JPH0597823A

JPH0597823A - トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法

Info

Publication number: JPH0597823A
Application number: JP4085112A
Authority: JP
Inventors: Marco Villa; ビラマルコ; Claudio Giordano; ギオルダノクラウデイオ; Maurizio Paiocchi; パイオチマウリチオ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1991-02-21
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1993-04-20
Anticipated expiration: 2018-01-07
Also published as: JP3361334B2; GR3029889T3; ATE175408T1; IT1249048B; EP0500177A1; ITMI910457A1; ITMI910457A0; EP0500177B1; ES2130149T3; DE69228078T2; DK0500177T3; DE69228078D1; JP2002356480A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式で表されるエリトロ（３Ｓ）化合物を不活性溶媒中、−
２０〜１００℃の温度でイオン化非求核試薬で処理し
て、下記式〔式中、Ｒはアルキル、アルコキシなど、Ｘはヒドロキ
シなどを示す〕で表されるトランス（５Ｒ）２−オキサ
ゾリン化合物を製造する。【効果】抗生物質チアムフェニコール、フロルフェニ
コール等の合成中間体として有用なトランス（５Ｒ）２
−オキサゾリン化合物を、従来利用不可能であったチオ
ミカミンのエリトロ異性体から工業的有利に製造しう
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明はトランス−（５Ｒ）配置の２，
４，５−トリ置換２−オキサゾリン化合物の製造方法に
関する。より詳しくは本発明はオキサゾリン環の５位に
ある炭素原子がＳ配置であるプレカーサーから上記化合
物を製造する方法に関するものである。

【０００２】

【従来技術】（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−ジクロロアセタミドー１，３−プ
ロパンジオールはチアムフェニコール（メルクインデ
クッスＸＩ，Ｎｏ．９２３０，１４６５頁）として知
られる抗生物質である。

【０００３】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルスルホ
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ジクロロアセタミド−１
−フルオロ−プロパンは、フルオルフェニコール（メル
クインデクッスＸＩ，Ｎｏ．４０４２，６４２頁）と
して知られる抗生物質である。

【０００４】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以
下２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンと称す）および（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１−フルオロプロパン（以下２Ｓ，３
Ｒ−フルオロチオミカミンと称す）、ならびにそれらの
Ｎ−ジクロロアセチル誘導体はチアムフェニコールおよ
びフロルフェニコールの合成の中間体である。

【０００５】２位の原子の配置の見かけ上の差異が命名
法を左右するが、上記２つの化合物の絶対配置は同じよ
うなものである。チアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールの合成については多くの文献および特許に開示
されている。

【０００６】英国特許第７４５，９００には２Ｒ，３Ｒ
−チオミカミンからＮ−ジクロロアセチル化を経て、Ｃ
Ｈ_３Ｓ基をＣＨ_３ＳＯ_２基に酸化するチアムフェニコー
ルの合成法が示されている。

【０００７】ＥＰ−Ｂ−０１４，４３７（シェーリング
コーポ）には、２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンか
らＣＨ_３ＳをＣＨ_３ＳＯ_２基に酸化し、次にＮ−ジクロ
ロアセチル化してフロルフェニコールを合成する方法が
記載されている。この特許にはまた２Ｓ，３Ｒ−フルオ
ロチオミカミンの合成法も示されている。

【０００８】ＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３（ザンボン
エスピーエー）には２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
ベンジルヒドロキシとアミノ基の同時的保護で得られる
複素環化合物のフッ素化で（２Ｓ，３Ｒ）−フルオロチ
オミカミンを合成する方法が記載されている。上記複素
環化合物の代表例は４位が−ＣＨ_２ＯＨ基で置換された
（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンで、−ＣＨ_２ＯＨは
アルキル−あるいはアリールスルホン酸の誘導体との反
応でアルキル−あるいはアリール−スルホニルオキシメ
チル基に変えられ、次に、例えばポリグリコール中ＫＦ
との反応でフルオロメチル基に変えられる。２−オキサ
ゾリン類は４Ｒ，５Ｒ配置、即ち加水分解後に所望の２
Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンを与えるに必要な適切
な配置を有していなくてはならない。

【０００９】イタリア特許１，２１６，８８０（ザンボ
ングループエスピーエー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｎ−ベンゾイル−チオミカミンを塩基の存在下にスル
ホン酸クロライドと反応させ、ＥＰ−Ａ−０，１３０，
６３３の２−フェニル−４−スルホニルオキシメチル置
換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを製造する方法が記載され
ている。

【００１０】ＰＣＴＷＯ８６／０１７７９９（シェ
ーリングコーポ）には、ラセミ体スレオ−フルオロチ
オミカミンの合成法とその光学分割で（２Ｓ，３Ｒ）エ
ナンシオアーを得る方法が記載されている。

【００１１】イタリア特許１，２２３，５６３（ザンボ
ングループエスピーエー）には２Ｓ，３Ｓ−チ
オミカミンを２Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
等モルラセミ混合物に変える方法が記載されている。

