JP3348860B2

JP3348860B2 - グリシジルエーテルの製造法

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Publication number: JP3348860B2
Application number: JP51449898A
Authority: JP
Inventors: 喜朗古川; 和洋北折; 哲弥柳本; 雅史三上; 寛吉本; 純蔵大寺
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2002-11-20
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: DE69717653D1; CA2263267C; CA2263267A1; WO1998012186A1; EP0930307B1; EP0930307A1; ATE229011T1; US6087512A; AU4219997A; TW534907B; DE69717653T2; EP0930307A4

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、医薬品および生理活性物質の合成中間体と
して重要なグリシジルエーテルおよびその光学活性体の
製造法に関する。

背景技術グリシジルエーテルは、各種医薬品製造において重要
な合成中間体である。例えば、循環器薬、特に抗不整脈
剤、抗高血圧薬として多用されている、いわゆるβ−受
容体遮断薬は基本的にグリシジルエーテルをその重要中
間体として製造される。

従来、このグリシジルエーテルは、相当するアルコー
ルとエピクロロヒドリンやグリシジルｐ−トルエンスル
ホナートなどのエポキシ化合物と反応させて製造されて
いる。相当するアルコールとエピクロロヒドリンやグリ
シジルｐ−トルエンスルホナートとの反応では水素化ナ
トリウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩基、
またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存
在下で反応させるか、或いは硫酸などの鉱酸や、四塩化
スズなどのルイス酸を触媒として反応させ、得られた３
−クロロもしくはトシルオキシ−２−プロパノール誘導
体を塩基で処理してグリシジルエーテルを合成する反応
が知られている。しかしながら、前者の塩基性条件下の
反応においてはエピクロロヒドリンやグリシジルｐ−ト
ルエンスルホナートなどのエポキシ化合物は過剰に用い
なくてはならず、経済的でない。また、水素化ナトリウ
ムや水酸化ナトリウムのような強塩基を用いると中和な
どの反応の後処理を行わなければならず煩雑で、水素化
ナトリウムを用いた場合は後処理で発火の危険性を伴
う。一方、後者の酸性条件下の場合、反応工程が多段階
となり煩雑である。さらに酸性や塩基性条件下で不安定
な置換基を有するアリール基の場合、高収率は望めな
い。

ところで、グリシジルエーテルは不斉炭素を有し、光
学異性が存在する。近年、光学活性化合物からなる医薬
品の開発に際して、それぞれの光学活性体についての検
討が行なわれている。すなわち、これら一連の化合物の
光学活性体を容易にかつ高い光学純度で製造する方法の
確立が極めて重要な課題である。この課題の解決策とし
て光学活性なエピクロロヒドリン、グリシジルｐ−トル
エンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスル
ホナートを用い、各種塩基との組み合わせが検討されて
きた。これらの例として、特開平１−121282号、特開平
１−27890号、特開平１−279887号、EP−454385号、特
公平６−37449号、Chem.Pharm.Bull.,35,8691（198
7）、Chem.Pharm.Bull.,38,2092（1990）、J.Org.Che
m.,54,1295（1989）などに報告されている。しかしこれ
らいずれの方法においても、反応中顕著なラセミ化が起
こり、光学純度が低下する。例えば、塩基として水酸化
ナトリウムを用い、ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミ
ドと光学活性エピクロロヒドリンとを反応させた場合、
生成するグリシジルエーテルの光学純度は90％ee程度ま
で低下し、満足できるものではない。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね
た結果、エポキシ化合物とアルコールとを反応させ、グ
リシジルエーテルを製造するに際し、フッ素の塩の存在
下に行なうと収率良く、容易に目的化合物が得られるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。また、エポ
キシ化合物を光学活性体の形で用いると得られる目的化
合物もラセミ化を殆ど起こすこともなく光学活性体で得
られる。

