JPH09328475A - ピラゾリル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ピラゾリル誘導体及びその製造方法Info
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- JPH09328475A JPH09328475A JP9061724A JP6172497A JPH09328475A JP H09328475 A JPH09328475 A JP H09328475A JP 9061724 A JP9061724 A JP 9061724A JP 6172497 A JP6172497 A JP 6172497A JP H09328475 A JPH09328475 A JP H09328475A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アラキドン酸代謝経路の阻害活性を有する新
規ピラゾリル誘導体の提供。 【解決手段】 式 【化1】 (式中、R1〜R9及びXは特定の有機基である)の化合
物、ならびにその製造方法。
規ピラゾリル誘導体の提供。 【解決手段】 式 【化1】 (式中、R1〜R9及びXは特定の有機基である)の化合
物、ならびにその製造方法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は炎症、喘息、感覚過敏症
(hypersensitibity)、心筋虚血、皮膚的状態例えば乾
癬、皮膚炎及び胃腸炎症状態例えば腸炎症性症候群(in
flammatory bowel syndrome)を緩和する際に薬理学的
に活性がある2−及び3−置換されたピラゾールプロピ
オン酸誘導体、及び殊にこれらの化合物のN−ヒドロキ
シ、N−アルキルピラゾールプロパンアミド同族体、並
びにこれらのピラゾール誘導体の合成方法に関するもの
である。
(hypersensitibity)、心筋虚血、皮膚的状態例えば乾
癬、皮膚炎及び胃腸炎症状態例えば腸炎症性症候群(in
flammatory bowel syndrome)を緩和する際に薬理学的
に活性がある2−及び3−置換されたピラゾールプロピ
オン酸誘導体、及び殊にこれらの化合物のN−ヒドロキ
シ、N−アルキルピラゾールプロパンアミド同族体、並
びにこれらのピラゾール誘導体の合成方法に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】非ステロイド系抗炎症薬(NSAID'
s)例えばインドメタシン、ナプロキセン、イブプロフエ
ン、トレクチン、フエノプロフエンなどは一般にシクロオ
キシゲナーゼ酵素の活性を阻害することによりプロスタ
グランジンの生物合成を減少させることが示されてい
る。シクロオキシゲナーゼ径路のプロスタグランジン最
終生成物は痛覚過敏を含む炎症、水腫を生じる血管透過
性の増加及び発熱の多くの初期徴候と考えられている。
これらの徴候多くの症候を減少させるNSAID'sの
活性及び効能は殆んどこれらのもののプロスタグランジ
ンの生物合成を阻害する能力に関連している。
s)例えばインドメタシン、ナプロキセン、イブプロフエ
ン、トレクチン、フエノプロフエンなどは一般にシクロオ
キシゲナーゼ酵素の活性を阻害することによりプロスタ
グランジンの生物合成を減少させることが示されてい
る。シクロオキシゲナーゼ径路のプロスタグランジン最
終生成物は痛覚過敏を含む炎症、水腫を生じる血管透過
性の増加及び発熱の多くの初期徴候と考えられている。
これらの徴候多くの症候を減少させるNSAID'sの
活性及び効能は殆んどこれらのもののプロスタグランジ
ンの生物合成を阻害する能力に関連している。
【0003】他の多くのアラキドン酸代謝の径路はリポ
キシゲナーゼ径路である。アラキドネート代謝のリポキ
シゲナーゼ生成物であるロイコトリエン、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(HETES)及びヒドロペロキシ
エイコサテトラエン酸(HPETES)は急性及び慢性
炎症、関節炎、アレルギー症及び他の過敏症、皮膚病例
えば乾癬、座瘡、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、湿疹
など、心筋虚血症または梗塞、心臓血管症、血栓塞栓症
または脈管炎または血小板凝集症、及び痛覚過敏症、婦
人科症例えば月経困難症、眼球炎、***運動または機能
などを含めた病気状態に包含されることが示されるか、
または説明された。
キシゲナーゼ径路である。アラキドネート代謝のリポキ
シゲナーゼ生成物であるロイコトリエン、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(HETES)及びヒドロペロキシ
エイコサテトラエン酸(HPETES)は急性及び慢性
炎症、関節炎、アレルギー症及び他の過敏症、皮膚病例
えば乾癬、座瘡、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、湿疹
など、心筋虚血症または梗塞、心臓血管症、血栓塞栓症
または脈管炎または血小板凝集症、及び痛覚過敏症、婦
人科症例えば月経困難症、眼球炎、***運動または機能
などを含めた病気状態に包含されることが示されるか、
または説明された。
【0004】リポキシゲナーゼ径路の他の生成物である
ロイコトリエンB4(LTB4)、並びにHETES及び
HPETESは他の炎症性物質例えばトロンボキサン及
びプロスタサイクリンの誘導を調停し、炎症細胞に化学
走行性(chemotactic)であり、そして痛覚過敏性であ
る。これらの調停剤(mediator)の多くは皮膚、肺、心
臓循環系、眼、胃腸路などの器官及びリユーマチ関節炎
患者の滑液中に見い出された。慢性的炎症状態例えばリ
ユーマチ性関節炎において、多分LTB4に調停されて
白血球が慢性的に流入し、即ち関節の糜爛の事実上の原
因となると考えられている。
ロイコトリエンB4(LTB4)、並びにHETES及び
HPETESは他の炎症性物質例えばトロンボキサン及
びプロスタサイクリンの誘導を調停し、炎症細胞に化学
走行性(chemotactic)であり、そして痛覚過敏性であ
る。これらの調停剤(mediator)の多くは皮膚、肺、心
臓循環系、眼、胃腸路などの器官及びリユーマチ関節炎
患者の滑液中に見い出された。慢性的炎症状態例えばリ
ユーマチ性関節炎において、多分LTB4に調停されて
白血球が慢性的に流入し、即ち関節の糜爛の事実上の原
因となると考えられている。
【0005】リポキシゲナーゼ径路の阻害剤により炎症
例えばリユーマチ性関節炎に比較的永続的な効果を生じ
させることができ、その理由はこれらのものが組織及び
関節損傷の実際の機構を調整し得るためと考えられる。
同様に、シクロオキシゲナーゼ径路を介してプロスタグ
ランジン合成を阻害し得る薬剤は炎症の初期の徴候を調
整し、そして軽減することができた。同様の濃度で両方
の酵素径路を阻害し得る薬理学的に活性な化合物(二重
阻害剤)は関節炎、過敏性、皮膚、心臓血管、胃腸、眼
及び婦人科症の患者に対して主にシクロオキシゲナーゼ
(プロスタグランジン合成)径路の阻害剤である通常用
いられるNSAID'sに対するような他の1つの径路を
阻害する現在の薬剤より完全な症状の軽減を与える。
例えばリユーマチ性関節炎に比較的永続的な効果を生じ
させることができ、その理由はこれらのものが組織及び
関節損傷の実際の機構を調整し得るためと考えられる。
同様に、シクロオキシゲナーゼ径路を介してプロスタグ
ランジン合成を阻害し得る薬剤は炎症の初期の徴候を調
整し、そして軽減することができた。同様の濃度で両方
の酵素径路を阻害し得る薬理学的に活性な化合物(二重
阻害剤)は関節炎、過敏性、皮膚、心臓血管、胃腸、眼
及び婦人科症の患者に対して主にシクロオキシゲナーゼ
(プロスタグランジン合成)径路の阻害剤である通常用
いられるNSAID'sに対するような他の1つの径路を
阻害する現在の薬剤より完全な症状の軽減を与える。
【0006】多数の1,5−ジアリール−3−置換され
たピラゾールが文献中に報告されている。これらのピラ
ゾールのあるものは薬理活性を有することが報告されて
いる。
たピラゾールが文献中に報告されている。これらのピラ
ゾールのあるものは薬理活性を有することが報告されて
いる。
【0007】例えばフルマー(Fulmer)ら、J.Het.Ch
em.,17:799〜800(1980)に1,3,5−
トリアリールピラゾールの合成が報告され、同じくフー
テ(Foote)ら、J.Het.Chem.,7:89〜92(1
970)、ビーム(Beam)ら、J.Het.Chem.,9:1
83〜185(1972);ソリマン(Soliman)ら、
J.Pharm.Sci.,70:606〜610(1981)、
及びバールエンガ(Barluenga)ら、J.C.S.Chem.