【００１２】イタリア特許１，２１６，５３８（ザンボ
ングルーフ。エスピーエー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミンとベンゾニトリルの反応でＥＰ−Ａ−
０，１３０，６３３の２−フェニル−４−スルホニルオ
キシメチル置換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを合成する方
法が記載されている。

【００１３】米国特許４，８７６，３５２（シエーリン
グコーポ）にはＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３の２−
オキサゾリンあるいはその硫黄が酸化されたもののフッ
素化方法が記載されている。

【００１４】ＰＣＴＷＯ９０／１４４３４（シェー
リングコーポ）にはチアムフェニコールおよびフロル
フェニコールのプレカーサーの酵素的分離法およびそれ
を公知の反応およびＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３記載
の２−オキサゾリンの様な中間体を用いチアムフェニコ
ールおよびフロルフェニコールに変える方法が示されて
いる。

【００１５】ＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５（ザンボン
グループエスピーエー）には２Ｓ，３Ｓ−チオミ
カミンを所望の２Ｒ，３Ｒ−エナンシオマーに変える方
法が示されている。この方法のいくつかの中間体はフロ
ルフェニコール合成に有用な２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオ
ミカミンに変えられる。

【００１６】上述せるところから、ＥＰ−Ａ−０，１３
０，６３３の（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンがフロ
ルフェニコール合成の鍵となる中間体で、それは容易に
フッ素化され、加水分解によってスレオ，（２Ｓ，３
Ｒ）−フルオロチオミカミンを与えることが判る。事
実、非フッ素化オキサゾリンの加水分解でスレオ（２
Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンが得られる。

【００１７】文献にはまたチアムフェニコールあるいは
フロルフェニコール合成にチオミカミンのスレオ−（２
Ｓ，３Ｓ）エナンシオマーを用い、ラセミ化あるいはそ
の配置の完全変換を報じている。

【００１８】しかしながら、チアムフェニコールあるい
はフロルフェニコール合成にあたり、チオミカミンある
いはその誘導体のエリトロエナンシオマーをいかに利用
するかについて報じている文献はない。

【００１９】

【本発明の要旨】驚くべきことに、我々は化２

【化２】（式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルあるいは置換フェニルアルキル基；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ_１は水素またはアシル
基；Ｒ_２は水素またはＲ_１とＲ_２とが共同で−Ｃ
（Ｒ_３）_２−基を作り：Ｒ_３は水素、アルキル、アルコ
キシあるいはフェニル基、または２つのＲ_３が共同でテ
トラあるいはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合
物を不活性溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃で
イオン化非求核試薬で処理することにより化１

【化１】（式中ＲとＸは各々前述せる通り）の２−オキサゾリン
化合物を合成しうることを見出した。

【００２０】化１の化合物はＥＰ−Ａ−０，１３０，６
３３で公知である。化２の化合物はスレオ−チオミカミ
ンから誘導される公知化合物のエリトロステレオアイソ
マーである。

【００２１】上記の式において、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨードを意味し；アルキルは好ましくは炭素
数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキルを意味し、特に
好ましいものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルである。アルケニルは炭素数２〜６
の直鎖あるいは分岐鎖を有し、少なくとも１つの二重結
合を有し、特に好ましいものはビニル、アリル、１−プ
ロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１−ヘキセニ
ルである；

【００２２】フェニルアルキルの好ましいものはベンジ
ル、フェネチルである。置換アルキル、置換アルケニル
は上記のアルキル、アルケニルに、好ましくはハロゲ
ン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシから選ばれる置換基を１〜２
コ有するものである。

【００２３】置換フェニルおよび置換フェニルアルキル
は上述のフェニルおよびフェニルアルキルに好ましくは
ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる
１〜２コの置換基を有するものであり；カルボン酸のア
シルは任意的に置換されたカルボン酸又はカルボキシリ
ックＣ_１〜Ｃ_４脂肪族酸のアシル残基を意味し、好まし
くはアセチル、プロピオニル、ジクロロアセチル、フェ
ニルアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイルで任意的
にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シ等の１〜２コの置換基で置換されたものである。

【００２４】スルホン酸のアシルはアルキルスルホン酸
のアシル残基（ｉ）、好ましくはメタンスルホニル、エ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル；ある
いはアリールスルホン酸のアシル残基（ｉｉ）、好まし
くはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルを意味する。

【００２５】化２の化合物の内、好ましい一群の化合物
はＲ_１とＲ_２が共に水素のものである。化２の内最も好
ましい一群の化合物はＲ_１とＲ_２が共に水素で、Ｒがア
ルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニルのもの
である。Ｒの好ましい具体例はメチル、エチル、ジクロ
ロメチル、フェニル、４−トリル、２，６−ジメチルフ
ェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルであ
る。

【００２６】他の好ましい一群の化２の化合物はＲ_１と
Ｒ_２が共同で−Ｃ（Ｒ_３）_２−を作り、Ｒ_３が共にメチ
ル、エチル、フェニル、あるいは双方でテトラメチレン
あるいはペンタメチレン鎖を作るものである。