発明の開示すなわち、本発明は、下記式（式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を
意味する。）で表されるエポキシ化合物をフッ素の塩の存在下、下記
式 ROH （２）（式中、Ｒは置換もしくは未置換アルキル基、置換もし
くは未置換芳香族基または置換もしくは未置換ヘテロ環
基を意味する。）で表されるアルコールを反応させることを特徴とする下
記式（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）で表されるグリシジルエーテルの製造法に関する。

式（１）で表されるエポキシ化合物の置換基Ｘで示さ
れるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が挙げらるが、好ましくは塩素原子および臭素原子
である。同様にＸで示されるスルホニルオキシ基として
は好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基等の未置換もしくは置換基
を有する炭素数１〜10のアルキルのスルホニルオキシ
基、もしくはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ基等の未置換もしくは置換基を有する芳香族スル
ホニルオキシ基が挙げられる。

上記エポキシ化合物（１）と具体例としては、エピク
ロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルメタン
スルホナート、グリシジルトリフロロメタンスルホナー
ト、グリシジルエタンスルホナート、グリシジルプロパ
ンスルホナート、グリシジルブタンスルホナート、グリ
シジルフェニルメタンスルホナート、グリシジルｐ−ト
リフルオロメチルベンゼンスルホナート、グリシジルベ
ンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナ
ート、グリシジル2,4,6−トリイソプロピルベンゼンス
ルホナート、グリシジルｐ−tert−ブチルベンゼンスル
ホナート、グリシジルｐ−クロロベンゼンスルホナー
ト、グリシジルｐ−ブロモベンゼンスルホナート、グリ
シジルｐ−ヨードベンゼンスルホナート、グリシジル2,
4,5−トリクロロベンゼンスルホナート、グリシジルｏ
−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロ
ベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ニトロベンゼン
スルホナート、グリシジル2,4−ジニトロベンゼンスル
ホナート、グリシジルｐ−メトキシベンゼンスルホナー
ト、グリシジル４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホ
ナート、グリシジル１−ナフタレンスルホナート、グリ
シジル２−ナフタレンスルホナートなどが挙げられ、こ
れらのうち、特にグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホ
ナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、エピク
ロロヒドリンが好ましく用いられる。

式（２）で表されるアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロ
ピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルア
ルコール、sec−ブチルアルコールなどの炭素数１〜10
のアルキルアルコール、ベンジルアルコール、α−フェ
ネチルアルコール、β−フェネチルアルコールなどのフ
ェニル基で置換されたアルキルアルコール、ｐ−メトキ
シベンジルアルコールやｐ−ニトロベンジルアルコール
などの置換基を有するフェニル基で置換されたアルキル
アルコールが挙げられる。

芳香族アルコールも用いられる。例えばフェノールや
置換基を有する芳香族アルコールが挙げられる。置換基
は特に限定されず、広い範囲で適用できる。例えば、メ
チル、エチル、アリルなどの飽和もしくは不飽和アルキ
ル基、メトキシメチル、２−メトキシエチル、アリルオ
キシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−
イソプロポキシエトキシ）メチルなどのエーテル結合を
有するアルキル基、ニトロ基、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード基などのハロゲン基、トリフルオロメチル
基、メトキシ、アリルオキシ、メトキシメトキシなどの
アルコキシ基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ
ニル基、アセトキシなどのアシルオキシ基、アセチルア
ミドなどのアミド基、カルバモイル基、カルバモイルメ
チル基、アルデヒド基、アセチル、ベンゾイルなどのア
シル基が挙げられる。テトラメチレン基やメチレンジオ
キシ基などのように環を形成していてもよい。上記置換
基のアルキル基には上記の他の置換基が結合していても
よい。また、上記の置換基が同時に複数結合していても
よい。