Comm.,891(1979)に報告されている。またソ
リマン(Soliman)ら、J.Pharm.Sci.,70:60
2〜605(1981)に3−メチル−1,5−ジアリー
ルピラゾールの合成が報告され、その際に1−位置アリ
ールはフエニルスルホニル尿素またはチオ尿素である。
上記の報告の中で、ソリマンらによる2つの報告のみが
製造されたピラゾールまたはこれらのピラゾールの同族
体に対するいずれかの薬理学的活性を示し、そしてこれ
らの物質は低血糖症活性を有することが報告されてい
る。
em.,17:799〜800(1980)に1,3,5−
トリアリールピラゾールの合成が報告され、同じくフー
テ(Foote)ら、J.Het.Chem.,7:89〜92(1
970)、ビーム(Beam)ら、J.Het.Chem.,9:1
83〜185(1972);ソリマン(Soliman)ら、
J.Pharm.Sci.,70:606〜610(1981)、
及びバールエンガ(Barluenga)ら、J.C.S.Chem.
Comm.,891(1979)に報告されている。またソ
リマン(Soliman)ら、J.Pharm.Sci.,70:60
2〜605(1981)に3−メチル−1,5−ジアリー
ルピラゾールの合成が報告され、その際に1−位置アリ
ールはフエニルスルホニル尿素またはチオ尿素である。
上記の報告の中で、ソリマンらによる2つの報告のみが
製造されたピラゾールまたはこれらのピラゾールの同族
体に対するいずれかの薬理学的活性を示し、そしてこれ
らの物質は低血糖症活性を有することが報告されてい
る。
【0008】バーマニ(Virmani)らによるIndian
J.Chem.,Sect.B, 17B:472〜477(197
9)に他の化合物の中で3−オメガ−アルキルアミノピ
ラゾールの合成が報告されている。報告された1,5−
ジアリール−3−置換されたピラゾールは1−位置にフ
エニル基、5−位置に4−ニトロフエニル及び3−位置
に(CH2)n-NHCH3基を含み、ここにnは3,4また
は5(3〜5)である。この報告は調製された化合物を
多数の生物学的活性に対してスクリーニングし、その際
に合成された94の化合物の中で9種が温和な抗炎症活
性を有し、他の2種が利尿活性を有し、そして他の2種
が弱い抗癌活性を有することを示した。上記の1,5−
ジアリール−3−置換されたピラゾールはいずれかの薬
理活性を有することが報告されている化合物ではなかっ
た。
J.Chem.,Sect.B, 17B:472〜477(197
9)に他の化合物の中で3−オメガ−アルキルアミノピ
ラゾールの合成が報告されている。報告された1,5−
ジアリール−3−置換されたピラゾールは1−位置にフ
エニル基、5−位置に4−ニトロフエニル及び3−位置
に(CH2)n-NHCH3基を含み、ここにnは3,4また
は5(3〜5)である。この報告は調製された化合物を
多数の生物学的活性に対してスクリーニングし、その際
に合成された94の化合物の中で9種が温和な抗炎症活
性を有し、他の2種が利尿活性を有し、そして他の2種
が弱い抗癌活性を有することを示した。上記の1,5−
ジアリール−3−置換されたピラゾールはいずれかの薬
理活性を有することが報告されている化合物ではなかっ
た。
【0009】ベレシヤギン(Vereshchagin)らによる
Zh.Org.Khim.,7:907〜912(1971)に
1,5−ジアリール−3−置換されたピラゾールの合成
が報告されている。3−置換基はアルコキシアルキレン
として報告されており、その際にアルコキシ基はメトキ
シまたはフエノキシであり、そしてアルキレンはメチレ
ンまたはイソプロピレンであり、一方1,5−ジアリー
ル基は未置換のフエニルであった。
Zh.Org.Khim.,7:907〜912(1971)に
1,5−ジアリール−3−置換されたピラゾールの合成
が報告されている。3−置換基はアルコキシアルキレン
として報告されており、その際にアルコキシ基はメトキ
シまたはフエノキシであり、そしてアルキレンはメチレ
ンまたはイソプロピレンであり、一方1,5−ジアリー
ル基は未置換のフエニルであった。
【0010】ジヤーン(Jahn)及びワグナー-ジヤウレ
グ(Wagner-Jauregg)らによるArzneim-Forsch.
(Drug Res.),24:494〜499(1974)
に1,5−ジアリール−3−置換された4,5−ジヒド
ロピラゾールの合成及びある薬理活性が報告された。報
告された各々の化合物に対する1−位置でのアリール基
はフエニルであり、一方5−アリール−置換基はフエニ
ル、4−メトキシフエニル、3−メトキシ−4−ヒドロ
キシフエニル及び2−ヒドロキシフエニルとして報告さ
れた。前記のピラゾールはプロピオン酸またはプロピオ
ヒドロキサミン酸の3−位置に結合することにより3−
位置で置換された。これらの化合物は抗リユーマチ活性
を持つと言われた。
グ(Wagner-Jauregg)らによるArzneim-Forsch.
(Drug Res.),24:494〜499(1974)
に1,5−ジアリール−3−置換された4,5−ジヒド
ロピラゾールの合成及びある薬理活性が報告された。報
告された各々の化合物に対する1−位置でのアリール基
はフエニルであり、一方5−アリール−置換基はフエニ
ル、4−メトキシフエニル、3−メトキシ−4−ヒドロ
キシフエニル及び2−ヒドロキシフエニルとして報告さ
れた。前記のピラゾールはプロピオン酸またはプロピオ
ヒドロキサミン酸の3−位置に結合することにより3−
位置で置換された。これらの化合物は抗リユーマチ活性
を持つと言われた。
【0011】シヤワリ(Shawali)ら、J.Het.Che
m.,13:989〜92(1976);シヤワリ、J.
Het.Chem.,14:375〜81(1977);及びマ
ツモト(Matsumoto)ら、Bull.Chem.Soc.Japan,
47:946〜949(1979)に1,5−ジアリー
ル−3−位置換されたピラゾールの合成が報告され、そ
の際にまたそのすべてはピラゾール環上の4−位置で水
素以外の置換基を含んでいた。代表的な4−位置の置換
基にはシアノ、アミノ、カルボエトキシ及びフエニルカ
ルボニルが含まれることが報告された。これらの報告に
は報告された化合物の生物学的活性に関する記述は含ま
れていなかった。
m.,13:989〜92(1976);シヤワリ、J.
Het.Chem.,14:375〜81(1977);及びマ
ツモト(Matsumoto)ら、Bull.Chem.Soc.Japan,
47:946〜949(1979)に1,5−ジアリー
ル−3−位置換されたピラゾールの合成が報告され、そ
の際にまたそのすべてはピラゾール環上の4−位置で水
素以外の置換基を含んでいた。代表的な4−位置の置換
基にはシアノ、アミノ、カルボエトキシ及びフエニルカ
ルボニルが含まれることが報告された。これらの報告に
は報告された化合物の生物学的活性に関する記述は含ま
れていなかった。
【0012】シユロフ(Shrof)ら、J.Med.Chem.,
24:1521〜1525(1981)により一連のベ
ンズイミドイルピラゾールが報告された。これらの化合
物はスルホニル尿素及びビグアニド低血糖症の活性を持
つことが報告された。
24:1521〜1525(1981)により一連のベ
ンズイミドイルピラゾールが報告された。これらの化合
物はスルホニル尿素及びビグアニド低血糖症の活性を持
つことが報告された。
【0013】ビエレ(Biere)ら、Arch. Phar.,31
6:608〜616(1983)に1,4−ジアリール
−ピラゾール−3−酢酸誘導体の合成が報告され、その
際にまたそのあるものは5−位置にアリール置換基を含
んでいた。合成された化合物はラツトにおける抗炎症薬
としての使用に対して分析された。また5−位置の置換
基を含む分析された化合物は比較的不活性であることが
報告された。
6:608〜616(1983)に1,4−ジアリール
−ピラゾール−3−酢酸誘導体の合成が報告され、その
際にまたそのあるものは5−位置にアリール置換基を含
んでいた。合成された化合物はラツトにおける抗炎症薬
としての使用に対して分析された。また5−位置の置換
基を含む分析された化合物は比較的不活性であることが
報告された。
【0014】更にEl-セイド(Sayed)及びオータ(Oh
ta)、Bull.Chem.Soc.Japan,46:1801〜18
03(1973)により1,5−ジフエニル−4−置換
されたピラゾール−3−酢酸の群が報告された。これら
の化合物はピラゾロ−[4,3−c]−ピリジンの合成
における中間体として使用された。そのあるものが3−
位置でメチル、フエニル及びカルボキシメチル基も含有
する1,5−ジフエニル−4−置換されたピラゾールの
他の群がAl−サレー(Saleh)ら、J.C.S.Perkin
I,642〜645(1981)に報告された。El−
セイド及びオータ並びにAl−サレーらの報告に報告さ
れたピラゾール誘導体の薬理特性は記述していない。
1,5−ジアリール−3,4−二置換されたピラゾール
及び4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシピラゾールの他
の群がフスコ(Fusco)及びクロス(Croce)、Gazz.