【００２７】これらの好ましい化２の化合物において、
Ｘは好ましくはフッ素、ヒドロキシ、アセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。

【００２８】本発明方法は、化２の化合物をイオン化非
求核試薬と接触せしめることにより実施せられる。

【００２９】「イオン化剤」なる語は２つの異なる原子
間の共有結合の極性を増大せしめうる薬剤を意味する
（ジェリーマーチ、アドバンスドオルガニックケミ
ストリー第３版、１９８５、３１８頁）本発明の特定例において、この２つの異なる原子は３位
のベンジル炭素とそれに結合している酸素原子である。

【００３０】また「非求核試薬」なる語は求核的反応性
を有しない薬剤、即ち３位のベンジル炭素に置換反応を
おこさせない薬剤を意図する。

【００３１】イオン化非求核試薬の具体例は強プロトン
受授性酸および酸素に対する親和力のあるルイス酸であ
る。好ましい具体例はトリフルオロ酢酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タスルホン酸、ＡｌＣｌ_３、プロトン化三級アミンであ
る。

【００３２】Ｒ_１＝Ｈの場合、好ましい具体例では化２
の化合物をメタンスルホニルクロライドと三級アミンで
処理する。不安定な中間体が出来、３位のヒドロキシ基
はメシルオキシ基に変えられ、かくして得られたプロト
ン化三級アミンがイオン化非求核試薬として作用するも
のの如くである。

【００３３】本発明方法の実施に好適な溶媒あるいは稀
釈剤はシステムのイオン化強度をあまり減じることのな
い溶媒である。特に好適な溶媒あるいは稀釈剤は非塩基
性のものである。具体例としては塩素化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン；芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランがあげられる。

【００３４】本発明方法は例えば溶媒に少量の無水酢酸
を加えて得られる実質的に無水の媒体中で実施せられ
る。反応は０〜４０℃で実施せられるのが好ましい。

【００３５】化２の化合物はいずれも、エリトロ２Ｒ，
３Ｓ−チオミカミンから、トレオチオミカミンから化２
の化合物のトレオステレオアイソマーを合成するための
従来公知方法に従い作られる。この詳細については上述
の各種特許ならびに実施例を参照されたい。

【００３６】化２の化合物中Ｘがアシルオキシまたはハ
ロゲンのものから出発すると、各々化１でＸがアシルオ
キシあるいはハロゲンの化合物が得られる。

【００３７】化２でＸがヒドロキシである化合物から本
発明方法を実施することも出来るが、Ｘがカルボン酸か
らのアシルオキシ基である対応する同族体に変えること
が好ましい。あるいはまた、フロルフェニコールの合成
の場合には特に有用であるが、化２でＸ＝ＯＨの化合物
１モルをスルホニルハライド２モルと反応させ、Ｘがス
ルホン酸からのアシルオキシである化１の化合物を直接
得る。

【００３８】トランス−（５Ｓ）配置のオキサゾリン
ステレオアイソマーが生じても障害にならない。という
のはこのものは本発明方法で処理するとき、所望のトラ
ンス−（５Ｒ）アイソマーを与えるからである。

【００３９】本発明ではチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールの製造に当たりチオミカミンのエリトロ
アイソマーあるいは２Ｒ，３Ｓ配置のその誘導体を用
いることが出来る点に価値がある。これは本発明迄は不
可能であった。

【００４０】エリトロ２Ｒ，３Ｓとスレオ２Ｒ，３Ｒ配
置のチオミカミン（あるいはその誘導体）の混合物を出
発物質として利用することができる。後者も４Ｒ，５Ｒ
配置のオキサゾリンＩに変えられることが知られてい
る。オキサゾリンＩは文献記載の公知方法でチアムフェ
ニコールあるいはフロルフェニコールに容易に変換せら
れる。

【００４１】例をあげれば、化１でＸがヒドロキシある
いはアシルオキシの化合物１からチアムフェニコールを
合成したい場合、先ず加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−チオ
ミカミンに変え、これを文献記載の如く、Ｎ−ジクロロ
アセチル化およびＳＣＨ_３の酸化でＳＯ_２ＣＨ_３に変え
ることによりチアムフェニコールが得られる。あるいは
また、化１の化合物を硫黄原子の酸化で、フェニル環の
５位にＣＨ_３ＳＯ_２基が置換されたオキサゾリン化合物
となし、次に加水分解およびＮ−ジクロロアセチル化す
る。

【００４２】他方、フロルフェニコールを合成しようと
する場合には、その鍵となる化合物はＸがフッ素である
オキサゾリンＩである。このオキサゾリンは対応する
化２の化合物から作られ、あるいは化１でＸがスルホン
酸からのアシルオキシ基である化合物のフッ素化によ
り、あるいはＸ＝ＯＨであるオキサゾリンＩをＥＰ−
Ｂ−０，０１４，４３７記載の方法でフッ素化して作る
ことができる。

