JPH0597823A - トランスー(5r)−2,4,5−トリ置換2−オキサゾリンの製造方法 - Google Patents
トランスー(5r)−2,4,5−トリ置換2−オキサゾリンの製造方法Info
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Abstract
20〜100℃の温度でイオン化非求核試薬で処理し
て、下記式 〔式中、Rはアルキル、アルコキシなど、Xはヒドロキ
シなどを示す〕で表されるトランス(5R)2−オキサ
ゾリン化合物を製造する。 【効果】 抗生物質チアムフェニコール、フロルフェニ
コール等の合成中間体として有用なトランス(5R)2
−オキサゾリン化合物を、従来利用不可能であったチオ
ミカミンのエリトロ異性体から工業的有利に製造しう
る。
Description
4,5−トリ置換2−オキサゾリン化合物の製造方法に
関する。より詳しくは本発明はオキサゾリン環の5位に
ある炭素原子がS配置であるプレカーサーから上記化合
物を製造する方法に関するものである。
ニルフェニル)−2−ジクロロアセタミドー1,3−プ
ロパンジオールはチアムフェニコール(メルク インデ
クッス XI,No.9230,1465頁)として知
られる抗生物質である。
ニル)−3−ヒドロキシ−2−ジクロロアセタミド−1
−フルオロ−プロパンは、フルオルフェニコール(メル
クインデクッス XI,No.4042,642頁)と
して知られる抗生物質である。
ェニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオール(以
下2R,3R−チオミカミンと称す)および(2R,3
R)−3−(4−メチルチオフェニル)−3−ヒドロキ
シ−2−アミノ−1−フルオロプロパン(以下2S,3
R−フルオロチオミカミンと称す)、ならびにそれらの
N−ジクロロアセチル誘導体はチアムフェニコールおよ
びフロルフェニコールの合成の中間体である。
法を左右するが、上記2つの化合物の絶対配置は同じよ
うなものである。チアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールの合成については多くの文献および特許に開示
されている。
−チオミカミンからN−ジクロロアセチル化を経て、C
H3S基をCH3SO2基に酸化するチアムフェニコー
ルの合成法が示されている。
コーポ)には、2S,3R−フルオロチオミカミンか
らCH3SをCH3SO2基に酸化し、次にN−ジクロ
ロアセチル化してフロルフェニコールを合成する方法が
記載されている。この特許にはまた2S,3R−フルオ
ロチオミカミンの合成法も示されている。
エス ピー エー)には2R,3R−チオミカミンの
ベンジルヒドロキシとアミノ基の同時的保護で得られる
複素環化合物のフッ素化で(2S,3R)−フルオロチ
オミカミンを合成する方法が記載されている。上記複素
環化合物の代表例は4位が−CH2OH基で置換された
(4R,5R)−2−オキサゾリンで、−CH2OHは
アルキル−あるいはアリールスルホン酸の誘導体との反
応でアルキル−あるいはアリール−スルホニルオキシメ
チル基に変えられ、次に、例えばポリグリコール中KF
との反応でフルオロメチル基に変えられる。2−オキサ
ゾリン類は4R,5R配置、即ち加水分解後に所望の2
S,3R−フルオロチオミカミンを与えるに必要な適切
な配置を有していなくてはならない。
ン グループ エス ピー エー)には(2R,3R)
−N−ベンゾイル−チオミカミンを塩基の存在下にスル
ホン酸クロライドと反応させ、EP−A−0,130,
633の2−フェニル−4−スルホニルオキシメチル置
換4R,5R−オキサゾリンを製造する方法が記載され
ている。
ーリング コーポ)には、ラセミ体スレオ−フルオロチ
オミカミンの合成法とその光学分割で(2S,3R)エ
ナンシオアーを得る方法が記載されている。
ン グループ エス ピー エー)には2S,3S−チ
オミカミンを2S,3Sと2R,3R−チオミカミンの
等モル ラセミ混合物に変える方法が記載されている。
ン グルーフ。エス ピー エー)には(2R,3R)
−チオミカミンとベンゾニトリルの反応でEP−A−
0,130,633の2−フェニル−4−スルホニルオ
キシメチル置換4R,5R−オキサゾリンを合成する方
法が記載されている。
グ コーポ)にはEP−A−0,130,633の2−
オキサゾリンあるいはその硫黄が酸化されたもののフッ
素化方法が記載されている。
リング コーポ)にはチアムフェニコールおよびフロル
フェニコールのプレカーサーの酵素的分離法およびそれ
を公知の反応およびEP−A−0,130,633記載
の2−オキサゾリンの様な中間体を用いチアムフェニコ
ールおよびフロルフェニコールに変える方法が示されて
いる。
グループ エス ピーエー)には2S,3S−チオミ
カミンを所望の2R,3R−エナンシオマーに変える方
