＲ＝
ブチル；他のすべてのＮに関してはＲ＝アリル。
【００５９】Ｅ７：Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ
12に関してはＲ＝Ｈ；Ｎ2，Ｎ3，Ｎ7，Ｎ9及びＮ13に関
してはＲ＝シアノメチル；他のすべてのＮに関してはＲ
＝アリル。
【００６０】切断活性を測定するためのテストは、基質
ＲＮＡ（１０ｎｍｏｌ／ｌ〜１μｍｏｌ／ｌ）、トリス
（ｐＨ７．５）５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ2 ２０ｍ
ｍｏｌ／ｌ及びリボザイム０．０１〜１０ｐｍｏｌを含
有する、１０μｌの反応体積で行った。反応混合物を５
０℃で６０分間インキュベートした。切断生成物は尿素
７ｍｏｌ／ｌの存在でポリアクリルアミド−ゲル電気泳
動法によって分離した。
【００６１】反応速度は、５０℃で切断時間１．５分、
１０分及び１５分に32Ｐで放射性標識した基質の量を測
定することによって決定した。基質濃度は２５、５０、
１００、２５０ｎｍｏｌ／ｌであった；リボザイム濃度
は４ｎｍｏｌ／ｌ〜２０ｎｍｏｌ／ｌであった。試料は
予熱し、反応はリボザイムを加えて開始させた。所定の
反応時間後にＥＤＴＡ２０ｍｍｏｌ／ｌを２容加えるこ
とによって反応を停止した。生成物をポリアクリルアミ
ド−尿素−ゲル電気泳動法によって分離し、分子動的燐
画像装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｐ
ｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ）で定量的に分析した。
【００６２】表１には上記の触媒オリゴヌクレオチドＥ
０，Ｅ１，Ｅ２，Ｅ３，Ｅ４，Ｅ５，Ｅ６及びＥ７の相
対活性及びＲＮａｓｅの感受性を記載してある。
【００６３】
【表１】
【００６４】ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１： 核酸（ＲＮＡ）： 一本鎖 線状 長さ：１７個 ＵＡＣＡＣＡＧＵＣＡ ＣＡＧＧＧＣＵ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．２： 核酸（ＲＮＡ）： 一本鎖 線状 長さ：３６個 ＧＣＣＣＵＧＵＣＵＧ ＡＵＧＡＧＵＣＣＧＵ ＧＡＧ
ＧＡＣＧＡＡＡ ＣＵＧＵＧＵ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョヴァンニ パオレッラ ドイツ連邦共和国 ガイベルク レルヒェ ンシュトラーセ １

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 核酸の目標配列を切断するために適して
    おりかつ次の一般構造式（Ｉ）： 【化１】 ［式中Ｂは、特にアデニン−９−イル（Ａ）、シトシン
    −１−イル（Ｃ）、グアニン−９−イル（Ｇ）、ウラシ
    ル−１−イル（Ｕ）、ウラシル−５−イル（ψ）、ヒポ
    キサンチン−９−イル（Ｉ）、チミン−１−イル（Ｔ）
    及び２−アミノアデニン−９−イルから成る群から選択
    されているヌクレオシド塩基を表わし、Ｖは各ヌクレオ
    チドにおいてＯ又はＣＨ2基であり、Ｘ及びＷはそれぞ
    れヌクレオチドにおいて同じか又は異なっていてもよく
    かつ相互に独立的にＯ，Ｓ，ＮＨ2基、炭素原子１〜１
    ０個、好ましくは１〜４個を有するアルキル基又はアル
    コキシ基であり、Ｒは水素又は炭素原子１〜１０個を有
    する、場合によりハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、
    ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基
    又は／及びメルカプト基で置換された直鎖又は枝分れア
    ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基である］で示
    されるヌクレオチドを含む合成触媒オリゴヌクレオチド
    構造において、少なくとも１個のヌクレオチドにおいて
    式（Ｉ）のＲ基が水素以外のものであることを特徴とす
    る、合成触媒オリゴヌクレオチド構造。
  2. 【請求項２】 該構造の触媒活性中心がハンマーヘッド
    又はヘアピン構造を有する、請求項１記載のオリゴヌク
    レオチド構造。
  3. 【請求項３】 次の一般構造式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中Ｎはそれぞれ一般構造式（Ｉ）で示されるヌクレ
    オチドを表わし、ｘ及びｙは同じか又は異なっていてよ
    もくかつｘ≧１，ｙ≧２であり、Ｎ5及びＮ6はそれぞれ
    相互に相補的なヌクレオチドであり、＊は塩基対を表わ
    し、Ｎ′及びＮ″は少なくとも部分的に相互に相補的な
    ヌクレオチドを含む２個のヌクレオチド配列を表わす
    （この場合には２個のヌクレオチド配列の間の安定な塩
    基対が形成されうる）か、又はＮ′及びＮ″は一緒にな
    って単一のヌクレオチド配列を表わし（この場合にはこ
    の配列の少なくとも一部分が相補的ヌクレオチドの間の
    塩基対によって１個の二本鎖ステムを形成しうる）、場
    合により１個以上の付加的ヌクレオチドがＮ7又は／及
    びＮ9の後に挿入されうる］で示される請求項２記載の
    オリゴヌクレオチド構造において、式（ＩＩ）中のヌク
    レオチドＮ2，Ｎ3，Ｎ5，Ｎ6，Ｎ7，Ｎ9，Ｎ10，Ｎ12，
    Ｎ13及びＮ14の少なくとも１個において式（Ｉ）のＲ基
    が水素以外のものであるオリゴヌクレオチド構造。
  4. 【請求項４】 ヌクレオチドＮ1，Ｎ4，Ｎ8及びＮ11に
    おいて式（Ｉ）のＲ基が水素である、請求項３記載のオ
    リゴヌクレオチド構造。
  5. 【請求項５】 ヌクレオチドＮ1，Ｎ4，Ｎ8及びＮ11に
    おいて式（Ｉ）のＢ基がそれぞれＡ又は２−アミノアデ
    ニン−９−イル、Ｇ、Ｇ及びＧである、請求項３又は４
    記載のオリゴヌクレオチド構造。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸ基がＯである、
    請求項１から請求項５までのいずれか１項記載のオリゴ
    ヌクレオチド構造。
  7. 【請求項７】 式（１）の水素以外のＲ基が炭素原子１
    〜６個を有する、請求項１から請求項６までのいずれか
    １項記載のオリゴヌクレオチド構造。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の水素以外のＲ基がメチル基、
    エチル基、プロピル基、アリル基、ジメチルアリル基、
    ブチル基又はシアノメチル基から成る群から選択されて
    いる、請求項７記載のオリゴヌクレオチド構造。
  9. 【請求項９】 次の一般構造式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中Ｎ，ｘ及びｙは請求項３で定義したものを表わ
    し、Ｍは化学結合又はヌクレオチド配列（Ｎ）aを表わ
    し、ここでａ≧１であり、ｍ及びｎは同じか又は異なっ
    ており、場合により１個以上の付加的ヌクレオチドがＮ
    7又は／及びＮ9の後に挿入されうる］で示される、請求
    項１から請求項８までのいずれか１項記載のオリゴヌク
    レオチド構造。
  10. 【請求項１０】 ヌクレオチドＮ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，
    Ｎ11及びＮ12における式（Ｉ）のＲ基が水素である、請
    求項９記載のオリゴヌクレオチド構造。
  11. 【請求項１１】 Ｎ1，Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12
    以外のすべてのヌクレオチドにおいて式（Ｉ）のＲ基が
    水素以外のものである、請求項９又は１０記載のオリゴ
    ヌクレオチド構造。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸがＯであり、
    式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14にお
    いてＢ及びＲ基が、 Ｎ1 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ2 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ3 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ4 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ5 ：Ｂ＝Ｃ 及び Ｒ＝アリル Ｎ6 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝アリル Ｎ7 ：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝アリル Ｎ8 ：Ｂ＝Ｇ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ9 ：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝アリル Ｎ10：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ11：Ｂ＝Ａ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ12：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝Ｈ Ｎ13：Ｂ＝Ｃ 及び Ｒ＝アリル Ｎ14：Ｂ＝Ｕ 及び Ｒ＝アリル である請求項１から請求項１１までのいずれか１項記載