Chim.Ital.,101:703〜272(1971)に
報告された。
ta)、Bull.Chem.Soc.Japan,46:1801〜18
03(1973)により1,5−ジフエニル−4−置換
されたピラゾール−3−酢酸の群が報告された。これら
の化合物はピラゾロ−[4,3−c]−ピリジンの合成
における中間体として使用された。そのあるものが3−
位置でメチル、フエニル及びカルボキシメチル基も含有
する1,5−ジフエニル−4−置換されたピラゾールの
他の群がAl−サレー(Saleh)ら、J.C.S.Perkin
I,642〜645(1981)に報告された。El−
セイド及びオータ並びにAl−サレーらの報告に報告さ
れたピラゾール誘導体の薬理特性は記述していない。
1,5−ジアリール−3,4−二置換されたピラゾール
及び4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシピラゾールの他
の群がフスコ(Fusco)及びクロス(Croce)、Gazz.
Chim.Ital.,101:703〜272(1971)に
報告された。
【0015】関連出願の米国特許出願第867,996
号にピラゾール環上の側鎖が未置換である一連の1,5
−置換されたピラゾールが記載されている。
号にピラゾール環上の側鎖が未置換である一連の1,5
−置換されたピラゾールが記載されている。
【0016】本発明は2−及び3−置換された(1′,
5′−ジアリール−3′−ピラゾリル)−プロピオン酸
誘導体、その使用並びに合成方法に関するものである。
本発明の化合物は炎症を緩和する際に薬理学的に活性で
あり、そしてシクロオキシゲナーゼ酵素径路、リポキシ
ゲナーゼ酵素径路または好ましくは両方の径路を阻害す
る。
5′−ジアリール−3′−ピラゾリル)−プロピオン酸
誘導体、その使用並びに合成方法に関するものである。
本発明の化合物は炎症を緩和する際に薬理学的に活性で
あり、そしてシクロオキシゲナーゼ酵素径路、リポキシ
ゲナーゼ酵素径路または好ましくは両方の径路を阻害す
る。
【0017】
【発明の構成】本発明は式I
【0018】
【化9】
【0019】式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしく
は相異なるものであり、且つ個々に水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、アセトアミド、フエニ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリ
フルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれる
か、或いはR1、R2またはR3、R4はこれらのものが結
合するフエニル基と一緒になってナフチルまたは置換さ
れたナフチル基を形成し;R5、R6、R7及びR8は同一
もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、低級ア
ルキルよりなる群から選ばれ;R5,R6またはR7,R8
は同一もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、
低級アルキルよりなる群から選ばれ、R5,R6またはR
7,R8は炭素原子5〜7個を有するスピロシクロアルキ
ル環の部分であり;R5,R6,R7及びR8は一緒になっ
た場合にアリールまたはピリジルのような複素環式環の
部分であり;R6及びR8は一緒になった場合にシクロヘ
キシル、シクロヘキセニル及び7−オキソビシクロ
[2.2.1]ヘプテニル環よりなる群から選ばれる環
の部分であり、R9はヒドロキシ、−OR10または−N
(OH)R10から選ばれ、ここにR10は低級アルキルであ
り;そして側鎖−CC5R6CR7R8C(O)R9はアリ
ール基がフエニル、置換基が低級アルコキシ、低級ジア
ルコキシ、カルボキシメチル及びカルボキシであるフエ
ニル、ナフチル及びヘテロシクロアリールから選ばれる
CH2CH(アリール)C(O)R9並びにアリール基がフエ
ニル、置換基がハロ、低級アルキルまたは低級アルコキ
シであるフエニル、ビフエニル、ナフチル及びヘテロシ
クロアリールから選ばれる例えばピリジルまたはCH
(アリール)CH2C(O)R9であり、但し式Iにおいて少
なくとも1つのR5、R6、R7及びR8は水素以外のもので
ある、に一致する構造を有する置換されたピラゾール化
合物を予期する。式IIにおいて、Xは低級アルコキシで
あり、R5、R6、R7及びR8は水素であり、そしてR9
はヒドロキシ、-OR10または-N(OH)R10であり、こ
こにR10は低級アルキルである。
は相異なるものであり、且つ個々に水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、アセトアミド、フエニ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリ
フルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれる
か、或いはR1、R2またはR3、R4はこれらのものが結
合するフエニル基と一緒になってナフチルまたは置換さ
れたナフチル基を形成し;R5、R6、R7及びR8は同一
もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、低級ア
ルキルよりなる群から選ばれ;R5,R6またはR7,R8
は同一もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、
低級アルキルよりなる群から選ばれ、R5,R6またはR
7,R8は炭素原子5〜7個を有するスピロシクロアルキ
ル環の部分であり;R5,R6,R7及びR8は一緒になっ
た場合にアリールまたはピリジルのような複素環式環の
部分であり;R6及びR8は一緒になった場合にシクロヘ
キシル、シクロヘキセニル及び7−オキソビシクロ
[2.2.1]ヘプテニル環よりなる群から選ばれる環
の部分であり、R9はヒドロキシ、−OR10または−N
(OH)R10から選ばれ、ここにR10は低級アルキルであ
り;そして側鎖−CC5R6CR7R8C(O)R9はアリ
ール基がフエニル、置換基が低級アルコキシ、低級ジア
ルコキシ、カルボキシメチル及びカルボキシであるフエ
ニル、ナフチル及びヘテロシクロアリールから選ばれる
CH2CH(アリール)C(O)R9並びにアリール基がフエ
ニル、置換基がハロ、低級アルキルまたは低級アルコキ
シであるフエニル、ビフエニル、ナフチル及びヘテロシ
クロアリールから選ばれる例えばピリジルまたはCH
(アリール)CH2C(O)R9であり、但し式Iにおいて少
なくとも1つのR5、R6、R7及びR8は水素以外のもので
ある、に一致する構造を有する置換されたピラゾール化
合物を予期する。式IIにおいて、Xは低級アルコキシで
あり、R5、R6、R7及びR8は水素であり、そしてR9
はヒドロキシ、-OR10または-N(OH)R10であり、こ
こにR10は低級アルキルである。
【0020】好適な実施において、R1及びR2は炭素原
子1〜4個を有する低級アルコキシまたは水素であり、
そしてR3及びR4はハロ、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル及び低級アルコキシよりなる群から選ぶ。
子1〜4個を有する低級アルコキシまたは水素であり、
そしてR3及びR4はハロ、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル及び低級アルコキシよりなる群から選ぶ。
【0021】また本発明は製薬学的に許容し得る担体中
に分散された上記のN−ヒドロキシ−プロパンアミド化
合物の抗炎症量からなる製薬学的組成物を予期する。投
与は局所的、経口的、非経口的またはエアロゾル径路で
行われる。好適な実施において、置換されたN−ヒドロ
キシ−プロパンアミド化合物は組成物を哺乳動物中に導
入した場合に、組成物中に存在する量でシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼ径路の両方を阻害し得る。
に分散された上記のN−ヒドロキシ−プロパンアミド化
合物の抗炎症量からなる製薬学的組成物を予期する。投
与は局所的、経口的、非経口的またはエアロゾル径路で
行われる。好適な実施において、置換されたN−ヒドロ
キシ−プロパンアミド化合物は組成物を哺乳動物中に導
入した場合に、組成物中に存在する量でシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼ径路の両方を阻害し得る。
【0022】更に炎症状態を呈した哺乳動物における炎
症を軽減させる方法が予期される。この方法は活性成分
として局所的、経口的、非経口的及びエアロゾル投与に
対して製薬学的に許容し得る担体中に分散された有効量
の上記のN−ヒドロキシ−プロパンアミド化合物を含む
製薬学的組成物をこの哺乳動物に投与することからな
る。
症を軽減させる方法が予期される。この方法は活性成分
として局所的、経口的、非経口的及びエアロゾル投与に
対して製薬学的に許容し得る担体中に分散された有効量
の上記のN−ヒドロキシ−プロパンアミド化合物を含む
