JPH05163294A - 2-substituted adenosine derivative and medicine for circulatory disease - Google Patents
2-substituted adenosine derivative and medicine for circulatory diseaseInfo
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- JPH05163294A JPH05163294A JP3034249A JP3424991A JPH05163294A JP H05163294 A JPH05163294 A JP H05163294A JP 3034249 A JP3034249 A JP 3034249A JP 3424991 A JP3424991 A JP 3424991A JP H05163294 A JPH05163294 A JP H05163294A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−置換アデノ
シン誘導体および該化合物を有効成分として含有する循
環器疾患用薬に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 2-substituted adenosine derivative and a drug for cardiovascular disease containing the compound as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、アデノシンは、強い血圧降下作用および血小板凝集
阻害作用を有することが知られているが、これらの作用
に持続性がなく、一方、心臓に対する抑制作用（心拍数
の低下作用など）、中枢抑制作用などの副作用も併せ持
っている。したがって、アデノシンまたはその誘導体を
高血圧症、狭心症などの疾患の治療薬として使用する場
合にはこれらの問題点を解決する必要がある。2. Description of the Related Art Conventionally, adenosine is known to have a strong hypotensive action and an inhibitory action on platelet aggregation, but these actions are not persistent and, on the other hand, they have an effect on the heart. It also has side effects such as inhibitory effect (heart rate lowering effect) and central inhibitory effect. Therefore, when adenosine or its derivative is used as a therapeutic drug for diseases such as hypertension and angina, it is necessary to solve these problems.
【０００３】このような問題点を解決するために種々の
２−置換アデノシン誘導体が合成されているが（Chem.
Pharm. Bull., 23(4),759-774(1975) ；特開平１−２６
５１００号公報）、これらの誘導体では上記の問題点が
十分には解決されておらず、未だ医薬品としては実用化
されていない。In order to solve such problems, various 2-substituted adenosine derivatives have been synthesized (Chem.
Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975); JP-A-1-26
5100), these derivatives have not sufficiently solved the above-mentioned problems and have not yet been put into practical use as pharmaceuticals.
【０００４】本発明者らは先にアデノシンの２位に特定
のアルキニル基を導入した化合物を合成することに成功
し（例えば、Chem. Pharm. Bull., 33(4), 1766-1769(1
985)）、これらの化合物のうち特にアルキニル基として
直鎖状の炭素鎖を有する化合物が顕著で、かつ持続的な
血圧降下作用を示すとともに、心拍数に対する影響が少
ないことを見い出した（例えば、Nucleic Acids Resear
ch,SymposiumSeries No ．16, 97-100(1985)；特公平１
−３３４７７号公報；特公平２−１７５２６号公報）。The present inventors have previously succeeded in synthesizing a compound having a specific alkynyl group introduced at the 2-position of adenosine (see, for example, Chem. Pharm. Bull., 33 (4), 1766-1769 (1).
985)), among these compounds, compounds having a linear carbon chain as an alkynyl group are particularly prominent, and exhibit a sustained blood pressure lowering effect, and have been found to have little effect on heart rate (for example, Nucleic Acids Resear
ch, SymposiumSeries No. 16, 97-100 (1985); Tokuhei 1
-33477 gazette; Japanese Patent Publication No. 2-17526 gazette).
【０００５】このような直鎖状の炭素鎖を有する２−ア
ルキニルアデノシンは、従来の他のアデノシン誘導体と
比較すれば、その循環器官に対する薬理作用は強力かつ
持続的で副作用も弱いものであるが、さらにこれらの特
長が増強された化合物の出現が待望されていた。2-Alkynyladenosine having such a linear carbon chain has a stronger and longer-lasting pharmacological action on the circulatory organs and weaker side effects than other conventional adenosine derivatives. Furthermore, the emergence of compounds with further enhanced these characteristics has been long awaited.
【０００６】近年、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用
などはアデノシンＡ2 受容体（以下、Ａ2 受容体とい
う）を介して発現し、一方心臓に対する抑制作用、中枢
抑制作用などはアデノシンＡ1 受容体（以下、Ａ1 受容
体という）を介して発現することが報告されている。例
えば、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（Ｎ
ＥＣＡ）（Archs.Pharmacodyn.，230 ,140-149(1977)）
は、Ａ2 受容体に高親和性を有する化合物として知られ
ており、バインディング・アッセイのリガンドとしてす
でに使用されている（Mol. Pharmacol.,29,331-346(198
6)）。しかしながら、Ａ1 受容体に対しても高い親和性
を有するため、前記したような副作用が発現しやすく、
よって、治療薬としては使用されていない。In recent years, blood pressure lowering action, platelet aggregation inhibitory action and the like are expressed through adenosine A 2 receptor (hereinafter referred to as A 2 receptor), while cardiac inhibitory action, central inhibitory action and the like are adenosine A 1 receptor. It has been reported to be expressed via the body (hereinafter referred to as A 1 receptor). For example, 5'-N-ethylcarboxamide adenosine (N
ECA) (Archs.Pharmacodyn., 230, 140-149 (1977))
Is known as a compound having a high affinity for the A 2 receptor and has already been used as a ligand in a binding assay (Mol. Pharmacol., 29 , 331-346 (198).
6)). However, since it also has a high affinity for the A 1 receptor, the side effects described above are likely to occur,
Therefore, it is not used as a therapeutic drug.
【０００７】したがって、Ａ2 受容体に対して高い親和
性を有し、一方Ａ1 受容体に対しては親和性の低いアデ
ノシン誘導体が開発されるならば、それらは高血圧、虚
血性心疾患、虚血性脳疾患などの循環器疾患の治療また
は予防に使用する医薬品として有用であろう。Therefore, if adenosine derivatives with a high affinity for the A 2 receptor, while having a low affinity for the A 1 receptor are developed, they will be associated with hypertension, ischemic heart disease, It may be useful as a drug for treating or preventing cardiovascular diseases such as ischemic brain disease.
【０００８】すなわち、本発明の目的は、血圧降下作
用、冠血管拡張作用、末梢血管拡張作用、脳循環改善作
用、末梢循環改善作用、血小板凝集阻害作用、抗動脈硬
化作用などの薬理作用が強力かつ持続的で、Ａ2 受容体
に対する選択性が高く、一方において心臓抑制作用、中
枢抑制作用などの副作用の少ない２−置換アデノシン誘
導体を提供することにある。That is, the object of the present invention is to have potent pharmacological actions such as antihypertensive action, coronary vasodilating action, peripheral vasodilating action, cerebral circulation improving action, peripheral circulation improving action, platelet aggregation inhibiting action and anti-atherogenic action. Another object of the present invention is to provide a 2-substituted adenosine derivative that is long-lasting and highly selective for A 2 receptors, while having less side effects such as cardiac inhibitory action and central inhibitory action.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規アデ
ノシン誘導体の開発、ならびにそれらの薬理活性を種々
検討する過程において、ある特定のアデノシン誘導体が
Ａ2 受容体に対して高い親和性を示し、一方でＡ1 受容
体に対しては低い親和性を示すこと、すなわち、Ａ2 受
容体に対する選択性が高い化合物であることを見出し、
さらにそれらが循環器疾患用薬として有用であることを
確認して本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] In the process of developing new adenosine derivatives and investigating various pharmacological activities thereof, the present inventors have found that a specific adenosine derivative has a high affinity for the A 2 receptor. On the other hand, it was found that the compound has a low affinity for the A 1 receptor, that is, a compound having a high selectivity for the A 2 receptor,
Furthermore, they confirmed that they are useful as drugs for cardiovascular diseases and completed the present invention.
【００１０】すなわち、本発明は、下記の一般式〔Ｉ〕That is, the present invention provides the following general formula [I]
【化２】 で表わされる２−置換アデノシン誘導体〔式中、Ｒは水
素原子または水酸基を示し、ｍは２〜７の整数を示し、
ｎは０または１〜３の整数を示し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 はそれぞれ水素原子、水酸基の保護基またはりん酸残
基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一であっても相異
なっていてもよい〕（以下、「本発明化合物」と略称す
ることもある）およびその塩を提供するものである。[Chemical 2] 2-substituted adenosine derivative represented by the formula: wherein R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, m represents an integer of 2 to 7,
n represents 0 or an integer of 1 to 3, and R 1 , R 2 and R
Each of 3 represents a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group or a phosphoric acid residue, and R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different] (hereinafter, abbreviated as “compound of the present invention”) In some cases) and salts thereof.
【００１１】また、本発明は、上記一般式〔Ｉ〕で表わ
される２−置換アデノシン誘導体またはその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
循環器疾患用薬を提供するものである。The present invention also provides a drug for cardiovascular disease, which comprises a 2-substituted adenosine derivative represented by the above general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. To do.
【００１２】一般式〔Ｉ〕において、Ｒ1 、Ｒ2 および
／またはＲ3 が水酸基の保護基である場合、これらはヌ
クレオシドの水酸基の保護基として常用されている置換
基であり、二以上が同一であるか、それぞれ異なるもの
である。具体的にはアセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル
ブテノイル、イソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイ
ル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキ
シカルボニル）ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−トルオイル、
ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、α−ナフトイルなどのアシル基；ベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル（トリチル）、αもしくはβ−
ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどの
アラルキル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ジメチルイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、テトライソプロピルジシロキサニルなどの
シリル基；メトキシメチル、エトキシメチルなどのアル
コキシメチル基；イソプロピリデン、エチリデン、プロ
ピリデン、ベンジリデン、メトキシメチリデンなどのア
セタール型もしくはケタール型保護基などを例示するこ
とができる。In the general formula [I], when R 1 , R 2 and / or R 3 is a hydroxyl group-protecting group, these are substituents which are commonly used as a hydroxyl group-protecting group of a nucleoside, and two or more of them are They are the same or different. Specifically, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, propionyl, n-butyryl, (E) -2-methylbutenoyl, isobutyryl, pentanoyl, benzoyl, o- (dibromomethyl) benzoyl, o- ( Methoxycarbonyl) benzoyl, p-phenylbenzoyl,
2,4,6-trimethylbenzoyl, p-toluoyl,
Acyl groups such as p-anisoyl, p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl, α-naphthoyl; benzyl,
Phenethyl, 3-phenylpropyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, p-
Halobenzyl, p-cyanobenzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl (trityl), α or β-
Aralkyl groups such as naphthylmethyl and α-naphthyldiphenylmethyl; trimethylsilyl, triethylsilyl,
Silyl groups such as dimethylisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, tetraisopropyldisiloxanyl; alkoxymethyl such as methoxymethyl and ethoxymethyl. Group; an acetal-type or ketal-type protecting group such as isopropylidene, ethylidene, propylidene, benzylidene, and methoxymethylidene can be exemplified.
【００１３】Ｒ1 、Ｒ2 および／またはＲ3 がりん酸残
基である場合、これらは、式〔Ａ〕または〔Ｂ〕When R 1 , R 2 and / or R 3 are phosphoric acid residues, these are represented by the formula [A] or [B].
【化３】 で表される。式〔Ａ〕または〔Ｂ〕におけるＭはりん酸
残基の陰電荷に対応する陽電荷を有する１個または複数
個のカチオンを示し、具体的には水素イオン、ナトリウ
ムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、バリウ
ムイオン、マグネシウムイオン、アンモニウムイオンな
どが例示される。式〔Ａ〕のりん酸残基は一般式〔Ｉ〕
におけるリボース骨格の１個の水酸基とりん酸エステル
を形成し、式〔Ｂ〕のりん酸残基は一般式〔Ｉ〕におけ
るリボース骨格の２個の水酸基と環状りん酸エステルを
形成する。[Chemical 3] It is represented by. M in the formula [A] or [B] represents one or more cations having a positive charge corresponding to the negative charge of the phosphate residue, and specifically, hydrogen ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion. Barium ion, magnesium ion, ammonium ion and the like. The phosphoric acid residue of the formula [A] has the general formula [I]
Forms a phosphoric acid ester with one hydroxyl group of the ribose skeleton, and the phosphoric acid residue of the formula [B] forms a cyclic phosphoric acid ester with two hydroxyl groups of the ribose skeleton of the general formula [I].
【００１４】一般式〔Ｉ〕で表わされる２−置換アデノ
シン誘導体のうち、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子で
ある化合物を以下の第１表（Ａ）（Ｂ）に例示する。Of the 2-substituted adenosine derivatives represented by the general formula [I], compounds in which R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms are shown in Table 1 (A) and (B) below.
【００１５】[0015]
【表１】 [Table 1]
【００１６】[0016]
【表２】 [Table 2]
【００１７】また、一般式〔Ｉ〕で表わされるアデノシ
ン誘導体のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子以外の置換
基であるものとしては、第１表（Ａ）（Ｂ）に例示され
た化合物の２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アシル体、
５′−Ｏ−アシル体、５′−Ｏ−アラルキル体、３′−
Ｏ−アラルキル体、５′−りん酸エステル体、３′，
５′−環状りん酸エステル体などが例示される。Further, R 1 , R 2 and R 3 of the adenosine derivative represented by the general formula [I] are substituents other than hydrogen atom, which are exemplified in Table 1 (A) and (B). A 2 ', 3', 5'-tri-O-acyl derivative of the compound,
5'-O-acyl, 5'-O-aralkyl, 3'-
O-aralkyl body, 5'-phosphate ester body, 3 ',
Examples include 5'-cyclic phosphate ester and the like.