【００４３】化１でＸがフッ素である化合物を加水分解
すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フルオロ−プ
ロパンが得られる。この化合物をフロルフェニコールに
変換することはＵＳ４，２３５，８９２に記載されてい
る。

【００４４】別法として、オキサゾリンＩの硫黄原子
を酸化すると、対応するオキサゾリンでフェニル環の５
位がＣＨ_３ＳＯ_２基で置換された化合物が得られ、これ
をフッ素化および加水分解すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−アミノ−１−フルオロ−プロパンが得られ、これを
Ｎ−ジクロロアセチル化してフロルフェニコールが出来
る。

【００４５】Ｘが何であるかにより、化１でＲがジクロ
ロメチルの場合、部分的加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（４−メチルチオフェニル）−２−ジクロロアセタミ
ドー１，３−プロパンジオールあるいは（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ジクロロアセタミド−１−フルオロ−プロパンが得
られる。

【００４６】これらの化合物で、メチルチオ基をメチル
スルホニルに酸化するとチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールが各々得られる。以下実施例により本発
明を説明する。

【００４７】

【実施例１】（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ａ）の製法

【００４８】エリトロ（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−アセチル−
２−アミノ−３−［（４−メチルチオ）−フェニル］−
１，３−プロパンジオール（２ｇ；７．８４ミリモル）
をメチレンクロライド（４０ｍ１）とトリエチルアミ
ン（２ｇ；２０ミリモル）に溶かして０℃に保った液に
メシルクロライド（１．８３ｇ；１６．０７ミリモ
ル）を撹拌しながら滴下する。

【００４９】３０分後に反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液に注ぎ込み、次いで水（４０ｍｌ）中に注ぎ込
む。有機層をメチレンクロライドで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧蒸発乾固する。

【００５０】２．５ｇの化合物Ａが得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４
７（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；４．１５−
４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ，２
Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
７−７．２６（４Ｈ，芳香環）

【００５１】

【実施例２】（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオロメチル−５
−（４−メチルチオ−フェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｂ）の製法

【００５２】フッ化カリウム（３．０ｇ；５２．２ミリ
モル）とポリエチレングリコール４００（２１．２ｇ）
を撹拌しながら１３０℃に加熱し、真空ポンプで引きな
がら３．５時間保つ。

【００５３】１１０℃に温度を下げてから、化合物Ａ
（７．０ｇ；２２．２ミリモル）を加え、ポンプで引き
ながら懸濁液を１１０℃にて１．５時間保つ。その後、
常圧にして撹拌しながら１１０℃でさらに２５時間保
つ。

【００５４】溶液を室温にまで冷やし、水（１００ｍ
ｌ）とメチレンクロライド（２００ｍｌ）を加える。
層を分けて、有機層を水（５０ｍｌ）で４回洗う。次い
で有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固
する。

【００５５】残渣は化合物Ｂを主成分とするものであ
る。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４７
（ｓ，３Ｈ）；４．１３（ｄｄｄｄｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１
Ｈ）；４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．
２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２８（４Ｈ，芳香
環）

【００５６】

【実施例３】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アミノ−１−フルオロプロパン
（化合物Ｃ）の製法

【００５７】実施例２記載のようにして合成した化合物
Ｂ（２．３９ｇ；１０ミリモル）を水（３ｍｌ）と３６
％塩酸（５．７ｇ）に入れ、これらの混合物を３時間、
９５℃に加熱する。

【００５８】混合物は次いで２０℃に冷やし、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ８のアルカリ性としてから、メチレン
クロライド（５０ｍｌ×２）にて抽出する。有機層を
乾燥させ、減圧下蒸発乾固させると化合物Ｃを７０％含
む粗残渣が２ｇ得られる。

【００５９】得られた粗残渣を、酢酸エチルから結晶化
させると純粋な化合物Ｃが得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ０＋Ｄ_２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｄｄｄ
ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，Ｊ＝４３９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（Ｊ＝４８
Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）；
４．３（Ｊ＝４８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；
７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）

【００６０】

【実施例４】フロルフェニコールの製法タングステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）と
３９％過酸化水素（２．８ｍｌ；約２８ミリモル）を、
メチルアルコール（４．５ｍｌ）に粗化合物Ｂ（２．８
ｇ；実施例２参照）を溶かして６０℃に加温した中ヘ加
える。

【００６１】反応混液は６０℃に５時間保ち、その後、
２５℃に冷やして同温にて１０時間保つ。

【００６２】（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオ
ロメチル−５−（４−メチル−スルフォニルフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｄ）を含む反応混液に３７
％塩酸（８ｍｌ）を加え、４時間還流してから４０℃に
冷却する。

【００６３】４０℃、減圧下にて溶媒をとばしてから残
渣をメチレンクロライド（５０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）にて溶出する。二層を分離後、水層を再びメチレン
クロライド（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合し
てから硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固体する。

