JPH06116279A - New ether type thiophospholipid compound and its production - Google Patents
New ether type thiophospholipid compound and its productionInfo
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- JPH06116279A JPH06116279A JP12028791A JP12028791A JPH06116279A JP H06116279 A JPH06116279 A JP H06116279A JP 12028791 A JP12028791 A JP 12028791A JP 12028791 A JP12028791 A JP 12028791A JP H06116279 A JPH06116279 A JP H06116279A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規なエーテル型チオリ
ン脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化
合物およびその製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel ether type thiophospholipid compound, an optically active thioPAF acyl analog compound, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エーテル型チオリン脂質化合物であるＰ
ＡＦ（血小板活性化因子）［１−アルキル−２−アセチ
ル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリ
ン］は、広範囲な生理活性を持った強力な脂質のメディ
エーターである。ＰＡＦの２−アセチル基を２−チオア
セチル基に変えたチオＰＡＦ［１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスフォコリン］については報告があるが（Tetrahed
ron Lett.,28巻，1729頁（1987））、本発明のエーテル
型チオリン脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル
類縁体化合物については全く報告がない。P is an ether type thiophospholipid compound.
AF (platelet activating factor) [1-alkyl-2-acetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] is a potent lipid mediator with a wide range of physiological activities. ThioPAF [1-O-hexadecyl-in which the 2-acetyl group of PAF is changed to a 2-thioacetyl group
2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3
-Phosphocholine] has been reported (Tetrahed
Ron Lett., 28, p. 1729 (1987)), there is no report on the optically active thio-PAF acyl analog compound which is the ether type thiophospholipid compound of the present invention.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＡＦアセ
チルヒドロラーゼやホスホリパーゼＡ２活性の測定にお
いて基質として有用な新規なエーテル型チオリン脂質化
合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化合物およ
びその製造法を提供することを目的とする。The present invention provides an optically active thio-PAF acyl analog compound, which is a novel ether-type thiophospholipid compound useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase and phospholipase A2 activity, and a method for producing the same. The purpose is to do.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]
【０００５】[0005]
【化４】 [Chemical 4]
【０００６】（式中、Ｒ1 はアセチル基を除くアシル基
を示し、Ｒ2 はトリメチルアミノエチル基、アミノエチ
ル基またはグリセリン基を示す）で表されるチオＰＡＦ
アシル類縁体化合物にある。また、本発明は、一般式
〔ＩＩ〕(Wherein R 1 represents an acyl group excluding an acetyl group, and R 2 represents a trimethylaminoethyl group, an aminoethyl group or a glycerin group).
In the acyl analog compounds. The present invention also provides a compound represented by the general formula [II]
【０００７】[0007]
【化５】 [Chemical 5]
【０００８】（式中、Ｒ3 はアシル基を示し、Ｒ2 は前
記と同じ基を示す）で表されるチオＰＡＦおよびチオＰ
ＡＦアシル類縁体化合物を製造する方法において、
（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロ
ールを出発原料とし、一般式〔ＩＩＩ〕(Wherein R 3 represents an acyl group and R 2 represents the same group as described above).
In the method for producing an AF acyl analog compound,
Using (S) -1-O-acetyl-2-O-benzylglycerol as a starting material, a compound of the general formula [III]
【０００９】[0009]
【化６】 [Chemical 6]
【００１０】で表される化合物を経由することを特徴と
する一般式〔ＩＩ〕の化合物の製造法にある。本発明に
おける一般式〔Ｉ〕のＲ1 はアセチル基を除くアシル基
を示し、特に炭素数が２から２２の飽和または不飽和の
アシル基が好ましく、例えば、プロピオニル基、ブチリ
ル基、バレリル基、カプロイル基、ヘプタノイル基、オ
クタノイル基、ノナノイル基、ラウロイル基、ミリスト
イル基、パルミトイル基、ステアロイル基、エイコサノ
イル基、ベヘノイル基、パルミトレイル基、オレオイル
基、リノレオイル基、リノレノイル基およびアラキドニ
ル基等が挙げられる。Ｒ 2 はトリメチルアミノエチル
基、アミノエチル基またはグリセリン基を示す。Characterized by passing through a compound represented by
The method for producing the compound of the general formula [II] In the present invention
R in the general formula [I]1Is an acyl group excluding acetyl group
Of a saturated or unsaturated carbon number of 2 to 22
An acyl group is preferable, and examples include propionyl group and butyryl group.
Group, valeryl group, caproyl group, heptanoyl group,
Cutanoyl group, nonanoyl group, lauroyl group, myristo
Yl group, palmitoyl group, stearoyl group, eicosano
Ile group, behenoyl group, palmitolyl group, oleoyl
Group, linoleoyl group, linolenoyl group and arachidoni
And the like. R 2Is trimethylaminoethyl
Group, aminoethyl group or glycerin group.
【００１１】また、一般式〔ＩＩ〕のＲ3 はアシル基を
示し、特に炭素数が２から２２の飽和または不飽和のア
シル基が好ましく、例えば、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、ヘプタノ
イル基、オクタノイル基、ノナノイル基、ラウロイル
基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル
基、エイコサノイル基、ベヘノイル基、パルミトレイル
基、オレオイル基、リノレオイル基、リノレノイル基お
よびアラキドニル基等が挙げられる。Ｒ2 は前記と同じ
基を示す。R 3 in the general formula [II] represents an acyl group, and a saturated or unsaturated acyl group having 2 to 22 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include acetyl group, propionyl group, butyryl group and valeryl group. , Caproyl group, heptanoyl group, octanoyl group, nonanoyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, eicosanoyl group, behenoyl group, palmitolyl group, oleoyl group, linoleoyl group, linolenoyl group and arachidonyl group. To be R 2 represents the same group as described above.
【００１２】本発明におけるチオＰＡＦおよびチオＰＡ
Ｆアシル類縁体化合物の合成における反応過程の例を図
１に示した。なお、図１において、１は（Ｓ）−１−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロール、２は
（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ
−トシルグリセロール、３は（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル
−１−Ｏ−トシルグリセロール、４は（Ｒ）−２−Ｏ−
ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−ト
シルグリセロール、５は（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグ
リセロール、６は（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−
Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール、７は（Ｓ）−
３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼン
スルホニル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロ
ール、８ａは（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキ
シグリセロール、８ｂは（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル
−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイ
ル−２−デオキシグリセロール、８ｃは（Ｒ）−１−Ｏ
−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−
チオアラキドニル−２−デオキシグリセロール、９ａは
１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアセチル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン、９ｂは１−
Ｏ−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン、９ｃは１−
Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンをそれぞれ示
す。Thio PAF and Thio PA in the present invention
An example of the reaction process in the synthesis of the F acyl analog compound is shown in FIG. In FIG. 1, 1 is (S) -1-O.
-Acetyl-2-O-benzylglycerol, 2 is (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3-O.
-Tosylglycerol, 3 is (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol, 4 is (R) -2-O-
Benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol, 5 is (S) -2-O-benzyl-3
-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranyl glycerol, 6 is (S) -3-O-hexadecyl-1-
O-tetrahydropyranyl glycerol, 7 is (S)-
3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol, 8a is (R) -1-O-hexadecyl-3-O-.
Tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol, 8b is (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol, 8c is (R) -1-. O
-Hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-
Thioarachidonyl-2-deoxyglycerol, 9a is 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine, 9b is 1-
O-hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine, 9c is 1-
O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine is shown respectively.
【００１３】ホスホリパーゼＡ２活性の測定における基
質として有用なアラキドニルチオＰＡＦ類縁体等の新規
なチオＰＡＦアシル類縁体化合物の合成に適する光学活
性中間体を鋭意検討したところ、前記一般式〔ＩＩＩ〕
の化合物［（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール］（図１中の化合物８ａ）がチオＰＡＦお
よび各種チオＰＡＦアシル類縁体化合物の製造に満足す
る結果を与えることを見いだした。When an optically active intermediate suitable for the synthesis of a novel thioPAF acyl analog compound such as an arachidonyl thioPAF analog useful as a substrate in the measurement of phospholipase A2 activity was intensively studied, the above-mentioned general formula [III]
[(R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol] (compound 8a in FIG. 1) is a compound of thio PAF and various thio PAF acyl analog compounds. It has been found to give satisfactory results in manufacturing.
