JPH0578254A - 抗炎症剤または消化管運動機能調整剤 - Google Patents
抗炎症剤または消化管運動機能調整剤Info
- Publication number
- JPH0578254A JPH0578254A JP3361039A JP36103991A JPH0578254A JP H0578254 A JPH0578254 A JP H0578254A JP 3361039 A JP3361039 A JP 3361039A JP 36103991 A JP36103991 A JP 36103991A JP H0578254 A JPH0578254 A JP H0578254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ester
- alkanoyl
- regulator
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物または医薬と
して許容されるその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤または消化管運動機能調整剤。 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基、Ｒ２は水酸基、Ｒ
３は（保護された）カルボキシ基、Ｒ４およびＲ５は
（保護された）水酸基、Ｒ６は（保護された）水酸基ま
たは低級アルコキシ基であり、またはＲ２とＲ３とが互
いに結合して基−Ｏ−ＣＯ−を表わし、点線の沿えられ
た結合は単結合または二重結合である〕 【効果】 この発明の抗炎症剤は関節リウマチ（例え
ば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節症（例えば、
変形性膝関節症など）、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群等
の種々の関節炎等の予防および治療に有効で、また消化
管運動機能調整剤は下痢、便秘等の過敏性腸症候群等の
予防および治療に有効である。
して許容されるその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤または消化管運動機能調整剤。 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基、Ｒ２は水酸基、Ｒ
３は（保護された）カルボキシ基、Ｒ４およびＲ５は
（保護された）水酸基、Ｒ６は（保護された）水酸基ま
たは低級アルコキシ基であり、またはＲ２とＲ３とが互
いに結合して基−Ｏ−ＣＯ−を表わし、点線の沿えられ
た結合は単結合または二重結合である〕 【効果】 この発明の抗炎症剤は関節リウマチ（例え
ば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節症（例えば、
変形性膝関節症など）、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群等
の種々の関節炎等の予防および治療に有効で、また消化
管運動機能調整剤は下痢、便秘等の過敏性腸症候群等の
予防および治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、下記一般式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬として許容される塩を有
効成分として含有する抗炎症剤または消化管運動機能調
整剤に関するものであり、医療の分野で利用される。
示される化合物またはその医薬として許容される塩を有
効成分として含有する抗炎症剤または消化管運動機能調
整剤に関するものであり、医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】この発明の下記一般式（Ｉ）で示される
化合物は公知化合物であり、Ｐ物質拮抗作用、ニューロ
キニンＡ拮抗作用などの薬理活性を有することが知られ
ている（例えば、ヨーロッパ特許出願公開第０３３６２
３０Ａ２号）が抗炎症作用または消化管運動機能の調整
作用を有することは全く知られていない。
化合物は公知化合物であり、Ｐ物質拮抗作用、ニューロ
キニンＡ拮抗作用などの薬理活性を有することが知られ
ている（例えば、ヨーロッパ特許出願公開第０３３６２
３０Ａ２号）が抗炎症作用または消化管運動機能の調整
作用を有することは全く知られていない。
【０００３】
【発明の構成】この発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素またはアシル基であり、Ｒ２は水酸
基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
であるか、またはＲ２とＲ３とが互いに結合して 基または保護された水酸基、Ｒ６は水酸基、保護された
水酸基または低級アルコ して許容されるその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤または消化管運動機能調整剤に関す
る。
基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
であるか、またはＲ２とＲ３とが互いに結合して 基または保護された水酸基、Ｒ６は水酸基、保護された
水酸基または低級アルコ して許容されるその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤または消化管運動機能調整剤に関す
る。
【０００４】化合物（Ｉ）の医薬として許容される適当
な塩の種類としては、慣用の無毒性の塩、すなわち各種
塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。よ
り具体的には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例え
ば、トリエチルアミン塩ピリジン塩、ピコリン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、有機
カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例え
ば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸
または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等）などが挙げられる。
な塩の種類としては、慣用の無毒性の塩、すなわち各種
塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。よ
り具体的には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例え
ば、トリエチルアミン塩ピリジン塩、ピコリン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、有機
カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例え
ば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸
または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等）などが挙げられる。
【０００５】本明細書における以上の記載ならびに以下
の記載において、本発明の範囲に包含される諸定義の適
当な具体例ないし説明は、以下の通りである。「低級」
とは、特記なき限り炭素原子１〜６個の範囲を意味す
る。「高級」とは、特記なき限り炭素原子７〜２０個の
範囲を意味する。
の記載において、本発明の範囲に包含される諸定義の適
当な具体例ないし説明は、以下の通りである。「低級」
とは、特記なき限り炭素原子１〜６個の範囲を意味す
る。「高級」とは、特記なき限り炭素原子７〜２０個の
範囲を意味する。
【０００６】「アシル基」の適当な例としては、カルバ
モイル基、脂肪族アシル基、芳香環をもつアシル基（以
下、芳香族アシル基と称する）または複素環をもつアシ
ル基（以下、複素環アシル基と称する）を挙げることが
できる。
モイル基、脂肪族アシル基、芳香環をもつアシル基（以
下、芳香族アシル基と称する）または複素環をもつアシ
ル基（以下、複素環アシル基と称する）を挙げることが
できる。
【０００７】上記アシル基の適当な具体例としては、低
級または高級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノ
イル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイ
ル、ノナデカノイル、アイコサノイル等）、低級または