    のオリゴヌクレオチド構造。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸが、Ｎ11とＮ
    12との間の結合がリンチオエート基（Ｘ＝Ｏ及びＷ＝
    Ｓ）であることを例外にして、Ｏでありかつ式（Ｉ）又
    は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14においてＢ基及
    びＲ基が請求項１２に記載のものを表わす、請求項１か
    ら請求項１１までのいずれか１項記載のオリゴヌクレオ
    チド構造。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸがＯであり、
    式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14にお
    いてＢ基が請求項１２のものを表わしかつＮ1，Ｎ4，Ｎ
    8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであり、Ｎ9に
    関してはＲ＝３，３−ジメチルアリルであり、Ｎ2，
    Ｎ3，Ｎ5，Ｎ6，Ｎ7，Ｎ13及びＮ14に関してはＲ＝アリ
    ルである、請求項１から請求項１１までのいずれか１項
    記載のオリゴヌクレオチド構造。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸがＯであり、
    式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14にお
    いてＢ基が請求項１２記載のものを表わし、かつＮ1，
    Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであ
    り、Ｎ3に関してはＲ＝３，３−ジメチルアリルであ
    り、Ｎ2，Ｎ5，Ｎ6，Ｎ7，Ｎ9，Ｎ13及びＮ14に関して
    はＲ＝アリルである、請求項１から請求項１１までのい
    ずれか１項記載のオリゴヌクレオチド構造。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸはＯであり、
    式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14にお
    いてＢ基は請求項１２記載のものを表わし、かつＮ1，
    Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであ
    り、Ｎ2，Ｎ3，Ｎ7，Ｎ9及びＮ13に関してはＲ＝シアノ
    メチルであり、Ｎ5、Ｎ6及びＮ14に関してはＲ＝アリル
    である、請求項１から請求項１１までのいずれか１項記
    載のオリゴヌクレオチド構造。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）のＶ，Ｗ及びＸがＯであり、
    式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のヌクレオチドＮ1〜Ｎ14にお
    いてＢ基は請求項１２記載のものを表わし、かつＮ1，
    Ｎ4，Ｎ8，Ｎ10，Ｎ11及びＮ12に関してはＲ＝Ｈであ
    り、Ｎ5及びＮ6に関してはＲ＝ブチルであり、Ｎ2，
    Ｎ3，Ｎ7，Ｎ9，Ｎ13及びＮ14に関してはＲ＝アリルで
    あり、場合により式（ＩＩＩ）で塩基対の形で存在する
    １個以上のＮ基に関してはＲ＝ブチルである、請求項１
    から請求項１１までのいずれか１項記載のオリゴヌクレ
    オチド構造。
  18. 【請求項１８】 オリゴヌクレオチド構造の遊離３′末
    端に３′−デオキシリボヌクレオチド又は／及び３′−
    Ｏ−アルキルリボヌクレオチドが存在する、請求項１か
    ら請求項１７までのいずれか１項記載のオリゴヌクレオ
    チド構造。
  19. 【請求項１９】 該構造の空間的配置を安定化するため
    に、さらに、交差結合剤によって修飾されたヌクレオシ
    ド塩基を有するヌクレオチドも含む請求項１から請求項
    １８までのいずれか１項記載のオリゴヌクレオチド構
    造。
  20. 【請求項２０】 交差結合剤がプソラーレン又はプソラ
    ーレン誘導体である、請求項１９記載のオリゴヌクレオ
    チド構造。
  21. 【請求項２１】 オリゴヌクレオチド構造の細胞内組込
    み又は／及び特異的細胞局在化を改善するために、ポリ
    アミノ酸、脂質、ホルモン又はペプチドから選択された
    補欠分子族に結合されている、請求項１から請求項２０
    までのいずれか１項記載のオリゴヌクレオチド構造。
  22. 【請求項２２】 請求項１から請求項２１までのいずれ
    か１項記載の合成触媒オリゴヌクレオチド構造を使用す
    ることを特徴とする、核酸の目標配列の切断方法。
  23. 【請求項２３】 核酸の目標配列が合成触媒オリゴヌク
    レオチド構造の一部分を形成する、請求項２２記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】 核酸の目標配列が合成触媒オリゴヌク
    レオチドとは異なる分子である、請求項２２記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】 一般式（ＩＶ）で示される核酸の目標
    配列を一般式（ＩＩ）で示されるオリゴヌクレオチドを
    使用して切断し、この際次の構造： 【化４】 を有する中間段階が形成され、前記式中Ｎ，Ｎ′，
    Ｎ″，ｘ，ｙ及び＊は請求項３で定義したものを表わ
    し、Ｋ，Ｙ，Ｕ及びＺは核酸の目標配列のヌクレオチド
    を表わし、Ｕはウリジンであり、Ｚはアデノシン、シス
    チジン又はウリジンから成る群から選択された未修飾リ
    ボヌクレオチドであり、Ｋ及びＹは任意のヌクレオチド
    であり、ａ≧１、ｂ≧３であり、核酸の目標配列の切断
    がヌクレオチド配列ＹＵＺの３′側で行われ、場合によ
    り核酸の目標配列（ＩＶ）の５′末端と（Ｎ）xにおけ
    るオリゴヌクレオチド（ＩＩ）の３′末端との間に化学
    結合が存在するか又は核酸の目標配列（ＩＶ）の３′末
    端と（Ｎ）yにおけるオリゴヌクレオチド（ＩＩ）の
    ５′末端との間に化学結合が存在する、請求項２２から
    請求項２４までのいずれか１項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ｙがグアノシンである、請求項２５記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｚがアデノシン又はシチジンである、
    請求項２５又は２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 核酸の目標配列がリボ核酸である、請
    求項２２から請求項２７までのいずれか１項記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 切断を２価触媒、特にＭｇ2+の存在で
    行う、請求項２２から請求項２８までのいずれか１項記
    載の方法。
  30. 【請求項３０】 切断をｐＨ約７〜９で行う、請求項２
    ２から請求項２９までのいずれか１項記載の方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１から請求項２１までのいずれ
    か１項記載の作用物質としてのオリゴヌクレオチド構造
    を、場合により常用の薬剤学的賦形剤、助剤、増量剤又
    は／及び希釈剤と一緒に含有することを特徴とする、抗
    ウイルス治療用薬剤。
  32. 【請求項３２】 作用物質として請求項１から請求項２
    １までのいずれか１項記載のオリゴヌクレオチド構造を
    使用することを特徴とする、ヒト、動物及び植物におけ
    る抗ウイルス治療用薬剤の製造方法。
  33. 【請求項３３】 成分として請求項１から請求項２１ま
    でのいずれか１項記載のオリゴヌクレオチド構造を含有
    することを特徴とする、診断試薬。
  34. 【請求項３４】 請求項１から請求項２１までのいずれ
    か１項記載のオリゴヌクレオチドを成分として使用する
    ことを特徴とする、遺伝検査処理用診断試薬の製造方
    法。