【００６４】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−スル
フォニルフェニル）−３−ハイドロキシ−２−アミノ−
１−フルオロ−プロパン（化合物Ｅ）を含み残渣が得ら
れるので、それをメチルアルコール（８ｍｌ）とトリ
エチルアミン（０．９７ｇ；９６ミリモル）に溶解させ
る。

【００６５】得られた液を２５℃にて不活性な雰囲気中
で、メチルジクロロ酢酸（１．６ｇ；１１．２ミリモ
ル）を加える。反応混液を４０℃に加温し６時間保った
後、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣はメチレンクロラ
イド（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解させる。

【００６６】二層を分離後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発乾固する。このようにして得られた残渣
（２．６ｇ）はエチルアルコール（２．２ｍｌ）と水
（０・４ｍｌ）とから結晶化し、フロルフェニコール
（２．０２ｇ）を得る。このものは化学的にも物理的に
も文献（ＥＰ−０，０１４，４３７）記載のデーターと
一致する。

【００６７】

【実施例５】フロルフェニコールの製法化学物Ｃ（１ｇ；４．７ミリモル）をメチルアルコール
（０．９ｍｌ）に溶かしたものとメチルクロロ酢酸
（１．１ｇ；７．７ミリモル）を１．５時間還流する。

【００６８】反応混液を６０℃に冷却し、タングステン
酸ナトリウム（４ｍｇ）、ＥＤＴＡ（２ｍｇ）と水
（０．１２ｍｌ）を加える。

【００６９】６０℃にした反応混液の中ヘ、体積にして
１３０倍の過酸化水素を滴下する。滴下終了後、反応混
液は５５℃にして２時間保つ。次に０℃に冷却し沈殿物
をろ取し、水で洗う。７００ｍｇのフロルフェニコール
の純品が得られる。

【００７０】

【実施例６】（４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｌ）の製法メチレンクロライド（５ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．４７ｇ；４．７ミリモル）に化合物Ｃ（１ｇ）を
溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な雰囲気中にて保
ったものに、メチレンクロライド（２ｍ１）のベンゾ
イルクロライド（０．５６ｇ；４．０ミリモル）を溶
かした液を１５分以上かかって加える。３０分後に（Ｔ
ＬＣ分析、展開液酢酸エチル：メチルアルコール＝
８：２）８％の炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を
加え、二層を分離する。有機層は０．１Ｎ塩酸（５ｍ
ｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下蒸発乾固する。

【００７１】残渣には化合物ＣとＦのＮ−ベンゾイル誘
導体（化合物ＧとＨに相当）が１：１の割合で存在して
おり、そのものをメチレンクロライド（５ｍｌ）とト
リエチルアミン（０．６８ｇ；６．７ミリモル）に溶か
す。

【００７２】この溶液を２５℃にて不活性な雰囲気中で
撹拌し、ここへメタンスルフォニルクロライド（０．４
９ｍｌ；３．５０ミリモル）をメチレンクロライド
（３ｍｌ）に加えた液を加える。１時間後、反応混液に
８％炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、二層を分け
る。

【００７３】有機層を０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と水（５
ｍｌ）で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下蒸発乾固する。

【００７４】得られた残渣はシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーに付し、化合物Ｌ（０．７３ｇ）の純品を得
る。得られた化合物の特性は文献値（ＥＰ−Ａ−０，１
３０，６３３）とよく一致する。

【００７５】

【実施例７】フルオルチオミカミン（化合物Ｃ）の製法化合物Ｌ（１５ｇ；４９．７ミリモル）、水（１７ｍ
ｌ）、そして３６％塩酸（２８．５ｍｌ）の混合液を３
時間９５℃に加熱する。

【００７６】反応混液を冷やし、析出してくる不溶物を
減圧下ろ過して除く。ろ液は炭酸水素ナトリウムにてｐ
Ｈ８にして、メチレンクロライド（５０ｍｌ×２）で
抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下蒸発乾固すると９．２ｇの粗生成物が得られ。こ
れは７０％の化合物Ｃを含んでいる。

【００７７】化合物Ｃの純品は粗生成物を酢酸エチルで
結晶化させることにより得ることができる。

【００７８】

【実施例８】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アセタミド−プロピルアセテー
ト（化合物Ｎ）の製法メチレンクロライド（５０ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｓ）−
２−アセタミド−３−（４−メチルチオフェニル）−
１，３−プロパンジオール（化合物Ｍ）（５ｇ；１９．
６ミリモル）を溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な
雰囲気中にて保ったものに、トリエチルアミン（２．３
８ｇ；２３．５ミリモル）とアセチルクロライド（１．
７ｇ；２１．５ミリモル）を加える。

【００７９】１時間後、（ＴＬＣ分析、展開液酢酸エ
チル）炭酸水素ナトリウムの８％溶液（４０ｍｌ）を反
応混液に加え、有機層を分取する。有機層は０．５Ｎ塩
酸（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗ってから硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒は減圧下蒸発乾固する。