【００１４】前記一般式〔ＩＩＩ〕の化合物は、公知の
方法（Tetrahedron Lett.,29巻，5173頁（1988））で容
易に得られる（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベン
ジルグリセロール（図１中の化合物１）を出発原料とし
て、（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−トシルグリセロール（図１中の化合物２）、
（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシルグリセロー
ル（図１中の化合物３）、（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トシルグリセ
ロール（図１中の化合物４）、（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジ
ル−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニルグリセロール（図１中の化合物５）、（Ｓ）−３−
Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリ
セロール（図１中の化合物６）、（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）
−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール（図１中
の化合物７）の各化合物を経て合成される( 図１参
照）。The compound of the general formula [III] can be easily obtained by a known method (Tetrahedron Lett., Vol. 29, page 5173 (1988)) (S) -1-O-acetyl-2-O-benzyl. Starting from glycerol (Compound 1 in FIG. 1) as a starting material, (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3
-O-tosylglycerol (compound 2 in Figure 1),
(R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol (Compound 3 in FIG. 1), (R) -2-O-benzyl-
3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol (Compound 4 in FIG. 1), (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol (FIG. 1) Compound 5), (S) -3-
O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranyl glycerol (compound 6 in FIG. 1), (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl)
It is synthesized through each compound of -1-O-tetrahydropyranyl glycerol (compound 7 in FIG. 1) (see FIG. 1).
【００１５】一般式〔ＩＩＩ〕の化合物のテトラヒドロ
ピラニル基を脱保護後、２−ブロモエチルホスフォロク
ロリデートを反応させ、ついでトリエチルアミンと反応
させることによりチオＰＡＦ［１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスフォコリン］（図１中の化合物９ａ）を合成す
る。 また、チオアシル体化合物の合成は、対応する酸
クロライドまたは対応する酸とジエチルホスフォロシア
ニデート等のエステル縮合剤を利用して一般式〔ＩＩ
Ｉ〕の化合物より合成することができる。一般式〔ＩＩ
Ｉ〕の化合物をリチウムアルミニウムハイドライドで還
元後、オクタノイルクロライドやアラキドン酸とジエチ
ルホスフォロシアニデート等のエステル化剤で、チオア
シル体化合物である（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３
−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイル−
２−デオキシグリセロール（図１中の化合物８ｂ）や
（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロ
ピラニル−２−チオアラキドニル−２−デオキシグリセ
ロール（図１中の化合物８ｃ）を合成した後、前記の一
般式〔ＩＩＩ〕の化合物からチオＰＡＦを合成した方法
により、オクタノイルチオＰＡＦ類縁体化合物［１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキシ
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン］（図１中の化
合物９ｂ）およびアラキドニルチオＰＡＦ類縁体化合物
［１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−
デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン］（図
１中の化合物９ｃ）を合成する。After deprotecting the tetrahydropyranyl group of the compound of the general formula [III], it is reacted with 2-bromoethylphosphorochloridate and then with triethylamine to form thio PAF [1-O-hexadecyl-].
2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3
-Phosphocholine] (compound 9a in Figure 1). Further, the thioacyl compound is synthesized by using the corresponding acid chloride or the corresponding acid and an ester condensing agent such as diethylphosphorus cyanidate and the like.
It can be synthesized from the compound I]. General formula [II
The compound [I] is reduced with lithium aluminum hydride, and then an esterifying agent such as octanoyl chloride or arachidonic acid and diethylphosphorocyanidate is used, which is a thioacyl compound (R) -1-O-hexadecyl-3.
-O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-
2-Deoxyglycerol (compound 8b in FIG. 1) and (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol (compound 8c in FIG. 1) were synthesized. Then, the octanoylthio PAF analog compound [1-O] was prepared by the method of synthesizing thio PAF from the compound of the general formula [III].
-Hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] (compound 9b in Figure 1) and arachidonylthio PAF analog compound [1-O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-
Deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] (compound 9c in FIG. 1) is synthesized.
【００１６】本発明のチオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシ
ル類縁体化合物はＰＡＦアセチルヒドロラーゼやホスホ
リパーゼＡ２活性の測定における基質として或いは医薬
として有用である。The thio-PAF and thio-PAF acyl analog compounds of the present invention are useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase or phospholipase A2 activity or as a drug.
【００１７】[0017]
【実施例】以下実施例により本発明をより具体的に詳述
するが、本発明はこの実施例によって何等限定されるも
のではない。 チオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシル類縁体化合物の製造 １．（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−トシルグリセロールの合成 ピリジン（６０ｍｌ）に（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２
−Ｏ−ベンジルグリセロール１３．４４ｇを加え、氷冷
下ｐ−トルエンスルホニルクロライド１９．４５ｇを加
え一夜攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎジ
クロロメタンで抽出した。抽出ジクロロメタン層を１Ｎ
塩酸１５０ｍｌで３回洗浄後、飽和重曹水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
後ジクロロメタンを留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ジイソプロピルエーテル：クロロホルムＣ
ＨＣｌ3 ＝１：１０）で精製して油状物質の（Ｒ）−１
−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−トシルグ
リセロール２１．７５ｇ（収率９８％）を得た。 ［α］D ＋１３．５゜（Ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．９９（３Ｈ，
ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．９６（１
Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｓ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ２．（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシルグリセ
ロールの合成 ２５％アンモニア水１０ｍｌとメタノール１５０ｍｌの
混合溶媒に、先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−
２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−トシルグリセロール２１．
７５ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣にジクロロメタンを加え精製水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメ
タンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製して無
色結晶を得た。これをジイソプロピルエーテルで再結晶
し、光学的に純粋な（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ
−トシルグリセロール１８．４３ｇ（９６％）を得た。 ｍｐ３６−３８゜Ｃ ［α］D ＋３１．４゜（Ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４４（３Ｈ，
ｓ），３．４９−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ），
７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ３．（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロ
ピラニル−１−Ｏ−トシルグリセロールの合成 先に合成した（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシ
ルグリセロール１８．４３ｇのジクロロメタン（１００
ｍｌ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン６．９
２ｇを加え、さらに氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸１０
０ｍｇを加え２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：３）で精製し油状物質の（Ｒ）−２−Ｏ−ベン
ジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トシル
グリセロール２２．５８ｇ（９８％）を得た。 ［α］D ＋２．４４゜（Ｃ＝１．１２，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．４０−１．７５
（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．
５０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（３Ｈ，ｍ），
４．０６−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．
３３（５Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ４．（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ヘキサデシル
−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロールの合成 水素化ナトリウム２．５８ｇの無水ジメチルホルムアミ
ド（１００ｍｌ）懸濁液にヘキサデカノールを加え６０
゜Ｃで１時間攪拌した後、先に合成した（Ｒ）−２−Ｏ
−ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−
トシルグリセロール２２．５８ｇの無水ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液を加え３時間攪拌した。反応液
を３００ｍｌの氷水中に注ぎジエチルエーテル（５０ｍ
ｌ）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：８）で精製し油状物質の（Ｓ）−２−Ｏ−ベン
ジル−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピ
ラニルグリセロール１３．２ｇ（５０％）を得た。 ［α］D ＋０．８０゜（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５（２８Ｈ，ｍ），１．４０−１．８
０（６Ｈ，ｍ），３．３０−４．２０（９Ｈ，ｍ），
４．６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．３
（５Ｈ，ｓ） ５．（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニルグリセロールの合成 先に合成した（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール
１３．２ｇのエタノール（５０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−
Ｃを１ｇ加え水素気流中室温で一夜攪拌した。反応液を
濾過し濾液を濃縮して油状物質の（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール
１０．５６ｇ（９８％）を得た。 ［α］D ＋２．２゜（Ｃ＝４．０，ＭｅＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．４０−４．１４（９
Ｈ，ｍ），４．５８−４．５９（１Ｈ，ｍ） ６．（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−（４−ニ
トロベンゼンスルホニル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニルグリセロールの合成 先に合成した（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−
テトラヒドロピラニルグリセロール１０．５６ｇのピリ
ジン（５０ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン３
０ｍｇを加え、さらに氷冷下で４−ニトロベンゼンスル
ホニルクロライド７ｇを加えて一夜攪拌した。ピリジン
を留去し残渣をジクロロメタンに溶解し飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）で精製し油状物質の（Ｓ）−３−Ｏ−ヘ
キサデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール１
２．４ｇ（８０％）を得た。 ［α］D ＋０．９０゜（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．２０−４．００（９
Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ） ７．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシグリセ
ロールの合成 先に合成した（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−
（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニルグリセロール１２．４ｇのアセトニトリル
（５０ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム３．６３ｇを加
え３時間還流した。アセトニトリルを留去し、残渣をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、精製水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキ
サデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオア
セチル−２−デオキシグリセロール９．２ｇ（９５％）
を得た。 ［α］D −２．２６゜（Ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．２７−４．３０（９Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，
ｍ） ８．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−２−チオオクタノイル−２−デオキシグ
リセロールの合成 リチウムアルミニウムハイドライド２２８ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、先
に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール９１６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加え、過剰の
リチウムアルミニウムハイドライドを分解したのち反応
液を吸引濾過し、濾液を濃縮してチオール体を得た。チ
オール体を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解しト
リエチルアミン２０２ｍｇを加え、氷冷下、塩化オクタ
ノイルクロライド３５８ｍｇのジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−
Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２
−チオオクタノイル−２−デオキシグリセロール７４８
ｍｇ（６９％）を得た。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. Production of ThioPAF and ThioPAF Acyl Analog Compounds 1. (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3
Synthesis of -O-tosylglycerol (S) -1-O-acetyl-2 was added to pyridine (60 ml).