JP16056492A 1991-06-20 1992-06-19 合成触媒オリゴヌクレオチド及び核酸の目標配列の切断方法 Expired - Fee Related JP3512818B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4120406 1991-06-20
DE4120406.9 1991-06-20
DE4216134A DE4216134A1 (de) 1991-06-20 1992-05-15 Synthetische katalytische oligonukleotidstrukturen
DE4216134.7 1992-05-15

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000231727A Division JP2001069972A (ja) 1991-06-20 2000-07-31 合成触媒オリゴヌクレオチド
JP2003389904A Division JP4027305B2 (ja) 1991-06-20 2003-11-19 合成触媒オリゴヌクレオチド

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06128284A true JPH06128284A (ja) 1994-05-10
JP3512818B2 JP3512818B2 (ja) 2004-03-31

Family

ID=25904724

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16056492A Expired - Fee Related JP3512818B2 (ja) 1991-06-20 1992-06-19 合成触媒オリゴヌクレオチド及び核酸の目標配列の切断方法
JP2000231727A Pending JP2001069972A (ja) 1991-06-20 2000-07-31 合成触媒オリゴヌクレオチド
JP2003389904A Expired - Fee Related JP4027305B2 (ja) 1991-06-20 2003-11-19 合成触媒オリゴヌクレオチド

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000231727A Pending JP2001069972A (ja) 1991-06-20 2000-07-31 合成触媒オリゴヌクレオチド
JP2003389904A Expired - Fee Related JP4027305B2 (ja) 1991-06-20 2003-11-19 合成触媒オリゴヌクレオチド

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5334711A (ja)
EP (3) EP0519463B1 (ja)
JP (3) JP3512818B2 (ja)
AT (2) ATE199725T1 (ja)
AU (1) AU658634B2 (ja)
CA (1) CA2071446C (ja)
DE (3) DE4216134A1 (ja)
DK (2) DK0519463T3 (ja)
ES (2) ES2155959T3 (ja)
PT (1) PT845476E (ja)

Families Citing this family (390)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5914396A (en) * 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
DE552178T1 (de) 1990-10-12 1994-02-03 Max Planck Gesellschaft Abgeänderte ribozyme.
US6041910A (en) * 1997-09-22 2000-03-28 Jervis B. Webb Company Baggage pusher device and system
US5359052A (en) * 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US5646267A (en) * 1991-08-05 1997-07-08 Polish Academy Of Sciences Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US7119184B2 (en) * 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US6369209B1 (en) 1999-05-03 2002-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
US6204027B1 (en) * 1992-02-26 2001-03-20 University Of Massachusetts Worcester Ribozymes having 2′-O substituted nucleotides in the flanking sequences
US20030206887A1 (en) * 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030125270A1 (en) * 2000-12-18 2003-07-03 Lawrence Blatt Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to hepatitis C virus infection
US20040127446A1 (en) * 1992-05-14 2004-07-01 Lawrence Blatt Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication
US20040054156A1 (en) * 1992-05-14 2004-03-18 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B viral replication
US5646042A (en) * 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
US5891684A (en) * 1992-10-15 1999-04-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Base-modified enzymatic nucleic acid
US5616488A (en) * 1992-12-07 1997-04-01 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. IL-5 targeted ribozymes
US5612215A (en) * 1992-12-07 1997-03-18 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Stromelysin targeted ribozymes
US5811300A (en) * 1992-12-07 1998-09-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. TNF-α ribozymes
US5837542A (en) 1992-12-07 1998-11-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) ribozymes
US5567604A (en) * 1993-04-23 1996-10-22 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides
US6288042B1 (en) 1993-04-23 2001-09-11 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral guanosine-rich tetrad forming oligonucleotides
US6323185B1 (en) * 1993-04-23 2001-11-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides and method of treating HIV
US5955591A (en) * 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
FR2705099B1 (fr) * 1993-05-12 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Oligonucléotides phosphorothioates triesters et procédé de préparation.
US5817635A (en) * 1993-08-09 1998-10-06 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Modified ribozymes
ES2186690T3 (es) 1993-09-02 2003-05-16 Ribozyme Pharm Inc Acido nucleico enzimatico que contiene no-nucleotidos.
