JPH057386B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
［発明の技術分野］
本発明は、ロイコトリエン拮抗作用を有する新
規なチアゾール誘導体及びそれを有効成分とする
ロイコトリエン拮抗剤に関する。 ［従来技術］ アレルギー性疾患を予防又は治療するには、ア
ナフイラキシーの媒介物の遊離を抑制する方法
と、遊離した媒介物に対して拮抗剤を作用させる
方法がある。ジソデイウム・クロモグリケート
［ザ・メルク・インデツクス（The Merck
Index）第９版2585（1976）］や、トラニラスト
［日薬理誌、74、699（1978）］は前者に属する代表
的薬剤であり、後者に属するものとしては、アレ
ルギー反応の媒介物の１つであるヒスタミンに拮
抗する薬剤、例えば、ジフエンヒドラミン、クロ
ルフエラミン、アステミゾール、ターフエナジ
ン、クレマスチン等が周知である。しかし、気管
支喘息患者の肺から、抗ヒスタミン剤では拮抗さ
れない物質、即ちSRS（Slow Reacting
Substance）が遊離されていることが示唆され
［プログル・アレルギー（Progr.Allergy、）６、
539（1962）］、最近では、このSRS［ロイコトリエ
ンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）及びロ
イコトリエンE4（LTE4）を総称してSRSと呼ば
れている（プロク・ナシヨナル・アカデ・サイ・
ユーエスエー（Proc.Natl.Acod.Sci.U.S.A.）、
76、4275（1979）及び77、2014（1980）；ネイチヤ
ー（Nature）、285、104（1980））］がヒト喘息発
作に関与する重要な因子と考えられている（プロ
ク・ナシヨナル・アカデ・サイ・ユーエスエー
（Proc.Natl.Acod.Sci.U.S.A.）、80、1712
（1983）］。 ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上にいく
つか知られている。例えば、 次式： で示されるFPL−55712［エイジエンツ・アン
ド・アクシヨンズ（Agents and Actions）、９、
133（1979）］、 次式： で示されるKC−404［ジヤパ・ジエイ・フアーマ
（Jap.J.Pharm.）、33、267（1983）］、 次式： で示されるKZ−111［ケミカル・アブストラクト
（Chem.Abst.）、登録番号72637−30−０］及び 次式： ［式中、R1は、水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基又は 次式： （式中、R3及びR4は、それぞれ炭素数１〜３の
アルキル基を表わす。） で示される基を表わし；R2は、炭素数８〜15の
アルキル基又は炭素数６〜12のシクロアルキル基
を表わし；R5及びR6は、水素原子又はメチル基
を表わす。］ で示される化合物（米国特許第4296129号明細書）
等が公知であるが、いずれも臨床的に適用される
には至つていない。 一方、チアゾール誘導体のうち、チアゾールの
２位とフエニル基が２〜４個の原子を介して結合
している化合物としては、 次式： で示される化合物（特開昭48−22460号公報）、 次式： で示される化合物［フアルマコ・エド・サイ
（Farmoco.Ed.Sci.）、21、740（1966）］、 次式： で示される化合物（***特許第3148291号明細書）
及び 次式： で示される化合物（特開昭59−61871号公報）等
数多く知られているが、いずれにおいても、ロイ
コトリエン拮抗作用については、全く触れられて
いない。 本発明者等は、ロイコトリエンに対して拮抗作
用を有し、ロイコトリエンに起因する各種疾患の
治療薬として有効な化合物を探索した結果、新規
なチアゾール誘導体が優れたロイコトリエン拮抗
作用を有することを見い出し、本発明を完成する
に至つた。 ［発明の構成］ 本発明のチアゾール誘導体は、 次式（）： （式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又は置換若しくは非置換のフエニル
基を表わすか、あるいは、共同して、縮合シクロ
ヘキサン環に相当したテトラメチレン基又は縮合
ベンゼン環に相当した、非置換の、若しくはハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基若しくは炭素数１〜３のアルキル基で
置換されたブタジエニレン基を表わし；R3、R4、
R5及びR6は、互いに独立して、水素原子、水酸
基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３のアルキル
基又はハロゲン原子を表わし；Ａは、−CH＝CH
−、−CH2CH2−、−OCH2−、−NHCH2−、−
CONH−、−CH＝CH−CONH−又は−
CH2OCH2−を表わし； Ｂは、−（CH2）o−CONH−（式中、ｎは０〜３
の整数）、 −（CH2）o−NH−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−Ｏ−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立し
て、水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は前記と同義であ
る）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、又は （式中、R11及びR12は前記と同義である）を表
わし；Ｑは、カルボキシル基、低級アルコキシ
基、水酸基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニ
ル基又は５−テトラゾリル基を表わす。） で示される化合物である。 前記式（）において、炭素数１〜３のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
及びイソプロピル基が挙げられる。炭素数１〜８
のアルキル基としては、前述の炭素数１〜３のア
ルキル基の他、ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル
基、sec−アミル基、sec−イソアミル基（１，２
−ジメチルプロピル基）、ｔ−アミノ基（１，１
−ジメチルプロピル基）、ヘキシル基、イソヘキ
シル基（４−メチルペンチル基）、sec−ヘキシル
基（１−メチルペンチル基）、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチル
ブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−
ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、１，２，２−トリメ
チルプロピル基、ヘプチル基、イソヘプチル基
（５−メチルヘキシル基）、２，２−ジメチルペン
チル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−
ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル
基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメ
チルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル
基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，
３−トリメチルブチル基、オクチル基、イソオク
チル基（６−メチルヘプチル基）、sec−オクチル
基（１−メチルヘプチル基）及びｔ−オクチル基
（１，１，３，３−テトラメチルブチル基）等の
炭素数４〜８の直鎖状及び分枝状の脂肪族基が挙
げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキ
シ基等の炭素数１〜３の直鎖状及び分枝状のアル
コキシ基が挙げられる。低級アルコキシカルボニ
ル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基及びイソ
プロポキシカルボニル基等の炭素数２〜４の直鎖
状及び分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げら
れる。炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基と
しては、前述の低級アルコキシカルボニル基の
他、ブトキシカルボニル基及びアミルオキシカル
ボニル基等の炭素数５〜６のアルコキシカルボニ
ル基並びにこれらの異性体置換基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。R1及び
R2の定義における置換フエニル基の置換基とし
ては、例えば、前述の、炭素数１〜３のアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基及びハロゲン原子が挙げられる。 本発明のチアゾール誘導体は、特定の異性体に
限定されるものではなく、幾何異性体、立体異性
体、光学異性体及びそれらの混合物、例えばラセ
ミ体の全てを含むものである。 本発明のチアゾール誘導体は、種々の方法によ