【００１８】一般式〔Ｉ〕で表わされるアデノシン誘導
体は遊離型または塩型として存在しうる。塩型として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸
塩、あるいはシュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩の如
き有機酸塩などの酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩などが挙げられる。このうち、塩酸塩、シュウ酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、ナトリウム塩などの薬学的に
許容される塩が好ましい。The adenosine derivative represented by the general formula [I] can exist in a free form or a salt form. Examples of the salt form include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and hydrobromide, or acid addition salts such as organic acid salts such as oxalate, citrate and malate; sodium salt, potassium salt. Examples thereof include alkali metal salts such as salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts, barium salts and magnesium salts; ammonium salts. Of these, hydrochloride, oxalate,
Pharmaceutically acceptable salts such as citrate, malate, sodium salt are preferred.
【００１９】以下、本発明化合物の合成法の一例につい
て説明する。 〔合成法１〕本発明化合物は、一般式〔II〕An example of the method for synthesizing the compound of the present invention will be described below. [Synthesis Method 1] The compound of the present invention has the general formula [II]
【化４】 〔式中、Ｒ1'〜Ｒ3'は水素原子、水酸基の保護基（前記
のＲ1 〜Ｒ3 として例示したものと同様の保護基）また
はりん酸残基（前記のＲ1 〜Ｒ3 として例示したものと
同様のりん酸残基）を示し、Ｘはヨウ素または臭素を示
す〕で表わされる２−ハロゲノアデノシン類（以下、
「原料化合物」と略称することもある）を溶媒中、パラ
ジウム触媒および銅化合物の存在下で一般式〔III 〕[Chemical 4] [Wherein, R 1 'to R 3' is a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group (said R 1 similar protective groups to those exemplified as to R 3) or phosphate residues (the above R 1 to R 3 And a phosphoric acid residue similar to those exemplified above, and X represents iodine or bromine].
(Also abbreviated as "raw material compound") in the presence of a palladium catalyst and a copper compound in a solvent, the compound of the general formula [III]
【化５】 〔式中、ｍ、ｎおよびＲは前記と同意議〕で表わされる
アセチレン化合物と反応（クロスカップリング反応）さ
せ、必要に応じて糖部水酸基の保護基を除去し、または
糖部水酸基に保護基もしくはりん酸残基を導入する方法
により合成することができる。クロスカップリング反応
は２−アルキニルアデノシンの公知の合成法（特公平１
−３３４７７号および特公平２−１７５２６号公報参
照）に準じて行うことができる。[Chemical 5] [Wherein, m, n and R are synonymous with the above] are reacted (cross-coupling reaction) with an acetylene compound, and if necessary, the protecting group of the sugar moiety hydroxyl group is removed or the sugar moiety hydroxyl group is protected. It can be synthesized by a method of introducing a group or a phosphate residue. The cross-coupling reaction is a known synthesis method of 2-alkynyl adenosine (Japanese Patent Publication No.
No. 33477 and Japanese Patent Publication No. 2-17526).
【００２０】アセチレン化合物〔III 〕は、目的とする
本発明化合物の種類に応じたｍ数、ｎ数およびＲを有す
るものを選択する。As the acetylene compound [III], one having m number, n number and R depending on the kind of the compound of the present invention to be aimed is selected.
【００２１】反応溶媒としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル−１，８−ナフタレンジアミン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの塩基性溶媒単
独、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性極
性溶媒と上記塩基性溶媒との混合溶媒を用いることがで
きる。As the reaction solvent, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, trioctylamine, N, N, N ', N'-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine, dimethylaniline, diethylaniline, A basic solvent such as pyridine alone, or acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO),
A mixed solvent of an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane and the above basic solvent can be used.
【００２２】パラジウム触媒としては、ビス（アセトニ
トリル）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジアセテートなどを用いることができ
る。また、上記のパラジウム触媒のうち、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジアセテートなどは、
パラジウムクロリドまたはパラジウムジアセテートとト
リフェニルホスフィンとを反応液中に別々に添加するこ
とにより生成させたものをそのまま使用してもよい。Examples of the palladium catalyst include bis (acetonitrile) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, bis (benzonitrile) palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and bis (triphenylphosphine) palladium diacetate. Can be used. Among the above palladium catalysts, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium diacetate, etc.
Those produced by separately adding palladium chloride or palladium diacetate and triphenylphosphine to the reaction solution may be used as they are.
【００２３】パラジウム触媒の使用量は式〔II〕で表わ
される原料化合物１モルに対して０．００１〜０．１倍
モル程度の、いわゆる触媒量程度でよい。The amount of the palladium catalyst used may be a so-called catalytic amount of about 0.001 to 0.1 times mol based on 1 mol of the raw material compound represented by the formula [II].
【００２４】パラジウム触媒のほかにクロスカップリン
グ反応を促進するために銅化合物を反応液中に添加す
る。たとえばヨウ化第一銅、臭化第一銅などのハロゲン
化銅化合物を式〔II〕化合物１モル当り０．０６倍モル
程度、反応液中に添加すればよい。In addition to the palladium catalyst, a copper compound is added to the reaction solution to accelerate the cross coupling reaction. For example, a copper halide compound such as cuprous iodide and cuprous bromide may be added to the reaction solution in an amount of about 0.06 times mol per mol of the compound of the formula [II].
【００２５】原料化合物とアセチレン化合物との反応
は、パラジウム触媒と銅化合物の存在下、原料化合物１
モルに対してアセチレン化合物１〜２倍モルを用いて、
反応温度１０〜９０℃で１〜１００時間反応させること
により実施することができる。The reaction between the raw material compound and the acetylene compound is carried out by reacting the raw material compound 1 in the presence of a palladium catalyst and a copper compound.
Using 1 to 2 moles of the acetylene compound relative to moles,
It can be carried out by reacting at a reaction temperature of 10 to 90 ° C. for 1 to 100 hours.
【００２６】クロスカップリング反応終了後、得られた
化合物の単離精製は、ヌクレオシドの通常の単離精製手
段（吸着クロマトグラフィー処理、再結晶法など）を利
用して行うことができる。さらに、必要に応じて硫化水
素処理もしくは有機溶媒−水による抽出・分配処理を適
宜組み合わせて適用し、反応液から銅化合物を分離する
ことができる。After completion of the cross-coupling reaction, isolation and purification of the obtained compound can be carried out by using a usual nucleoside isolation and purification means (adsorption chromatography treatment, recrystallization method, etc.). Further, if necessary, hydrogen sulfide treatment or extraction / distribution treatment with an organic solvent-water may be appropriately combined and applied to separate the copper compound from the reaction solution.
【００２７】次いで、水酸基の保護基を除去する場合、
常法にしたがって行うことができる。例えば、保護基が
アセタール型もしくはケタール型保護基である場合、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、蟻酸、硫酸、
塩酸などの酸を用いて加水分解することによって保護基
を除去することができる。保護基がシリル基である場
合、適当な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、
１，４−ジオキサンなど）中、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、トシル酸、硫酸、塩酸などの酸、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン塩、
フッ化アンモニウムなどを用いて保護基を除去すること
ができる。保護基がアシル基である場合、メタノール性
アンモニア、濃アンモニア水、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを用いて加水分解することによって保護基を除
去することができる。かくして、一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜
Ｒ3 が保護基である化合物から、これらが水素原子であ
る化合物を得ることができる。Next, when removing the protective group for the hydroxyl group,
It can be performed according to a conventional method. For example, when the protective group is an acetal type or ketal type protective group, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, formic acid, sulfuric acid,
The protecting group can be removed by hydrolysis with an acid such as hydrochloric acid. When the protecting group is a silyl group, a suitable solvent (THF, DMSO, acetonitrile,
1,4-dioxane etc.), acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, tosylic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride pyridine salt,
The protecting group can be removed using ammonium fluoride or the like. When the protecting group is an acyl group, methanolic ammonia, concentrated aqueous ammonia, sodium methoxide,
The protecting group can be removed by hydrolysis with sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like. Thus, R 1 of general formula [I]
A compound in which these are hydrogen atoms can be obtained from a compound in which R 3 is a protecting group.
【００２８】一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜Ｒ3 が保護基または
りん酸残基である化合物を目的化合物とする場合、原料
化合物として一般式〔II〕のＲ1'〜Ｒ3'が目的化合物の
Ｒ1 〜Ｒ3 に対応する保護基またはりん酸残基である化
合物を選択すれば、該化合物を上記クロスカップリング
反応に付すことによって該目的化合物を合成することが
できる。When the target compound is a compound in which R 1 to R 3 in the general formula [I] are protecting groups or phosphoric acid residues, R 1 ′ to R 3 ′ in the general formula [II] are the target compounds. If a compound which is a protecting group or a phosphoric acid residue corresponding to R 1 to R 3 is selected, the target compound can be synthesized by subjecting the compound to the above cross coupling reaction.
【００２９】また、一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜Ｒ3 が水素原
子である化合物を予め合成した後に２′、３′および／
または５′位に常法によって保護基を導入することも可
能である。例えば、導入すべき保護基の反応性誘導体
（アラルキル基、シリル基の場合はそのハロゲン化物
（臭化物、塩化物、ヨウ化物）など、アシル基の場合は
対応するカルボン酸の酸無水物、活性化エステルもしく
はハロゲン化物（臭化物、塩化物、ヨウ化物）など）
を、適当な反応溶媒（ピリジン、ジオキサン、ＴＨＦ、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタ
ノール、エタノール、水など）中で一般式〔Ｉ〕のＲ1
〜Ｒ3 が水素原子である化合物と反応させることによっ
て保護基を導入することができる。なお、ハロゲン化ア
ラルキルを用いてアラルキル基を導入する場合は水素化
ナトリウム（ナトリウムヒドリド）などを、ハロゲン化
シリルを用いてシリル基を導入する場合はイミダゾール
などを、ハロゲン化アシル、カルボン酸の酸無水物を用
いてアシル基を導入する場合はトリエチルアミンなどの
三級アミン、ピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリ
ジンなどの有機塩基、アルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属炭酸塩などを、それぞれ反応系に存在させることに
よって反応を促進させることができる。Further, after the compounds of the general formula [I] in which R 1 to R 3 are hydrogen atoms are previously synthesized, 2 ', 3'and /
Alternatively, a protecting group can be introduced at the 5'position by a conventional method. For example, a reactive derivative of a protecting group to be introduced (such as a halide (bromide, chloride, iodide) in the case of an aralkyl group or a silyl group), an acid anhydride of a corresponding carboxylic acid in the case of an acyl group, activation Ester or halide (bromide, chloride, iodide, etc.)
In a suitable reaction solvent (pyridine, dioxane, THF,
R 1 of the general formula [I] in acetonitrile, chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, water, etc.)
A protecting group can be introduced by reacting with a compound in which R 3 is a hydrogen atom. When introducing an aralkyl group using a halogenated aralkyl, sodium hydride (sodium hydride) or the like is used. When introducing a silyl group using a silyl halide, imidazole or the like is used. When introducing an acyl group using an anhydride, a tertiary amine such as triethylamine, an organic base such as pyridine, picoline, or dimethylaminopyridine, an alkali metal hydroxide, or an alkali metal carbonate is allowed to exist in the reaction system. By doing so, the reaction can be promoted.
【００３０】一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜Ｒ3 が水素原子であ
る化合物を予め合成した後に２′、３′および／または
５′位に常法によってりん酸残基を導入することもでき
る。この場合、一般式〔Ｉ〕化合物の糖部の、りん酸残
基を導入すべき部位以外の部位に予め保護基を導入し、
その後にりん酸化剤（例えば、オキシ塩化りんなど）を
作用させて、目的部位にりん酸残基を導入すればよい。It is also possible to synthesize a compound in which R 1 to R 3 of the general formula [I] are hydrogen atoms in advance, and then introduce a phosphoric acid residue into the 2 ', 3'and / or 5'position by a conventional method. .. In this case, a protecting group is previously introduced into the sugar moiety of the compound of general formula [I] at a site other than the site at which the phosphate residue is to be introduced,
After that, a phosphorylating agent (for example, phosphorus oxychloride or the like) is allowed to act to introduce the phosphoric acid residue into the target site.
【００３１】一般式〔Ｉ〕が２′，３′，５′−トリ−
Ｏ−アシル体、５′−Ｏ−アシル体、５′−Ｏ−アラル
キル体、３′−Ｏ−アラルキル体または５′−りん酸エ
ステル体である化合物について、その代表的な合成法の
概略を以下に示す。The general formula [I] is 2 ', 3', 5'-tri-
An outline of a typical synthetic method of a compound which is an O-acyl derivative, 5'-O-acyl derivative, 5'-O-aralkyl derivative, 3'-O-aralkyl derivative or 5'-phosphate ester derivative is given below. It is shown below.