高級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボ
ニル等）、低級または高級アルカンスルホニル基（例え
ば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、低級ま
たは高級アルコキシスルホニル基（例えば、メトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル等）などのような脂肪族
アシル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル等）、アリール（低級）アルカノイル基
（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、
フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニル
ペンタノイル、フェニルヘキサノイル等のフェニル（低
級）アルカノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパ
ノイル、ナフチルブタノイル等のナフチル（低級）アル
カノイル等）、アリール（低級）アルケノイル基（例え
ば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェ
ニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニル
ヘキセノイル等のフェニル（低級）アルケノイル、ナフ
チルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペン
テノイル等のナフチル（低級）アルケノイル等）、アリ
ール（低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシカ
ルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（例えば、
フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル
等）、アリールオキシ（低級）アルカノイル基（例え
ば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）、アリールグリオキシロイル基（例えば、フェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等）、ア
レーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル等）などのような芳香族アシル
基、複素環カルボニル基（例えば、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイル等）、複素環（低級）アルカノイル基
（例えば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、
チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニル
ヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル、テトラゾリルアセチル等）、複素環グリオキシ
ロイル基（例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チエ
ニルグリオキシロイル等）などのような複素環アシル基
が挙げられ、上記「複素環カルボニル基」「複素環（低
級）アルカノイル基」および「複素環グリオキシロイル
基」中の複素環部分の適当な具体例としては、酸素、硫
黄、窒素その他の少なくとも１つのヘテロ原子をもつ飽
和または不飽和の、単環または多環状の複素環基、が挙
げられる。
級または高級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノ
イル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイ
ル、ノナデカノイル、アイコサノイル等）、低級または
高級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボ
ニル等）、低級または高級アルカンスルホニル基（例え
ば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、低級ま
たは高級アルコキシスルホニル基（例えば、メトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル等）などのような脂肪族
アシル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル等）、アリール（低級）アルカノイル基
（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、
フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニル
ペンタノイル、フェニルヘキサノイル等のフェニル（低
級）アルカノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパ
ノイル、ナフチルブタノイル等のナフチル（低級）アル
カノイル等）、アリール（低級）アルケノイル基（例え
ば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェ
ニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニル
ヘキセノイル等のフェニル（低級）アルケノイル、ナフ
チルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペン
テノイル等のナフチル（低級）アルケノイル等）、アリ
ール（低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシカ
ルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（例えば、
フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル
等）、アリールオキシ（低級）アルカノイル基（例え
ば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）、アリールグリオキシロイル基（例えば、フェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等）、ア
レーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル等）などのような芳香族アシル
基、複素環カルボニル基（例えば、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイル等）、複素環（低級）アルカノイル基
（例えば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、
チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニル
ヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル、テトラゾリルアセチル等）、複素環グリオキシ
ロイル基（例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チエ
ニルグリオキシロイル等）などのような複素環アシル基
が挙げられ、上記「複素環カルボニル基」「複素環（低
級）アルカノイル基」および「複素環グリオキシロイル
基」中の複素環部分の適当な具体例としては、酸素、硫
黄、窒素その他の少なくとも１つのヘテロ原子をもつ飽
和または不飽和の、単環または多環状の複素環基、が挙
げられる。
【０００８】特に好ましい複素環基としては、１〜４の
窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、望ましくは５〜６
員環の複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキ
シド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４
−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２
Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例
えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）な