【００８０】油状の残渣が得られるので、これをジエチ
ルエーテルより結晶化し、化合物Ｎの純品（４．２ｇ；
１４．２ミリモル；収率７３％）を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；
２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄｄｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）

【００８１】

【実施例９】（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−アセトキシメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｄ）と（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｐ）の製法

【００８２】メチレンクロライド（１５ｍｌ）とトリ
エチルアミン（２．５４ｇ；２５．１２ミリモル）に窒
素を通じ、２５℃に保って化合物Ｎ（実施例８参照，３
ｇ；１０．１７ミリモル）を溶かした液の中へ、メシル
クロライド（１．５ｇ；１３．２２ミリモル）をメチ
レンクロライド（１０ｍｌ）に溶かしたものを１５分
間かけて加える。

【００８３】１時間後、炭酸水素ナトリウムの８％溶液
（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取する。得られた有機
層は０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、
その後、溶媒を減圧下でとばす。

【００８４】得られた残渣をジイソプロピルエーテル
（１０ｍｌ）より結晶化させ、化合物Ｏの純品（２．３
ｇ；８．２４ミリモル；収率８１％）を得る。

【α】_Ｄ ^２０＝−１５３．５°（ｃ＝１，ＣＤＣｌ_３）ｍ．ｐ．＝６４〜６６℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈ
ｚ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（４Ｈ，芳香環）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１４．０，１５．５，
１５．６，６５．５，７３．４，８３．２，１２６．
１，１２７．７，１３６．７，１３９．１，１６５．
８，１７０．７ＩＲ（ＣＣｌ_４）：１７５０，１６７５，１２３０ｃｍ
^−１ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；４１），
２２０（４７），１７３（１１），６５（１００）

【００８５】メチルアルコール（２０ｍｌ）に化合物
Ｏ（２．３ｇ；８．２４ミリモル）を懸濁させた液に炭
酸ナトリウム（１．３８ｇ；１３ミリモル）を室温にて
撹拌しながら加える。反応液は室温で３時間、不活性な
雰囲気中で撹拌し、メチレンクロライド（１５ｍｌ）を
加える。

【００８６】３０分後、固形物はろ過して除き、ろ液を
減圧下濃縮乾固する。得られた固体をメチルアルコール
から結晶化させ、化合物Ｐ（１．６６ｇ；７．０ミリモ
ル）を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄｄｑ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１９−７．２７（４Ｈ，芳香環）

【００８７】

【実施例１０】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−ベンザマイド−１，３−プロパンジオール（化合物
Ｑ）と（４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニルー４−メタン−スルフォ
ニルオキシ−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ｒ）の製法

【００８８】ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）とトリエ
チルアミン（０．７６ｇ；７．６ミリモル）にエリトロ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（１．５ｇ；７ミ
リモル）を溶解し、２５℃で不活性な雰囲気中で撹拌し
たものに、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）にベンゾ
イルクロライド（０．９９ｇ；７．０５ミリモル）を
溶かした液を１５分以上かけて添加する。

【００８９】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液酢酸エチ
ル：メチルアルコール＝１：１）メチレンクロライド
（３０ｍｌ）と８％炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を
加える。

【００９０】二層を分離後、水層をメチレンクロライ
ド（２０ｍｌ）にて抽出し、有機層に合す。有機層は
０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）にて洗う。

【００９１】得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下蒸発乾固する。残渣はイソプロピルエーテル
より結晶化させ、化合物Ｑの結晶を得る。（１．９ｇ；
６．１ミリモル；収率８７％）^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４９（（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，
Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，１Ｈ）
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−
７．３９（４Ｈ，芳香環）；７．４１−７．８１（５
Ｈ，芳香環）

【００９２】化合物Ｑ（１．９ｇ；６．０ミリモル）を
室温にて不活性な雰囲気中で撹拌しながらジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）、メチレンクロライド（３ｍｌ）
とトリエチルアミン（６７０ｍｇ；６．６ミリモル）に
溶解させた液にメチレンクロライド（２ｍｌ）にメタ
ンスルホニルクロライド（０．７５ｇ；６．６ミリモ
ル）を溶かした液を加える。

【００９３】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液ジエチル
エーテル）にメチレンクロライド（１０ｍｌ）と炭酸
水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加える。

【００９４】二層を分離後、有機層を０．１Ｎ塩酸（１
５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固し、化合物Ｒを得る。
得られた化合物Ｒの化学的、物理的特性は文献値（ＥＰ
−Ａ−０，１３０，６３３）とよく一致する。

【００９５】

【実施例１１】化合物Ａの製法反応出発点で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−
メチルチオフェニル）−１，３−プロパンジオールを使
ってＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５．６と同様に合成反
応を進めると（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−３−
アセチル−４−ハイドロキシメチル−５−（４−メチル
チオフェニル）−１，３−オキサゾリン（化合物Ｂ）が
得られる。

【００９６】化合物Ｓ（１５ｇ；５０．８ミリモル）と
トリエチルアミン（６．２ｇ；６１ミリモル）をメチレ
ンクロライド（８０ｍｌ）に溶かしたものに、メタン
スルホニルクロライド（６．３５ｇ；５６ミリモル）
を１５℃で撹拌しながら加える。

