JPH0597839A - ホスホリパーゼａ２阻害剤としてのテトロン酸誘導体およびチオテトロン酸誘導体 - Google Patents

ホスホリパーゼａ２阻害剤としてのテトロン酸誘導体およびチオテトロン酸誘導体

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JPH0597839A
JPH0597839A JP4090824A JP9082492A JPH0597839A JP H0597839 A JPH0597839 A JP H0597839A JP 4090824 A JP4090824 A JP 4090824A JP 9082492 A JP9082492 A JP 9082492A JP H0597839 A JPH0597839 A JP H0597839A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】ホスホリパーゼA2を阻害する能力を有し、抗炎
症剤として有用な新規化合物およびそれを用いた免疫的
炎症状態の治療方法を提供する。 【構成】本発明の新規化合物は式： 【化１】 [式中、Xは-CH2R；Rは酸素などの異種原子を含み得る飽
和または不飽和の炭化水素基；Yは-O-または-S-；R1お
よびR2は各々独立して水素または低級アルキルを意味す
る]で示される。また、免疫的炎症状態を治療する本発
明の方法は免疫性炎症を患っている哺乳類に上記化合物
の有効量を投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗炎症活性を有するいく
つかのテトロン酸誘導体およびそれらを抗炎症剤として
使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、アラキドン酸(AA)が哺乳類では２
つの異なる経路で代謝されることは充分に確立されてい
る。アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼ酵素によって
代謝されると、プロスタグランジンおよびトロンボキサ
ンが生成する。プロスタグランジンの生理学的活性につ
いては、すでに近年、詳しく解明されている。現在、プ
ロスタグランジンがアラキドン酸代謝のシクロオキシゲ
ナーゼ経路によってエンドペルオキシドPGG2およびPGH2
から生ずることが知られている。これらのエンドペルオ
キシドはトロンボキサン(Tx)A2およびB2の前駆体でもあ
る。TxA2は血小板の凝集を刺激する血管収縮剤である。
正常な状態では、トロンボキサンの血管収縮性および血
小板凝集性は、シクロオキシゲナーゼ経路でエンドペル
オキシドから生ずる別の生成物プロスタサイクリン(PGI
2)によって均衡が保たれている。プロスタサイクリンは
血小板凝集阻害活性を有する血管拡張剤である。結局、
プロスタサイクリン合成が低減され、および/または、
血小板の活性化が促進されるので、血栓症および血管収
縮にとって好都合となる。うっ血や血栓症におけるプロ
スタノイドの役割については、アール・ジェイ・グリグレ
フスキー(R.J.Gryglewski)、CRCクリティカル・レビュー
ズ・イン・バイオケミストリー(CRC Crit. Rev. Bioche
m.)、７巻、291頁(1980年)およびジェイ・ビー・スミス
(J.B. Smith)、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジ
ー(Am. J. Pathol)、99巻、743頁(1980年)によって総説
が与えられている。シクロオキシゲナーゼ代謝物は炎症
反応に直接関与することが知られている[ヒッグス(Higg
s)ら、アナルズ・オブ・クリニカル・リサーチ(Annals of
Clinical Research)、16巻、287〜299頁(1984年)を参
照]。これは、その血圧降下作用、痛みや熱およびペプ
チド媒介物質の血管透過性の増大への関与、および浮腫
を形成する性質によるものである。最終的に、細胞媒介
性免疫の様々な局面がシクロオキシゲナーゼ生成物によ
って影響を受ける。
【０００３】AA代謝の他方の経路はリポキシゲナーゼ酵
素を必要とし、ロイコトリエンと呼ばれる数多くの酸化
生成物の形成をもたらす。後者はLT命名法によって名付
けられており、リポキシゲナーゼ代謝経路の最も重要な
生成物はロイコトリエンB4、C4およびD4である。アナフ
ィラキシー反応における遅延反応物質(SRS-A)と名付け
られた物質は、ロイコトリエンと、一次生成物としての
LTC4およびLTD4との混合物であって、さらに様々な量の
他のロイコトリエン代謝物を含む混合物からなることが
示されている[バッハ(Bach)ら、ジャーナル・オブ・イム
ノロジー(J. Immun.)、215巻、115〜118頁(1980年)；バ
イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commun.)、
93巻、1121〜1126(1980年)を参照]。
【０００４】これらのロイコトリエンの重要性は、ロイ
コトリエンが炎症反応に関与すること、走化作用を示す
こと、リソゾーム酵素放出を刺激すること、および即時
過敏症反応において重要な因子として作用することを示
す非常に多くの証拠が蓄積されつつあることである。LT
C4およびLTD4がヒト気管支の有効な気管支収縮薬であり
[ダーレン(Dahlen)ら、ネイチャー(Nature)、288巻、48
4〜486頁(1980年)を参照]、別のロイコトリエンLTB4は
白血球に対する強力な走化性因子である[エイ・ダブリュ
ー・フォード-ハッチンソン(A.W. Ford-Hutchinson)、ジ
ャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・メディス
ン(J. Roy. Soc. Med.)、74巻、831〜833頁(1981年)]。
炎症や過敏症の媒介物質としてのロイコトリエンおよび
遅延反応物質の活性は、ベイリー(Bailey)およびケイシ
ー(Casey)、アニュアル・レポーツ・オブ・メディカル・ケ
ミストリー(Ann. Reports Med. Chem.)、17巻、203〜21
7頁(1982年)に広範な総説が与えられている。
【０００５】ホスホリパーゼA2(PLA2)は、膜リン脂質の
C2位由来のエステル化されたアラキドン酸(AA)の加水分
解の原因であるので、AAカスケードにおいて重要な律速
酵素である。この反応は２つの生成物を生ずる。(1)次
いで、シクロオキシゲナーゼ酵素あるいはリポキシゲナ
ーゼ酵素のいずれかによって次の代謝に利用される遊離
のAAと、(2)リゾリン脂質である。アルキルアラキドニ
ル-グリセロホスファチジルコリンがPLA2の作用を受け
ると、血小板活性化因子(PAF)の生成が開始される；PAF
は本来、プロ炎症性である[ウェッドモア(Wedmore)ら、
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(B
r. J. Pharmacol.)、74巻、916〜917頁(1981年)を参
照]。この点に関しては、抗炎症性ステロイドがマクロ
コルチンまたはリポモディリンと呼ばれるPLA2阻害タン
パクの合成を誘導することによってエイコサノイド合成
を阻害すると考えられることに注目してよい[フラワー
（Ｆｌｏｗｅｒ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、ロ
ンドン、278巻、456頁(1979年)およびヒラタ(Hirata)
ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシーズ(Proc. Natn. Acad. Sci.)、U.S.
A.、77巻、2533頁(1980年)]。
【０００６】AAがシクロオキシゲナーゼ経路およびリポ
キシゲナーゼ経路によって様々なエイコサノイドへ引き
続いて変換されることになる最初の段階として、AAが膜
リン脂質からPLA2の媒介によって放出されることは、エ
イコサノイドおよび/またはPAFの活性に基づく様々な生
理学的な症状発現を取り扱おうとする際の重要な事象で
ある。かくして、PLA2が血小板凝集[ピケット(Pickett)
ら、ザ・バイオケミカル・ジャーナル(Biochem. J.)、1
60巻、405頁(1976年)]、心収縮および興奮[ゲイスラー
(Geisler)ら、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニ
ケーションズ(Pharm. Res. Commun.)、9巻、117頁(1977
年)]、ならびにプロスタグランジン合成[ヴォグト(Vog
t)、アドバンシーズ・イン・プロスタグランジン・アンド・
トロンボキサン・リサーチーズ(Adv. Prostagl. Throm.
Res.)、３巻、89頁(1978年)]に必要であることが示され
ており、PLA2の阻害は、PAFが誘発する生理学的な状
態、あるいはシクロオキシゲナーゼ経路および/または
リポキシゲナーゼ経路の生成物が媒介する生理学的状態
のいずれをも治療的に処置する際に必要である。従っ
て、PLA2阻害剤は、アレルギー、アナフィラキシーおよ
び炎症のような状態の予防、除去または改善への合理な
手掛かりである。
【０００７】
【発明の概要】それゆえ、本発明は式：
【化６】 ［式中、Xは-CH2R； Rは-(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3、-(CH2)bR3、
【化７】 -(CH2)a(C≡CCH2)c(CH2)dCH3、-(CH2)bOR3、 -(CH2)bSR3、-(CH2)bNHR3、-O(CH2)bR3、 -S(CH2)bR3、
【化８】 -(CH2)bCH=CHR3または(CH2)bOR4であり、さらにYが-S-
のとき、Rは-(CH2)eCH3であってもよい；Yは-O-または-
S-；R1およびR2は各々独立して水素または低級アルキ
ル；R3はインドリル、フリル、フェニル、所望により炭
素数１〜７のアルキルによって独立して一置換または二
置換されたフェニル、 -C(CH3)3、-C(CH3)2CH2C(CH3)3、 -C(CH3)2CH2CH3、ハロ低級アルキル、パーフルオロアル
キル、低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまた
はニトロ；R4およびR5は独立して-COCH2R7、-CO2R7、-C
ONHR7、ゲラニルまたは-CH2R3;R6は水素または低級アル
キル；R7はゲラニルであるか、
【化９】 以外のRから選択されたいずれかの部分；AおよびBは独
立して-O-、-S-または-NR6-；aは０〜８；bはYが-S-の
ときは1〜10、Yが-O-のときは２〜10；cは１〜３；dは
０〜９；およびeは３〜18を意味する]で示される新規化
合物を提供する。
【０００８】さらに、本発明は、アレルギー、アナフィ
ラキシー、喘息および炎症などの免疫性炎症を患ってい
る哺乳類に式：
【化１０】 ［式中、Yは-O-または-S-；XはYが-O-のときは-(CH2)aC
H3、-(CH2)bZまたは-(CH=CH)bZ、Yが-S-のときは-(CH2)
aCH3；R1およびR2は各々独立して水素または低級アルキ
ル；Zはインドリル、フリル、フェニル、所望により炭
素数１〜７のアルキルによって独立して随意に一置換ま
たは二置換されたフェニル、ハロ低級アルキル、パーフ
ルオロアルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、ハロ
またはニトロ；aはYが-O-のときは０〜20、Yが-S-のと
きは１〜３；およびbは１〜２を意味する]で示される化
合物の有効量を投与することからなる哺乳類の免疫性炎
症状態を治療する方法を提供する。
【０００９】「低級アルキル」および「低級アルコキシ」と
いう用語は１〜６個の炭素原子を有する部分を意味す
る。「アリール」という用語は６〜10個の炭素原子を有す
る芳香族部分を意味する。「ハロ」という用語はフルオ
ロ、ブロモまたはクロロを意味する。
【００１０】本発明の範囲内にある化合物は、その立体
配置によって立体異性を示す。従って、本発明の化合物
には、ジアステレオマー、左右晶、ラセミ化合物、およ
びこれらの混合物が含まれる。
【００１１】本発明の範囲内にある化合物は、常法を用
いた様々な合成経路によって調製することができる。あ
る調製スキームによれば、例えば、オレイン酸とテトロ
ン酸の縮合によって以下に例示されるように、適当なR
を有する反応物をテトロン酸と縮合させると、アシルテ
トロン酸が得られる：
【化１１】
【００１２】Rが式：
【化１２】 で示される部分である本発明の化合物は以下の手順によ
って調製することができる。
【００１３】1-ペンテン-5-オールを適当なシリル化剤
でシリル化するとシリルオキシジオール中間体が得ら
れ、これをオスミル化すると飽和ビシナルジヒドロキシ
シリルエーテルが得られる：
【化１３】
【００１４】次いで、後者のエーテルを、例えば、水素
化ナトリウムの存在下で適当なハロゲン化アルキルと縮
合させると、モノまたはビスアルキル化中間体を得るこ
とができる：
【化１４】
【００１５】あるいは、カルボン酸と縮合させるとジア
シル化中間体が得られるのに対し、イソシアネートと縮
合させるとジカルバモイル化中間体が得られる。
【化１５】
【００１６】いずれの場合も、得られた中間体を脱保護
化して酸化するとカルボン酸が反応物として得られ、次
いで、これをテトロン酸と縮合させると所望の最終生成
物を得ることができる：
【化１６】
【００１７】上記の調製手順における出発物質はすべて
市販品を利用するか、あるいは化学文献に教示の常法に
よって調製することができる。
【００１８】本発明の化合物は、PLA2酵素の活性を阻害
する能力により、アラキドン酸の酸化生成物によって媒
介される状態の治療に有用である。従って、これらの化
合物は、アレルギー性鼻炎やアレルギー性炎症喘息など
のように鼻腔気管支の気道が閉塞した状態、アレルギー
性結膜炎などの即時過敏症の反応；およびリウマチ様関
節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬(および関
連する皮膚の炎症)などに見られる様々な炎症状態を予
防し治療する際に必要とされる。
【００１９】本発明の範囲内にある化合物をアレルギー
性気道障害の治療や抗炎症治療に用いる場合には、錠剤
やカプセル剤などの経口投与形態に製剤することができ
る。これらの化合物は、単独で投与するか、あるいは、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターな
どの通常の担体と組み合わせて投与することができる。
希釈剤、香味剤、溶解補助剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、
錠剤崩壊剤などを用いてもよい。上記化合物は、他の担
体を用いて、あるいは用いることなく、カプセル化して
もよい。すべての場合、固形および液状のいずれの組成
物であっても、活性成分の割合は少なくとも経口投与に
よって所望の活性を与えなければならない。
【００２０】上記化合物は非経口的に注射してもよい
が、この場合には、他の溶質、例えば、溶液を等張性と
するのに充分な食塩水またはグルコースを含む無菌溶液
の形態で用いられる。吸入や吹送による投与では、上記
化合物は水溶液または部分的水溶液に製剤してもよく、
次いで、これら水溶液はエアロゾルの形態で利用するこ
とができる。上記化合物は局所的に用いてもよく、この
目的では、薬学的に許容される賦形剤中の微粉末剤、ク
リーム剤またはローション剤の形態に製剤してもよい。
これらは皮膚患部に塗布される。
【００２１】投与条件は、使用した特定組成物、投与経
路、現れた症状の重さ、および治療中の特定患者によっ
て変化する。治療は、一般には、上記化合物の最適投与
量より少ないわずかな用量から開始する。その後、用量
は、このような状況下で最適な効果が得られるまで増加
させる。一般に、本発明の化合物は、有害または有毒な
副作用を引き起こすことなく大体有効な結果を与える濃
度で最も望ましく投与され、単位投与量を一度に投与す
ることができるし、所望であれば、用量を一日に適当な
回数だけ投与する便利な副単位に分割してもよい。
【００２２】標準的な薬理学的手順は特に以下の実施例
で詳しく説明されているが、ラットグリコーゲン誘発の
多形核白血球によるLTB4およびTxB2の合成を阻害する能
力、ヒト好中球における血小板活性化因子およびLTB4の
生合成を阻害する能力、ならびにヒト起源および非ヒト
起源のPLA2が媒介するアラキドン酸放出を阻害する能力
によって測定される本発明化合物のPLA2阻害剤としての
作用特異性が決定される。さらに、これらの手順によっ
て、体外から投与されたPLA2の活性をインビボで阻害す
る本発明化合物の能力が測定される。また、薬理学的な
試験によって、本発明化合物がアラキドン酸代謝のリポ
キシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路をイ
ンビボで阻害する能力が示され、さらに、ラットのカラ
ゲナン足部浮腫アッセイおよびマウスの耳部浮腫アッセ
イにおける抗炎症剤としての上記化合物のインビボ活性
が測定される。
【００２３】
【実施例】以下の実施例によって、本発明の範囲内にあ
る化合物の調製および薬理学的試験について説明する。
【００２４】実施例１ 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソデシ
ル)-2(5Ｈ)-フラノン テトロン酸300mg(3.0mmol)および塩化デカノイル629mg
(685μl、3.3mmol)の溶液に、四塩化スズ(IV)527μl(4.
5mmol)を添加する。この溶液を油浴中にて100℃で３時
間加熱する。冷却した黒色溶液をジクロロメタンに溶解
し、1.0N HCl、次いで食塩水で洗浄することによって、
反応混合物を処理する。有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃縮することによって、
黄色油状物を得る。２mmのクロマトトロン(Chromatotro
n)プレート上でのクロマトグラフィーに付し、５％メタ
ノール/ジクロロメタンで溶出すると油状物が得られ、
これを酢酸エチルから結晶化させると、生成物119mg(16
％)が得られる。融点71〜７４℃。 スペクトルデータ、ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０（Ｃ＝
Ｏ），1755(C=O)cm-1；MS(EI)254(M+)，236(-H2O)。 元素分析、計算値(C14H22O4・0.25H2O)：C,64.99；H,8.7
0；N,0.00 実測値：C,64.95；H,8.24；N,0.18。
【００２５】実施例２ 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-3-
フェニルプロピル)-2(5H)-フラノン ジクロロメタン17ml中におけるテトロン酸330mg(3.3mmo
l)、トリエチルアミン495μl(3.63mmol)、および4-ジメ
チルアミノピリジン132mg(1.09mmol)の溶液に、塩化ヒド
ロシンナモイル403μl(3.63mmol)を０℃で添加する。氷
浴を取り除いて18時間撹拌する。1.0N HCl中に注ぎ込
み、ジクロロメタンで３回抽出することによって、反応
混合物を処理する。有機層をあわせて、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃
縮すると淡黄色の固形物が得られ、これを酢酸エチル/
ヘキサンから再結晶すると生成物363mg(47％)が得られ
る。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.11〜7.
29(m,5H,芳香族),4.40(bs,2H,CH2OC=O)，2.99(t,2H,J=
6.7Hz,CH2C=O)，2.77(t,2H,J=6.7Hz,CH2Ph)；IR(KBr)17
75(C=O)，1750(C=O)cm-1；MS(EI)232(M+)，214(-H2O)。 元素分析、計算値(C13H12O4・0.75H2O)：C,63.54；H,5.5
0；N,0.00 実測値：C,63.83；H,4.90；N,0.21。
【００２６】実施例３ 4-ヒドロキシ-3-[(フェニルメ
トキシ)アセチル]-2(5H)-フラノン 乾燥ジクロロメタン40ml中におけるテトロン酸1.0g(10m
mol)の溶液に、トリエチルアミン1.5ml(11mmol)および4
-ジメチルアミノピリジン400mg(3.3mmol)を０℃で添加
する。次いで、塩化ベンジルオキシアセチル2.03g(1.74
ml、11mmol)を滴下して加える。10分後、氷浴を取り除
く。反応混合物を室温で一晩撹拌し、1.0N HCl中に注ぎ
込み、酢酸エチルで３回抽出することによって処理す
る。有機層をあわせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃縮すると黄色
の固形物が得られる。この固形物を酢酸エチルから再結
晶すると生成物650mg(26％)が得られる。融点154〜155
℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30〜7.42
(m,5H,芳香族),4.73(s,2H,OCH2Ph),4.72(bs,2H,CH2OC=
O),4.67(s,2H,OCH2C=O)；IR(KBr)1755(C=O)cm-1;MS(EI)
M+ピークなし，142(M-OCH2Ph)。 元素分析、計算値(C13H12O5)：C,62.90；H,4.87；N,0.0
0 実測値：C,62.44；H,5.02；N,0.43。
【００２７】実施例４ 4-ヒドロキシ-3-[3-(1H-インド
リ-3-ル)-1-オキソプロピル]-2(5H)-フラノン 乾燥ジクロロメタン30ml中におけるテトロン酸1.0g(10m
mol)の溶液に、トリエチルアミン1.5ml(11mmol)および4
-ジメチルアミノピリジン400mg(3.3mmol)を０℃で添加
する。５分間撹拌した後、3-(1H-インドリ-3-ル)プロピ
オン酸2.27g(12mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.29g(12
mmol)を添加する。10分後、氷浴を取り除く。反応混合
物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に注
ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をあわせ
て、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、傾瀉し、減圧下で濃縮すると褐色の固形物が得られ
る。エーテルと共に摩砕すると生成物2.28g(84％)が得
られる。融点148〜149℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-アセトン)δ10.0
2(bs,1H,NH)，7.65(d,1H,J=7.1Hz,芳香族)，7.36(d,1H,
J=7.1Hz,芳香族)，7.20(s,1H,芳香族),7.09(t,1H,J=7.1
Hz,芳香族)，7.02(t,1H,J=7.1Hz,芳香族)，4.72(bs,2H,
CH2OC=O)，3.30(t,2H,J=6.5Hz,CH2C=O)，3.02(t,2H,J=
6.5Hz,CH2Ar)；IR(KBr)1750(C=O)cm-1;MS(EI) 271(M
+)，144，130。 元素分析、計算値(C15H13NO4・0.25H2O)：C,65.34；H,4.
90；N,5.08 実測値：C,65.26；H,4.89；N,5.33。
【００２８】実施例５ 4-ヒドロキシ-3-[4-(1H-インド
リ-3-ル)-1-オキソブチル]-2(5H)-フラノン 乾燥ジクロロメタン30ml中におけるテトロン酸775mg(7.
75mmol)の溶液に、トリエチルアミン1.16ml(8.53mmol)
および4-ジメチルアミノピリジン310mg(2.58mmol)を０
℃で添加する。５分間撹拌した後、4-(1H-インドリ-3-
ル)酪酸1.89g(9.3mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチル
アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.78g
(9.3mmol)を添加する。10分後、氷浴を取り除く。反応
混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中
に注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をあわ
せて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、傾瀉し、減圧下で濃縮すると褐色の固形物が得られ
る。エーテルと共に摩砕すると生成物1.51g(68％)が得
られる。融点133〜135℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-アセトン)δ9.90
(bs,1H,NH)，7.52(d,1H,J=7.3Hz,芳香族)，7.32(d,1H,J
=7.3Hz,芳香族)，7.10(s,1H,芳香族)，6.95(t,1H,J=7.3
Hz,芳香族)，6.93(t,1H,J=7.3Hz,芳香族)，4.55(bs,2H,
CH2OC=O)，2.95(t,2H,J=6.5Hz,CH2C=O)，2.85(t,2H,J=
6.5Hz,CH2Ar)，2.08(m,2H,CH2)；IR(KBr)1760(C=O)c
m-1;MS(EI) 285(M+)，130。 元素分析、計算値(C16H15NO4・0.25H2O)：C,66.32；H,5.
35；N,4.84 実測値：C,66.71；H,5.73；N,6.10。
【００２９】実施例６ (E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(4-メ
トキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラ
ノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)およびp-アニスアルデヒド636mg(4.53mmol)
の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡立てる。氷
浴を取り除き、HClガスを室温で２時間継続する。反応
物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶する
と生成物125mg(10％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,0.5
H,J=15.9Hz,オレフィン)，7.99(d,0.5H,J=15.9Hz,オレ
フィン)，7.87(d,0.5H,J=25.9Hz,オレフィン),7.80(d,
0.5H,J=25.9Hz,オレフィン)，7.65(d,2H,J=8.4Hz,芳香
族),7.44(d,2H,J=8.4Hz,芳香族)，4.66(s,2H,OCH2C=
O)，3.97(s,3H,OCH3)；IR(KBr)3260，1750(C=O)，1720
(C=O), 1650, 1570, 1550cm-1。 元素分析、計算値(C14H12O5)：C,64.61；H,4.61；N,0.0
0 実測値：C,64.52；H,4.42；N,0.00。
【００３０】実施例７ (E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(4-ク
ロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラノ
ン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)およびp-クロロベンズアルデヒド636mg(4.53
mmol)の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡立て
る。氷浴を取り除き、HClガスを２時間継続する。反応
物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶する
と生成物523mg(44％)が得られる。融点158℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,0.5
H,J=16.0Hz,オレフィン)，7.98(d,0.5H,J=16.0Hz,オレ
フィン)，7.77(d,0.5H,J=26.0Hz,オレフィン),7.70(d,
0.5H,J=26.0Hz,オレフィン)，7.64(d,2H,J=8.3Hz,芳香
族)，7.44(d,2H,J=8.3Hz,芳香族)，4.67(s,1H,OCH2C=
O)，4.61(s,1H,OCH2C=O)，3.10(bs,1H,OH)；IR(KBr)316
0，1750(C=O)，1700(C=O), 1640, 1580, 1570cm-1；MS
(EI)266(M+)，264(100)，246，165，137。 元素分析、計算値(C13H9O4Cl)：C,59.00；H,3.34；N,0.
00 実測値：C,58.57；H,3.57；N,0.00。
【００３１】実施例８ (E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(フェ
ニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸500mg
(3.52mmol)およびベンズアルデヒド308μl(3.03mmol)の
撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡立てる。氷浴
を取り除き、HClガスを２時間継続する。反応物を減圧
下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶すると生成物
387mg(56％)が得られる。融点136〜138℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,0.5
H,J=16.0Hz,オレフィン)，8.05(d,0.5H,J=16.0Hz,オレ
フィン)，7.81(d,0.5H,J=28.1Hz,オレフィン),7.77(d,
0.5H,J=28.1Hz,オレフィン)，7.71〜7.72(m,2H,芳香
族)，7.43〜7.51(m,3H,芳香族)，4.67(s,1H,OCH2C=O)，
4.60(s,1H,OCH2C=O)；IR(KBr)3400，1765(C=O)，1755(C
=O)；1650(C=O), 1620, 1575，１５６０ｃｍ−１；ＭＳ
（ＥＩ）２３０（Ｍ＋），１４９（１００）。 元素分析、計算値（Ｃ１３Ｈ１０Ｏ４）：C,67.82；H,
4.38；N,0.00 実測値：C,67.49；H,4.49；N,0.00。
【００３２】実施例９ (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ
-9-オクタデセニル)-2(5H)-フラノン 乾燥ジクロロメタン45ml中におけるテトロン酸1.48g(1
4.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.22ml(16.22mmo
l) および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.92mmol)を
０℃で添加する。５分間撹拌した後、オレイン酸5.0g(1
7.7mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.7mmol)を
添加する。10分後、氷浴を取り除く。反応混合物を室温
で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に注ぎ込み、
酢酸エチルで３回抽出する。有機層をあわせて、食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉し、
減圧下で濃縮すると淡黄色の固形物が得られる。冷ペン
タンと共に摩砕すると生成物3.85g(72％)が得られる。
融点46〜48℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.30(m,2
H,オレフィン),4.53(bs,2H,CH2OC=O)，2.63(t,2H,J=6.0
Hz,CH2C=O),1.96(m,4H,CH2C=C),1.55〜1.05(m,22H,C
H2)，0.83(t,3H,J=6.0Hz,CH3)；IR(KBr)1740(C=O)；MS
(CI)365(M+1)，143,171。 元素分析、計算値(C22H36O4)：C,72.53；H,9.89；N,0.0
0 実測値：C,72.99；H,10.12；N,0.06。
【００３３】実施例１０ (E)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキ
ソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-プロペニ
ル)-2(5H)-フラノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)およびm-トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド606μl(4.53mmol)の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを
３時間泡立てる。氷浴を取り除き、HClガスを２時間継
続する。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールか
ら再結晶すると生成物263mg(20％)が得られる。融点171
〜175℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.02(d,1
H,J=16.1Hz,オレフィン)，7.95(m,2H,芳香族)，7.75(m,
1H,芳香族),7.66(m,1H,芳香族)，7.64(d,1H,J=16.1Hz,
オレフィン)，4.37(s,2H,OCH2C=O)；IR(KBr)3400，1730
(C=O), 1705(C=O), 1690(C=O), 1630，1600，1555c
m-1；MS(EI)298(M+)，271，239，238，199(100)，151，
115。 元素分析、計算値(C14H9F3O4)：C,56.42；H,3.04；N,0.
00 実測値：C,56.08；H,2.99；N,0.00。
【００３４】実施例１１ 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソエ
イコサノイル)-2(5H)-フラノン ジクロロメタン200ml中におけるテトロン酸8.76g(87.6m
mol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン13.4ml(96.4mmo
l)および4-ジメチルアミノピリジン3.5g(31.0mmol)を０
℃で添加する。反応混合物を５分間撹拌した後、エイコ
サン酸17g(96.4mol)および1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩20g(105.0mmol)を添
加する。反応混合物を室温で48時間撹拌する。次いで、
水100mlを反応物に添加し、層を分離する。水層をジク
ロロメタン50mlで３回抽出する。水層を1.0N HCl 100ml
で酸性とし、ジクロロメタン100mlで３回抽出する。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮する。残渣をエチルエーテル中で摩砕し、濾過
すると生成物14.3g(64％)が得られる。融点91〜92℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(bs,2
H,OCH2C=O),2.92(t,2H,J=7.6Hz,CH2C=O)，1.70(m,2H,CH
2CH2C=O)，1.27〜1.41(m,12H,CH2)，0.88(t,3H,J=6.9H
z,CH2CH3)；IR(KBr)3200，2900, 2850, 1780(C=O)，175
0(C=O), 1660, 1650, 1615cm-1；MS(CI)255(M+1)，254,
236, 155, 142(100), 127。 元素分析、計算値(C14H22O4)：C,66.12；H,8.72；N,0.0
0 実測値：C,66.26；H,8.59；N,0.00。
【００３５】実施例１２ (E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(3-
ニトロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラ
ノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)および3-ニトロベンズアルデヒド686mg(4.53
mmol)の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡立て
る。氷浴を取り除き、HClガスを２時間継続する。反応
物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶する
と生成物210mg(17％)が得られる。融点168〜170℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(m,1H,
芳香族)，8.33(m,1H,芳香族)，8.05(m,2H,芳香族),7.89
(d,0.5H,J=18.5Hz,オレフィン),7.85(d,0.5H,J=18.5Hz,
オレフィン)，7.67(t,1H,J=8.0,芳香族),4.71(s,1H,OCH
2C=O),4.64(s,1H,OCH2C=O)；IR(KBr)3400，1755(C=O)，
1700(C=O)，1630, 1610, 1580，1560，1530cm-1；MS(E
I)275(M+),176，69(100)。 元素分析、計算値(C13H9NO6)：C,56.73；H,3.30；N,5.0
9 実測値：C,56.28；H,3.11；N,4.96。
【００３６】実施例１３ (E)-3-(3-(2,5-ジメトキシフ
ェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-4-ヒドロキシ-2(5H)-
フラノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)および2,5-ジメトキシベンズアルデヒド753m
g(4.53mmol)の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡
立てる。氷浴を取り除き、HClガスを２時間継続する。
反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶
すると生成物60mg(4.5％)が得られる。融点169〜171
℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,0.5
H,J=10.0Hz,オレフィン)，8.00(d,0.5H,J=10.0Hz,オレ
フィン)，7.67(d,0.5H,J=15.8Hz,オレフィン),7.58(d,
0.5H,J=15.8Hz,オレフィン)，7.32(m,1H,芳香族)，7.20
(m,1H,芳香族)，6.94(m,1H,芳香族),4.65(s,1H,OCH2C=
O),4.59(s,1H,OCH2C=O),3.97(s,6H,OCH3);IR(KBr)345
0，1765(C=O)，1690(C=O)，1625, 1580，1560，1550，1
510cm-1；MS(EI)290(M+)，137，69(100)。 元素分析、計算値(C15H14O6)：C,62.07；H,4.86；N,0.0
0 実測値：C,62.00；H,4.87；N,0.00。
【００３７】実施例１４ (Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オ
キソ-9,12-オクタデカジエニル)-2(5H)-フラノン 乾燥ジクロロメタン45ml中におけるテトロン酸1.48g(1
4.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.22ml(16.22mmo
l)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.92mmol)を
０℃で添加する。５分間撹拌した後、リノレン酸4.96g
(17.7mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.7mmol)
を添加する。10分間後、氷浴を取り除く。反応混合物を
室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に注ぎ込
み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉
し、減圧下で濃縮すると淡黄色のワックス状固形物が得
られる。冷ペンタンと共に摩砕すると生成物4.54g(85
％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(m,4H,
オレフィン),4.64(bs,2H,CH2OC=O)，2.93(t,2H,J=6.4H
z,CH2C=O)，2.78(m,2H,C=CCH2C=C)，2.06(m,4H,CH2C=
C)，1.71〜1.36(m,16H,CH2)，0.92(t,3H,J=6.5Hz,C
H3)；IR(KBr)1775(C=O)cm-1；MS(FAB)363(M+H)。 元素分析、計算値(C22H34O4・0.25H2O)：C,72.03；H,9.4
1；N,0.00 実測値：C,71.93；H,9.65；N,0.00。
【００３８】実施例１５ (Z,Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-
オキソ-9,12,15-オクタデカトリエニル)-2(5H)-フラノ
ン 乾燥ジクロロメタン45ml中におけるテトロン酸1.48g(1
4.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.22ml(16.22mmo
l)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.92mmol)を
０℃で添加する。５分間撹拌した後、リノレン酸4.92g
(17.7mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.7mmol)
を添加する。10分間後、氷浴を取り除く。反応混合物を
室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に注ぎ込
み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉
し、減圧下で濃縮すると淡褐色のワックス状固形物が得
られる。冷ペンタンと共に摩砕すると生成物4.38g(83
％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39(m,6H,
オレフィン),4.61(bs,2H,CH2OC=O)，2.90(t,2H,J=7.0H
z,CH2C=O)，2.79(m,4H,C=CCH2C=C)，2.08(m,4H,CH2C=
C)，1.68〜1.34(m,10H,CH2)，0.99(t,3H,J=6.5Hz,C
H3)；IR(KBr)1775(C=O)cm-1；MS(FAB)361(M+H)。 元素分析、計算値(C22H34O4・H2O)：C,69.84；H,8.99；
N,0.00 実測値：C,69.68；H,8.72；N,0.00。
【００３９】実施例１６ (E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-4-ヒドロキシ-2(5H)-
フラノン メタノール60ml中における3-アセチルテトロン酸750mg
(5.27mmol)および3,4-ジメトキシベンズアルデヒド753m
g(4.53mmol)の撹拌溶液中に、-10℃でHClガスを３時間泡
立てる。氷浴を取り除き、HClガスを２時間継続する。
反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶
すると生成物135mg(10％)が得られる。融点191〜192
℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,1H,J
=15.9Hz,オレフィン),7.64(d,1H,J=15.9Hz,オレフィ
ン)，7.34(dのd,1H,J1=1.9Hz,J2=8.5Hz,芳香族)，7.28
(d,1H,J=1.9Hz,芳香族)，7.07(d,1H,J=8.5Hz,芳香族),
4.59(s,2H,OCH2C=O),3.81(s,3H,OCH3);IR(KBr)3450，29
40，2840，1760(C=O)，1685(C=O)，1630，1580，1555，
1505cm-1；MS(EI)291(M+)，202，85，81，71，69(10
0)，67。 元素分析、計算値(C15H14O6)：C,62.07；H,4.86；N,0.0
0 実測値：C,61.70；H,4.87；N,0.00。
【００４０】実施例１７ (Z)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメ
チル-3-(1-オキソ-9-オクタデセニル)-2(5H)-フラノン 乾燥ジメチルホルムアミド45ml中における5,5-ジメチル
テトロン酸1.89g(14.75mmol)の溶液に、トリエチルアミ
ン2.22ml(16.22mmol)および4-ジメチルアミノピリジン5
92mg(4.92mmol)を０℃で添加する。５分間撹拌した後、
オレイン酸5.00g(17.7mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.
38g(17.7mmol)を添加する。10分間後、氷浴を取り除
く。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.
0N HCl中に注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機
層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃縮すると淡黄色の油状物
が得られる。冷ペンタンと共に摩砕すると生成物4.38g
(83％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.30(m,2
H,オレフィン),2.69(t,2H,J=6.5Hz,CH2C=O)，1.97(m,4
H,CH2C=C)，1.43〜1.22(m,22H,CH2)，0.83(t,3H,J=6.5H
z,CH3)；IR(KBr)1770(C=O)cm-1；MS(EI)392(M+)，374，
183。 元素分析、計算値(C22H34O4・1.5H2O)：C,68.74；H,10.2
6；N,0.00 実測値：C,68.90；H,9.44；N,0.24。
【００４１】実施例１８ (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキ
ソ-6-オクタデセニル)-2(5H)-フラノン 乾燥ジメチルホルムアミド45ml中におけるテトロン酸1.
48g(14.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.22ml(16.
22mmol)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.92mmo
l)を０℃で添加する。５分間撹拌した後、ペトロセレン
酸5.00g(17.7mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.7
mmol)を添加する。10分間後、氷浴を取り除く。反応混
合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に
注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わ
せ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、傾瀉し、減圧下で濃縮すると淡黄色の固形物が得ら
れる。冷ペンタンから再結晶すると生成物3.20g(28％)
が得られる。融点41〜42℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(m,2H,
オレフィン),4.58(bs,2H,CH2OC=O)，2.72(t,2H,J=6.5H
z,CH2C=O)，1.98(m,4H,CH2C=C)，1.58〜1.20(m,22H,C
H2)，0.84(t,3H,J=6.5Hz,CH3)；IR(KBr)1775(C=O)，175
0(C=O)cm-1；MS(EI)364(M+)。 元素分析、計算値(C22H36O4)：C,72.49；H,9.95；N,0.0
0 実測値：C,72.05；H,9.93；N,0.02。
【００４２】実施例１９ (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキ
ソ-8-(2'-オクチルシクロプロピル)オクタニル)-2(5H)-
フラノン 乾燥ジメチルホルムアミド45ml中におけるテトロン酸1.
48g(14.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.22ml(16.
22mmol)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.92mmo
l)を０℃で添加する。５分間撹拌した後、cis-8-(2'-オ
クチルシクロプロピル)オクタン酸5.25g(17.7mmol)を添
加し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩3.38g(17.7mmol)を添加する。10
分間後、氷浴を取り除く。反応混合物を室温で一晩撹拌
する。反応混合物を1.0N HCl中に注ぎ込み、酢酸エチル
で３回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃縮
すると無色の固形物が得られる。冷ペンタンから再結晶
すると生成物3.20g(57％)が得られる。融点49〜50℃。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(bs,2H,
CH2OC=O)，2.95(t,2H,J=6.0Hz,CH2C=O)，1.71(m,2H,C
H2),1.45〜1.20(m,22H,CH2),1.15(m,2H,シクロプロピル
CH2),0.92(t,3H,J=6.5Hz,CH3),0.90〜0.70(m,1.5H,シク
ロプロピルCH2)，-0.35(m,0.5H,シクロプロピルCH2)；I
R(KBr)1775(C=O),1760(C=O)cm-1。 元素分析、計算値(C23H38O4)：C,72.98；H,10.12；N,0.
00 実測値：C,72.52；H,9.94；N,0.05。
【００４３】実施例２０ (Z,Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-
オキソ-6,9,12-オクタデカトリエニル)-2(5H)-フラノン 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中におけるテトロン酸30
0mg(2.98mmol)の溶液に、トリエチルアミン450μl(3.29
mmol)および4-ジメチルアミノピリジン121mg(1.0mmol)
を０℃で添加する。５分間撹拌した後、γ-リノレン酸1.
00g(3.59mmol)を添加し、次いで1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩668mg(3.59mmo
l)を添加する。10分間後、氷浴を取り除く。反応混合物
を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1.0N HCl中に注ぎ
込み、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、傾瀉
し、減圧下で濃縮すると褐色の油状物が得られる。40mm
×150mmシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、５％メタノール-酢酸エチルで溶出すると
生成物150mg(14％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(m,6H,
オレフィン)，4.62(bs,2H,CH2OC=O)，2.94(t,2H,J=7.0H
z,CH2C=O)，2.80(m,4H,C=CCH2C=C)，2.09(m,4H,CH2C=
C)，1.75〜1.24(m,10H,CH2)，0.90(t,3H,J=6.5Hz,C
H3)；IR(KBr)1770(C=O)cm-1；MS(EI)360(M+)。
【００４４】実施例２１ 4-ヒドロキシ-3-[6-(4-クロ
ロフェノキシ)-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド20ml中におけるテトロン酸554mg
(5.54mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン850μl(6.0
9mmol)および4-ジメチルアミノピリジン220mg(1.765mmo
l)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.26g(6.63mmo
l)および6-[4-(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ヘキサン酸
1.475g(6.63mmol)を添加し、反応混合物を室温で２日間
撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテルで３
回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減
圧下で濃縮すると黄色の固形物が得られる。純粋な物質
は、エーテル中で摩砕し、濾過することによって、4-ヒ
ドロキシ-3-[6-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソヘキシ
ル]-2(5H)-フラノン774mg(43％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)7.216(d,2H,A
r)，6.818(d,2H,Ar)，4.681(s,2H,CH2OC=O)，3.930(t,2
H,CH2OAr)，2.954(t,2H,O=CCH2),1.836〜1.559(m,6H,CH
2)；IR(KBr)3200，2980，2920，2860，1775，1750，166
0，1620，1490,1245，1050cm-1；MS(EI)324(M+)，197，
142，128(100)，127。 元素分析、計算値(C16H17O5Cl・0.25H2O)：C,58.36；H,
5.36 実測値：C,58.78；H,5.20。
【００４５】実施例２２ 4-ヒドロキシ-3-[1-オキソ-8
-[2-[(2-ペンチルシクロプロピル)メチル]シクロプロピ
ル]オクチル]-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド30ml中におけるテトロン酸 947mg
(9.5mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.42ml(10.4
5mmol)および4-ジメチルアミノピリジン379mg(3.14mmo
l)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.17g(11.4mmo
l)および(cis)-7-(2-オクチルシクロプロピル)オクタン
酸3.5g(11.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で２日間
撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、
減圧下で濃縮すると黄色の油状物が得られる。純粋な物
質は、40mm×150mmシリカカラム上でフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、50％酢酸エチル/ヘキサンから100
％酢酸エチルで溶出することによって、4-ヒドロキシ-3
-[1-オキソ-8-[2-[(2-ペンチルシクロプロピル)メチル]
シクロプロピル]オクチル]-2(5H)-フラノン870mg(20％)
が油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)4.572(s,2H,C
H2OC=O)，2.704(t,2H,O=CCH2)，1.481(m,2H,O=CCH2C
H2)，1.341〜1.111(m,20H,CH2)，0.845(t,3H,CH2CH3)，
0.747〜0.644(m,4H,シクロプロピル)，0.559(m,2H,シク
ロプロピル)，-0.332(m,2H,シクロプロピル);IR(KBr)30
60，2990，2910，2840，1770，1695，1655,1600，145
5，1435，1195，1040cm-1；MS(EI)390(M+)，120(100)，
67(94)。 元素分析、計算値(C24H38O4)：C,73.81；H,9.81 実測値：C,73.59；H,9.83。
【００４６】実施例２３ 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキ
ソ-10-テトラデセニル)-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド17ml中におけるテトロン酸523mg
(5.22mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン800μl(5.7
5mmol)および4-ジメチルアミノピリジン210mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩1.19g(5.75mmol)および(Z)
-10-テトラデセン酸1.2g(5.75mmol)を添加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、エーテル50mlで４回抽出する。合わせた有機層をMg
SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化合物が
得られる。純粋な物質は、10％メタノール/酢酸エチル
を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに付すこ
とによって、4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキソ-10-テトラ
デシル)-2(5H)-フラノン1.2g(75％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ5.356(m,
2H,HC=CH)，4.509(s,2H,CH2OC=O)，2.686(t,2H,O=CC
H2)，1.932(m,4H,CH2C=CCH2)，1.470(m,2H,O=CCH2C
H2)，1.225(s,12H,CH2)，0.851(t,3H,CH2CH3)；IR(KBr)
2900，2820，1770，1745，1690，1650，1610，1455，14
35，1385，1340，1305，1275，1235，1230，1125，106
0，1015cm-1；MS(EI)310，308(M+・)，290，155，142(10
0)，１２７。 元素分析、計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｏ４）：C,70.10；H,
9.15 実測値：C,69.89；H,9.43。
【００４７】実施例２４ (Z)-9-オクタデカン酸5-(2,5
-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-ペ
ンタンジイルエステル Ａ) 4,5-ビス[((Z)-1-オキソ-9-オクタデセニル)オキ
シ]ペンタン酸 塩化メチレン50ml中における(Z)-5-[[(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]-1-ペンテン-1,2-ジオー
ル3.76g(16.1mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン4.9
ml(35.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン1.3gを０
℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-
3-エチルカルボジイミド塩酸塩7.4g(38.6mmol)およびオ
レイン酸10g(35.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で
一晩撹拌する。反応物を水中に注ぎ込み、塩化メチレン
50mlで４回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮する。得られた粗製のジエステルを
テトラヒドロフラン32mlに溶解し、テトラヒドロフラン
中における1.0Nテトラブチルアンモニウムフルオライド
32ml(32mmol)で処理し、反応物を室温で２時間撹拌す
る。反応物を水中に注ぎ込み、エーテル50mlで４回抽出
する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で
濃縮すると粗製の化合物が得られる。純粋な物質は、15
％酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロ
マトグラフィーに付すことによって、アルコール7.7g(7
7％)が得られる。次いで、2.0Mジョーンズ試薬20mlを、
このアルコール7.7g(11.86mmol)の撹拌溶液に、０℃で
添加し、反応物を２時間撹拌する。反応物を水中に注ぎ
込み、エーテル50mlで４回抽出する。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化合物
が得られる。純粋な物質は、35％酢酸エチル/ヘキサン
を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに付すこ
とによって、4,5-ビス[((Z)-1-オキソ-9-オクタデシル)
オキシ]ペンタン酸2.2g(28％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.344(m,4
H,HC=CH)，5.175(m,1H,HCOC=O)，4.145(m,2H,H2COC=
O)，2.422(t,2H,HO2CCH2),2.301(t,4H,O(C=O)CH2),2.01
2(m,8H,C=CCH2)，1.612(m,4H,O(C=O)CH2CH2)，1.289(m,
40H,CH2)，0.881(t,6H,CH2CH3)；IR(KBr)3000，2920，2
840，1740，1710，1460，1160cm-1；MS(CI+)664(M
H++)，663(MH+)，645，381(100)，338，265，159，87。 元素分析、計算値(C41H74O6)：C,74.27；H,11.25 実測値：C,73.92；H,11.28。
【００４８】Ｂ) (Z)-9-オクタデカン酸5-(2,5-ジヒド
ロ-4-ジヒドロキシ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-ペンタ
ンジイルエステル ジメチルホルムアミド10ml中におけるテトロン酸137mg
(1.37mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン220μl(1.5
mmol)および4-ジメチルアミノピリジン70mgを０℃で添
加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩330mg(1.72mmol)および4,5-
ビス[((Z)-1-オキソ-9-オクタデセニル)オキシ]ペンタ
ン酸1.0g(1.5mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌
する。反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテル50mlで４
回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減
圧下で濃縮すると粗製の化合物が得られる。純粋な物質
は、10％メタノール/酢酸エチルを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーに付すことによって、(Z)-9-オ
クタデカン酸5-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-3-フラニ
ル)-5-オキソ-1,2-ペンタンジイルエステル608mg(60％)
が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ6.68(bs,1
H,OH)，5.290(m,4H,HC=CH)，4.980(s,1H,HCOC=O)，4.50
0(s,2H,CH2OC=O)，4.216(s,1H,CH2OC=O)，3.974(s,1H,C
H2OC=O)，2.726(m,2H,O=CCH2)，2.218(s,4H,O=CCH2)，
1.953(m,8H,C=CCH2)，1.477(s,4H,O=CCH2CH2)，1.220
(s,40H,CH2)，0.830(t,6H,CH2CH3);IR(KBr)3000，290
0，2840，1760，1730，1690，1650，1600，1460，145
0，1430，1220，1165，1035，1010cm-1；MS(EI)463，40
9(100),265，69。 元素分析、計算値(C45H76O8)：C,72.54；H,10.28 実測値：C,72.58；H,10.48。
【００４９】実施例２５ 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキ
ソ-9-テトラデセニル)-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド５ml中におけるテトロン酸111mg
(1.11mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン185μl(1.3
3mmol)および4-ジメチルアミノピリジン１００ｍｇを０
℃で添加する。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩303mg(1.33mmol)
およびミリストオレイン酸300mg(1.33mmol)を添加し、
反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応物を1.0N HCl
で酸性とし、酢酸エチル100mlで４回抽出する。合わせ
た有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗
製の化合物が得られる。純粋な物質は、10％メタノール
/酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ
ィーに付すことによって、4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキ
ソ-9-テトラデセニル)-2(5H)-フラノン280mg(82％)が得
られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.349(m,2H,
HC=CH)，4.615(s,2H,CH2OC=O)，2.919(t,2H,O=CCH2),2.
010(m,4H,CH2C=CCH2),1.704(m,2H,O=CCH2CH2),1.314(m,
12H,CH2)，0.896(t,3H,CH2CH3)；IR(KBr)3200，3000，2
930，2860，1775，1750，1660，1615，1960，1435，139
0，1345，1275，1235，1125，1060，1015cm-1；MS(EI)3
08(M+・)，290，155，142(100)，127，69，67。 元素分析、計算値(C18H28O4)：C,70.10；H,9.15 実測値：C,70.01；H,9.50。
【００５０】実施例２６ 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキ
ソ-9-ヘキサデセニル)-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド30ml中におけるテトロン酸1.07g
(10.72mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.64ml(1
1.97mmol)および4-ジメチルアミノピリジン428mgを０℃
で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩2.44g(12.77mmol)および
パルミトオレイン酸3.0g(11.79mmol)を添加し、反応物
を室温で３日間撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、酢酸エチル100mlで４回抽出する。合わせた有機層
をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化合
物が得られる。純粋な物質は、10％メタノール/酢酸エ
チルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに付
すことによって、4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキソ-9-ヘ
キサデセニル)-2(5H)-フラノン1.3g(36％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.343(m,2H,
HC=CH)，4.615(d,2H,CH2OC=O)，2.918(t,2H,O=CCH2)，
2.019(m,4H,C=CCH2)，1.704(m,2H,O=CCH2CH2)，1.312
(m,16H,CH2),0.883(t,3H,CH2CH3);IR(KBr)3200，3000，
2920，2850，1775,1750，1660，1615，1460，1440，139
0，1345，1305，1275，1235，1230，1125，1060，1015c
m-1;MS(EI)337(MH+)，336(M+・)，318，155，142(100)，
127，69。 元素分析、計算値(C20H32O4)：C,71.39；H,9.59 実測値：C,70.92；H,5.96。
【００５１】実施例２７ 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9
-オクタデシニル)-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド50ml中におけるテトロン酸1.62g
(17.86mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.5ml(17.8
6mmol)および4-ジメチルアミノピリジン652mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩3.71g(19.35mmol)およびス
テアロール酸5.0g(17.86mmol)を添加し、反応物を室温
で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテ
ル50mlで３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾
燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化合物が得られる。
純粋な物質は、10％メタノール/酢酸エチルを溶離剤と
するフラッシュクロマトグラフィーに付すことによっ
て、4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9-オクタデシニル)-2(5
H)-フラノン3.3g(56％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.616(s,2H,
CH2OC=O),2.930(t,2H,O=CCH2),2.137(m,4H,C=CCH2),1.7
10(m,2H,O=CCH2CH2),1.380(m,20H,CH2)，0.881(t,3H,CH
2CH3)；IR(KBr)3100，2960，2935，2850，1755，1695，
1665，1600，1570，1465，1430，1390，1290，1175，10
35，1020，865cm-1；MS(EI)362(M+・)，344，260(100)，
246，155，142，127，95，81，67。 元素分析、計算値(C22H34O4)：C,72.89；H,9.45 実測値：C,73.23；H,9.63。
【００５２】実施例２８ 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソオ
クタデシル)-2(5H)-フラノン 塩化メチレン75ml中におけるテトロン酸1.6g(16mmol)の
撹拌溶液に、トリエチルアミン2.5ml(17.86mmol)および
4-ジメチルアミノピリジン640mgを０℃で添加する。次
いで、塩化ステアロイル5.0g(17.6mmol)を添加し、反応
物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、塩化メチレン100mlで２回抽出する。合わせた有機
層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化
合物が得られる。純粋な物質は、酢酸エチルと共に摩砕
することによって、4-ヒドロキシ-3-(1-オキソオクタデ
シル)-2(5H)-フラノン3.3g(58％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.615(s,2
H,CH2OC=O)，2.912(t,2H,O=CCH2)，1.684(m,2H,O=CCH2C
H2)，1.388〜1.111(m,28H,CH2),0.881(t,3H,CH2CH3)；I
R(KBr)3450，2960，2920，2850，1760，1650，1610，10
30，885cm-1；MS(EI)366(M+・)，348，155，142(100)，1
27。 元素分析、計算値(C22H38O4)：C,72.09；H,10.45 実測値：C,72.42；H,10.60。
【００５３】実施例２９ 3-[9-(4-クロロフェノキシ)-
1-オキソノニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド30ml中におけるテトロン酸736mg
(7.36mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.2ml(8.09
mmol)および4-ジメチルアミノピリジン300mgを０℃で添
加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩1.7g(8.86mmol)および9-(4-
クロロフェノキシ)ノナン酸2.6g(8.06mmol)を添加し、
反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性
とし、エーテル50mlで４回抽出する。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製の化合物
が得られる。純粋な物質は、10％メタノール/酢酸エチ
ルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに付す
ことによって、3-[9-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソノ
ニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン800mg(30％)が得ら
れる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.216(d,2
H,Ar),6.813(d,2H,Ar),4.614(s,2H,CH2OC=O)，3.911(t,
2H,OCH2Ar)，2.912(t,2H,O=CCH2)，1.742(m,4H,CH2)，
1.370(m,8H,CH2)；IR(KBr)3220，2940，2860，1770，17
45，1660，1610，1600，1495，1475，1435，1395，134
5，1290，1270，1250，1210，1175，1130，1110，110
0，1060，1010，825cm-1；MS(CI+)367(MH+)，277，275
(100)，257，239，91，61。 元素分析、計算値(C19H23ClO5)：C,62.21；H,6.32 実測値：C,61.82；H,6.25。
【００５４】実施例３０ ヘキシルカルバミン酸5-(2,5
-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキ
ソ-1,2-ペンタンジイルエステル ジメチルホルムアミド20ml中におけるテトロン酸234mg
(2.34mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン400μl(2.5
7mmol)および4-ジメチルアミノピリジン200mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド600mg(3.12mmol)および4,5-ビス
[[(ヘキシルアミノ)カルボニル]オキシ]ペンタン酸1.0g
(2.57mmol)を添加し、反応物を室温で３日間撹拌する。
反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテル100mlで３回抽
出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下
で濃縮するとヘキシルカルバミン酸5-(2,5-ジヒドロ-4-
ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-ペン
タンジイルエステル636mg(58％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.896(m,1
H,HCOC=O),4.792(m,2H,NH),4.628(s,2H,CH2OC=O)，4.15
7(m,2H,H2COC=O)，3.152(m,6H,NHCH2,O=CCH2)，2.047
(m,2H,O=CCH2CH2)，1.485(m,4H,HNCH2CH2)，1.289(m,12
H,CH2)，0.885(t,6H,CH2CH3)；IR(KBr)3350，2960，293
5，2860，1750，1700，1645，1580，1550，1465，127
5，1040cm-1;MS(陽イオンFAB)515(MNa++),493(MNa+)，3
70，350，181,102，55，43(100)。 元素分析、計算値(C23H38N2O8)：C,58.71；H,8.14；N,
5.95 実測値：C,58.77；H,8.19；N,5.77。
【００５５】実施例３１ ドデシルカルバミン酸5-(2,5
-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキ
ソ-1,2-ペンタンジイルエステル Ａ) 4,5-ビス[[(ドデシルアミノ)カルボニル]オキシ]ペ
ンタン酸 塩化メチレン20ml中における(Z)-5-[[(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]-1-ペンテン-1,2-ジオー
ル1.9g(9.47mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン3.2m
l(23mmol)およびドデシルイソシアネート4.8g(9.47mmo
l)を０℃で添加し、反応物を室温で２日間撹拌する。反
応物を塩化メチレンで希釈し、1.0N HCl、飽和の重炭酸
ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られたジカルバメー
トをテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、テトラヒ
ドロフラン中における1.0Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド20mlで処理し、反応物を室温で一晩撹拌す
る。反応混合物を水中に注ぎ込み、エーテル100mlで３
回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減
圧下で濃縮すると粗製の化合物が得られる。純粋な物質
は、酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラ
フィーに付すことによって、アルコール4.1g(80％)が得
られる。次いで、アセトン75ml中における該アルコール
4.1g(7.62mmol)の撹拌溶液に、2.0Mジョーンズ試薬12ml
を０℃で添加し、反応物を４時間撹拌する。反応物を水
中に注ぎ込み、エーテル100mlで３回抽出する。合わせ
た有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると4,5
-ビス[[ドデシルアミノカルボニル]オキシ]ペンタン酸
2.1g(50％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.961(m,1H,
HCOC=O)，4.741(m,2H,NH),4.110(m,2H,H2COC=O),3.130
(m,4H,HNCH2)，2.425(m,2H,HO2CCH2)，1.897(m,2H,HO2C
CH2CH2),1.466(m,4H,HNCH2CH2),1.242(s,3H,CH2)，0.86
6(t,6H,CH2CH3);IR(KBr)3450，2930，2860，1700，166
0，1470，1280cm-1；MS(陽イオンFAB)579(M+Na)，557(M
H+)，328(100)，230，186，117，91，73，57，43，30。 元素分析、計算値(C31H60N2O6)：C,66.87；H,10.86；N,
5.03 実測値：C,67.30；H,11.06；N,5.06。
【００５６】Ｂ) ドデシルカルバミン酸 5-(2,5-ジヒド
ロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-
ペンタンジイルエステル ジメチルホルムアミド20ml中におけるテトロン酸163mg
(1.63mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン250μl(1.8
mmol)および4-ジメチルアミノピリジン100mgを０℃で添
加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-３−
エチルカルボジイミド塩酸塩400mg(2.08mmol)および4,5
-ビス[[(ドデシルアミノ)カルボニル]オキシ]ペンタン
酸1.0g(1.8mmol)を添加し、反応物を室温で３日間撹拌
する。反応物を1.0N HClで酸性化とし、エーテル100ml
で３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮すると粗製の化合物が得られる。純粋
な物質は、10％メタノール/酢酸エチルを溶離剤とする
フラッシュクロマトグラフィーに付すことによって、ド
デシルカルバミン酸5-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-
オキソ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-ペンタンジイルエス
テル500mg(50％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.896(m,1H,
HCOC=O)，4.792(m,2H,NH)，4.628(s,2H,CH2OC=O)，4.15
7(m,2H,H2COC=O)，3.152(m,6H,O=CCH2,NHCH2),2.047(m,
2H,O=CCH2CH2),1.485(m,4H,NHCH2CH2),1.289(m,36H,C
H2)，0.885(t,6H,CH2CH3)；IR(KBr)3350，2960，2935，
2860，1750，1700，1645, 1580, 1550, 1465, 1275, 10
40cm-1;MS(陽イオンFAB)683(MNa++)，661(MNa+)，237,
221, 186，131, 91, 73, 57(100)。 元素分析、計算値(C35H62N2O8)：C,65.80；H,9.78；N,
4.38 実測値：C,66.19；H,9.86；N,4.26。
【００５７】実施例３２ 4-ヒドロキシ-3-[6-[4-[(4-
クロロフェニル)メトキシフェノキシ]]-1-オキソヘキシ
ル]-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド50ml中におけるテトロン酸757mg
(7.57mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.20ml(8.8
3mmol)および4-ジメチルアミノピリジン400mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩2.00g(8.3mmol)および6-[4
-(4-クロロフェニル)メトキシフェノキシ]ヘキサン酸2.
88g(8.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌
する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢酸エチルで３回
抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧
下で濃縮すると黄色の油状物が得られる。純粋な物質
は、40mm×150mmシリカカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーに付し、10％メタノール/酢酸エチルで溶出
することによって、4-ヒドロキシ-3-[6-[4-[(4-クロロ
フェニル)メトキシフェノキシ]]-1-オキソヘキシル]-2
(5H)-フラノン800mg(25％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.338(s,4
H,Ar),6.849(d,2H,Ar),6.811(d,2H,Ar),4.966(s,2H,CH2
Ar),4.611(s,2H,CH2OC=O),3.899(t,2H,CH2OAr),2.964
(t,2H,O=CCH2),1.842〜1.546(m,6H,CH2);IR(KBr)3420，
2945，2860，1770,1660，1615，1515, 1245, 1030c
m-1；MS(EI)430(M+)，197，127，125(100)。 元素分析、計算値(C23H23O6Cl)：C,64.11；H,5.38 実測値：C,63.98；H,5.45。
【００５８】実施例３３ 4-ヒドロキシ-3-[6-[4-(ヘキ
シルオキシ)フェノキシ]-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フ
ラノン ジメチルホルムアミド50ml中におけるテトロン酸876mg
(8.76mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.40ml(10.
30mmol)および4-ジメチルアミノピリジン400mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩2.00g(8.3mmol)および6-[4
-(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ヘキサン酸2.97g(8.3mmo
l)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応
物を1.0NHClで酸性とし、酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた有機層を MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮
すると黄色の油状物が得られる。純粋な物質は、40mm×1
50mmシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー
に付し、10％メタノール/酢酸エチルで溶出することに
よって、4-ヒドロキシ-3-[6-[4-(ヘキシルオキシ)フェ
ノキシ]-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フラノン1.1g(32％)
が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.601(s,2H,
CH2OC=O),3.910(s,4H,CH2OAr)，2.951(t,2H,O=CCH2)，
1.815〜1.309(m,14H,CH2),0.918(t,3H,CH2CH3);IR(KBr)
2950，2880，1770，1680, 1650，1615，1520, 1250,10
40cm-1；MS(CI)391(MH+)，349，291，117(100)。 元素分析、計算値(C22H30O6)：C,67.67；H,7.74 実測値：C,67.70；H,7.70。
【００５９】実施例３４ 4-ヒドロキシ-3-[7-(4-クロ
ロフェノキシ)-1-オキソヘプチル]-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド40ml中におけるテトロン酸1.00g
(10mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.51ml(11.11m
mol)および 4-ジメチルアミノピリジン402mg(3.33mmol)
を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.29g(11.97mmol)
および7-(4-クロロフェノキシ)ヘプタン酸3.07g(11.97m
mol)を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌する。反
応物を1.0NHClで酸性とし、酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮す
ると黄色の油状物が得られる。純粋な物質は、40mm×15
0mmシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー
に付し、10％メタノール/酢酸エチルで溶出することに
よって、4-ヒドロキシ-3-[7-(4-クロロフェノキシ)-1-
オキソヘプチル]-2(5H)-フラノン1.50g(44％)が得られ
る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.290(d,2H,
Ar),6.928(d,2H,Ar)，4.488(s,2H,CH2OC=O)，3.924(t,2
H,CH2OAr)，2.711(t,2H,O=CCH2)，1.694〜1.298(m,8H,C
H2);IR(KBr)3210, 2960, 2880，1773，1760, 1665, 162
0,1500, 1480,1440, 1335, 1060cm-1;MS(EI)338(MH+),
211(100), 193, 128。 元素分析、計算値(C17H19O5Cl・0.25H2O)：C,59.48；H,
5.69 実測値：C,59.27；H,5.79。
【００６０】実施例３５ 3-[(Z)-10-(4-クロロフェニ
ル)-1-オキソ-9-デセニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノ
ン Ａ) (Z)-10-(4-クロロフェニル)-9-デセン酸 アセトニトリル50ml中におけるメチル-9-ブロモノネー
ト20.0g(79.7mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフ
ィン21.0g(79.7mmol)を添加し、一晩還流する。反応混
合物を減圧下で濃縮するとホスホニウム塩41.0g(100％)
が得られる。次いで、ホスホニウム塩8.5g(16.5mmol)を
テトラヒドロフラン100mlに溶解し、反応物を-78℃に冷
却する。1.0M LiHMDS 17.0ml(17.0mmol)を滴下して加
え、反応混合物を１時間撹拌する。次いで、4-クロロベ
ンズアルデヒド2.3g(16.5mmol)を添加し、反応混合物を
室温まで徐々に加温しながら、一晩撹拌する。反応混合
物を水中に注ぎ込み、エーテル30mlで３回抽出する。合
わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する
と粗生成物が得られる。純粋な物質は、10％酢酸エチル/
ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィー
に付すことによって、オレフィン600mg(12％)が得られ
た。次いで、メタノール/水の３:１溶液中におけるオレ
フィン600mg(1.93mmol)の溶液に、KOH2.0gを室温で添加
し、反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物を1.0N H
Clで酸性とし、エーテル50mlで３回抽出する。有機層を
MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると(Z)-10-(4-ク
ロロフェニル)-9-デセン酸500mg(87％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.287(d,2H,
Ar),7.186(d,2H,Ar)，6.343(d,1H,HC=CH),5.665(m,1H,H
C=CH)，2.301(m,4H,HOCCH2,C=CCH2)，1.618(m,2H,HO2CC
H2CH2)，1.433(m,2H,C=CCH2CH2)，1.304(m,6H,CH2)。
【００６１】Ｂ) 3-[(Z)-10-(4-クロロフェニル)-1-オ
キソ-9-デセニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるテトロン酸117.0m
g(117.0mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン181μl
(1.3mmol)および4-ジメチルアミノピリジン50mgを０℃
で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩264mg(1.37mmol)および
(Z)-10-(4-クロロフェニル)-9-デセン酸380mgを添加
し、反応混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を
1.0N HClで酸性とし、エーテル50mlで３回抽出する。合
わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する
と粗生成物が得られる。純粋な物質は、10％メタノール/
酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィ
ーに付すことによって、3-[(Z)-10-(4-クロロフェニル)-
1-オキソ-9-デシニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン10
0mg(25％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.221(d,2H,
Ar),7.115(d,2H,Ar)，6.279(d,1H,HC=CH)，5.596(tのd,
1H,HC=CH)，4.544(s,2H,CH2OC=O),2.828(t,2H,O=CCH2),
2.202(m,2H,C=CCH2),1.617(m,2H,O=CCH2CH2),1.266(m,8
H,CH2);IR(KBr)3450，3200, 2950, 2880，1785，1735,
1675, 1620, 1500, 1475, 1450, 1400,1360, 1270, 124
0, 1110, 1070, 1025, 885cm-1；MS(EI)364(MH+)，362
(MH+)，328，327, 309, 279, 167, 151, 149(100), 13
8, 127, 95, 71。 元素分析、計算値(C20H23ClO4)：C,66.20；H,6.39 実測値：C,66.58；H,6.43。
【００６２】実施例３６ 4-ヒドロキシ-3-((E)-1-オキ
ソ-9-オクタデセニル)-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド32ml中におけるテトロン酸 1.0g
(10.0mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.53ml(10.
98mmol)および4-ジメチルアミノピリジン400mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g(11.98mmol)およびエ
ライジン酸3.1g(10.98mmol)を添加し、反応混合物を室
温で２日間撹拌する。反応混合物を1.0N HClで酸性と
し、エーテル100mlで４回抽出する。合わせた有機層をM
gSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をエー
テル中で摩砕すると4-ヒドロキシ-3-((E)-1-オキソ-9-
オクタデシニル)-2(5H)-フラノン1.2g(33％)が得られ
る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.367(m,2
H,HC=CH)，4.602(s,2H,CH2OC=O)，2.897(t,2H,O=CC
H2)，1.943(m,4H,C=CCH2)，1.689(m,2H,O=CCH2CH2),1.3
14(m,20H,CH2),0.867(t,3H,CH2CH3);IR(KBr)3420, 292
0, 2840, 1770, 1750,1660, 1615, 1455, 1430, 1385,
1340, 1265, 1235, 1220, 1200, 1120, 1050,1010, 96
0, 940, 830cm-1；MS(EI)364(M+・)，346，155，142(10
0), 127。 元素分析、計算値(C22H36O4)：C,72.49；H,9.95 実測値：C,72.50；H,9.89。
【００６３】実施例３７ 3-[6-(4-ヘプチルフェノキ
シ)-1-オキソヘキシル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド25ml中におけるテトロン酸1.1g(1
0.98mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.53ml(10.9
8mmol)および4-ジメチルアミノピリジン400mgを０℃で
添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g(11.98mmol)および6-
(4-ヘプチルフェノキシ)ヘプタン酸3.38g(10.98mmol)を
添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応混合
物を1.0NHClで酸性とし、エーテル200mlで３回抽出す
る。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮
する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン中で摩砕すると3
-[6-(4-ヘプチルフェノキシ)-1-オキソヘキシル]-4-ヒ
ドロキシ-2(5H)-フラノン2.1g(50％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.071(d,2H,
Ar)，6.797(d,2H,Ar),4.608(s,2H,CH2OC=O)，3.935(t,2
H,OCH2)，2.949(t,2H,O=CCH2),2.523(t,2H,CH2Ar)，1.7
86(m,4H,O=CCH2CH2)，1.573(m,4H,ArCH2CH2)，1.284(m,
8H,CH2)，0.873(t,3H,CH2CH3)；IR(KBr)3450, 3200, 29
20, 2850,1780，1750, 1660, 1615, 1510, 1460, 1430,
1385, 1340, 1245, 1175, 1125,1050, 1010, 830cm-1;
MS(EI)388(M+・)，197，192，127, 107(100)。 元素分析、計算値(C23H32O5)：C,71.10；H,8.30 実測値：C,71.23；H,8.36。
【００６４】実施例３８ (Z)-9-オクタデカン酸 4-(2,
5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-4-オ
キソブタン酸エステル Ａ) (Z)-9-オクタデカン酸 4-ヒドロキシブチルエステ
ル テトラヒドロフラン20ml中におけるオレイン酸2.0g(7.0
mmol)および2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピ
ラン1.6g(7.0mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム2.3g(7.
1mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反
応混合物を水中に注ぎ込み、エーテル100mlで３回抽出
する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で
濃縮すると(Z)-9-オクタデセン酸4-[(テトラヒドロ-2H-
ピラニ-2-ル)オキシ]ブチルエステル2.9g(100％)が得ら
れる。次いで、１:１テトラヒドロフラン/メタノール10
0ml中における(Z)-9-オクタデセン酸4-[(テトラヒドロ-
2H-ピラニ-2-ル)オキシ]ブチルエステル2.9g(7.0mmol)
の撹拌溶液に、ドウェックス(Dowex)50W 8X樹脂500mgを
添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮するとアルコール2.4g(100％)
が得られる。次いで、アセトン75ml中におけるアルコー
ル2.4g(7.0mmol)の撹拌溶液に、2.0Mジョーンズ試薬11m
lを０℃で添加し、反応混合物を２時間撹拌する。反応
混合物を水中に注ぎ込み、エーテル50mlで３回抽出す
る。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮
すると表題化合物2.1g(81％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.332(m,2
H,HC=CH)，4.126(t,2H,O=COCH2),2.405(t,2H,HO2CC
H2)，2.283(t,2H,O(C=O)CH2)，2.003(m,4H,C=CCH2),1.5
95(m,2H,O=CCH2CH2)，1.270(m,22H,CH2)，0.867(t,3H,C
H2CH3)。
【００６５】Ｂ) (Z)-9-オクタデカン酸 4-(2,5-ジヒ
ドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-4-オキソブ
タン酸 ジメチルホルムアルデヒド50ml中におけるテトロン酸57
0mg(5.7mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン795μl
(5.7mmol)および4-ジメチルアミノピリジン400mgを０℃
で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩1.2g(6.26mmol)および(Z)
-9-オクタデセン酸 4-ヒドロキシブチルエステル2.1gを
添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物
を1.0N HClで酸性とし、酢酸エチル100mlで３回抽出す
る。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃
縮すると粗生成物が得られる。純粋な物質は、10％メタ
ノール/酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマト
グラフィーに付すことによって、(Z)-9-オクタデセン酸4
-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-4
-オキソブタン酸エステル1.8g(72％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.332(m,2
H,HC=CH)，4.616(s,2H,CH2OC=O)，4.126(t,2H,O=COC
H2)，3.004(t,2H,O=CCH2),2.283(t,2H,O(C=O)CH2),2.00
3(m,4H,C=CCH2)，1.595(m,2H,O=CCH2CH2)，1.270(m,22
H,CH2), 0.867(t,3H,CH2CH3)；IR(KBr)3025, 2935, 286
5, 1775, 1735, 1705, 1610, 1520, 1470, 1440, 1230,
1180, 1045, 1015cm-1；MS(CI+)451(MH+), 297, 283,
265, 183, 169(100), 102。 元素分析、計算値(C26H42O6)：C,69.30；H,9.39 実測値：C,69.08；H,9.37。
【００６６】実施例３９ 4-ヒドロキシ-3-[6-(1,1,3,3
-テトラメチルブチル)フェノキシ)-1-オキソヘキシル]-
2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド15ml中におけるテトロン酸329mg
(3.29mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン458μl(3.2
9mmol)および 4-ジメチルアミノピリジン220mg(1.765mm
ol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩681mg(3.58mmo
l)および 6-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ)
ヘキサン酸1.0g(3.29mmol)を添加し、反応混合物を室温
で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテ
ルで３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮すると黄色の固形物が得られる。40mm
×150mmシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、10％メタノール/酢酸エチルで溶出す
ると 4-ヒドロキシ-3-[6-(1,1,3,3-テトラメチルブチ
ル)フェノキシ)-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フラノン650
mg(50％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.255(d,2H,
Ar)，6.778(d,2H,Ar),4.599(s,2H,CH2OC=O)，3.935(t,C
H2OAr)，2.947(t,2H,O=CCH2)，1.824〜1.573(m,6H,C
H2),1.688(s,2H,CH2),1.330(3,6H,C(CH3)2), 0.705(s,9
H,t-Bu);IR(KBr)2960, 2870, 1775, 1695, 1655, 1610,
1510, 1250, 1040cm-1；MS(EI)402(M+),331(100), 12
7。 元素分析、計算値(C24H34O5)：C,71.61；H,8.51 実測値：C,71.70；H,8.42。
【００６７】実施例４０ ((Z)-9-オクタデシニル)カル
バミン酸 1-[[((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタデカジエ
ニル)オキシ]メチル]-4-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2
-オキソ-3-フラニル)-4-オキソブチルエステル Ａ) 5-[((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキ
シ]-4-[[((Z)-9-オクタデセニルアミノ)カルボニル]オ
キシ]ペンタン酸 テトラヒドロフラン５ml中における80％NaH 140mg(4.6m
mol)の撹拌懸濁液に、(Z)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]-1-ペンテン-1,2-ジオール1.07g
(4.6mmol)を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌す
る。次いで、臭化ゲラニル1.0g(4.6mmol)を添加し、反
応物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ込
み、酢酸エチル50mlで３回抽出する。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると(E)-5-[[(1,1-
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-1-[(3,7-ジメ
チル-2,6-オクタジエニル)オキシ]-2-ペンタノール 1.7
g(100％)が得られる。次いで、トルエン中における20％
ホスゲン13.3mlの撹拌溶液に、塩化メチレン20ml中にお
ける(E)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]-1-[(3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]-
2-ペンタノール1.6g(4.3mmol)およびトリメチルアミン8
00μl(5.73mmol)を０℃で添加し、反応混合物を１時間
撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロ
フラン20ml中に再溶解する。次いで、オレイルアミン1.
3g(4.6mmol)を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。
反応混合物を水中に注ぎ込み、エーテル50mlで３回抽出
する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する
と粗生成物が得られる。純粋な物質は10％酢酸エチル/
ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィー
に付すことによって、(Z)-9-オクタデセニルカルバミン
酸(E)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]-1-[[(3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]メ
チル]ブチルエステル1.67g(67％)が得られる。次いで、
テトラヒドロフラン５ml中における(Z)-9-オクタデセニ
ルカルバミン酸(E)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]-1-[[(3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニ
ル)オキシ]メチル]ブチルエステル1.67g(2.5mmol)の撹
拌溶液に、テトラヒドロフラン中における1.0Mテトラブ
チルアンモニウムフルオライド５mlを添加し、反応混合
物を一晩撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ込み、エー
テル50mlで３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で
乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られる。純
粋な物質は、10％酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーに付すことによって、(Z)-
9-オクタデセニルカルバミン酸(E)-1-[[(3,7-ジメチル-
2,6-オクタジエニル)オキシ]メチル]-4-ヒドロキシブチ
ルエステル722mg(54％)が得られる。次いで、アセトン1
2ml中における(Z)-9-オクタデセニルカルバミン酸(E)-1
-[[(3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]メチル]
-4-ヒドロキシブチルエステル722mg(1.33mmol)の溶液
に、2.0Mジョーンズ試薬２mlを０℃で添加し、反応物を
３時間撹拌する。反応物を水中に注ぎ込み、エーテル50
mlで３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られる。純粋な物
質は、35％酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーに付すことによって、5-[((E)-
3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]-4-[[((Z)-9
-オクタデセニルアミノ)カルボニル]オキシ]ペンタン酸
226mg(30％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.336(m,3
H,HC=CH)，5.076(m,1H,HC=C)，4.903(m,1H,HCOC=O)，4.
751(m,1H,NH)，4.001(m,2H,OCH2)，3.487(d,2H,OCH2)，
3.143(d,2H,O=CCH2,HNCH2)，2.422(t,2H,HO2CCH2),2.07
6(m,8H,C=CCH2),1.666(s,3H,C=CCH3), 1.640(s,3H,C=CC
H3), 1.588(s,3H,C=CCH3), 1.466(m,4H,O=CCH2CH2,NHCH
2CH2)，1.256(m,22H,CH2)，0.869(t,3H,CH2CH3);IR(KB
r)3350，2940，2870，1725，1545，1455，1380，1250，
1130cm-1；MS(CI+)564(MH+)，429,428，410，153，137
(100)，135，117，99，81。 元素分析、計算値(C34H61NO5)：C,72.42；H,10.90；N,
2.48 実測値：C,72.13；H,10.53；N,2.41。
【００６８】Ｂ) ((Z)-9-オクタデシニル)カルバミン
酸 1-[[((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタデカジエニル)オ
キシ]メチル]-4-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ
-3-フラニル)-4-オキソブチルエステル ジメチルホルムアミド10ml中におけるテトロン酸146mg
(1.46mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン200μl(1.4
6mmol)および4-ジメチルアミノピリジン75mgを０℃で添
加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩300mg(1.56mmol)および5-
[((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]-4-
[[((Z)-9-オクタデセニルアミノ)カルボニル]オキシ]ペ
ンタン酸810mg(1.46mmol)を添加し、反応混合物を室温
で２日間撹拌する。反応混合物を1.0NHClで酸性とし、
エーテル50mlで３回抽出する。合わせた有機層をMgSO4
上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ
る。純粋な物質は、10％メタノール/酢酸エチルを溶離剤
とするフラッシュクロマトグラフィーに付すことによっ
て、((Z)-9-オクタデセニル)カルバミン酸 1-[[((E)-3,
7-ジメチル-2,6-オクタジエニル)オキシ]メチル]-4-(2,
5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-4-オ
キソブチルエステル800mg(86％)が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.351(m,3
H,HC=CH)，5.090(m,1H,HC=C)，4.918(m,1H,HCOC=O)，4.
747(m,1H,NH)，4.667(s,2H,CH2OC=O)，4.039(m,2H,OC
H2)，3.515(d,2H,OCH2)，3.136(m,2H,NHCH2), 3.033(m,
2H,O=CCH2)，2.076(m,8H,C=CCH2), 1.683(s,3H,C=CC
H3),1.658(s,3H,C=CCH3),1.605(s,3H,C=CCH3),1.483(m,
4H,O=CCH2CH2,HNCH2CH2)，1.256(m,22H,CH2)，0.865(t,
3H,CH2CH3)；IR(フィルム)3360，2930，2860，1775，17
25，1705，1605，1525，1460，1440，1375，1245，112
5，1040，1015cm-1;MS(CI+)646(MH+)，511，510，492，
412，411,410(100)，209，199，153，137，81。 元素分析、計算値(C38H63NO7)：C,70.66；H,9.83；N,2.
17 実測値：C,70.60；H,9.48；N,1.92。
【００６９】実施例４１ 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-クロ
ロフェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノン 乾燥ジエチルエーテル200ml中におけるボラン-テトラヒ
ドロフラン錯体の1.0Mテトラヒドロフラン溶液165ml(16
5mmol)の溶液に、アゼライン酸モノメチルエステル25.0
g(123mmol)を０℃で、過剰のガス放出および発熱を防止
するような速さで滴下して加える。この溶液を室温まで
一晩加温し、ガス発生が止むまで水を徐々に添加するこ
とによって処理する。次いで、固形の炭酸カリウムを添
加し、有機層を分離する。水層をジエチルエーテルで３
回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると8-カルボメ
トキシオクタン-1-オールが無色の油状物として得られ
る。
【００７０】この粗製の油状物を乾燥ジクロロメタン80
0mlに溶解し、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオ
キシ遊離ラジカル417mgを添加し、次いで水42ml中にお
ける臭化ナトリウム4.25gを添加する。溶液を０〜10℃
に冷却し、この撹拌溶液に、NaOCl[クロロックス(Cloro
x)]5.25％溶液417mlおよび重炭酸ナトリウム8.34gを滴
下して加える。添加が完了した後、溶液をさらに１時間
撹拌する。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして食
塩水で洗浄する。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮すると8-カルボメトキシオクタ-1-ナール1
9.0g(83％)が淡黄色の油状物として得られる。
【００７１】乾燥テトラヒドロフラン200ml中における4
-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド1
8.2g(43mmol)の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジ
ドの1.4Mテトラヒドロフラン溶液30.7ml(43mmol)を-78
℃で滴下して加える。8-カルボメトキシオクタナール8.
0g(43mmol)を滴下して加える際に、これを１時間撹拌し
た。溶液を-78℃で２時間撹拌し、室温まで加温し、２
日間撹拌する。水を添加し、ジエチルエーテルで３回抽
出することによって、反応物を処理する。エーテル抽出
物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮すると黄色の固形物が得られる。フ
ラッシュシリカゲルによるパッド濾過に付し、10％酢酸
エチル/ヘキサンで溶出することによって、減圧下で濃
縮した後、黄色の油状物が得られる。60mm×150mmシリ
カカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、
５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると10-(4-クロロフ
ェニル)-デセ-9-ン酸メチルエステル1.62g(13％)がＥ異
性体およびＺ異性体の混合物として得られる。
【００７２】４:１メタノール：水200ml中における10-
(4-クロロフェニル)-デセ-9-ン酸メチルエステル1.62g
の溶液に、KOH5.4gを添加する。溶液を２時間撹拌し、
ジエチルエーテルで３回抽出する。水相を濃塩酸で酸性
とし、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合わ
せて、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮すると黄色の油状物が得られる。残渣を40
mm×150mmシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、40％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するこ
とによって精製すると純粋な10-(4-クロロフェニル)デ
セ-9-ン酸1.6g(100％)がＥ異性体およびＺ異性体の混合
物として得られる。
【００７３】ジメチルホルムアミド15ml中におけるテト
ロン酸189mg(1.89mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン
290μl(2.08mmol)および4-ジメチルアミノピリジン８mg
(66μmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩427mg(2.
22mmol)およびＥ異性体およびＺ異性体の混合物として
の10-(4-クロロフェニル)デセ-9-ン酸690mg(2.20mmol)
を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を
1.0N HClで酸性とし、酢酸エチルで３回抽出する。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減
圧下で濃縮する。残渣を40mm×150mmシリカゲルカラム
上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、５％メタ
ノール/酢酸エチルで溶出することによって精製すると
純粋な4-ヒドロキシ-3-[10-(4-クロロフェニル)-1-オキ
ソデセ-9-ニル]-2(5H)-フラノン400mg(58％)がＥ異性体
およびＺ異性体の混合物として得られる。
【００７４】酢酸エチル100ml中における4-ヒドロキシ-
3-[10-(4-クロロフェニル)-1-オキソデセ-9-ニル]-2(5
H)フラノン1.58g(4.35mmol)の溶液に、炭素上の５％パ
ラジウム250mgを添加し、風船を用いて水素を供給する
ことによって、大気圧下での水素化に付す。1.5時間
後、反応物をソルカ・フロック(Solka Flok)で濾過する
ことによって処理する。濾液を多量の酢酸エチルで洗浄
し、減圧下で濃縮すると純粋な4-ヒドロキシ-3-[10-(4-
クロロフェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノン1.05
g(66％)が得られる。
【００７５】スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)
δ7.22(d,2H,芳香族)，7.09(d,2H,芳香族)，4.66(s,2H,
CH2OC=O)，2.90(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),2.56(t,2H,CH2A
r),1.69(m,2H,CH2)，1.57(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,10
H,CH2);IR(KBr)2920，2840,1760(C=O)，1745，1655，16
10cm-1;MS(EI)364(M+),329，155，142，125(100)。 元素分析、計算値(C20H25ClO4)：C,65.84；H,6.91 実測値：C,66.03；H,7.02。
【００７６】実施例４２ 4-ヒドロキシ-3-[10-(3,4-ジ
クロロフェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノン 4-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド
に代えて、3,4-ジクロロベンジルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイドを用いること以外は、上記の4-ヒドロキ
シ-3-[10-(4-クロロフェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-
フラノン合成に関する実施例４１の手順を用いて、表題
化合物を得る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(m,2H,
芳香族)，6.97(m,1H,芳香族)，4.64(s,2H,CH2OC=O)，2.
90(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),2.25(t,2H,CH2Ar),1.67(m,2
H,CH2)，1.54(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,10H,CH2);IR(K
Br)3180，2920,2845, 1760(C=O)，1655，1610cm-1；MS
(EI)398(M+)，159，127(100)。 元素分析、計算値(C20H24Cl2O4)：C,60.16；H,6.06 実測値：C,60.55；H,5.65。
【００７７】実施例４３ 4-ヒドロキシ-3-[10-[4-(1,1
-ジメチルエチル)フェニル]-1-オキソデシル]-2(5H)-フ
ラノン 4-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド
に代えて、4-(1,1-ジメチルエチル)ベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイドを用いること以外は、実施例
４１の手順を用いて、表題化合物を得る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(d,2H,
芳香族)，7.11(d,2H,芳香族)，4.65(s,2H,CH2OC=O)，2.
92(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),2.57(t,2H,CH2Ar),1.70(m,2
H,CH2)，1.59(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,10H,CH2);IR(K
Br)3410，2910,2845, 1775(C=O)，1695，1650，1605cm
-1;MS(EI)386(M+),371，147，127(100)。 元素分析、計算値(C24H34O4)：C,74.58；H,8.87 実測値：C,73.95；H,8.67。
【００７８】実施例４４ 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-ブロ
モフェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノン 4-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド
に代えて、4-ブロモベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイドを用いること以外は、実施例４１の手順を用
いて、表題化合物を得る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(d,2H,
芳香族)，7.04(d,2H,芳香族)，4.64(s,2H,CH2OC=O)，2.
91(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),2.54(t,2H,CH2Ar),1.69(m,2
H,CH2)，1.59(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,10H,CH2);IR(K
Br)3200，2930,2850, 1765(C=O)，1660，1610cm-1；MS
(CI+)409(MH+)。 元素分析、計算値(C20H25BrO4)：C,58.69；H,6.16 実測値：C,59.24；H,6.12。
【００７９】実施例４５ 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-トリ
フルオロメチル)フェニル]-2(5H)-フラノン 4-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド
に代えて、4-トリフルオロメチルベンジルトリフェニル
ホスホニウムブロマイドを用いること以外は、実施例４
１の手順を用いて、表題化合物を得る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(d,2H,
芳香族)，7.26(d,2H,芳香族)，4.63(s,2H,CH2OC=O)，2.
91(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),2.65(t,2H,CH2Ar),1.70(m,2
H,CH2)，1.61(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,10H,CH2);IR(K
Br)3400，2920,2840, 1770(C=O)，1695，1650，1605cm
-1；MS(陰イオンFAB)397(M-H)。 元素分析、計算値(C21H25F3O4)：C,63.31；H,6.32 実測値：C,62.97；H,6.48。
【００８０】実施例４６ 4-ヒドロキシ-3-[(Z,Z)-1-オ
キソ-9,12-オクタデカジエニル]-2(5H)-チオフェノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるチオテトロン酸1.
71g(14.75mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.22ml
(17.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.85
mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.6mm
ol)およびリノレン酸4.96g(17.7mmol)を添加し、反応混
合物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮する。残渣を-78℃でペンタンから再結晶する
と固形物が得られるが、この固形物を室温まで加温する
と融解して、4-ヒドロキシ-3-[(Z,Z)-1-オキソ-9,12-オ
クタデカジエニル]-2(5H)-チオフェノン1.67g(30％)が
油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.35(m,4H,
CH2CH=CHCH2),3.98(s,2H,CH2SC=O)，2.95(t,2H,J=7.5H
z,O=CCH2)，2.77(m,2H,CH=CHCH2CH=CH),2.02(m,4H,CH2C
H=CH)，1.65(m,2H,CH2)，1.42〜1.22(m,14H,CH2), 0.88
(t,3H,J=7.5Hz,CH3)；IR(フィルム)2995，2905，2840,
1683(C=O)，1612，1565cm-1；MS(CI+)379(MH+), 281(10
0), 263。 元素分析、計算値(C22H34SO3)：C,69.80；H,9.05 実測値：C,70.10；H,9.28。
【００８１】実施例４７ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-9-オクタデセニル]-2(5H)-チオフェノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるチオテトロン酸1.
71g(14.75mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.22ml
(17.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.85
mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.6mm
ol)およびオレイン酸5.0g(17.7mmol)を添加し、反応混
合物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮する。残渣をHPLCクロマトグラフィー(２イン
チのダイナマックス(Dynamax)シリカゲルカラム、25ml/
min)に付し、100％酢酸エチルで溶出すると4-ヒドロキ
シ-3-[(Z)-1-オキソ-9-オクタデセニル]-2(5H)-チオフ
ェノン1.85g(33％)が油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.34(m,2H,
CH2CH=CHCH2),3.98(s,2H,CH2SC=O)，2.96(t,2H,J=7.5H
z,O=CCH2)，2.01(m,4H,CH2CH=CH)，1.67(m,2H,CH2)，1.
42〜1.20(m,20H,CH2), 0.88(t,3H,J=7.5Hz,CH3)；IR(フ
ィルム)2990，2905，2840, 1685(C=O)，1615，1565c
m-1；MS(EI)380(M+), 362, 158(100), 143，116。
【００８２】実施例４８ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-9-テトラデセニル]-2(5H)-チオフェノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるチオテトロン酸85
5mg(7.37mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン902μl
(6.47mmol)および4-ジメチルアミノピリジン240mg(1.96
mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.68g(8.76mm
ol)およびミリストオレイン酸2.0g(8.84mmol)を添加
し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N H
Clで酸性とし、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。残渣をHPLCクロマトグラフィ
ー(２インチのダイナマックス(Dynamax)シリカゲルカラ
ム、25ml/min)に付し、100％酢酸エチルで溶出すると4-
ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-9-テトラデセニル]-2(5H)
-チオフェノン785mg(33％)が油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.35(m,2H,
CH2CH=CHCH2),3.98(s,2H,CH2SC=O)，2.95(t,2H,J=7.5H
z,O=CCH2)，2.02(m,4H,CH2CH=CH)，1.66(m,2H,CH2)，1.
31(m,12H,CH2), 0.90(t,3H,J=7.5Hz,CH3)；IR(フィル
ム)3020, 2920，2860，1695(C=O)，1625，1560cm-1；MS
(EI)324(M+), 306, 157, 69(100)。
【００８３】実施例４９ 4-ヒドロキシ-3-[5-(4-クロ
ロフェノキシ)-1-オキソペンチル]-2(5H)-チオフェノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるチオテトロン酸22
4mg(1.89mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン290μl
(2.08mmol)および4-ジメチルアミノピリジン77mg(631μ
mol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩440mg(2.29mm
ol)および5-[4-(クロロフェノキシ]ペンタン酸530mg(2.
32mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
反応物を1.0N HClで酸性とし、エーテルで３回抽出す
る。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃
縮すると黄色の固形物が得られる。残渣を-78℃で酢酸
エチル/ヘキサンから再結晶すると 4-ヒドロキシ-3-[5-
(4-クロロフェノキシ)-1-オキソペンチル]-2(5H)-チオ
フェノン150mg(24％)が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(d,2H,
Ar)，6.79(d,2H,Ar)，3.95(s,2H,CH2SC=O)，3.94(t,2H,
CH2OAr)，3.03(t,2H,O=CCH2),1.85(m,4H,CH2);IR(KBr)3
410, 2960，2940，2880, 1680, 1625, 1580, 1490cm-1;
MS(EI)326(M+),199, 143, 128(100)。 元素分析、計算値(C15H15SO4Cl)：C,55.13；H,4.63 実測値：C,55.46；H,4.78。
【００８４】実施例５０ 4-ヒドロキシ-3-[(Z,Z,Z)-1-
オキソ-6,9,12-オクタデカトリエニル]-2(5H)-チオフェ
ノン ジメチルホルムアミド10ml中におけるチオテトロン酸69
5mg(6.04mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン902μl
(6.47mmol)および4-ジメチルアミノピリジン240mg(1.97
mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.37g(7.13mm
ol)およびγ-リノレン酸2.0g(7.19mmol)を添加し、反応
混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性
とし、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮する。残渣をHPLCクロマトグラフィー(２イ
ンチのダイナマックス(Dynamax)シリカゲルカラム、25m
l/min)に付し、100％酢酸エチルで溶出すると 4-ヒドロ
キシ-3-[(Z,Z,Z)-1-オキソ-6,9,12-オクタデカトリエニ
ル]-2(5H)-チオフェノン1.8g(79％)が油状物として得ら
れる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.38(m,6H,
CH2CH=CHCH2),3.98(s,2H,CH2SC=O)，2.97(t,2H,J=7.5H
z,O=CCH2)，2.81(m,4H,CH=CHCH2CH=CH),2.08(m,4H,CH2C
H=CH)，1.69(m,2H,CH2)，1.47(m,2H,CH2), 1.30(m,6H,C
H2), 0.88(t,3H,J=7.5Hz, CH3)；IR(フィルム)2980，29
00，2820，1695(C=O)，1675，1615，1550cm-1；MS(CI+)
377(MH+)。
【００８５】実施例５１ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-6-オクタデセニル]-2(5H)-チオフェノン ジメチルホルムアミド20ml中におけるチオテトロン酸1.
71g(14.7mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.22ml(1
5.9mmol)および4-ジメチルアミノピリジン592mg(4.85mm
ol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.38g(17.6mmo
l)およびペトロセリン酸5.0g(17.7mmol)を添加し、反応
混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性
とし、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮する。残渣をHPLCクロマトグラフィー(２イ
ンチのダイナマックス(Dynamax)シリカゲルカラム、25m
l/min)に付し、100％酢酸エチルで溶出すると 4-ヒドロ
キシ-3-[(Z)-1-オキソ-6-オクタデセニル]-2(5H)-チオ
フェノン1.2g(21％)が油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.34(m,2H,
CH2CH=CHCH2),3.98(s,2H,CH2SC=O),2.96(t,2H,J=7.5Hz,
O=CCH2),2.05(m,4H,CH2CH=CHCH2)，1.68(m,2H,CH2)，1.
43(m,2H,CH2)，1.26(m,18H,CH2), 0.88(t,3H,J=7.5Hz,C
H3)；IR(フィルム)2980，2900，2820，1695(C=O)，167
5，1615cm-1；MS(CI+)381(MH+)。
【００８６】実施例５２ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-8-(2-
オクチルシクロプロピル)-1-オキソオクチル]-2(5H)-チ
オフェノン 乾燥エーテル30ml中における亜鉛-銅カップル2.2gに、
オレイン酸メチル5.7ml(16.9mmol)およびジヨードメタ
ン5.4ml(70.7mmol)を添加する。反応混合物を一晩還流
し、室温に冷却し、1.0N HCl中に注ぎ込み、エーテルで
３回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると油状物が得られ
る。この油状物を上記の実施例５１に記載した条件に付
すと、出発物質を含まない油状物が得られる。この油状
物をテトラヒドロフラン:メタノール:水(２:１:１)の組
合せ中に取り、次いで85％KOH 4.0gを添加する。室温で
４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を0.1N KOH中
に取り、エーテルで３回抽出する。水相を濃HClを用い
て酸性とし、エーテルで３回抽出する。エーテル層を合
わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮すると cis-8-(2-オクチルシクロプロピ
ル)オクタン酸が得られる。スペクトルデータ、1H NMR
(CDCl3,400MHz)δ2.35(t,2H,J=7.0Hz,CH2C=O),0.6〜1.7
(m,33H)。
【００８７】ジメチルホルムアミド20ml中におけるチオ
テトロン酸330mg(2.84mmol)の撹拌溶液に、トリエチルア
ミン410μl(2.94mmol)および4-ジメチルアミノピリジン
100mg(820μmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩64
0mg(3.33mmol)およびcis-8-(2-オクチルシクロプロピ
ル)オクタン酸1.0g(3.38mmol)を添加し、反応混合物を
室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢
酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を
５％酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、濾過すると 4-
ヒドロキシ-3-[(Z)-8-(2-オクチルシクロプロピル)-1-
オキソオクチル]-2(5H)-チオフェノン250mg(22％)が得
られる。融点30〜32℃。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.0(s,2H,C
H2SC=O),2.96(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2)，1.65(m,2H,C
H2)，1.2〜1.4(m,12H,脂肪族)，0.88(t,2H,J=7Hz,シク
ロプロピル), 0.60(m,2H,シクロプロピル);IR(KBr)291
0，2840，1685(C=O),1620，1570cm-1；MS(EI)394(M+)。 元素分析、計算値(C22H38SO3)：C,70.01；H,9.71 実測値：C,70.13；H,9.52。
【００８８】実施例５３ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-2(2-ペンチルシクロプロピル)エチル]-2(5H)-フラノ
ンcis -ノネ-1-ノール(10.0g)を実施例５２の調製で記載し
たようなシクロプロパン化条件に付す。得られた残渣を
０℃でジクロロメタン100ml中に取り、次いで水２ml中
における臭化ナトリウム800mgおよび2,2,6,6-テトラメ
チル-1-ピペリジニルオキシ遊離ラジカル150mgを添加す
る。この混合物に、アリコット(Aliquot)336を1.50g添
加し、次いで５％NaOCl230ml中における重炭酸ナトリウ
ム9.2gを滴下して加える。水相を塩基性とし、有機相か
ら分離し、濃HClで酸性とし、次いでジクロロメタンで
３回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥させ、減圧下で濃縮するとcis-2-(2'-ペンチルシ
クロプロピル)酢酸が得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.5(m,2H,C
H2C=O)，0.8〜1.6(m,15H,脂肪族)。
【００８９】ジメチルホルムアミド20ml中におけるテト
ロン酸 500mg(5.0mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミ
ン250μl(1.79mmol)および 4-ジメチルアミノピリジン2
20mg(1.80mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.
13g(5.89mmol)およびcis-2-(2'-ペンチルシクロプロピ
ル)酢酸1.0g(5.89mmol)を添加し、反応混合物を室温で
一晩撹拌する。反応物を1.0NHClで酸性とし、酢酸エチ
ルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をペンタン
から再結晶し、濾過すると 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オ
キソ-2-(2-ペンチルシクロプロピル)エチル]-2(5H)-フ
ラノン80mg(６％)が得られる。融点55〜58℃。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.67(s,2H,
CH2OC=O)，2.9(m,4H,CH2シクロプロピルおよびO=CC
H2)，1.1〜1.5(m,14H,脂肪族),0.9(m,6H,CH3およびシク
ロプロピル)，0.70(m,2H,シクロプロピル);IR(KBr)292
0，2840，1770(C=O),1650，1610cm-1；MS(EI)252(M+)。 元素分析、計算値(C13H20O4)：C,66.65；H,7.99 実測値：C,65.36；H,7.27。
【００９０】実施例５４ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-8-(2-
ブチルシクロプロピル)-1-オキソオクチル]-2(5H)-フラ
ノン ミリストオレイン酸メチル(1.5g)を実施例５２に関する
上記のシクロプロパン化およびケン化の条件に付すとci
s-8-(2'-ブチルシクロプロピル)オクタン酸が得られ
る。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.35(t,2H,J
=7.5Hz,CH2C=O)，0.6〜1.8(m,25H)。
【００９１】ジメチルホルムアミド20ml中におけるテト
ロン酸 300mg(3.0mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミ
ン460μl(3.21mmol)および 4-ジメチルアミノピリジン7
00mg(5.74mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩70
0mg(3.65mmol)およびcis-8-(2'-ブチルシクロプロピル)
オクタン酸820mg(3.42mmol)を添加し、反応混合物を室
温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢酸
エチルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(酸で洗浄したシリカゲル)
に付し、50％酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると 4-ヒド
ロキシ-3-[(Z)-8-(2-ブチルシクロプロピル)-1-オキソ
オクチル]-2(5H)-フラノン10mg(10％)が黄色のワックス
状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.68(s,2H,
CH2OC=O)，2.92(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),0.60〜2.0(m,15
H,シクロプロピルおよび脂肪族);IR(KBr)2920,2850，17
80(C=O)，1750，1650，1610cm-1；MS(EI)322(M+)。 元素分析、計算値(C19H30O4)：C,70.77；H,9.38 実測値：C,70.06；H,8.86。
【００９２】実施例５５ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-5-(2-ウンデシルシクロプロピル)ペンチル]-2(5H)-
フラノン ペトロセリン酸メチル(2.5g)を実施例５２に記載のシク
ロプロパン化およびケン化の条件に付すとcis-5-(2'-ウ
ンデシルシクロプロピル)ペンタン酸が得られた。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.35(t,2H,J
=7Hz,CH2C=O),0.6〜1.8(m,33H,脂肪族)。
【００９３】ジメチルホルムアミド20ml中におけるテト
ロン酸420mg(4.20mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミ
ン640μl(4.59mmol)および 4-ジメチルアミノピリジン1
60mg(1.31mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.
0g(5.20mmol)およびcis-5-(2'-ウンデシルシクロプロピ
ル)ペンタン酸1.5g(5.06mmol)を添加し、反応混合物を
室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢
酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(酸で洗浄したシリカゲ
ル)に付し、50％酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると 4-
ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-5-(2-ウンデシルシクロプ
ロピル)ペンチル]-2(5H)-フラノン400mg(25％)が 黄色
の固形物として得られる。融点40〜42℃。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.68(s,2H,
CH2OC=O)，2.95(t,2H,J=7.5Hz,O=CCH2),0.60〜2.1(m,20
H,シクロプロピルおよび脂肪族);IR(KBr)2920,2840，17
70(C=O)，1690，1600cm-1；MS(EI)378(M+)。 元素分析、計算値(C23H38O4)：C,72.98；H,10.12 実測値：C,72.64；H,8.88。
【００９４】実施例５６ 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキ
ソ-2-(2-ペンチルシクロプロピル)エチル]-2(5H)-チオ
フェノンcis -ノネ-1-ノール(10.0g)を実施例５２の調製で記載し
たシクロプロパン化の条件に付す。得られた残渣を０℃
でジクロロメタン100ml中に取り、次いで水２ml中におけ
る臭化ナトリウム800mgおよび2,2,6,6-テトラメチル-1-
ピペリジニルオキシ遊離ラジカル150mgを添加する。こ
の混合物に、アリコット(Aliquot)336を1.50g添加し、
次いで５％NaOCl230ml中における重炭酸ナトリウム9.2g
を滴下して加える。水相を塩基性とし、有機相から分離
し、濃HClで酸性とし、次いでジクロロメタンで３回抽
出する。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮するとcis-2-(2'-ペンチルシクロプ
ロピル)酢酸が得られる。スペクトルデータ、1H NMR(CD
Cl3,400MHz)δ1.5(m,2H,CH2C=O)，0.8〜1.6(m,15H,脂肪
族)。
【００９５】ジメチルホルムアミド20ml中におけるチオ
テトロン酸2.0g(17.2mmol)の撹拌溶液に、トリエチルア
ミン2.6ml(18.64mmol)および4-ジメチルアミノピリジン
640mg(5.25mmol)を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩4.
0g(20.8mmol)およびcis-2-(2'-ペンチルシクロプロピ
ル)酢酸3.5g(20.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で
一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性とし、酢酸エチ
ルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(酸で洗浄したシリカゲル)に付
し、10％酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると4-ヒドロキ
シ-3-[(Z)-1-オキソ-2-(2-ペンチルシクロプロピル)エ
チル]-2(5H)-チオフェノン400mg(９％)がオレンジ色の
油状物として得られる。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.0(s,2H,C
H2SC=O),3.0(m,4H,CH2シクロプロピルおよびO=CCH2)，
1.65(m,2H,CH2), 0.7〜1.5(m,10H,脂肪族);IR(KBr)292
0，1685(C=O)，1620，1570cm-1；MS(EI)268(M+)。 元素分析、計算値(C13H20SO3)：C,62.66；H,7.51 実測値：C,62.84；H,7.36。
【００９６】実施例５７ 4-ヒドロキシ-3-[1-オキソヘ
キサデシル]-2(5H)-フラノン ジメチルホルムアミド20ml中におけるテトロン酸 650mg
(6.5mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン1.0ml(7.17m
mol)および 4-ジメチルアミノピリジン230mg(1.88mmol)
を０℃で添加する。次いで、1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.50g(7.81mmol)
およびパルミチン酸2.0g(7.81mmol)を添加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌する。反応物を1.0N HClで酸性と
し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
残渣をペンタンから再結晶すると ４−ヒドロキシ-3-
[1-オキソヘキサデシル]-2(5H)-フラノン2.0g(91％)が
得られる。融点81〜83℃。 スペクトルデータ、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.7(s,2H,C
H2OC=O)，2.9(t,2H,J=7.0Hz,O=CCH2),1.8〜0.8(m,29H,
脂肪族);IR(KBr)2920，2840，1775(C=O)，1750,1660，1
620cm-1；MS(EI)338(M+)。 元素分析、計算値(C20H34O4)：C,70.97；H,10.12 実測値：C,70.91；H,9.73。
【００９７】実施例５８ 化合物 5-および12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5
-HETEおよび12-HETE)ならびにLTB4は、リポキシゲナー
ゼカスケードにおける初期のアラキドン酸酸化生成物で
あり、炎症およびアレルギー反応のいくつかの局面を媒
介することが示されている。このことは、特に、LTB4と
しても表される 5,12-ジHETEについて当てはまる[フォ
ード-ハッチンソン(Ford-Hitchinson)、ジャーナル・オブ
・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・メディスン(J. Roy. So
c. Med.)、74巻、831頁(1981年)を参照]。アラキドン酸の
PLA2媒介放出を阻害する化合物は、そのことによって、
リポキシゲナーゼカスケードによるアラキドン酸の様々
なロイコトリエン生成物への酸化を効果的に防止する。
従って、PLA2阻害剤の作用特異性は、このアッセイにお
ける試験化合物の活性によって決定することができ、外
来物質の存在下におけるラットグリコーゲン誘発の多形
球白血球(PMN)によるLTB4および5-HETEの合成を阻害す
る化合物の能力を測定する。
【００９８】このアッセイは以下のようにして実施す
る：ラット多形核白血球(PMN)は６％グリコーゲン(10ml
i.p.)の注射を受けた雌ウィスター(Wistar)ラット(150
〜200g)から得る。これらラットを注射の18〜24時間後
にCO2窒息によって殺害し、生理学的食塩水(0.9％NaCl)
を用いた腹腔内洗浄によって誘発細胞を採集する。浸出
液を400×gで10分間遠心分離する。上澄み液を捨て、Ca
++およびMg++および10μM L-システインを含むHBSSに細
胞ペレットを再懸濁し、2.0×107細胞/mlの濃度とす
る。
【００９９】細胞懸濁液のアリコット１mlに、試験薬剤
または賦形剤を添加し、次いで37℃で10分間プレインキ
ュベートする。次いで、A23187(1μM)、[3H]-AA(3.0μCi
/ml)および非標識AA(1μM)を添加し、さらに試料を10分
間インキュベートする。遠心分離にかけ、細胞をペレッ
ト化することによって反応を停止させる。次いで、上澄
みを、二溶媒系を用いて流量を全流量1.4mlとした15cm
×内径4.6mmのスペルコシル(supelcosil)LC-18[スペル
コ(Supelco)スリーエム(3M)]カラム上でのHPLC分析によ
って、以下のように分析する： 溶媒Ａ: 70：30 17.4mM H3PO4：CH3CN 溶媒Ｂ: CH3CN 勾配: (系は溶媒Ａで平衡化させる)時間 百分率Ａ 百分率Ｂ 0 100 0 15.0 100 0 20.0 65 35 40.0 65 35 42.0 10 90 50.0 10 90 50.1 100 0 溶媒百分率の変化は一次的に達成される。 注入液: 各上澄み140μlを直接カラムに注入し、オン
ライン放射活性検出器［ラモナ(Ramona)、IN/US、フェ
アフィールド(Fairfield)、NJ]を用いて、3H-アラキド
ン酸代謝物をモニターする。 標準品: 興味あるエイコサノイド104〜2.0×104dpmを9
0μlのEtOHカクテルに注入する。
【００１００】薬剤に暴露した刺激PMNの培地中におけ
る標準[3H]ロイコトリエンB4(LTB4)と共に付したクロマ
トグラフィーを、薬剤に暴露していない刺激細胞の培地
中で見い出されたものと比較し、阻害率(％)を得る。
【０１０１】結果は与えられた化合物投与量における阻
害率(％)として、またはIC50値として表す。
【０１０２】このアッセイにおける本発明の試験化合物
は以下の結果を与えた：
【表１】
【０１０３】実施例５９ 実施例５８の手順を、本発明の化合物がアラキドン酸シ
クロオキシゲナーゼ酸化生成物PGE2およびTxB2の合成を
阻害する程度を測定するために用いる。
【０１０４】このアッセイでは、実施例５８の手順を記
載のとおりに実施する。しかし、シクロオキシゲナーゼ
活性を測定するためには、試料を真の参照物［3H]-TxB2
または[3H]-PGE2と共にクロマトグラフィーに付す。
【０１０５】結果は実施例５８のように計算し、以下に
示す。
【表２】
【０１０６】実施例６０ 本発明の化合物はインビボ・ホスホリパーゼA2アッセイ
で試験し、精製ヒト好中球における血小板活性化因子お
よびLTB4の生合成を阻害する化合物の能力を測定する。 このアッセイは以下のように実施する：
【０１０７】ヒト多形核好中球の単離：健康な男性供与
者から得た白血球に富む血液試料は、ヘモネティックス
(Haemonetics)モデル30＋血液プロセッサー[バイオロジ
カル・スペシャルティーズ・インク(Biological Specialt
ies, Inc.,)、ランスダーレ(Lansdale)、PA]を用いた白血
球泳動によって獲得する。試料を低速度(35×g、15分
間、25℃)のスピンにかけた後、上部の「血小板に富む」
層を除去する。残存する細胞の懸濁液を遠心分離(400×
g、10分間、25℃)にかけ、残存する細胞を沈降させる。
上澄みを捨て、細胞ペレットを(Ca++/Mg++を含まない)H
BSS 120mlに再懸濁する。細胞懸濁液をフィコール-ハイ
パック沈降[ヒストパック(Histopaque)1077、400×g、30
分間、25℃]に付す。混在する赤血球を低張ショック(１
分間)によって溶解する。次いで、細胞をHBSS 40mlで１
回洗浄し、以後使用の際には、(Ca++/Mg++を含まない)H
BSSで再懸濁し、濃度を2.5×107細胞/mlとする。顕微鏡
検査で評価したところ、95％を越える純度が得られる。
【０１０８】ヒト多形核好中球(PMN)における血小板活
性化因子の生合成 ヒトPMN(2.5×107細胞/ml)１mlを賦形剤または薬剤(10
μl)と共に30℃で10分間インキュベートする。プレイン
キュベーション後、2.4mM CaCl2、6μMカルシウムイオ
ノファーA23187および50μCi[3H]-アセテートを含むHBS
S(１ml)の等量を30℃で15分間インキュベートする。反
応混合物のアリコット(100μl)を取り出し、15％エタノ
ール900μlと混合する。逆相C18カラム上で固体相抽出
法を用いてLTB4を抽出し、過剰の[3H]-アセテートおよ
びPADを除去する。C18カラムをエタノールおよび水２ml
で１回予備洗浄する。カラムにかける前に、試料アリコ
ットを0.1N HClでpH３まで酸性にする。次いで、カラム
を水２mlで洗浄し、次いで15％エタノール２mlおよび石
油エーテル２mlで洗浄し、過剰の標識アセテートを除去
する。試料を酢酸エチル２mlで溶出する。採集した試料
を窒素で乾燥させ、RIA緩衝液0.5mlに再懸濁する。試料
中のLTB4の量はRIA測定から得られる。PAF測定の場合、
クロロホルム:メタノール:酢酸(２:１:0.04、v/v/v)５m
lの添加によって反応を停止させる。[3H]-PAFはブライ
(Bligh)およびダイヤー(Dyer)の抽出法によって得る。
クロロホルム相を取り出し、窒素下で乾燥させる。残渣
をクロロホルム:メタノール(80:20、v/v)75μlに再懸濁
する。[3H]-PAFは、クロロホルム:メタノール:水(2:3:
1、v/v/v)の溶媒系を用いたRPC18プレート上でのTLCに
よって、他のリン脂質から分離され、バートホールド(B
erthold)自動化TLCリニアアナライザーを用いて定量さ
れる。
【０１０９】表示のデータは、３通にアッセイされた各
実験について、対照のA23187刺激細胞の場合に相対的な
値の平均値±標準偏差(s.d.)である。阻害率(％)を用い
る場合には、以下のように計算する： 阻害率(％)＝100−[(ｘ÷対照)×100] 投与量応答分析は曲線適合化に関する非線形回帰分析お
よびIC50測定によって実施する。
【０１１０】このアッセイにおいて、海綿カコスポンジ
ア(Cacospongia sp.)から単離されたPLA2の非可逆的な
阻害剤であるスカララジアル(scalaradial)は1.0μMのI
C50を与えた。
【０１１１】このアッセイで試験したところ、本発明の
化合物は以下の結果を与えた：
【表３】
【０１１２】実施例６１ 本発明の化合物をインビトロで単離されたホスホリパー
ゼA2のアッセイで試験し、ヒトおよび非ヒト起源に由来
のホスホリパーゼA2酵素の作用によってアラキドン酸含
有物質からのアラキドン酸放出を阻害するこれら試験化
合物の能力を測定する。 このアッセイは以下のようにして実施する：
【０１１３】15mlポリプロピレンチューブに、以下のも
のを添加する： 薬 剤 容量(μl) 最終濃度 3H-AA E.coli 基質1 25 5nmol PL CaCl2(0.1M)2 5 5mM Tris-HCl(0.5M)pH7.53 20 100mM 水4 25 薬物/賦形剤5 1 50μM PLA2 25 10分間で12％加水 分解を与える容量 100 * 基質を添加する30分前に室温でプレインキュベートす
る。1 3H-アラキドン酸エステル標識 E.coli(低カウント)２
mlに脱イオン蒸留水２mlを添加し、これに3H-アラキド
ン酸エステル標識 E.coli(高カウント)１mlを添加して
合計５mlの基質(1000nmolのリン脂質を含有)を得ること
によって調製。2 酵素活性に必要な0.1M CaCl2を用意。3 0.5M Trisma-塩基を用意。 0.5M Trisma-HClを用意。pHを(酵素にとって至適な)7.5
に調節。4 脱イオン蒸留水。5 ジメチルスルホキシド中に調製した10mMのものを用
意。ジメチルスルホキシドで１:２に希釈し、１μl〜10
0μlをアッセイチューブに添加。6 ２種類のヒトPLA2酵素を使用： a)ヒト血小板から酸抽出された半精製のPLA2(10mM酢酸
ナトリウム緩衝液中、pH4.5)。約2200rpmで10分間遠心
分離してタンパク沈降物を除去。 b)精製されたヒト滑液。
【０１１４】反応混合物100μlを震盪水浴中、37℃で10
分間インキュベートする。テトラヒドロフラン２mlを添
加した後、ボルテックスミキサーにかけることによって
反応を停止させる。NH2カラム[100μg/ml-アナリティケ
ム・インターナショナル(Analytichem International)]
をテトラヒドロフラン0.5ml、次いでテトラヒドロフラ
ン/水0.5ml(２ml:0.1ml、v/v)で調整する。
【０１１５】試料をカラムにかけ、ゆっくりと展開す
る。カラム中に保持された加水分解アラキドン酸はテト
ラヒドロフラン/氷酢酸(２％)１mlで溶出する。アラキ
ドン酸をシンチレーション容器に移し、β線計測分析法
によって定量する。「全計測」試料は、3H-アラキドン酸
エステル E. coli 25μlをテトラヒドロフラン１mlの入
ったシンチレーション容器に直接ピペットで入れること
によって調製する。
【０１１６】計算：
【数１】
【０１１７】標準薬物の活性 ： IC50(μM) ヒト血小板 ヒト滑液 薬 物 PLA2 PLA2 アラキドン酸 8.6 3.2 モノアリド(monoalide) 25.2 0.14
【０１１８】このアッセイで試験したところ、本発明の
化合物は以下の結果を与えた：
【表４】
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
【表６】
【０１２１】実施例６２ 本発明の化合物が酵素 5-リポキシゲナーゼおよびシク
ロオキシゲナーゼの阻害剤として作用する能力は、定住
ネズミ腹腔内マクロファージアッセイで測定する。 このアッセイは以下のようにして実施する：
【０１２２】定住腹腔内マクロファージは、Ca++および
Mg++を含まないハンクス平衡塩類溶液[Hanks Balanced
Salt Solution (HBSS)][ギブコ(GIBCO)]７〜８mlで洗浄
することによって、雌スイス・ウェブスター(Swiss Webs
ter)マウス[49日齢、20〜25g、バックシャー(Buckshire)]
から採集する。数匹のマウスからの洗浄液を集め、４℃
にて、400×gで10分間遠心分離する。細胞ペレットを、
ゲンタマイシン100μg/mlを含むHEPES緩衝液を用いて、
メディアム(Medium)199[ギブコ(GIBCO)]中に再懸濁す
る。次いで、細胞懸濁液(４×106細胞)２mlを、35mm培養
皿[ナンク(Nunc)]上にプレートする。
【０１２３】95％O2および５％CO2の雰囲気下、37℃で
細胞を１〜1.5時間インキュベーションした後、マクロ
ファージ単層を確立する。これら単層を、Ca++およびMg
++を含むHBDSS ２mlで２回洗浄した後、10％新鮮解凍熱
不活化ウシ胎児血清および100μg/mlゲンタマイシンを
補足したメディアム(Medium)199 ２mlを添加し、一晩イ
ンキュベートする。
【０１２４】Ca++およびMg++を含むHBSS ２mlで３回洗
浄することによって、単層から残存する血清および細胞
破砕物を除去する。ザイモサン(100mg/ml)またはアラキ
ドン酸(AA)(２μM)で細胞を活性化する前に、ジメチル
スルホキシド(DMSO)賦形剤10μlまたは試験化合物を含
む血清非含有M199 １mlと共に、５分間プレインキュベ
ートする。２時間後、上澄みを取り出し、LTC4およびPG
E2について放射免疫分析法(RIA)で直接アッセイする
か、あるいは-20℃で貯蔵する。すべての場合に、結果
は、ng代謝物/４×106細胞として表す。
【０１２５】ザイモサンまたはアラキドン酸によって刺
激されたマウスのマクロファージ培養培地における代謝
物レベルの定量化に用いたRIAの概要 代謝物レベル 検出の範囲 (ng/４×106細胞) 代謝物 (μg/ml) (ｘ±S.E.M.,ｎ) LTC4 0.25 〜16 93.7 ±9.9 (34) PGE2 0.027〜20 30.90±1.93(39)
【０１２６】計算：生のデータ(dpm)は、ルームC-096の
HP85を用いて、「自動スタート」テープ上に直接保存して
もよい。生のデータは、「RIANAL」プログラム(HP85)また
は「NONLIN」プログラム(HP9816)により標準曲線を用い
て、ng代謝物/４×106細胞に変換する。そして、結果
は、次式を用いて、ザイモサンに誘発されたロイコトリ
エンまたはプロスタグランジン合成(対照)の阻害率(％)
として表す。
【数２】
【０１２７】参照化合物：使用した化合物を以下に示
す。5-リポキシゲナーゼおよび/またはシクロオキシゲ
ナーゼ参照阻害剤のIC50値 IC50μM(95％信頼限界) 化合物 LTC4 PGE2 BW755c 0.21 1.04 (0.10,0.42) (0.73,1.49) ETYA 0.44 1.26 (0.36,0.53) (0.99,1.60) インドメタシン ＞50 0.002 (0.001,0.003) NDGA 1.87 2.15 (0.22,15.57) (1.15,4.04)
【０１２８】このアッセイで試験したところ、本発明の
化合物は以下の酵素阻害レベルを示した：
【表７】
【０１２９】
【表８】
【０１３０】実施例６３ 本発明の化合物がPLA2の外部投与によって誘発された足
部浮腫を阻害する能力は、インビボPLA2ネズミ足部浮腫
アッセイで測定する。 このアッセイは以下のようにして実施する：
【０１３１】非断食の雄CD-1マウス(８週齢；31〜36g)
を６匹ずつのグループに分けてプラスチックボックスに
入れる。右後足の体積を、水銀プレスチモグラフ(ゼロ
時)を用いて測定する。化合物は、PLA2注射の１または
３時間前に経口投与するか[0.5％ツウィーン(Tween)8
0]、あるいはPLA2注射の３分前に静脈内投与する(0.3％
ジメチルスルホキシド/食塩水中の0.2ml)。ヒシモンヌ
ママムシ(diamond back cotton mouth snake)[エイ・ピ
シボラス・ピシボラス(A.piscivorus piscivorus)]由来
の精製PLA2の溶液を 食塩水で６μg/mlの濃度に調製す
る。このPLA2溶液50μl(0.3μg)を、プラスチック製の
１mlシリンジ(27ゲージ、１番針)を用いて、右後足に皮
下注射する。PLA2注射をしてから10分後、30分後および
60分後に、注射した足の足部体積を再び測定する。作業
が完了した時点で、動物をCO2で安楽死させる。
【０１３２】足部浮腫は、各時刻に記録された体積から
ゼロ時の体積を差し引くことによって計算する。次い
で、各処理グループにおける平均の足部浮腫を計算し
て、(μl±S.E.)として表す。薬物効果は、対照(賦形
剤)の値からの変化率(％)として表す。統計学的な有意
性は、対照とのLSD比較による偏差の一方向分析によっ
て決定する(p＜0.05)。ED50は回帰分析法を用いて決定
する。
【０１３３】このアッセイにおける標準薬物の活性は以
下のとおりである： 10分後の 化 合 物 ED50mg/kg p.o. シプロヘプタジン 3.1 BW755C 50 デキサメタゾン* 10 ナプロキセン 18 アリストロキン酸** 活性なし ルファレロリド** 活性なし * p.o.-３hr. ** 酵素と共に注射した場合にのみ若干の活性(30％阻
害)あり。
【０１３４】このアッセイで試験したところ、本発明の
化合物は以下の酵素阻害レベルを示した：
【表９】
【０１３５】これらの結果は、本発明の化合物がヘビ毒
PLA2の外部投与によって誘発される浮腫を阻害するのに
インビボで効果のあることを示している。
【０１３６】実施例６４ 本発明の化合物を、インビボでのネズミ・ザイモサン腹
膜炎アッセイにおけるアラキドン酸代謝のリポキシゲナ
ーゼ経路および/またはシクロオキシゲナーゼ経路を阻
害する能力について評価する。 このアッセイは以下のようにして実施する：
【０１３７】雄CD-1マウス(８週齢)を６匹ずつのグルー
プに分けてプラスチックボックスに入れる。これらの動
物に、発熱因子を含まない0.9％食塩水中の１％ザイモ
サンまたは食塩水(非刺激対照)を１ml i.p.注射する。
化合物はザイモサン注射の１時間前に経口的に投与す
る。ザイモサン注射の20分後、マウスをCO2吸入によっ
て窒息させ、CaCl2、MgSO4・7H2OおよびMgCl2・6H2Oを含
まない氷冷のハンス平衡塩類溶液(HBSS)２mlで腹腔を洗
浄する。各マウスの腹腔洗浄液をシリンジで取り出し、
氷上に置いた５mlのプラスチック製試験管に入れ、容量
を書き留める。ELISAで評価するための試料の調製は以
下のとおりである：試料を800×gで15分間遠心分離し；
上澄み１mlを氷冷メタノール８mlに添加し、-70℃で一
晩保持してタンパクを沈降させ；次いで、試料を800×g
で15分間遠心分離した後、サバント・スピード・バック(S
avant speed vac)濃縮機による乾燥工程に付す。試料を
氷冷ELISA緩衝液１mlで再生し、アッセイするまで-70℃
で保存する。エイコサノイド(LTC4および6-ケト-PG
F1α)のアッセイは、通常のELISA法に従って実施する。
【０１３８】経口的に試験される化合物は、0.5％ツウ
ィーン(Tween)80に懸濁する。腹腔内で試験する化合物
は、0.9％食塩水中の0.5％メチルセルロースに懸濁す
る。
【０１３９】マウスあたりの洗浄液の全代謝物レベルを
計算し、対照とのLSD比較による偏差の一方向分析によ
って有意性を決定する(p≦0.05)。薬物の効果は、対照
値からの変化率(％)として表される。
【０１４０】このアッセイにおける標準薬物の活性は以
下のとおりである： 化 合 物 ED50 mg/kg p.o. LTC4 6-ケト-PGF1α/TxB2 BW755C ＜10 22.0 フェニドン 24.0 ＜30.0 インドメタシン 活性なし 0.126 イブプロフェン 活性なし 7.0
【０１４１】このアッセイで試験したところ、本発明の
化合物および抗炎症化合物エトドラック(etodolac)は以
下の結果を与えた：
【表１０】
【０１４２】実施例６５ 本発明の化合物が炎症反応を阻害する能力は、アラキド
ン酸(AA)/12-o-テトラデカノイルフォルボールアセテー
ト(TPA)で誘発されたネズミ耳部浮腫のインビボアッセ
イによって調べる。
【０１４３】このアッセイは以下のようにして実施す
る：約８週齢のスイス・ウェブスター(Swiss Webster)雌
マウス[バックシャー(Buckshire)]を６匹ずつのグルー
プに分けてプラスチックボックスに入れる。８つのグル
ープのマウスにはAAを右耳に局所的に与え、別の８つの
グループにはTPAを右耳に局所的に与える。AAおよびTPA
は、それぞれ100mg/mlおよび100μg/mlの濃度でアセト
ンに溶解する。自動ピペットを用いて、右耳にフロギス
チックス(phlogistics)を塗布する。容量10μlを耳の内
面および外面に塗布する。各マウスには、２mg/耳のAA
または２μg/耳のTPAを与える。左耳(対照)には、同様
にしてアセトンを与える。局所的および皮下投与の処方
は以下のとおりである：1)薬物をAA処理の30分前に与え
る、および2)薬物をTPA処理の30分後に与える。
【０１４４】測定は0.01目盛付きの０〜10mmオディテス
ト・カリパー(Oditest calipers)を用いて行う。右耳お
よび左耳は、AA誘発炎症の１時間後およびTPA誘発炎症
の４時間後に測定する。
【０１４５】計算：右耳と左耳との厚さの差を計算し、
対照とのダネッツ(Dunnett's)比較による偏差の一方向
分析によって(p＝0.05)、有意性を決定する。薬物効果
は対照値からの変化率(％)として表す。
【数３】 標準薬物の活性： 経口的 ED50(mg/kg) 薬 物 (AA) (TPA) BW755c 65 88 フェニドン 85 235 インドメタシン 不活性(10) 不活性(10)
【０１４６】このアッセイで試験された本発明の化合物
の結果を表１１に示す。
【表１１】
【０１４７】実施例６６ さらに、本発明の化合物をラット・カラゲナン足部浮腫
アッセイで試験し、急性の炎症反応を阻害する能力を測
定する。
【０１４８】このアッセイは以下のようにして実施す
る：６匹ずつのグループに分けた140〜180gのスプラグ-
ダウレイ(Sprague-Dawley)雄ラットに対し、ゼロ時に１
％カラゲナン0.1mlを、その右足に皮下注射する。その
足の水銀プレスチモグラフの読み取り(ml)をゼロ時およ
び３時間後に行う。試験化合物を0.5％メチルセルロー
スに懸濁または溶解し、カラゲナン投与の１時間前に経
口的に与える。
【０１４９】カラゲナンによって生じた足部体積(浮
腫、ml単位)の増加を測定する。足部浮腫を計算し(３時
間後の体積−ゼロ時の体積)、浮腫の阻害率(％)を決定
する。不対スチューデントｔ検定法を用いて、統計学的
な有意性を決定する。
【０１５０】このアッセイにおける標準薬物の活性は以
下のとおりである：薬 物 経口的 ED50(95％C.L.)mg/kg インドメタシン 3.7(0.6, 23.8) アスピリン 145.4(33.1, 645.6) フェニルブタゾン 26.2(2.3, 291.0)
【０１５１】このアッセイで試験すると、本発明の化合
物および抗炎症性薬物エトドラックは以下の結果を与え
た：
【表１２】
【０１５２】これらの結果は試験した化合物がラット・
カラゲナン足部浮腫アッセイで活性を有することを示
し、このことは急性の炎症反応に対する効果を証するも
のである。
【０１５３】
【発明の効果】本発明の新規化合物は、ホスホリパーゼ
A2を阻害する能力を有するので、抗炎症剤として哺乳類
の免疫的炎症状態を治療する方法に用いることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＣＤ 7252−4Ｃ ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 333/32 7729−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ジエイムズ・マイケル・リンカー アメリカ合衆国19600ペンシルベニア州リ ーデイング、ゲリー・ストリート217番

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Xは-CH2R； Rは-(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3、-(CH2)bR3、 【化２】 -(CH2)a(C≡CCH2)c(CH2)dCH3、-(CH2)bOR3、 -(CH2)bSR3、-(CH2)bNHR3、-O(CH2)bR3、 -S(CH2)bR3、 【化３】 -(CH2)bCH=CHR3または(CH2)bOR4であり、 さらにYが-S-のとき、Rは-(CH2)eCH3であってもよい；Y
    は-O-または-S-；R1およびR2は各々独立して水素または
    低級アルキル；R3はインドリル、フリル、フェニル、所
    望により炭素数１〜７のアルキルによって独立して一置
    換または二置換されたフェニル、 -C(CH3)3、-C(CH3)2CH2C(CH3)3、 -C(CH3)2CH2CＨ3、ハロ低級アルキル、パーフルオロア
    ルキル、低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロま
    たはニトロ；R4およびR5は独立して-COCH2R7、-CO2R7、
    -CONHR7、ゲラニルまたは-CH2R3；R6は水素または低級ア
    ルキル；R7はゲラニルであるか、 【化４】 以外のRから選択されたいずれかの部分；AおよびBは独
    立して-O-、-S-または-NR6-；aは０〜８；bはYが-S-の
    ときは１〜10、Yが-O-のときは２〜10；cは１〜３；dは
    ０〜９；およびeは３〜18を意味する]で示される化合
    物。
  2. 【請求項２】 4-ヒドロキシ-3-[(フェニルメトキシ)ア
    セチル]-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9-オク
    タデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 (Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9,12-
    オクタデカジエニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 (Z,Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9,1
    2,15-オクタデカトリエニル)-2(5H)-フラノンである請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 (Z)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(1-
    オキソ-9-オクタデセニル)-2(5H)-フラノンである請求
    項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-6-オク
    タデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 (Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-8-(2'-
    オクチルシクロプロピル)オクタニル)-2(5H)-フラノン
    である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 (Z,Z,Z)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-6,
    9,12-オクタデカトリエニル)-2(5H)-フラノンである請
    求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 4-ヒドロキシ-3-[6-(4-クロロフェノ
    キシ)-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フラノンである請求項
    １記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 4-ヒドロキシ-3-[1-オキソ-8-[2-[(2-
    ペンチルシクロプロピル)メチル]シクロプロピル]オク
    チル]-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキソ-10-テ
    トラデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 (Z)-9-オクタデカン酸5-(2,5-ジヒド
    ロ-4-ヒドロキシ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-ペンタン
    ジイルエステルである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキソ-9-テ
    トラデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 4-ヒドロキシ-3-((Z)-1-オキソ-9-ヘ
    キサデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-9-オクタ
    デシニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 4-ヒドロキシ-3-(1-オキソオクタデシ
    ル)-2(5Ｈ)-フラノンである請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 3-[9-(4-クロロフェノキシ)-1-オキソ
    ノニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノンである請求項１
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ヘキシルカルバミン酸5-(2,5-ジヒド
    ロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-
    ペンタンジイルエステルである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ドデシルカルバミン酸5-(2,5-ジヒド
    ロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-5-オキソ-1,2-
    ペンタンジイルエステルである請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 4-ヒドロキシ-3-[6-[4-[(4-クロロフ
    ェニル)メトキシフェノキシ]]-1-オキソヘキシル]-2(5
    H)-フラノンである請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 4-ヒドロキシ-3-[6-[4-(ヘキシルオキ
    シ)フェノキシ]-1-オキソヘキシル]-2(5H)-フラノンで
    ある請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 4-ヒドロキシ-3-[7-(4-クロロフェノ
    キシ)-1-オキソヘプチル]-2(5H)-フラノンである請求項
    １記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 3-[(Z)-10-(4-クロロフェノキシ)-1-
    オキソ-9-デセニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノンであ
    る請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 4-ヒドロキシ-3-((E)-1-オキソ-9-オ
    クタデセニル)-2(5H)-フラノンである請求項１記載の化
    合物。
  26. 【請求項２６】 3-[6-(4-ヘプチルフェノキシ)-1-オキ
    ソヘキシル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノンである請求
    項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 (Z)-9-オクタデカン酸4-(2,5-ジヒド
    ロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フラニル)-4-オキソブタ
    ン酸エステルである請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 4-ヒドロキシ-3-[6-(1,1,3,3-テトラ
    メチルブチル)フェノキシ)-1-オキソヘキシル]-2(5H)-
    フラノンである請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ((Z)-9-オクタデシニル)カルバミン酸
    1-[[((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタデカジエニル)オキ
    シ]メチル]-4-(2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3
    -フラニル)-4-オキソブチルエステルである請求項１記
    載の化合物。
  30. 【請求項３０】 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-クロロフェニ
    ル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノンである請求項１記
    載の化合物。
  31. 【請求項３１】 4-ヒドロキシ-3-[10-(3,4-ジクロロフ
    ェニル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノンである請求項
    １記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 4-ヒドロキシ-3-[10-[4-(1,1-ジメチ
    ルエチル)フェニル]-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノン
    である請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-ブロモフェニ
    ル)-1-オキソデシル]-2(5H)-フラノンである請求項１記
    載の化合物。
  34. 【請求項３４】 4-ヒドロキシ-3-[10-(4-トリフルオロ
    メチル)フェニル]-2(5H)-フラノンである請求項１記載
    の化合物。
  35. 【請求項３５】 4-ヒドロキシ-3-[(Z,Z)-1-オキソ-9,1
    2-オクタデカジエニル]-2(5H)-チオフェノンである請求
    項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-9-オ
    クタデセニル]-2(5H)-チオフェノンである請求項１記載
    の化合物。
  37. 【請求項３７】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-9-テ
    トラデセニル]-2(5H)-チオフェノンである請求項１記載
    の化合物。
  38. 【請求項３８】 4-ヒドロキシ-3-[5-(4-クロロフェノ
    キシ)-1-オキソペンチル]-2(5H)-チオフェノンである請
    求項１記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 4-ヒドロキシ-3-[(Z,Z,Z)-1-オキソ-
    6,9,12-オクタデカトリエニル]-2(5H)-チオフェノンで
    ある請求項１記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-6-オ
    クタデセニル]-2(5H)-チオフェノンである請求項１記載
    の化合物。
  41. 【請求項４１】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-8-(2-オクチル
    シクロプロピル)-1-オキソオクチル]-2(5H)-チオフェノ
    ンである請求項１記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-2-(2-
    ペンチルシクロプロピル)エチル]-2(5H)-フラノンであ
    る請求項１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-8-(2-ブチルシ
    クロプロピル)-1-オキソオクチル]-2(5H)-フラノンであ
    る請求項１記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-5-(2-
    ウンデシルシクロプロピル)ペンチル]-2(5H)-フラノン
    である請求項１記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 4-ヒドロキシ-3-[(Z)-1-オキソ-2-(2-
    ペンチルシクロプロピル)エチル]-2(5H)-チオフェノン
    である請求項１記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 免疫性炎症を患っている哺乳類に式： 【化５】 ［式中、Yは-O-または-S-；XはYが-O-のときは-(CH2)aC
    H3、-(CH2)bZまたは-(CH=CH)bZ、Yが-S-のときは-(CH2)
    aCH3；R1およびR2は各々独立して水素または低級アルキ
    ル；Zはインドリル、フリル、フェニル、所望により炭
    素数１〜７のアルキルによって独立して一置換または二
    置換されたフェニル、ハロ低級アルキル、パーフルオロ
    アルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、ハロまたは
    ニトロ；aはYが-O-のときは０〜20、Yが-S-のときは１
    〜３；およびbは１〜２を意味する]で示される化合物の
    有効量を投与することからなる哺乳類の免疫性炎症状態
    を治療する方法。
  47. 【請求項４７】 化合物が4-ヒドロキシ-3-(1-オキソデ
    シル)-2(5H)-フラノンである請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 化合物が4-ヒドロキシ-3-(1-オキソ-3-
    フェニルプロピル)-2(5H)-フラノンである請求項４６記
    載の方法。
  49. 【請求項４９】 化合物が4-ヒドロキシ-3-[3-(1H-イン
    ドリ-3-ル)-1-オキソプロピル)-2(5H)-フラノンである
    請求項４６記載の方法。
  50. 【請求項５０】 化合物が4-ヒドロキシ-3-[4-(1H-イン
    ドリ-3-ル)-1-オキソブチル)-2(5H)-フラノンである請
    求項４６記載の方法。
  51. 【請求項５１】 化合物が(E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(4-メ
    トキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラ
    ノンである請求項４６記載の方法。
  52. 【請求項５２】 化合物が(E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(4-ク
    ロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラノ
    ンである請求項４６記載の方法。
  53. 【請求項５３】 化合物が(E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(フェ
    ニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラノンである
    請求項４６記載の方法。
  54. 【請求項５４】 化合物が(E)-4-ヒドロキシ-3-(1-オキ
    ソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-プロペニ
    ル)-2(5H)-フラノンである請求項４６記載の方法。
  55. 【請求項５５】 化合物が4-ヒドロキシ-3-(1-オキソエ
    イコサノイル)-2(5H)-フラノンである請求項４６記載の
    方法。
  56. 【請求項５６】 化合物が(E)-4-ヒドロキシ-3-(3-(3-
    (ニトロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-2(5H)-フラ
    ノンである請求項４６記載の方法。
  57. 【請求項５７】 化合物が(E)-3-(3-(2,5-ジメトキシフ
    ェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-4-ヒドロキシ-2(5H)-
    フラノンである請求項４６記載の方法。
  58. 【請求項５８】 化合物が(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフ
    ェニル)-1-オキソ-2-プロペニル)-4-ヒドロキシ-2(5H)-
    フラノンである請求項４６記載の方法。
  59. 【請求項５９】 化合物が3-[9-(4-クロロフェノキシ)-1
    -オキソノニル]-4-ヒドロキシ-2(5H)-フラノンである請
    求項４６記載の方法。
  60. 【請求項６０】 化合物が4-ヒドロキシ-3-[1-オキソヘ
    キサデシル]-2(5H)-フラノンである請求項４６記載の方
    法。
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