り合成することができる。 例えば、前記式（）において、連結基Ｂが窒
素原子を介してベンゼン環と結合している化合物
は、以下に示す合成経路［Ａ］〜［Ｃ］により合
成することができる。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6及びＡ
は前記と同義であり、B3は直接接合又は鎖員１
〜３の連結基を表わし、B4は鎖員１〜４の連結
基を表わし、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘ
はハロゲン原子を表わし、R13は炭素数１〜５の
アルキル基を表わす。 出発物質として用いられるアニリン誘導体
（）は、公知の方法［テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters）、25、839（1984）］に
より合成することができる。 合成経路［Ａ］では、アニリン誘導体（）に
対して、環状酸無水物を0.8〜２等量作用させて
化合物（ａ）を得る。（工程［Ａ−１］）。反応
溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭
化水素；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒；又はクロロホル
ム、ジクチルメタン等のハロゲン化炭化水素が用
いられる。本反応は、氷冷下から溶媒の沸点まで
の温度で実施すればよく、特に室温から60℃で実
施することが好ましい。化合物（ａ）は、含水
アルコール系溶媒中で該当するアルカリ金属の炭
酸塩、炭酸水素塩、又は水酸化物を作用させるこ
とにより、アルカリ金属塩（ｂ）にすることが
できる（工程［Ａ−２］）。更に、化合物（ｂ）
を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒中で、１〜３当量のハロゲン化アル
キル又はスルホン酸アルキルエステル等のアルキ
ル化剤を０〜100℃で反応させることによりアル
キル化を行い、カルボン酸エステル体（ｃ）と
することができる（工程［Ａ−３］）。 合成経路［Ｂ］では、ジカルボン酸モノエステ
ルモノハライドを、ピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基の存在下、化合物（）に０
〜100℃で作用させアシル化することにより化合
物（ｃ）を合成することできる（工程［Ｂ−
１］）。反応溶媒としては、芳香族炭化水素、エー
テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素又は非プロトン
性極性溶媒が用いられる。化合物（ｃ）は、常
法により、含水アルコール系溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属系無機
塩基にて加水分解すると容易に化合物（ｂ）に
変換できる（工程［Ｂ−２］）。また、前記加水分
解後、鉱酸で処理すれば遊離のカルボン酸（
ａ）が得られる（工程［Ｂ−３］）。 合成経路［Ｃ］では、化合物（）に、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、ω
−ハロカルボン酸エステルを芳香族炭化水素系、
エーテル系又はハロゲン化炭化水素系溶媒中で、
０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させＮ−ア
ルキル化することにより、化合物（ｄ）を合成
することができる（工程［Ｃ−１］）。化合物（
ｅ）は工程［Ｂ−３］と同様の手法により合成で
き（工程［Ｃ−２］）、化合物（ｆ）は工程［Ａ
−２］又は工程［Ｂ−２］と同様にして合成でき
る（工程［Ｃ−３］、工程［Ｃ−４］）。 前記式（）において、連結基Ｂが酸素原子を
介してベンゼン環と結合している化合物は、以下
に示す合成経路［Ｄ］により合成することができ
る。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、
Ａ、B4、Ｍ及びＸは前記と同義である。 出発物質として用いられるフエノール誘導体
（）は、公知の方法［ジヤーナル・オブ・メデ
インナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、25、1378（1982）］によ
り合成することができる。 化合物（）を、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン系又はアルコール系溶媒中、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在
下、ω−ハロカルボン酸エステルで０℃から溶媒
の沸点までの温度にてＯ−アルキル化することに
より、フエニルエーテル化合物（ｇ）を合成す
ることができる（工程［Ｄ−１］）。化合物（
ｈ）は化合物（ｇ）より工程［Ｂ−２］と同様
にして得られ（工程［Ｄ−２］）、化合物（ｉ）
は、化合物（ｈ）より工程［Ａ−２］と同様な
方法で（工程［Ｄ−３］）、又は化合物（ｇ）よ
り工程［Ｂ−２］と同様にして得られる（工程
［Ｄ−４］）。 前記式（）において、連結基Ａがビニレン基
である化合物は、以下に示す合成経路［Ｅ］によ
り合成することができる。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、
Ｂ及びＭは前記と同義である。 出発物質として用いられるベンズアルデヒド誘
導体（）は、公知の方法［ジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、25、1378（1982）］によ
り合成することができる。 化合物（ｊ）は、ベンズアルデヒド誘導体
（）と２−メチルチアゾール類を無水酢酸中で
窒素気流下、100〜200℃に加熱することにより脱
水縮合反応して得られる（工程［Ｅ−１］）。化合
物（ｊ）を、工程［Ｂ−３］と同様にして加水
分解すると、化合物（ｋ）が得られる。（工程
［Ｅ−２］）。化合物（ｋ）より、工程［Ａ−２］
と同様にしてアルカリ金属塩（ｌ）が得られる
（工程［Ｅ−３］）。アルカリ金属塩（ｌ）は、
化合物（ｊ）より工程［Ｂ−２］と同様にして
処理しても得られる（工程［Ｅ−４］）。 本発明の化合物（）は、顕著なロイコトリエ
ン拮抗作用を有することを特徴とするものであ
る。 即ち、本発明の化合物についてのモルモツトの
摘出回腸を用いて、SRSに対する拮抗作用をin
vitroで試験したところ極めて低濃度でも、SRS
に対して選択的な拮抗作用を有していることが判
明した。in vitro試験で強い作用がみられた本発
明化合物のうち幾つかについて更に詳細なLTD4
拮抗試験を、モルモツトを用いてin vivoで行つ
た結果、LTD4により誘発される喘息様症状を著
明に抑制することが判明した。 本発明のロイコトリエン拮抗剤には、有効成分
として、前記式（）で示される化合物又は薬学
的に許容されるその塩が固体若しくは液体の医薬
用担体若しくは希釈剤、即ち賦形剤、安定剤等の
添加剤とともに含まれている。化合物（）がカ
ルボキシル基を有する場合、好ましい塩は、アル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩のような薬学
的に許容される無毒性の塩であり、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくは
カルシウム塩又はアルミニウム塩が挙げられる。
アンモニウム塩、低級アルキルアミン［例えば、
トリエチルアミン］塩、ヒドロキシ低級アルキル
アミン［例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン］塩、シクロアルキルアミン
［例えば、ジシクロヘキシルアミン］塩、ベンジ
ルアミン［例えば、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン］塩及びジベンジルアミン塩のような
適切な無毒性のアミン塩も、同様に、好ましいも
のである。本発明の化合物（）のチアゾール環
の塩基性に注目した場合、好ましい塩としては、
塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等の無
毒性の塩が挙げられる。これらの塩は、水溶性で
あるため、注射剤として用いる場合に最適であ
る。該ロイコトリエン拮抗剤において、治療上有
効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％か
ら90重量％の間で変動させうる。ロイコトリエン
拮抗剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、シロツプ剤、乳剤、懸濁
剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよい
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮
下投与してもよい。また、坐剤、点鼻剤、点眼剤
又は吸入剤形の剤にし、直腸、鼻、目、肺の局所
投与製剤として用いることもできる。また、注射
用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経
口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しく
は希釈剤を本発明のロイコトリエン拮抗剤を調製