13.44 g of -O-benzylglycerol was added, 19.45 g of p-toluenesulfonyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. Extract the dichloromethane layer with 1N
The extract was washed 3 times with 150 ml of hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the dichloromethane was distilled off, and the residue was subjected to silica gel chromatography (diisopropyl ether: chloroform C
(R) -1 as an oily substance after purification with HCl3 = 1: 10.
21.75 g (yield 98%) of -O-acetyl-2-O-benzyl-3-O-tosylglycerol was obtained. [Α] D + 13.5 ° (C = 1.22, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 1.99 (3H,
s), 2.44 (3H, s), 3.64-3.96 (1
H, m), 4.12 (4H, d, J = 4.9 Hz),
4.57 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.3
1 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H,
d, J = 8.0 Hz) 2. Synthesis of (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol (R) -1-O-acetyl-synthesized in a mixed solvent of 10 ml of 25% aqueous ammonia and 150 ml of methanol.
2-O-benzyl-3-O-tosylglycerol 21.
75 g was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, washed with purified water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ethanol = 20: 1) to obtain colorless crystals. This was recrystallized from diisopropyl ether to give optically pure (R) -2-O-benzyl-1-O.
18.43 g (96%) of tosylglycerol was obtained. mp36-38 ° C [α] D + 31.4 ° (C = 1.01, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 2.44 (3H,
s), 3.49-3.73 (4H, m), 4.12 (2)
H, d, J = 4.6 Hz), 7.27 (5H, s),
7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.3 Hz) 3. Synthesis of (R) -2-O-benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol 18.43 g of the previously synthesized (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol Dichloromethane (100
ml) solution, 3,4-dihydro-2H-pyran 6.9.
2 g was added, and p-toluenesulfonic acid 10 was added under ice cooling.
0 mg was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) to give (R) -2-O- as an oily substance. 22.58 g (98%) of benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol was obtained. [Α] D + 2.44 ° (C = 1.12, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 1.40-1.75
(6H, m), 2.43 (3H, s), 3.40-3.
50 (2H, m), 3.73-3.81 (3H, m),
4.06-4.25 (2H, m), 4.52-4.58
(1H, m), 4.58 (2H, s), 7.24-7.
33 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1H
z), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz) 4. Synthesis of (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol Hexadecanol was added to a suspension of 2.58 g of sodium hydride in anhydrous dimethylformamide (100 ml).
After stirring at ° C for 1 hour, the previously synthesized (R) -2-O was synthesized.
-Benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-
A solution of 22.58 g of tosylglycerol in anhydrous dimethylformamide (20 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into 300 ml of ice water, and diethyl ether (50 m
l) extracted 3 times and dried over magnesium sulphate. After purification by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 8), 13.2 g (50) of (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance was obtained. %) Was obtained. [Α] D + 0.80 ° (C = 1.03, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15 (28H, m), 1.40-1.8.
0 (6H, m), 3.30-4.20 (9H, m),
4.6 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.3
(5H, s) 5. Synthesis of (S) -3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol 13. To a solution of 2 g of ethanol (50 ml), 5% Pd-
1 g of C was added, and the mixture was stirred overnight in a hydrogen stream at room temperature. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to obtain 10.56 g (98%) of (S) -3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance. [Α] D + 2.2 ° (C = 4.0, MeOH) 1H-NMR δ (CDCl 3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 3.40-4.14 (9
H, m), 4.58-4.59 (1H, m) 6. Synthesis of (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol (S) -3-O-hexadecyl-1-O- synthesized above.
4-Dimethylaminopyridine 3 was added to a solution of 10.56 g of tetrahydropyranylglycerol in pyridine (50 ml).
0 mg was added, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride 7 g was further added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. Pyridine was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The product was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance. 1
2.4 g (80%) was obtained. [Α] D + 0.90 ° (C = 1.03, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.87 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 3.20-4.00 (9
H, m), 4.70 (1H, m), 8.00 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.
0 Hz) 7. Synthesis of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol (S) -3-O-hexadecyl-2-O- synthesized above.
To a solution of 12.4 g of (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol in acetonitrile (50 ml), 3.63 g of potassium thioacetate was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. Acetonitrile was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml), washed with purified water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1), an oily substance (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol 9.2 g was obtained. (95%)
Got [Α] D -2.26 ° (C = 1.00, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 2.31 (3H, s),
3.27-4.30 (9H, m), 4.61 (1H,
m) 8. Synthesis of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol Suspending 228 mg of lithium aluminum hydride in dry tetrahydrofuran (30 ml) and synthesizing it under ice-cooling first (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol (916 mg) of dry tetrahydrofuran (2
0 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution under ice cooling to decompose excess lithium aluminum hydride, the reaction solution was suction filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a thiol compound. The thiol compound was dissolved in dry dichloromethane (20 ml), 202 mg of triethylamine was added, and under ice-cooling, 358 mg of octanoyl chloride chloride in dichloromethane (10 m
l) The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline and dried over magnesium sulfate. Purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain an oily substance (R) -1-
O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2
-Thiooctanoyl-2-deoxyglycerol 748
Obtained mg (69%).