上記芳香族アルコールには水酸基を有する多環芳香族
化合物が含まれる。また水酸基を有する複素環化合物も
使用できる。これらの例としては、例えばα−ナフトー
ル、β−ナフトール、７−ヒドロキシインデンなどの多
環芳香族アルコールや３−ヒドロキシピリジン、３−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン、４−ヒドロキシインドー
ル、５−ヒドロキシキノリンなどの水酸基で置換された
複素環化合物が挙げられる。

式（２）で表されるアルコールとしては、芳香族アル
コールまたは水酸基を有する複素環化合物が好ましい。
さらに好ましくは、ｏ−アリルフェノール、ｏ−アリル
オキシフェノール、４−ヒドロキシインドール、ｐ（２
−イソプロポキシエトキシ）メチルフェノール、α−ナ
フトール、ｐ−カルバモイルメチルフェノールである。

アルコール（２）の使用量は、エポキシ化合物（１）
に対して0.5〜３当量であり、好ましくは0.8〜1.2当量
である。使用量が３当量を越えても差支えないが経済的
ではない。また使用量が0.5当量より少ないと過剰の未
反応エポキシ化合物が反応液に残ることとなり経済性に
乏しい。

本反応に用いられるフッ素の塩としては、フッ素の四
級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ
素のアルカリ土類金属塩が好ましく、また、フッ素のア
ルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩がさら
に好ましく、それらを単独で用いても２種類以上の混合
物で用いてもよい。さらには適当な担体に担持したもの
を用いても同様に目的化合物を得ることができる。

フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチル
アンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウム
フルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジ
ルトリメチルアンモニウムフルオライド等が挙げられ、
フッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、
フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素の
アルカリ土類金属塩としては、フッ化マグネシウム、フ
ッ化カルシウムが挙げられる。また、担体としては、セ
ライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブス
およびそれらを修飾したもの等が挙げられる。

フッ素の塩の使用量は、エポキシ化合物（１）に対し
て0.5〜６当量が好ましく、より好ましくは0.9〜６当量
である。0.5当量より少ないと反応が完結せず、６当量
を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。また、
後記するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
水素塩または炭酸塩をフッ素の塩と併用する場合は、フ
ッ素の塩の使用量はエポキシ化合物に対して0.05当量ま
で減らすことができる。0.05当量より少なくても反応は
進行するが、反応時間が長くなり実用的でない。

本反応に用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキ
サメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等の
エーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン系、溶媒、アセトニト
リルなどのニトリル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒
などが挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、
ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、さらに好
ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

本反応は無触媒でも進行するがN,N−ジメチルアミノ
ピリジンやヨウ化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリ
ウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化
カルシウム、のごときアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属のハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムフル
オライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリ
メチルベンジルアンモニウムブロマイド等の４級アンモ
ニウム塩、18−Crown−６などのクラウンエーテルを添
加すると反応が加速される。使用量はアルコール（２）
に対して0.1〜50モル％である。

本反応の反応機構の詳細は詳かでないが、反応はほぼ
中性条件で進行し、生成する酸はフッ素の塩がトラップ
しているものと推測される。現に、酸のトラップ剤とし
てアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸水素塩や炭酸
塩などの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、フッ
素の塩の使用量も減らすことができる。従って本発明に
おいて炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸水素塩もしくは炭酸塩の添加は有効で
ある。これらの使用量は特に限定されないが、通常アル
コール（２）に対して0.1から10当量であり、好ましく
は１から３当量程度が良い。

反応温度は、−50℃から溶媒の沸点温度であるが、好
ましくは−10℃から100℃である。低すぎると反応の進
行が極めて遅く、高すぎると原料あるいは生成物の分解
が起こり収率が低下する。さらに、原料のエポキシ化合
物として光学活性体を用いた場合は、100℃をこえると
ラセミ化が進行するため好ましくない。

反応終了後の後処理は、不溶物をろ過後、水を加え有
機溶媒で目的物を抽出したり、不溶物をろ過後、そのま
ま溶媒を留去して蒸留、再結晶またはカラムクロマトグ
ラフによる精製に付す方法など非常に簡便である。従っ
て、従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注
意深く反応させ、さらに中和処理、抽出工程といった煩
雑な処理を一切必要としない。