【００３２】２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アシル体 （１） 2 ', 3', 5'-tri-O-acyl derivative (1)
【化６】 ［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ
A 、ＲB およびＲC は一般式［Ｉ］または［II］におい
てＲ1 〜Ｒ3 またはＲ1'〜Ｒ3'がアシル基である場合を
示す。］[Chemical 6] [Wherein m, n, R and X have the same meanings as defined above, and R
A , R B and R C represent the case where R 1 to R 3 or R 1 ′ to R 3 ′ in the general formula [I] or [II] is an acyl group. ]
【００３３】（２）(2)
【化７】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ、ＲA 、ＲB およびＲC は前記と同
意義。］[Chemical 7] [Wherein, m, n, R, R A , R B and R C have the same meanings as described above. ]
【００３４】５′−Ｏ−アシル体 （１） 5'-O-acyl derivative (1)
【化８】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ、ＲC およびＸは前記と同意義。］[Chemical 8] [Wherein, m, n, R, R C and X have the same meanings as described above. ]
【００３５】（２）(2)
【化９】 ［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＲC は前記と同意義。］[Chemical 9] [In the formula, m, n, R and R C have the same meanings as described above. ]
【００３６】５′−Ｏ−アラルキル体 （１） 5'-O-aralkyl body (1)
【化１０】 ［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ
D は一般式［Ｉ］または［II］においてＲ3 またはＲ3'
がアラルキル基である場合を示す。］[Chemical 10] [Wherein m, n, R and X have the same meanings as defined above, and R
D is R 3 or R 3 ′ in the general formula [I] or [II].
Represents an aralkyl group. ]
【００３７】（２）(2)
【化１１】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲD は前記と同意
義。］[Chemical 11] [In the formula, m, n, R 1 , R 2 and R D are as defined above. ]
【００３８】３′−Ｏ−アラルキル体 （１） 3'-O-aralkyl body (1)
【化１２】 ［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ
E は一般式［Ｉ］または［II］においてＲ2 またはＲ2'
がアラルキル基である場合を示す。］[Chemical 12] [Wherein m, n, R and X have the same meanings as defined above, and R
E is R 2 or R 2 ′ in the general formula [I] or [II]
Represents an aralkyl group. ]
【００３９】（２）(2)
【化１３】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲE は前記と同
意義。］[Chemical 13] [Wherein, m, n, R, R 1 , R 2 and R E have the same meanings as described above. ]
【００４０】５′−りん酸エステル体 5′-phosphate ester form
【化１４】 ［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ
1 およびＲ2 は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ1'およびＲ2'はそれぞれＲ1 およびＲ2 と同一の水酸
基の保護基を示し、○のＰは前記式［Ａ］を示す。］[Chemical 14] [Wherein m, n, R and X have the same meanings as defined above, and R
1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
R 1 'and R 2' each represent a protecting group of the same hydroxyl group and R 1 and R 2, P of ○ indicates the formula [A]. ]
【００４１】〔合成法２〕一般式〔Ｉ〕で表される本発
明化合物を上記とは異なる方法で合成することもでき
る。例えば、先に本発明者らによって開発された以下の
合成法（ＷＯ ９０／１５８１２公報参照）を採用する
ことができる。[Synthesis Method 2] The compound of the present invention represented by the general formula [I] can be synthesized by a method different from the above. For example, the following synthetic method previously developed by the present inventors (see WO 90/15812) can be adopted.
【００４２】すなわち、一般式〔IV〕That is, the general formula [IV]
【化１５】 〔式中、Ｒ1'〜Ｒ3'、Ｘは前記と同意議であり、Ｙは脱
離基（アセチレン化合物との反応性が低く、アミノ化剤
と反応させることによって容易にアミノ基と置き換える
ことのできる官能基；具体的にはベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メシチレンスル
ホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基、
塩素原子など）を示す〕で表わされる化合物を、反応溶
媒中、前記と同様のパラジウム触媒の存在下、前記一般
式〔III 〕で表わされるアセチレン化合物と反応（クロ
スカップリング反応）させて一般式〔Ｖ〕[Chemical 15] [In the formula, R 1 ′ to R 3 ′ , X is synonymous with the above, Y is a leaving group (reactivity with an acetylene compound is low, and easily replaced with an amino group by reacting with an aminating agent). Functional groups capable of being specifically; specifically, arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, and 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy,
A compound represented by the general formula [III] is reacted with a acetylene compound represented by the general formula [III] in a reaction solvent in the presence of the same palladium catalyst as described above (cross-coupling reaction). [V]
【化１６】 〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＹは前記
と同意議〕で表わされる合成中間体を合成する。[Chemical 16] [Wherein m, n, R, R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 ′ and Y are synonymous with the above] are synthesized.
【００４３】このクロスカップリング反応は、前記のク
ロスカップリング反応と基本的には同様の方法および条
件で行うことができるが、反応液中に必ずしも銅化合物
を存在させる必要はない。銅化合物を使用する場合、一
般式〔IV〕で表わされる化合物に対して、０．００１〜
０．０２倍モル程度の極めて微量を反応液中に添加すれ
ばよい。This cross-coupling reaction can be carried out by basically the same method and conditions as the above-mentioned cross-coupling reaction, but it is not always necessary to allow the copper compound to be present in the reaction solution. When using a copper compound, 0.001 to the compound represented by the general formula [IV]
An extremely small amount of about 0.02 times the molar amount may be added to the reaction solution.
【００４４】反応終了後、得られた合成中間体〔Ｖ〕
は、必要によりヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸
着クロマトグラフィー処理、再結晶法など）、さらに銅
化合物を反応液中に添加した場合においては有機溶媒−
水による抽出・分配処理などの銅化合物を除去するため
の処理を施して、次の、本発明化合物を調製するための
アミノ化反応工程に供する。After completion of the reaction, the obtained synthetic intermediate [V]
Is an ordinary nucleoside isolation / purification means (adsorption chromatography treatment, recrystallization method, etc.), and an organic solvent in the case of adding a copper compound to the reaction solution.
A treatment for removing a copper compound, such as an extraction / partitioning treatment with water, is performed, and the product is subjected to the next amination reaction step for preparing the compound of the present invention.
【００４５】次いで、合成中間体〔Ｖ〕をアミノ化剤と
反応させ、さらに必要に応じて保護基を除去して一般式
〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物を合成することができ
る。この反応で使用するアミノ化剤としては、液体アン
モニア、アルコール性アンモニア（メタノール性アンモ
ニア、エタノール性アンモニアなど）、有機溶媒（アセ
トニトリル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオ
キサン、ＴＨＦなど）にアンモニア水を混合したものな
どを挙げることができる。反応は上記合成中間体と上記
アミノ化剤とを室温〜１００℃で２時間〜２週間反応さ
せることにより実施することができる。反応後、必要に
応じて脱保護し、そして常法により単離精製して本発明
化合物を得ることができる。Then, the synthetic intermediate [V] is reacted with an aminating agent, and if necessary, the protecting group is removed to synthesize the compound of the present invention represented by the general formula [I]. Examples of the aminating agent used in this reaction include liquid ammonia, alcoholic ammonia (methanolic ammonia, ethanolic ammonia, etc.), organic solvents (acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, THF, etc.). Examples include a mixture of aqueous ammonia. The reaction can be carried out by reacting the synthetic intermediate with the aminating agent at room temperature to 100 ° C. for 2 hours to 2 weeks. After the reaction, the compound of the present invention can be obtained by deprotecting if necessary, and isolating and purifying by a conventional method.
【００４６】なお、保護基としてアシル基を使用した場
合、合成中間体〔Ｖ〕とアミノ化剤との反応と同時にア
シル基も除去されて脱保護されるので、アミノ化剤との
反応後に脱保護を行うことなく、一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜
Ｒ3 が水素原子である化合物を得ることができる。When an acyl group is used as the protecting group, the acyl group is removed and deprotected at the same time as the reaction between the synthetic intermediate [V] and the aminating agent. R 1 of general formula [I]
A compound in which R 3 is a hydrogen atom can be obtained.
【００４７】なお、合成法２によって一般式〔Ｉ〕のＲ
1 〜Ｒ3 が保護基またはりん酸残基である化合物を合成
する際には、一般式〔Ｉ〕のＲ1 〜Ｒ3 が水素原子であ
る化合物を上記の方法で合成した後に２′、３′および
／または５′位に目的とする保護基またはりん酸残基を
導入する方法が好ましい。By the synthesis method 2, R of the general formula [I] is
When 1 to R 3 is a protecting group or a phosphoric acid residue, a compound of the general formula [I] in which R 1 to R 3 is a hydrogen atom is synthesized by the above method and then 2 ′, A method of introducing a desired protecting group or phosphoric acid residue at the 3'and / or 5'positions is preferable.
【００４８】本発明化合物またはその薬学的に許容され
る塩（以下の医薬品製剤の説明に関しては、これらの塩
も含めて「本発明化合物」という）を有効成分とする薬
剤は、ヒトを含む哺乳動物の高血圧、虚血性疾患（虚血
性心疾患、虚血性脳疾患など）などの循環器疾患を治療
または予防するための医薬品として使用される。本発明
化合物は上記循環器疾患を治療あるいは予防するため
に、通常薬学的に許容される担体とともに経口的あるい
は非経口的に投与することができる。Drugs containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for the following description of pharmaceutical preparations, the compound of the present invention including these salts) as an active ingredient are mammals including humans. It is used as a medicine for treating or preventing cardiovascular diseases such as hypertension and ischemic diseases of animals (ischemic heart disease, ischemic brain disease, etc.). The compound of the present invention can be orally or parenterally administered with a pharmaceutically acceptable carrier in order to treat or prevent the above cardiovascular diseases.
【００４９】経口投与剤としては通常、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤等の固形製剤あるいはシロップ剤、エ
リキシル剤などの液状製剤が用いられる。また、非経口
投与剤としては通常、注射剤、直腸投与剤、皮膚外用
剤、吸入剤が用いられる。これらの製剤は本発明化合物
に薬学的に許容される製剤補助剤を加えることにより常
法に従って製造される。さらに公知の技術により持続性
製剤とすることも可能である。Oral administration agents are usually powders, granules,
Solid preparations such as capsules and tablets, or liquid preparations such as syrups and elixirs are used. As the parenteral administration agent, an injection agent, a rectal administration agent, an external preparation for skin, and an inhalation agent are usually used. These preparations are produced according to a conventional method by adding a pharmaceutically acceptable formulation auxiliary agent to the compound of the present invention. Further, it is also possible to prepare a sustained-release preparation by a known technique.
【００５０】経口投与用の固形製剤を製造するには本発
明化合物と賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース、
乳酸カルシウム、りん酸水素カルシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸など）とを混合して
散剤とするか、さらに必要に応じて結合剤（白糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンな
ど）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムなど）などを加えて湿式
または乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するに
は、これらの散剤および顆粒剤をそのまま、あるいは滑
沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）を加え
て打錠すればよい。また、これらの顆粒または錠剤を腸
溶性基剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、メタアクリル酸メチルコポリマーなど）で被覆し
て腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバ
ロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもで
きる。さらに、カプセル剤を製造するには、散剤または
顆粒剤を硬カプセルに充填するか、本発明化合物をグリ
セリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油
などに溶解したのち、ゼラチン膜で被覆し、軟カプセル
剤とすることもできる。To produce a solid preparation for oral administration, the compound of the present invention and an excipient (lactose, starch, crystalline cellulose,
Calcium lactate, calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminometasilicate, silicic acid anhydride, etc.) to form a powder, or if necessary, a binder (sucrose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), a disintegrant (Carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.) is added and wet or dry granulation is performed to obtain granules. In order to produce tablets, these powders and granules may be tableted as they are or by adding a lubricant (magnesium stearate, talc, etc.). In addition, these granules or tablets are coated with an enteric base (hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methyl methacrylate copolymer, etc.) to form an enteric preparation, or ethylcellulose, carnauba wax, hardened oil, etc. to form a sustained-release preparation. You can also Furthermore, in order to produce capsules, powders or granules are filled in hard capsules, or the compound of the present invention is dissolved in glycerin, polyethylene glycol, sesame oil, olive oil, etc., and then coated with a gelatin film to give a soft capsule. You can also do it.
【００５１】経口投与用の液状製剤を製造するには、本
発明化合物と甘味剤（白糖、ソルビトール、グリセリン
など）とを水に溶解して澄明なシロップ剤とするか、さ
らに精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とする
か、またはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベート
８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加
えて乳剤または懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤
には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えても
よい。To produce a liquid preparation for oral administration, the compound of the present invention and a sweetener (sucrose, sorbitol, glycerin, etc.) are dissolved in water to give a clear syrup, or essential oil, ethanol, etc. are added. In addition, it may be made into an elixir, or gum arabic, tragacanth, polysorbate 80, sodium carboxymethyl cellulose, etc. may be added to give an emulsion or suspension. If desired, flavoring agents, coloring agents, preservatives and the like may be added to these liquid preparations.