ど、１〜４の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、さらに
望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえばピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルな
ど、１〜４の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、た
とえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダ
ゾリル、ベンゾトリアゾールなど、１〜２の酸素原子お
よび１〜３の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、さら
に望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえばオキサ
ゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）など、１
〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和の３
〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、た
とえばモルホリニル、シドノニルなど、１〜２の酸素原
子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環
基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾ
リルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を
含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチア
ジニルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子
を含む飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２の硫
黄原子を含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜
６員環の複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチ
イニル、ジヒドロジチオニルなど、１〜２の硫黄原子お
よび１〜３の窒素原子を含む下飽和の縮合複素環基、た
とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど、
１つの酸素原子を含む不飽和の３〜８員環、より望まし
くは５〜６員環の複素単環基、たとえばフリルなど、１
つの酸素原子および１〜２の硫黄原子を含む不飽和の３
〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、た
とえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜２の硫黄原子
を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾチエニ
ル、ベンゾジチイニルなど、１つの酸素原子および１〜
２の硫黄原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベ
ンズオキサチイニルなどのような複素環基が挙げられ
る。
窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、望ましくは５〜６
員環の複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキ
シド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４
−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２
Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例
えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）な
ど、１〜４の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、さらに
望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえばピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルな
ど、１〜４の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、た
とえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダ
ゾリル、ベンゾトリアゾールなど、１〜２の酸素原子お
よび１〜３の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、さら
に望ましくは５〜６員環の複素単環基、たとえばオキサ
ゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）など、１
〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和の３
〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、た
とえばモルホリニル、シドノニルなど、１〜２の酸素原
子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環
基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾ
リルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を
含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチア
ジニルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子
を含む飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２の硫
黄原子を含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜
６員環の複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチ
イニル、ジヒドロジチオニルなど、１〜２の硫黄原子お
よび１〜３の窒素原子を含む下飽和の縮合複素環基、た
とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど、
１つの酸素原子を含む不飽和の３〜８員環、より望まし
くは５〜６員環の複素単環基、たとえばフリルなど、１
つの酸素原子および１〜２の硫黄原子を含む不飽和の３
〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、た
とえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜２の硫黄原子
を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾチエニ
ル、ベンゾジチイニルなど、１つの酸素原子および１〜
２の硫黄原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベ
ンズオキサチイニルなどのような複素環基が挙げられ
る。
【０００９】前記のアシル部分は１ないし１０の同種ま
たは相異なる適当な置換基をもっていてもよく、このよ
うな置換基の例としては、低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級ア
ルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−、２−または３−ブテニル、１−、２−、３−
または４−ペンテニル、１−、２−、３−、４−または
５−ヘキセニル等）、低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、低級アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ等）、シクロ（低級）
アルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、シクロ（低級）アルケニル基（例えば、シクロヘ