原料のエポキシ化合物として光学活性なエポキシ化合
物を用いると光学活性なグリシジルエーテルが得られ
る。光学純度の高いエポキシ化合物を原料として用いる
と、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度
のグリシジル化合物を合成することができる。

実施例以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明す
る。

製造例１フッ化カリウム／アルミナの調製フッ化カリウム58.1gを約300mLの水に溶かし、粉末状
の中性アルミナ100gを加え、減圧下で水を留去した。さ
らに減圧下で乾燥した。

製造例２フッ化ナトリウム／フッ化カルシウムの調製フッ化ナトリウム42.0gを約300mLの水に溶かし、フッ
化カルシウム78.1gを加えてよく攪拌後、減圧下で水を
留去した。さらに減圧下で乾燥した。

実施例１窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド1g
をN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）5mlに溶かし、０
℃に冷却した。フッ化セシウム3.02gを加え、１時間撹
拌した。次に、99.3％eeのＳ−グリシジルｍ−ニトロベ
ンゼンスルホナート1.71gを加え、同温度で12時間撹拌
した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に
て精製することにより、目的のＳ−１−［ｐ−（カルバ
モイルメチル）フェノキシ］−2,3−エポキシプロパン
1.31g（収率96％、光学純度99.3％ee）を白色結晶とし
て得た。

融点167.8−169.1℃ ［α］_Ｄ（21℃,c＝0.5,CH₃OH）＝＋10.9゜ NMR（DMSO−d6）δ:2.65−2.73（1H,m）,2.83（1H,d
t）,3.29（1H,s）,3.33（1H,m）,3.80（1H,ddd）,4.29
（1H,ddd）,6.82（1H,brs）,6.89（2H,d）,7.17（2H,
d）,7.39（1H,brs）実施例２窒素雰囲気下、フェノール1.09gをDMF5mlに溶かし、
０℃に冷却した。フッ化セシウム2.29gを加え、１時間
撹拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシジルｍ−ニトロ
ベンゼンスルホナート3.0gを加え、同温度で12時間撹拌
した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ヘキサン：イソプロピルアルコー
ル＝50:1）にて精製することにより、目的のＲ−2,3−
エポキシプロポキシフェノール1.55g（収率89％、光学
純度98.5％ee）を無色油状物として得た。

［α］_Ｄ（21℃,c＝2.86,CH₃OH）＝−15.1゜ NMR（CDCl3）δ:2.76（1H,m）,2.90（1H,m）,3.30−3.4
5（1H,m）,3.96（1H,dd）,4.21（1H,m）,6.85−7.09（3
H,m）,7.21−7.41（2H,m）実施例３窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1.0gをDM
F5mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム1.52g
を加え、１時間撹拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシ
ジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート1.73gを加え、同
温度で12時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸
エチル＝3:2）にて精製することにより、目的のＲ−３
−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,2−エポキシプ
ロパン1.32g（収率96％、光学純度99.3％ee）を無色油
状物として得た。

［α］_Ｄ（21℃,c＝1.0,CH₃OH）＝−15.0゜ NMR（CDCl3）δ:2.75,2.87（2H,2q）,3.34（1H,m）,4.0
3,4.25（2H,2q）,4.59（2H,m）,5.27,5.41（2H,2q）,6.
08（1H,2q）,6.87−6.98（4H,m）実施例４窒素雰囲気下、１−ナフトール1.0gをDMF8mlに溶か
し、０℃に冷却した。フッ化セシウム2.11gを加え、１
時間撹拌した。次に、99.3％eeのＳ−グリシジルｍ−ニ
トロベンゼンスルホナート1.80gを加え、同温度で24時
間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝6:
1）にて精製することにより、目的のＳ−１−（2,3−エ
ポキシプロポキシ）ナフタレン1.34g（収率96.5％、光
学純度99.2％ee）を無色油状物として得た。