【００５２】注射剤を製造するには、本発明化合物を必
要に応じ、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、乳
酸、乳酸ナトリウム、りん酸一水素ナトリウム、りん酸
二水素ナトリウムなど）、等張化剤（塩化ナトリウム、
ブドウ糖など）とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾
過してアンプルに充填するか、さらにマンニトール、デ
キストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加え
て真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよ
い。また、本発明化合物に乳化剤（レシチン、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）を
加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもでき
る。To prepare an injection, the compound of the present invention is added, if necessary, to a pH adjusting agent (hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactic acid, sodium lactate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.) and isotonicity. Agent (sodium chloride,
(Glucose, etc.) in distilled water for injection, aseptically filter and fill ampoules, or add mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin, etc. and freeze-dry under vacuum to prepare a soluble injection before use. Good. It is also possible to add an emulsifier (lecithin, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.) to the compound of the present invention and emulsify it in water to give an emulsion for injection.
【００５３】直腸投与剤を製造するには、本発明化合物
を坐剤用基剤（カカオ脂肪酸のトリ、ジもしくはモノグ
リセリド、ポリエチレングリコールなど）とともに加温
して溶融し、型に流し込んで冷却するか、本発明化合物
をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したの
ち、ゼラチン膜で被覆すればよい。To prepare a rectal preparation, is the compound of the present invention heated with a suppository base (tri-, di- or monoglyceride of cocoa fatty acid, polyethylene glycol, etc.) to melt and then poured into a mold to cool? The compound of the present invention may be dissolved in polyethylene glycol, soybean oil or the like and then coated with a gelatin film.
【００５４】皮膚外用剤を製造するには、本発明化合物
を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチ
レングリコールなどに加え、必要ならば加温して練合
し、軟膏剤とするか、粘着剤（ロジン、アクリル酸アル
キルエステル重合体など）と練合したのち、ポリエチレ
ンなどの不織布に展延してテープ剤とする。To prepare an external preparation for the skin, the compound of the present invention is added to white petrolatum, beeswax, liquid paraffin, polyethylene glycol, etc., and kneaded by heating if necessary to prepare an ointment or an adhesive ( Rosin, alkyl acrylate polymer, etc.) and then spread on a non-woven fabric such as polyethylene to prepare a tape.
【００５５】吸入剤を製造するには、本発明化合物を噴
射剤（フロンガスなど）に溶解または分散して耐圧容器
に充填してエアゾール剤とする。本発明化合物の投与量
は患者の年齢、体重および病態によって異なるが、通常
１日１個体あたり約０．１mg〜１００mgであり、単回ま
たは数回に分けて投与することが望ましい。To produce an inhalant, the compound of the present invention is dissolved or dispersed in a propellant (such as CFC gas) and filled in a pressure resistant container to prepare an aerosol agent. The dose of the compound of the present invention varies depending on the age, weight and pathological condition of the patient, but is usually about 0.1 mg to 100 mg per individual per day, and it is desirable to administer the compound in a single dose or in divided doses.
【００５６】[0056]
【発明の効果】本発明化合物は、Ａ2 受容体に対して高
い親和性を有する一方、Ａ1 受容体に対しては低い親和
性を有する。すなわちＡ2 受容体に対する選択性が極め
て高い化合物である。また、本発明化合物は、顕著な血
圧降下作用を示す一方、心臓に対する抑制作用は低いも
のである。したがって、これらの化合物を、高血圧、虚
血性疾患（虚血性心疾患、虚血性脳疾患など）などを治
療または予防するための循環器疾患用薬として使用する
ことが期待できる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a high affinity for the A 2 receptor, while having a low affinity for the A 1 receptor. That is, it is a compound having extremely high selectivity for the A 2 receptor. Further, the compound of the present invention exhibits a remarkable hypotensive action, but has a low inhibitory action on the heart. Therefore, these compounds can be expected to be used as a cardiovascular drug for treating or preventing hypertension, ischemic diseases (ischemic heart disease, ischemic brain disease, etc.).
【００５７】以下、本発明化合物のイン・ビトロ（in v
itro）およびイン・ビボ（in vivo）の薬理活性試験に
よって、本発明化合物の上記したような効果を具体的に
説明する。Hereinafter, the compound of the present invention (in v)
The above-described effects of the compound of the present invention will be specifically explained by itro) and in vivo pharmacological activity tests.
【００５８】試験例 １ （アデノシン受容体に対する親和性）アデノシン受容体
に対する親和性は、R. F. Bruns 等、Mol. Pharmacol.,
29，331-346,(1986)；R. F. Bruns 等、Proc. Natl. Ac
ad. Sci.,U.S.A. ，77，5547,(1980) ；特開昭６３−２
０１１９６号および特開昭６２−１１１９９６号公報に
記載された方法と実質的に同様の方法に従って測定し
た。すなわち、Ａ1 受容体に対する親和性は、ウィスタ
ー系ラットの脳の膜調製品を用いて測定し、 2.5nM〔 3
Ｈ〕−Ｎ6 −シクロヘキシルアデノシン（〔 3Ｈ〕−Ｃ
ＨＡ）の膜調製品への特異的結合を50% 置換させる被検
化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を算出した。ま
た、Ａ2 受容体に対する親和性は、ウィスター系ラット
の線状体の膜調製品を用いて測定し、5nM 〔 3Ｈ〕−
５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（〔 3Ｈ〕
−ＮＥＣＡ）の膜調製品への特異的結合を50% 置換させ
る被検化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を算出し
た。具体的には、放射性リガンド（〔 3Ｈ〕−ＣＨＡま
たは〔 3Ｈ〕−ＮＥＣＡ）の上記各膜調製品への飽和結
合実験の結果から、コンピュータプログラムを利用して
最小二乗法を用いて計算し、Scatchard 解析（直線的デ
ータ変換）を行って解離定数（ＫD ）および最大結合部
位数（Ｂmax ）を求めた。さらに各種濃度の被検化合物
を添加してインキュベートした結果から置換曲線を描
き、上記濃度の放射性リガンドの特異的結合を50% 置換
させる被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。これらの
結果からCheng およびPrusoff の計算式（Biochem.Phar
macol., 22,3099(1973)）によって親和性定数（Ｋｉ）
を算出した（「神経伝達物質とレセプター結合」，第８
３〜１１９頁，１９８７年９月１５日，（株）星和書店
発行参照）。また、Ａ1 受容体とＡ2 受容体に対する選
択性は、上記各Ｋｉ値の比（Ａ1 ／Ａ2 ）から算出し
た。結果を第２表に示す。 Test Example 1 (Affinity for Adenosine Receptor) The affinity for adenosine receptor was determined by RF Bruns et al., Mol. Pharmacol.
29 , 331-346, (1986); RF Bruns et al., Proc. Natl. Ac
ad. Sci., USA, 77 , 5547, (1980); JP-A-63-2
The measurement was carried out by a method substantially similar to the method described in No. 01196 and JP-A No. 62-111996. That is, the affinity for the A 1 receptor was measured using a membrane preparation of brain of Wistar rat and was found to be 2.5 nM [ 3
H] -N 6 -Cyclohexyl adenosine ([ 3 H] -C
The affinity constant (Ki) was calculated from the concentration of the test compound that displaces 50% of the specific binding of HA) to the membrane preparation. The affinity for the A 2 receptor was measured using a linear membrane preparation of Wistar rat and was found to be 5 nM [ 3 H]-
5'-N-ethyl carboxamide adenosine ([3 H]
The affinity constant (Ki) was calculated from the concentration of the test compound that displaces 50% of the specific binding of -NECA) to the membrane preparation. Specifically, it was calculated from the result of the saturation binding experiment of the radioligand ([ 3 H] -CHA or [ 3 H] -NECA) to each of the above-mentioned membrane preparations using the least squares method using a computer program. Then, Scatchard analysis (linear data conversion) was performed to determine the dissociation constant (K D ) and the maximum number of binding sites (Bmax). Further, a substitution curve was drawn from the results of incubation by adding various concentrations of the test compound, and the concentration of the test compound (IC 50 ) at which the specific binding of the radioligand of the above concentration was displaced by 50% was determined. From these results, Cheng and Prusoff calculation formula (Biochem.Phar
Macol., 22 , 3099 (1973)), the affinity constant (Ki)
Was calculated ("Neurotransmitter and receptor binding", 8th
Pp. 3 to 119, September 15, 1987, published by Seiwa Shoten Co., Ltd.). Further, the selectivity for A 1 receptor and A 2 receptor was calculated from the ratio (A 1 / A 2 ) of the above Ki values. The results are shown in Table 2.
【００５９】試験例 ２ （ＳＨＲの血圧および心拍数に対する作用）雄性自然発
症高血圧ラット（ＳＨＲ）をウレタンとα−クロラロー
スを用いて麻酔した。血圧および心拍数は、頸動脈に挿
入したカニューレを介して圧トランスデューサーを用い
て測定した。被検化合物の投与は、大腿静脈より0.03〜
100μg/kg、公比３の用量で５分間隔で行い、各用量投
与後、５分間における血圧および心拍数を測定し、その
最大値を求めた。この結果から各ＳＨＲの被検化合物投
与前の血圧を30% 降下させる被検化合物の用量（Ｅ
Ｄ30）と、投与前の心拍数を10% 低下させる被検化合物
の用量（ＥＤ10）をそれぞれ求めた。各被検化合物の血
圧および心拍数に与える作用を各々ＥＤ30およびＥＤ10
を指標として比較した。この結果も第２表に示す。 Test Example 2 (Effect of SHR on blood pressure and heart rate) Male spontaneously hypertensive rats (SHR) were anesthetized with urethane and α-chloralose. Blood pressure and heart rate were measured using a pressure transducer via a cannula inserted in the carotid artery. Administration of the test compound is 0.03-
The administration was performed at a dose of 100 μg / kg and a ratio of 3 at intervals of 5 minutes, and blood pressure and heart rate were measured for 5 minutes after administration of each dose, and the maximum value was obtained. From these results, the dose of the test compound (E) that reduces the blood pressure of each SHR before administration of the test compound by 30%
D 30 ) and the dose of the test compound (ED 10 ) that reduces the heart rate by 10% before administration. The effects of each test compound on blood pressure and heart rate were determined by ED 30 and ED 10 respectively.
Was compared as an index. The results are also shown in Table 2.
【００６０】[0060]
【表３】 [Table 3]
【００６１】第２表に示されるとおり、Ａ1 受容体およ
びＡ2 受容体に対する親和性（Ｋｉ）について、本発明
化合物と対照化合物とを比較すると、本発明化合物のＡ
1 ／Ａ2 値は対照化合物のそれに比べて高値を示す。す
なわち、アデニン環の２位に直鎖状炭素鎖のアルキニル
基を有する対照化合物のアルキニル基を、本発明のシク
ロアルキル基を有するアルキニル基に置換することによ
って、Ａ2 受容体に対する選択性が高まったことが示さ
れている。また、ＳＨＲの心拍数を10% 低下させる用量
（ＥＤ10）と血圧を30% 降下させる用量（ＥＤ30）の比
（ＥＤ10／ＥＤ30）を本発明化合物と対照化合物につい
て比較すると、本発明化合物ではその値は高値を示す傾
向がある。すなわち、本発明化合物は心拍数に与える影
響が少ない用量で十分に血圧を降下させる効果を有して
いることが示された。As shown in Table 2, when the compounds of the present invention and the control compound are compared with respect to the affinity (Ki) for the A 1 receptor and the A 2 receptor, A of the compound of the present invention is compared.
The 1 / A 2 value is higher than that of the control compound. That is, by substituting the alkynyl group of the control compound having a linear carbon chain alkynyl group at the 2-position of the adenine ring with the alkynyl group having a cycloalkyl group of the present invention, the selectivity for the A 2 receptor is increased. It has been shown that In addition, the ratio (ED 10 / ED 30 ) of the dose (ED 10 ) that reduces the heart rate of SHR by 10% and the dose (ED 30 ) that lowers blood pressure by 30% is compared between the compound of the present invention and the control compound. For compounds, the values tend to be high. That is, it was shown that the compound of the present invention has an effect of sufficiently lowering blood pressure even at a dose having a small effect on heart rate.
【００６２】以上のとおり本発明化合物は、公知の２−
アルキニルアデノシンと比べてＡ2 受容体に対する選択
性を高めることができ、心拍数に著しい影響を与えるこ
となく優れた循環改善作用（血圧降下作用など）を示
す。As described above, the compounds of the present invention are
Compared with alkynyl adenosine, the selectivity for the A 2 receptor can be enhanced, and an excellent circulatory-improving effect (eg, blood pressure lowering effect) is exhibited without significantly affecting the heart rate.