【００９７】４０分後、懸濁液は窒素気中にてろ過す
る。化合物Ｓの４−メタンスルホニルオキシ誘導体（化
合物Ｔ）を含むろ液に無水酢酸（０．５ｇ）、無水酢酸
（０．５ｇ；５ミリモル）に溶解したメタンスルホン酸
（１０ｇ；１０４ミリモル）とメチレンクロライド
（３０ｍ１）の混液を２０℃にて加える。

【００９８】反応液は３５℃で１時間加温し、次いでジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）とトリエチルアミン
（１７ｇ；１７０ミリモル）の混液中に注ぎ込む。

【００９９】このようにして得られた反応混液に水（１
５０ｍｌ）を加える。二層を分け、水層はジエチルエ
ーテル（５０ｍｌ）で抽出して有機層に合する。有機層
は減圧蒸留して残渣（１２．７ｇ）（化合物Ａ）を得
る。

【０１００】化合物Ｔは常法、つまり水とメチレンク
ロライド混液より単離することができるが、この物質は
以下の特性を持っている。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；
２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．６
４（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，
Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，Ｊ＝
４．８５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２５−７．３１（４Ｈ，芳香環）

【０１０１】

【実施例１２】（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−
２−オキサゾリン（化合物Ｕ）の製法化合物Ａ（１．０ｇ；３．１７ミリモル）をメチルアル
コール（７ｍｌ）に溶解し４０℃に加温した中へ、タン
グステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）、エチ
レンジアミン−４酢酸−２ナトリウム塩−２水和物（３
ｍｇ）と３５％過酸化水素（０．８５ｍｌ、約８．７５
ミリモル）を加える。

【０１０２】反応混液を３時間４０℃に保った後、容積
が１／３になるまで濃縮する。ここへメチレンクロラ
イド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加える。

【０１０３】二層を分けて、有機層を水（１０ｍｌ）で
洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥さる。減圧濃縮乾固す
ると残渣（０．６ｇ）が得られ、このものは化合物Ｕを
主成分とする。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；
３．０９（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１
Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．５０（ＡＡ’ＢＢ’システムのＢＢ’部分，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ＡＡ’ＢＢ’シス
テムのＡＡ’部分，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）

【０１０４】同様の方法にて出発点でオキサゾリンＢ、
ＯそしてＰを用いると、４−メチルスルホニルフェニル
置換類似化合物が得られる。

【０１０５】

【実施例１３】（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（チオミカミン）
の製法化合物Ｓ（実施例１１参照）をアセチルクロライドと
トリエチルアミンとでアセチル化すると（４Ｒ，５Ｓ）
−２，２−ジメチル，３−アセチル−４−アセトキシメ
チル−５−（４−メチルチオフェニル）−１，３−オキ
サゾリン（化合物Ｖ）が得られる。メタンスルホン酸
（１５ｇ；０．１５６ミリモル）の溶液中にエタノール
フリーのクロロホルム（４５ｍｌ）、無水酢酸（６．０
ｇ；０．０５８ミリモル）と化合物Ｖ（２０ｇ；０．０
６ミリモル）を２５℃にて窒素を通じながら加える。

【０１０６】反応液は３５℃に加温して２時間保つ（溶
液Ａ）。水酸化ナトリウム（１９ｇ；０．４８モル）を
水（５３０ｍｌ）に溶解させ１５℃で撹拌している中へ
溶液Ａを注ぎ込む。

【０１０７】混液を還流加熱して水をクロロホルム（４
５０ｍｌ）を蒸留する。溶液は９５℃に４時間保ち、そ
の後１５℃に２時間保つ。沈殿物が生成するのでろ取
し、水（２×１０ｍｌ）で洗って減圧下乾燥させるとチ
オミカミンの純品が得られる（１０．７ｇ；０．０５０
モル；収率８５％）。［α］_Ｄ ^２０＝−３３．２°（ｃ＝２；０．１ＮＨＣ
ｌ）；ｅｅ＞９９％

【０１０８】同様にして溶液Ａをトリエチルアミン（４
０．４ｇ；０．４０モル）とエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）の混液に加え、ここへさらに水（１００ｍｌ）を加
えた後有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗い硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発乾体する。

【０１０９】得られた残渣（１７ｇ）は９５．３０％が
化合物Ｏであり（実施例９参照）、残りの４．３％は
（４Ｒ，５Ｓ）であり、化合物Ｏの立体異性体である
（化合物Ｏ’）。

【０１１０】

【実施例１４】化合物Ｏの製法メタンスルホン酸（１５ｇ；約０．１５６モル）とエタ
ノールフリーのクロロホルム（４５ｍｌ）の混液に、化
合物Ｖ（実施例１３参照）（２０ｇ；０．０６モル）を
２５℃にて窒素を通じながら撹拌して加える。