するために用いることができる。固形製剤を製造
する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳
糖、庶糖、デンプン、タルク、セルロース、デキ
ストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いら
れる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、
シロツプ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着
色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤
にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤、即
ち、注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤等の
製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチ
ル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる
基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、
ラウリン脂、ウイテツプゾール等が挙げられる。
製剤の調製方法は常法によればよい。 臨床投与量は、経口投与により用いる場合に
は、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量0.01〜1000mgであり、好ましくは0.01
〜100mgであるが、年令、病態、症状により適宜
増減することが更に好ましい。前記１日量のロイ
コトリエン拮抗剤は、１日に１回、又は適当な間
隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与し
てもよいし、間欠投与してもよい。 また、注射剤として用いる場合には、成人に対
し本発明の化合物として、１回量0.001〜100mgを
連続投与又は関係投与することが好ましい。 ［発明の効果］ 本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作
用を有する新規なチアゾール誘導体を提供するこ
とができる。該チアゾール誘導体は、ロイコトリ
エン拮抗剤として、ロイコトリエンが関与する各
種疾患、例えば喘息等のアレルギー性疾患、脳虚
血に起因する脳浮腫、脳血管攣縮又は冠血流量減
少により狭心症等の予防及び治療に有用である。 ［発明の実施例］ 以下に、本発明を合成例、実施例及び試験例に
基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発
明の範囲を何ら制限するものではない。合成例及
び実施例中の［IR］、［TLC］、［NMR］及び
［MS］の記号は各々「赤外吸収スペクトル」、
「薄層クロマトグラフイー」、「核磁気共鳴スペク
トル」及び「質量分析」を表わし、クロマトグラ
フイーによる分離の箇所に記載されている溶媒の
割合は体積比を示し、「TLC」のカツコ内の溶媒
は展開溶媒を示し、「IR」は特別の記載が無い場
合はKBr錠剤法で測定したものであり、「NMR」
のカツコ内の溶媒は測定溶媒を示している。 合成例 １ ４−イソプロピル−２−メチルチアゾールの
合成 ３−メチル−２−ブタノン25ｇをメタノール
174mlに溶解し、反応液温度を０〜５℃の範囲内
に保ちつつ、臭素15.8mlを滴下し、更に10℃で１
時間撹拌した。その後、水87mlを加えて室温で１
晩撹拌した。反応終了後、エチルエーテルで抽出
し、10％炭酸カリウム水溶液にて洗浄し、塩化カ
ルシウムにて乾燥後、溶媒を留去すると１−ブロ
モ−３−メチル−４−ブタノンの粗生成物が無色
液体として53.2ｇ得られた。更に精製することな
く、上記プロモケトン43.2ｇをエタノール100ml
に溶解し、チオアセタミド19.7ｇのエタノール
150ml溶液に室温で加えた。2.5時間還流して反応
を完結させた後、エタノールを減圧留去し残渣を
氷冷すると結晶が析出した。結晶をエチルエーテ
ルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250
mlにあけ、ｎ−ヘキサンで遊離の塩基を抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡
褐色液体の標記化合物27.1ｇ（収率73％）を得
た。 IR（フイルム）：ν＝2950、1510、1450、1165、
730cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.30（6H、ｄ）、2.68（3H、
ｓ）、3.07（1H、ｍ）、6.67（1H、ｓ） 合成例 ２ ４−イソプロピル−２−（トランス−３−ニト
ロスチリル）チアゾールの合成 無水酢酸11.3mlに３−ニトロベンズアルデヒド
29.0ｇと４−イソプロピル−２−メチルチアゾー
ル27.1ｇを加え、窒素気流下、170℃で23時間反
応した。反応終了後、低沸点物を減圧留去し、残
渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て黄白色結晶の標記化合物16.8ｇ（収率32％）を
得た。 NMR（CDCl3）：δ＝1.34（6H、ｄ）、3.12（1H、
ｓ）、6.86（1H、ｓ）、7.2〜8.4（6H、ｍ） IR：ν＝1625、1590、1435、1305、1210、945、
770cm-1 合成例 ３ ２−（３−ニトロフエニル）メトキシメチルベ
ンゾチアゾールの合成 ３−ニトロベンジルクロライド1.60ｇ、２−ヒ
ドロキシメチルベンゾチアゾール1.3ｇと炭酸カ
リウム0.54ｇをアセトン20mlに加え、室温で1.5
時間撹拌後、30分間還流した。アセトンを減圧留
去後、残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。この残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンを
用いたシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
標記化合物1.7ｇ（収率73％）を得た。 IR：ν＝1520、1340、1090、800、766、725cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝4.65（2H、ｓ）、4.90（2H、
ｓ）、7.1〜8.2（8H、ｍ） 合成例 ４ ２−［２−（３−ヒドロキシフエニル）エチル］
ベンゾチアゾールの合成 ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリル）ベ
ンゾチアゾール6.0ｇ、５％パラジウム−カーボ
ン0.5gをエタノール80mlに加え、水素気流下、常
圧、50〜60℃で３時間撹拌した。反応終了後、触
媒を炉去し炉液を減圧留去し、薄灰色結晶の標記
化物5.5ｇ（収率92％）を得た。 IR：ν＝3050、1580、1480、1280、760cm-1 m.p.＝129〜130℃ 合成例 ５ ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリル）−４
−エチル−５−メチルチアゾールの合成 ２−（トランス−３−アミノスチリル）−４−エ
チル−５−メチルアゾール3.0ｇを、20塩酸18ml
に加え、内温を４〜５℃に保ちつつ、亜硝酸ナト
リウム0.86μの水溶液３mlをゆつくり滴下した。
上記温度で1.5時間撹拌後、沸騰水50ml中に反応
液を20分間で加えた。室温に冷却後、生じた沈殿
物を取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄後、減圧乾燥した。粗生成物をトルエンで
洗浄後、減圧乾燥して標記化合物2.1ｇ（収率70
％）を得た。 m.p.：161〜162℃ IR：ν＝1620、1598、1575、1215、950、778cm
-1 合成例 ６ (1) ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリン）
ベンゾチアゾールの合成 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド25ｇ、２−
メチルベンゾチアゾール36.6ｇ、無水酢酸38.8
mlとギ酸7.7mlを混合し、120℃に25時間加熱し
た。低沸点物をトルエンと共に減圧留去し残渣
をメタノール150mlに加え、炭酸カリウム３ｇ
を加えて１時間還流した。室温に冷却後、過
して液を濃縮し生じた粗生成物をメタノール
とエチルエーテルで洗浄し減圧乾燥して標記化
合物20.6ｇ（収率40％）を得た。 m.p.：210〜211℃ IR：ν＝1620、1570、1190、1145、935、750
cm-1 (2) (1)と同様の操作を行い、２−（トランス−３
−ヒドロキシスチリル）−４−フエニルチアゾ
ール（収率21％）を得た。 m.p.：150〜151℃ IR：ν＝3450、1580、1280、950、730cm-1 合成例 ７ エチル５−（３−シアノフエニル）−４−ペンテ
ノエートの合成 60％水素化ナトリウム0.66ｇを無水ジメチルス
ルホキシド14mlに加え、窒素気流下、75〜80℃に
加熱してジムシルアニオンを生成させ、室温に冷
却後、３−エトキシカルボニルプロピルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイド6.3ｇの無水ジメチ
ルスルホキシド20ml溶液に加えた。室温で５分間
撹拌後、３−シアノベンズアルデヒド1.5ｇの無
水ジメチルスルホキシド４ml溶液を加え、室温で
1.5時間撹拌した。反応終了後、５％塩酸を加え
て反応を止め、トルエンを用いて抽出した。溶媒
を減圧留去後、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、無色油状物の標記化合物0.94ｇ（収率
36％）を得た。 IR（液膜）：ν＝1725、1245、1180、1150、960、
785cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.25（3H、ｔ）、2.2〜2.8（4H、
ｍ）、4.09（2H、ｑ）、6.2〜6.6（2H、ｍ）、7.3〜
7.7（4H、ｍ） 合成例 ８ エチル５−（３−ホルミルフエニル）ペンタノ
エートの合成 エチル５−（３−シアノフエニル）−４−ペンテ
ノエート660mgと５％パラジウム−カーボン60mg
をエタノール６ml中に加え、水素気流下、室温で
18時間接触還元を行つた。触媒を去後、液を
減圧留去し、粗生成物600mgを次の反応に用いた。 無水塩化第一スズ986mgを無水エチルエーテル
に懸濁させ、これに塩化水素ガスを２分間導入
し、均一な溶液とした。次に上記飽和カルボン酸
エステル600mgをエチルエーテル４mlに溶解した
ものを加え、再び塩化水素ガスを１分間導入した
後、室温で５時間撹拌した。次に反応液にエチル
エーテルと水を各々５ml加えて、室温で１時間撹
拌後、トルエンで有機層を抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、無色油状
物の標記化合物460mg（収率68％）を得た。 IR（液膜）：ν＝1725、1690、1440、1365、1235、
1180、1020、790cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.20（3H、ｔ）、1.4〜1.9（4H、
ｍ）、2.0〜2.9（4H、ｍ）、4.05（2H、ｑ）、7.2〜
7.8（4H、ｍ）、9.88（1H、ｓ） 合成例 ９ ２−［トランス−３−（３−シアノプロピルアミ
ノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成 トルエン50mlに、トリエチルアミン2.02gと２
−（トランス−３−アミノスチリル）ベンゾチア
ゾール5.04ｇを室温で加え、次に４−ブロモブチ
ロニトリル2.96ｇを加えて、110℃で７時間反応
を行つた。反応終了後、酢酸エチルエステルを用
いて抽出し、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチ
ルエステル−エチルエーテル−ｎ−ヘキサン
（２：５：５）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーによつて精製し無色油状物の標記化
合物2.55ｇ（収率40）を得た。 m.p.：97〜98℃ IR：ν＝3400、2250、1600、950、760cm-1 合成例 10 ４−イソプロピル−２−（トランス−３−アミ
ノスチリル）チアゾールの合成 ４−イソプロピル−２−（トランス−３−ニト
ロスチリル）チアゾール16.8ｇをエタノール60ml
に溶解し、これに塩化第一スズ・２水和物48.4ｇ
の60mlエタノール溶液を室温で加え、1.5時間還
流した。反応液を室温に冷却後、30％水酸化ナト
リウム水溶液を添加しPH13とした後、酢酸エチル
エステルを用いて塩基性部を抽出し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた固体
残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
し淡黄白色の標記化合物7.1ｇ（収率74％）を得
た。 m.p.：62〜63℃ IR：ν＝3430、3300、1600、1580、960、780、
740cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.32（6H、ｄ）、2.90〜3.4
（1H、ｍ）、3.70（2H、ｓ）、6.5〜7.3（7H、ｍ） 合成例 11 各種チアゾール誘導体の合成 合成例10と同様に処理することにより、以下の
第１表に整理番号１〜32及び36〜38として示す各
種チアゾール誘導体を得た。 合成例 12 ２−［２−（３−アミノフエニル）エチル］−４
−エチル−５−メチルチアゾールの合成 ２−（３−アミノスチリル）−４−エチル−５−
メチルチアゾール1.0ｇと５％パラジウム−カー
ボン200mgをエタノール20mlに加え、水素ガス雰
囲気下、室温常圧で12時間接触還元を行つた。反
応液を過後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の
標記化合物0.90ｇ（収率90％）を得た。 m.p.：64〜65℃ IR：ν＝3410、1590、1300、1120、950、760cm
-1 合成例 13 各種２−［２−（３−アミノフエニル）エチル］
チアゾールの合成 合成例12と同様に処理することにより、第１表
に整理番号34及び35として示す各種２−［２−（３
−アミノフエニル）エチル］チアゾールを得た。 合成例 14 ２−（トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ
スチリル）ベンゾチアゾールの合成 ２−（トランス−３−アミノ−４−メトキシス
チリル）ベンゾチアゾール282mgをジクロロメタ
ン30mlに溶解し、−70℃で三臭化リン380mgを加
え、徐々に室温にもどして一晩撹拌した。反応液
に飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカ
リ性とした後、酢酸エチルエステルにて抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し標記化合物260mg（収率97％）を得た。 m.p.：192〜193℃ IR：ν＝3400、1590、1510、1290、800、760cm
-1 合成例 15 ２−（トランス−３−アミノ−６−ヒドロキシ
スチリル）ベンゾチアゾールの合成 合成例14と同様に処理することにより、第１表
に整理番号33として示す標記化合物を得た。 合成例 16 ２−（トランス−３−アミノスチリル）−５−メ
トキシカルボニルベンゾチアゾールの合成 ジオキサン50ml、メタノール30mlの混合溶媒
に、５−メトキシカルボニル−２−（トランス−
３−ニトロスチリル）ベンゾチアゾール2.0ｇを
加え、激しく撹拌下、塩化カルシウム0.37ｇの水
55ml溶液と亜鉛末9.8ｇを加え、２時間還流した。
室温に冷却後、反応液を過し、液を減圧濃縮
し、生じた固体残渣をトルエンで洗浄し、標記化
合物1.4ｇ（収率77％）を得た。 m.p.：165〜167℃ IR：ν＝1710、1630、1305、1100、755cm-1 実施例 １ ２−［トランス−３−（シス−３−カルボキシプ
ロペナミド）スチリル］ベンゾチアゾールの合
成（化合物番号１） トルエン８mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）ベンゾチアゾール158mgと無水マレイン
酸71mgを加え、80℃で１時間加熱した。室温に冷
却後、生じた結晶を取しエタノールから再結晶
し、黄白色の標記化合物194mg（収率88％）を得
た。 m.p.：190〜191℃ IRν＝1700、1625、1550、1490、1405、953cm-1 実施例 ２ 各種アニリドカルボン酸の合成 実施例１と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号２〜165及び444〜447として示す標
記化合物を得た。 実施例 ３ ２−（トランス−３−オキザリルアミノスチリ
ル）−４−フエニルチアゾールの合成（化合物
番号166） ジオキサン40mlに２−（トランス−３−エチル
オキザリルアミノスチリル）−４−フエニルチア
ゾール1.0ｇを懸濁し、激しく撹拌しながら20％
水酸化カリウム水溶液１mlを加えて室温で１時間
加水分解した。反応液に20％塩酸を加えてPH１〜
２とし、生じた黄色沈殿物を取しエタノールと
クロロホルムで洗浄後、減圧乾燥し標記化合物
870mg（収率94％）を得た。 m.p.：291〜292℃ IR：ν＝1715、1685、1590、1520、1300、1180、
740cm-1 実施例 ４ 各種アニリドカルボン酸の合成 実施例３と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号167〜169として示す標記化合物を得
た。 実施例 ５ ２−［トランス−３−（３−カルボキシプロピル
アミノ）スチリル］−４−プロピルチアゾール
の合成（化合物番号170） トルエン20mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）−４−プロピルチアゾール732mg、エチル
４−ブロモブチレート1170mg、トリエチルアミン
606mgを加え、100℃で21時間反応を行つた。反応