キセニル等）、ハロゲン、アミノ基、保護されたアミノ
基、水酸基、保護された水酸基、シアノ基、ニトロ基、
カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、スルホ基、ス
ルファモイル基、イミノ基、オキソ基、アミノ（低級）
アルキル基（例えば、アミノメチル、アミノエチル
等）、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシ（低級）アル
キル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒ
ドロキシエチル、１−、２−または３−ヒドロキシプロ
ピル等）、シアノ（低級）アルケニルチオ（例えば、シ
アノビニルチオ等）などを挙げることができる。
たは相異なる適当な置換基をもっていてもよく、このよ
うな置換基の例としては、低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級ア
ルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−、２−または３−ブテニル、１−、２−、３−
または４−ペンテニル、１−、２−、３−、４−または
５−ヘキセニル等）、低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、低級アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ等）、シクロ（低級）
アルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、シクロ（低級）アルケニル基（例えば、シクロヘ
キセニル等）、ハロゲン、アミノ基、保護されたアミノ
基、水酸基、保護された水酸基、シアノ基、ニトロ基、
カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、スルホ基、ス
ルファモイル基、イミノ基、オキソ基、アミノ（低級）
アルキル基（例えば、アミノメチル、アミノエチル
等）、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシ（低級）アル
キル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒ
ドロキシエチル、１−、２−または３−ヒドロキシプロ
ピル等）、シアノ（低級）アルケニルチオ（例えば、シ
アノビニルチオ等）などを挙げることができる。
【００１０】「保護された水酸基」における「水酸基保
護基」の適当な例としては、フェニル（低級）アルキル
基（例えば、ベンジル等）、上記のアシル基などが挙げ
られる。適当な「保護されたカルボキシ基」としてはエ
ステル化されたカルボキシ基が含まれる。エステル化さ
れたカルボキシ基のエステル部分としての適当な例とし
ては、少なくとも一つの適当な置換基をもっていてもよ
いメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、たとえば
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−また
は２−アセトキシエチルエステル、１−、２−または３
−アセトキシプロピルエステル、１−、２−、３−また
は４−アセトキシブチルエステル、１−または２−プロ
ピオニルオキシエチルエステル、１−、２−または３−
プロピオニルオキシプロピルエステル、１−または２−
ブチリルオキシエチルエステル、１−または２−イソブ
チルオキシエチルエステル、１−または２−ピバロイル
オキシエチルエステル、１−または２−ヘキサノイルオ
キシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステ
ル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３
−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−または
２−ペンタノイルオキシエチルエステル等）、低級アル
カンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、２
−メシルエチル等）、モノー、ジーまたはトリーハロ
（低級）アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル
等）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル
エステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、フタリジ
リデン（低級）アルキルエステルまたは（５−低級アル
キル２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステル等］など、低級アルケニルエステル（例えば、ビ
ニルエステル、アリルエステル等）、低級アルキニルエ
ステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステ
ル等）、少なくとも一つの適当な置換基をもっていても
よいアリール（低級）アルキルエステル、たとえば非置
換または置換モノ、ジまたはトリフェニル（低級）アル
キルエステル（例えば、ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）など、
少なくとも一つの適当な置換基をもっていてもよいアリ
ールエステル（例えば、フェニルエステル、４−クロロ
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル等）、フタリジルエステルなどを挙げる
ことができる。
護基」の適当な例としては、フェニル（低級）アルキル
基（例えば、ベンジル等）、上記のアシル基などが挙げ
られる。適当な「保護されたカルボキシ基」としてはエ
ステル化されたカルボキシ基が含まれる。エステル化さ
れたカルボキシ基のエステル部分としての適当な例とし
ては、少なくとも一つの適当な置換基をもっていてもよ
いメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、たとえば
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−また
は２−アセトキシエチルエステル、１−、２−または３
−アセトキシプロピルエステル、１−、２−、３−また
は４−アセトキシブチルエステル、１−または２−プロ
ピオニルオキシエチルエステル、１−、２−または３−
プロピオニルオキシプロピルエステル、１−または２−
ブチリルオキシエチルエステル、１−または２−イソブ
チルオキシエチルエステル、１−または２−ピバロイル
オキシエチルエステル、１−または２−ヘキサノイルオ
キシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステ
ル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３
−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−または
２−ペンタノイルオキシエチルエステル等）、低級アル
カンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、２
−メシルエチル等）、モノー、ジーまたはトリーハロ
（低級）アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル
等）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル
エステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、フタリジ
リデン（低級）アルキルエステルまたは（５−低級アル
キル２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステル等］など、低級アルケニルエステル（例えば、ビ
ニルエステル、アリルエステル等）、低級アルキニルエ
ステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステ
ル等）、少なくとも一つの適当な置換基をもっていても
よいアリール（低級）アルキルエステル、たとえば非置
換または置換モノ、ジまたはトリフェニル（低級）アル
キルエステル（例えば、ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）など、
少なくとも一つの適当な置換基をもっていてもよいアリ
ールエステル（例えば、フェニルエステル、４−クロロ