【００１８】９．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−
Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオアラキドニル−２
−デオキシグリセロールの合成 リチウムアルミニウムハイドライド２２８ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、先
に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール９１６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加え、過剰の
リチウムアルミニウムハイドライドを分解したのち反応
液を吸引濾過し、濾液を濃縮してチオール体を得た。次
にこのチオール体とアラキドン酸１５２ｍｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジエチル
ホスフォロシアニデート６５２ｍｇを滴下し、さらにト
リエチルアミン４０４ｍｇを滴下し、室温で一夜攪拌し
た。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテ
ル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオアラキ
ドニル−２−デオキシグリセロール１．２２ｇ（８７
％）を得た。9. (R) -1-O-hexadecyl-3-
O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2
-Synthesis of deoxyglycerol 228 mg of lithium aluminum hydride was suspended in dry tetrahydrofuran (30 ml), and (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-synthesized in advance under ice cooling. 2-Deoxyglycerol (916 mg) of dry tetrahydrofuran (2
0 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution under ice cooling to decompose excess lithium aluminum hydride, the reaction solution was suction filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a thiol compound. Next, to a solution of this thiol compound and 152 mg of arachidonic acid in dry dimethylformamide (20 ml), 652 mg of diethylphosphorocyanidate was added dropwise under ice-cooling, 404 mg of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water (100 ml) was added to the reaction solution, extraction was performed 3 times with diethyl ether (20 ml), the organic layers were combined, washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1)
1.22 g (87) of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol as an oily substance after purification with 0: 1).
%) Was obtained.
【００１９】１０．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオア
セチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォ
コリンの合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキ
シグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍｌ）溶
液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５ｍｇを
加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去し、残
渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル
を留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエチルホ
スフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチルアミン
３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶液に、
氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロ
ロメタンを留去してホスフォリレートを得た。これにト
リメチルアミンを含んだクロロホルム溶液を加え、封管
中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−ヘキサデシル
−２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスフォコリンを得た。 収量３０２ｍｇ、収率５６％ ［α］D −６．１゜（Ｃ＝０．９１，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ５４０ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．２６（２８Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，
ｓ），３．３２（９Ｈ，ｓ），３．４５−４．３０（１
１Ｈ，ｍ） １１．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−
２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンの
合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイル−２−デ
オキシグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５
ｍｇを加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去
し、残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエ
チルホスフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチル
アミン３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶
液に、氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ジクロロメタンを留去してホスフォリレートを得
た。これにトリメチルアミンを含んだクロロホルム溶液
を加え、封管中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−
ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキシ−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンを得た。 収量３３０ｍｇ、収率５３％ ［α］D −２．７゜（Ｃ＝１．７４，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ６２４ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（６Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．２６（３８Ｈ，ｓ），２．５２−２．５
７（２Ｈ，ｍ），３．４３（９Ｈ，ｓ），３．５９−
４．４６（１１Ｈ，ｍ） １２．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−
２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンの
合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアラキドニル−２−デ
オキシグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５
ｍｇを加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去
し、残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエ
チルホスフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチル
アミン３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶
液に、氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ジクロロメタンを留去してホスフォリレートを得
た。これにトリメチルアミンを含んだクロロホルム溶液
を加え、封管中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−
ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−デオキシ−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンを得た。 収量４３１ｍｇ、収率５５％ ［α］D −２．８゜（Ｃ＝２．４５，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ７８５ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８５−０．９１
（６Ｈ，ｍ），１．２６（３６Ｈ，ｍ），２．０１−
２．１３（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．８６（６Ｈ，ｍ），３．４２（９
Ｈ，ｓ），３．３５−４．３６（１１Ｈ，ｍ），５．２
６−５．４５（８Ｈ，ｍ）Synthesis of 10.1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
To a solution of 1 mmol of tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol in ethanol (50 ml), 25 mg of pyridinium p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Then, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml),
Under ice cooling, dichloromethane (10 m
l) The solution was added dropwise and stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and subjected to 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-.
3-Phosphocholine was obtained. Yield 302 mg, 56% yield [α] D -6.1 ° (C = 0.91, CHCl3: Me
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 540 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.26 (28H, s), 2.34 (3H,
s), 3.32 (9H, s), 3.45-4.30 (1
1H, m) 11.1-O-hexadecyl-2-thiooctanoyl-
Synthesis of 2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
Tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol 1 mmol of ethanol (50 m
l) Pyridinium paratoluene sulfonic acid 25
mg was added and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Next, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml) was added dropwise a solution of the above alcohol derivative in dichloromethane (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and 1-O-
Hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-
Sn-glycero-3-phosphocholine was obtained. Yield 330 mg, 53% yield [α] D -2.7 ° (C = 1.74, CHCl3: Me)
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 624 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl 3): 0.88 (6H, b
rt), 1.26 (38H, s), 2.52-2.5
7 (2H, m), 3.43 (9H, s), 3.59-
4.46 (11H, m) 12.1-O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-
Synthesis of 2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
Tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol 1 mmol of ethanol (50 m
l) Pyridinium paratoluene sulfonic acid 25
mg was added and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Next, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml) was added dropwise a solution of the above alcohol derivative in dichloromethane (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and 1-O-
Hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-deoxy-
Sn-glycero-3-phosphocholine was obtained. Yield 431 mg, 55% [α] D -2.8 ° (C = 2.45, CHCl3: Me)
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 785 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.85-0.91
(6H, m), 1.26 (36H, m), 2.01-
2.13 (4H, m), 2.53-2.58 (2H,
m), 2.78-2.86 (6H, m), 3.42 (9)
H, s), 3.35-4.36 (11H, m), 5.2.
6-5.45 (8H, m)
【００２０】[0020]
【発明の効果】本発明により新規なエーテル型チオリン
脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化合
物およびその製造法が提供された。そして、この新規な
チオＰＡＦアシル類縁体化合物はＰＡＦアセチルヒドロ
ラーゼやホスホリパーゼＡ２活性の測定において基質と
して有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a novel ether type thiophospholipid compound which is an optically active thioPAF acyl analog compound and a method for producing the same. The novel thio-PAF acyl analog compound is useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase and phospholipase A2 activity.
【図１】本発明におけるチオＰＡＦおよびチオＰＡＦア
シル類縁体化合物の合成における反応過程の例を示した
図である。FIG. 1 is a diagram showing an example of a reaction process in the synthesis of thioPAF and a thioPAF acyl analog compound according to the present invention.
【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成５年６月１５日[Submission date] June 15, 1993
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】請求項２[Name of item to be corrected] Claim 2
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【化２】 （式中、Ｒ3 はアシル基を示し、Ｒ2 は前記と同じ基を
示す）で表されるチオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシル類
縁体化合物を製造する方法において、（Ｓ）−１−Ｏ−
アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロールを出発原料と
し、一般式〔ＩＩＩ〕[Chemical 2] (Wherein R 3 represents an acyl group and R 2 represents the same group as described above), in the method for producing thio PAF and the thio PAF acyl analog compound, (S) -1-O-
Starting from acetyl-2-O-benzylglycerol, the general formula [III]
【化３】 で表される化合物を経由することを特徴とする一般式
〔ＩＩ〕の化合物の製造法。[Chemical 3] A method for producing a compound of the general formula [II], which comprises passing through a compound represented by:
【手続補正２】[Procedure Amendment 2]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】発明の詳細な説明[Name of item to be amended] Detailed explanation of the invention
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規なエーテル型チオリ
ン脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化
合物およびその製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel ether type thiophospholipid compound, an optically active thioPAF acyl analog compound, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エーテル型チオリン脂質化合物であるＰ
ＡＦ（血小板活性化因子）［１−アルキル−２−アセチ
ル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリ
ン］は、広範囲な生理活性を持った強力な脂質のメディ
エーターである。ＰＡＦの２−アセチル基を２−チオア
セチル基に変えたチオＰＡＦ［１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスフォコリン］については報告があるが（Tetrahed
ron Lett.,28巻，1729頁（1987））、本発明のエーテル
型チオリン脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル
類縁体化合物については全く報告がない。P is an ether type thiophospholipid compound.