液を室温に冷却後、エタノール10mlと５％水酸化
ナトリウム水溶液10mlを加え、室温で1.5時間撹
拌してエステルの加水分解を行つた。反応終了
後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％塩酸を
加えてPH１〜２とした後、エチルエーテルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して生じた固体をエチルエーテルから再結晶し
て標記化合物629mg（収率64％）を得た。 m.p.：115〜116℃ IR：ν＝1705、1595、1480、1190、940、740cm
-1 実施例 ６ 各種アニリノカルボン酸の合成 実施例５と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号171〜182として示す標記化合物を得
た。 実施例 ７ ２−（トランス−３−エチルオキザリルアミノ
スチリル）−４−フエニルチアゾールの合成
（化合物番号183） トルエン30mlにピリジン0.7ｇと２−（トランス
−３−アミノスチリル）−４−フエニルチアゾー
ル2.0ｇを加え、０℃で撹拌下、エチルオキザリ
ルクロライド1.1ｇのトルエン５ml溶液を滴下後、
50℃に1.5時間加熱した。反応液を氷水にあけ、
生じた結晶を取し乾燥後、クロロホルムより再
結晶して標記化合物を2.5ｇ（収率90％）を得た。 m.p.：193〜194℃ IR：ν＝3325、1715、1700、1300、730cm-1 実施例 ８ 各種アニリドカルボン酸エステルの合成 実施例７と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号184〜188として示す標記化合物を得
た。 実施例 ９ ２−［トランス−３−（シス−３−イソアルミル
オキシカルボニルプロペナミド）スチリル］ベ
ンゾチアゾールの合成（化合物番号189） ヘキサメチルリン酸トリアミド６mlに２−［ト
ランス−３−（シス−３−カルボキシプロペナミ
ド）スチリル］ベンゾチアゾールのナトリウム塩
1.0ｇとヨウ化イソアミル2.13ｇを加え室温で４
時間撹拌した。常法によりトルエンにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をエチルエーテル−トルエンから再結晶
した。標記化合物616mg（収率55％）を得た。 m.p.：82〜83℃ IR：ν＝3400、1720、1660、1580、1440、1200、
755cm-1 実施例 10 各種アニリドカルボン酸エステルの合成 実施例９と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号190〜195として示す標記化合物を得
た。 実施例 11 ２−［トランス−３−（４−エトキシカルボニ
ル）ブチルスチリル］ベンゾチアゾールの合成
（化合物番号196） エチル５−（３−ホルミルフエニル）ペンタノ
エート460mg、２−メチルベンゾチアゾール322mg
と無水酢酸0.11mlの混合物を窒素気流下で170℃
に30時間加熱した。反応液を直接エチルエーテル
−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、褐色油状物の標記化
合物320mg（収率45％）を得た。 IRν＝1720、1620、1485、1180、950、750cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.25（3H、ｔ）、1.35〜2.05
（4H、ｍ）、2.01〜2.85（4H、ｍ）、4.07（2H、
ｑ）、7.05〜8.10（10H、ｍ） 実施例 12 各種２−（トランス−３−アルコキシカルボニ
ルアルキレンスチリル）ベンゾチアゾールの合
成 実施例11と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号197〜198として示す標記化合物を得
た。 実施例 13 ２−［トランス−３−（３−エトキシカルボニル
プロピル）アミノスチリル］ベンゾチアゾール
の合成（化合物番号199） トルエン10mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）ベンゾチアゾール1.0ｇ、エチル４−ブ
ロモブチレート0.78ｇとトリエチルアミン0.4ｇ
を加え、100℃で20時間撹拌した。室温に冷却後、
トルエンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、標記化合物
951mg（収率66％）を得た。 m.p.：68〜69℃ NMR（CDCl3）：δ＝1.25（3H、ｔ）、2.0（2H、
ｍ）、2.35（2H、ｔ）、3.22（2H、ｔ）、4.25（2H、
ｑ）、6.45〜8.10（10H、ｍ） 実施例 14 各種アニリノカルボン酸エステルの合成 実施例13と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号200〜205として示す標記化合物を得
た。 実施例 15 ２−（トランス−３−エトキシカルボニルメト
キシスチリル）ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号206） アセトン30mlに２−（トランス−３−ヒドロキ
シスチリル）ベンゾチアゾール200mg、エチルブ
ロモアセテート0.11mlと炭酸カリウム131mgを加
え、４時間還流した。室温に冷却後、エチルエー
テルを用いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣の粗結晶をエチ
ルエーテルとｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し
て標記混合物207mg（収率77％）を得た。 m.p.：150〜151℃ IR：ν＝1720、1585、1260、1190、1025、950、
755cm-1 実施例 16 各種アルコキシカルボニルアルキルフエニルエ
ーテルの合成 実施例15と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号207〜212及び431〜433として示す標
記化合物を得た。 実施例 17 ２−［トランス−３−（シス−３−カルボキシプ
ロペナミド）スチリル］ベンゾチアゾールナト
リウム塩の合成（化合物番号213） メタノール350mlに２−［トランス−３−（シス
−３−カルボキシプロペナミド）スチリル］ベン
ゾチアゾール17.3ｇを加え、次に炭酸水素ナトリ
ウム4.1ｇの水75ml溶液を加え、１時間還流した。
溶媒を減圧留去し、残渣の粗結晶をエタノールと
エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合
物18.9ｇ（収率定量的）を得た。 m.p.：256〜258℃（分解） IR：ν＝1650、1625、1560、1490、855、750cm
-1 実施例 18 各種チアゾール基を有するカルボン酸のナトリ
ウム塩の合成 実施例17と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号214〜395及び434〜436として示す標
記化合物を得た。 実施例 19 ２−［トランス−３−（３−カルボキシプロピ
ル）アミノスチリル］ベンゾチアゾールナトリ
ウム塩の合成（化合物番号396） エタノール８mlに２−［トランス３−（３−エト
キシカルボニルプロピル）アミノスチリル］ベン
ゾチアゾール1.16ｇと５％水酸化ナトリウム水溶
液５mlを加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を
トルエンと共に減圧留去後、残渣にエタノールを
加え、50℃に加温し、室温に冷却後、生じた結晶
を取し、エタノール−エチルエーテルで洗浄
後、減圧乾燥して標記化合物1.11ｇ（収率97％）
を得た。 m.p.：239〜240℃（分解） IR：ν＝1360、1570、1410、940、760cm-1 実施例 20 各種チアゾール基を有するカルボン酸のナトリ
ウム塩の合成 実施例19と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号397〜413として示す標記化合物を得
た。 実施例 21 ２−［トランス−３−（シス−２−カルボキシシ
クロヘキサノイル）アミノスチリル］ベンゾチ
アゾールＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の合成
（化合物番号414） メタノール６mlと水１mlの混合溶媒中にＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミン96mgと２−［トランス−３
−（シス−２−カルボキシシクロヘキサノイル）
アミノスチリル］ベンゾチアゾール200mgを加え
て室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、生
じた粗結晶をエタノール−エーテルより再結晶
し、標記化合物215mg（収率73％）を得た。 m.p.：113〜115℃、245〜246℃ IR：ν＝1680、1540、1410、1080、750cm-1 実施例 22 各種チアゾール基を有するカルボン酸の有機塩