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル等）、フタリジルエステルなどを挙げる
ことができる。
【００１１】適当な「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンチルオキシ、
ヘキシルオキシなどが挙げられる。「保護されたアミノ
基」における「アミノ保護基」の適当な例としては、上
記のアシル基などが挙げられる。
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンチルオキシ、
ヘキシルオキシなどが挙げられる。「保護されたアミノ
基」における「アミノ保護基」の適当な例としては、上
記のアシル基などが挙げられる。
【００１２】化合物（Ｉ）の望ましい具体例は次の通り
である。Ｒ１は水素、アリール（低級）アルコキシカル
ボニル基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコ
キシカルボニル基）、低級アルカノイル基、高級アルカ
ノイル基（さらに望ましくはＣ１５−Ｃ２０アルカノイ
ル基）、アロイル基（さらに望ましくは、ベンゾイル
基）、複素環（低級）アルカノイル基（さらに望ましく
は、チエニル（低級）アルカノイル基）、低級アルケニ
ル基で置換されたアリール（低級）アルケノイル基（さ
らに望ましくは、低級アルケニル基で置換されたフェニ
ル（低級）アルケノイル基）または低級アルキル基で置
換されたアリール（低級）アルカノイル基（さらに望ま
しくは、低級アルキル基で置換されたフェニル（低級）
アルカノイル基）であり、Ｒ２は水酸基、Ｒ３はカルボ
キシ基またはエステル化されたカルボキシ基（さらに望
ましくは、低級アルコキシカル わし、Ｒ４は水酸基、アリール（低級）アルコキシ基
（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコキシ基）
またはアシルオキシ基（さらに望ましくは低級アルカノ
イルオキシ基）、Ｒ５は水酸基、アリール（低級）アル
コキシ基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコ
キシ基）またはアシルオキシ基（さらに望ましくは、低
級アルカノイルオキシ基）、Ｒ６は水酸基、低級アルコ
キシ基、アリール（低級）アルコキシ基（さらに望まし
くは、フェニル（低級）アルコキシ基）またはアシルオ
キシ基（さらに望ましくは低級アルカノイルオキシ
基）、
である。Ｒ１は水素、アリール（低級）アルコキシカル
ボニル基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコ
キシカルボニル基）、低級アルカノイル基、高級アルカ
ノイル基（さらに望ましくはＣ１５−Ｃ２０アルカノイ
ル基）、アロイル基（さらに望ましくは、ベンゾイル
基）、複素環（低級）アルカノイル基（さらに望ましく
は、チエニル（低級）アルカノイル基）、低級アルケニ
ル基で置換されたアリール（低級）アルケノイル基（さ
らに望ましくは、低級アルケニル基で置換されたフェニ
ル（低級）アルケノイル基）または低級アルキル基で置
換されたアリール（低級）アルカノイル基（さらに望ま
しくは、低級アルキル基で置換されたフェニル（低級）
アルカノイル基）であり、Ｒ２は水酸基、Ｒ３はカルボ
キシ基またはエステル化されたカルボキシ基（さらに望
ましくは、低級アルコキシカル わし、Ｒ４は水酸基、アリール（低級）アルコキシ基
（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコキシ基）
またはアシルオキシ基（さらに望ましくは低級アルカノ
イルオキシ基）、Ｒ５は水酸基、アリール（低級）アル
コキシ基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコ
キシ基）またはアシルオキシ基（さらに望ましくは、低
級アルカノイルオキシ基）、Ｒ６は水酸基、低級アルコ
キシ基、アリール（低級）アルコキシ基（さらに望まし
くは、フェニル（低級）アルコキシ基）またはアシルオ
キシ基（さらに望ましくは低級アルカノイルオキシ
基）、
【００１３】この発明の化合物（Ｉ）または医薬として
許容される塩は抗炎症作用または消化管運動機能の調整
作用を有し、抗炎症剤または消化管運動機能調整剤の有
効成分として有用である。この発明の抗炎症剤は関節リ
ウマチ（例えば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節
症（例えば、変形性膝関節症など）、肩関節周囲炎、頸
肩腕症候群等の種々の関節炎等の予防および治療に有効
で、また消化管運動機能調整剤は下痢、便秘等の過敏性
腸症候群等の予防および治療に有効である。これらの有
効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許容さ
れる塩はそれ自体をそのまま投与することもできるが、
一般には、医薬として許容される種々の製剤組成物とし
て投与される。
許容される塩は抗炎症作用または消化管運動機能の調整
作用を有し、抗炎症剤または消化管運動機能調整剤の有
効成分として有用である。この発明の抗炎症剤は関節リ
ウマチ（例えば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節
症（例えば、変形性膝関節症など）、肩関節周囲炎、頸
肩腕症候群等の種々の関節炎等の予防および治療に有効
で、また消化管運動機能調整剤は下痢、便秘等の過敏性
腸症候群等の予防および治療に有効である。これらの有
効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許容さ
れる塩はそれ自体をそのまま投与することもできるが、
一般には、医薬として許容される種々の製剤組成物とし
て投与される。
【００１４】製剤組成物の剤形の例としては、例えば溶
液、乳濁液、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠
剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ
る。
液、乳濁液、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠
剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ
る。
【００１５】これらの製剤組成物は例えば蔗糖、でんぷ
ん、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でんぷ
ん等の結合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素ナトリ
ウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メント
ール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、
例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等の分散剤、例え
ば水等の溶剤、例えば塩化ナトリウム等の等張化剤、例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン
等のベースワックス等を用いて、常法により製剤化され
る。
ん、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でんぷ
ん等の結合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素ナトリ
ウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メント
ール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、
例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等の分散剤、例え
ば水等の溶剤、例えば塩化ナトリウム等の等張化剤、例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン
等のベースワックス等を用いて、常法により製剤化され
る。
【００１６】この発明の製剤組成物の投与量は患者の年
令、体重、症状、投与法などにより異なるが、通常、そ
の有効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を１回当たり１〜３００ｍｇの範囲内で、好
ましくは１０〜１００ｍｇの範囲内で、経口投与または
非経口投与（例えば、関節内投与、静脈内投与など）さ
れる。
令、体重、症状、投与法などにより異なるが、通常、そ