製薬学的組成物をこの哺乳動物に投与することからな
る。
【0023】また1′,5′−ジアリール−3−ピラゾ
リル−N−ヒドロキシ−プロパンアミドの合成方法が予
期される。
リル−N−ヒドロキシ−プロパンアミドの合成方法が予
期される。
【0024】本発明は数種の利益及び利点を与える。
【0025】本発明の特定の利益はこのものが炎症状態
を処置する際に用いられる薬理学的に活性な化合物を与
えることにある。
を処置する際に用いられる薬理学的に活性な化合物を与
えることにある。
【0026】本発明の他の利益はその薬理学的に活性な
化合物のあるものがシクロオキシゲナーゼ酵素径路を阻
害し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えること
にある。
化合物のあるものがシクロオキシゲナーゼ酵素径路を阻
害し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えること
にある。
【0027】本発明の他の利点はその薬理学的に活性な
化合物のあるものがリポキシゲナーゼ酵素径路を阻害
し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えることに
ある。
化合物のあるものがリポキシゲナーゼ酵素径路を阻害
し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えることに
ある。
【0028】また更に本発明の利益及び利点は続いての
詳細な記載及び実施例から本分野に精通せる者には明ら
かになるであろう。
詳細な記載及び実施例から本分野に精通せる者には明ら
かになるであろう。
【0029】1′,5′−ジアリール−3−ピラゾリル
−N−ヒドロキシプロパンアミド化合物、活性成分とし
て置換されたプロパンアミド化合物を含む製薬学的組成
物、炎症状態を示す哺乳動物の処置方法及び置換された
プロパンアミド化合物の合成方法がここに予期される。
−N−ヒドロキシプロパンアミド化合物、活性成分とし
て置換されたプロパンアミド化合物を含む製薬学的組成
物、炎症状態を示す哺乳動物の処置方法及び置換された
プロパンアミド化合物の合成方法がここに予期される。
【0030】上の式において、R1、R2、R3及びR4は
ピラゾール環の1及び5位置で水素と置換するフエニル
環上の置換基である。少なくとも1つのR1及びR2、並
びに1つのR3及びR4がそのそれぞれのフエニル環の4
−位置で置換されることが好ましい。
ピラゾール環の1及び5位置で水素と置換するフエニル
環上の置換基である。少なくとも1つのR1及びR2、並
びに1つのR3及びR4がそのそれぞれのフエニル環の4
−位置で置換されることが好ましい。
【0031】有用なN−ヒドロキシプロパンアミド化合
物に一致する上の構造式を検討する際に、R1、R2、R
3及びR4基が「低級」アルキル、「低級」アルコキシな
どであり得ることが注目される。「低級」として称され
る群及び基はこれらのものが1〜約6個の炭素原子を持
つことを表わす。挙げられる「低級」群及び基の置換基
である「低級」群及び基に対しても同じことが言える。
物に一致する上の構造式を検討する際に、R1、R2、R
3及びR4基が「低級」アルキル、「低級」アルコキシな
どであり得ることが注目される。「低級」として称され
る群及び基はこれらのものが1〜約6個の炭素原子を持
つことを表わす。挙げられる「低級」群及び基の置換基
である「低級」群及び基に対しても同じことが言える。
【0032】低級アルキル基には例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、2−メチル−3−ブチ
ル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、ネオペンチ
ル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペ
ンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、2−ヘ
キシル、3−ヘキシルなどが含まれる。
ル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、2−メチル−3−ブチ
ル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、ネオペンチ
ル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペ
ンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、2−ヘ
キシル、3−ヘキシルなどが含まれる。
【0033】低級アルコキシ基は前記の低級アルキル基
から生成される酵素エーテルである。代表的な基にはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシなどが含まれる。
から生成される酵素エーテルである。代表的な基にはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシなどが含まれる。
【0034】R1、R2、R3及びR4の低級アルキルチオ
基はスルフイドエーテルであり、かくて上記の酵素エー
テルに対する同族体である。
基はスルフイドエーテルであり、かくて上記の酵素エー
テルに対する同族体である。
【0035】ハロ基は好ましくはクロロ及びブロモ並び
にフルオロ及びヨードを含む。
にフルオロ及びヨードを含む。
【0036】低級アルキルスルホニル基はそれ自体もフ
エニル環に結合するSO2部分に結合する前記の低級ア
ルキルを含む。かくて代表的な低級アルキルスルホニル
基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、2−エチ
ルブチルスルホニルなどが含まれる。
エニル環に結合するSO2部分に結合する前記の低級ア
ルキルを含む。かくて代表的な低級アルキルスルホニル
基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、2−エチ
ルブチルスルホニルなどが含まれる。
【0037】オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキ
シ基はフエニル環に結合するアルキル鎖の場所から一番
離れた位置にトリフルオロメチル基を更に含む前記の低
級アルコキシ基である。かかる基の例には2,2,2−
トリフルオロメチルエトキシがある。
シ基はフエニル環に結合するアルキル鎖の場所から一番
離れた位置にトリフルオロメチル基を更に含む前記の低
級アルコキシ基である。かかる基の例には2,2,2−
トリフルオロメチルエトキシがある。
【0038】ナフチル及び置換されたナフチル基はここ
に1−または2−位置のいずれかでアリール基を置換
し、それぞれ1−ナフチルまたは2−ナフチル置換基を
与え得る。ナフチル基上の置換基は有用なアリール置換
基として本明細書に記載されるもののいずれかであり得
る。代表的な置換された1−及び2−ナフチルには6−
メトキシ−2−ナフチルなどが含まれる。
に1−または2−位置のいずれかでアリール基を置換
し、それぞれ1−ナフチルまたは2−ナフチル置換基を
与え得る。ナフチル基上の置換基は有用なアリール置換
基として本明細書に記載されるもののいずれかであり得
る。代表的な置換された1−及び2−ナフチルには6−
メトキシ−2−ナフチルなどが含まれる。
【0039】R9がO−低級アルキルである化合物は反
応式1に従って適当に置換された3−ブロモエチル−
1,5−ジフエニルピラゾールAを適当な溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で水素化ナトリウムで処理するこ
とにより生成された適当に置換されたアリールエステル
Bの陰イオンに付加させることにより合成される(R7=
アリール)。
応式1に従って適当に置換された3−ブロモエチル−
1,5−ジフエニルピラゾールAを適当な溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で水素化ナトリウムで処理するこ
とにより生成された適当に置換されたアリールエステル
Bの陰イオンに付加させることにより合成される(R7=
アリール)。
【0040】参考反応式1
【0041】
【化10】
【0042】3−ブロモメチルピラゾールAは反応式2
に表わされるように合成される。4−アリール−2,4
−ジオキソブタノエートDはアセトフエノンCの陰イオ
ンをジアルキルオキサレート例えばジエチルオキサレー
トで処理することにより合成し、次に適当に置換された
フエニルヒドラジンを用いて3−カルボアルコキシピラ
ゾールEに転化される。LiAlH4を用いて還元するこ
とにより対応するヒドロキシメチル同族体を生成させ、
次にこのものを三臭化リンを用いてブロモメチルピラゾ
ールAに転化させる。
に表わされるように合成される。4−アリール−2,4
−ジオキソブタノエートDはアセトフエノンCの陰イオ
ンをジアルキルオキサレート例えばジエチルオキサレー
トで処理することにより合成し、次に適当に置換された
フエニルヒドラジンを用いて3−カルボアルコキシピラ