基との塩の合成 実施例21と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号415〜421として示す標記化合物を得
た。第２表中、次の略号を用いた。 NMG：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、 Tris：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン 実施例 23 ２−［トランス−３−（４−ヒドロキシブタノイ
ルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成
（化合物番号422） 無水テトラヒドロフラン15mlに２−（トランス
−３−アミノスチリル）ベンゾチアゾール1.0ｇ
を溶解し、−78℃に冷却して窒素ガス雰囲気下で
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.55M）を2.8ml滴下した。同温度で25分間撹拌
後、γ−ブチロラクトン375mgを注入し、１時間
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルエステルを用
いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮して得られた粗結晶をエチルエーテ
ルで洗浄後、乾燥して標記化合物160mg（収率12
％）を得た。 m.p.：191〜192℃ IR：ν＝3400、1640、1580、1530、1420、1050、
940、755cm-1 実施例 24 ２−［トランス−３−（４−ヒドロキシブトキ
シ）スチリル］−ベンゾチアゾールの合成（化
合物番号423） エチルエーテル40mlに２−［トランス−３−（３
−エトキシカルボニルプロポキシ）スチリル］ベ
ンゾチアゾール1.0ｇを加え、氷冷下でリチウム
アルミニウムヒドリド114mgを加えた。同温度で
30分間、室温で40分間撹拌後、水114μ、15％
水酸化ナトリウム水溶液114μ、水340μを順
次ゆつくり加えてアルミニウムコンプレツクスを
分解した後、トルエンを用いて抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して生
じた粗結晶を氷冷下、エチルエーテルにて洗浄
し、減圧乾燥して標記化合物570mg（収率64％）
を得た。 m.p.：88〜90℃ IR：ν＝3280、1590、1570、1285、950、760cm
-1 実施例 25 ２−［トランス−３−（３−（５−テトラゾリル）
プロピルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾール
の合成（化合物番号424） ジメチルホルムアミド５mlにアジ化ナトリウム
390mgと２−［トランス−３−（３−シアノプロピ
ルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾール638mgを
加え、120℃に７時間加熱した。室温に冷却後、
酢酸エチルエステルにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。酢酸エチ
ルエステルを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し標記化合物250mg（収率35
％）を得た。 m.p.：168〜169℃ IR：ν＝1625、1595、1460、1430、950、760cm
-1 実施例 26 ２−［トランス−３−（２−カルボキシアニリ
ノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号425） イソアミルアルコール10mlに２−（トランス−
３−アミノスチリル）ベンゾチアゾール504mg、
２−クロロ安息香酸311mg、炭酸カリウム290mg、
ヨウ素１mgと銅粉末15mgを加え、６時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、溶媒留去後の粗生成物を酢酸エチ
ルエステル−トルエンを用いたシリカゲルカラク
ロマトグラフイーにて精製し標記化合物83mg（収
率11％）を得た。 IR：ν＝1630、1570、1380、1285、1200、750cm
-1 m.p.：146〜150℃ 実施例 27 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエチルア
ミノ）スチリル］ベンゾチアゾールナトリウム
塩の合成（化合物番号426） アセトニトリル１mlに２−（トランス−３−ア
ミノスチリル）ベンゾチアゾール1.0ｇとβ−プ
ロピオラクトン１mlを加え、１時間還流した。ア
セトニトリルを減圧留去後、残渣にトルエンと10
％塩酸を加えて不溶物を去後、液に10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし生じ
た沈澱物を取した。粗生成物をメタノール−酢
酸エチルエステルより再結晶して標記化合物224
mg（収率16％）を得た。 m.p.：250℃（分解） IR：ν＝1565、1405、1005、940、750cm-1 実施例 28 ２−［３−（２−カルボキシエチルアミノ）スチ
リル］−４，５−ジメチルチアゾールナトリウ
ム塩の合成（化合物番号427） ２−（トランス−３−アミノスチリル）−４，５
−ジメチルチアゾール230mg、アクリル酸メチル
１mlと、酢酸２滴をトルエン1.5mlに加え、16時
間還流した。常法により酢酸エチルエステルにて
抽出し、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、アクリル酸エ
ステル付加体160mgを得た。次に、このエステル
160mgをエタノール５mlに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液２mlを加え、室温で１時間撹拌し
て加水分解した。生じた沈殿物を取し、水洗
し、エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記
化合物90mg（収率28％）を得た。 m.p.：120〜123℃ IR：ν＝1595、1550、1405、945、765cm-1 実施例 29 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエチルア
ミノ）スチリル］−４−フエニルチアゾールナ
トリウム塩の合成（化合物番号428） 実施例28と同様に処理することにより、標記化
合物93mg（収率23％）を得た。 m.p.261〜263℃（分解） IR：ν＝1700、1590、1440、1220、1195、760cm
-1 実施例 30 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエトキ
シ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号429） ジメチルホルムアミド３mlに60％水素化ナトリ
ウム47mgと２−（トランス−３−ヒドロキシスチ
リル）ベンゾチアゾール300mgを加え、室温で30
分間撹拌した後、β−プロピオラクトン74μを
加え、更に4.5時間撹拌した。常法によりクロロ
ホルムにより酸性部を抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗結晶をエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物
118mg（収率31％）を得た。 m.p：177〜178℃ IR：ν＝1705、1590、1440、1215、1195、960、
760cm-1 実施例 31 ２−［トランス−３−（３−カルボキシ−３，３
−ジメチルプロピルオキシ）スチリル］−４−
イソプロピルチアゾールの合成（化合物番号
430） エタノール５mlに２−［トランス−３−（３，３
−ジメチル−３−エトキシカルボニルプロピルオ
キシ）スチリル］−４−イソプロピルチアゾール
200mgを溶かし、これに10％水酸化カリウム水溶
液２mlと40％ベンジルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド・メタノール溶液３滴を加え、１時間
還流してエステルの加水分解を行つた。反応終了
後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％塩酸を
加えてPH１〜２とした後、エチルエーテルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して生じた固体をメタノールから再結晶して標
記化合物123mg（収率66％）を得た。 m.p.：122〜113℃ IR：ν＝1705、1285、1160、1100、740cm-1 実施例 32 各種スチリルカルボン酸の合成 実施例31と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号437〜443として示す標記化合物を得
た。 実施例 33 錠剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）1000ｇ、
乳糖5900ｇ、結晶セルロース2000ｇ、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース1000ｇ、ステアリン