法が示されている。この方法のいくつかの中間体はフロ
ルフェニコール合成に有用な2S,3R−フルオロチオ
ミカミンに変えられる。
0,633の(4R,5R)−2−オキサゾリンがフロ
ルフェニコール合成の鍵となる中間体で、それは容易に
フッ素化され、加水分解によってスレオ,(2S,3
R)−フルオロチオミカミンを与えることが判る。事
実、非フッ素化オキサゾリンの加水分解でスレオ(2
R,3R)−チオミカミンが得られる。
フロルフェニコール合成にチオミカミンのスレオ−(2
S,3S)エナンシオマーを用い、ラセミ化あるいはそ
の配置の完全変換を報じている。
はフロルフェニコール合成にあたり、チオミカミンある
いはその誘導体のエリトロエナンシオマーをいかに利用
するかについて報じている文献はない。
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルあるいは置換フェニルアルキル基;Xは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基;R1は水素またはアシル
基;R2は水素またはR1とR2とが共同で−C
(R3)2−基を作り:R3は水素、アルキル、アルコ
キシあるいはフェニル基、または2つのR3が共同でテ
トラあるいはペンタメチレン鎖を作る)で表される化合
物を不活性溶媒あるいは稀釈剤中、−20〜100℃で
イオン化非求核試薬で処理することにより化1
化合物を合成しうることを見出した。
33で公知である。化2の化合物はスレオ−チオミカミ
ンから誘導される公知化合物のエリトロステレオアイソ
マーである。
素、臭素、ヨードを意味し;アルキルは好ましくは炭素
数1〜6の直鎖あるいは分岐鎖アルキルを意味し、特に
好ましいものはメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチルである。アルケニルは炭素数2〜6
の直鎖あるいは分岐鎖を有し、少なくとも1つの二重結
合を有し、特に好ましいものはビニル、アリル、1−プ
ロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、1−ヘキセニ
ルである;
ル、フェネチルである。置換アルキル、置換アルケニル
は上記のアルキル、アルケニルに、好ましくはハロゲ
ン、C1〜C4アルコキシから選ばれる置換基を1〜2
コ有するものである。
は上述のフェニルおよびフェニルアルキルに好ましくは
ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる
1〜2コの置換基を有するものであり;カルボン酸のア
シルは任意的に置換されたカルボン酸又はカルボキシリ
ックC1〜C4脂肪族酸のアシル残基を意味し、好まし
くはアセチル、プロピオニル、ジクロロアセチル、フェ
ニルアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイルで任意的
にハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ等の1〜2コの置換基で置換されたものである。
のアシル残基(i)、好ましくはメタンスルホニル、エ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル;ある
いはアリールスルホン酸のアシル残基(ii)、好まし
くはベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルを意味する。
はR1とR2が共に水素のものである。化2の内最も好
ましい一群の化合物はR1とR2が共に水素で、Rがア
ルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニルのもの
である。Rの好ましい具体例はメチル、エチル、ジクロ
ロメチル、フェニル、4−トリル、2,6−ジメチルフ
ェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−ニトロフェニ
ル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニルであ
る。
R2が共同で−C(R3)2−を作り、R3が共にメチ
ル、エチル、フェニル、あるいは双方でテトラメチレン
あるいはペンタメチレン鎖を作るものである。
Xは好ましくはフッ素、ヒドロキシ、アセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、p−トルエンスルホニルオキシである。
求核試薬と接触せしめることにより実施せられる。
間の共有結合の極性を増大せしめうる薬剤を意味する
(ジェリー マーチ、アドバンスド オルガニックケミ
ストリー 第3版、1985、318頁) 本発明の特定例において、この2つの異なる原子は3位
のベンジル炭素とそれに結合している酸素原子である。