AF (platelet activating factor) [1-alkyl-2-acetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] is a potent lipid mediator with a wide range of physiological activities. ThioPAF [1-O-hexadecyl-in which the 2-acetyl group of PAF is changed to a 2-thioacetyl group
2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3
-Phosphocholine] has been reported (Tetrahed
Ron Lett., 28, p. 1729 (1987)), there is no report on the optically active thio-PAF acyl analog compound which is the ether type thiophospholipid compound of the present invention.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＡＦアセ
チルヒドロラーゼやホスホリパーゼＡ２活性の測定にお
いて基質として有用な新規なエーテル型チオリン脂質化
合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化合物およ
びその製造法を提供することを目的とする。The present invention provides an optically active thio-PAF acyl analog compound, which is a novel ether-type thiophospholipid compound useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase and phospholipase A2 activity, and a method for producing the same. The purpose is to do.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]
【０００５】[0005]
【化４】 [Chemical 4]
【０００６】（式中、Ｒ1 はアセチル基を除くアシル基
を示し、Ｒ2 はトリメチルアミノエチル基、アミノエチ
ル基またはグリセリン基を示す）で表されるチオＰＡＦ
アシル類縁体化合物にある。また、本発明は、一般式
〔ＩＩ〕(Wherein R 1 represents an acyl group excluding an acetyl group, and R 2 represents a trimethylaminoethyl group, an aminoethyl group or a glycerin group).
In the acyl analog compounds. The present invention also provides a compound represented by the general formula [II]
【０００７】[0007]
【化５】 [Chemical 5]
【０００８】（式中、Ｒ3 はアシル基を示し、Ｒ2 は前
記と同じ基を示す）で表されるチオＰＡＦおよびチオＰ
ＡＦアシル類縁体化合物を製造する方法において、
（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロ
ールを出発原料とし、一般式〔ＩＩＩ〕(Wherein R 3 represents an acyl group and R 2 represents the same group as described above).
In the method for producing an AF acyl analog compound,
Using (S) -1-O-acetyl-2-O-benzylglycerol as a starting material, a compound of the general formula [III]
【０００９】[0009]
【化６】 [Chemical 6]
【００１０】で表される化合物を経由することを特徴と
する一般式〔ＩＩ〕の化合物の製造法にある。本発明に
おける一般式〔Ｉ〕のＲ1 はアセチル基を除くアシル基
を示し、特に炭素数が２から２２の飽和または不飽和の
アシル基が好ましく、例えば、プロピオニル基、ブチリ
ル基、バレリル基、カプロイル基、ヘプタノイル基、オ
クタノイル基、ノナノイル基、ラウロイル基、ミリスト
イル基、パルミトイル基、ステアロイル基、エイコサノ
イル基、ベヘノイル基、パルミトレイル基、オレオイル
基、リノレオイル基、リノレノイル基およびアラキドニ
ル基等が挙げられる。Ｒ 2 はトリメチルアミノエチル
基、アミノエチル基またはグリセリン基を示す。Characterized by passing through a compound represented by
The method for producing the compound of the general formula [II] In the present invention
R in the general formula [I]1Is an acyl group excluding acetyl group
Of a saturated or unsaturated carbon number of 2 to 22
An acyl group is preferable, and examples include propionyl group and butyryl group.
Group, valeryl group, caproyl group, heptanoyl group,
Cutanoyl group, nonanoyl group, lauroyl group, myristo
Yl group, palmitoyl group, stearoyl group, eicosano
Ile group, behenoyl group, palmitolyl group, oleoyl
Group, linoleoyl group, linolenoyl group and arachidoni
And the like. R 2Is trimethylaminoethyl
Group, aminoethyl group or glycerin group.
【００１１】また、一般式〔ＩＩ〕のＲ3 はアシル基を
示し、特に炭素数が２から２２の飽和または不飽和のア
シル基が好ましく、例えば、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、ヘプタノ
イル基、オクタノイル基、ノナノイル基、ラウロイル
基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル
基、エイコサノイル基、ベヘノイル基、パルミトレイル
基、オレオイル基、リノレオイル基、リノレノイル基お
よびアラキドニル基等が挙げられる。Ｒ2 は前記と同じ
基を示す。R 3 in the general formula [II] represents an acyl group, and a saturated or unsaturated acyl group having 2 to 22 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include acetyl group, propionyl group, butyryl group and valeryl group. , Caproyl group, heptanoyl group, octanoyl group, nonanoyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, eicosanoyl group, behenoyl group, palmitolyl group, oleoyl group, linoleoyl group, linolenoyl group and arachidonyl group. To be R 2 represents the same group as described above.
【００１２】本発明におけるチオＰＡＦおよびチオＰＡ
Ｆアシル類縁体化合物の合成における反応過程の例を図
１に示した。なお、図１において、１は（Ｓ）−１−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロール、２は
（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ
−トシルグリセロール、３は（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル
−１−Ｏ−トシルグリセロール、４は（Ｒ）−２−Ｏ−
ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−ト
シルグリセロール、５は（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグ
リセロール、６は（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−
Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール、７は（Ｓ）−
３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼン
スルホニル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロ
ール、８ａは（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキ
シグリセロール、８ｂは（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル
−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイ
ル−２−デオキシグリセロール、８ｃは（Ｒ）−１−Ｏ
−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−
チオアラキドニル−２−デオキシグリセロール、９ａは
１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアセチル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン、９ｂは１−
Ｏ−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン、９ｃは１−
Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−デオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンをそれぞれ示
す。Thio PAF and Thio PA in the present invention
An example of the reaction process in the synthesis of the F acyl analog compound is shown in FIG. In FIG. 1, 1 is (S) -1-O.
-Acetyl-2-O-benzylglycerol, 2 is (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3-O.
-Tosylglycerol, 3 is (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol, 4 is (R) -2-O-
Benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol, 5 is (S) -2-O-benzyl-3
-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranyl glycerol, 6 is (S) -3-O-hexadecyl-1-
O-tetrahydropyranyl glycerol, 7 is (S)-
3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol, 8a is (R) -1-O-hexadecyl-3-O-.
Tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol, 8b is (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol, 8c is (R) -1-. O
-Hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-
Thioarachidonyl-2-deoxyglycerol, 9a is 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine, 9b is 1-
O-hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine, 9c is 1-
O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine is shown respectively.
【００１３】ホスホリパーゼＡ２活性の測定における基
質として有用なアラキドニルチオＰＡＦ類縁体等の新規
なチオＰＡＦアシル類縁体化合物の合成に適する光学活
性中間体を鋭意検討したところ、前記一般式〔ＩＩＩ〕
の化合物［（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール］（図１中の化合物８ａ）がチオＰＡＦお
よび各種チオＰＡＦアシル類縁体化合物の製造に満足す
る結果を与えることを見いだした。When an optically active intermediate suitable for the synthesis of a novel thioPAF acyl analog compound such as an arachidonyl thioPAF analog useful as a substrate in the measurement of phospholipase A2 activity was intensively studied, the above-mentioned general formula [III]
[(R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol] (compound 8a in FIG. 1) is a compound of thio PAF and various thio PAF acyl analog compounds. It has been found to give satisfactory results in manufacturing.
【００１４】前記一般式〔ＩＩＩ〕の化合物は、公知の
方法（Tetrahedron Lett.,29巻，5173頁（1988））で容
易に得られる（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベン
ジルグリセロール（図１中の化合物１）を出発原料とし
て、（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−トシルグリセロール（図１中の化合物２）、
（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシルグリセロー
ル（図１中の化合物３）、（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トシルグリセ
ロール（図１中の化合物４）、（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジ
ル−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニルグリセロール（図１中の化合物５）、（Ｓ）−３−
Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリ
セロール（図１中の化合物６）、（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）
−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール（図１中
の化合物７）の各化合物を経て合成される( 図１参
照）。The compound of the general formula [III] can be easily obtained by a known method (Tetrahedron Lett., Vol. 29, page 5173 (1988)) (S) -1-O-acetyl-2-O-benzyl. Starting from glycerol (Compound 1 in FIG. 1) as a starting material, (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3
-O-tosylglycerol (compound 2 in Figure 1),
(R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol (Compound 3 in FIG. 1), (R) -2-O-benzyl-
3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol (Compound 4 in FIG. 1), (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol (FIG. 1) Compound 5), (S) -3-
O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranyl glycerol (compound 6 in FIG. 1), (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl)
It is synthesized through each compound of -1-O-tetrahydropyranyl glycerol (compound 7 in FIG. 1) (see FIG. 1).