ゾールEに転化される。LiAlH4を用いて還元するこ
とにより対応するヒドロキシメチル同族体を生成させ、
次にこのものを三臭化リンを用いてブロモメチルピラゾ
ールAに転化させる。
【0043】参考反応式2
【0044】
【化11】
【0045】R9がヒドロキシ及びN(OH)Meである
構造式Iの化合物は反応式3に示すように合成する。水
酸化ナトリウムまたはカリウムの如き水性塩基を用いて
エステルを加水分解することによりピラゾールプロピオ
ン酸(R9=OH)が生じ、このものはCH2Cl2の如き
適当な溶媒中にて塩化オキサリンで処理する際に例えば
対応する塩化アシルが与えられ、次にこのものはN−メ
チルヒドロキシルアミンの如きN−アルキルヒドロキシ
アミンを用いてヒドロキサミン酸に転化される(R9=
N(OH)R10、ここにR10は低級アルキルである)。
構造式Iの化合物は反応式3に示すように合成する。水
酸化ナトリウムまたはカリウムの如き水性塩基を用いて
エステルを加水分解することによりピラゾールプロピオ
ン酸(R9=OH)が生じ、このものはCH2Cl2の如き
適当な溶媒中にて塩化オキサリンで処理する際に例えば
対応する塩化アシルが与えられ、次にこのものはN−メ
チルヒドロキシルアミンの如きN−アルキルヒドロキシ
アミンを用いてヒドロキサミン酸に転化される(R9=
N(OH)R10、ここにR10は低級アルキルである)。
【0046】参考反応式3
【0047】
【化12】
【0048】R5、R6またはR7、R8がスピロアルキル
基である構造式Ibの化合物は反応式4に示される径路
により合成される。シクロアルキル−1−カルボキシ−
1−酢酸無水物F(n=1〜3)を用いる適当に置換さ
れたアセトフエノンCの陰イオンの処理により2−及び
3−スピロアルキルジケトヘキサン酸G及びHの混合物
が与えられ、このものからクロマトグラフイーまたは再
結晶により主な異性体Gが単離される。適当に置換され
たフエニルヒドラジンを用いてGを処理することにより
2−シクロアルキル置換されたピラゾールプロピオン酸
が生成され、次にこのものを標準的な方法によりヒドロ
キサミン酸Ibに転化させ、そしてクロマトグラフイー
及び再結晶により対応する1,3−ジフエニルピラゾー
ル異性体から分離する。
基である構造式Ibの化合物は反応式4に示される径路
により合成される。シクロアルキル−1−カルボキシ−
1−酢酸無水物F(n=1〜3)を用いる適当に置換さ
れたアセトフエノンCの陰イオンの処理により2−及び
3−スピロアルキルジケトヘキサン酸G及びHの混合物
が与えられ、このものからクロマトグラフイーまたは再
結晶により主な異性体Gが単離される。適当に置換され
たフエニルヒドラジンを用いてGを処理することにより
2−シクロアルキル置換されたピラゾールプロピオン酸
が生成され、次にこのものを標準的な方法によりヒドロ
キサミン酸Ibに転化させ、そしてクロマトグラフイー
及び再結晶により対応する1,3−ジフエニルピラゾー
ル異性体から分離する。
【0049】参考反応式4
【0050】
【化13】
【0051】R5、R6またはR7、R8が各々低級アルキ
ル例えばジメチルである構造式Icの化合物はジメチル
の場合に対して反応式5に示されるように同様な方法で
ジケト酸J及びKから上のスピロシクロアルキル同族体
に合成する。
ル例えばジメチルである構造式Icの化合物はジメチル
の場合に対して反応式5に示されるように同様な方法で
ジケト酸J及びKから上のスピロシクロアルキル同族体
に合成する。
【0052】参考反応式5
【0053】
【化14】
【0054】R5またはR7のいずれかが低級アルキルで
ある構造式Icのこれらの化合物はケトンCの陰イオン
を適当に置換されたブチロラクトンLで処理することに
より対応する1−アリール−1,3−ジオキソヘキサノ
ールMを生成させ、このものを適当なフエニルヒドラジ
ンと縮合してピラゾールアルコールN及びその1,3−
異性体を与えることにより合成する。異性体はクロマト
グラフイーにより分離し得る。上記の方法によるヒドロ
キサミン酸生成に続いての適当な酸化剤例えばジヨーン
ズ(Jones)試薬を用いるプロピオン酸への酸化により
Icが生成される。反応式6はR5がメチルである場合に
この方法を説明する。
ある構造式Icのこれらの化合物はケトンCの陰イオン
を適当に置換されたブチロラクトンLで処理することに
より対応する1−アリール−1,3−ジオキソヘキサノ
ールMを生成させ、このものを適当なフエニルヒドラジ
ンと縮合してピラゾールアルコールN及びその1,3−
異性体を与えることにより合成する。異性体はクロマト
グラフイーにより分離し得る。上記の方法によるヒドロ
キサミン酸生成に続いての適当な酸化剤例えばジヨーン
ズ(Jones)試薬を用いるプロピオン酸への酸化により
Icが生成される。反応式6はR5がメチルである場合に
この方法を説明する。
【0055】参考反応式6
【0056】
【化15】
【0057】また、例えばR5またはR7のいずれかが低
級アルキル例えばメチルである構造式Icの化合物は反
応式5に示される方法によりケトンCの陰イオンを無水
4−メチルコハク酸で処理し、クロマトグラフイーによ
り異性体のジケト酸を分離し、続いてピラゾール誘導体
に転化することにより合成し得る。
級アルキル例えばメチルである構造式Icの化合物は反
応式5に示される方法によりケトンCの陰イオンを無水
4−メチルコハク酸で処理し、クロマトグラフイーによ
り異性体のジケト酸を分離し、続いてピラゾール誘導体
に転化することにより合成し得る。
【0058】側鎖中にアリール、シクロアルキルまたは
複素環式環を有する化合物はアセトフエノンCの陰イオ
ンを適当な二環式無水物Oで処理し、ジケト酸Pを与
え、次にこのものを上記の方法によりヒドロキサミン酸
に変えることにより合成する。参考反応式7は二環式無
水物が無水フタル酸である場合のこれらの化合物の合成
を表わす。
複素環式環を有する化合物はアセトフエノンCの陰イオ
ンを適当な二環式無水物Oで処理し、ジケト酸Pを与
え、次にこのものを上記の方法によりヒドロキサミン酸
に変えることにより合成する。参考反応式7は二環式無
水物が無水フタル酸である場合のこれらの化合物の合成
を表わす。
【0059】参考反応式7
【0060】
【化16】
【0061】R9がO−低級アルキルである構造式Ia′
の化合物を反応式8に示すように合成する。反応式2に
示すように化合物Eから合成されるヒドロキシメチルピ
ラゾール誘導体を適当な酸化剤例えばピリジン中のCr
O3を用いてアルデヒドUに酸化する。適当に置換され
たグリニヤール試薬Vを用いてアルデヒドを処理してア
ルコールWを与え、このものを次に適当な酸化剤例えば
塩化クロム酸ピリジニウムを用いてケトンXに酸化す
る。ケトンXとホスホノ酢酸トリエチルとの改良ウイテ
イツヒ(Wittig)反応によりE及びZ異性体の混合物
としてエチルピラゾールシンナメートYを生成させ、こ
のものはクロマトグラフイーにより分離するか、または
Pd/Cを用いる接触水添により直接プロパノエートI
a′に還元し得る。またエステルをエステル化剤例えば
ジアゾメタンを用いるエステル化により対応するピラゾ
ールプロピオン酸から製造し得る。
の化合物を反応式8に示すように合成する。反応式2に
示すように化合物Eから合成されるヒドロキシメチルピ
ラゾール誘導体を適当な酸化剤例えばピリジン中のCr
O3を用いてアルデヒドUに酸化する。適当に置換され
たグリニヤール試薬Vを用いてアルデヒドを処理してア
ルコールWを与え、このものを次に適当な酸化剤例えば
塩化クロム酸ピリジニウムを用いてケトンXに酸化す
る。ケトンXとホスホノ酢酸トリエチルとの改良ウイテ
イツヒ(Wittig)反応によりE及びZ異性体の混合物
としてエチルピラゾールシンナメートYを生成させ、こ
のものはクロマトグラフイーにより分離するか、または
Pd/Cを用いる接触水添により直接プロパノエートI
a′に還元し得る。またエステルをエステル化剤例えば
ジアゾメタンを用いるエステル化により対応するピラゾ
ールプロピオン酸から製造し得る。
【0062】R9がヒドロキシ及びN(OH)Meである
化合物は、参考反応式3に示される同様の工程を用いて
合成される。
化合物は、参考反応式3に示される同様の工程を用いて
合成される。
【0063】構造式Iの化合物は下記反応式1に示され
る径路により合成される。アルキル化剤例えばヨウ化メ
チルを例えば塩基例えば炭酸カリウムと共に適当な溶媒
例えばアセトン中で用いてジヒドロキシアセトフエノン
Qをアルキル化することにより対応する2,4−ジアル
コキシ同族体を生じさせ、このものは適当なフエニルヒ
ドラジンで処理する際にヒドラゾンRを与える。ブチル
リチウムの如き塩基を用いてRのジアニオンを生成さ
せ、続いて適当に置換つれたベンゾエートエステル例え
ば4−クロロ安息香酸メチルで処理することによりピラ
ゾールSを生成させる。ボラン−メチルスルフイドを用
いる末端二重結合のヒドロホウ素化により第一級アルコ
ールTを与え、このものを反応式6に記載される方法に
よりヒドロキサミル酸IIに変える。
る径路により合成される。アルキル化剤例えばヨウ化メ
チルを例えば塩基例えば炭酸カリウムと共に適当な溶媒
例えばアセトン中で用いてジヒドロキシアセトフエノン