を有しない薬剤、即ち3位のベンジル炭素に置換反応を
おこさせない薬剤を意図する。
受授性酸および酸素に対する親和力のあるルイス酸であ
る。好ましい具体例はトリフルオロ酢酸、硫酸、メタン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タスルホン酸、AlCl3、プロトン化三級アミンであ
る。
の化合物をメタンスルホニルクロライドと三級アミンで
処理する。不安定な中間体が出来、3位のヒドロキシ基
はメシルオキシ基に変えられ、かくして得られたプロト
ン化三級アミンがイオン化非求核試薬として作用するも
のの如くである。
釈剤はシステムのイオン化強度をあまり減じることのな
い溶媒である。特に好適な溶媒あるいは稀釈剤は非塩基
性のものである。具体例としては塩素化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、1,1−ジクロロエ
タン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン;芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン;エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランがあげられる。
を加えて得られる実質的に無水の媒体中で実施せられ
る。反応は0〜40℃で実施せられるのが好ましい。
3S−チオミカミンから、トレオチオミカミンから化2
の化合物のトレオステレオアイソマーを合成するための
従来公知方法に従い作られる。この詳細については上述
の各種特許ならびに実施例を参照されたい。
ロゲンのものから出発すると、各々化1でXがアシルオ
キシあるいはハロゲンの化合物が得られる。
発明方法を実施することも出来るが、Xがカルボン酸か
らのアシルオキシ基である対応する同族体に変えること
が好ましい。あるいはまた、フロルフェニコールの合成
の場合には特に有用であるが、化2でX=OHの化合物
1モルをスルホニルハライド2モルと反応させ、Xがス
ルホン酸からのアシルオキシである化1の化合物を直接
得る。
ステレオアイソマーが生じても障害にならない。という
のはこのものは本発明方法で処理するとき、所望のトラ
ンス−(5R)アイソマーを与えるからである。
ルフェニコールの製造に当たりチオミカミンのエリトロ
アイソマーあるいは2R,3S配置のその誘導体を用
いることが出来る点に価値がある。これは本発明迄は不
可能であった。
置のチオミカミン(あるいはその誘導体)の混合物を出
発物質として利用することができる。後者も4R,5R
配置のオキサゾリン Iに変えられることが知られてい
る。オキサゾリンIは文献記載の公知方法でチアムフェ
ニコールあるいはフロルフェニコールに容易に変換せら
れる。
いはアシルオキシの化合物1からチアムフェニコールを
合成したい場合、先ず加水分解で(2R,3R)−チオ
ミカミンに変え、これを文献記載の如く、N−ジクロロ
アセチル化およびSCH3の酸化でSO2CH3に変え
ることによりチアムフェニコールが得られる。あるいは
また、化1の化合物を硫黄原子の酸化で、フェニル環の
5位にCH3SO2基が置換されたオキサゾリン化合物
となし、次に加水分解およびN−ジクロロアセチル化す
る。
する場合には、その鍵となる化合物はXがフッ素である
オキサゾリン Iである。このオキサゾリンは対応する
化2の化合物から作られ、あるいは化1でXがスルホン
酸からのアシルオキシ基である化合物のフッ素化によ
り、あるいはX=OHであるオキサゾリン IをEP−
B−0,014,437記載の方法でフッ素化して作る
ことができる。
すると(2S,3R)−3−(4−メチルチオフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−2−アミノ−1−フルオロ−プ
ロパンが得られる。この化合物をフロルフェニコールに
変換することはUS4,235,892に記載されてい
る。
を酸化すると、対応するオキサゾリンでフェニル環の5
位がCH3SO2基で置換された化合物が得られ、これ
をフッ素化および加水分解すると(2S,3R)−3−
(4−メチルスルホニルフェニル)−3−ヒドロキシ−
2−アミノ−1−フルオロ−プロパンが得られ、これを
N−ジクロロアセチル化してフロルフェニコールが出来
る。
ロメチルの場合、部分的加水分解で(2R,3R)−3
−(4−メチルチオフェニル)−2−ジクロロアセタミ
ドー1,3−プロパンジオールあるいは(2S,3R)
−3−(4−メチルチオフェニル)−3−ヒドロキシ−
2−ジクロロアセタミド−1−フルオロ−プロパンが得
られる。
スルホニルに酸化するとチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールが各々得られる。以下実施例により本発
明を説明する。