の有効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を１回当たり１〜３００ｍｇの範囲内で、好
ましくは１０〜１００ｍｇの範囲内で、経口投与または
非経口投与（例えば、関節内投与、静脈内投与など）さ
れる。
【００１７】次に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
医薬として許容される塩が優れた抗炎症作用および消化
管運動機能の調整作用を示すことを試験例により説明す
る。
医薬として許容される塩が優れた抗炎症作用および消化
管運動機能の調整作用を示すことを試験例により説明す
る。
【００１８】試験化合物 下記構造式で示される化合物 （以下、テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａと略称）
【００１９】（ａ）ラットカラゲニンひざ浮腫に対する
作用：動物は８週令のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットを使用
した。ペントバルビタールナトリウムの生理食塩水溶液
（５０ｍｇ／ｍｌ）の０．２ｍｌをラットに腹腔内投与
して麻酔し、エバンスブルーの生理食塩水溶液（１０ｍ
ｇ／ｍｌ）の２ｍｌ／ｋｇを静脈内投与した後、右ひざ
関節腔内へ２％カラゲニン生理食塩水溶液（０．１ｍ
ｌ）を投与した。４時間後殺し、皮をはいで関節部を露
出し、エバンスブルーの漏出を観察した後、関節腔内へ
生理食塩水溶液（０．１５ｍｌ）を注入して切開し、５
μｌの関節腔内液を採取した。得られた関節腔内液を生
理食塩水溶液（４０μｌ）で希釈した後細胞計数器で顕
微鏡下細胞数を数えた。試験化合物（テトラヒドロ−Ｗ
Ｓ９３２６Ａ）は０．１％メチルセルロース生理食塩水
溶液で懸濁液とし、０．１ｍｌをカラゲニン投与の１５
分前にひざ関節内投与した。
作用：動物は８週令のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットを使用
した。ペントバルビタールナトリウムの生理食塩水溶液
（５０ｍｇ／ｍｌ）の０．２ｍｌをラットに腹腔内投与
して麻酔し、エバンスブルーの生理食塩水溶液（１０ｍ
ｇ／ｍｌ）の２ｍｌ／ｋｇを静脈内投与した後、右ひざ
関節腔内へ２％カラゲニン生理食塩水溶液（０．１ｍ
ｌ）を投与した。４時間後殺し、皮をはいで関節部を露
出し、エバンスブルーの漏出を観察した後、関節腔内へ
生理食塩水溶液（０．１５ｍｌ）を注入して切開し、５
μｌの関節腔内液を採取した。得られた関節腔内液を生
理食塩水溶液（４０μｌ）で希釈した後細胞計数器で顕
微鏡下細胞数を数えた。試験化合物（テトラヒドロ−Ｗ
Ｓ９３２６Ａ）は０．１％メチルセルロース生理食塩水
溶液で懸濁液とし、０．１ｍｌをカラゲニン投与の１５
分前にひざ関節内投与した。
【００２０】
【００２１】（ｂ）マウスにおける炭末輸送に対する作
用：動物は１夜絶食した５週令のＩＣＲ系雄性マウスを
使用した。試験化合物（テトラヒドロ−ＷＳ９３２６
Ａ）を溶媒［エタノール、ポリエチレングリコール４０
０および蒸留水（１：１：３）の混液］に溶解後腹腔内
投与（０．１ｍｌ／１０ｇ）し、１０分後に１０％炭末
／ヒマシ油の懸濁液（０．１ｍｌ／２０ｇ）または１０
％炭末／０．５％メチルセルロース生理食塩水溶液の懸
濁液（０．１ｍｌ／２０ｇ）を経口投与した。２０分後
にマウスを殺し、小腸を取り出し、炭末の移動距離を測
定した。
用：動物は１夜絶食した５週令のＩＣＲ系雄性マウスを
使用した。試験化合物（テトラヒドロ−ＷＳ９３２６
Ａ）を溶媒［エタノール、ポリエチレングリコール４０
０および蒸留水（１：１：３）の混液］に溶解後腹腔内
投与（０．１ｍｌ／１０ｇ）し、１０分後に１０％炭末
／ヒマシ油の懸濁液（０．１ｍｌ／２０ｇ）または１０
％炭末／０．５％メチルセルロース生理食塩水溶液の懸
濁液（０．１ｍｌ／２０ｇ）を経口投与した。２０分後
にマウスを殺し、小腸を取り出し、炭末の移動距離を測
定した。
【００２２】 （Ｃ）毒性試験 下記成分からなる試験化合物（テトラヒドロ−ＷＳ９３
２６Ａ）の懸濁型注射剤をウサギ（雄雌各６匹）および
イヌ（雄雌各３匹）に週２回４週間膝関節内に投与し
た。投与量は１回当りウサギでは８ｍｇ／ｋｇ、イヌで
は１２ｍｇ／ｋｇとした。どちらの動物種においても試
験化合物の投与による死亡はみられなかった。 ［懸濁型注射剤（１ｍｌ当りの成分）］ 試験化合物 ２０ ｍｇ ポリソルベート８０ ２ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ７．５ｍｇ ベンジルアルコール ９ ｍｇ 塩化ナトリウム ９ ｍｇ 注射用水 適量
２６Ａ）の懸濁型注射剤をウサギ（雄雌各６匹）および
イヌ（雄雌各３匹）に週２回４週間膝関節内に投与し
た。投与量は１回当りウサギでは８ｍｇ／ｋｇ、イヌで
は１２ｍｇ／ｋｇとした。どちらの動物種においても試
験化合物の投与による死亡はみられなかった。 ［懸濁型注射剤（１ｍｌ当りの成分）］ 試験化合物 ２０ ｍｇ ポリソルベート８０ ２ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ７．５ｍｇ ベンジルアルコール ９ ｍｇ 塩化ナトリウム ９ ｍｇ 注射用水 適量
【００２３】以下に本発明を実施例により説明する。
【００２４】実施例１ 下記処方の製剤粉末をカプセル充填してカプセル剤を得
る。 処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ １００ ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ ステアリン酸ポリオキシル４０ １ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ ｍｇ
る。 処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ １００ ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ ステアリン酸ポリオキシル４０ １ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ ｍｇ
【００２５】実施例２ 下記処方中の成分を常法に従って混合し、粒状にして顆
粒を得る。 顆粒の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３０．０ （重量％） ラクトース ６９．４ ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
粒を得る。 顆粒の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３０．０ （重量％） ラクトース ６９．４ ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
【００２６】実施例３ 下記処方中の成分を常法に従って混合し、粉末化して散
剤を得る。 散剤の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３０．０ （重量％） ラクトース ６９．４ ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
剤を得る。 散剤の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３０．０ （重量％） ラクトース ６９．４ ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
【００２７】実施例４ 下記処方中の成分を常法に従って混合し、圧縮して錠剤
を得る。 錠剤の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３００ （ｍｇ） ラクトース １００．８ クロスカルメロースナトリウムＡ型 ９ ヒドロキシプロピルセルロース ３ ステアリン酸ポリオキシル４０ ３ ステアリン酸マグネシウム ４．２ ４２０ｍｇ／１錠 この様にして得られた錠剤を、必要に応じて、フィルム
コーチングまたは腸溶コーチングしてフィルムコーチン
グ錠または腸溶錠とする。
を得る。 錠剤の処方内容 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ ３００ （ｍｇ） ラクトース １００．８ クロスカルメロースナトリウムＡ型 ９ ヒドロキシプロピルセルロース ３ ステアリン酸ポリオキシル４０ ３ ステアリン酸マグネシウム ４．２ ４２０ｍｇ／１錠 この様にして得られた錠剤を、必要に応じて、フィルム
コーチングまたは腸溶コーチングしてフィルムコーチン
グ錠または腸溶錠とする。
【００２８】実施例５ 注射用蒸留水１００ｍｌにカルボキシメチルセルロース