Qをアルキル化することにより対応する2,4−ジアル
コキシ同族体を生じさせ、このものは適当なフエニルヒ
ドラジンで処理する際にヒドラゾンRを与える。ブチル
リチウムの如き塩基を用いてRのジアニオンを生成さ
せ、続いて適当に置換つれたベンゾエートエステル例え
ば4−クロロ安息香酸メチルで処理することによりピラ
ゾールSを生成させる。ボラン−メチルスルフイドを用
いる末端二重結合のヒドロホウ素化により第一級アルコ
ールTを与え、このものを反応式6に記載される方法に
よりヒドロキサミル酸IIに変える。
【0064】反応式1
【0065】
【化17】
【0066】またN−ヒドロキシプロパンアミドの製造
に用いられる中間体は新規な化合物であり、そして本発
明の部分として含まれる。またこれらのカルボン酸及び
ヒドロキサミン酸の塩基性塩が予期され、そして適当
な、無毒で、製薬学的に許容し得るアルカリ性試薬で酸
を処理することにより生成され、カルボキシレートまた
はヒドロキサメート陽イオン塩を生成させる。かかるカ
ルボン酸及びヒドロキサミン酸の代表的な無毒で、製薬
学的に許容し得る陽イオンにはナトリウム、カリウム、
亜鉛、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウムが含
まれる。またこれらの塩は容易にカルボン酸及びヒドロ
キサミン酸の水溶液の状態になる。
に用いられる中間体は新規な化合物であり、そして本発
明の部分として含まれる。またこれらのカルボン酸及び
ヒドロキサミン酸の塩基性塩が予期され、そして適当
な、無毒で、製薬学的に許容し得るアルカリ性試薬で酸
を処理することにより生成され、カルボキシレートまた
はヒドロキサメート陽イオン塩を生成させる。かかるカ
ルボン酸及びヒドロキサミン酸の代表的な無毒で、製薬
学的に許容し得る陽イオンにはナトリウム、カリウム、
亜鉛、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウムが含
まれる。またこれらの塩は容易にカルボン酸及びヒドロ
キサミン酸の水溶液の状態になる。
【0067】また製薬学的に許容し得る担体中に分散さ
れた抗炎症量の本発明の化合物からなる製薬学的組成物
も本明細書で開示される。この組成物は置換されたピラ
ゾール化合物の単位投与量からなる。
れた抗炎症量の本発明の化合物からなる製薬学的組成物
も本明細書で開示される。この組成物は置換されたピラ
ゾール化合物の単位投与量からなる。
【0068】本発明の置換されたN−ヒドロキシプロパ
ンアミド化合物はリポキシゲナーゼ酵素径路及び/又は
シクロオキシゲナーゼ(プロスタグランジン合成酵素)
酵素径路を阻害し得る。好適な実施において、製薬学的
組成物の置換されたN−ヒドロキシ化合物はこの組成物
が単位投与量として実験室用ラツトの如き適当な哺乳動
物中に導入された場合に置換されたピラゾール化合物が
製薬学的組成物中に存在する量でリポキシゲナーゼ及び
シクロオキシゲナーゼ酵素径路の両方を阻害し得る。
ンアミド化合物はリポキシゲナーゼ酵素径路及び/又は
シクロオキシゲナーゼ(プロスタグランジン合成酵素)
酵素径路を阻害し得る。好適な実施において、製薬学的
組成物の置換されたN−ヒドロキシ化合物はこの組成物
が単位投与量として実験室用ラツトの如き適当な哺乳動
物中に導入された場合に置換されたピラゾール化合物が
製薬学的組成物中に存在する量でリポキシゲナーゼ及び
シクロオキシゲナーゼ酵素径路の両方を阻害し得る。
【0069】「単位投与量」なる用語及びその文法的等
価語は本明細書において人間の患者及び他の定温動物に
対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を表
わし、各々の単位は必要とされる薬理学的に許容される
担体例えば希釈剤または賦形剤と一緒になつて所望の薬
理効果を生じるように計算された活性成分の所定量の有
効な、薬理学的量を含む。本発明の新規な単位投与形態
に対する詳細は(a)活性成分の本来の特性、及び(b)配合
分野に固有の限界例えば人及び他の動物における治療用
としての活性成分により指示され、そして直接依存す
る。本発明による適当な単位投与形態の例には錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉末パケツト(packet)、顆粒、ウエハ
ー(wafer)など、上記のもののいずれかの分離された
多成分系、並びに液剤及び懸濁剤がある。
価語は本明細書において人間の患者及び他の定温動物に
対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を表
わし、各々の単位は必要とされる薬理学的に許容される
担体例えば希釈剤または賦形剤と一緒になつて所望の薬
理効果を生じるように計算された活性成分の所定量の有
効な、薬理学的量を含む。本発明の新規な単位投与形態
に対する詳細は(a)活性成分の本来の特性、及び(b)配合
分野に固有の限界例えば人及び他の動物における治療用
としての活性成分により指示され、そして直接依存す
る。本発明による適当な単位投与形態の例には錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉末パケツト(packet)、顆粒、ウエハ
ー(wafer)など、上記のもののいずれかの分離された
多成分系、並びに液剤及び懸濁剤がある。
【0070】活性成分はここに担体中に分散されたもの
として表わす。かくて、生じた分散体は簡単な混合物、
ある乳剤の場合、または最終的な分散体としての非沈澱
性分散体、真の溶液であり得る。
として表わす。かくて、生じた分散体は簡単な混合物、
ある乳剤の場合、または最終的な分散体としての非沈澱
性分散体、真の溶液であり得る。
【0071】生体内で投与される活性成分の量は処置さ
れる哺乳動物の年齢及び体重、処置される際の特定の医
学的条件、投与の回数、並びに投与の径路に依存する。
投与範囲は体重1kg当り約0.01〜約500mg、よ
り好ましくは体重1kg当り約0.1〜約50mg、最
も好ましくは体重1kg当り約0.1〜約25mgであ
り得る。成人の投与量は単一投与または3もしくは4回
に分けて与えた場合に1日約10〜約2000mgの範
囲内である。家畜の投与量は人の投与量に対応し、投与
される量は成人と比較しての動物の体重に比例する。
れる哺乳動物の年齢及び体重、処置される際の特定の医
学的条件、投与の回数、並びに投与の径路に依存する。
投与範囲は体重1kg当り約0.01〜約500mg、よ
り好ましくは体重1kg当り約0.1〜約50mg、最
も好ましくは体重1kg当り約0.1〜約25mgであ
り得る。成人の投与量は単一投与または3もしくは4回
に分けて与えた場合に1日約10〜約2000mgの範
囲内である。家畜の投与量は人の投与量に対応し、投与
される量は成人と比較しての動物の体重に比例する。
【0072】以後に示されるデータから分る通り、実験
室用ラツトの体重(例えば各々約200g)1kg当り
約1〜約50mgの2−及び3−置換された(1′,
5′−ジアリール-3′−ピラゾリル)−N−ヒドロキ
シプロパンアミドを含む経口的に投与される単位投与量
が炎症を軽減させる際に有用であつた。これらの結果は
構造的に本明細書に記載されるものと類似している化合
物が抗炎症剤として活性ではなかつたと報告しているバ
ーマニ(Virmani)らによるIndian J. Chem.,Soct. B,
17:472〜477(1976)に報告されたものと
対照的である。
室用ラツトの体重(例えば各々約200g)1kg当り
約1〜約50mgの2−及び3−置換された(1′,
5′−ジアリール-3′−ピラゾリル)−N−ヒドロキ
シプロパンアミドを含む経口的に投与される単位投与量
が炎症を軽減させる際に有用であつた。これらの結果は
構造的に本明細書に記載されるものと類似している化合
物が抗炎症剤として活性ではなかつたと報告しているバ
ーマニ(Virmani)らによるIndian J. Chem.,Soct. B,
17:472〜477(1976)に報告されたものと
対照的である。
【0073】薬理学的に許容される担体は本分野で十分
公知である。液体担体の例には置換されたピラゾール化
合物に加えて他の物質は含まないか、または薬理学的p
H値でリン酸ナトリウムの如き衝撃剤、食塩などを含む
水溶液がある。
公知である。液体担体の例には置換されたピラゾール化
合物に加えて他の物質は含まないか、または薬理学的p
H値でリン酸ナトリウムの如き衝撃剤、食塩などを含む
水溶液がある。
【0074】また液体組成物は水に加えて、及び水を加
えずに液相を含有し得る。かかる追加の液相の例にはグ
リセリン及び植物油例えば綿実油がある。
えずに液相を含有し得る。かかる追加の液相の例にはグ
リセリン及び植物油例えば綿実油がある。
【0075】代表的な固体担体(希釈剤)には通常丸剤
または錠剤の製造に使用される物質が含まれ、そしてト
ウモロコシ澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、糊
料例えばトラガカント及びメチルセルロース米国特許、
細かく分割されたSiO2、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウムなどが含まれる。酸化防止剤例