【００６３】[0063]
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明する。実施例 １ ２−（シクロヘキシルエチニル）アデノシン（化合物N
o.25 ）： ２−ヨードアデノシン1.95g(5mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF)20mlに溶解し、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド0.18g 、
ヨウ化第一銅0.1g、トリエチルアミン2.8ml およびシク
ロヘキシルアセチレン0.8ml を加え、90℃にて２時間攪
拌した。反応液を放冷後、濃縮乾固して得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、硫化水素ガスを激しく一分間通
じた。減圧乾固後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、エタノール−水より結晶化して２−
（シクロヘキシルエチニル）アデノシンの結晶 1.11g
（2.97mmol, 収率59% ）を得た。EXAMPLES The present invention will now be described in more detail by way of examples. Example 1 2- (Cyclohexylethynyl) adenosine (Compound N
o.25): 2- iodoadenosine (1.95 g, 5 mmol) was added to N, N
-Dissolved in 20 ml of dimethylformamide (DMF), 0.18 g of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride,
Cuprous iodide 0.1 g, triethylamine 2.8 ml and cyclohexylacetylene 0.8 ml were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated to dryness, and the resulting residue was dissolved in chloroform, and hydrogen sulfide gas was vigorously passed for 1 minute. The residue after drying under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography and crystallized from ethanol-water to give 2-
Crystals of (cyclohexylethynyl) adenosine 1.11g
(2.97 mmol, yield 59%) was obtained.
【００６４】融点〔mp〕:135-141℃（再結晶ＥｔＯＨ−
Ｈ２Ｏ） 赤外線吸収スペクトル〔IR〕(KBr，cm-1):2220（アセチ
レン） 核磁気共鳴スペクトル〔 1H-NMR 〕(400MHz,DMSO-d6 ） δppm ：1.29-1.84(10H, m, シクロヘキシル），2.61(1
H, m, ＣＨ−Ｃ三Ｃ−），3.54-3.68(2H, m, H-5')，
3.95(1H, m, H-4'），4.12(1H, dd, H-3')，4.52(1H, d
d, H-2')，5.86(1H, d, H-1', J=5.86Hz），7.43(2H, b
rs, ＮＨ2 ),8.39(1H, s, H-8)Melting point [mp]: 135-141 ° C. (recrystallized EtOH-
H 2 O) Infrared absorption spectrum [IR] (KBr, cm -1 ): 2220 (acetylene) Nuclear magnetic resonance spectrum [ 1 H-NMR] (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.29-1.84 (10H, m, Cyclohexyl), 2.61 (1
H, m, CH-C3C-), 3.54-3.68 (2H, m, H-5 '),
3.95 (1H, m, H-4 '), 4.12 (1H, dd, H-3'), 4.52 (1H, d
d, H-2 '), 5.86 (1H, d, H-1', J = 5.86Hz), 7.43 (2H, b
rs, NH 2 ), 8.39 (1H, s, H-8)
【００６５】紫外線吸収スペクトル〔UV〕〔nm( ε) 〕 Ｈ２Ｏ： λmax 285(sh),270(14,700) λmin 247(7,100) 50mM HCl： λmax 294(12,000),271(15,800) λmin 283(11,400),247(6,800) 50mM NaOH ：λmax 285(sh),270(14,700) λmin 247(7,400)Ultraviolet absorption spectrum [UV] [nm (ε)] H 2 O: λmax 285 (sh), 270 (14,700) λmin 247 (7,100) 50 mM HCl: λmax 294 (12,000), 271 (15,800) λmin 283 ( 11,400), 247 (6,800) 50mM NaOH: λmax 285 (sh), 270 (14,700) λmin 247 (7,400)
【００６６】元素分析（Ｃ18Ｈ23Ｎ５Ｏ４・Ｈ２Ｏとし
て） 計算値（% ）：C,55.23 ；H,6.44；N,17.89 実測値（% ）：C,55.30 ；H,6,46；N,17.72Elemental analysis (as C 18 H 23 N 5 O 4 .H 2 O) Calculated value (%): C, 55.23; H, 6.44; N, 17.89 Measured value (%): C, 55.30; H, 6 , 46; N, 17.72
【００６７】実施例 ２ ２−〔（１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）エ
チニル〕アデノシン （化合物No.29 ）： 実施例１の方法
において、原料として２−ヨードアデノシン1.14g(2.9m
mol)を使用し、シクロヘキシルアセチレンの代わりに１
−エチニル−１−シクロヘキサノールを使用し、反応を
100 ℃で１時間行ったほかは実施例１と同様に反応させ
て精製し、エタノール−水より結晶化して２−〔（１−
ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）エチニル〕アデ
ノシンの結晶0.91g （2.3mmol,収率79% ）を得た。 Example 2 2-[(1-hydroxycyclohexan-1-yl) e]
Tinyl] adenosine (Compound No. 29): 1.14 g of 2-iodoadenosine (2.9 m
mol) instead of cyclohexylacetylene 1
-Ethynyl-1-cyclohexanol was used to
The reaction and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction was carried out at 100 ° C. for 1 hour, followed by crystallization from ethanol-water to give 2-[(1-
0.91 g (2.3 mmol, yield 79%) of crystals of hydroxycyclohexan-1-yl) ethynyl] adenosine were obtained.
【００６８】mp:142-147℃( 再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ） IR(KBr，cm-1):2230（アセチレン） 1 H-NMR(400MHz,DMSO- d6 ) δppm: 1.25-1.87(10H, m, シクロヘキシル），3.56-
3.71(2H, m, H-5'),3.97(1H, m, H-4'),4.15(1H, dd, H
-3'),4.50(1H, dd, H-2'),5.1(1H, d, OH),5.2(1H, t,
OH),5.4(1H, d, OH),5.5(1H, s,−Ｃ三Ｃ−Ｃ−Ｏ
Ｈ），5.89(1H, d, H-1', J=5.86Hz),7.4(2H, s, ＮＨ
２),8.39(1H, s, H-8)Mp: 142-147 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2230 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.25-1.87 (10H , m, cyclohexyl), 3.56-
3.71 (2H, m, H-5 '), 3.97 (1H, m, H-4'), 4.15 (1H, dd, H
-3 '), 4.50 (1H, dd, H-2'), 5.1 (1H, d, OH), 5.2 (1H, t,
OH), 5.4 (1H, d, OH), 5.5 (1H, s, -C3C-C-O
H), 5.89 (1H, d, H-1 ', J = 5.86Hz), 7.4 (2H, s, NH
2 ), 8.39 (1H, s, H-8)
【００６９】UV〔nm( ε) 〕 Ｈ２Ｏ： λmax 287(sh),270(14,400) λmin 246(7,100) 50mM HCl： λmax 294(10,800),271(15,600) λmin 284(10,300),247(7,300) 50mM NaOH ：λmax 287(sh),270(14,000) λmin 247(7,400)UV [nm (ε)] H 2 O: λmax 287 (sh), 270 (14,400) λmin 246 (7,100) 50 mM HCl: λmax 294 (10,800), 271 (15,600) λmin 284 (10,300), 247 ( 7,300) 50mM NaOH: λmax 287 (sh), 270 (14,000) λmin 247 (7,400)
【００７０】元素分析（Ｃ18Ｈ23Ｎ５Ｏ５・Ｈ２Ｏとし
て） 計算値（% ）：C,53.06 ；H,6.18；N,17.19 実測値（% ）：C,53.22 ；H,6,23；N,17.01Elemental analysis (as C 18 H 23 N 5 O 5 .H 2 O) Calculated value (%): C, 53.06; H, 6.18; N, 17.19 Measured value (%): C, 53.22; H, 6 , 23 ； N, 17.01
【００７１】実施例 ３ ２−（３−シクロペンチル−１−プロピニル）アデノシ
ン( 化合物No.18)： 実施例１の方法において、原料とし
て２−ヨードアデノシン1.56g(3.98mmol）を使用し、シ
クロヘキシルアセチレンの代わりに３−シクロペンチル
プロピンを使用したほかは実施例１と同様に反応させて
精製し、エタノール−水より結晶化して２−（３−シク
ロペンチル−１−プロピニル）アデノシンの結晶1.05g
（2.8mmol,収率70.3%）を得た。 Example 3 2- (3-Cyclopentyl-1-propynyl) adenosine
(Compound No. 18): In the method of Example 1, except that 1.56 g (3.98 mmol) of 2-iodoadenosine was used as a raw material and 3-cyclopentylpropyne was used instead of cyclohexylacetylene, In the same manner, purified and crystallized from ethanol-water to give 2- (3-cyclopentyl-1-propynyl) adenosine crystals 1.05 g
(2.8 mmol, yield 70.3%) was obtained.
【００７２】mp:125-127℃( 再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ） IR(KBr，cm-1):2230（アセチレン） 1 H-NMR(400MHz,DMSO- d6 ) δppm: 1.29-1.84,2.10(9H, m, シクロペンチル） 2.40(2H, d, ＣＨ２Ｃ三Ｃ),3.55-3.71(2H, m, H-5'),
3.98(1H, m, H-4'),4.15(1H, dd, H-3'),4.53(1H, dd,
H-2'),5.12(1H, d, OH),5.25(1H, dd,OH),5.41(1H, d,
OH),5.88(1H, d, H-1', J=5.86Hz),7.36(2H, s, Ｎ
Ｈ２),8.39(1H, s, H-8)Mp: 125-127 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2230 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.29-1.84,2.10 (9H, m, cyclopentyl) 2.40 (2H, d, CH 2 C three C), 3.55-3.71 (2H, m , H-5 '),
3.98 (1H, m, H-4 '), 4.15 (1H, dd, H-3'), 4.53 (1H, dd,
H-2 '), 5.12 (1H, d, OH), 5.25 (1H, dd, OH), 5.41 (1H, d,
OH), 5.88 (1H, d, H-1 ', J = 5.86Hz), 7.36 (2H, s, N
H 2 ), 8.39 (1H, s, H-8)
【００７３】UV〔nm( ε) 〕 Ｈ２Ｏ： λmax 286(sh),271(14,900) λmin 246(6,800) 50mM HCl： λmax 293(12,000),272(16,700) λmin 284(11,600),248(6,600) 50mM NaOH ：λmax 286(sh),271(14,900) λmin 247(7,200)UV [nm (ε)] H 2 O: λmax 286 (sh), 271 (14,900) λmin 246 (6,800) 50 mM HCl: λmax 293 (12,000), 272 (16,700) λmin 284 (11,600), 248 ( 6,600) 50mM NaOH: λmax 286 (sh), 271 (14,900) λmin 247 (7,200)
【００７４】元素分析（Ｃ18Ｈ23Ｎ５Ｏ４・２／３Ｈ２
Ｏとして） 計算値（% ）：C,56.09 ；H,6.36；N,18.17 実測値（% ）：C,56.30 ；H,6.29；N,17.90Elemental analysis (C 18 H 23 N 5 O 4 2 / 3H 2
Calculated value (%): C, 56.09; H, 6.36; N, 18.17 Actual value (%): C, 56.30; H, 6.29; N, 17.90
【００７５】実施例 ４ ２−〔（１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）エ
チニル〕アデノシン（化合物No.21 ）： ９−（２，３，
５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
６−クロロ−２−ヨードプリン4.0g（7.4mmol)、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド190
mg（0.27mmol）およびヨウ化第一銅28mg（ 0.15mmol ）
を１，４−ジオキサン30mlに懸濁し、トリエチルアミン
2.0ml 、１−エチニル−１−シクロペンタノール0.98g
（8.9mmol ）を加え、室温にて１０時間攪拌反応させ
た。反応後、反応液を濃縮し、得られた残渣にクロロホ
ルム200ml を加えて溶解させ、ＥＤＴＡ（エチレンジア
ミン四酢酸）・２Ｎａ水溶液、次いで飽和食塩水を用い
て数回ずつ分配、洗浄して銅イオンを除去し、有機層を
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理に付し
て溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）によ
る溶出部分から９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−〔（１
−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）エチニル〕プ
リン2.5g（収率64.6% ）をアメ状物質として得た。 Example 4 2-[(1-hydroxycyclopentan-1-yl) e]
Tinyl] adenosine (Compound No. 21): 9- (2,3,
5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-
4.0 g (7.4 mmol) of 6-chloro-2-iodopurine, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride 190
mg (0.27 mmol) and cuprous iodide 28 mg (0.15 mmol)
Was suspended in 30 ml of 1,4-dioxane and triethylamine was added.
2.0 ml, 1-ethynyl-1-cyclopentanol 0.98 g
(8.9 mmol) was added and the reaction was allowed to stir at room temperature for 10 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated, and 200 ml of chloroform was added to the obtained residue to dissolve it, and the mixture was partitioned and washed several times with EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) .2Na aqueous solution and then saturated saline solution to wash to remove copper ions. The organic layer was removed, and the organic layer was concentrated and subjected to silica gel column chromatography to elute 9- (2,3,5-tri-O-acetyl-β- from the elution portion with the elution solvent (chloroform: ethyl acetate = 2: 1). D-ribofuranosyl) -6-chloro-2-[(1
2.5 g (yield 64.6%) of -hydroxycyclopentan-1-yl) ethynyl] purine was obtained as a candy-like substance.