キシメチル−5−(4−メチルチオフェニル)−2−オ
キサゾリン(化合物A)の製法
2−アミノ−3−[(4−メチルチオ)−フェニル]−
1,3−プロパンジオール(2g;7.84ミリモル)
をメチレン クロライド(40m1)とトリエチルアミ
ン(2g;20ミリモル)に溶かして0℃に保った液に
メシル クロライド(1.83g;16.07ミリモ
ル)を撹拌しながら滴下する。
飽和溶液に注ぎ込み、次いで水(40ml)中に注ぎ込
む。有機層をメチレン クロライドで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧蒸発乾固する。
m):2.09(d,J=1.2Hz,3H);2.4
7(s,3H);3.03(s,3H);4.15−
4.22(m,1H);4.28−4.40(m,2
H);5.26(d,J=6.4Hz,1H);7.1
7−7.26(4H,芳香環)
−(4−メチルチオ−フェニル)−2−オキサゾリン
(化合物B)の製法
モル)とポリエチレングリコール400(21.2g)
を撹拌しながら130℃に加熱し、真空ポンプで引きな
がら3.5時間保つ。
(7.0g;22.2ミリモル)を加え、ポンプで引き
ながら懸濁液を110℃にて1.5時間保つ。その後、
常圧にして撹拌しながら110℃でさらに25時間保
つ。
l)とメチレン クロライド(200ml)を加える。
層を分けて、有機層を水(50ml)で4回洗う。次い
で有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固
する。
る。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(pp
m):2.1(d,J=1.2Hz,3H);2.47
(s,3H);4.13(ddddq,J=5.2H
z,J=3.9Hz,J=1.2Hz,J=7.2H
z,J=23Hz,1H);4.52(ddd,J=
5.2Hz,J=10.2Hz,J=47Hz,1
H);4.58(ddd,J=3.9Hz,J=10.
2Hz,J=47Hz,1H);5.32(d、J=
7.2Hz,1H);7.18−7.28(4H,芳香
環)
−ハイドロキシ−2−アミノ−1−フルオロプロパン
(化合物C)の製法
B(2.39g;10ミリモル)を水(3ml)と36
%塩酸(5.7g)に入れ、これらの混合物を3時間、
95℃に加熱する。
ナトリウムでpH8のアルカリ性としてから、メチレン
クロライド(50ml×2)にて抽出する。有機層を
乾燥させ、減圧下蒸発乾固させると化合物Cを70%含
む粗残渣が2g得られる。
させると純粋な化合物Cが得られる。1 H−NMR(300MHz,DMS0+D2O)δ
(ppm):2.46(s,3H);2.93(ddd
d,J=16.8Hz,J=5.86Hz,J=5.6
Hz,J=4392Hz,1H);4.15(J=48
Hz,J=8.8Hz,J=5.86Hz,1H);
4.3(J=48Hz,J=8.8Hz,J=5.6H
z,1H);4.44(d,J=4.9Hz,1H);
7.20−7.30(4H,芳香環)
39%過酸化水素(2.8ml;約28ミリモル)を、
メチルアルコール(4.5ml)に粗化合物B(2.8
g;実施例2参照)を溶かして60℃に加温した中ヘ加
える。
25℃に冷やして同温にて10時間保つ。
ロメチル−5−(4−メチル−スルフォニルフェニル)
−2−オキサゾリン(化合物D)を含む反応混液に37
%塩酸(8ml)を加え、4時間還流してから40℃に
冷却する。
渣をメチレン クロライド(50ml)と水(10m
l)にて溶出する。二層を分離後、水層を再びメチレン
クロライド(2×50ml)で抽出し、有機層を合し
てから硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固体する。
フォニルフェニル)−3−ハイドロキシ−2−アミノ−
1−フルオロ−プロパン(化合物E)を含み残渣が得ら
れるので、それをメチル アルコール(8ml)とトリ
エチルアミン(0.97g;96ミリモル)に溶解させ
る。
で、メチル ジクロロ酢酸(1.6g;11.2ミリモ
ル)を加える。反応混液を40℃に加温し6時間保った
後、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣はメチレン クロラ
イド(50ml)と水(20ml)に溶解させる。
乾燥させ、蒸発乾固する。このようにして得られた残渣
(2.6g)はエチルアルコール(2.2ml)と水
(0・4ml)とから結晶化し、フロルフェニコール
(2.02g)を得る。このものは化学的にも物理的に
も文献(EP−0,014,437)記載のデーターと
一致する。
(0.9ml)に溶かしたものとメチル クロロ酢酸
(1.1g;7.7ミリモル)を1.5時間還流する。
酸ナトリウム(4mg)、EDTA(2mg)と水
(0.12ml)を加える。
130倍の過酸化水素を滴下する。滴下終了後、反応混
液は55℃にして2時間保つ。次に0℃に冷却し沈殿物
をろ取し、水で洗う。700mgのフロルフェニコール
の純品が得られる。
5−(4−メチル−チオフェニル)−2−オキサゾリン
(化合物L)の製法 メチレン クロライド(5ml)とトリエチルアミン
(0.47g;4.7ミリモル)に化合物C(1g)を
溶かし、25℃で撹拌しながら不活性な雰囲気中にて保
ったものに、メチレン クロライド(2m1)のベンゾ
イル クロライド(0.56g;4.0ミリモル)を溶
かした液を15分以上かかって加える。30分後に(T
LC分析、展開液 酢酸エチル:メチルアルコール=
8:2)8%の炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を
加え、二層を分離する。有機層は0.1N塩酸(5m
l)と水(5ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下蒸発乾固する。
導体(化合物GとHに相当)が1:1の割合で存在して
おり、そのものをメチレン クロライド(5ml)とト
リエチルアミン(0.68g;6.7ミリモル)に溶か
す。
撹拌し、ここへメタンスルフォニルクロライド(0.4
9ml;3.50ミリモル)をメチレン クロライド
(3ml)に加えた液を加える。1時間後、反応混液に
8%炭酸ナトリウム(40ml)を加え、二層を分け
る。
ml)で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下蒸発乾固する。
ラフィーに付し、化合物L(0.73g)の純品を得
る。得られた化合物の特性は文献値(EP−A−0,1
30,633)とよく一致する。
l)、そして36%塩酸(28.5ml)の混合液を3
時間95℃に加熱する。
減圧下ろ過して除く。ろ液は炭酸水素ナトリウムにてp
H8にして、メチレン クロライド(50ml×2)で
抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下蒸発乾固すると9.2gの粗生成物が得られ。こ
れは70%の化合物Cを含んでいる。
結晶化させることにより得ることができる。
−ハイドロキシ−2−アセタミド−プロピル アセテー
ト(化合物N)の製法 メチレン クロライド(50ml)に(2R,3S)−
2−アセタミド−3−(4−メチルチオフェニル)−
1,3−プロパンジオール(化合物M)(5g;19.
6ミリモル)を溶かし、25℃で撹拌しながら不活性な
雰囲気中にて保ったものに、トリエチルアミン(2.3
8g;23.5ミリモル)とアセチルクロライド(1.
7g;21.5ミリモル)を加える。
チル)炭酸水素ナトリウムの8%溶液(40ml)を反
応混液に加え、有機層を分取する。有機層は0.5N塩
酸(50ml)と水(50ml)で洗ってから硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒は減圧下蒸発乾固する。
ルエーテルより結晶化し、化合物Nの純品(4.2g;
14.2ミリモル;収率73%)を得る。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(pp
m):1.99(s,3H);2.00(s,3H);
2.49(s,3H);3.37(d,J=3.8H
z,1H);4.02(dd,J=4.4Hz,J=1
1.7Hz,1H);4.25(dd,J=7.5H
z,J=11.7Hz,1H);4.45(dddd,
J=4.4Hz,J=7.5Hz,J=4.1Hz,J
=8.5Hz,1H);4.88(dd,J=2.7H
z,J=4.1Hz,1H);5.98(d,J=8.
5Hz,1H);7.20−7.30(4H,芳香環)
5−(4−メチル−チオフェニル)−2−オキサゾリン
(化合物D)と (4R,5R)−2−メチル−4−ヒドロキシメチル−
5−(4−メチルチオフェニル)−2−オキサゾリン
(化合物P)の製法
エチルアミン(2.54g;25.12ミリモル)に窒
素を通じ、25℃に保って化合物N(実施例8参照,3
g;10.17ミリモル)を溶かした液の中へ、メシル
クロライド(1.5g;13.22ミリモル)をメチ
レン クロライド(10ml)に溶かしたものを15分
間かけて加える。
(10ml)を加え、有機層を分取する。得られた有機
層は0.5N塩酸(15ml)と水(5ml)で洗い、
その後、溶媒を減圧下でとばす。
(10ml)より結晶化させ、化合物Oの純品(2.3
g;8.24ミリモル;収率81%)を得る。
(s,3H);2.11(d,J=1.11Hz,3
H);2.49(s,3H);4.18(m,1H);
4.25(m,3H);5.13(d,J=6.82H
z,3H);7.19−7.28(4H,芳香環)13 C−NMR(CDCl3):14.0,15.5,
15.6,65.5,73.4,83.2,126.
1,127.7,136.7,139.1,165.
8,170.7 IR(CCl4):1750,1675,1230cm
−1 MS :m/e(相対強度):280(M+1;41),
220(47),173(11),65(100)
O(2.3g;8.24ミリモル)を懸濁させた液に炭
酸ナトリウム(1.38g;13ミリモル)を室温にて
撹拌しながら加える。反応液は室温で3時間、不活性な
雰囲気中で撹拌し、メチレンクロライド(15ml)を
加える。
減圧下濃縮乾固する。得られた固体をメチルアルコール
から結晶化させ、化合物P(1.66g;7.0ミリモ
ル)を得る。1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.09
(d,J=1.41Hz,3H);2.48(s,3
H);2.63(dd,J=4.1Hz,J=11.7
Hz,1H);3.91(dd,J=8.0Hz,J=
11.7Hz,1H);4.01(dddq,J=4.
1Hz,J=8.0Hz,J=7.8Hz,J=1.4
Hz,1H);5.29(d,J=7.8Hz,1H)
7.19−7.27(4H,芳香環)
−ベンザマイド−1,3−プロパンジオール(化合物
Q)と (4R,5R)−2−フェニルー4−メタン−スルフォ
ニルオキシ−5−(4−メチルチオフェニル)−2−オ
キサゾリン(化合物R)の製法
チルアミン(0.76g;7.6ミリモル)にエリトロ
(2R,3S)−2−アミノ−3−(4−メチルチオフ
ェニル)−1,3−プロパンジオール(1.5g;7ミ
リモル)を溶解し、25℃で不活性な雰囲気中で撹拌し
たものに、ジメチル ホルムアミド(2ml)にベンゾ
イル クロライド(0.99g;7.05ミリモル)を
溶かした液を15分以上かけて添加する。
ル:メチルアルコール=1:1)メチレン クロライド
(30ml)と8%炭酸水素ナトリウム(30ml)を
加える。
ド(20ml)にて抽出し、有機層に合す。有機層は
0.1N塩酸(10ml)と水(10ml)にて洗う。
し、減圧下蒸発乾固する。残渣はイソプロピルエーテル
より結晶化させ、化合物Qの結晶を得る。(1.9g;
6.1ミリモル;収率87%)1 H−NMR(300MHz,CDCl3+D2O)δ
(ppm):2.49((s,3H);3.70(d
d,J=3.64Hz,J=11.62Hz,1H);
3.92(dd,J=3.17Hz,J=11.62H
z,1H);4.26(dddd,J=3.17Hz,
J=3.64Hz,J=3.59Hz,J=8.10H
z,1H);5.16(d,J=3.59Hz,1H)
7.07(d,J=8.10Hz,1H);7.25−
7.39(4H,芳香環);7.41−7.81(5
H,芳香環)
室温にて不活性な雰囲気中で撹拌しながらジメチルホル
ムアミド(6ml)、メチレン クロライド(3ml)
とトリエチルアミン(670mg;6.6ミリモル)に
溶解させた液にメチレン クロライド(2ml)にメタ
ンスルホニル クロライド(0.75g;6.6ミリモ
ル)を溶かした液を加える。
エーテル)にメチレンクロライド(10ml)と炭酸
水素ナトリウム(20ml)を加える。
5ml)と水(15ml)で洗う。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固し、化合物Rを得る。
得られた化合物Rの化学的、物理的特性は文献値(EP
−A−0,130,633)とよく一致する。
メチルチオフェニル)−1,3−プロパンジオールを使
ってEP−A−0,423,705.6と同様に合成反
応を進めると(4R,5S)−2,2−ジメチル−3−
アセチル−4−ハイドロキシメチル−5−(4−メチル
チオフェニル)−1,3−オキサゾリン(化合物B)が
得られる。
トリエチルアミン(6.2g;61ミリモル)をメチレ
ン クロライド(80ml)に溶かしたものに、メタン
スルホニル クロライド(6.35g;56ミリモル)
を15℃で撹拌しながら加える。
る。化合物Sの4−メタンスルホニルオキシ誘導体(化
合物T)を含むろ液に無水酢酸(0.5g)、無水酢酸
(0.5g;5ミリモル)に溶解したメタンスルホン酸
(10g;104ミリモル)とメチレン クロライド
(30m1)の混液を20℃にて加える。
エチル エーテル(200ml)とトリエチルアミン
(17g;170ミリモル)の混液中に注ぎ込む。
50ml)を加える。二層を分け、水層はジエチル エ
ーテル(50ml)で抽出して有機層に合する。有機層
は減圧蒸留して残渣(12.7g)(化合物A)を得
る。
ロライド混液より単離することができるが、この物質は
以下の特性を持っている。1 H−NMR(300MHz,CDC13)δ(pp
m):1.71(s,3H);1.75(s,3H);
2.21(s,3H);2.49(s,3H);2.6
4(s,3H);3.57(dd,J=6.93Hz,
J=10.53Hz,1H);3.94(dd,J=
5.86Hz,J=10.53Hz,1H);4.34
(ddd,J=5.86Hz,J=6.93Hz,J=
4.85Hz,1H);5.33(d,J=4.85H
z,1H);7.25−7.31(4H,芳香環)
キシメチル−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−
2−オキサゾリン(化合物U)の製法 化合物A(1.0g;3.17ミリモル)をメチルアル
コール(7ml)に溶解し40℃に加温した中へ、タン
グステン酸ナトリウム−2水和物(6.4mg)、エチ
レンジアミン−4酢酸−2ナトリウム塩−2水和物(3
mg)と35%過酸化水素(0.85ml、約8.75
ミリモル)を加える。
が1/3になるまで濃縮する。ここへメチレン クロラ
イド(20ml)と水(10ml)を加える。
洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥さる。減圧濃縮乾固す
ると残渣(0.6g)が得られ、このものは化合物Uを
主成分とする。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(pp
m):2.16(s,3H);3.06(s,3H);
3.09(s,3H);4.2(m,1H);4.35
(dd,J=10.5Hz,J=5.95Hz,1
H);4.44(dd,J=10.5Hz,J=4.1
Hz,1H);5.44(d,J=6.72Hz,1
H);7.50(AA’BB’システムのBB’部分,
J=8.3Hz,2H);7.97(AA’BB’シス
テムのAA’部分,J=8.3Hz,2H)
OそしてPを用いると、4−メチルスルホニルフェニル
置換類似化合物が得られる。
ェニル)−1,3−プロパンジオール(チオミカミン)
の製法 化合物S(実施例11参照)をアセチル クロライドと
トリエチルアミンとでアセチル化すると(4R,5S)
−2,2−ジメチル,3−アセチル−4−アセトキシメ
チル−5−(4−メチルチオフェニル)−1,3−オキ
サゾリン(化合物V)が得られる。メタンスルホン酸
(15g;0.156ミリモル)の溶液中にエタノール
フリーのクロロホルム(45ml)、無水酢酸(6.0
g;0.058ミリモル)と化合物V(20g;0.0
6ミリモル)を25℃にて窒素を通じながら加える。
液A)。水酸化ナトリウム(19g;0.48モル)を
水(530ml)に溶解させ15℃で撹拌している中へ
溶液Aを注ぎ込む。
50ml)を蒸留する。溶液は95℃に4時間保ち、そ
の後15℃に2時間保つ。沈殿物が生成するのでろ取
し、水(2×10ml)で洗って減圧下乾燥させるとチ
オミカミンの純品が得られる(10.7g;0.050
モル;収率85%)。 [α]D 20=−33.2°(c=2;0.1N HC
l);ee>99%
0.4g;0.40モル)とエチルエーテル(300m
l)の混液に加え、ここへさらに水(100ml)を加
えた後有機層を分取し、水(100ml)で洗い硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発乾体する。
化合物Oであり(実施例9参照)、残りの4.3%は
(4R,5S)であり、化合物Oの立体異性体である
(化合物O’)。
ノールフリーのクロロホルム(45ml)の混液に、化
合物V(実施例13参照)(20g;0.06モル)を
25℃にて窒素を通じながら撹拌して加える。
液をジエチル エーテル(300ml)とトリエチルア
ミン(20.2g;0.2モル)の混液を撹拌している
中へ加える。次に水(200ml)を加え、有機層を分
取し、10%塩化アンモン(100ml)と水(100
ml)で洗う。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下蒸発させる。
立体異性体である(4R,5S)の化合物O’を89:
11の割合に含有している。ジイソプロピル エーテル
(200ml)で結晶化すると化合物Oが得られる(1
3.2g;0.047モル;収率79%)。
ュ クロマトグラフィー(溶出液ジエチル エーテル;
トリエチル アミン=97:3)にかけると純粋な化合
物O’(0.84g;3ミリモル;収率5%)が得られ
る。
l3);m.p.=71〜73℃1H−NMR(CDC
l3)δ(ppm):1.92(s,3H);2.13
(d,J=1.4Hz,3H);2.48(s,3
H);3.62(dd,J=6.14Hz,J=16.
7Hz,1H);3.81(dd,J=5.6Hz,J
=16.7Hz,1H);4.52(m,1H);5.
60(d,J=10.2Hz,1H);7.10−7.
30(4H,芳香環)13 C−NMR(CDCl3):14.0,15.6,
20.6,64.0,67.9,82.1,126.
3,126.5,132.3,138.9,166.
1,170.4 IR(CDCl4):1745,1670,1235c
m−1 MS :m/e(相対強度):280(M+1;7.2
2),220(18),173(5.5),65(10
0)
クロロホルム含有無水酢酸にメタンスルホン酸を溶解さ
せた液と24時間反応させる。 得られたものは化合物
OとO’が88.6:11.4(NMR分析による)の
割合で含まれている。
5−(4−メチル−スルホニルフェニル)−2−オキサ
ゾリン(化合物Z)の製法 メチルアルコール(10.5ml)に25℃で撹拌しつ
つ化合物P(実施例9参照;1.5g;6.44ミリモ
ル)を溶解させた液に、タングステン酸ナトリウム−2
水和物(12.5g)とエチレン ジアミノ−四酢酸−
2Na塩−2水和物(5.85mg)と35%過酸化水
素(1.2ml;13.8ミリモル)を加える。
1/3になるまで濃縮する。次いでメチレン クロライ
ド(20ml)と水(10ml)を加え、有機層を分取
する。有機層は水(10ml)で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させてから減圧下蒸発乾固する。化合物Zを主成
分とする残渣(1.5g)が得られる。
−D2O)δ(ppm):2.14(s,3H);3.
05(s,3H);3.73(dd,J=4Hz,J=
11.7Hz,1H);3.90(dd,J=4.15
Hz,J=11.7Hz,1H);4.00(m,1
H);7.49(AA’BB’システのB部分,J=
7.8Hz,2H);7.95(AA’BB’システム
のA部分,J=7.8Hz,2H)
Claims (10)
- 【請求項1】 化2 【化2】 (式中Rはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキル基で;Xは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基;R1は水素またはアシル
基;R2は水素、あるいはR1とR2とで−C(R3)
2−基を作り;R3は水素、アルキル、アルコキシある
いはフェニル基、または2つのR3が共同でテトラある
いはペンタメチレン鎖を作る)で表される化合物を、不
活性溶媒あるいは稀釈剤中、−20〜100℃の温度で
イオン化非求核試薬で処理することを特徴とする化1 【化1】 (式中RおよびXは各々前述せる通り)で表される2−
オキサゾリン化合物の製造方法。 - 【請求項2】 化2の化合物でR1とR2が共に水素で
ある化合物を使用する請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 化2の化合物でR1とR2とが共同で−
C(R3)2−の基を作る化合物(但し2つのR3は各
々メチル、エチル、フェニル基であるか共同でテトラメ
チレンあるいはペンタメチレン鎖を作る)を使用する請
求項1記載の方法。 - 【請求項4】 Rがアルキル、置換アルキル、フェニル
または置換フェニルである請求項1〜3のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項5】 Xがフルオロ、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシあるいはp−トルエンスルホニルオキシ
である請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 - 【請求項6】 イオン化非求核試薬が強プロトン受容性
酸あるいは酸素との親和力のあるルイス酸である請求項
1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 イオン化非求核試薬がトリフルオロ酢
酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、AlCl3、プロ
トン化三級アミンからなる群より選ばれる請求項6記載
の方法。 - 【請求項8】 化2でのR1がOHである際に、イオン
化非求核試薬がメタンスルホニルクロライドと三級アミ
ンからなる請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 不活性溶媒または稀釈剤が塩素化炭化水
素、芳香族炭化水素、エーテルからなる群より選ばれる
請求項1記載の方法。 - 【請求項10】 温度が0〜40℃である請求項1記載
の方法。
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