DE69415343T2 (de) * 1993-10-27 1999-08-26 Ribozyme Pharmaceuticals 2'-amido-und 2'-peptido-modifizierte oligonukleotide
AU687479B2 (en) 1993-11-08 1998-02-26 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Base-modified enzymatic nucleic acid
US5639647A (en) 1994-03-29 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-deoxy-2'alkylnucleotide containing nucleic acid
US5631359A (en) * 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
US5869248A (en) * 1994-03-07 1999-02-09 Yale University Targeted cleavage of RNA using ribonuclease P targeting and cleavage sequences
US5627053A (en) * 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US6639061B1 (en) * 1999-07-07 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate oligomers and related compounds
US6103890A (en) * 1994-05-18 2000-08-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids that cleave C-fos
US5998193A (en) * 1994-06-24 1999-12-07 Gene Shears Pty., Ltd. Ribozymes with optimized hybridizing arms, stems, and loops, tRNA embedded ribozymes and compositions thereof
US5599706A (en) * 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5716824A (en) * 1995-04-20 1998-02-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-alkylthioalkyl and 2-C-alkylthioalkyl-containing enzymatic nucleic acids (ribozymes)
US5672501A (en) * 1994-12-23 1997-09-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Base-modified enzymatic nucleic acid
AU4412096A (en) * 1994-12-13 1996-07-03 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of arthritic conditions, induction of graft tolerance and reversal of immune responses
US5705388A (en) * 1994-12-23 1998-01-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. CETP Ribozymes
US6057153A (en) * 1995-01-13 2000-05-02 Yale University Stabilized external guide sequences
US5683873A (en) * 1995-01-13 1997-11-04 Innovir Laboratories, Inc. EGS-mediated inactivation of target RNA
US5663064A (en) * 1995-01-13 1997-09-02 University Of Vermont Ribozymes with RNA protein binding site
US5910408A (en) * 1995-06-07 1999-06-08 The General Hospital Corporation Catalytic DNA having ligase activity
US5877021A (en) * 1995-07-07 1999-03-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. B7-1 targeted ribozymes
WO1997003997A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides
US20040142895A1 (en) * 1995-10-26 2004-07-22 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid-based modulation of gene expression in the vascular endothelial growth factor pathway
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US20040220128A1 (en) * 1995-10-26 2004-11-04 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid based modulation of female reproductive diseases and conditions
US20040102389A1 (en) * 1995-10-26 2004-05-27 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid-mediated treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R)
US7034009B2 (en) * 1995-10-26 2006-04-25 Sirna Therapeutics, Inc. Enzymatic nucleic acid-mediated treatment of ocular diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R)
US5998203A (en) * 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
CA2749312A1 (en) 1996-02-14 1997-08-21 Novartis Ag Sugar-modified gapped oligonucleotides
US6238917B1 (en) * 1996-04-02 2001-05-29 Commonwealth Scientific Industrial Research Organizaion Asymmetric hammerhead ribozymes
US6610478B1 (en) 1996-08-16 2003-08-26 Yale University Phenotypic conversion of cells mediated by external guide sequences
US5807743A (en) * 1996-12-03 1998-09-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-2 receptor gamma-chain ribozymes
ATE398139T1 (de) * 1996-12-13 2008-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Analyse und separation von pdgf-proteinen
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
US20030186909A1 (en) * 1997-01-27 2003-10-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors
US6057156A (en) 1997-01-31 2000-05-02 Robozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors
AU6262598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral guanosine-rich tetrad forming oligonucleotides
US6159951A (en) * 1997-02-13 2000-12-12 Ribozyme Pharmaceuticals Inc. 2'-O-amino-containing nucleoside analogs and polynucleotides
US6251666B1 (en) 1997-03-31 2001-06-26 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid catalysts comprising L-nucleotide analogs
US6548657B1 (en) 1997-06-09 2003-04-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method for screening nucleic acid catalysts
US6280936B1 (en) 1997-06-09 2001-08-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method for screening nucleic acid catalysts
US6300483B1 (en) * 1997-06-19 2001-10-09 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Compositions inducing cleavage of RNA motifs
US6183959B1 (en) 1997-07-03 2001-02-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method for target site selection and discovery
US6316612B1 (en) 1997-08-22 2001-11-13 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Xylofuranosly-containing nucleoside phosphoramidites and polynucleotides
US6656731B1 (en) 1997-09-22 2003-12-02 Max Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Nucleic acid catalysts with endonuclease activity
WO1999016871A2 (en) * 1997-09-22 1999-04-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissensc Nucleic acid catalysts with endonuclease activity
US6054576A (en) * 1997-10-02 2000-04-25 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Deprotection of RNA
US6482932B1 (en) 1997-11-05 2002-11-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Nucleoside triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6013447A (en) * 1997-11-21 2000-01-11 Innovir Laboratories, Inc. Random intracellular method for obtaining optimally active nucleic acid molecules
US20020147143A1 (en) 1998-03-18 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6248525B1 (en) 1998-03-30 2001-06-19 Yale University Method for identifying essential or functional genes
CA2326823A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression
US6995259B1 (en) * 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
WO2000066780A2 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 University Of Florida Adeno-associated virus-delivered ribozyme compositions and methods of use
AR025996A1 (es) 1999-10-07 2002-12-26 Valigen Us Inc Plantas no transgenicas resistentes a los herbicidas.
US6831171B2 (en) * 2000-02-08 2004-12-14 Yale University Nucleic acid catalysts with endonuclease activity
US8273866B2 (en) * 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
US7833992B2 (en) * 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
US8202979B2 (en) * 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050032733A1 (en) * 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US7491805B2 (en) * 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20070026394A1 (en) * 2000-02-11 2007-02-01 Lawrence Blatt Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies
US20080039414A1 (en) * 2002-02-20 2008-02-14 Sima Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
CA2398282A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the modulation and diagnosis of cd20 and nogo gene expression
US20050233329A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibition of gene expression using duplex forming oligonucleotides
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20050239061A1 (en) * 2000-03-01 2005-10-27 Marshall William S Identification and use of effectors and allosteric molecules for the alteration of gene expression
US20030065155A1 (en) * 2000-03-06 2003-04-03 Nassim Usman Nucleic acid sensor molecules
US20040009510A1 (en) * 2000-03-06 2004-01-15 Scott Seiwert Allosteric nucleic acid sensor molecules
US20020102694A1 (en) * 2000-03-31 2002-08-01 Ronald Breaker Nucleozymes with endonuclease activity
EP1319069B1 (en) 2000-06-28 2008-05-21 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
JP2004502431A (ja) 2000-06-30 2004-01-29 モレキュラー　ステージング，インコーポレイテッド ロリポッププローブを用いたシグナル増幅
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US20030190635A1 (en) * 2002-02-20 2003-10-09 Mcswiggen James A. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA
US20080032942A1 (en) * 2000-08-30 2008-02-07 Mcswiggen James RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209179A1 (en) * 2000-08-30 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2336166A1 (en) 2000-10-12 2011-06-22 University Of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
WO2002061133A2 (en) * 2000-11-09 2002-08-08 Yale University Nucleic acid detection using structured probes
JP2004532022A (ja) * 2001-03-26 2004-10-21 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスおよびｃ型肝炎ウイルスの複製のオリゴヌクレオチド媒介性阻害
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