【００１５】一般式〔ＩＩＩ〕の化合物のテトラヒドロ
ピラニル基を脱保護後、２−ブロモエチルホスフォロク
ロリデートを反応させ、ついでトリエチルアミンと反応
させることによりチオＰＡＦ［１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスフォコリン］（図１中の化合物９ａ）を合成す
る。また、チオアシル体化合物の合成は、対応する酸ク
ロライドまたは対応する酸とジエチルホスフォロシアニ
デート等のエステル縮合剤を利用して一般式〔ＩＩＩ〕
の化合物より合成することができる。一般式〔ＩＩＩ〕
の化合物をリチウムアルミニウムハイドライドで還元
後、オクタノイルクロライドやアラキドン酸とジエチル
ホスフォロシアニデート等のエステル化剤で、チオアシ
ル体化合物である（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−
Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイル−２
−デオキシグリセロール（図１中の化合物８ｂ）や
（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロ
ピラニル−２−チオアラキドニル−２−デオキシグリセ
ロール（図１中の化合物８ｃ）を合成した後、前記の一
般式〔ＩＩＩ〕の化合物からチオＰＡＦを合成した方法
により、オクタノイルチオＰＡＦ類縁体化合物［１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキシ
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン］（図１中の化
合物９ｂ）およびアラキドニルチオＰＡＦ類縁体化合物
［１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−
デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン］（図
１中の化合物９ｃ）を合成する。After deprotecting the tetrahydropyranyl group of the compound of the general formula [III], it is reacted with 2-bromoethylphosphorochloridate and then with triethylamine to form thio PAF [1-O-hexadecyl-].
2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3
-Phosphocholine] (compound 9a in Figure 1). Further, the synthesis of the thioacyl compound can be carried out by using the corresponding acid chloride or the corresponding acid and an ester condensing agent such as diethylphosporocyanidate in the general formula [III]
Can be synthesized from the compound. General formula [III]
After reduction of the above compound with lithium aluminum hydride, it is an esterification agent such as octanoyl chloride or arachidonic acid and diethylphosphorusanidate, and is a thioacyl compound (R) -1-O-hexadecyl-3-.
O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2
-After synthesizing deoxyglycerol (compound 8b in FIG. 1) or (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol (compound 8c in FIG. 1) By the method of synthesizing thio PAF from the compound of the above general formula [III], an octanoyl thio PAF analog compound [1-O
-Hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] (compound 9b in Figure 1) and arachidonylthio PAF analog compound [1-O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-
Deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine] (compound 9c in FIG. 1) is synthesized.
【００１６】本発明のチオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシ
ル類縁体化合物はＰＡＦアセチルヒドロラーゼやホスホ
リパーゼＡ２活性の測定における基質として或いは医薬
として有用である。The thio-PAF and thio-PAF acyl analog compounds of the present invention are useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase or phospholipase A2 activity or as a drug.
【００１７】[0017]
【実施例】以下実施例により本発明をより具体的に詳述
するが、本発明はこの実施例によって何等限定されるも
のではない。 チオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシル類縁体化合物の製造 １．（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３
−Ｏ−トシルグリセロールの合成 ピリジン（６０ｍｌ）に（Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−２
−Ｏ−ベンジルグリセロール１３．４４ｇを加え、氷冷
下ｐ−トルエンスルホニルクロライド１９．４５ｇを加
え一夜攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎジ
クロロメタンで抽出した。抽出ジクロロメタン層を１Ｎ
塩酸１５０ｍｌで３回洗浄後、飽和重曹水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
後ジクロロメタンを留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ジイソプロピルエーテル：クロロホルムＣ
ＨＣｌ3 ＝１：１０）で精製して油状物質の（Ｒ）−１
−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−トシルグ
リセロール２１．７５ｇ（収率９８％）を得た。 ［α］D ＋１３．５゜（Ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．９９（３Ｈ，
ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．９６（１
Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｓ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ２．（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシルグリセ
ロールの合成 ２５％アンモニア水１０ｍｌとメタノール１５０ｍｌの
混合溶媒に、先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−
２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−トシルグリセロール２１．
７５ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣にジクロロメタンを加え精製水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメ
タンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製して無
色結晶を得た。これをジイソプロピルエーテルで再結晶
し、光学的に純粋な（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ
−トシルグリセロール１８．４３ｇ（９６％）を得た。 ｍｐ３６−３８゜Ｃ ［α］D ＋３１．４゜（Ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４４（３Ｈ，
ｓ），３．４９−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ），
７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ３．（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロ
ピラニル−１−Ｏ−トシルグリセロールの合成 先に合成した（Ｒ）−２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トシ
ルグリセロール１８．４３ｇのジクロロメタン（１００
ｍｌ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン６．９
２ｇを加え、さらに氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸１０
０ｍｇを加え２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：３）で精製し油状物質の（Ｒ）−２−Ｏ−ベン
ジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トシル
グリセロール２２．５８ｇ（９８％）を得た。 ［α］D ＋２．４４゜（Ｃ＝１．１２，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．４０−１．７５
（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．
５０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（３Ｈ，ｍ），
４．０６−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．
３３（５Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ４．（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ヘキサデシル
−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロールの合成 水素化ナトリウム２．５８ｇの無水ジメチルホルムアミ
ド（１００ｍｌ）懸濁液にヘキサデカノールを加え６０
゜Ｃで１時間攪拌した後、先に合成した（Ｒ）−２−Ｏ
−ベンジル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−
トシルグリセロール２２．５８ｇの無水ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液を加え３時間攪拌した。反応液
を３００ｍｌの氷水中に注ぎジエチルエーテル（５０ｍ
ｌ）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：８）で精製し油状物質の（Ｓ）−２−Ｏ−ベン
ジル−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピ
ラニルグリセロール１３．２ｇ（５０％）を得た。 ［α］D ＋０．８０゜（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５（２８Ｈ，ｍ），１．４０−１．８
０（６Ｈ，ｍ），３．３０−４．２０（９Ｈ，ｍ），
４．６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．３
（５Ｈ，ｓ） ５．（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニルグリセロールの合成 先に合成した（Ｓ）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール
１３．２ｇのエタノール（５０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−
Ｃを１ｇ加え水素気流中室温で一夜攪拌した。反応液を
濾過し濾液を濃縮して油状物質の（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキ
サデシル−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール
１０．５６ｇ（９８％）を得た。 ［α］D ＋２．２゜（Ｃ＝４．０，ＭｅＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．４０−４．１４（９
Ｈ，ｍ），４．５８−４．５９（１Ｈ，ｍ） ６．（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−（４−ニ
トロベンゼンスルホニル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニルグリセロールの合成 先に合成した（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−
テトラヒドロピラニルグリセロール１０．５６ｇのピリ
ジン（５０ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン３
０ｍｇを加え、さらに氷冷下で４−ニトロベンゼンスル
ホニルクロライド７ｇを加えて一夜攪拌した。ピリジン
を留去し残渣をジクロロメタンに溶解し飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）で精製し油状物質の（Ｓ）−３−Ｏ−ヘ
キサデシル−２−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−１−Ｏ−テトラヒドロピラニルグリセロール１
２．４ｇ（８０％）を得た。 ［α］D ＋０．９０゜（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．２０−４．００（９
Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ） ７．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシグリセ
ロールの合成 先に合成した（Ｓ）−３−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−
（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニルグリセロール１２．４ｇのアセトニトリル
（５０ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム３．６３ｇを加
え３時間還流した。アセトニトリルを留去し、残渣をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、精製水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキ
サデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオア
セチル−２−デオキシグリセロール９．２ｇ（９５％）
を得た。 ［α］D −２．２６゜（Ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3 ） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．１５−１．３５（２８Ｈ，ｍ），１．４
０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．２７−４．３０（９Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，
ｍ） ８．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−２−チオオクタノイル−２−デオキシグ
リセロールの合成 リチウムアルミニウムハイドライド２２８ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、先
に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール９１６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加え、過剰の
リチウムアルミニウムハイドライドを分解したのち反応
液を吸引濾過し、濾液を濃縮してチオール体を得た。チ
オール体を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解しト
リエチルアミン２０２ｍｇを加え、氷冷下、塩化オクタ
ノイルクロライド３５８ｍｇのジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−
Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２
−チオオクタノイル−２−デオキシグリセロール７４８
ｍｇ（６９％）を得た。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. Production of ThioPAF and ThioPAF Acyl Analog Compounds 1. (R) -1-O-acetyl-2-O-benzyl-3
Synthesis of -O-tosylglycerol (S) -1-O-acetyl-2 was added to pyridine (60 ml).