［α］_Ｄ（21℃,c＝1.0,CHCl₃）＝＋16.9゜ NMR（CDCl3）δ:2.85（1H,m）,2.96（1H,m）,3.43−3.5
1（1H,m）,4.11（1H,dd）,4.40（1H,m）,6.80（1H,d）,
7.32−7.52（4H,m）,7.74−7.83（1H,m）,8.24−8.34
（2H,m）実施例５窒素雰囲気下、４−ヒドロキシインドール3.0gをDMF1
0mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム10.12g
を加え、１時間撹拌した。次に、99.3％eeのＳ−グリシ
ジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート5.84gを加え、同
温度で30時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：イソ
プロピルアルコール＝20:1）にて精製することにより、
目的のＳ−４−（2,3−エポキシプロポキシ）インドー
ル4.01g（収率94.1％、光学純度99.2％ee）を無色油状
物として得た。

［α］_Ｄ（24℃,c＝0.5,CH₃OH）＝＋28.2゜ NMR（CDCl3）δ:2.66（1H,dd）,2.77（1H,t）,3.27−3.
33（1H,m）,3.94（1H,dd）,4.22（1H,dd）,6.38（1H,
d）,6.55−6.57（1H,m）,6.84−7.00（3H,m）,8.20（1
H,brs）実施例６窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド1g
をDMF10mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム
2.01gを加え、１時間撹拌した。次に98.9％eeのＳ−グ
リシジルｐ−トルエンスルホナート1.50gを加え、同温
度で30時間撹拌した。反応終了後、無機物をろ過し、ろ
液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製すること
により、目的のＳ−１−［ｐ−（カルバモイルメチル）
フェノキシ］−2,3−エポキシプロパン1.16g（収率84.7
％、光学純度98.0％ee）を白色結晶として得た。

実施例７窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド1g
をDMF5mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム3.
02gおよびヨウ化ナトリウム0.1gを加え、１時間撹拌し
た。次に98.4％eeのＲ−エピクロロヒドリン0.62gを加
え、同温度で30時間撹拌した。反応終了後、水を加え
て、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的
のＳ−１−［ｐ−（カルバモイルメチル）フェノキシ］
−2,3−エポキシプロパン1.22g（収率89％、光学純度9
8.0％ee）を白色結晶として得た。

実施例８窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド1g
をDMF10mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム
0.20gおよび炭酸カリウム1.19gを加え、１時間撹拌し
た。次に、93.3％eeのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼ
ンスルホナート1.71gを加え、同温度で12時間撹拌し
た。反応終了後、無機物をろ過し、ろ液に水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：
酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的のＳ
−１−［ｐ−（カルバモイルメチル）フェノキシ］−2,
3−エポキシプロパン1.29g（収率94.2％、光学純度99.2
％ee）を白色結晶として得た。

実施例９窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1.0gをテ
トラヒドロフラン（THF）10mlに溶かし、０℃に冷却し
た。フッ化カリウム1.55gおよび18−Crown−60.17gを加
え、１時間撹拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシジル
ｍ−ニトロベンゼンスルホナート1.73gを加え、同温度
で40時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:2）にて精製することにより、目的のＲ−３−
（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,2−エポキシプロ
パン1.07g（収率78％、光学純度96.2％ee）を無色油状
物として得た。

実施例10 窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1.0gをTH
F10mlに溶かし、０℃に冷却した。フッ化カリウム1.55g
およびテトラブチルアンモニウムフルオライド0.2gを加
え、１時間撹拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシジル
ｍ−ニトロベンゼンスルホナート1.73gを加え、同温度
で40時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:2）にて精製することにより、目的のＲ−３−
（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,2−エポキシプロ
パン0.96g（収率70％、光学純度95.9％ee）を無色油状
物として得た。

実施例11 窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1.0をア
セトニトリル15mlに溶かし、０℃に冷却した。製造例１
で調製したフッ化カリウム／アルミナ2gを加え、１時間
撹拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシジルｍ−ニトロ
ベンゼンスルホナート1.73gを加え、同温度で30時間撹
拌した。反応終了後、固形分をろ過し、ろ液に水を加え
て、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的
のＲ−３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,2−エ
ポキシプロパン1.22g（収率89％、光学純度98.0％ee）
を無色油状物として得た。

実施例12 窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1.0をDMF
15mlに溶かし、０℃に冷却した。製造例２で調製したフ
ッ化ナトリウム／フッ化カルシウム4gを加え、１時間撹
拌した。次に、99.3％eeのＲ−グリシジルｍ−ニトロベ
ンゼンスルホナート1.73gを加え、同温度で38時間撹拌
した。反応終了後、固形分をろ過し、ろ液に水を加え
て、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的
のＲ−３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,2−エ
ポキシプロパン0.82g（収率60％、光学純度98.0％ee）
を無色油状物として得た。

実施例13 窒素雰囲気下、ｐ−（２−イソプロポキシエトキシ）
メチルフェノール5gをDMF30mlに溶かし、０℃に冷却し
た。フッ化セシウム0.72gおよび炭酸カリウム4.27gを加
え、１時間撹拌した。次に、99.7％eeのＳ−グリシジル
ｍ−ニトロベンゼンスルホナート6.16gを加え、同温度
で24時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）にて精製することにより目的のＳ−１−（ｐ−
２−イソプロポキシエトキシメチルフェノキシ）−2,3
−エポキシプロパン6.08g（収率96％、光学純度99.6％e
e）を無色油状物として得た。

［α］_Ｄ（21℃,c＝1.0,CH₃OH）＝＋9.5゜ NMR（CDCl3）δ:1.17（6H,d）,2.75（1H,dd）,2.90（1
H,t）,3.32−3.37（1H,m）,3.58−3.68（5H,m）,3.95
（1H,dd）,4.21（1H,dd）,4.51（2H,s）,6.88−7.29（4
H,m）実施例14 窒素雰囲気下、４−（２−イソプロポキシエトキシ）
メチルフェノール2.10gをDMF7.5mlに溶かし、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド7.84gを加え、一時間撹
拌した。次に、99.3％eeのＳ−グリシジルｍ−ニトロベ
ンゼンスルホナート2.59gを加え、室温で40時間撹拌し
た。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて
精製することにより、目的のＳ−３−［４−（２−イソ
プロポキシエトキシ）メチル］フェノキシ−1.2−エポ
キシプロパン1.76g（収率66％、光学純度97.3％ee）を
無色油状物として得た。

実施例15 窒素雰囲気下、４−（２−イソプロポキシエトキシ）
メチルフェノール2.10gをDMF7.5mlに溶かし、炭酸カリ
ウム1.80g及びテトラブチルアンモニウムフルオライド5
23mgを加え、一時間撹拌した。次に、99.3％eeのＳ−グ
リシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート2.59gを加
え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：
酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的のＳ
−３−［４−（２−イソプロポキシエトキシ）メチル］
フェノキシ−1.2−エポキシプロパン2.48g（収率93％、
光学純度97.7％ee）を無色油状物として得た。

比較例１ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド30.2gを水酸化ナ
トリウム9.6gを含む水溶液106.5gに溶かし、５℃に冷却
し、同温度で撹拌しながら98.9％eeのＲ−エピクロロヒ
ドリン18.5gを10分間かけて滴下し、24時間同温度で撹
拌した。その後、さらに2.4gの水酸化ナトリウムを加
え、５時間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、水洗
し、得られた結晶を真空乾燥器で乾燥して粗Ｓ−１［ｐ
−（カルバモイルメチル）フェノキシ］−2,3−エポキ
シプロパンを39.8g得た。この光学純度をダイセル化学
工業社製のChiralcel ODカラムを用いて測定すると91.
2％eeであった。

比較例２窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール1gをDMF5
mlに溶かし、０℃に冷却した。ヘキサンで油分を洗浄し
た水素化ナトリウム0.32g（60％in oil）を加えて30分
撹拌した。次に、98.5％eeのＲ−グリシジルｐ−トルエ
ンスルホナート1.52gをDMF5mlに溶かした溶液を30分間
かけて滴下し、同温度で９時間撹拌した。反応終了後、
氷水を入れ、0.1N塩酸で中和後酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮し、粗Ｒ−３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−1,
2エポキシプロパン1.35gを得た。この光学純度をダイセ
ル化学工業社製のChiralcel ODカラムを用いて測定す
ると92.6％eeであった。

比較例３ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド1g,99.3％eeのＳ
−グリシジルｐ−トルエンスルホナート1.51gをアセト
ン30mlに溶かし、炭酸カリウム1.19gを加え、30時間加
熱還流した。反応終了後、無機物をろ過し、アセトンを
留去し、粗Ｓ−１−［ｐ−（０カルバモイルメチル）フ
ェノキシ］−2,3エポキシプロパン1.43gを得た。この光
学純度をダイセル化学工業社製のChiralcel ODカラム
を用いて測定すると62.8％eeであった。

本発明によれば、医薬品および生理活性物質の合成中
間体として重要なグリシジルエーテルを極めて簡便に且
つ高収率で製造することができる。特に光学活性なエポ
キシ化合物を用いた場合には顕著なラセミ化反応は起こ
らず高い光学純度で目的化合物が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者三上雅史兵庫県尼崎市武庫の里２丁目７―２― 402 (72)発明者吉本寛大阪府茨木市春日１丁目14―８ (72)発明者大寺純蔵岡山県岡山市湊1370―17 (56)参考文献特開平４−342580（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−135377（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 301/00 - 301/28

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を
意味する。）で表されるエポキシ化合物をフッ素の塩の存在下、下記
式 ROH （２）（式中、Ｒは置換もしくは未置換アルキル基、置換もし
くは未置換芳香族基または置換もしくは未置換ヘテロ環
基を意味する。）で表されるアルコールを反応させることを特徴とする下
記式（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）で表されるグリシジルエーテルの製造法。
【請求項２】フッ素の塩およびアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の存在下で反
応させることを特徴とする請求項１記載のグリシジルエ
ーテルの製造法。
【請求項３】アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハ
ロゲン化物、ハロゲン化４級アンモニウム塩、クラウン
エーテルから選ばれる少なくとも一つの化合物を添加す
るすることを特徴とする請求項１または２記載のグリシ
ジルエーテルの製造法。
【請求項４】エポキシ化合物（１）がグリシジルｍ−ニ
トロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンス
ルホナートまたはエピクロロヒドリンである請求項１〜
３のいずれかに記載のグリシジルエーテルの製造法。
【請求項５】アルコールが置換もしくは未置換芳香族基
環または置換もしくは未置換複素環を持つアルコールで
ある請求項１〜４のいずれかに記載のグリシジルエーテ
ルの製造法。
【請求項６】アルコールがフェノール類である請求項１
〜５のいずれかに記載のグリシジルエーテルの製造法。
【請求項７】アルコールがｏ−アリルフェノール、ｏ−
アリルオキシフェノール、４−ヒドロキシインドール、
ｐ−（２−イソプロポキシエトキシ）メチルフェノー
ル、α−ナフトールまたはｐ−カルバモイルメチルフェ
ノールである請求項６記載のグリシジルエーテルの製造
法。
【請求項８】フッ素の塩がフッ素のアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩である請求項１〜７のいずれかに
記載のグリシジルエーテルの製造法。
【請求項９】エポキシ化合物（１）が光学活性体である
請求項１〜８のいずれかに記載の光学活性なグリシジル
エーテルの製造法。