AU2002316135B9 (en) 2001-05-18 2009-05-28 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050176665A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040219671A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-04 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of parkinson disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054598A1 (en) * 2002-02-20 2005-03-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124568A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of acetyl-CoA-carboxylase gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142225A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin dependent kinase-2 (CDK2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164967A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030175950A1 (en) * 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050153915A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of early growth response gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196765A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of checkpoint Kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050191638A1 (en) * 2002-02-20 2005-09-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050153914A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of MDR P-glycoprotein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20040006035A1 (en) * 2001-05-29 2004-01-08 Dennis Macejak Nucleic acid mediated disruption of HIV fusogenic peptide interactions
US7109165B2 (en) * 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050159379A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of gastric inhibitory polypeptide (GIP) and gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050148530A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054596A1 (en) * 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196767A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acis (siNA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182006A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of protein kinase C alpha (PKC-alpha) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164966A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of type 1 insulin-like growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030124513A1 (en) * 2001-05-29 2003-07-03 Mcswiggen James Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of HIV
US20080188430A1 (en) * 2001-05-18 2008-08-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040019001A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-29 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of protein typrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering RNA
US20050136436A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of G72 and D-amino acid oxidase (DAAO) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137155A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Parkinson disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209180A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040209831A1 (en) * 2002-02-20 2004-10-21 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050267058A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA)
US20060211642A1 (en) * 2001-05-18 2006-09-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20030170891A1 (en) * 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124566A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124567A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TRPM7 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050130181A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of wingless gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119211A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA mediated inhibition connexin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050080031A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of Ras, HER2 and HIV
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164224A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin D1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142226A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050079610A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Fos gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030140362A1 (en) * 2001-06-08 2003-07-24 Dennis Macejak In vivo models for screening inhibitors of hepatitis B virus
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US20030148928A1 (en) * 2001-07-20 2003-08-07 Leonid Beigelman Enzymatic nucleic acid peptide conjugates
AU2002322435A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-24 Cibus Genetics Non-transgenic herbicide resistant plants
WO2003057709A2 (en) * 2001-10-19 2003-07-17 Sirna Therapeutics, Inc Method and reagent for the detection of proteins and peptides
US20040138163A1 (en) * 2002-05-29 2004-07-15 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070203333A1 (en) * 2001-11-30 2007-08-30 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050075304A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030219775A1 (en) * 2001-12-14 2003-11-27 Ward David C. Nucleic acid diagnostic reagents and methods for detecting nucleic acids, polynucleotides and oligonucleotides
ES2405405T3 (es) 2001-12-17 2013-05-31 Corixa Corporation Composiciones y procedimientos para la terapia y el diagnóstico de enfermedad inflamatoria del intestino
ATE469167T1 (de) 2002-02-06 2010-06-15 Vicor Technologies Inc Anti-infarkt-moleküle
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003207708A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase genes
US20050096284A1 (en) * 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222064A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
WO2003106476A1 (en) * 2002-02-20 2003-12-24 Sirna Therapeutics, Inc Nucleic acid mediated inhibition of enterococcus infection and cytolysin toxin activity
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP1534729A2 (en) * 2002-02-26 2005-06-01 University of Utah Research Foundation Variants of nedd4l associated with hypertension and viral budding
US20030195164A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-16 Veli-Matti Kahari Novel ribozyme and its use
US20040018520A1 (en) * 2002-04-22 2004-01-29 James Thompson Trans-splicing enzymatic nucleic acid mediated biopharmaceutical and protein
US20030224435A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-04 Scott Seiwert Detection of abused substances and their metabolites using nucleic acid sensor molecules
US6989442B2 (en) * 2002-07-12 2006-01-24 Sirna Therapeutics, Inc. Deprotection and purification of oligonucleotides and their derivatives
US7655790B2 (en) 2002-07-12 2010-02-02 Sirna Therapeutics, Inc. Deprotection and purification of oligonucleotides and their derivatives
EP1575992A4 (en) 2002-08-05 2007-02-21 Univ Rochester CHIMERIC PROTEINS WITH PROTEIN TRANSDUCTION FIELD / DOMAINE DESAMINASE, ASSOCIATED COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES
US7923547B2 (en) 2002-09-05 2011-04-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
CA2498264A1 (en) * 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
US20080260744A1 (en) * 2002-09-09 2008-10-23 Omeros Corporation G protein coupled receptors and uses thereof
CA2499770A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Yale University Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches.
US8658377B2 (en) 2002-11-15 2014-02-25 Morehouse School Of Medicine Detecting cancer with anti-CCL25 and anti-CCR9 antibodies
US9233120B2 (en) 2002-11-15 2016-01-12 Jyant Technologies Anti-CCL25 and anti-CCR9 antibodies for the prevention and treatment of cancer and cancer cell migration
US8512701B2 (en) 2002-11-15 2013-08-20 Morehouse School Of Medicine Anti-CXCL13 and anti-CXCR5 antibodies for the prevention and treatment of cancer and cancer cell migration
US20040231231A1 (en) * 2002-12-20 2004-11-25 Cataldo Dominic A. Use of colloidal clays for sustained release of active ingredients
US9487823B2 (en) 2002-12-20 2016-11-08 Qiagen Gmbh Nucleic acid amplification
US20030232400A1 (en) * 2002-12-20 2003-12-18 Susan Radka Methods of screening subjects for expression of soluble receptors of vascular endothelial growth factor (VEGF) for use in managing treatment and determining prognostic outcome
US8043834B2 (en) 2003-03-31 2011-10-25 Qiagen Gmbh Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use
WO2004093788A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
EP1622572B1 (en) 2003-04-30 2017-12-20 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050287668A1 (en) * 2003-11-04 2005-12-29 Cell Therapeutics, Inc. (Cti) RNA interference compositions and screening methods for the identification of novel genes and biological pathways
WO2005078848A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 University Of Tennessee Research Foundation Inhibition of tumor growth and invasion by anti-matrix metalloproteinase dnazymes
EP2636739B1 (en) 2004-03-12 2014-12-10 Alnylam Pharmaceuticals Inc. iRNA agents targeting VEGF
US20060014289A1 (en) * 2004-04-20 2006-01-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Methods and compositions for enhancing delivery of double-stranded RNA or a double-stranded hybrid nucleic acid to regulate gene expression in mammalian cells
CA2557532A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Angela M. Christiano Inhibition of hairless protein mrna
US20060040882A1 (en) * 2004-05-04 2006-02-23 Lishan Chen Compostions and methods for enhancing delivery of nucleic acids into cells and for modifying expression of target genes in cells
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
AU2005272920B2 (en) 2004-08-10 2011-05-12 Institute For Multiple Myeloma And Bone Cancer Research Methods of regulating differentiation and treating of multiple myeloma
US8129124B2 (en) 2005-02-02 2012-03-06 The Uab Research Foundation Agents and methods related to reducing resistance to apoptosis-inducing death receptor agonists
JP4528154B2 (ja) * 2005-02-25 2010-08-18 株式会社クボタ 田植機用の苗植付け機構