【０１１１】溶液は３５℃で２６時間保ち、その後この
液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）とトリエチルア
ミン（２０．２ｇ；０．２モル）の混液を撹拌している
中へ加える。次に水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分
取し、１０％塩化アンモン（１００ｍｌ）と水（１００
ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下蒸発させる。

【０１１２】得られた残渣（１７ｇ）は化合物Ｏとその
立体異性体である（４Ｒ，５Ｓ）の化合物Ｏ’を８９：
１１の割合に含有している。ジイソプロピルエーテル
（２００ｍｌ）で結晶化すると化合物Ｏが得られる（１
３．２ｇ；０．０４７モル；収率７９％）。

【０１１３】一方、水層は減圧濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液ジエチルエーテル；
トリエチルアミン＝９７：３）にかけると純粋な化合
物Ｏ’（０．８４ｇ；３ミリモル；収率５％）が得られ
る。

【０１１４】化合物Ｏ’の特性は以下の通り。

【α】_Ｄ ^２０＝−１３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣ
ｌ_３）；ｍ．ｐ．＝７１〜７３℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｓ，３Ｈ）；２．１３
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ
＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．
６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．
３０（４Ｈ，芳香環）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１４．０，１５．６，
２０．６，６４．０，６７．９，８２．１，１２６．
３，１２６．５，１３２．３，１３８．９，１６６．
１，１７０．４ＩＲ（ＣＤＣｌ_４）：１７４５，１６７０，１２３５ｃ
ｍ^−１ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；７．２
２），２２０（１８），１７３（５．５），６５（１０
０）

【０１１５】化合物Ｏ’（純度＞９９％）は３５℃にて
クロロホルム含有無水酢酸にメタンスルホン酸を溶解さ
せた液と２４時間反応させる。得られたものは化合物
ＯとＯ’が８８．６：１１．４（ＮＭＲ分析による）の
割合で含まれている。

【０１１６】

【実施例１５】（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチル−スルホニルフェニル）−２−オキサ
ゾリン（化合物Ｚ）の製法メチルアルコール（１０．５ｍｌ）に２５℃で撹拌しつ
つ化合物Ｐ（実施例９参照；１．５ｇ；６．４４ミリモ
ル）を溶解させた液に、タングステン酸ナトリウム−２
水和物（１２．５ｇ）とエチレンジアミノ−四酢酸−
２Ｎａ塩−２水和物（５．８５ｍｇ）と３５％過酸化水
素（１．２ｍｌ；１３．８ミリモル）を加える。

【０１１７】反応液は２５℃で３時間保った後、容量が
１／３になるまで濃縮する。次いでメチレンクロライ
ド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取
する。有機層は水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させてから減圧下蒸発乾固する。化合物Ｚを主成
分とする残渣（１．５ｇ）が得られる。

【０１１８】^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
−Ｄ_２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．
０５（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１５
Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１
Ｈ）；７．４９（ＡＡ’ＢＢ’システのＢ部分，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ＡＡ’ＢＢ’システム
のＡ部分，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マウリチオパイオチイタリア国ミラノ 20152 ビアバルセシア86／ｂ番地

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化２【化２】（式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキル基で；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ_１は水素またはアシル
基；Ｒ_２は水素、あるいはＲ_１とＲ_２とで−Ｃ（Ｒ_３）
_２−基を作り；Ｒ_３は水素、アルキル、アルコキシある
いはフェニル基、または２つのＲ_３が共同でテトラある
いはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合物を、不
活性溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃の温度で
イオン化非求核試薬で処理することを特徴とする化１【化１】（式中ＲおよびＸは各々前述せる通り）で表される２−
オキサゾリン化合物の製造方法。
【請求項２】化_２の化合物でＲ_１とＲ_２が共に水素で
ある化合物を使用する請求項１記載の方法。
【請求項３】化２の化合物でＲ_１とＲ_２とが共同で−
Ｃ（Ｒ_３）_２−の基を作る化合物（但し２つのＲ_３は各
々メチル、エチル、フェニル基であるか共同でテトラメ
チレンあるいはペンタメチレン鎖を作る）を使用する請
求項１記載の方法。
【請求項４】Ｒがアルキル、置換アルキル、フェニル
または置換フェニルである請求項１〜３のいずれかに記
載の方法。
【請求項５】Ｘがフルオロ、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシあるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ
である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】イオン化非求核試薬が強プロトン受容性
酸あるいは酸素との親和力のあるルイス酸である請求項
１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】イオン化非求核試薬がトリフルオロ酢
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＡｌＣｌ_３、プロ
トン化三級アミンからなる群より選ばれる請求項６記載
の方法。
【請求項８】化２でのＲ_１がＯＨである際に、イオン
化非求核試薬がメタンスルホニルクロライドと三級アミ
ンからなる請求項１記載の方法。
【請求項９】不活性溶媒または稀釈剤が塩素化炭化水
素、芳香族炭化水素、エーテルからなる群より選ばれる
請求項１記載の方法。
【請求項１０】温度が０〜４０℃である請求項１記載
の方法。