【００７６】 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6 ) δppm: 8.28(1H, s, H-8),6.22(1H, d, H-1'),5.90(1
H, t, H-2'),5.73-5.71(1H, m, H-3'),4.51-4.43(3H,
m,H-4', H-5'),2.85(1H, s, OH),2.18(3H, s,アセチル),2.1
3(3H, s,アチセル),2.09(3H, s,アセチル),1.93-1.67(8H, m,シ
クロペンチル） 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 8.28 (1H, s, H-8), 6.22 (1H, d, H-1 ′), 5.90 (1
H, t, H-2 '), 5.73-5.71 (1H, m, H-3'), 4.51-4.43 (3H,
m, H-4 ', H-5'), 2.85 (1H, s, OH), 2.18 (3H, s, acetyl), 2.1
3 (3H, s, athicel), 2.09 (3H, s, acetyl), 1.93-1.67 (8H, m, cyclopentyl)
【００７７】９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−〔（１−
ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）エチニル〕プリ
ン2.5g（4.8mmol ）にジオキサン−濃アンモニア水（2:
1,v/v ）90mlを加えて封管し、70℃で２０時間加熱して
アミノ化と同時にアセチル基を除去した。反応後、反応
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して溶出溶媒（クロロホルム：メタノール＝７：１）に
よる溶出画分に２−〔（１−ヒドロキシシクロペンタン
−１−イル）エチニル〕アデノシンを得、エタノール−
水から再結晶して目的化合物の結晶0.93g （収率51.7%
）を得た。9- (2,3,5-tri-O-acetyl-
β-D-ribofuranosyl) -6-chloro-2-[(1-
2.5 g (4.8 mmol) of hydroxycyclopentan-1-yl) ethynyl] purine was added to dioxane-concentrated aqueous ammonia (2:
90 ml of 1, v / v) was added, the tube was sealed, and heated at 70 ° C. for 20 hours to remove the acetyl group at the same time as amination. After the reaction, the reaction solution was concentrated and subjected to silica gel column chromatography, and 2-[(1-hydroxycyclopentan-1-yl) ethynyl] adenosine was added to the elution fraction with the elution solvent (chloroform: methanol = 7: 1). And ethanol-
Recrystallization from water gave 0.93 g of target compound crystals (yield 51.7%
) Got.
【００７８】mp:138-144℃( 再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ） IR(KBr，cm-1):2232（アセチレン） 1 H-NMR(400MHz,DMSO- d6 ) δppm: 8.41(1H, s, H-8),7.43(2H, s, ＮＨ２),5.87
(1H, d, H-1'),5.46(1H, d, OH),5.41(1H, s, −Ｃ三Ｃ
−Ｃ−ＯＨ），5.18-5.15(2H, m, OH ×2),4.48(1H, d
d, H-2'),4.11(1H, dd, H-3'),3.95(1H, dd, H-4'),3.6
9-3.53(2H, m, H-5'),1.93-1.66(8H, m,シクロペンチ
ル）Mp: 138-144 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2232 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 8.41 (1H, s , H-8), 7.43 (2H, s, NH 2 ), 5.87
(1H, d, H-1 '), 5.46 (1H, d, OH), 5.41 (1H, s, -C 3C
-C-OH), 5.18-5.15 (2H, m, OH x 2), 4.48 (1H, d
d, H-2 '), 4.11 (1H, dd, H-3'), 3.95 (1H, dd, H-4 '), 3.6
9-3.53 (2H, m, H-5 '), 1.93-1.66 (8H, m, cyclopentyl)
【００７９】UV〔nm( ε) 〕 Ｈ２Ｏ： λmax 270(14,900) λmin 248(8,800) 50mM HCl： λmax 271(16,300) λmin 248(8,600) 50mM NaOH ：λmax 270(15,000) λmin 247(8,400)UV [nm (ε)] H 2 O: λmax 270 (14,900) λmin 248 (8,800) 50mM HCl: λmax 271 (16,300) λmin 248 (8,600) 50mM NaOH: λmax 270 (15,000) λmin 247 (8,400)
【００８０】元素分析（Ｃ17Ｈ21Ｎ５Ｏ５・Ｈ２Ｏとし
て） 計算値（% ）：C,51.90 ；H,5.89；N,17.80 実測値（% ）：C,52.00 ；H,5.83；N,17.54Elemental analysis (as C 17 H 21 N 5 O 5 .H 2 O) Calculated value (%): C, 51.90; H, 5.89; N, 17.80 Measured value (%): C, 52.00; H, 5.83 ; N, 17.54
【００８１】実施例 ５ ５’−Ｏ−ベンジル−２−〔（１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−イル）エチニル〕アデノシン（化合物No.2
1 の5'−Ｏ−ベンジル体）： （１）５’−Ｏ−ベンジル−２−ヨード−２’，３’−
Ｏ−イソプロピリデンアデノシンの合成：２−ヨード−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン433mg(1.
0mmol)をＴＨＦ20mlに溶解し、室温下、60% ナトリウム
ヒドリド150mg( 3.8mmol) を加え、３０分攪拌した。次
いで、ベンジルブロミド190mg(1.1mmol)を加え、室温で
一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって分離精製し、目的化合物120m
g （収率33.5% ）を泡状物質として得た。 Example 5 5'-O-benzyl-2-[(1-hydroxycyclohexyl
Xanth-1-yl) ethynyl] adenosine (Compound No. 2
5'-O-benzyl of 1) : (1) 5'-O-benzyl-2-iodo-2 ', 3'-
Synthesis of O-isopropylidene adenosine: 2-iodo-
2 ', 3'-O-isopropylidene adenosine 433 mg (1.
(0 mmol) was dissolved in 20 ml of THF, 150 mg (3.8 mmol) of 60% sodium hydride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, 190 mg (1.1 mmol) of benzyl bromide was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give 120m of the target compound.
g (yield 33.5%) was obtained as a foam.
【００８２】 1H-NMR(400MHz, CDCl3 ) δppm: 7.86(1H, s, H-8),7.33-7.25(5H, m, H−φ),
6.10(1H, d, H-1'),6.01(2H, s, ＮＨ２),5.24(1H, dd,
H-2'),5.00(1H, dd, H-3'),4.56-4.46(3H, m,φ−ＣＨ
２, H-4'),3.73-3.63(2H, m, H-5'),1.61(3H, s,メチル),
1.39(3H, s,メチル) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 7.86 (1H, s, H-8), 7.33-7.25 (5H, m, H−φ),
6.10 (1H, d, H- 1 '), 6.01 (2H, s, NH 2), 5.24 (1H, dd,
H-2 '), 5.00 (1H, dd, H-3'), 4.56-4.46 (3H, m, φ-CH
2 , H-4 '), 3.73-3.63 (2H, m, H-5'), 1.61 (3H, s, methyl),
1.39 (3H, s, methyl)
【００８３】（２）５’−Ｏ−ベンジル−２−〔（１−
ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）エチニル〕−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシンの合成：
５’−Ｏ−ベンジル−２−ヨード−２’，３’−Ｏ−イ
ソプロピリデンアデノシン230mg( 0.44 mmol) をＤＭＦ
10mlに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムジクロリド30mg(10mol%)，１−エチニル−１−シク
ロヘキサノール70mg(0.56mmol)、ヨウ化第一銅8mg(10mo
l%) およびトリエチルアミン0.5ml を加え、アルゴン雰
囲気下、70℃で２０時間攪拌した。減圧下、溶媒を溜去
してクロロホルムおよびＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液を用い
て分配し、クロロホルム層を水で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を溜去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒（クロロホルム：メタノール＝５０：１）による溶
出画分から目的化合物190mg （収率82.6% ）を得た。(2) 5'-O-benzyl-2-[(1-
Hydroxycyclohexan-1-yl) ethynyl]-
Synthesis of 2 ', 3'-O-isopropylidene adenosine:
230 mg (0.44 mmol) of 5'-O-benzyl-2-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene adenosine was added to DMF.
Dissolve in 10 ml, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride 30 mg (10 mol%), 1-ethynyl-1-cyclohexanol 70 mg (0.56 mmol), cuprous iodide 8 mg (10 mol
1%) and 0.5 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 hours under an argon atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform and EDTA.2Na aqueous solution were used for partitioning, and the chloroform layer was washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. 82.6%) was obtained.
【００８４】 1H-NMR(400MHz，CDCl3 ） δppm: 8.03(1H, s, H-8),7.31-7.22(5H, m, H−φ),
6.20(1H, d, H-1'),5.63(2H, brs, ＮＨ２),5.24(1H, d
d, H-2'),5.01(1H, dd, H-3'),4.55-4.46(3H, m,φ−Ｃ
Ｈ２, H-4'),3.70-3.64(2H, m, H-5'),1.62(3H, s,メチ
ル),1.39(3H, s,メチル),2.04-1.39(10H, m，シクロヘキシ
ル） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 8.03 (1H, s, H-8), 7.31-7.22 (5H, m, H-φ),
6.20 (1H, d, H- 1 '), 5.63 (2H, brs, NH 2), 5.24 (1H, d
d, H-2 '), 5.01 (1H, dd, H-3'), 4.55-4.46 (3H, m, φ-C
H 2 , H-4 '), 3.70-3.64 (2H, m, H-5'), 1.62 (3H, s, methyl), 1.39 (3H, s, methyl), 2.04-1.39 (10H, m, cyclohexyl )
【００８５】（３）５’−Ｏ−ベンジル−２−〔（１−
ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）エチニル〕アデ
ノシンの合成：５’−Ｏ−ベンジル−２−〔（１−ヒド
ロキシシクロヘキサン−１−イル）エチニル〕−２’，
３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン190mg( 0.37mmo
l)をトリフルオロ酢酸2ml に溶解し、水 0.5mlを加え、
室温で１時間攪拌した。減圧下、溶媒を溜去して残渣を
クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒（クロロホルム：
メタノール＝１０：１）によって溶出し、エーテルより
結晶化して目的化合物46mg（収率26.3% ）を得た。(3) 5'-O-benzyl-2-[(1-
Synthesis of hydroxycyclohexan-1-yl) ethynyl] adenosine: 5′-O-benzyl-2-[(1-hydroxycyclohexan-1-yl) ethynyl] -2 ′,
190 mg of 3'-O-isopropylidene adenosine (0.37 mmo
l) is dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid, 0.5 ml of water is added,
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the elution solvent (chloroform:
It was eluted with methanol = 10: 1) and crystallized from ether to obtain 46 mg of the target compound (yield 26.3%).
【００８６】mp:179-180℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ） IR(KBr，cm-1):2220（アセチレン） 1 H-NMR(400MHz,DMSO- d6 ) δppm: 8.28(1H, s, H-8),7.43(2H, s, ＮＨ２),7.37-
7.29(5H, m, H−φ),5.89(1H, d, H-1'),5.56(1H, s,
−Ｃ三Ｃ−Ｃ−ＯＨ），5.55(1H, d, OH),5.31(1H, d,
OH),4.54-4.52(3H, m, φ−ＣＨ２, H-2'),4.16(1H, d
d, H-3'),4.08(1H, dd, H-4'),3.75-3.64(2H, m,H-5'),
1.81-1.26(10H, m，シクロヘキシル）Mp: 179-180 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2220 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 8.28 (1H, s) , H-8), 7.43 (2H, s, NH 2 ), 7.37-
7.29 (5H, m, H−φ), 5.89 (1H, d, H-1 ′), 5.56 (1H, s,
-C3C-C-OH), 5.55 (1H, d, OH), 5.31 (1H, d,
OH), 4.54-4.52 (3H, m, φ-CH 2 , H-2 '), 4.16 (1H, d
d, H-3 '), 4.08 (1H, dd, H-4'), 3.75-3.64 (2H, m, H-5 '),
1.81-1.26 (10H, m, cyclohexyl)
【００８７】元素分析（Ｃ25Ｈ29Ｎ５Ｏ５として） 計算値（% ）：C,62.61 ；H,6.10；N,14.60 実測値（% ）：C,62.56 ；H,6,11；N,14.48Elemental analysis (as C 25 H 29 N 5 O 5 ) Calculated value (%): C, 62.61; H, 6.10; N, 14.60 Measured value (%): C, 62.56; H, 6,11; N , 14.48
【００８８】実施例 ６ 一般式〔Ｉ〕化合物の合成（化合物 No.１７，１９，２
６，２７，２８，３７，４５） ： （１）合成中間体〔Ｖ〕の合成：９‐（２，３，５‐ト
リ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐６‐ク
ロロ‐２‐ヨードプリン（一般式〔IV〕）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（触媒）
（０．０５当量）およびヨウ化第一銅（銅化合物）
（０．０５当量）を１，４‐ジオキサン（溶媒）に懸濁
し、トリエチルアミンおよび目的化合物に対応するシク
ロアルキルアルキニル鎖を有するアセチレン化合物（一
般式〔III 〕）を加え、室温にて１２時間攪拌反応させ
た。 Example 6 Synthesis of compound of general formula [I] (Compound No. 17, 19, 2)
6,27,28,37,45) : (1) Synthesis of synthetic intermediate [V]: 9- (2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -6-chloro-2 -Iodopurine (general formula [IV]), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (catalyst)
(0.05 equivalent) and cuprous iodide (copper compound)
(0.05 equivalent) was suspended in 1,4-dioxane (solvent), triethylamine and an acetylene compound having a cycloalkylalkynyl chain (general formula [III]) corresponding to the target compound were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. It was made to react.