US7829673B2 (en) 2005-03-23 2010-11-09 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US7476733B2 (en) 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
CA2603730A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
US8309303B2 (en) 2005-04-01 2012-11-13 Qiagen Gmbh Reverse transcription and amplification of RNA with simultaneous degradation of DNA
US20060234973A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Kevin Fitzgerald Transcription factor RNA interference reagents and methods of use thereof
US20070161590A1 (en) 2005-06-28 2007-07-12 Medtronic, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US20100129288A1 (en) * 2005-06-28 2010-05-27 Elior Peles Gliomedin, Fragments Thereof and Methods of Using Same
US20090176725A1 (en) * 2005-08-17 2009-07-09 Sirna Therapeutics Inc. Chemically modified short interfering nucleic acid molecules that mediate rna interference
EP1762627A1 (de) 2005-09-09 2007-03-14 Qiagen GmbH Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion
AU2006302245A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Emthrax, Llc Methods and compositions relating to anthrax spore glycoproteins as vaccines
EP2189522A1 (en) 2005-10-14 2010-05-26 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP1974052A2 (en) * 2005-12-21 2008-10-01 Yale University Methods and compositions related to the modulation of riboswitches
FI20055712A0 (fi) * 2005-12-29 2005-12-29 Wallac Oy Makrosykliset oligonukleotiidien leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit
DK2465340T3 (en) 2006-01-12 2015-03-02 Cibus Europe Bv EPSPS mutants
WO2007089601A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Biogen Idec Ma Inc. Nogo receptor antagonists
EP2008274B1 (en) * 2006-03-31 2015-05-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
JP5524610B2 (ja) 2006-04-07 2014-06-18 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク トランスコバラミン受容体ポリペプチド、核酸およびその調節因子、ならびに細胞の増殖の調節ならびにガンおよびコバラミン欠損症の処置に使用する関連方法
EP2016060A4 (en) * 2006-05-05 2010-08-04 Wallac Oy AZACYCLOALKANIC-BASED REAGENTS FOR MARKING BIOMOLECULES AND CONJUGATES DERIVED THEREFOR
US8598333B2 (en) * 2006-05-26 2013-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA silencing of genes expressed in cancer
AU2007265434B2 (en) 2006-06-28 2012-08-02 Cibus Europe B.V. Fatty acid blends and uses therefor
US20100137440A1 (en) * 2006-09-11 2010-06-03 Yale University Lysine riboswitches, structure-based compound design with lysine riboswitches, and methods and compositions for use of and with lysine riboswitches
EP3034083B1 (en) 2006-09-21 2020-12-09 University of Rochester Antisense oligonucleotides for use in treating myotonic dystrophy
CA2666657A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nicked or gapped nucleic acid molecules and uses thereof
EP2061901A2 (en) 2006-10-31 2009-05-27 Noxxon Pharma AG Methods for detection of a single- or double-stranded nucleic acid molecule
EP2104516B1 (en) 2006-11-01 2015-01-07 University of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of apobec3g
EP2104509A4 (en) 2006-12-11 2010-03-24 Univ Utah Res Found COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND VASCULAR PERMEABILITY
WO2008109361A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc, Nucleic acid compounds for inhibiting erbb family gene expression and uses thereof
US20100105134A1 (en) * 2007-03-02 2010-04-29 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof
US20080286866A1 (en) * 2007-03-02 2008-11-20 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting vegf gene expression and uses thereof
US20100055782A1 (en) * 2007-03-02 2010-03-04 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting myc gene expression and uses thereof
JP2010519908A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｈｉｆ１ａ遺伝子の発現を抑制するための核酸化合物およびその使用
US20080299659A1 (en) * 2007-03-02 2008-12-04 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting apob gene expression and uses thereof
WO2008109518A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting wnt gene expression and uses thereof
WO2008109449A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting bcl2 gene expression and uses thereof
JP2010519905A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ａｋｔ遺伝子の発現を抑制するための核酸化合物およびその使用
JP2010519907A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｖｅｇｆファミリー遺伝子の発現を抑制するための核酸化合物およびその使用
DK2191001T3 (en) 2007-04-09 2016-09-19 Univ Florida RAAV VECTOR COMPOSITIONS WITH TYROSIN MODIFIED CAPSIDE PROTEINS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2008131129A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Baxter International Inc. Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery
US7939505B2 (en) 2007-05-04 2011-05-10 Marina Biotech, Inc. Amino acid lipids and uses thereof
WO2008142693A2 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Regulation of myelination by nectin-like (necl) molecules
EP2164996A4 (en) * 2007-05-29 2010-07-14 Univ Yale RIBOREGULATORS AND METHODS AND COMPOSITION FOR THE USE OF AND WITH RIBOREGULATORS
WO2008150884A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Yale University Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and rna processing
DK2195331T3 (da) 2007-08-28 2014-02-03 Uab Research Foundation Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder
CA2697957A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US8183221B2 (en) * 2007-09-05 2012-05-22 Medtronic, Inc. Suppression of SCN9A gene expression and/or function for the treatment of pain
CN102405846A (zh) 2007-10-05 2012-04-11 因斯玛公司 芸苔属中突变的乙酰羟酸合酶基因
WO2010070380A2 (en) * 2007-12-03 2010-06-24 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health Of Human Services, National Institutes Of Health Doc1 compositions and methods for treating cancer
EP2231195B1 (en) 2007-12-04 2017-03-29 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
US20110023352A1 (en) * 2007-12-27 2011-02-03 Knuth Mark E Alkylester fatty acid blends and uses therefor
WO2009086558A1 (en) 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2009106999A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
CN102014932B (zh) * 2008-03-05 2015-11-25 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的组合物和方法
US20090233993A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-17 Burnham Institute For Medical Research Compositions and methods for inhibiting gsk3 activity and uses thereof
BRPI0911332A2 (pt) 2008-04-04 2019-09-24 Calando Pharmaceuticals Inc composições e uso de inibidores de epas1
US8058069B2 (en) 2008-04-15 2011-11-15 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid formulations for nucleic acid delivery
EP2853897A1 (en) 2008-05-08 2015-04-01 University Of Utah Research Foundation Sensory receptors for chronic fatigue and pain and uses thereof
KR20110023862A (ko) 2008-05-23 2011-03-08 시부스 오일즈, 엘엘씨 효모를 사용한 스쿠알렌 생산
US20110212021A1 (en) 2008-05-30 2011-09-01 Slack Frank J Targeted oligonucleotide compositions for modifying gene expression
US20100015708A1 (en) * 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
AU2009274512A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of Colorado Clip inhibitors and methods of modulating immune function
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
CN104119242B (zh) 2008-10-09 2017-07-07 泰米拉制药公司 改善的氨基脂质和递送核酸的方法
CA2739046A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Marina Biotech, Inc. Process and compositions for liposomal and effective delivery of nucleic acids
EP2346904B1 (en) 2008-10-29 2017-04-12 China Synthetic Rubber Corporation Methods and agents for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma
CA3039251C (en) 2008-11-10 2024-01-09 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
US20120070443A1 (en) 2008-12-02 2012-03-22 University Of Utah Research Foundation Pde1 as a target therapeutic in heart disease
CA2751342C (en) 2009-01-29 2019-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid
US20100215660A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Sarwar Hashmi Kruppel-like factors and fat regulation
CN109576268A (zh) 2009-04-10 2019-04-05 肌肉学研究协会 用于治疗疾病的三环dna反义寡核苷酸、组合物和方法
ES2845212T3 (es) 2009-04-13 2021-07-26 Inst Nat Sante Rech Med Partículas de HPV y usos de las mismas
CA3045126A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Arbutus Biopharma Corporation Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
SG10201911942UA (en) 2009-05-05 2020-02-27 Muthiah Manoharan Lipid compositions
LT2440183T (lt) 2009-06-10 2018-08-10 Arbutus Biopharma Corporation Patobulinta lipido kompozicija
ES2613498T3 (es) 2009-07-01 2017-05-24 Protiva Biotherapeutics Inc. Nuevas formulaciones de lípidos para el suministro de agentes terapéuticos a tumores sólidos
US20110060000A1 (en) 2009-09-10 2011-03-10 Maurizio Grimaldi Acridine analogs in the treatment of gliomas
WO2011039646A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Papilloma virus -like particles for targeted gene delivery
US8450090B2 (en) 2009-10-06 2013-05-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for promoting fatty acid production in plants
EA201290199A1 (ru) 2009-11-23 2014-05-30 Нукелис Инк. Способы и композиции для получения сквалена с применением дрожжей
CA3044884A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
ES2749426T3 (es) 2009-12-18 2020-03-20 Univ British Columbia Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos
MX2012009318A (es) 2010-02-10 2012-09-07 Novartis Ag Metodos y compuestos para el crecimiento muscular.