酸マグネシウム100ｇをよく混合し、直接打錠法
にて１錠100mg中前記化合物10mgを含有する素錠
を造つた。この素錠に糖衣又はフイルムコートを
施して、糖衣錠及びフイルムコーテイング錠を製
造した。 実施例 34 カプセル剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）1000ｇ、
トウモロコシデンプン3000ｇ、乳糖6900ｇ、結晶
セルロース1000ｇ、ステアリン酸マグネシウム
100ｇを混和して１カプセル120mg中前記化合物10
mgを含有するカプセル剤を製造した。 実施例 35 吸入剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）５ｇ、中
鎖飽和脂肪酸トリグリセリド10ｇ、ソルビタンモ
ノオレート0.2ｇをよく混合し、混和物各15.2mg
を５mlのエアゾール用アルミ容器に秤取し、更に
１容器当り、フレオン12／114（１：１混合物）
84.8mgを低温充填した後、１噴射100μの定量ア
ダプターをとりつけ、１容器５ml中、前記化合物
５mgを含有する定量噴霧の吸入剤を製造した。 実施例 36 SRS拮抗作用 in vitro 体重200〜450ｇの雄性ハートレイ（Hartley）
系モルモツトの回腸終末部を摘出し、管腔を洗浄
後、この回腸を下記成分からなるタイロード溶液
を含有する５mlの組織浴内に据えつけた。その成
分とはNaCl 136ｍＭ、KCl 2.7ｍＭ、
NaHCO311.9ｍＭ、MgCl2 1.05ｍＭ、CaCl2 1.8
ｍＭ、NaH2PO4 0.4ｍＭ、グルコース5.6ｍＭで
ある。浴中の液温を37℃に保ち、95％酸素／５％
二酸化炭素で通気した。ヒスタミン及びアセチル
コリンによる収縮を除くために、上記緩衝液には
10-7ｇ／mlのメイラミンと５×10-8ｇ／mlのアト
ロピンを添加した。等尺性測定はアイソトニツク
トランスデユーサー（TD−112S、日本光電）張
力置換器で行い、張力のグラム数の変化としてレ
クチコーダー（RTG−4124、日本光電）で記録
した。回腸には受動的に0.5ｇの張力を負荷し、
モルモツト肺より抽出したSRSに対する回腸収縮
反応を得た。SRSの１単位（ヒスタミン5ng相
当）による持続的収縮高を対照とした。種々の濃
度の被験薬を組織浴中に添加し、対照の収縮を50
％減弱する被験薬濃度（IC50）を最小有効濃度と
し結果を第２表及び第３表に示した。 実施例 37 LTD4拮抗作用 in vivo 体重350〜500ｇの雄性ハートレイ（Hartley）
系モルモツトをウレタン麻酔下に、ハーバードタ
イプの人工呼吸器を用いコンツエツト−レスラー
（Konzett−Roessler）法を改変した方法で気道
抵抗を測定した。LTD40.1〜1.0μｇ／Kgの静脈内
投与による気道抵抗増加に対する、被験薬の十二
指腸内投与による抑制率（％）を算出し結果を第
２表及び第４表に示した。 試験例 急性毒性試験 ddy系雄性マウス６週令４〜５匹を１群とし
て、本発明の化合物を１％トラガント溶液に懸濁
させ経口投与し、７日間観察を行い死亡数を調べ
結果を第５表に示した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
規なチアゾール誘導体及びそれを有効成分とする
ロイコトリエン拮抗剤に関する。 ［従来技術］ アレルギー性疾患を予防又は治療するには、ア
ナフイラキシーの媒介物の遊離を抑制する方法
と、遊離した媒介物に対して拮抗剤を作用させる
方法がある。ジソデイウム・クロモグリケート
［ザ・メルク・インデツクス（The Merck
Index）第９版2585（1976）］や、トラニラスト
［日薬理誌、74、699（1978）］は前者に属する代表
的薬剤であり、後者に属するものとしては、アレ
ルギー反応の媒介物の１つであるヒスタミンに拮
抗する薬剤、例えば、ジフエンヒドラミン、クロ
ルフエラミン、アステミゾール、ターフエナジ
ン、クレマスチン等が周知である。しかし、気管
支喘息患者の肺から、抗ヒスタミン剤では拮抗さ
れない物質、即ちSRS（Slow Reacting
Substance）が遊離されていることが示唆され
［プログル・アレルギー（Progr.Allergy、）６、
539（1962）］、最近では、このSRS［ロイコトリエ
ンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）及びロ
イコトリエンE4（LTE4）を総称してSRSと呼ば
れている（プロク・ナシヨナル・アカデ・サイ・
ユーエスエー（Proc.Natl.Acod.Sci.U.S.A.）、
76、4275（1979）及び77、2014（1980）；ネイチヤ
ー（Nature）、285、104（1980））］がヒト喘息発
作に関与する重要な因子と考えられている（プロ
ク・ナシヨナル・アカデ・サイ・ユーエスエー
（Proc.Natl.Acod.Sci.U.S.A.）、80、1712
（1983）］。 ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上にいく
つか知られている。例えば、 次式： で示されるFPL−55712［エイジエンツ・アン
ド・アクシヨンズ（Agents and Actions）、９、
133（1979）］、 次式： で示されるKC−404［ジヤパ・ジエイ・フアーマ
（Jap.J.Pharm.）、33、267（1983）］、 次式： で示されるKZ−111［ケミカル・アブストラクト
（Chem.Abst.）、登録番号72637−30−０］及び 次式： ［式中、R1は、水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基又は 次式： （式中、R3及びR4は、それぞれ炭素数１〜３の
アルキル基を表わす。） で示される基を表わし；R2は、炭素数８〜15の
アルキル基又は炭素数６〜12のシクロアルキル基
を表わし；R5及びR6は、水素原子又はメチル基
を表わす。］ で示される化合物（米国特許第4296129号明細書）
等が公知であるが、いずれも臨床的に適用される
には至つていない。 一方、チアゾール誘導体のうち、チアゾールの
２位とフエニル基が２〜４個の原子を介して結合
している化合物としては、 次式： で示される化合物（特開昭48−22460号公報）、 次式： で示される化合物［フアルマコ・エド・サイ
（Farmoco.Ed.Sci.）、21、740（1966）］、 次式： で示される化合物（***特許第3148291号明細書）
及び 次式： で示される化合物（特開昭59−61871号公報）等
数多く知られているが、いずれにおいても、ロイ
コトリエン拮抗作用については、全く触れられて
いない。 本発明者等は、ロイコトリエンに対して拮抗作
用を有し、ロイコトリエンに起因する各種疾患の
治療薬として有効な化合物を探索した結果、新規
なチアゾール誘導体が優れたロイコトリエン拮抗
作用を有することを見い出し、本発明を完成する
に至つた。 ［発明の構成］ 本発明のチアゾール誘導体は、 次式（）： （式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又は置換若しくは非置換のフエニル
基を表わすか、あるいは、共同して、縮合シクロ
ヘキサン環に相当したテトラメチレン基又は縮合
ベンゼン環に相当した、非置換の、若しくはハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基若しくは炭素数１〜３のアルキル基で
置換されたブタジエニレン基を表わし；R3、R4、
R5及びR6は、互いに独立して、水素原子、水酸
基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３のアルキル
基又はハロゲン原子を表わし；Ａは、−CH＝CH
−、−CH2CH2−、−OCH2−、−NHCH2−、−
CONH−、−CH＝CH−CONH−又は−
CH2OCH2−を表わし； Ｂは、−（CH2）o−CONH−（式中、ｎは０〜３
の整数）、 −（CH2）o−NH−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−Ｏ−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立し
て、水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は前記と同義であ
る）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、又は （式中、R11及びR12は前記と同義である）を表
わし；Ｑは、カルボキシル基、低級アルコキシ
基、水酸基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニ
ル基又は５−テトラゾリル基を表わす。） で示される化合物である。 前記式（）において、炭素数１〜３のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
及びイソプロピル基が挙げられる。炭素数１〜８
のアルキル基としては、前述の炭素数１〜３のア
ルキル基の他、ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル
基、sec−アミル基、sec−イソアミル基（１，２
−ジメチルプロピル基）、ｔ−アミノ基（１，１