【００８９】反応後、反応液を濃縮し、得られた残渣に
酢酸エチル２００mlを加えて溶解させ、ＥＤＴＡ・２Ｎ
ａ水溶液、次いで飽和食塩水を用いて数回ずつ分配、洗
浄して銅イオンを除去し、有機層を濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー処理に付して溶出溶媒（クロロ
ホルム：酢酸エチル）による溶出部分から９‐（２，
３，５‐トリ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐リボフラノシ
ル）‐６‐クロロ‐２‐シクロアルキルアルキニルプリ
ン（一般式〔Ｖ〕）を油状物質として得た。上記反応の
原料化合物の種類および使用量、試薬の使用量、目的合
成中間体の種類および収量（収率）、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒の組成を第３表に示す。After the reaction, the reaction solution was concentrated, and 200 ml of ethyl acetate was added to the obtained residue to dissolve it.
a) Aqueous solution, and then several times with saturated saline solution, washed to remove copper ions, concentrated the organic layer, and subjected to silica gel column chromatography to elute with the elution solvent (chloroform: ethyl acetate). 9- (2
3,5-Tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -6-chloro-2-cycloalkylalkynylpurine (general formula [V]) was obtained as an oily substance. Table 3 shows the types and amounts of starting compounds used in the above reaction, the amounts of reagents, the types and yields of target synthetic intermediates, and the composition of the elution solvent for silica gel column chromatography.
【００９０】 第 ３ 表 種 類 原料化合物 目的合成 試 薬（使用量） 溶出溶媒 中 間 体 の組成 式[IV] 式[III] 符 式 [V] 触媒 銅化 溶媒 トリエ (クロロホル n m R 使用量 使用量 収量(g) 合物 チル ム：酢酸エ (g) (g) 号 アミン チル） （m mol) (収率(%))(mg) (mg) (ml) (ml) 0 4 H 5.38 1.1 (イ) 4.8 350 95 50 2.1 2:1 (10) (95) 2 4 H 4.00 1.2 (ロ) 3.3 260 70 40 1.6 2:1 (7.4) (84) 1 5 H 5.38 1.5 (ハ) 5.6 350 95 50 2.1 2:1 (10) (100) 2 5 H 5.38 1.7 (ニ) 5.5 350 95 50 2.1 2:1 (10) (100) 3 5 H 5.38 1.8 (ホ) 2.7 350 95 50 2.1 3:1 (10) (48) 0 6 OH 4.00 1.3 (ヘ) 3.9 260 70 40 1.6 2:1〜1:1 (7.4) (71) 0 7 OH 5.38 1.7 (ト) 5.5 350 95 50 2.1 2:1〜1:1 (10) (98) Table 3 Type Species Raw materials Compounds Purpose synthesis Reagents (amount used) Elution solvent Intermediate body Composition formula [IV] Formula [III] Code [V] Catalyst Copperation Solvent Trier (Chloroform nm R Usage Usage Usage Yield (g) Compound Tilm: Ethyl acetate (g) (g) No. Amine Tyl) ( mmol) (Yield (%)) (mg) (mg) (ml) (ml) 0 4 H 5.38 1.1 (b) 4.8 350 95 50 2.1 2: 1 (10) (95) 2 4 H 4.00 1.2 ( B) 3.3 260 70 40 1.6 2: 1 (7.4) (84) 1 5 H 5.38 1.5 (c) 5.6 350 95 50 2.1 2: 1 (10) (100) 2 5 H 5.38 1.7 (d) 5.5 350 95 50 2.1 2: 1 (10) (100) 3 5 H 5.38 1.8 (e) 2.7 350 95 50 2.1 3: 1 (10) (48) 0 6 OH 4.00 1.3 (f) 3.9 260 70 40 1.6 2: 1 ~ 1 : 1 (7.4) (71) 0 7 OH 5.38 1.7 (G) 5.5 350 95 50 2.1 2: 1 to 1: 1 (10) (98)
【００９１】また、目的合成中間体の同定データ〔 1Ｈ
−ＮＭＲ（４００MHz 、ＣＤＣｌ3 ）のデータ〕を以下
に示す。合成中間体（イ） δppm ：１．２４〜１．８４（８Ｈ，ｍ，シクロペンチ
ル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１６（３
Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），２．８８〜２．９２（１Ｈ，ｍ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ
＜），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５′），４．４６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），８．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
８）Further, the identification data of the target synthetic intermediate [ 1 H
Shown -NMR (400MHz, CDCl 3) data] in the following. Synthetic intermediate (a) δppm: 1.24 to 1.84 (8H, m, cyclopentyl), 2.08 (3H, s, acetyl), 2.16 (3
H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.88~2.92 (1H, m, -C three C-C H
<), 4.41 (2H, d, H-5 '), 4.46 (1
H, dd, H-4 '), 5.58 (1H, dd, H-
3 '), 5.81 (1H, t, H-2'), 6.32
(1H, d, H-1 '), 8.30 (1H, s, H-
8)
【００９２】合成中間体（ロ） δppm ：１．１０〜１．９７（１１Ｈ，ｍ，Ｃ5 Ｈ9 Ｃ
Ｈ2 ），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１６
（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５′），４．４６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），８．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
８） Synthetic intermediate (b) δppm: 1.10 to 1.97 (11H, m, C 5 H 9 C
H 2 ), 2.08 (3H, s, acetyl), 2.16
(3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 4.41 (2H, d, H-5 '), 4.46 (1
H, dd, H-4 '), 5.57 (1H, dd, H-
3 '), 5.81 (1H, t, H-2'), 6.32
(1H, d, H-1 '), 8.31 (1H, s, H-
8)
【００９３】合成中間体（ハ） δppm ：１．０５〜１．９２（１１Ｈ，ｍ，シクロヘキ
シル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１６
（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），２．３８（２Ｈ，ｄ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ2 −），
４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５′），４．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−４′），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），
５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１′），８．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Synthetic intermediate (c) δppm: 1.05 to 1.92 (11H, m, cyclohexyl), 2.08 (3H, s, acetyl), 2.16
(3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.38 (2H, d, -C three C-C H 2 -),
4.41 (2H, d, H-5 '), 4.47 (1H, d
d, H-4 '), 5.58 (1H, dd, H-3'),
5.81 (1H, t, H-2 '), 6.31 (1H,
d, H-1 '), 8.30 (1H, s, H-8)
【００９４】合成中間体（ニ） δppm ：０．８８〜１．７７（１３Ｈ，ｍ，Ｃ6 Ｈ11Ｃ
Ｈ2 −），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１６
（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），２．４９（２Ｈ，ｔ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ2 −），
４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５′），４．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−４′），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），
５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１′），８．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Synthetic intermediate (d) δ ppm: 0.88 to 1.77 (13 H, m, C 6 H 11 C
H 2 -), 2.08 (3H , s, acetyl), 2.16
(3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.49 (2H, t, -C three C-C H 2 -),
4.41 (2H, d, H-5 '), 4.46 (1H, d
d, H-4 '), 5.57 (1H, dd, H-3'),
5.80 (1H, t, H-2 '), 6.32 (1H,
d, H-1 '), 8.31 (1H, s, H-8)
【００９５】合成中間体（ホ） δppm ：０．８４〜１．７２（１５Ｈ，ｍ，Ｃ6 Ｈ11Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．
１６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，ア
セチル），２．４６（２Ｈ，ｔ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ
2 −），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５′），４．４７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−３′），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），８．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
８） Synthetic intermediate (e) δppm: 0.84 to 1.72 (15H, m, C 6 H 11 C
H 2 CH 2), 2.08 ( 3H, s, acetyl), 2.
16 (3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.46 (2H, t, -C three C-C H
2- ), 4.41 (2H, d, H-5 '), 4.47
(1H, dd, H-4 '), 5.57 (1H, dd, H
-3 '), 5.80 (1H, t, H-2'), 6.32
(1H, d, H-1 '), 8.31 (1H, s, H-
8)
【００９６】合成中間体（ヘ） δppm ：１．６３〜２．０４（１２Ｈ，ｍ，シクロヘプ
チル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１２
（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），２．８２（１Ｈ，ｓ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ−ＯＨ），
４．４４〜４．５２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５′，Ｈ−
４′），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），５．９０
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
１′），８．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Synthetic intermediate (f) δppm: 1.63 to 2.04 (12H, m, cycloheptyl), 2.10 (3H, s, acetyl), 2.12
(3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.82 (1H, s, -C3C-C-OH),
4.44 to 4.52 (3H, m, H-5 ', H-
4 '), 5.75 (1H, dd, H-3'), 5.90
(1H, t, H-2 '), 6.21 (1H, d, H-
1 '), 8.27 (1H, s, H-8)
【００９７】合成中間体（ト） δppm ：１．５１〜２．１４（１４Ｈ，ｍ，シクロオク
チル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１２
（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（３Ｈ，ｓ，アセチ
ル），２．６５（１Ｈ，ｓ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ−ＯＨ），
４．４２〜４．５１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４′，Ｈ−
５′），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），５．８９
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
１′），８．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Synthetic intermediate ( g ) δppm: 1.51 to 2.14 (14H, m, cyclooctyl), 2.10 (3H, s, acetyl), 2.12
(3H, s, acetyl), 2.17 (3H, s, acetyl), 2.65 (1H, s, -C3C-C-OH),
4.42 to 4.51 (3H, m, H-4 ', H-
5 '), 5.75 (1H, dd, H-3'), 5.89
(1H, t, H-2 '), 6.20 (1H, d, H-
1 '), 8.27 (1H, s, H-8)
【００９８】（２）一般式〔Ｉ〕化合物の合成：９‐
（２，３，５‐トリ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐リボフラ
ノシル）‐６‐クロロ‐２‐シクロアルキルアルキニル
プリン（一般式〔Ｖ〕）を１，４‐ジオキサン１２０ml
に溶解し、濃アンモニア水６０mlを加え、封管中７０℃
で１８時間加熱してアミノ化と同時にアセチル基を除去
した。反応後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して溶出溶媒（クロ
ロホルム：メタノール）による溶出画分から粗結晶また
は泡状物質として２‐シクロアルキルアルキニルアデノ
シン（一般式〔Ｉ〕）を得た。(2) Synthesis of compound of general formula [I]: 9-
120 ml of (2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -6-chloro-2-cycloalkylalkynyl purine (general formula [V]) in 1,4-dioxane
Dissolved in water, added 60 ml of concentrated ammonia water, and sealed tube at 70 ° C.
The mixture was heated at 18 ° C. for 18 hours to remove the acetyl group simultaneously with amination. After the reaction, the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and fractionated with 2-cycloalkylalkynyl adenosine (general formula [general formula [ I]) was obtained.
【００９９】上記反応の原料化合物（上記（１）の合成
中間体）の種類および使用量、目的化合物の種類および
収量（収率）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの
溶出溶媒の組成を第４表に示す。Table 4 shows the types and amounts of the starting compounds (the synthetic intermediate of the above (1)) used in the above reaction, the types and yields (yields) of the target compounds, and the elution solvent composition for silica gel column chromatography. ..
【０１００】 第 ４ 表 種 類 原料化合物 目的化合物 溶出溶媒の組成 (合成中間体) ｎ ｍ Ｒ 式〔Ｖ〕 化 式〔Ｉ〕 （クロロホルム 使用量(g) 合 収量(g) ：メタノール） 物 (収率(%)) No. 0 4 H 4.8 17 2.3 10：1 (67) 2 4 H 2.8 19 1.7 10：1 (85) 1 5 H 5.6 26 2.6 10：1 (67) 2 5 H 5.5 27 2.8 10：1 (70) 3 5 H 2.7 28 1.1 10：1 (55) 0 6 OH 3.4 37 1.6 5：1 (65) 0 7 OH 5.5 45 2.3 5：1 (56) Table 4 Species Type Raw material compound Target compound Elution solvent composition (synthesis intermediate) nm R Formula [V] Formula [I] (chloroform usage (g) combined yield (g): methanol) Yield (%)) No. 0 4 H 4.8 17 2.3 10: 1 (67) 2 4 H 2.8 19 1.7 10: 1 (85) 1 5 H 5.6 26 2.6 10: 1 (67) 2 5 H 5.5 27 2.8 10: 1 (70) 3 5 H 2.7 28 1.1 10: 1 (55) 0 6 OH 3.4 37 1.6 5: 1 (65) 0 7 OH 5.5 45 2.3 5: 1 (56)
【０１０１】また、目的化合物の同定データを以下に示
す。化合物 No.１７ ｍｐ：１２７〜１３３℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２３２（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：１．５６〜１．９９（８Ｈ，ｍ，シクロペンチ
ル），２．８４（１Ｈ，ｍ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ＜），３．
５５〜３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′），５．１８
（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−Ｏ
Ｈ），５．４５（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１′），７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），
８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）Identification data of the target compound are shown below. Compound No. 17 mp: 127-133 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2232 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.56- 1.99 (8H, m, cyclopentyl), 2.84 (1H, m, -C three C-C H <), 3 .