AU2011215753B2 (en) * 2010-02-11 2015-09-03 Bruker Spatial Biology, Inc. Compositions and methods for the detection of small RNAs
US20110207789A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Ye Fang Methods related to casein kinase ii (ck2) inhibitors and the use of purinosome-disrupting ck2 inhibitors for anti-cancer therapy agents
EP2550361B1 (en) 2010-03-25 2017-02-08 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
WO2011120023A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Marina Biotech, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting survivin gene expression uses thereof
WO2011133584A2 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Marina Biotech, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting hras gene expression and uses thereof
NZ602897A (en) 2010-04-23 2014-09-26 Univ Florida Raav-guanylate cyclase compositions and methods for treating leber’s congenital amaurosis-1 (lca1)
WO2011139710A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Marina Biotech, Inc. Nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers and uses thereof
WO2011139843A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Marina Biotech, Inc. Multi-sirna compositions for reducing gene expression
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
US20130202652A1 (en) 2010-07-30 2013-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
US20120122223A1 (en) 2010-08-03 2012-05-17 Cibus Us Llc Mutated protoporphyrinogen ix oxidase (ppx) genes
UA112969C2 (uk) 2010-08-03 2016-11-25 Сібас Юс Ллс Рослина, стійка до одного або більше ррх-інгібуючих гербіцидів, яка містить мутантний ген протопорфіриноген ix оксидази (ррх)
EP3372684B1 (en) 2010-08-24 2020-10-07 Sirna Therapeutics, Inc. Single-stranded rnai agents containing an internal, non-nucleic acid spacer
SG10201508118WA (en) 2010-09-30 2015-11-27 Agency Science Tech & Res Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
CA2824526C (en) 2011-01-11 2020-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
WO2013066438A2 (en) 2011-07-22 2013-05-10 President And Fellows Of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
SG11201401314PA (en) 2011-09-07 2014-09-26 Marina Biotech Inc Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers
EP3456317A1 (en) 2011-09-27 2019-03-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
EP3461839A1 (en) 2011-10-14 2019-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-htra1 antibodies and methods of use
DK2790736T3 (en) 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
EP2797948B1 (en) 2011-12-27 2019-02-20 The J. David Gladstone Institutes Compositions for use in regulating glucose metabolism
US9700639B2 (en) 2012-02-07 2017-07-11 Aura Biosciences, Inc. Virion-derived nanospheres for selective delivery of therapeutic and diagnostic agents to cancer cells
EP3988104A1 (en) 2012-02-24 2022-04-27 Arbutus Biopharma Corporation Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
KR101520383B1 (ko) 2012-08-02 2015-05-15 에이비온 주식회사 Ｈｐｖ 감염과 관련된 암의 치료용 조성물
CA2905128C (en) 2013-03-14 2023-01-03 Cibus Us Llc Mutated allene oxide synthase 2 (aos2) genes
RS63427B1 (sr) 2013-03-15 2022-08-31 Cibus Us Llc Postupci i kompozicije za povećanje efikasnosti modifikacije ciljnog gena korišćenjem genske reparacije posredovane oligonukleotidom
HUE058351T2 (hu) 2013-03-15 2022-07-28 Cibus Us Llc Célzott génmódosítás oligonukleotid-közvetített génjavítás alkalmazásával
US9957515B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Cibus Us Llc Methods and compositions for targeted gene modification
US20160068894A1 (en) 2013-04-04 2016-03-10 Georgia State University Research Foundation, Inc. RNA Microchip Detection Using Nanoparticle-Assisted Signal Amplification
CA3177846A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
US20150044192A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a cas9 nuclease
AU2014323424B2 (en) 2013-09-18 2019-12-19 Aura Biosciences, Inc. Virus-like particle conjugates for diagnosis and treatment of tumors
WO2015074010A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for cardiac regeneration
KR102450868B1 (ko) 2014-03-14 2022-10-06 시버스 유에스 엘엘씨 올리고뉴클레오타이드 매개 유전자 보수를 사용한 표적화된 유전자 변형의 효율을 증가시키기 위한 방법 및 조성물
AU2015298571B2 (en) 2014-07-30 2020-09-03 President And Fellows Of Harvard College Cas9 proteins including ligand-dependent inteins
JP7081923B2 (ja) 2014-07-31 2022-06-07 ユーエイビー リサーチ ファンデーション アポｅ模倣ペプチド及び血漿コレステロールを取り除くためのより高い効果
WO2016061131A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
US10723794B2 (en) 2015-03-18 2020-07-28 University Of South Carolina Anti-CcL8 antibodies and uses thereof
EP3331536A4 (en) 2015-08-03 2019-03-27 The Regents of The University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING ABHD2 ACTIVITY
JP7109784B2 (ja) 2015-10-23 2022-08-01 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 遺伝子編集のための進化したＣａｓ９蛋白質
CA3001362C (en) 2015-10-30 2020-10-13 Genentech, Inc. Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof
EP3368656A4 (en) 2015-10-30 2019-07-17 The United States of America, as represented by the secretary, Department of Health and Human Services TARGETED CANCER THERAPY
CA3014036A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Cibus Us Llc Methods and compositions for increasing efficiency of targeted gene modification using oligonucleotide-mediated gene repair
MA45469A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Acides nucléiques de bêta-caténine et leurs utilisations
MA45471A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Acides nucléiques de phosphatidylinositol-3-kinase et leurs utilisations
MA45468A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Acides nucléiques myc et utilisations
MA45470A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Acides nucléiques kras et leurs utilisations
MA45349A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Acides nucléiques egfr et leurs utilisations
EP3463388A4 (en) 2016-05-24 2020-01-01 Emory University PARTICLES CONJUGATED TO RNA-DIVIDING NUCLEOBASE POLYMERS AND USES THEREOF IN THE MANAGEMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
CN110214183A (zh) 2016-08-03 2019-09-06 哈佛大学的校长及成员们 腺苷核碱基编辑器及其用途
US11123435B2 (en) 2016-08-03 2021-09-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. TLR9 targeted therapeutics
US11661590B2 (en) 2016-08-09 2023-05-30 President And Fellows Of Harvard College Programmable CAS9-recombinase fusion proteins and uses thereof
US10745677B2 (en) 2016-12-23 2020-08-18 President And Fellows Of Harvard College Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection
SG10202107429WA (en) 2017-01-06 2021-08-30 Avidity Biosciences Inc Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping
EP3592853A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Suppression of pain by gene editing
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
EP3658573A1 (en) 2017-07-28 2020-06-03 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for evolving base editors using phage-assisted continuous evolution (pace)
EP3676376A2 (en) 2017-08-30 2020-07-08 President and Fellows of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
WO2019051355A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ohio State Innovation Foundation NEW MICROARN INHIBITOR THERAPY FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
CN111757937A (zh) 2017-10-16 2020-10-09 布罗德研究所股份有限公司 腺苷碱基编辑器的用途
KR102443358B1 (ko) 2017-12-06 2022-09-14 어비디티 바이오사이언시스 인크. 근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법
AU2019207703A1 (en) 2018-01-09 2020-07-16 Cibus Europe B.V. Shatterproof genes and mutations
KR20240015162A (ko) 2018-12-21 2024-02-02 어비디티 바이오사이언시스 인크. 항트랜스페린 수용체 항체 및 이의 용도
WO2020191241A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
ES2918001A2 (es) 2019-08-14 2022-07-13 Acuitas Therapeutics Inc Nanoparticulas lipidicas mejoradas para el suministro de acidos nucleicos
US11555190B2 (en) 2020-03-19 2023-01-17 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
KR20220161378A (ko) 2020-03-27 2022-12-06 어비디티 바이오사이언시스 인크. 근이영양증의 치료용 조성물 및 방법
CA3177481A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 David R. Liu Methods and compositions for simultaneous editing of both strands of a target double-stranded nucleotide sequence
IL302594A (en) 2020-11-09 2023-07-01 1E Therapeutics Ltd Methods based on catalytic sequences for the treatment or prevention of bacterial infections
JP2024500804A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 イェダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド Ｃｈｄ２ハプロ不全の処置における使用のための組成物及びその同定方法
KR20230126725A (ko) 2020-12-28 2023-08-30 1이 테라퓨틱스 엘티디. 침묵화를 위한 P21 mRNA 표적 부위
AU2021416356A1 (en) 2020-12-28 2023-08-10 1E Therapeutics, Ltd. P21 mrna targeting dnazymes
IL307298A (en) 2021-03-31 2023-11-01 Entrada Therapeutics Inc Cell-penetrating circular peptides
WO2022241408A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating tissue distribution of intracellular therapeutics
CA3217463A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Ziqing QIAN Compositions and methods for modulating mrna splicing
EP4337263A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity
MX2023015509A (es) 2021-06-23 2024-01-22 Entrada Therapeutics Inc Compuestos antisentido y metodos para dirigirse a repeticiones cug.