ナトリウム１ｇを加え、混合溶解する。これにポリソル
ベート８０ ４０ｍｇを加え、混合した後、テトラヒド
ロ−ＷＳ９３２６Ａ １ｇを加え、分散させることによ
り、懸濁型注射剤を得る。
ナトリウム１ｇを加え、混合溶解する。これにポリソル
ベート８０ ４０ｍｇを加え、混合した後、テトラヒド
ロ−ＷＳ９３２６Ａ １ｇを加え、分散させることによ
り、懸濁型注射剤を得る。
【００２９】実施例６ マクロゴール４００ ５０ｍｌにテトラヒドロ−ＷＳ９
３２６Ａ １ｇを加え、混合溶解する。これに注射用蒸
留水を加えて１００ｍｌにすることで溶解型注射剤を得
る。
３２６Ａ １ｇを加え、混合溶解する。これに注射用蒸
留水を加えて１００ｍｌにすることで溶解型注射剤を得
る。
【００３０】実施例７ テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａにポリソルベート８０の
注射用水溶液を加え、分散させた後、塩化ナトリウム、
ベンジルアルコール及びカルボキシメチルセルロースナ
トリウムを含む注射用水溶液を加える。この懸濁液５ｍ
ｌをアンプルに充填、熔封して、下記成分を有する懸濁
型注射剤を得る。 １ｍｌ当りの成分 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ １０ ｍｇ ポリソルベート８０ ２ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ７．５ｍｇ ベンジルアルコール ９ ｍｇ 塩化ナトリウム ９ ｍｇ 注射用水 適量
注射用水溶液を加え、分散させた後、塩化ナトリウム、
ベンジルアルコール及びカルボキシメチルセルロースナ
トリウムを含む注射用水溶液を加える。この懸濁液５ｍ
ｌをアンプルに充填、熔封して、下記成分を有する懸濁
型注射剤を得る。 １ｍｌ当りの成分 テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａ １０ ｍｇ ポリソルベート８０ ２ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ７．５ｍｇ ベンジルアルコール ９ ｍｇ 塩化ナトリウム ９ ｍｇ 注射用水 適量
【００３１】 上記構造式で示される化合物を１０％パラジウム−炭素
で還元して、テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａを得る。
で還元して、テトラヒドロ−ＷＳ９３２６Ａを得る。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式： （式中、Ｒ１は水素またはアシル基であり、Ｒ２は水酸
基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
であるか、またはＲ２とＲ３とが互いに結合して 基または保護された水酸基、Ｒ６は水酸基、保護された
水酸基または低級アルコ して許容されるその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤または消化管運動機能調整剤。 - 【請求項２】 Ｒ１が水素、アリール（低級）アルコキ
シカルボニル基、低級アルカノイル基、高級アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環（低級）アルカノイル基、低
級アルケニル基で置換されたアリール（低級）アルケノ
イル基、または低級アルキル基で置換されたアリール
（低級）アルカノイル基である請求項１の抗炎症剤また
は消化管運動機能調整剤。 - 【請求項３】 Ｒ１が水素、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル基、低級アルカノイル基、Ｃ１５−Ｃ２０
アルカノイル基、ベンゾイル基、チエニル（低級）アル
カノイル基、低級アルケニル基で置換されたフェニル
（低級）アルケノイル基、または低級アルキル基で置換
されたフェニル（低級）アルカノイル基である請求項２
の抗炎症剤または消化管運動機能調整剤。 - 【請求項４】 Ｒ１が低級アルキル基で置換されたフェ
ニル（低級）アルカ 剤または消化管運動機能調整剤。 - 【請求項５】 Ｒ１が３−（２−ペンチルフェニル）プ
ロパノイル基である請求項４の抗炎症剤または消化管運
動機能調整剤。 - 【請求項６】 請求項１の関節炎予防・治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41829890 | 1990-12-21 | ||
| JP2-418298 | 1990-12-21 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6206278A Division JPH07165601A (ja) | 1990-12-21 | 1994-08-31 | 消化管運動機能調整剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578254A true JPH0578254A (ja) | 1993-03-30 |
| JPH0710778B2 JPH0710778B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=18526172
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3361039A Expired - Lifetime JPH0710778B2 (ja) | 1990-12-21 | 1991-12-16 | 抗炎症剤 |
| JP6206278A Pending JPH07165601A (ja) | 1990-12-21 | 1994-08-31 | 消化管運動機能調整剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6206278A Pending JPH07165601A (ja) | 1990-12-21 | 1994-08-31 | 消化管運動機能調整剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616556A (ja) |
| EP (1) | EP0498069B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0710778B2 (ja) |
| KR (1) | KR100235150B1 (ja) |
| AT (1) | ATE129409T1 (ja) |
| CA (1) | CA2058168A1 (ja) |
| DE (1) | DE69114117T2 (ja) |
| DK (1) | DK0498069T3 (ja) |
| TW (2) | TW213862B (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| DE60038185T2 (de) | 1999-11-03 | 2009-02-19 | Amr Technology, Inc. | Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin |
| KR100821410B1 (ko) | 2000-07-11 | 2008-04-10 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 |
| KR101412339B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-06-25 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도 |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| NZ565111A (en) | 2005-07-15 | 2011-10-28 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| WO2008084261A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| WO2010132487A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
| ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
| CN102595902B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 7-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途 |
| NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| RU2624045C2 (ru) | 2010-08-17 | 2017-06-30 | Сирна Терапьютикс,Инк | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US20140045832A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
| CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3294339B1 (en) * | 2015-05-15 | 2020-12-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the treatment of arthritis |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| TWI681301B (zh) * | 2018-09-07 | 2020-01-01 | 聚英企業管理顧問股份有限公司 | 可統計分類數量的搜尋裝置與方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8807921D0 (en) * | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ws-9326 & its derivatives |
| US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| ZA903856B (en) * | 1989-06-02 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Preparation of fri15224 substance for parenteral administration |
| US5164374A (en) * | 1990-12-17 | 1992-11-17 | Monsanto Company | Use of oligosaccharides for treatment of arthritis |
-
1991
- 1991-12-13 DE DE69114117T patent/DE69114117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-13 AT AT91121403T patent/ATE129409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 EP EP91121403A patent/EP0498069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 DK DK91121403.9T patent/DK0498069T3/da active
- 1991-12-16 JP JP3361039A patent/JPH0710778B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 TW TW080109897A patent/TW213862B/zh active
- 1991-12-18 TW TW082105260A patent/TW222584B/zh active
- 1991-12-20 KR KR1019910023581A patent/KR100235150B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CA CA002058168A patent/CA2058168A1/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-11-18 US US08/154,730 patent/US5616556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-31 JP JP6206278A patent/JPH07165601A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69114117T2 (de) | 1996-03-21 |
| DE69114117D1 (de) | 1995-11-30 |
| DK0498069T3 (da) | 1995-12-04 |
| KR100235150B1 (ko) | 1999-12-15 |
| EP0498069A3 (en) | 1992-11-04 |
| CA2058168A1 (en) | 1992-06-22 |
| EP0498069A2 (en) | 1992-08-12 |
| ATE129409T1 (de) | 1995-11-15 |
| EP0498069B1 (en) | 1995-10-25 |
| JPH0710778B2 (ja) | 1995-02-08 |
| TW213862B (ja) | 1993-10-01 |
| KR920012113A (ko) | 1992-07-25 |
| US5616556A (en) | 1997-04-01 |
| TW222584B (ja) | 1994-04-21 |
| JPH07165601A (ja) | 1995-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0578254A (ja) | 抗炎症剤または消化管運動機能調整剤 | |
| CA2098302C (en) | Medicaments | |
| US5536735A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2568401B2 (ja) | 水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| KR100261898B1 (ko) | 환상유착 억제제 | |
| CA2071623C (en) | Cyclodextrin composition | |
| AU677435B2 (en) | Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof | |
| HRP20020182A2 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
| JP6248189B2 (ja) | 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物 | |
| US6150351A (en) | Cephem compounds and pharmaceutical use thereof | |
| ES2204673T3 (es) | Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a. | |
| JP2000506524A (ja) | フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン | |
| EP0687473A1 (en) | Optical isomerization inhibitor | |
| JPH10324631A (ja) | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 | |
| JP3707925B2 (ja) | 消化管潰瘍治療物質 | |
| NL7908101A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit. | |
| JP3707869B2 (ja) | 抗炎症物質 | |
| GB2290786A (en) | Quinoline derivatives | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| JP2001187735A (ja) | 安定なニコランジル含有粉末の製造法 | |
| JPH0527615B2 (ja) | ||
| CA1151153A (en) | Penicillin salt | |
| JPH09263544A (ja) | 創傷治療物質 | |
| WO1994020126A1 (en) | Use of peptides for the manufacture of a medicament | |
| USRE26655E (en) | Methyl-j-chloroanilino)-nicotinic acid and aspikin |