えばメチルパラベン及びプロピルパラベンは固体及び液
体の両方の組成物中に存在することができ、甘味剤例え
ばサトウキビまたはテンサイ糖、ナトリウムサツカリ
ン、ナトリウムシクラメート及びG.D.シーレ社(Se
arle Co.)によりNUTRASWEET(アスパラギン)なる商標
下で販売されるジペブチドメチルエステル甘味料も同様
である。
または錠剤の製造に使用される物質が含まれ、そしてト
ウモロコシ澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、糊
料例えばトラガカント及びメチルセルロース米国特許、
細かく分割されたSiO2、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウムなどが含まれる。酸化防止剤例
えばメチルパラベン及びプロピルパラベンは固体及び液
体の両方の組成物中に存在することができ、甘味剤例え
ばサトウキビまたはテンサイ糖、ナトリウムサツカリ
ン、ナトリウムシクラメート及びG.D.シーレ社(Se
arle Co.)によりNUTRASWEET(アスパラギン)なる商標
下で販売されるジペブチドメチルエステル甘味料も同様
である。
【0076】また炎症状態を示す哺乳動物における炎症
の軽減方法も予期される。この方法は該哺乳動物に製薬
学的に許容し得る担体中に分散された前記の置換された
N−ヒドロキシプロパンアミド化合物である活性成分の
単位投与量を含む製薬学的組成物の有効量を投与するこ
とからなる。製薬学的組成物は好ましくは置換されたN
−ヒドキシプロパンアミド化合物が自然に、例えば排出
または代謝により哺乳動物の体から消失するまで哺乳動
物内で保持される。
の軽減方法も予期される。この方法は該哺乳動物に製薬
学的に許容し得る担体中に分散された前記の置換された
N−ヒドロキシプロパンアミド化合物である活性成分の
単位投与量を含む製薬学的組成物の有効量を投与するこ
とからなる。製薬学的組成物は好ましくは置換されたN
−ヒドキシプロパンアミド化合物が自然に、例えば排出
または代謝により哺乳動物の体から消失するまで哺乳動
物内で保持される。
【0077】製薬学的組成物は本分野で十分公知の方法
により経口的、局所的または注射により投与し得る。好
適な実施において、本組成物は錠剤、カプセル剤または
水性分散剤として経口的に投与される。
により経口的、局所的または注射により投与し得る。好
適な実施において、本組成物は錠剤、カプセル剤または
水性分散剤として経口的に投与される。
【0078】融点(mp)はトーマス−フーバー(Thom
as-Hoover)装置で測定し、そして補正はしていない。水
素原子に対する核磁気共鳴(NMR)スペクトルはバリ
アン(Varian)T−60IIまたはIBM WP−100
スペクトロメーター上で所定の溶媒中にて内標準として
テトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。値はTM
Sと比較してppmで表わす。EI及びCI質量スペク
トルはフイニガン(Finnigan)9500ガスクロマトグ
ラフに結合されたフイニガン1015D四重極質量スペ
クトル計またはフイニガンMAT8230Double Focus
ing 高分解能質量スペクトル計で得られた。第1〜4表
における各々の化合物に対する元素分析値は±0.4%
以内であつた。
as-Hoover)装置で測定し、そして補正はしていない。水
素原子に対する核磁気共鳴(NMR)スペクトルはバリ
アン(Varian)T−60IIまたはIBM WP−100
スペクトロメーター上で所定の溶媒中にて内標準として
テトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。値はTM
Sと比較してppmで表わす。EI及びCI質量スペク
トルはフイニガン(Finnigan)9500ガスクロマトグ
ラフに結合されたフイニガン1015D四重極質量スペ
クトル計またはフイニガンMAT8230Double Focus
ing 高分解能質量スペクトル計で得られた。第1〜4表
における各々の化合物に対する元素分析値は±0.4%
以内であつた。
【0079】
実施例13−アリル−2,4−ジメトキシフエネト−1−イル−
4−メトキシフエニルヒドラゾン半水和物 (71) アセトン(800ml)中の3−アリル−2,4−ジヒド
ロキシアセトフエノン[28.45g、0.148モル;
J. Chem. Soc., 628頁(1935)に記載されるよ
うに合成]の溶液に炭酸カリウム(442g)を加え
た。生じたスラリーを還流下で6時間ヨードメタン(8
9ml)で処理し、冷却し、濾過し、濾液を真空中で蒸発
させ、得られた粗製生成物を同じ試験物と一緒にし、そ
してシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、3−アリル−2,4−ジメトキシアセトフ
エノン(21.3g)を生成させた、 NMR(CDCl3)δ3.73、3.9(2s,3H各
々,2−,4−OCH3);MS、ml/e206
(M+)。
4−メトキシフエニルヒドラゾン半水和物 (71) アセトン(800ml)中の3−アリル−2,4−ジヒド
ロキシアセトフエノン[28.45g、0.148モル;
J. Chem. Soc., 628頁(1935)に記載されるよ
うに合成]の溶液に炭酸カリウム(442g)を加え
た。生じたスラリーを還流下で6時間ヨードメタン(8
9ml)で処理し、冷却し、濾過し、濾液を真空中で蒸発
させ、得られた粗製生成物を同じ試験物と一緒にし、そ
してシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、3−アリル−2,4−ジメトキシアセトフ
エノン(21.3g)を生成させた、 NMR(CDCl3)δ3.73、3.9(2s,3H各
々,2−,4−OCH3);MS、ml/e206
(M+)。
【0080】EtOH(48.8ml)及び氷酢酸(3.2
5ml)中の3−アリル−3,4−ジメトキシアセトフエ
ノン(21.3g、97mM)の溶液を4−メトキシフ
エニルヒドラジン(13.36g、97mM)で処理し、
35℃で1時間加熱し、次に室温で18時間放置し、生
じた固体を濾過し、そして石油エーテルで洗浄して黄色
固体として純品71(15.04g、46%)を生成さ
せた、mp=49−50℃、MS、ml/e340
(M+)。
5ml)中の3−アリル−3,4−ジメトキシアセトフエ
ノン(21.3g、97mM)の溶液を4−メトキシフ
エニルヒドラジン(13.36g、97mM)で処理し、
35℃で1時間加熱し、次に室温で18時間放置し、生
じた固体を濾過し、そして石油エーテルで洗浄して黄色
固体として純品71(15.04g、46%)を生成さ
せた、mp=49−50℃、MS、ml/e340
(M+)。
【0081】C20H24N2O3・1/2H2Oに対する分析計
算値: C,68.74;H,7.21;N,8.02 測定値: C,68.47;H,7.17;N,7.69 実施例23−(3−アリル−2,4−ジメトキシフエニル)−5
−(4−クロロフエニル)−1−(4−メトキシフエニ
ル)ビラゾール (72) 無水THF(140ml)中の化合物71の溶液を窒素下
で−10℃に冷却し、そしてn−BuLi(72mM)
で処理してジリチオ陰イオンを生成させ、このものを0
℃で0.5時間各撹拌した。THF(10ml)中の4−
クロロ安息香酸メチル(3.07g、18mM)を上記
ジアニオンに加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌
し、次に3N HClで7.5のpH値に中和し、1時
間還流し、そして室温で21時間撹拌した。反応混合物
を真空中で蒸発させて褐色の油を生じさせ、このものを
Et2Oに溶解し、洗浄し(H2O)、乾燥し、そして蒸
発させて暗褐色の油を生成させ、このものをシリカ上で
フラツシユクロマトグラフイーにより精製し、そして石
油エーテルから結晶化して表題の化合物72(2.0
g、24%)を生成させた、mp=44−46℃、M
S、m/e460(M+)。 C27H25ClN2O3に対する分析計算値: C,70.35;H,5.47;N,6.08 測定値: C,70.48;H,5.62;N,5.91 実施例35−(4−クロロフエニル)−3−[2,4−ジメトキ
シ−3−(3−ヒドロキシプロピル)フエニル]−1−
(4−メトキシフエニル)ビラゾール (73) ヘキサン中の化合物72(6.82g、14.8mM)の
スラリーをN2下で−10℃に冷却し、ボラン−メチル
スルフイド複合体(10mM)を用いて0℃で0.5時
間にわたつて処理し、次に反応混合物を2時間温和に還
流し、冷却し、95%EtOH(12.75ml)及び3N
NaOH(1.59ml)で処理し、0℃に冷却し、続
いて30%H2O2(1.91ml)を滴下しながら加え、
0.5時間還流し、冷却し、そして氷水中に注いだ。生
じた固体を濾過して精製アルコール(6.25g)を生
成させ、このものをシリカ上でのフラツシユクロマトグ
ラフイー及びEt2O/石油エーテルからの再結晶を介
して精製して黄色固体として純品73(2.89g)を
生成させた、 mp=152−153℃;MS、m/e478(M+)。
算値: C,68.74;H,7.21;N,8.02 測定値: C,68.47;H,7.17;N,7.69 実施例23−(3−アリル−2,4−ジメトキシフエニル)−5
−(4−クロロフエニル)−1−(4−メトキシフエニ
ル)ビラゾール (72) 無水THF(140ml)中の化合物71の溶液を窒素下
で−10℃に冷却し、そしてn−BuLi(72mM)
で処理してジリチオ陰イオンを生成させ、このものを0
℃で0.5時間各撹拌した。THF(10ml)中の4−
クロロ安息香酸メチル(3.07g、18mM)を上記
ジアニオンに加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌
し、次に3N HClで7.5のpH値に中和し、1時
間還流し、そして室温で21時間撹拌した。反応混合物
を真空中で蒸発させて褐色の油を生じさせ、このものを
Et2Oに溶解し、洗浄し(H2O)、乾燥し、そして蒸
発させて暗褐色の油を生成させ、このものをシリカ上で
フラツシユクロマトグラフイーにより精製し、そして石
油エーテルから結晶化して表題の化合物72(2.0
g、24%)を生成させた、mp=44−46℃、M
S、m/e460(M+)。 C27H25ClN2O3に対する分析計算値: C,70.35;H,5.47;N,6.08 測定値: C,70.48;H,5.62;N,5.91 実施例35−(4−クロロフエニル)−3−[2,4−ジメトキ
シ−3−(3−ヒドロキシプロピル)フエニル]−1−
(4−メトキシフエニル)ビラゾール (73) ヘキサン中の化合物72(6.82g、14.8mM)の
スラリーをN2下で−10℃に冷却し、ボラン−メチル
スルフイド複合体(10mM)を用いて0℃で0.5時
間にわたつて処理し、次に反応混合物を2時間温和に還
流し、冷却し、95%EtOH(12.75ml)及び3N
NaOH(1.59ml)で処理し、0℃に冷却し、続
いて30%H2O2(1.91ml)を滴下しながら加え、
0.5時間還流し、冷却し、そして氷水中に注いだ。生
じた固体を濾過して精製アルコール(6.25g)を生
成させ、このものをシリカ上でのフラツシユクロマトグ
ラフイー及びEt2O/石油エーテルからの再結晶を介
して精製して黄色固体として純品73(2.89g)を
生成させた、 mp=152−153℃;MS、m/e478(M+)。
【0082】C27H27ClN2O4に対する分析計算値: C,67.70;H,5.68;N,5.85 測定値: C,67.95;H,5.94;N,5.73 本発明の化合物の作用効果は以下の試験により、確認で
きる。
きる。
【0083】I.炎症の生体内緩和 鉱油中の牛酪菌(Mycobacterium butyricum)の懸濁液を
哺乳動物の後足の準足底(suplantar)組織中に注射する
ことにより多発関節炎をルイス(Lewis)種実験室用ラツ
ト(体重=約200g)に誘導する。注射10日後にラツ
トをグループに帰属させ、そして足の容積及び体重を記
録する。対側の、注射していない後足の足容積を水銀肢
体容積計により測定する。その後経口投与を始め、そし
て5日間続ける。最初の注射の14日後の、最後の投与
の約4時間後に足の容積及び体重を記録し、そして定量
する。
哺乳動物の後足の準足底(suplantar)組織中に注射する
ことにより多発関節炎をルイス(Lewis)種実験室用ラツ
ト(体重=約200g)に誘導する。注射10日後にラツ
トをグループに帰属させ、そして足の容積及び体重を記
録する。対側の、注射していない後足の足容積を水銀肢
体容積計により測定する。その後経口投与を始め、そし
て5日間続ける。最初の注射の14日後の、最後の投与
の約4時間後に足の容積及び体重を記録し、そして定量
する。
【0084】II.ラツト胸膜滲出細胞の生体外アラキ
ドン酸代謝 この分析はリポキシゲナーゼ及び/またはシクロオキシ
ゲナーゼ酵素を介しての、ラツト胸膜滲出細胞を用いる
アラキドン酸代謝を阻害する際の経口投与された化合物
の活性を測定する。スプラーク-ドーリー(Spraque-Da
wley)ラツト(250〜275g)を一度断食させた。次
の朝、0.25%カラゲーナン1mlの胸内注射により急
性炎症応答を誘導した。3時間後にラツトに16.5〜
30mpkのスクリーニング投与量で試験化合物を経口投
与する。30分から1時間後にラツトを殺し、そして胸
膜液を採取する。滲出液をハンクス(Hanks)BSSを用
いて1:5に希釈し、そして10μg/mlカルシウムイ
オノフオアA-23187を用いて刺激する。1N HC
l25μlを添加して15分後に反応を停止させ、そして
試料を1000gで遠心分離して細胞を沈殿させる。上
澄を抽出し、そしてC−18HPLCカラムにかける。
アセトニトリルメタノールグラジエントを用いてアラキ
ドン酸代謝物12−HHT(シクロオキシゲナーゼ)、5
-HETH及びロイコトリエンB4(リポキシゲナーゼ)を
溶出させ、そして235及び270nmでのUV吸収によ
り検出する。
ドン酸代謝 この分析はリポキシゲナーゼ及び/またはシクロオキシ
ゲナーゼ酵素を介しての、ラツト胸膜滲出細胞を用いる
アラキドン酸代謝を阻害する際の経口投与された化合物
の活性を測定する。スプラーク-ドーリー(Spraque-Da
wley)ラツト(250〜275g)を一度断食させた。次
の朝、0.25%カラゲーナン1mlの胸内注射により急
性炎症応答を誘導した。3時間後にラツトに16.5〜
30mpkのスクリーニング投与量で試験化合物を経口投
与する。30分から1時間後にラツトを殺し、そして胸
膜液を採取する。滲出液をハンクス(Hanks)BSSを用
いて1:5に希釈し、そして10μg/mlカルシウムイ
オノフオアA-23187を用いて刺激する。1N HC
l25μlを添加して15分後に反応を停止させ、そして
試料を1000gで遠心分離して細胞を沈殿させる。上
澄を抽出し、そしてC−18HPLCカラムにかける。
アセトニトリルメタノールグラジエントを用いてアラキ
ドン酸代謝物12−HHT(シクロオキシゲナーゼ)、5
-HETH及びロイコトリエンB4(リポキシゲナーゼ)を
溶出させ、そして235及び270nmでのUV吸収によ
り検出する。
【0085】アラキドン酸代謝物の%阻害は試験化合物
の抗炎症活性を表示する。
の抗炎症活性を表示する。
フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ピー・ワクター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08804 ブルームスベリイ・ピーオーボツクス 362・ノースストリート52
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 式中、R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なるも
のであり、且つ個々に水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロ
キシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、ω‐トリフルオロメチル低
級アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはR1、
R2またはR3、R4はこれらのものが結合するフエニル
基と一緒になってナフチルまたは置換されたナフチル基
を形成し、Xは低級アルコキシであり、R5、R6、R7
及びR8水素であり、そしてR9はヒドロキシ、−OR10
から選ばれ、ここにR10は低級アルキル及びN(OH)
CH3である、の化合物。 - 【請求項2】 請求項1記載の式(I)に示される化合
物の製造方法であって、式 【化2】 のジヒドロキシアセトフエノンをアルキル化剤と反応さ
せて対応する2,4‐ジアルコキシ同族体を生成させ、
こうして得られるジアルコキシ同族体を式 【化3】 (式中、R1及びR2は式(I)について定義したものと
同じ意味を有する)のフエニルヒドラジンと反応させて
式 【化4】 (式中、R1及びR2は上記の意味を有し、Rは低級アル
キル基表す)のヒドラゾンを生成させ、こうして得られ
るヒドラゾンを塩基及び次いで式 【化5】 (式中、R3及びR4は式(I)について定義したものと
同じ意味を有し、Rは上記の意味を有する)のベンゾエ
ートエステルと反応させて式 【化6】 (式中、R1、R2、R3、R4及びRは上記の意味を有す
る)のピラゾールを生成させ、こうして得られるピラゾ
ールをボラン−硫化メチル複合体と反応させて式 【化7】 のアルコールを生成させ、そして式(I)のR9がOH
である場合はピラゾールアルコールを酸化剤で酸化して
対応するピラゾールプロピオン酸を生成させ;R9がO
R10である場合はピラゾールプロピオン酸をエステル化
剤と反応させ;そしてR9がN(OH)低級アルキルで
ある場合はピラゾールプロピオン酸を酸塩化物と反応さ
せ、続いてN‐アルキルヒドロキシルアミンと反応させ
て式 【化8】 (式中、Rは低級アルキルである)の化合物を生成させ
る工程を含んでなる製造方法。
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