IL310547A (en) 2021-08-05 2024-03-01 Sanegene Bio Usa Inc Alkyl substituted ribose derivatives in the '1 position and methods of use
IL311452A (en) 2021-09-16 2024-05-01 Avidity Biosciences Inc Compositions and methods for the treatment of FSHD muscular dystrophy
EP4405368A1 (en) 2021-09-22 2024-07-31 Sanegene Bio USA Inc. 2'-alkyl or 3'- alkyl modified ribose derivatives for use in the in-vivo delivery of oligonucleotides
CA3233836A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Weimin Wang Polyhydroxylated cyclopentane derivatives and methods of use
WO2023144798A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Genevant Sciences Gmbh Ionizable cationic lipids for lipid nanoparticles
WO2023144792A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Genevant Sciences Gmbh Poly(alkyloxazoline)-lipid conjugates and lipid particles containing same
WO2023164464A1 (en) 2022-02-22 2023-08-31 Sanegene Bio Usa Inc. 5'-modified carbocyclic ribonucleotide derivatives and methods of use
WO2024015796A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Sanegene Bio Usa Inc. Optimized 2'- modified ribose derivatives and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469863A (en) * 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
CA1340323C (en) * 1988-09-20 1999-01-19 Arnold E. Hampel Rna catalyst for cleaving specific rna sequences
DE3928900A1 (de) 1989-08-31 1991-03-07 Europ Lab Molekularbiolog Neue nucleotidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
US5215899A (en) * 1989-11-09 1993-06-01 Miles Inc. Nucleic acid amplification employing ligatable hairpin probe and transcription
NO904633L (no) * 1989-11-09 1991-05-10 Molecular Diagnostics Inc Amplifikasjon av nukleinsyrer ved transkriberbar haarnaalsprobe.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE172468T1 (de) 1998-11-15
JP4027305B2 (ja) 2007-12-26
AU1824992A (en) 1992-12-24
JP2001069972A (ja) 2001-03-21
ES2124712T3 (es) 1999-02-16
EP0519463B1 (de) 1998-10-21
EP1061085A3 (de) 2003-08-13
DK0519463T3 (da) 1999-06-28
US5334711A (en) 1994-08-02
CA2071446A1 (en) 1992-12-21
EP0845476A3 (de) 1998-06-10
DK0845476T3 (da) 2001-06-25
ATE199725T1 (de) 2001-03-15
EP0845476A2 (de) 1998-06-03
EP0845476B1 (de) 2001-03-14
JP2004123754A (ja) 2004-04-22
EP0519463A1 (de) 1992-12-23
EP1061085A2 (de) 2000-12-20
DE4216134A1 (de) 1992-12-24
ES2155959T3 (es) 2001-06-01
JP3512818B2 (ja) 2004-03-31
CA2071446C (en) 1999-09-14
AU658634B2 (en) 1995-04-27
DE59209895D1 (de) 2001-04-19
PT845476E (pt) 2001-07-31
DE59209531D1 (de) 1998-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3512818B2 (ja) 合成触媒オリゴヌクレオチド及び核酸の目標配列の切断方法
US7138383B2 (en) Treating cancer using an oligonucleotide N3′->N5′ thiophosphoramidate
JP3529135B2 (ja) 特定のｒｎａ鎖の切断方法
US6239272B1 (en) 2'-O-alkylthioalkyl and 2'-c-alkylthioalkyl-containing nucleic acids
US5681702A (en) Reduction of nonspecific hybridization by using novel base-pairing schemes
JP2004500330A (ja) グアニジニウム官能化オリゴマーとその製造法
CN107709555A (zh) 用于Cas9介导的基因编辑的合成的单向导RNA
JPH06511155A (ja) ギャップを有する２′修飾オリゴヌクレオチド
CZ274596A3 (en) Oligonucleotide n3 - p5 phosphoramidates and process of their synthesis and hybridization
Venkatesan et al. Novel phosphoramidite building blocks in synthesis and applications toward modified oligonucleotides
JP2000501284A (ja) Ｒｎａ切断活性を有するキメラオリゴマー
JP3855117B2 (ja) 組合せアンチセンス・ライブラリー
US6653458B1 (en) Modified oligonucleotides
JP2004502649A (ja) 負電荷を有するペプチド核酸誘導体、薬剤ならびにその製造方法
US6136965A (en) Deoxynucleic alkyl and alkoxy thiourea compounds
AU781297B2 (en) Chimeric DNA/RNA ribozymes containing propanediol
Efimov et al. Convenient approaches to the synthesis of oligonucleotide macrocycles containing non-nucleotide linkers
Noronha Synthesis Physicochemical and Biological Studies on Oligonucleotides Containing D-arabinose
JP2001524972A (ja) キメラオリゴヌクレオチド及びその使用
JPH08205869A (ja) ミニリボザイム、安定化ミニリボザイム、それらを用いる標的ｒｎａの切断方法及び薬剤
KR19990022536A (ko) 높은 키랄 순도의 포스포로티오에이트 결합기를 가지는 올리고뉴클레오티드

Legal Events

Date Code Title Description
A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040108

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees