JPH06107660A - チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 - Google Patents
チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体Info
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- JPH06107660A JPH06107660A JP4261478A JP26147892A JPH06107660A JP H06107660 A JPH06107660 A JP H06107660A JP 4261478 A JP4261478 A JP 4261478A JP 26147892 A JP26147892 A JP 26147892A JP H06107660 A JPH06107660 A JP H06107660A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 各種細菌に対する抗菌活性を有するチオメチ
ルチオカルバセファロスポリン誘導体を提供する。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 (式中、Ａcylはアシル基、Ｈetはヘテロ環基を表す)で
示される化合物またはその保護誘導体、その製造方法な
らびに式Ｉの化合物またはその保護誘導体を有効成分と
する殺菌剤。 【効果】 経口および非経口的に、広範な細菌感染症の
治療に用いることができる。
ルチオカルバセファロスポリン誘導体を提供する。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 (式中、Ａcylはアシル基、Ｈetはヘテロ環基を表す)で
示される化合物またはその保護誘導体、その製造方法な
らびに式Ｉの化合物またはその保護誘導体を有効成分と
する殺菌剤。 【効果】 経口および非経口的に、広範な細菌感染症の
治療に用いることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベータラクタム抗
生物質に関し、さらに詳しくは、本発明は、チオメチル
チオカルバセファロスポリン誘導体に関する。
生物質に関し、さらに詳しくは、本発明は、チオメチル
チオカルバセファロスポリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】ベータラクタム抗生物質は、その広範囲に
及ぶ抗菌スペクトルにより、極めて有用な抗生物質の一
群を構成している。
及ぶ抗菌スペクトルにより、極めて有用な抗生物質の一
群を構成している。
【発明が解決すべき課題】しかしながら、低感受性菌の
増加や新たな耐性菌の出現等により、さらに多くの有効
な抗生物質の開発が待たれている。
増加や新たな耐性菌の出現等により、さらに多くの有効
な抗生物質の開発が待たれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規かつ
有用な、対応するチオメチルチオカルバセファロスポリ
ン抗生物質の開発を目的として鋭意研究を重ね、１−カ
ルバセフェム骨格の３位にヘテロ環基で置換されていて
もよいチオメチルチオ側鎖を有するチオメチルチオカル
バセファロスポリン誘導体を合成し、その抗菌剤として
の性質を検討した。その結果、例えばヘテロ環が置換基
を有してもよいトリアゾリルである化合物が、抗菌作
用、血漿タンパク結合性などにさらに優れた性質を有す
ることを見出した。
有用な、対応するチオメチルチオカルバセファロスポリ
ン抗生物質の開発を目的として鋭意研究を重ね、１−カ
ルバセフェム骨格の３位にヘテロ環基で置換されていて
もよいチオメチルチオ側鎖を有するチオメチルチオカル
バセファロスポリン誘導体を合成し、その抗菌剤として
の性質を検討した。その結果、例えばヘテロ環が置換基
を有してもよいトリアゾリルである化合物が、抗菌作
用、血漿タンパク結合性などにさらに優れた性質を有す
ることを見出した。
【０００４】即ち、本発明は、式Ｉ：
【化２】 （式中、Ａcylはアシル基、Ｈetはヘテロ環基を表す)で
示されるチオメチルチオカルバセファロスポリン誘導
体、その塩、またはその保護誘導体を提供するものであ
る。
示されるチオメチルチオカルバセファロスポリン誘導
体、その塩、またはその保護誘導体を提供するものであ
る。
【０００５】上記式から明らかに本発明化合物Ｉは、ベ
ータラクタム抗生物質の化学において通常用いられる塩
基との塩を形成する。また、分子中のＨetおよびＡcyl
基にはアミノ基、カルボキシ基、およびヒドロキシ基が
存在することもあり、各基はセファロスポリンの化学で
周知の保護基によって保護されていてもよい。このよう
な保護基は、通常、製造および製剤化の過程、あるいは
保存中に化合物が変化することを防止することを目的と
しており、また対象に投与または適用した際には容易に
脱離されて活性成分を与えるか、生体に無害であって薬
理活性に影響を及ぼさないものとして当該技術分野で既
知である。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物、
その塩、またはその保護誘導体をも包含するものであ
る。
ータラクタム抗生物質の化学において通常用いられる塩
基との塩を形成する。また、分子中のＨetおよびＡcyl
基にはアミノ基、カルボキシ基、およびヒドロキシ基が
存在することもあり、各基はセファロスポリンの化学で
周知の保護基によって保護されていてもよい。このよう
な保護基は、通常、製造および製剤化の過程、あるいは
保存中に化合物が変化することを防止することを目的と
しており、また対象に投与または適用した際には容易に
脱離されて活性成分を与えるか、生体に無害であって薬
理活性に影響を及ぼさないものとして当該技術分野で既
知である。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物、
その塩、またはその保護誘導体をも包含するものであ
る。
【０００６】上記の式において、Ｈetとは置換基を有し
ていてもよい単環のヘテロ芳香環基を指す。ヘテロ芳香
環は、窒素および／または硫黄を１個以上、好ましくは
３または４個含有する、５または６員環の芳香環であっ
てよい。そのようなヘテロ芳香環の例として、ピリジ
ル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリルま
たは１，２，４−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例
えば１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チ
アジアゾリル）およびテトラゾリルを挙げることができ
る。また、ヘテロ環における置換基としては、メチル、
エチル等の低級アルキルを挙げることができ、置換基は
複数であってよい。特に好ましいヘテロ芳香環は置換基
を有することもある１，２，３−トリアゾリルであり、
好ましい置換基はメチルである。
ていてもよい単環のヘテロ芳香環基を指す。ヘテロ芳香
環は、窒素および／または硫黄を１個以上、好ましくは
３または４個含有する、５または６員環の芳香環であっ
てよい。そのようなヘテロ芳香環の例として、ピリジ
ル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリルま
たは１，２，４−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例
えば１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チ
アジアゾリル）およびテトラゾリルを挙げることができ
る。また、ヘテロ環における置換基としては、メチル、
エチル等の低級アルキルを挙げることができ、置換基は
複数であってよい。特に好ましいヘテロ芳香環は置換基
を有することもある１，２，３−トリアゾリルであり、
好ましい置換基はメチルである。
【０００７】また、Ａcylは炭素数１〜１２個を有する
アシル基であって、例えば、アルカノイル、アラルカノ
イル、アロイルなどが含まれるが、これらの基は炭素数
１〜１５の置換基を有していてもよい。これらのアシル
基において、アリール部分はヘテロ環基であってもよ
い。またこれらに含まれる官能基はさらに、セファロス
ポリンの分野で通常用いられる保護基によって保護され
ていてもよい。 好ましいアシル基は置換基を有するこ
ともあるＣ1〜Ｃ8アルカノイル、Ｃ7〜Ｃ11アロイル、
および５または６員環のホモまたはヘテロ環系アラルカ
ノイルである。置換基としては、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ
2〜Ｃ5カルボキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ
ニル、アミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1〜Ｃ5ア
ルキルオキシイミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルケニルオキシイミ
ノ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキルオキシイミノ、カルボキシ
−Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜
Ｃ5アルコキシ、ハロゲンなどを挙げることができる。
好ましい置換基はハロアルキルチオ、アルコキシイミ
ノ、環状アルコキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、
アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒド
ロキシイミノ、保護されたヒドロキシイミノ、カルボキ
シアルコキシイミノ、カルボキシアルケニルオキシイミ
ノ等である。
アシル基であって、例えば、アルカノイル、アラルカノ
イル、アロイルなどが含まれるが、これらの基は炭素数
１〜１５の置換基を有していてもよい。これらのアシル
基において、アリール部分はヘテロ環基であってもよ
い。またこれらに含まれる官能基はさらに、セファロス
ポリンの分野で通常用いられる保護基によって保護され
ていてもよい。 好ましいアシル基は置換基を有するこ
ともあるＣ1〜Ｃ8アルカノイル、Ｃ7〜Ｃ11アロイル、
および５または６員環のホモまたはヘテロ環系アラルカ
ノイルである。置換基としては、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ
2〜Ｃ5カルボキシアルキル、アルケニル、シクロアルケ
ニル、アミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1〜Ｃ5ア
ルキルオキシイミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルケニルオキシイミ
ノ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキルオキシイミノ、カルボキシ
−Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜
Ｃ5アルコキシ、ハロゲンなどを挙げることができる。
好ましい置換基はハロアルキルチオ、アルコキシイミ
ノ、環状アルコキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、
アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒド
ロキシイミノ、保護されたヒドロキシイミノ、カルボキ
シアルコキシイミノ、カルボキシアルケニルオキシイミ
ノ等である。
【０００８】置換基を有することもあるアシル基の例と
して、（Ｚ）−２−（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）
−２−ヒドロキシイミノアセチル、２-（２-アミノチア
ゾ−ル-４-イル）アセチル、α-フェニルグリシル、 Ｄ
−マンデロイル、２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）
グリオキシリル、ジフルオロメチルチオアセチル、
（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペン
テノイル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-テトラヒドロピラニルオキシイミノア セチ
ル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
トリチルオキシイミノアセチル、（Ｚ）-２-（２-アミ
ノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペニルオキシイ
ミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４
-イル）-２-シクロペンチルオキシイミノアセチル、
（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（カ
ルボキシメトキ シイミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-［（Ｓ）-１-カルボキ
シエトキシイミノ］アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-（１-カルボキシ-１-メチル
エトキシイミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチ
アゾ−ル-４-イル）-２-（１-カルボキシビニルオキシ
イミノ）アセチル等を挙げることができるが、これらに
限定されない。特に好ましいアシルは（Ｚ）−２-（２-
アミノチアゾ−ル-４-イル）−２−ヒドロキシイミノア
セチルであって、ヒドロキシイミ基は通常のヒドロキシ
保護基、またはＣ２〜Ｃ5アルキルまたはＣ2〜Ｃ5カル
ボキシアルキルで置換されていてもよい。
して、（Ｚ）−２−（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）
−２−ヒドロキシイミノアセチル、２-（２-アミノチア
ゾ−ル-４-イル）アセチル、α-フェニルグリシル、 Ｄ
−マンデロイル、２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）
グリオキシリル、ジフルオロメチルチオアセチル、
（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ペン
テノイル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-テトラヒドロピラニルオキシイミノア セチ
ル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-
トリチルオキシイミノアセチル、（Ｚ）-２-（２-アミ
ノチアゾ−ル-４-イル）-２-（２-プロペニルオキシイ
ミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４
-イル）-２-シクロペンチルオキシイミノアセチル、
（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-（カ
ルボキシメトキ シイミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-
アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-［（Ｓ）-１-カルボキ
シエトキシイミノ］アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノ
チアゾ−ル-４-イル）-２-（１-カルボキシ-１-メチル
エトキシイミノ）アセチル、（Ｚ）-２-（２-アミノチ
アゾ−ル-４-イル）-２-（１-カルボキシビニルオキシ
イミノ）アセチル等を挙げることができるが、これらに
限定されない。特に好ましいアシルは（Ｚ）−２-（２-
アミノチアゾ−ル-４-イル）−２−ヒドロキシイミノア
セチルであって、ヒドロキシイミ基は通常のヒドロキシ
保護基、またはＣ２〜Ｃ5アルキルまたはＣ2〜Ｃ5カル
ボキシアルキルで置換されていてもよい。
【０００９】既述のごとく、本発明化合物はカルボキ
シ、アミノおよびヒドロキシ基のような官能基をベータ
ラクタム抗生物質の化学において適当な保護基で保護さ
れていてもよい。カルボキシ保護基には、ペニシリン、
セファロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都
合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして知られ
ている炭素数１９までの反応用カルボキシ保護基が含ま
れる。
シ、アミノおよびヒドロキシ基のような官能基をベータ
ラクタム抗生物質の化学において適当な保護基で保護さ
れていてもよい。カルボキシ保護基には、ペニシリン、
セファロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都
合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして知られ
ている炭素数１９までの反応用カルボキシ保護基が含ま
れる。
【００１０】代表例にはエステル形成基である炭素数１
〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル、エチル、エ
トキシメチル、ヨ−ドエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、
ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケニル（プロペ
ニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプロペ
ニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素数７〜１９のア
ラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエ
チル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジル、
フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜１２のアリ
ール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニル、
キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニ
ル、インダニルなど）、炭素数１〜１２のアミノ基（ア
セトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトアル
ドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドなどとのエステルを形成する基）、炭
素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、
ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルな
ど）、炭素数３〜１２の炭化水素化スタニル（トリメチ
ルスタニルなど）がある。
〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル、エチル、エ
トキシメチル、ヨ−ドエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、
ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケニル（プロペ
ニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプロペ
ニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素数７〜１９のア
ラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエ
チル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジル、
フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜１２のアリ
ール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニル、
キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニ
ル、インダニルなど）、炭素数１〜１２のアミノ基（ア
セトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトアル
ドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドなどとのエステルを形成する基）、炭
素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、
ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルな
ど）、炭素数３〜１２の炭化水素化スタニル（トリメチ
ルスタニルなど）がある。
【００１１】さらに、炭素数２〜１５の１−酸素置換ア
ルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイ
ルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキ
シエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキ
シルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキ
シプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ−ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、プレニル、２-
オキソ-１,３-ジオキソリル-４-イルメチルなど）など
の薬理学的活性エステル形成基も含まれる。
ルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイ
ルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキ
シエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキ
シルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキ
シプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ−ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、プレニル、２-
オキソ-１,３-ジオキソリル-４-イルメチルなど）など
の薬理学的活性エステル形成基も含まれる。
【００１２】なお反応の際のカルボキシ保護基は最終目
的物質から脱離されるので、保護目的を達成する限り、
構造は重要でなく広範な均等基、例えばアミド、炭酸ま
たはカルボン酸との酸無水物等も利用できる。これらの
保護基は置換基を有していてもよい。
的物質から脱離されるので、保護目的を達成する限り、
構造は重要でなく広範な均等基、例えばアミド、炭酸ま
たはカルボン酸との酸無水物等も利用できる。これらの
保護基は置換基を有していてもよい。
【００１３】ヒドロキシ保護基も分子の他の部分に悪影
響を及ぼすことなく導入および除去可能な基としてベー
タラクタム抗生物質の化学の分野で既知である。そのよ
うな基の例として除去容易なエステル形成基、例えば炭
素数１〜１０のカルボン酸のアシル（ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル、および炭素数７〜１０
のアロイル、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル等）、炭素数１〜１０の炭酸のアシル（アルコキシカ
ルボニル、トリクロロアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等）、除去容易な炭素数２〜４のエーテル形成基（テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチル等）、炭素数３〜１８の
ヒドロキシカルビルシリル（トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリル等）、
および炭素数７〜１９の反応性アラルキル（トリフェニ
ルメチル等）を挙げることができる。
響を及ぼすことなく導入および除去可能な基としてベー
タラクタム抗生物質の化学の分野で既知である。そのよ
うな基の例として除去容易なエステル形成基、例えば炭
素数１〜１０のカルボン酸のアシル（ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル、および炭素数７〜１０
のアロイル、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル等）、炭素数１〜１０の炭酸のアシル（アルコキシカ
ルボニル、トリクロロアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等）、除去容易な炭素数２〜４のエーテル形成基（テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチル等）、炭素数３〜１８の
ヒドロキシカルビルシリル（トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリル等）、
および炭素数７〜１９の反応性アラルキル（トリフェニ
ルメチル等）を挙げることができる。
【００１４】アミノ保護基も分子の他の部分に悪影響を
及ぼすことなく導入および除去可能な基としてベータラ
クタム抗生物質の化学の分野で既知である。そのような
基の例として、例えば炭素数１〜８のアルキル（ｔ−ブ
チル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリ
クロロエチル、テトラヒドロピラニル等）、炭素数７〜
１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ベンズ
ヒドリル、メトキシベンジル、ニトロベンジル等）、炭
素数６〜１２のアリールチオ（ニトロフェニルチオ
等）、炭素数１〜８のアシル［炭素数１〜８のアルカノ
イル（アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（アル
キル部分としてメチル、エチル、プロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリクロロエ
チル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等を有する基）、炭素数８〜１９のアラルコキシカル
ボニル（アラルキル部分としてベンジル、ベンズヒドリ
ル、ニトロベンジル等を有する基）、炭素数７〜１５の
アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイル等）、炭素数
３〜１０の２塩基酸のアシル（スクシニル、フタロイル
等）、クロロスルホニル、炭素数０〜１０のりん酸アシ
ル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリル等）
等］、炭素数３〜９のトリアルキルシリル、炭素数３〜
９のアルコキシジアルキルシリル等、および炭素数１〜
８のアルキリデンまたは炭素数７〜１４のアラルキリデ
ン（ベンジリデン、メチルベンジリデン、ニトロベンジ
リデン等）を挙げることができる。酸付加塩もアミノ保
護基となる。上記保護基の１またはそれ以上をアミノ基
に結合させることができる。
及ぼすことなく導入および除去可能な基としてベータラ
クタム抗生物質の化学の分野で既知である。そのような
基の例として、例えば炭素数１〜８のアルキル（ｔ−ブ
チル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリ
クロロエチル、テトラヒドロピラニル等）、炭素数７〜
１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ベンズ
ヒドリル、メトキシベンジル、ニトロベンジル等）、炭
素数６〜１２のアリールチオ（ニトロフェニルチオ
等）、炭素数１〜８のアシル［炭素数１〜８のアルカノ
イル（アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（アル
キル部分としてメチル、エチル、プロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリクロロエ
チル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等を有する基）、炭素数８〜１９のアラルコキシカル
ボニル（アラルキル部分としてベンジル、ベンズヒドリ
ル、ニトロベンジル等を有する基）、炭素数７〜１５の
アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイル等）、炭素数
３〜１０の２塩基酸のアシル（スクシニル、フタロイル
等）、クロロスルホニル、炭素数０〜１０のりん酸アシ
ル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリル等）
等］、炭素数３〜９のトリアルキルシリル、炭素数３〜
９のアルコキシジアルキルシリル等、および炭素数１〜
８のアルキリデンまたは炭素数７〜１４のアラルキリデ
ン（ベンジリデン、メチルベンジリデン、ニトロベンジ
リデン等）を挙げることができる。酸付加塩もアミノ保
護基となる。上記保護基の１またはそれ以上をアミノ基
に結合させることができる。
【００１５】本発明化合物のうち代表的なものを例示す
れば以下の通りである。 ７β-ジフルオロメチルチオアセトアミド-３-(１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-フェニルアセチルアミノ-３-(１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イルチオメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム
-４-カルボン酸 ７β-Ｄ-マンデルアミド-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ペ
ンテノイルアミノ]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボ
ン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-
４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-メトキシ
イミノアセチル]アミノ-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イル-チオメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸
れば以下の通りである。 ７β-ジフルオロメチルチオアセトアミド-３-(１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-フェニルアセチルアミノ-３-(１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イルチオメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム
-４-カルボン酸 ７β-Ｄ-マンデルアミド-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-
４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ペ
ンテノイルアミノ]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボ
ン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ
−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-
４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-メトキシ
イミノアセチル]アミノ-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４
-イル-チオメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム-４-カ
ルボン酸
【００１６】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-
イル)-２-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(２
-プロペニルオキシイミノ)アセトアミド]-３-(１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-(２-フェニルグリシルアミノ)-３-(１,２,３-トリ
アゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)アセトアミ
ド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)グリオキシリ
ルアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメ
チルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸
イル)-２-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(２
-プロペニルオキシイミノ)アセトアミド]-３-(１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-(２-フェニルグリシルアミノ)-３-(１,２,３-トリ
アゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフ
ェム-４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)アセトアミ
ド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチ
オ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)グリオキシリ
ルアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメ
チルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸
【００１７】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-｛(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-
[(Ｓ)-１-カルボキシエトキシイミノ]アセトアミド｝-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(１
-カルボキシビニルオキシイミノ)アセトアミド]-３-(１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(１
-カルボキシ-１-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１-メチル-１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸
ル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-｛(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-
[(Ｓ)-１-カルボキシエトキシイミノ]アセトアミド｝-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(１
-カルボキシビニルオキシイミノ)アセトアミド]-３-(１,２,
３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-(１
-カルボキシ-１-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ)-
１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１-メチル-１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸
【００１８】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-
イル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-メチ
ル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１
-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(３-メチル-１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,４-トリアゾ
−ル-３-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-
４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(１-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(２-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(４-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸
イル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-メチ
ル-１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１
-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(３-メチル-１,２,３
-トリアゾ−ル-４-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,４-トリアゾ
−ル-３-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-
４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(１-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(２-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(４-メチル-１,２,
４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸
【００１９】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-
イル)-２-ヒドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(１,２,３-
チアジアゾ−ル-5-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロ
キシイミノアセトアミド]-３-(１,３,４-チアジアゾ−
ル-２-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４
-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-メチル-１,３,４
-チアジアゾ−ル-5-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３
-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ］-３-(5-テトラゾリル)
チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ］-３-(１-メチル-5-テ
トラゾリル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-４
-カルボン酸
イル)-２-ヒドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(１,２,３-
チアジアゾ−ル-5-イル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-
セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロ
キシイミノアセトアミド]-３-(１,３,４-チアジアゾ−
ル-２-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４
-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-メチル-１,３,４
-チアジアゾ−ル-5-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-３
-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ］-３-(5-テトラゾリル)
チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセチルアミノ］-３-(１-メチル-5-テ
トラゾリル)チオメチルチオ-１-カルバ-３-セフェム-４
-カルボン酸
【００２０】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-
イル)-２-ヒドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(２-メ
チルテトラゾ−ル-5-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-ピリジルチオメ
チルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 上記化合物の内、最も好ましい化合物は７β-[(Ｚ)-２-
(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒドロキシイミノ
アセト アミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチ
オメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸
である。
イル)-２-ヒドロキシイミノアセチルアミノ]-３-(２-メ
チルテトラゾ−ル-5-イルチオメチルチオ)-１-カルバ-
３-セフェム-４-カルボン酸 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]-３-(２-ピリジルチオメ
チルチオ)-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸 上記化合物の内、最も好ましい化合物は７β-[(Ｚ)-２-
(２-アミノチアゾ−ル-４-イル)-２-ヒドロキシイミノ
アセト アミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチ
オメチルチオ）-１-カルバ-３-セフェム-４-カルボン酸
である。
【００２１】本発明の化合物Ｉはベータラクタム抗生物
質の化学において一般的に用いられている７ーアシル側
鎖、３位置換基、およびセフェム核の合成、３位置換基
および７−アシル基の導入、脱保護化、造塩反応または
中和等により製造される。以下に本発明化合物の製造方
法を例示する。
質の化学において一般的に用いられている７ーアシル側
鎖、３位置換基、およびセフェム核の合成、３位置換基
および７−アシル基の導入、脱保護化、造塩反応または
中和等により製造される。以下に本発明化合物の製造方
法を例示する。
【００２２】方法１ 式III： 式III：
【化３】 （式中、Ｈetは上記定義に従い、Ｒは水素またはカルボ
キシ保護基を表す）で示される化合物またはその反応性
誘導体と式： Ａcyl−ＯＨ （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシル基を表
す）で示される酸またはその反応性誘導体とを反応させ
て式II：
キシ保護基を表す）で示される化合物またはその反応性
誘導体と式： Ａcyl−ＯＨ （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシル基を表
す）で示される酸またはその反応性誘導体とを反応させ
て式II：
【化４】 （式中、各記号は上記定義に従う）で示される化合物を
得、該化合物IIを脱保護する。
得、該化合物IIを脱保護する。
【００２３】方法２ 式IＶ：
【化５】 （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシルを表し、
Ｒは上記定義に従い、Ｒ3はアルキルまたはアリールを
表す）で示される化合物またはその反応性誘導体と式： ＡcＳ−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet （式中、Ａcはアシル基を表し、Ｈetは上記定義に従
う）で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応
させて式IIで示される化合物とした後、該化合物を脱保
護する。
Ｒは上記定義に従い、Ｒ3はアルキルまたはアリールを
表す）で示される化合物またはその反応性誘導体と式： ＡcＳ−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet （式中、Ａcはアシル基を表し、Ｈetは上記定義に従
う）で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応
させて式IIで示される化合物とした後、該化合物を脱保
護する。
【００２４】方法３ 式Ｖ：
【化６】 （式中、Ａcylは保護されていてもよいアシルを表し、
Ｒは上記定義に従い、Ｍは水素または重金属を表す）で
示される化合物またはその反応性誘導体と式： Ｈal−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet （式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｈetは上記定義に
従う）で示される化合物またはその反応性誘導体とを反
応させて化合物IIとした後、脱保護する。
Ｒは上記定義に従い、Ｍは水素または重金属を表す）で
示される化合物またはその反応性誘導体と式： Ｈal−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet （式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｈetは上記定義に
従う）で示される化合物またはその反応性誘導体とを反
応させて化合物IIとした後、脱保護する。
【００２５】上記の方法に用いる各種の出発物質、すな
わち１−カルバ−３−セフェム骨格を有する化合物、７
−側鎖酸および３位置換基はいずれも、例えば、後述す
る製造例に記載の方法で得ることができる。しかしなが
ら、本発明方法はこれらの本明細書に記載した方法で製
造される出発物質の使用に限定されるものではなく、当
業者既知の他の方法で製造される同等の化合物を用いて
も同様に実施することができる。以下にこれらの本発明
方法を簡単に説明する。
わち１−カルバ−３−セフェム骨格を有する化合物、７
−側鎖酸および３位置換基はいずれも、例えば、後述す
る製造例に記載の方法で得ることができる。しかしなが
ら、本発明方法はこれらの本明細書に記載した方法で製
造される出発物質の使用に限定されるものではなく、当
業者既知の他の方法で製造される同等の化合物を用いて
も同様に実施することができる。以下にこれらの本発明
方法を簡単に説明する。
【００２６】方法１における出発物質である１−カルバ
−３−セフェム骨格を有するアミンIIIおよび側鎖酸Ａc
yl−ＯＨは、公知の方法で調製することもできる。アミ
ンIIIと式：Ａcyl−ＯＨで示される側鎖酸とのアミド化
反応はアミンまたはその反応性誘導体にカルボン酸また
はその反応性誘導体を作用させることにより行われる。
通常、酸をアミンに対してやや過剰に用い、適当な溶媒
中、縮合剤の存在下、温度約−３０〜５０℃、好ましく
は−１０〜３０℃で約１０分〜１０時間、好ましくは３
０分〜５時間反応させる。
−３−セフェム骨格を有するアミンIIIおよび側鎖酸Ａc
yl−ＯＨは、公知の方法で調製することもできる。アミ
ンIIIと式：Ａcyl−ＯＨで示される側鎖酸とのアミド化
反応はアミンまたはその反応性誘導体にカルボン酸また
はその反応性誘導体を作用させることにより行われる。
通常、酸をアミンに対してやや過剰に用い、適当な溶媒
中、縮合剤の存在下、温度約−３０〜５０℃、好ましく
は−１０〜３０℃で約１０分〜１０時間、好ましくは３
０分〜５時間反応させる。
【００２７】縮合剤としては、たとえばカーボジイミド
類(Ｎ,Ｎ'−ジエチルカーボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(カ
ルボニルジイミダゾールなど)、イソキサゾリニウム
塩、アシルアミノ化合物(２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１、２−ジヒドロキノリンなど)、りん酸
ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、ハロゲン化スルホ
ニル、アミド化酵素などが用いられる。通常、アミンと
１〜２当量のカルボン酸とを、１〜２当量の縮合剤の存
在下、活性水素を含有しない溶媒（ジクロロメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等）中で反応
させる。
類(Ｎ,Ｎ'−ジエチルカーボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(カ
ルボニルジイミダゾールなど)、イソキサゾリニウム
塩、アシルアミノ化合物(２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１、２−ジヒドロキノリンなど)、りん酸
ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、ハロゲン化スルホ
ニル、アミド化酵素などが用いられる。通常、アミンと
１〜２当量のカルボン酸とを、１〜２当量の縮合剤の存
在下、活性水素を含有しない溶媒（ジクロロメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等）中で反応
させる。
【００２８】アミンの反応性誘導体には７位のアミノ基
が例えばシリル基(トリメチルシリル、メトキシジメチ
ルシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基
(トリメチルスタニルなど)、アルキレン基(該アミノ基
がアルカナール、アセトン、アセチルアセトン、アセト
酢酸エステル、アセトアセトアニリド、アセトアセトニ
トリル、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラクト
ンなどと結合した形のエナミンを形成する基)、アルキ
リデン基(１−ハロアルキリデン、１−ハロアラルキリ
デン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシア
ラルキリデン、１−アルコキシ−１−フエノキシアルキ
リデン、アルキリデン、アラルキリデンなど)、酸(鉱
酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で)、外れ
易いアシル基（アルカノイルなど）、その他、炭素数１
〜１０の基で活性化されたものと、分子中の他の官能基
を保護したものなどが含まれる。
が例えばシリル基(トリメチルシリル、メトキシジメチ
ルシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基
(トリメチルスタニルなど)、アルキレン基(該アミノ基
がアルカナール、アセトン、アセチルアセトン、アセト
酢酸エステル、アセトアセトアニリド、アセトアセトニ
トリル、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラクト
ンなどと結合した形のエナミンを形成する基)、アルキ
リデン基(１−ハロアルキリデン、１−ハロアラルキリ
デン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシア
ラルキリデン、１−アルコキシ−１−フエノキシアルキ
リデン、アルキリデン、アラルキリデンなど)、酸(鉱
酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で)、外れ
易いアシル基（アルカノイルなど）、その他、炭素数１
〜１０の基で活性化されたものと、分子中の他の官能基
を保護したものなどが含まれる。
【００２９】カルボン酸の反応性誘導体には酸無水物
（対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸(りん酸、硫酸、
炭酸半エステルなど)、有機酸(アルカン酸、アラルカン
酸、スルホン酸など)との混合酸無水物など］、分子内
無水物(ケテン、イソシアネートなど)、酸ハロゲン化物
(ハロゲン化水素との混合酸無水物など）、活性エステ
ル［例えばエノールエステル(ビニルエステル、イソプ
ロペニルエステルなど)、アリールエステル(フエニルエ
ステル、ハロフエニルエステル、ニトロフエニルエステ
ルなど)、異項環エステル(ピリジルエステル、ベンゾト
リアゾリルエステルなど)、Ｎ−ヒドロキシ化合物との
エステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル
(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドイルエステルなど)、チオールエ
ステル(アラルキルチオールエステル、異項環チオール
エステルなど)］、活性アミド［例えば芳香族アミド(イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１、２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド)、ジアシルアニリドな
ど］、その他の反応性誘導体が含まれる。
（対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸(りん酸、硫酸、
炭酸半エステルなど)、有機酸(アルカン酸、アラルカン
酸、スルホン酸など)との混合酸無水物など］、分子内
無水物(ケテン、イソシアネートなど)、酸ハロゲン化物
(ハロゲン化水素との混合酸無水物など）、活性エステ
ル［例えばエノールエステル(ビニルエステル、イソプ
ロペニルエステルなど)、アリールエステル(フエニルエ
ステル、ハロフエニルエステル、ニトロフエニルエステ
ルなど)、異項環エステル(ピリジルエステル、ベンゾト
リアゾリルエステルなど)、Ｎ−ヒドロキシ化合物との
エステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル
(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドイルエステルなど)、チオールエ
ステル(アラルキルチオールエステル、異項環チオール
エステルなど)］、活性アミド［例えば芳香族アミド(イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１、２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド)、ジアシルアニリドな
ど］、その他の反応性誘導体が含まれる。
【００３０】これらアミンおよび／またはカルボン酸の
反応性誘導体は酸捕捉剤［例えば無機塩基(アルカリ金
属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩など)、有機塩基(第三級アミン、芳香族塩
基など)、オキシラン(アルキレンオキシド、アラルキレ
ンオキシドなど)、ピリジニウム塩(三塩化トリピリジニ
ウムトリアジンなど)、吸着剤(セライトなど)］の存在
下に反応させることができる。反応は、好ましくは反応
性水素のない溶媒中、アミンに対してカルボン酸Ａcyl
−ＯＨの反応性誘導体１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モル
を作用させる。酸ハライドと酵素的活性エステルは、水
溶媒中でも反応できる。反応終了後、反応混合物を酸で
中和し、溶媒抽出し、濃縮して得られた残留物を適当な
溶媒からの再結晶またはカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると、保護された化合物IIを得ることができ
る。次いで、この化合物IIを常法通り脱保護することに
より、目的の化合物Ｉを得る。
反応性誘導体は酸捕捉剤［例えば無機塩基(アルカリ金
属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩など)、有機塩基(第三級アミン、芳香族塩
基など)、オキシラン(アルキレンオキシド、アラルキレ
ンオキシドなど)、ピリジニウム塩(三塩化トリピリジニ
ウムトリアジンなど)、吸着剤(セライトなど)］の存在
下に反応させることができる。反応は、好ましくは反応
性水素のない溶媒中、アミンに対してカルボン酸Ａcyl
−ＯＨの反応性誘導体１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モル
を作用させる。酸ハライドと酵素的活性エステルは、水
溶媒中でも反応できる。反応終了後、反応混合物を酸で
中和し、溶媒抽出し、濃縮して得られた残留物を適当な
溶媒からの再結晶またはカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると、保護された化合物IIを得ることができ
る。次いで、この化合物IIを常法通り脱保護することに
より、目的の化合物Ｉを得る。
【００３１】方法２における出発物質IＶは例えば、７
β位がアミノ基である適当な化合物をアミド化すること
で得られる。アミド化は上記の当該技術分野で通常用い
られている方法を用いて行うことができる。
β位がアミノ基である適当な化合物をアミド化すること
で得られる。アミド化は上記の当該技術分野で通常用い
られている方法を用いて行うことができる。
【００３２】また、他の出発物質であるアシルチオアル
キルチオ化合物（Ａc−Ｓ−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet）は、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中、温度−３０〜３０℃で、
対応する異項環チオールを水素化ナトリウムなどでアル
カリ金属メルカプチドとした後、チオールカルボン酸ハ
ロメチルエステルと反応させる方法等により、調製する
ことができる。あるいは、アルカリ金属メルカプチド
を、例えばブロモクロロメタンで処理してＣlＣＨ2ＳＨ
etとした後、これをチオールカルボン酸塩と反応させて
Ａc−ＳＣＨ2ＳＨetを得ることもできる。
キルチオ化合物（Ａc−Ｓ−ＣＨ2−Ｓ−Ｈet）は、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中、温度−３０〜３０℃で、
対応する異項環チオールを水素化ナトリウムなどでアル
カリ金属メルカプチドとした後、チオールカルボン酸ハ
ロメチルエステルと反応させる方法等により、調製する
ことができる。あるいは、アルカリ金属メルカプチド
を、例えばブロモクロロメタンで処理してＣlＣＨ2ＳＨ
etとした後、これをチオールカルボン酸塩と反応させて
Ａc−ＳＣＨ2ＳＨetを得ることもできる。
【００３３】化合物IＶとアシルチオアルキルチオ化合
物との反応は、上記アミド化法に従って行うが、好まし
くは、化合物IＶに対し当量〜過剰量、好ましくは１〜
１０当量、より好ましくは１〜３当量のアセチルまたは
ベンゾイルチオメチルチオ誘導体を用い、適当な溶媒
中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、約−９
０〜５０℃、好ましくは−８０〜−１０℃において約５
分〜２０時間、好ましくは０．３時間〜７時間行う。溶
媒としては、酸性のものを除く通常の有機溶媒を用いる
ことができるが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール等が特に好まし
い。なお、アシルチオアルキルチオ化合物にアルカリ金
属アルコキシドを作用させてアルカリ金属チオアルキル
チオ化合物としたものを化合物IＶに作用させても同じ
化合物を合成できる。
物との反応は、上記アミド化法に従って行うが、好まし
くは、化合物IＶに対し当量〜過剰量、好ましくは１〜
１０当量、より好ましくは１〜３当量のアセチルまたは
ベンゾイルチオメチルチオ誘導体を用い、適当な溶媒
中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、約−９
０〜５０℃、好ましくは−８０〜−１０℃において約５
分〜２０時間、好ましくは０．３時間〜７時間行う。溶
媒としては、酸性のものを除く通常の有機溶媒を用いる
ことができるが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール等が特に好まし
い。なお、アシルチオアルキルチオ化合物にアルカリ金
属アルコキシドを作用させてアルカリ金属チオアルキル
チオ化合物としたものを化合物IＶに作用させても同じ
化合物を合成できる。
【００３４】反応終了後、反応混合物を塩酸または酢酸
等で中和した後、水で希釈し、適当な溶媒で抽出する。
抽出溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン等を用
いることができる。抽出液を乾燥して減圧濃縮し、得ら
れた残留物を適当な方法、例えば、抽出、洗滌、再結晶
またはシリカゲルカラム等を用いるクロマトグラフィー
により精製する。再結晶溶媒としては、トルエン、酢酸
エチル、アセトニトリル、ジクロルメタン、メタノール
等を挙げることができる。また、クロマトグラフィーに
おける溶離剤としては、トルエンと酢酸エチルの混合溶
媒等が適当である。次いで、得られた化合物を脱保護す
ることにより、目的の化合物Ｉを得る。
等で中和した後、水で希釈し、適当な溶媒で抽出する。
抽出溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン等を用
いることができる。抽出液を乾燥して減圧濃縮し、得ら
れた残留物を適当な方法、例えば、抽出、洗滌、再結晶
またはシリカゲルカラム等を用いるクロマトグラフィー
により精製する。再結晶溶媒としては、トルエン、酢酸
エチル、アセトニトリル、ジクロルメタン、メタノール
等を挙げることができる。また、クロマトグラフィーに
おける溶離剤としては、トルエンと酢酸エチルの混合溶
媒等が適当である。次いで、得られた化合物を脱保護す
ることにより、目的の化合物Ｉを得る。
【００３５】方法３における出発物質Ｖは金属、例えば
銀、および有機塩基、例えばピリジンの塩であってよい
が銀塩であることが好ましい。また、他の出発物質であ
るハロゲン化メチルチオ誘導体におけるハロゲン原子の
例として塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる
が、ヨウ素が好ましい。化合物Ｖは適当な出発物質、例
えば、上記の式IＶで示される化合物から、以下のよう
にして調製することができる。化合物IＶを３位チオー
ルとし、このチオールの塩（好ましくは銀塩）を得る。
銀、および有機塩基、例えばピリジンの塩であってよい
が銀塩であることが好ましい。また、他の出発物質であ
るハロゲン化メチルチオ誘導体におけるハロゲン原子の
例として塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる
が、ヨウ素が好ましい。化合物Ｖは適当な出発物質、例
えば、上記の式IＶで示される化合物から、以下のよう
にして調製することができる。化合物IＶを３位チオー
ルとし、このチオールの塩（好ましくは銀塩）を得る。
【００３６】３−スルホニルオキシ体から３位チオール
を合成するには、原料を適当な溶媒に溶かし、水硫化ナ
トリウムを加えて温度−４０〜０℃で３０〜６０分間反
応させ、塩酸等で中和した後、酢酸エチル等の適当な有
機溶媒で抽出する。乾燥して濃縮しチオールを得る。反
応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル等を用いることができる。３位のチオールに適当な溶
媒中で、温度−３０〜２０℃で１０〜３０分間、やや過
剰量の硝酸銀を作用させれば銀塩が生成する。反応溶媒
としては、テトラヒドロフランやジクロロメタンを用い
ることができる。銀塩の分離は、反応混合物を水で希釈
した後、ジクロロメタンで抽出し、濃縮することにより
行う。
を合成するには、原料を適当な溶媒に溶かし、水硫化ナ
トリウムを加えて温度−４０〜０℃で３０〜６０分間反
応させ、塩酸等で中和した後、酢酸エチル等の適当な有
機溶媒で抽出する。乾燥して濃縮しチオールを得る。反
応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル等を用いることができる。３位のチオールに適当な溶
媒中で、温度−３０〜２０℃で１０〜３０分間、やや過
剰量の硝酸銀を作用させれば銀塩が生成する。反応溶媒
としては、テトラヒドロフランやジクロロメタンを用い
ることができる。銀塩の分離は、反応混合物を水で希釈
した後、ジクロロメタンで抽出し、濃縮することにより
行う。
【００３７】Ｈal−ＣＨ2ＳＨetで示されるハロゲン化
アルキルチオ誘導体は、例えば、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で、対応する異
項環チオールにブロモクロロメタンを作用してクロロメ
チル化し、さらに、所望により、クロロメチル化物にヨ
ウ化ナトリウムを作用してヨード置換することにより調
製される。
アルキルチオ誘導体は、例えば、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で、対応する異
項環チオールにブロモクロロメタンを作用してクロロメ
チル化し、さらに、所望により、クロロメチル化物にヨ
ウ化ナトリウムを作用してヨード置換することにより調
製される。
【００３８】次いで、化合物Ｖと２−ハロゲン化メチル
チオ誘導体とを適当な溶媒中、温度０〜３０℃で２〜２
０時間反応させる。溶媒としてはヘキサメチルホスホロ
トリアミド、ジメチルホルムアミド等が適当である。生
成物を、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、抽出液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製す
る。
チオ誘導体とを適当な溶媒中、温度０〜３０℃で２〜２
０時間反応させる。溶媒としてはヘキサメチルホスホロ
トリアミド、ジメチルホルムアミド等が適当である。生
成物を、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、抽出液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製す
る。
【００３９】カルボキシ保護基の脱保護は、常法によ
り、不活性溶媒中で行うことができる。例えば、活性エ
ステル形成基であるカルボキシ保護基は不活性溶媒中、
酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させて脱
保護する。なお活性が不充分なエステル形成基も適当な
方法、例えば、トリクロロエチルエステルに金属と酸を
作用する、p−ニトロベンジルエステルに水素添加、ジ
チオン酸塩または金属と酸を作用する、あるいはフェナ
シルエステルに光照射する等で活性化すれば脱保護でき
ることもある。また、アラルキルであるカルボキシ保護
基は触媒(パラジウム、白金、ニッケルなど)存在下に水
素添加して脱保護する方法をとる。第３級アルキル、シ
クロプロピルメチル、２−アルケニル、アラルキル、ス
ルホニルエチルなどであるカルボキシ保護基は鉱酸、ル
イス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタニウ
ムなど)、スルホン酸(ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)、強酸性
カルボン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すれ
ばカチオン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)
の存在下に作用させて脱保護する。２−アルケニルであ
るカルボキシ保護基はトリアリールホスフィン−パラジ
ウム錯化合物を作用させて脱保護する。フェナシル、２
−アルケニル、ヒドロキシアラルキルなどであるカルボ
キシ保護基は塩基または求核剤を作用させて脱保護す
る。その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を適用し得
ることは当業者なら容易に理解するであろう。
り、不活性溶媒中で行うことができる。例えば、活性エ
ステル形成基であるカルボキシ保護基は不活性溶媒中、
酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させて脱
保護する。なお活性が不充分なエステル形成基も適当な
方法、例えば、トリクロロエチルエステルに金属と酸を
作用する、p−ニトロベンジルエステルに水素添加、ジ
チオン酸塩または金属と酸を作用する、あるいはフェナ
シルエステルに光照射する等で活性化すれば脱保護でき
ることもある。また、アラルキルであるカルボキシ保護
基は触媒(パラジウム、白金、ニッケルなど)存在下に水
素添加して脱保護する方法をとる。第３級アルキル、シ
クロプロピルメチル、２−アルケニル、アラルキル、ス
ルホニルエチルなどであるカルボキシ保護基は鉱酸、ル
イス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタニウ
ムなど)、スルホン酸(ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)、強酸性
カルボン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すれ
ばカチオン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)
の存在下に作用させて脱保護する。２−アルケニルであ
るカルボキシ保護基はトリアリールホスフィン−パラジ
ウム錯化合物を作用させて脱保護する。フェナシル、２
−アルケニル、ヒドロキシアラルキルなどであるカルボ
キシ保護基は塩基または求核剤を作用させて脱保護す
る。その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を適用し得
ることは当業者なら容易に理解するであろう。
【００４０】ヒドロキシ保護基の脱保護も常法により行
うことができる。例えば、ルイス酸(塩化アルミニウ
ム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど)、強酸性カルボ
ン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すればカチ
オン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)の存在
下に作用させてエーテル結合を開裂することにより脱保
護する。通常、適当な溶媒中、−１０℃から５０℃で３
０分から１０時間行うと、所望のヒドロキシ化合物を得
る。
うことができる。例えば、ルイス酸(塩化アルミニウ
ム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど)、強酸性カルボ
ン酸(トリフルオロ酢酸など)などの酸を、要すればカチ
オン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)の存在
下に作用させてエーテル結合を開裂することにより脱保
護する。通常、適当な溶媒中、−１０℃から５０℃で３
０分から１０時間行うと、所望のヒドロキシ化合物を得
る。
【００４１】アミノ保護基の脱保護は、その種類に応じ
て、以下に例示の方法で行うことができる。 １）アルコキシカルボニル（例、ｔ−ブトキシカルボニ
ル等）など：強酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩
化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛等）および他の酸
を、要すれば陽イオン捕獲剤（アニソール、ベンゼンチ
オール等）の存在下で作用させる。 ２）アラルコキシカルボニル（カーボベンゾキシ、メチ
ルカーボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニル
等）など：上記ルイス酸と陽イオン捕獲剤、または水素
（パラジウムまたはニッケル触媒等を用いて）により処
理する。
て、以下に例示の方法で行うことができる。 １）アルコキシカルボニル（例、ｔ−ブトキシカルボニ
ル等）など：強酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩
化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛等）および他の酸
を、要すれば陽イオン捕獲剤（アニソール、ベンゼンチ
オール等）の存在下で作用させる。 ２）アラルコキシカルボニル（カーボベンゾキシ、メチ
ルカーボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニル
等）など：上記ルイス酸と陽イオン捕獲剤、または水素
（パラジウムまたはニッケル触媒等を用いて）により処
理する。
【００４２】３）低級アルカノイル（ホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル等）、シッフ塩基形成基（２価炭素
基、例えばエチリデン、プロピリデン、ベンジリデン、
置換ベンジリデン等）、アラルキル（トリチル、置換ト
リチル等）、アリールチオ（フェニルスルフェニル
等）、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル
（トリメチルスタニル、トリメチルシリル等）など：酸
（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等）などを作用する。 ４）その他：各保護基に特異的な方法を用いる。例え
ば、ハロアセチルまたはＮ−アルキルジチオカルバメー
トにはチオウレア；２塩基酸アシルにはヒドラジン；ア
ミドには５塩化リンおよび脂肪族アルコール）などを作
用させる。
ル、クロロアセチル等）、シッフ塩基形成基（２価炭素
基、例えばエチリデン、プロピリデン、ベンジリデン、
置換ベンジリデン等）、アラルキル（トリチル、置換ト
リチル等）、アリールチオ（フェニルスルフェニル
等）、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル
（トリメチルスタニル、トリメチルシリル等）など：酸
（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等）などを作用する。 ４）その他：各保護基に特異的な方法を用いる。例え
ば、ハロアセチルまたはＮ−アルキルジチオカルバメー
トにはチオウレア；２塩基酸アシルにはヒドラジン；ア
ミドには５塩化リンおよび脂肪族アルコール）などを作
用させる。
【００４３】上記の方法および同様の他の方法は文献に
記載されている。例えば、J.F.W.McOmie編 「有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Chemistr
y)」１８３頁（１９７３）Pleum PLUM Press, N.Y.; S.P
atai編 「官能基の化学(TheChemistry of Functional Gr
oups)」 (1969) Interscience Publ., Jophn Wiley& Son
s Ltd. London; Flynn 編 「セファロスポリン類および
ペニシリン類(Cephalosporins and Penicillins)」 Acad
ewmic Press, N.Y.(1972)参照。
記載されている。例えば、J.F.W.McOmie編 「有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Chemistr
y)」１８３頁（１９７３）Pleum PLUM Press, N.Y.; S.P
atai編 「官能基の化学(TheChemistry of Functional Gr
oups)」 (1969) Interscience Publ., Jophn Wiley& Son
s Ltd. London; Flynn 編 「セファロスポリン類および
ペニシリン類(Cephalosporins and Penicillins)」 Acad
ewmic Press, N.Y.(1972)参照。
【００４４】所望により、通常の方法に従って遊離の酸
Ｉを適当な塩等に変換する。塩形成にはセファロスポリ
ンの分野で常用の生理学的に許容されるイオンとなり得
る軽金属塩（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、アルミニウムなど）が好適である。炭素数１〜
１２のアルキルアンモニウム（トリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、メチルモルホリニウムな
ど）、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリジニウム、コリ
ジニウム、ピコリニウム、キノリニウム、ジメチルアニ
リニウムなど）等の基が好適である。
Ｉを適当な塩等に変換する。塩形成にはセファロスポリ
ンの分野で常用の生理学的に許容されるイオンとなり得
る軽金属塩（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、アルミニウムなど）が好適である。炭素数１〜
１２のアルキルアンモニウム（トリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、メチルモルホリニウムな
ど）、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリジニウム、コリ
ジニウム、ピコリニウム、キノリニウム、ジメチルアニ
リニウムなど）等の基が好適である。
【００４５】なお、本発明の遊離の酸Ｉと、既述の炭素
数２〜１５の薬理学的活性エステル形成基とのエステル
であって、経口または非経口投与で抗菌作用を示すエス
テル誘導体とすることもできる。
数２〜１５の薬理学的活性エステル形成基とのエステル
であって、経口または非経口投与で抗菌作用を示すエス
テル誘導体とすることもできる。
【００４６】塩は遊離の酸Ｉに塩基またはその弱カルボ
ン酸塩を常法により作用させることにより形成される。
例えば、遊離酸を塩基(軽金属の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩など)で中和するか、極性有機溶媒(アルコール、
ケトン、エステルなど)中でその塩基の低級カルボン酸
塩(酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、２−エチルヘキ
サン酸ナトリウムなど)と交換分解後、難溶性溶媒で希
釈して塩を析出させる方法や塩溶液を凍結乾燥する方法
が好ましい。
ン酸塩を常法により作用させることにより形成される。
例えば、遊離酸を塩基(軽金属の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩など)で中和するか、極性有機溶媒(アルコール、
ケトン、エステルなど)中でその塩基の低級カルボン酸
塩(酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、２−エチルヘキ
サン酸ナトリウムなど)と交換分解後、難溶性溶媒で希
釈して塩を析出させる方法や塩溶液を凍結乾燥する方法
が好ましい。
【００４７】反応は通常５０℃以下で行なうと１〜１０
分間で終了するが、副反応がなければさらに長時間放置
しても良い。このようにして得られた塩を中和すると遊
離の酸Ｉが得られる。従って本発明はまた、化合物Ｉの
塩を中和することからなる化合物Ｉの製造方法を提供す
るものである。
分間で終了するが、副反応がなければさらに長時間放置
しても良い。このようにして得られた塩を中和すると遊
離の酸Ｉが得られる。従って本発明はまた、化合物Ｉの
塩を中和することからなる化合物Ｉの製造方法を提供す
るものである。
【００４８】さらに、式Ｉの化合物がアミノ等の塩基性
の基を有する場合は、これをベータラクタム抗生物質の
化学で周知の方法により酸（塩酸、酢酸等）を作用さ
せ、酸付加塩とし、要すればこれを中和して遊離のアミ
ノ基を有する化合物に戻すこともできる。例えば、遊離
のアミノ化合物Ｉを約１〜２モルの酸で、約０〜５０℃
において約１０分間〜９０分間処理するとよい。中和に
は約１〜２モルの塩基を同様に作用させる。
の基を有する場合は、これをベータラクタム抗生物質の
化学で周知の方法により酸（塩酸、酢酸等）を作用さ
せ、酸付加塩とし、要すればこれを中和して遊離のアミ
ノ基を有する化合物に戻すこともできる。例えば、遊離
のアミノ化合物Ｉを約１〜２モルの酸で、約０〜５０℃
において約１０分間〜９０分間処理するとよい。中和に
は約１〜２モルの塩基を同様に作用させる。
【００４９】上記の本発明方法１、２、３を実施するに
は通常−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５０℃で
１０分間〜２０時間反応させるが、生成物が反応液中で
安定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には
所望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌など
の常法を適用できる。
は通常−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５０℃で
１０分間〜２０時間反応させるが、生成物が反応液中で
安定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には
所望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌など
の常法を適用できる。
【００５０】用い得る反応溶媒としては、炭化水素(ペ
ンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなど)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、クロロベンゼンなど)、エーテル(ジエチルエー
テル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど)、エステル(酢酸エチル、
酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水
素(ニトロメタン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(ア
セトニトリル、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムア
ミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど)、スルホキシド(ジメチルスルホキシドなど)、カル
ボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリンなど)、アルコール(メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ
ノール、ベンジルアルコールなど)、水、その他の系列
に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
ンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなど)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、クロロベンゼンなど)、エーテル(ジエチルエー
テル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど)、エステル(酢酸エチル、
酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水
素(ニトロメタン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(ア
セトニトリル、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムア
ミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど)、スルホキシド(ジメチルスルホキシドなど)、カル
ボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリンなど)、アルコール(メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ
ノール、ベンジルアルコールなど)、水、その他の系列
に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
【００５１】目的生成物は、反応液から夾雑物(未反応
原料、副生成物、溶媒など)を常法（抽出、蒸発、洗
浄、濃縮、沈澱、ロ過、乾燥など）により除去したの
ち、当該技術分野で常用の後処理(吸着、溶離、蒸留、
沈澱、析出、クロマトグラフィーなど)を組合せて処理
することにより、単離される。
原料、副生成物、溶媒など)を常法（抽出、蒸発、洗
浄、濃縮、沈澱、ロ過、乾燥など）により除去したの
ち、当該技術分野で常用の後処理(吸着、溶離、蒸留、
沈澱、析出、クロマトグラフィーなど)を組合せて処理
することにより、単離される。
【００５２】上記のごとく、本発明方法によれば、３位
置換基の導入、７−アシル基の導入、４ーカルボン酸の
エステル化、脱保護化、造塩反応、または中和等により
化合物Ｉを製造することができる。さらに、セフェム骨
格に置換基を導入することにより、修飾して構造変異体
を得ることもできる。前述の１、２、３の方法は化合物
Ｉの好ましい製造方法であるが、本発明はこれらの製造
方法によって製造された化合物Ｉに限定されるものでは
なく、当業者既知の他の方法で得られる化合物Ｉをも包
含するものである。
置換基の導入、７−アシル基の導入、４ーカルボン酸の
エステル化、脱保護化、造塩反応、または中和等により
化合物Ｉを製造することができる。さらに、セフェム骨
格に置換基を導入することにより、修飾して構造変異体
を得ることもできる。前述の１、２、３の方法は化合物
Ｉの好ましい製造方法であるが、本発明はこれらの製造
方法によって製造された化合物Ｉに限定されるものでは
なく、当業者既知の他の方法で得られる化合物Ｉをも包
含するものである。
【００５３】本発明化合物のインビトロでの抗菌作用を
試験した結果、本発明化合物は、様々な細菌類、例えば
ブドー球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネスなどのグ
ラム陽性菌、肺炎捍菌(K. pneumoniae)、プロテウス菌
(Proteus)、モルガニア・モルガニイ（Morgania morgan
ii）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter clo
acae）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ense）、大腸菌（E. coli)などのグラム陰性菌に対する
抗菌力が優れていることが明らかとなった。
試験した結果、本発明化合物は、様々な細菌類、例えば
ブドー球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネスなどのグ
ラム陽性菌、肺炎捍菌(K. pneumoniae)、プロテウス菌
(Proteus)、モルガニア・モルガニイ（Morgania morgan
ii）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter clo
acae）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ense）、大腸菌（E. coli)などのグラム陰性菌に対する
抗菌力が優れていることが明らかとなった。
【００５４】従って、本発明は感受性細菌に、有効量の
化合物Ｉを接触させて感受性細菌を殺菌する方法を提供
するものである。本発明化合物を適用する対象は感受性
菌に感染したヒトおよび動物のみならず、腐敗するおそ
れのある物質や殺菌処理すべき器具等、広範囲に及ぶ。
化合物Ｉを接触させて感受性細菌を殺菌する方法を提供
するものである。本発明化合物を適用する対象は感受性
菌に感染したヒトおよび動物のみならず、腐敗するおそ
れのある物質や殺菌処理すべき器具等、広範囲に及ぶ。
【００５５】また本発明は、化合物Ｉ、その塩またはア
ミノ、カルボキシおよびヒドロキシ保護化合物を有効成
分として含有する医薬製剤殺菌剤を提供するものであ
る。本発明の化合物Ｉを治療目的で用いる場合には、式
Ｉで示される化合物、またはその塩を細菌感染症に罹患
しているヒトを含む対象動物に、治療有効量を投与す
る。投与経路は経口または非経口のいずれでもよいが、
経口投与が好ましい。そのためには本発明化合物または
その誘導体を通常の製剤担体、希釈剤または賦形剤と混
合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。あるい
は、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与
のためには、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注
射等に適した水溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、
外用剤、点眼剤などとしても利用できる。
ミノ、カルボキシおよびヒドロキシ保護化合物を有効成
分として含有する医薬製剤殺菌剤を提供するものであ
る。本発明の化合物Ｉを治療目的で用いる場合には、式
Ｉで示される化合物、またはその塩を細菌感染症に罹患
しているヒトを含む対象動物に、治療有効量を投与す
る。投与経路は経口または非経口のいずれでもよいが、
経口投与が好ましい。そのためには本発明化合物または
その誘導体を通常の製剤担体、希釈剤または賦形剤と混
合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。あるい
は、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与
のためには、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注
射等に適した水溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、
外用剤、点眼剤などとしても利用できる。
【００５６】用量は、経口投与の場合、通常、１日あた
り約１０mg〜４０００mg、好ましくは１００mg〜２００
０mgとすることができる。また、非経口投与の場合に
は、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは５０
mg〜２０００mgが適当である。以下に製造例、実施例お
よび実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。た
だし、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意
味を有する。 Ａc＝アセチル基 ＢＨ＝ジフェニルメチル基 Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル基 Ｅt＝エチル基 Ｍe＝メチル基 Ｍｓ＝メタンスルホニル基 Ｐh＝フェニル基 ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジル基 Ｔr＝トリチル基 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
り約１０mg〜４０００mg、好ましくは１００mg〜２００
０mgとすることができる。また、非経口投与の場合に
は、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは５０
mg〜２０００mgが適当である。以下に製造例、実施例お
よび実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。た
だし、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意
味を有する。 Ａc＝アセチル基 ＢＨ＝ジフェニルメチル基 Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル基 Ｅt＝エチル基 Ｍe＝メチル基 Ｍｓ＝メタンスルホニル基 Ｐh＝フェニル基 ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジル基 Ｔr＝トリチル基 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５７】実施例１ ７β［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾールー４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イ
ルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−
カルボン酸
ノチアゾールー４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イ
ルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−
カルボン酸
【化７】 化合物１（ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボキシレート）（１１.５３ｇ：３.２８mmo
l）をジメチルホルムアミド（１５ml）に溶かし、−４
０℃で塩化メタンスルホニル（０.３７ml：４.７８mmo
l）とトリエチルアミン（０.６２ml：４.４５mmol）を
加え、同温で３０分間攪拌する。反応液を水でうすめ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル=１：１）で精製
すれば、無色フォームとして化合物２（ｐ−ニトロベン
ジル ７β−フェノキシアセトアミド−３−メタンスル
ホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート）（１.１０ｇ；収率：６２％）を得る。 化合物２：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：8.24〜8.20 & 7.62
〜7.58(4H, AA’BB’),7.40〜6.87(6H, m), 5.47〜5.41
(1H, m), 5.40 & 5.30(2H, ABq, J=13.0Hz), 4.55(2H,
s), 3.96(1H, ddd, J=3.8Hz, J=5.1Hz, J=12.7Hz), 3.2
2(3H, s), 2.9〜2.55(2H, m), 2.1〜1.95(1H, m), 1.8
〜1.5(1H, m).
トアミド−３−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボキシレート）（１１.５３ｇ：３.２８mmo
l）をジメチルホルムアミド（１５ml）に溶かし、−４
０℃で塩化メタンスルホニル（０.３７ml：４.７８mmo
l）とトリエチルアミン（０.６２ml：４.４５mmol）を
加え、同温で３０分間攪拌する。反応液を水でうすめ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル=１：１）で精製
すれば、無色フォームとして化合物２（ｐ−ニトロベン
ジル ７β−フェノキシアセトアミド−３−メタンスル
ホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート）（１.１０ｇ；収率：６２％）を得る。 化合物２：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：8.24〜8.20 & 7.62
〜7.58(4H, AA’BB’),7.40〜6.87(6H, m), 5.47〜5.41
(1H, m), 5.40 & 5.30(2H, ABq, J=13.0Hz), 4.55(2H,
s), 3.96(1H, ddd, J=3.8Hz, J=5.1Hz, J=12.7Hz), 3.2
2(3H, s), 2.9〜2.55(2H, m), 2.1〜1.95(1H, m), 1.8
〜1.5(1H, m).
【００５８】
【化８】 化合物２（８７０mg：１.６０mmol）をテトラヒドロフ
ラン（８ml）とメタノール(8ml）と水（８ml）の混液に懸
濁させ、１０％パラジウム炭（４０mg）を加え、水素
中、室温で１.５時間攪拌する。反応液にジフェニルジ
アゾメタン（９２０mg：４.７４mmol）を加え、室温で
１５時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル=２：１）で精製すれば、黄色
フォームとして化合物３（ジフェニルメチル ７β−フ
ェノキシアセトアミド−３−メタンスルホニルオキシ−
１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート）
（９２１mg；収率：定量的）を得る。 化合物３：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：7.5〜6.85(17H, m),
5.45(1H, dd, J=5.0Hz, J=7.5Hz), 4.55(2H, s), 3.96
(1H, ddd, J=3.5Hz, J=5.0Hz, J=11.5Hz), 2.90(3H,
s), 2.85〜2.5(2H, m), 2.1〜1.9(1H, m), 1.75〜1.45
(1H, m).
ラン（８ml）とメタノール(8ml）と水（８ml）の混液に懸
濁させ、１０％パラジウム炭（４０mg）を加え、水素
中、室温で１.５時間攪拌する。反応液にジフェニルジ
アゾメタン（９２０mg：４.７４mmol）を加え、室温で
１５時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル=２：１）で精製すれば、黄色
フォームとして化合物３（ジフェニルメチル ７β−フ
ェノキシアセトアミド−３−メタンスルホニルオキシ−
１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート）
（９２１mg；収率：定量的）を得る。 化合物３：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：7.5〜6.85(17H, m),
5.45(1H, dd, J=5.0Hz, J=7.5Hz), 4.55(2H, s), 3.96
(1H, ddd, J=3.5Hz, J=5.0Hz, J=11.5Hz), 2.90(3H,
s), 2.85〜2.5(2H, m), 2.1〜1.9(1H, m), 1.75〜1.45
(1H, m).
【００５９】
【化９】 化合物３（８９４mg：１.５５mmol）をジクロルメタン
（１０ml）に溶かし、氷冷下、ピリジン（０.２５ml：
３.０９mmol）と五塩化リン（５８２mg：２.７９mmol）
を加え、同温で１０分間および室温で３０分間攪拌す
る。反応液を−３０℃の１,３−ブタンジオール（０.８
４ml：９.３７mmol）のジクロルメタン（３ml）溶液中
に滴加し、混合物を−２０〜−３０℃で５分間および室
温で３０分間攪拌する。反応液をジクロルメタンでうす
め、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をエーテルで洗って粉末化後、濾取、乾燥すれ
ば、黄色粉末として粗化合物４（ジフェニルメチル ７
β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩）（８
００mg）を得る。 粗化合物４（８００mg）と化合物５（（Ｚ）−２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノカルボン酸）（１.２
３ｇ：２.３３mmol）をジクロルメタン（１０ml）に溶
かし、−３０℃でＮ−メチルモルホリン（０.６１ml：
５.５５mmol）とフェニルリン酸ジクロリド（０.２８m
l：１.８７mmol）を加え、同温で２時間攪拌する。反応
液を酢酸エチルでうすめ、希塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル=５：１）で精製すれば、黄色フォ ーム
として化合物６（ジフェニルメチル７β−［（Ｚ）−２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−
３−メタンスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート）（８９１mg；収率：化合物
３から６０％）を得る。 化合物６：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：8.5〜8.25(1H, br
s), 7.5〜7.2(26H, m),7.02(1H, s), 6.94(1H, s), 5.4
7(1H, dd, J=5.0Hz, J=6.2Hz), 3.95(1H, ddd,J=3.7Hz,
J=5.0Hz, J=11.8Hz), 2.85(3H, s), 2.7〜2.3(2H, m),
2.0〜1.8(1H,m), 1.55〜１．３（１Ｈ， ｍ），
１．５０（９Ｈ， ｓ）．
（１０ml）に溶かし、氷冷下、ピリジン（０.２５ml：
３.０９mmol）と五塩化リン（５８２mg：２.７９mmol）
を加え、同温で１０分間および室温で３０分間攪拌す
る。反応液を−３０℃の１,３−ブタンジオール（０.８
４ml：９.３７mmol）のジクロルメタン（３ml）溶液中
に滴加し、混合物を−２０〜−３０℃で５分間および室
温で３０分間攪拌する。反応液をジクロルメタンでうす
め、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をエーテルで洗って粉末化後、濾取、乾燥すれ
ば、黄色粉末として粗化合物４（ジフェニルメチル ７
β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩）（８
００mg）を得る。 粗化合物４（８００mg）と化合物５（（Ｚ）−２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノカルボン酸）（１.２
３ｇ：２.３３mmol）をジクロルメタン（１０ml）に溶
かし、−３０℃でＮ−メチルモルホリン（０.６１ml：
５.５５mmol）とフェニルリン酸ジクロリド（０.２８m
l：１.８７mmol）を加え、同温で２時間攪拌する。反応
液を酢酸エチルでうすめ、希塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル=５：１）で精製すれば、黄色フォ ーム
として化合物６（ジフェニルメチル７β−［（Ｚ）−２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−
３−メタンスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート）（８９１mg；収率：化合物
３から６０％）を得る。 化合物６：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：8.5〜8.25(1H, br
s), 7.5〜7.2(26H, m),7.02(1H, s), 6.94(1H, s), 5.4
7(1H, dd, J=5.0Hz, J=6.2Hz), 3.95(1H, ddd,J=3.7Hz,
J=5.0Hz, J=11.8Hz), 2.85(3H, s), 2.7〜2.3(2H, m),
2.0〜1.8(1H,m), 1.55〜１．３（１Ｈ， ｍ），
１．５０（９Ｈ， ｓ）．
【００６０】
【化１０】 化合物７（４−（アセチルチオメチルチオ）−１，２，
３−トリアゾール）（２１３ｍｇ：１.１３mmol）をジ
メチルホルムアミド（５ml）に溶か し、−６０℃に冷
却し、１.２６Ｎナトリウムメチラートのメタノール溶
液１.７６ml：２.２２mmol）を加え、−５５〜−６０℃
で３０分間攪拌して化合物８（４−（アセチルチオメチ
ルチオ）−１，２，３−トリアゾール・二ナトリウム）
の 溶液を得る。この溶液に−７８℃で化合物６（８８
１mg：０.９２４mmol）のジ メチルホルムアミド（３m
l）溶液を加え、同温で１.５時間および−６０〜−７
０℃で４０分間攪拌する。反応液を１０％塩酸で中和
し、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル=
２：１）で精製すれ ば、黄色フォームとして化合物９
（ジフェニルメチル ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−（１，
２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート）（６
２８mg；収率：６８％）を得る。 化合物９：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：7.56(1H, s), 7.52
〜7.2(26H, m), 7.04(1H, s), 6.91(1H, s), 5.42(1H,
dd, J=5.0Hz, J=6.7Hz), 4.02(2H, s), 3.81(1H,ddd, J
=3.3Hz, J=5.0Hz, J=11.7Hz), 2.5〜2.1(2H, m), 1.85
〜1.65(1H, m), 1.51(9H, s), 1.5〜1.2(1H, m).
３−トリアゾール）（２１３ｍｇ：１.１３mmol）をジ
メチルホルムアミド（５ml）に溶か し、−６０℃に冷
却し、１.２６Ｎナトリウムメチラートのメタノール溶
液１.７６ml：２.２２mmol）を加え、−５５〜−６０℃
で３０分間攪拌して化合物８（４−（アセチルチオメチ
ルチオ）−１，２，３−トリアゾール・二ナトリウム）
の 溶液を得る。この溶液に−７８℃で化合物６（８８
１mg：０.９２４mmol）のジ メチルホルムアミド（３m
l）溶液を加え、同温で１.５時間および−６０〜−７
０℃で４０分間攪拌する。反応液を１０％塩酸で中和
し、水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル=
２：１）で精製すれ ば、黄色フォームとして化合物９
（ジフェニルメチル ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−（１，
２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート）（６
２８mg；収率：６８％）を得る。 化合物９：1H-NMR δ(CDCl3) ppm：7.56(1H, s), 7.52
〜7.2(26H, m), 7.04(1H, s), 6.91(1H, s), 5.42(1H,
dd, J=5.0Hz, J=6.7Hz), 4.02(2H, s), 3.81(1H,ddd, J
=3.3Hz, J=5.0Hz, J=11.7Hz), 2.5〜2.1(2H, m), 1.85
〜1.65(1H, m), 1.51(9H, s), 1.5〜1.2(1H, m).
【化１１】 化合物９（６０９mg：０.６０７mmol）をアニソール
（３ml）とニトロメタン（１２ml）との混液に溶かし、
−４０℃で塩化アルミニウム（６４５mg：４.８５mmo
l）のアニソール（３ml）溶液を加え、−３０〜−４０
℃で４０分間撹拌する。１Ｎ塩酸５mlを加え、水で希釈
し、酢酸エチルで洗う。洗液は水で再抽出する。水希釈
液と水再抽出液とを合わせ、三菱化成製スチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体樹脂ＨＰ−２０カラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：水＝４：１で溶出）に付す。得
られる粉末を酢酸エチルで洗い、濃縮すれば、淡黄色粉
末として化合物１０（２３８mg；収率：７９％）を得
る。 化合物１０：1H-NMR δ(D2O+NaHCO3) ppm：7.99(1H,
s), 6.92(1H, s), 5.50(1H, d, J=4.6Hz), 4.25 および
4.06(2H, ABq, J=13.7Hz), 4.0〜3.85(1H, m),2.6〜2.
3(2H, m), 2.2〜2.0(1H, m), 1.8〜1.5(1H, m). IR ν(KBr) cm-1：３１００（ｂｒ）， １７４５，
１６４０， １６０５， １５２５， １３９０， １
３７５， １３５０．
（３ml）とニトロメタン（１２ml）との混液に溶かし、
−４０℃で塩化アルミニウム（６４５mg：４.８５mmo
l）のアニソール（３ml）溶液を加え、−３０〜−４０
℃で４０分間撹拌する。１Ｎ塩酸５mlを加え、水で希釈
し、酢酸エチルで洗う。洗液は水で再抽出する。水希釈
液と水再抽出液とを合わせ、三菱化成製スチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体樹脂ＨＰ−２０カラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：水＝４：１で溶出）に付す。得
られる粉末を酢酸エチルで洗い、濃縮すれば、淡黄色粉
末として化合物１０（２３８mg；収率：７９％）を得
る。 化合物１０：1H-NMR δ(D2O+NaHCO3) ppm：7.99(1H,
s), 6.92(1H, s), 5.50(1H, d, J=4.6Hz), 4.25 および
4.06(2H, ABq, J=13.7Hz), 4.0〜3.85(1H, m),2.6〜2.
3(2H, m), 2.2〜2.0(1H, m), 1.8〜1.5(1H, m). IR ν(KBr) cm-1：３１００（ｂｒ）， １７４５，
１６４０， １６０５， １５２５， １３９０， １
３７５， １３５０．
【００６１】実施例記載の方法で製造された化合物の試
験管内抗菌力を以下の方法で測定した。被検化合物を
０．０１Ｎー炭酸水素ナトリウム水にとかし、日本化学
療法学会標準法に準じて寒天プレート培地上、２倍希釈
法により各細菌に対する最小発育阻止濃度を測定した。
また、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの単位で投与した時の３
時間後の体内動態も調べた。なお、対照化合物として、
特願平３−１７６５３７号に記載のチオメチルチオセフ
ァロスポリン化合物である７β［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル-２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）
チオメチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸を使用
した。結果を以下の表１に示す。
験管内抗菌力を以下の方法で測定した。被検化合物を
０．０１Ｎー炭酸水素ナトリウム水にとかし、日本化学
療法学会標準法に準じて寒天プレート培地上、２倍希釈
法により各細菌に対する最小発育阻止濃度を測定した。
また、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの単位で投与した時の３
時間後の体内動態も調べた。なお、対照化合物として、
特願平３−１７６５３７号に記載のチオメチルチオセフ
ァロスポリン化合物である７β［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル-２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）
チオメチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸を使用
した。結果を以下の表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】実施例２ 医薬組成物 １）顆粒剤 ７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-ヒドロキシイミノア セチルアミノ］-３-（１,２,３-トリアゾ−ル-４-イルチオメチルチオ）-１−カ ルバ −３−セフェム-４-カルボン酸 １００mg 乳糖 ６００mg コ−ン・スタ−チ ２９０mg ヒドロキシプロピルセルロ−ズ １０ｍｇ 前記各原料を常法により湿式法で顆粒化して１ｇの顆粒
剤としたものを感受性菌感染症患者に１日３回投与す
る。
剤としたものを感受性菌感染症患者に１日３回投与す
る。
【００６４】 ２）カプセル剤 ７β-［（Ｚ）-２-（２-アミノチアゾ−ル-４-イル）-２-メトキシイミノアセ チルアミノ］-３-（１,２,４-トリアゾ−ル-３-イルチオメチルチオ）-１−カル バ−３-セフェム-４-カルボン酸 １００mg コ−ン・スタ−チ ４７mg ステアリン酸マグネシウム １.５mg タルク粉 １.５mg 前記各原料を常法により顆粒化し、４号硬カプセルに充
填してカプセル剤としたものを感受性菌感染症患者に１
日３回投与する。
填してカプセル剤としたものを感受性菌感染症患者に１
日３回投与する。
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 (式中、Ａcylはアシル基、Ｈetはヘテロ環基を表す)で
示される化合物、その塩、またはその保護誘導体。 - 【請求項２】 請求項１の化合物を有効成分とする殺菌
剤。 - 【請求項３】 感受性細菌に請求項１の化合物を接触さ
せて感受性細菌を殺菌する方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を、アシル化、３
位の置換、脱保護、塩形成、中和等の常法を組み合わせ
て製造する方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26147892A JP3238209B2 (ja) | 1992-09-30 | 1992-09-30 | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 |
| GB9319338A GB2271564B (en) | 1992-09-30 | 1993-09-17 | Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives |
| US08/128,770 US5362724A (en) | 1992-09-30 | 1993-09-17 | Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives |
| CH02925/93A CH687205A5 (fr) | 1992-09-30 | 1993-09-27 | Dérivés de thioalkylthiocarbacephalosporine. |
| FR9311488A FR2696179B1 (fr) | 1992-09-30 | 1993-09-28 | Derives de thioalkylthiocarbacephalosporine, procede pour leurs preparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bacteriennes. |
| ES09302051A ES2103222B1 (es) | 1992-09-30 | 1993-09-28 | Derivados de tioalquiltiocarbacefalosporina. |
| BE9301020A BE1007544A3 (fr) | 1992-09-30 | 1993-09-29 | Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines. |
| ITMI932073A IT1271421B (it) | 1992-09-30 | 1993-09-29 | Derivati di tioalchiltio carbacefalosporina e loro uso come antibiotici |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26147892A JP3238209B2 (ja) | 1992-09-30 | 1992-09-30 | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107660A true JPH06107660A (ja) | 1994-04-19 |
| JP3238209B2 JP3238209B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=17362465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26147892A Expired - Fee Related JP3238209B2 (ja) | 1992-09-30 | 1992-09-30 | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5362724A (ja) |
| JP (1) | JP3238209B2 (ja) |
| BE (1) | BE1007544A3 (ja) |
| CH (1) | CH687205A5 (ja) |
| ES (1) | ES2103222B1 (ja) |
| FR (1) | FR2696179B1 (ja) |
| GB (1) | GB2271564B (ja) |
| IT (1) | IT1271421B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472545A (en) * | 1989-02-22 | 1995-12-05 | Malki; Jehuda | Method for affixing labels to soap bars and labeled soap bars produced thereby |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565445A (en) * | 1995-02-22 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| WO2009055696A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Achaogen, Inc. | CARBACEPHEM β-LACTAM ANTIBIOTICS |
| WO2010030810A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
| WO2010030811A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | CARBACEPHEM β-LACTAM ANTIBIOTICS |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| JPS60174787A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| DE3803169A1 (de) * | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
| US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-09-30 JP JP26147892A patent/JP3238209B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-17 US US08/128,770 patent/US5362724A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 GB GB9319338A patent/GB2271564B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 CH CH02925/93A patent/CH687205A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-09-28 ES ES09302051A patent/ES2103222B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-28 FR FR9311488A patent/FR2696179B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 IT ITMI932073A patent/IT1271421B/it active IP Right Grant
- 1993-09-29 BE BE9301020A patent/BE1007544A3/fr not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472545A (en) * | 1989-02-22 | 1995-12-05 | Malki; Jehuda | Method for affixing labels to soap bars and labeled soap bars produced thereby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH687205A5 (fr) | 1996-10-15 |
| FR2696179B1 (fr) | 1996-01-05 |
| ES2103222B1 (es) | 1998-06-16 |
| US5362724A (en) | 1994-11-08 |
| JP3238209B2 (ja) | 2001-12-10 |
| GB2271564A (en) | 1994-04-20 |
| ITMI932073A0 (it) | 1993-09-29 |
| ITMI932073A1 (it) | 1995-03-29 |
| FR2696179A1 (fr) | 1994-04-01 |
| GB2271564B (en) | 1996-03-06 |
| ES2103222A1 (es) | 1997-09-01 |
| GB9319338D0 (en) | 1993-11-03 |
| BE1007544A3 (fr) | 1995-08-01 |
| IT1271421B (it) | 1997-05-28 |
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