55 to 3.65 (2H, m, H-5 '), 3.95 (1
H, d, H-4 '), 4.12 (1H, dd, H-
3 '), 4.51 (1H, dd, H-2'), 5.18
(1H, d, OH), 5.22 (1H, dd, HO)
H), 5.45 (1H, d, OH), 5.85 (1H,
d, H-1 '), 7.41 (2H, brs, NH 2),
8.38 (s, 1H, H-8)
【０１０２】元素分析（Ｃ17Ｈ21Ｎ5 Ｏ4・１Ｈ2 Ｏと
して） 計算値(%) ：Ｃ，５４．１０；Ｈ，６．１４；Ｎ，１
８．５６ 実測値(%) ：Ｃ，５４．１５；Ｈ，６．１５；Ｎ，１
８．６４Elemental analysis (as C 17 H 21 N 5 O 4 .1H 2 O) Calculated value (%): C, 54.10; H, 6.14; N, 1
8.56 Found (%): C, 54.15; H, 6.15; N, 1
8.64
【０１０３】化合物 No.１９ ｍｐ：１０８〜１１４℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２３６（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：１．０９〜１．９５（１１Ｈ，ｍ，Ｃ５Ｈ９Ｃ
Ｈ２），２．４０（２Ｈ，ｔ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ２ −），
３．５３〜３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−３′），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′），５．１
６（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．２１（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），
５．４４（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−１′），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），８．３
８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 19 mp: 108 to 114 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm -1 ): 2236 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1 0.09 to 1.95 (11 H, m, C 5 H 9 C
H 2), 2.40 (2H, t, -C three C-C H 2 -),
3.53 to 3.68 (2H, m, H-5 '), 3.95
(1H, dd, H-4 '), 4.12 (1H, dd, H
-3 '), 4.53 (1H, dd, H-2'), 5.1
6 (1H, d, OH), 5.21 (1H, t, OH),
5.44 (1H, d, OH), 5.85 (1H, d, H
-1 '), 7.41 (1H, brs, NH 2), 8.3
8 (1H, s, H-8)
【０１０４】化合物 No.２６ ｍｐ：９７〜１０３℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２３６（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：１．０３〜１．８３（１１Ｈ，ｍ，シクロヘキ
シル），２．３１（２Ｈ，ｄ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ2 −），
３．５３〜３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−３′），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′），５．１
８（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｏ
Ｈ），５．４５（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１′），７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），
８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 26 mp: 97 to 103 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm -1 ): 2236 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1 .03~1.83 (11H, m, cyclohexyl), 2.31 (2H, d, -C three C-C H 2 -),
3.53 to 3.68 (2H, m, H-5 '), 3.95
(1H, dd, H-4 '), 4.12 (1H, dd, H
-3 '), 4.53 (1H, dd, H-2'), 5.1
8 (1H, d, OH), 5.23 (1H, dd, O
H), 5.45 (1H, d, OH), 5.85 (1H,
d, H-1 '), 7.41 (2H, brs, NH 2),
8.38 (1H, s, H-8)
【０１０５】化合物 No.２７ ｍｐ：１０４〜１１１℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２４０（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：０．８７〜１．７６（１３Ｈ，ｍ，Ｃ6 Ｈ11Ｃ
Ｈ2 ），２．４１（２Ｈ，ｔ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ2 −），
３．５７〜３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
３′），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′），５．１６
（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｏ
Ｈ），５．４４（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１′），７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），
８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 27 mp: 104 to 111 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2240 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 0 .87~1.76 (13H, m, C 6 H 11 C
H 2), 2.41 (2H, t, -C three C-C H 2 -),
3.57 to 3.68 (2H, m, H-5 '), 3.95
(1H, dd, H-4 '), 4.12 (1H, d, H-
3 '), 4.53 (1H, dd, H-2'), 5.16
(1H, d, OH), 5.22 (1H, brs, O
H), 5.44 (1H, d, OH), 5.85 (1H,
d, H-1 '), 7.41 (2H, brs, NH 2),
8.38 (1H, s, H-8)
【０１０６】元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ5 Ｏ4・2/3 Ｈ2 Ｏ
として） 計算値(%) ：Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，１
６．９４ 実測値(%) ：Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．８０；Ｎ，１
７．０６Elemental analysis (C 20 H 27 N 5 O 4・ 2/3 H 2 O
Calculated value (%): C, 58.09; H, 6.91; N, 1
6.94 Found (%): C, 58.09; H, 6.80; N, 1
7.06
【０１０７】化合物 No.２８ ｍｐ：１１７〜１２７℃（再結晶ＥｔＯＨ−Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２３２（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：０．８６〜１．７１（１５Ｈ，ｍ，Ｃ6 Ｈ11Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ），２．３８（２Ｈ，ｔ，−Ｃ三Ｃ−ＣＨ2
−），３．５５〜３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−３′），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′），
５．１８（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，
ＯＨ），５．８５（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），７．４２（２
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 28 mp: 117 to 127 ° C. (recrystallized EtOH-H 2 O) IR (KBr, cm −1 ): 2232 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 0 .86~1.71 (15H, m, C 6 H 11 C
H 2 CH 2), 2.38 ( 2H, t, -C three C-C H 2
-), 3.55 to 3.68 (2H, m, H-5 '),
3.95 (1H, d, H-4 '), 4.12 (1H, d
d, H-3 '), 4.54 (1H, dd, H-2'),
5.18 (1H, d, OH), 5.24 (1H, dd,
OH), 5.85 (1H, d, OH), 7.42 (2
H, brs, NH 2), 8.39 (1H, s, H-8)
【０１０８】元素分析（Ｃ21Ｈ29Ｎ5 Ｏ4・１Ｈ2 Ｏと
して） 計算値(%) ：Ｃ，５８．１８；Ｈ，７．２１；Ｎ，１
６．１５ 実測値(%) ：Ｃ，５８．２７；Ｈ，７．１５；Ｎ，１
６．１７Elemental analysis (as C 21 H 29 N 5 O 4 .1H 2 O) Calculated value (%): C, 58.18; H, 7.21; N, 1
6.15 Found (%): C, 58.27; H, 7.15; N, 1
6.17
【０１０９】化合物 No.３７ ｍｐ：１２８〜１４０℃（ｆｏａｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２２８（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：１．４９〜２．００（１２Ｈ，ｍ，シクロヘプ
チル），３．５３〜３．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），
３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），４．１１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｈ−３′），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
２′），５．１４〜５．１７（２Ｈ，ｍ，ＯＨ×２）
５．４１（１Ｈ，ｓ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ−ＯＨ），５．４５
（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
１′），７．４４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），８．４２
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 37 mp: 128 to 140 ° C. (foam) IR (KBr, cm −1 ): 2228 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.49 to 2.00 (12H, m, cycloheptyl), 3.53 to 3.69 (2H, m, H-5 '),
3.95 (1H, dd, H-4 '), 4.11 (1H,
dd, H-3 '), 4.50 (1H, dd, H-
2 '), 5.14 to 5.17 (2H, m, OH x 2)
5.41 (1H, s, -C3C-C-OH), 5.45
(1H, d, OH), 5.87 (1H, d, H-
1 '), 7.44 (2H, brs, NH 2), 8.42
(1H, s, H-8)
【０１１０】化合物 No.４５ ｍｐ：１３２〜１４２℃（ｆｏａｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２３２（アセチレン） 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δppm ：１．４５〜１．９３（１４Ｈ，ｍ，シクロオク
チル），３．５４〜３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），
３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′），４．１２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｈ−３′），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），
５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），７．４５（２Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＮＨ2 ），８．４１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） Compound No. 45 mp: 132 to 142 ° C. (foam) IR (KBr, cm −1 ): 2232 (acetylene) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.45 to 1.93 (14H, m, cyclooctyl), 3.54 to 3.68 (2H, m, H-5 '),
3.95 (1H, dd, H-4 '), 4.12 (1H,
dd, H-3 '), 4.50 (1H, t, H-2'),
5.87 (1H, d, H-1 '), 7.45 (2H, b
rs, NH 2), 8.41 ( 1H, s, H-8)
【０１１１】元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ5 Ｏ5・１．５Ｈ2
Ｏとして） 計算値(%) ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，６．８０；Ｎ，１
５．７６ 実測値(%) ：Ｃ，５４．２３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１
５．４９Elemental analysis (C 20 H 27 N 5 O 5 .1.5H 2
Calculated value (%): C, 54.04; H, 6.80; N, 1
5.76 Found (%): C, 54.23; H, 6.80; N, 1
5.49
【０１１２】製剤例 １ 上記成分を均一に混合し、硬カプセルに200 mgずつ充填
した。 Formulation Example 1 The above components were uniformly mixed and filled into hard capsules at 200 mg each.
【０１１３】製剤例 ２ ２−〔（１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）エ
チニル〕アデノシン、乳糖、バレイショデンプン、結晶
セルロースおよび軽質無水ケイ酸を混合し、ヒドロキシ
プロピルセルロースの10% メタノール溶液を加えて練合
造粒し、径0.8mmのスクリーンで押し出して顆粒を調製
し、乾燥したのちステアリン酸マグネシウムを加えて圧
縮成形し、 200mgの錠剤とした。 Formulation Example 2 2-[(1-hydroxycyclohexan-1-yl) ethynyl] adenosine, lactose, potato starch, crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid are mixed, and a 10% methanol solution of hydroxypropyl cellulose is added to knead and granulate, Granules were prepared by extruding with a screen having a diameter of 0.8 mm, dried, magnesium stearate was added, and compression molding was performed to obtain tablets of 200 mg.
【０１１４】製剤例 ３ ２−（シクロヘキシルエチニル） アデノシン（化合物No.25 ） 25mg プロピレングリコール 全量 10ml ２−（シクロヘキシルエチニル）アデノシンをプロピレ
ングリコールに溶解して無菌濾過した後、アンプルに0.
2ml ずつ充填した。 Formulation Example 3 2- (Cyclohexylethynyl) adenosine (Compound No. 25) 25 mg Propylene glycol Total amount 10 ml 2- (Cyclohexylethynyl) adenosine was dissolved in propylene glycol and sterile filtered, and then put into an ampoule.
2 ml each was filled.
【０１１５】製剤例 ４ 上記成分を６０℃で加温溶融して均一に混合した後プラ
スチックの型に流し込んで冷却し、1gの坐剤とした。 Formulation Example 4 The above ingredients were heated and melted at 60 ° C., uniformly mixed, then poured into a plastic mold and cooled to obtain 1 g of a suppository.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松 田 彰 北海道札幌市北区北23条西13丁目文部省用 地（番地なし） 南新川公務員宿舎10− 501号 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Akira Matsuda 13th North Kita-ku, Sapporo-shi, Hokkaido 13th West, Ministry of Education Land (no street number) Minami-Shinkawa Civil Servant Dormitory No. 10-501
Claims (3)
の整数を示し、ｎは０または１〜３の整数を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子、水酸基の保
護基またはりん酸残基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は
同一であっても相異なっていてもよい〕で表わされる２
−置換アデノシン誘導体およびその塩。1. A compound represented by the general formula [I]: [In the formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and m is 2 to 7
, N is an integer of 0 or 1 to 3,
R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group or a phosphoric acid residue, and R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different]
-Substituted adenosine derivatives and salts thereof.
またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
することを特徴とする循環器疾患用薬。2. A drug for cardiovascular disease, which comprises the 2-substituted adenosine derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
項２記載の循環器疾患用薬。3. The drug for cardiovascular disease according to claim 2, wherein the drug for cardiovascular disease is a hypotensive agent.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/799,071 US5189027A (en) | 1990-11-30 | 1991-11-27 | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| CA002056596A CA2056596C (en) | 1990-11-30 | 1991-11-28 | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| AT91120461T ATE122355T1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | 2-SUBSTITUTED ADENOSINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR USE AGAINST INFECTIOUS DISEASES. |
| ES91120461T ES2073653T3 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | 2-SUBSTITUTED ADENOSINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR DISEASES OF THE CIRCULATORY SYSTEM. |
| EP91120461A EP0488336B1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | 2-Substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| DE69109631T DE69109631T2 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | 2-Substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for use against infectious diseases. |
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|---|---|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005832A1 (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Heart function restorative |
| US5852000A (en) * | 1993-08-25 | 1998-12-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Cardiac rehabilitation agent |
| JP2005508933A (en) * | 2001-10-01 | 2005-04-07 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 2-propyladenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
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