13.44 g of -O-benzylglycerol was added, 19.45 g of p-toluenesulfonyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. Extract the dichloromethane layer with 1N
The extract was washed 3 times with 150 ml of hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the dichloromethane was distilled off, and the residue was subjected to silica gel chromatography (diisopropyl ether: chloroform C
(R) -1 as an oily substance after purification with HCl3 = 1: 10.
21.75 g (yield 98%) of -O-acetyl-2-O-benzyl-3-O-tosylglycerol was obtained. [Α] D + 13.5 ° (C = 1.22, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 1.99 (3H,
s), 2.44 (3H, s), 3.64-3.96 (1
H, m), 4.12 (4H, d, J = 4.9 Hz),
4.57 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.3
1 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H,
d, J = 8.0 Hz) 2. Synthesis of (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol (R) -1-O-acetyl-synthesized in a mixed solvent of 10 ml of 25% aqueous ammonia and 150 ml of methanol.
2-O-benzyl-3-O-tosylglycerol 21.
75 g was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, washed with purified water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ethanol = 20: 1) to obtain colorless crystals. This was recrystallized from diisopropyl ether to give optically pure (R) -2-O-benzyl-1-O.
18.43 g (96%) of tosylglycerol was obtained. mp36-38 ° C [α] D + 31.4 ° (C = 1.01, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 2.44 (3H,
s), 3.49-3.73 (4H, m), 4.12 (2)
H, d, J = 4.6 Hz), 7.27 (5H, s),
7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.3 Hz) 3. Synthesis of (R) -2-O-benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol 18.43 g of the previously synthesized (R) -2-O-benzyl-1-O-tosylglycerol Dichloromethane (100
ml) solution, 3,4-dihydro-2H-pyran 6.9.
2 g was added, and p-toluenesulfonic acid 10 was added under ice cooling.
0 mg was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) to give (R) -2-O- as an oily substance. 22.58 g (98%) of benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol was obtained. [Α] D + 2.44 ° (C = 1.12, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 1.40-1.75
(6H, m), 2.43 (3H, s), 3.40-3.
50 (2H, m), 3.73-3.81 (3H, m),
4.06-4.25 (2H, m), 4.52-4.58
(1H, m), 4.58 (2H, s), 7.24-7.
33 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1H
z), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz) 4. Synthesis of (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol Hexadecanol was added to a suspension of 2.58 g of sodium hydride in anhydrous dimethylformamide (100 ml).
After stirring at ° C for 1 hour, the previously synthesized (R) -2-O was synthesized.
-Benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-1-O-
A solution of 22.58 g of tosylglycerol in anhydrous dimethylformamide (20 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into 300 ml of ice water, and diethyl ether (50 m
l) extracted 3 times and dried over magnesium sulphate. After purification by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 8), 13.2 g (50) of (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance was obtained. %) Was obtained. [Α] D + 0.80 ° (C = 1.03, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15 (28H, m), 1.40-1.8.
0 (6H, m), 3.30-4.20 (9H, m),
4.6 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.3
(5H, s) 5. Synthesis of (S) -3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol (S) -2-O-benzyl-3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol 13. To a solution of 2 g of ethanol (50 ml), 5% Pd-
1 g of C was added, and the mixture was stirred overnight in a hydrogen stream at room temperature. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to obtain 10.56 g (98%) of (S) -3-O-hexadecyl-1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance. [Α] D + 2.2 ° (C = 4.0, MeOH) 1H-NMR δ (CDCl 3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 3.40-4.14 (9
H, m), 4.58-4.59 (1H, m) 6. Synthesis of (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol (S) -3-O-hexadecyl-1-O- synthesized above.
4-Dimethylaminopyridine 3 was added to a solution of 10.56 g of tetrahydropyranylglycerol in pyridine (50 ml).
0 mg was added, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride 7 g was further added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. Pyridine was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The product was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain (S) -3-O-hexadecyl-2-O- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol as an oily substance. 1
2.4 g (80%) was obtained. [Α] D + 0.90 ° (C = 1.03, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.87 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 3.20-4.00 (9
H, m), 4.70 (1H, m), 8.00 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.
0 Hz) 7. Synthesis of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol (S) -3-O-hexadecyl-2-O- synthesized above.
To a solution of 12.4 g of (4-nitrobenzenesulfonyl) -1-O-tetrahydropyranylglycerol in acetonitrile (50 ml), 3.63 g of potassium thioacetate was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. Acetonitrile was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml), washed with purified water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1), an oily substance (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol 9.2 g was obtained. (95%)
Got [Α] D -2.26 ° (C = 1.00, CHCl3) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.15-1.35 (28H, m), 1.4
0-1.80 (6H, m), 2.31 (3H, s),
3.27-4.30 (9H, m), 4.61 (1H,
m) 8. Synthesis of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol Suspending 228 mg of lithium aluminum hydride in dry tetrahydrofuran (30 ml) and synthesizing under ice-cooling first. (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol (916 mg) of dry tetrahydrofuran (2
0 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution under ice cooling to decompose excess lithium aluminum hydride, the reaction solution was suction filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a thiol compound. The thiol compound was dissolved in dry dichloromethane (20 ml), 202 mg of triethylamine was added, and under ice-cooling, 358 mg of octanoyl chloride chloride in dichloromethane (10 m
l) The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline and dried over magnesium sulfate. Purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain an oily substance (R) -1-
O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2
-Thiooctanoyl-2-deoxyglycerol 748
Obtained mg (69%).
【００１８】９．（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−
Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオアラキドニル−２
−デオキシグリセロールの合成 リチウムアルミニウムハイドライド２２８ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、先
に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキシ
グリセロール９１６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加え、過剰の
リチウムアルミニウムハイドライドを分解したのち反応
液を吸引濾過し、濾液を濃縮してチオール体を得た。次
にこのチオール体とアラキドン酸１５２ｍｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジエチル
ホスフォロシアニデート６５２ｍｇを滴下し、さらにト
リエチルアミン４０４ｍｇを滴下し、室温で一夜攪拌し
た。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテ
ル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し油状物質の（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−３−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−チオアラキ
ドニル−２−デオキシグリセロール１．２２ｇ（８７
％）を得た。9. (R) -1-O-hexadecyl-3-
O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2
-Synthesis of deoxyglycerol 228 mg of lithium aluminum hydride was suspended in dry tetrahydrofuran (30 ml), and (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-synthesized in advance under ice cooling. 2-Deoxyglycerol (916 mg) of dry tetrahydrofuran (2
0 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution under ice cooling to decompose excess lithium aluminum hydride, the reaction solution was suction filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a thiol compound. Next, to a solution of this thiol compound and 152 mg of arachidonic acid in dry dimethylformamide (20 ml), 652 mg of diethylphosphorocyanidate was added dropwise under ice-cooling, 404 mg of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water (100 ml) was added to the reaction solution, extraction was performed 3 times with diethyl ether (20 ml), the organic layers were combined, washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1)
1.22 g (87) of (R) -1-O-hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol as an oily substance after purification with 0: 1).
%) Was obtained.
【００１９】１０．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオア
セチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォ
コリンの合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアセチル−２−デオキ
シグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍｌ）溶
液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５ｍｇを
加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去し、残
渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル
を留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエチルホ
スフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチルアミン
３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶液に、
氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロ
ロメタンを留去してホスフォリレートを得た。これにト
リメチルアミンを含んだクロロホルム溶液を加え、封管
中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−ヘキサデシル
−２−チオアセチル−２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスフォコリンを得た。 収量３０２ｍｇ、収率５６％ ［α］D −６．１゜（Ｃ＝０．９１，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ５４０ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．２６（２８Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，
ｓ），３．３２（９Ｈ，ｓ），３．４５−４．３０（１
１Ｈ，ｍ） １１．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−
２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンの
合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオオクタノイル−２−デ
オキシグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５
ｍｇを加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去
し、残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエ
チルホスフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチル
アミン３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶
液に、氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ジクロロメタンを留去してホスフォリレートを得
た。これにトリメチルアミンを含んだクロロホルム溶液
を加え、封管中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−
ヘキサデシル−２−チオオクタノイル−２−デオキシ−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンを得た。 収量３３０ｍｇ、収率５３％ ［α］D −２．７゜（Ｃ＝１．７４，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ６２４ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（６Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），１．２６（３８Ｈ，ｓ），２．５２−２．５
７（２Ｈ，ｍ），３．４３（９Ｈ，ｓ），３．５９−
４．４６（１１Ｈ，ｍ） １２．１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−
２−デオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンの
合成 先に合成した（Ｒ）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−２−チオアラキドニル−２−デ
オキシグリセロール１ｍｍｏｌのエタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸２５
ｍｇを加え５５゜Ｃで一夜攪拌した。エタノールを留去
し、残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去しアルコール体を得た。次に２−ブロモエ
チルホスフォロジクロリデート３９０ｍｇとトリエチル
アミン３７０ｍｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶
液に、氷冷下、上記のアルコール体のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、一夜攪拌した。反応液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ジクロロメタンを留去してホスフォリレートを得
た。これにトリメチルアミンを含んだクロロホルム溶液
を加え、封管中６５゜Ｃで一夜攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）に付し１−Ｏ−
ヘキサデシル−２−チオアラキドニル−２−デオキシ−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンを得た。 収量４３１ｍｇ、収率５５％ ［α］D −２．８゜（Ｃ＝２．４５，ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ＝４：１） ＦＡＢＭＡＳＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ ７８５ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（チオエステル） 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８５−０．９１
（６Ｈ，ｍ），１．２６（３６Ｈ，ｍ），２．０１−
２．１３（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．８６（６Ｈ，ｍ），３．４２（９
Ｈ，ｓ），３．３５−４．３６（１１Ｈ，ｍ），５．２
６−５．４５（８Ｈ，ｍ）Synthesis of 10.1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
To a solution of 1 mmol of tetrahydropyranyl-2-thioacetyl-2-deoxyglycerol in ethanol (50 ml), 25 mg of pyridinium p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Then, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml),
Under ice cooling, dichloromethane (10 m
l) The solution was added dropwise and stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and subjected to 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-.
3-Phosphocholine was obtained. Yield 302 mg, 56% yield [α] D -6.1 ° (C = 0.91, CHCl3: Me
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 540 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.88 (3H, b
rt), 1.26 (28H, s), 2.34 (3H,
s), 3.32 (9H, s), 3.45-4.30 (1
1H, m) 11.1-O-hexadecyl-2-thiooctanoyl-
Synthesis of 2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
Tetrahydropyranyl-2-thiooctanoyl-2-deoxyglycerol 1 mmol of ethanol (50 m
l) Pyridinium paratoluene sulfonic acid 25
mg was added and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Next, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml) was added dropwise a solution of the above alcohol derivative in dichloromethane (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and 1-O-
Hexadecyl-2-thiooctanoyl-2-deoxy-
Sn-glycero-3-phosphocholine was obtained. Yield 330 mg, 53% yield [α] D -2.7 ° (C = 1.74, CHCl3: Me)
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 624 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl 3): 0.88 (6H, b
rt), 1.26 (38H, s), 2.52-2.5
7 (2H, m), 3.43 (9H, s), 3.59-
4.46 (11H, m) 12.1-O-hexadecyl-2-thioarachidonyl-
Synthesis of 2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine (R) -1-O-hexadecyl-3-O- synthesized above
Tetrahydropyranyl-2-thioarachidonyl-2-deoxyglycerol 1 mmol of ethanol (50 m
l) Pyridinium paratoluene sulfonic acid 25
mg was added and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. Ethanol was distilled off, ether (50 ml) was added to the residue, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether was distilled off to obtain an alcohol. Next, to a mixed solution of 390 mg of 2-bromoethylphosphorochloridate and 370 mg of triethylamine in dichloromethane (30 ml) was added dropwise a solution of the above alcohol derivative in dichloromethane (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off to obtain phosphorylate. A chloroform solution containing trimethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight in a sealed tube. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) and 1-O-
Hexadecyl-2-thioarachidonyl-2-deoxy-
Sn-glycero-3-phosphocholine was obtained. Yield 431 mg, 55% [α] D -2.8 ° (C = 2.45, CHCl3: Me)
OH = 4: 1) FABMASS: m / z (M + H) + 785 IR (neat): 1690 (thioester) 1H-NMR δ (CDCl3): 0.85-0.91
(6H, m), 1.26 (36H, m), 2.01-
2.13 (4H, m), 2.53-2.58 (2H,
m), 2.78-2.86 (6H, m), 3.42 (9)
H, s), 3.35-4.36 (11H, m), 5.2.
6-5.45 (8H, m)
【００２０】[0020]
【発明の効果】本発明により新規なエーテル型チオリン
脂質化合物である光学活性チオＰＡＦアシル類縁体化合
物およびその製造法が提供された。そして、この新規な
チオＰＡＦアシル類縁体化合物はＰＡＦアセチルヒドロ
ラーゼやホスホリパーゼＡ２活性の測定において基質と
して有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a novel ether type thiophospholipid compound which is an optically active thioPAF acyl analog compound and a method for producing the same. The novel thio-PAF acyl analog compound is useful as a substrate in the measurement of PAF acetylhydrolase and phospholipase A2 activity.
Claims (2)
はトリメチルアミノエチル基、アミノエチル基またはグ
リセリン基を示す）で表されるチオＰＡＦアシル類縁体
化合物。1. A compound represented by the general formula [I]: (In the formula, R 1 represents an acyl group other than an acetyl group, and R 2
Represents a trimethylaminoethyl group, an aminoethyl group, or a glycerin group).
示す）で表されるチオＰＡＦおよびチオＰＡＦアシル類
縁体化合物を製造する方法において、（Ｓ）−１−Ｏ−
アセチル−２−Ｏ−ベンジルグリセロールを出発原料と
し、一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 で表される化合物を経由することを特徴とする一般式
〔ＩＩ〕の化合物の製造法。2. A compound represented by the general formula [II]: (Wherein R 3 represents an acyl group and R 2 represents the same group as described above), in the method for producing thio PAF and the thio PAF acyl analog compound, (S) -1-O-
Starting from acetyl-2-O-benzylglycerol, the compound of the general formula [III] A method for producing a compound of the general formula [II], which comprises passing through a compound represented by:
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|---|---|---|---|---|
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| US7741020B2 (en) | 2004-04-16 | 2010-06-22 | Glaxo Group Limited | Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity |
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-
1991
- 1991-05-24 JP JP12028791A patent/JP3204681B2/en not_active Expired - Fee Related
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| US8609357B2 (en) | 2004-04-16 | 2013-12-17 | Glaxo Group Limited | Methods for detecting LP-PLA2 activity and inhibition of LP-PLA2 activity |
| US8846309B2 (en) | 2004-04-16 | 2014-09-30 | Glaxo Group Limited | Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity |
| US9465029B2 (en) | 2004-04-16 | 2016-10-11 | Glaxo Group Limited | Methods for detecting LP-PLA2 activity and inhibition of LP-PLA2 activity |
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