−ジメチルプロピル基）、ヘキシル基、イソヘキ
シル基（４−メチルペンチル基）、sec−ヘキシル
基（１−メチルペンチル基）、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチル
ブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−
ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、１，２，２−トリメ
チルプロピル基、ヘプチル基、イソヘプチル基
（５−メチルヘキシル基）、２，２−ジメチルペン
チル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−
ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル
基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメ
チルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル
基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，
３−トリメチルブチル基、オクチル基、イソオク
チル基（６−メチルヘプチル基）、sec−オクチル
基（１−メチルヘプチル基）及びｔ−オクチル基
（１，１，３，３−テトラメチルブチル基）等の
炭素数４〜８の直鎖状及び分枝状の脂肪族基が挙
げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキ
シ基等の炭素数１〜３の直鎖状及び分枝状のアル
コキシ基が挙げられる。低級アルコキシカルボニ
ル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基及びイソ
プロポキシカルボニル基等の炭素数２〜４の直鎖
状及び分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げら
れる。炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基と
しては、前述の低級アルコキシカルボニル基の
他、ブトキシカルボニル基及びアミルオキシカル
ボニル基等の炭素数５〜６のアルコキシカルボニ
ル基並びにこれらの異性体置換基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。R1及び
R2の定義における置換フエニル基の置換基とし
ては、例えば、前述の、炭素数１〜３のアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基及びハロゲン原子が挙げられる。 本発明のチアゾール誘導体は、特定の異性体に
限定されるものではなく、幾何異性体、立体異性
体、光学異性体及びそれらの混合物、例えばラセ
ミ体の全てを含むものである。 本発明のチアゾール誘導体は、種々の方法によ
り合成することができる。 例えば、前記式（）において、連結基Ｂが窒
素原子を介してベンゼン環と結合している化合物
は、以下に示す合成経路［Ａ］〜［Ｃ］により合
成することができる。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6及びＡ
は前記と同義であり、B3は直接接合又は鎖員１
〜３の連結基を表わし、B4は鎖員１〜４の連結
基を表わし、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘ
はハロゲン原子を表わし、R13は炭素数１〜５の
アルキル基を表わす。 出発物質として用いられるアニリン誘導体
（）は、公知の方法［テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters）、25、839（1984）］に
より合成することができる。 合成経路［Ａ］では、アニリン誘導体（）に
対して、環状酸無水物を0.8〜２等量作用させて
化合物（ａ）を得る。（工程［Ａ−１］）。反応
溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭
化水素；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒；又はクロロホル
ム、ジクチルメタン等のハロゲン化炭化水素が用
いられる。本反応は、氷冷下から溶媒の沸点まで
の温度で実施すればよく、特に室温から60℃で実
施することが好ましい。化合物（ａ）は、含水
アルコール系溶媒中で該当するアルカリ金属の炭
酸塩、炭酸水素塩、又は水酸化物を作用させるこ
とにより、アルカリ金属塩（ｂ）にすることが
できる（工程［Ａ−２］）。更に、化合物（ｂ）
を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒中で、１〜３当量のハロゲン化アル
キル又はスルホン酸アルキルエステル等のアルキ
ル化剤を０〜100℃で反応させることによりアル
キル化を行い、カルボン酸エステル体（ｃ）と
することができる（工程［Ａ−３］）。 合成経路［Ｂ］では、ジカルボン酸モノエステ
ルモノハライドを、ピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基の存在下、化合物（）に０
〜100℃で作用させアシル化することにより化合
物（ｃ）を合成することできる（工程［Ｂ−
１］）。反応溶媒としては、芳香族炭化水素、エー
テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素又は非プロトン
性極性溶媒が用いられる。化合物（ｃ）は、常
法により、含水アルコール系溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属系無機
塩基にて加水分解すると容易に化合物（ｂ）に
変換できる（工程［Ｂ−２］）。また、前記加水分
解後、鉱酸で処理すれば遊離のカルボン酸（
ａ）が得られる（工程［Ｂ−３］）。 合成経路［Ｃ］では、化合物（）に、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、ω
−ハロカルボン酸エステルを芳香族炭化水素系、
エーテル系又はハロゲン化炭化水素系溶媒中で、
０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させＮ−ア
ルキル化することにより、化合物（ｄ）を合成
することができる（工程［Ｃ−１］）。化合物（
ｅ）は工程［Ｂ−３］と同様の手法により合成で
き（工程［Ｃ−２］）、化合物（ｆ）は工程［Ａ
−２］又は工程［Ｂ−２］と同様にして合成でき
る（工程［Ｃ−３］、工程［Ｃ−４］）。 前記式（）において、連結基Ｂが酸素原子を
介してベンゼン環と結合している化合物は、以下
に示す合成経路［Ｄ］により合成することができ
る。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、
Ａ、B4、Ｍ及びＸは前記と同義である。 出発物質として用いられるフエノール誘導体
（）は、公知の方法［ジヤーナル・オブ・メデ
インナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、25、1378（1982）］によ
り合成することができる。 化合物（）を、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン系又はアルコール系溶媒中、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在
下、ω−ハロカルボン酸エステルで０℃から溶媒
の沸点までの温度にてＯ−アルキル化することに
より、フエニルエーテル化合物（ｇ）を合成す
ることができる（工程［Ｄ−１］）。化合物（
ｈ）は化合物（ｇ）より工程［Ｂ−２］と同様
にして得られ（工程［Ｄ−２］）、化合物（ｉ）
は、化合物（ｈ）より工程［Ａ−２］と同様な
方法で（工程［Ｄ−３］）、又は化合物（ｇ）よ
り工程［Ｂ−２］と同様にして得られる（工程
［Ｄ−４］）。 前記式（）において、連結基Ａがビニレン基
である化合物は、以下に示す合成経路［Ｅ］によ
り合成することができる。 合成経路中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、
Ｂ及びＭは前記と同義である。 出発物質として用いられるベンズアルデヒド誘
導体（）は、公知の方法［ジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、25、1378（1982）］によ
り合成することができる。 化合物（ｊ）は、ベンズアルデヒド誘導体
（）と２−メチルチアゾール類を無水酢酸中で
窒素気流下、100〜200℃に加熱することにより脱
水縮合反応して得られる（工程［Ｅ−１］）。化合
物（ｊ）を、工程［Ｂ−３］と同様にして加水
分解すると、化合物（ｋ）が得られる。（工程
［Ｅ−２］）。化合物（ｋ）より、工程［Ａ−２］
と同様にしてアルカリ金属塩（ｌ）が得られる
（工程［Ｅ−３］）。アルカリ金属塩（ｌ）は、
化合物（ｊ）より工程［Ｂ−２］と同様にして
処理しても得られる（工程［Ｅ−４］）。 本発明の化合物（）は、顕著なロイコトリエ
ン拮抗作用を有することを特徴とするものであ
る。 即ち、本発明の化合物についてのモルモツトの
摘出回腸を用いて、SRSに対する拮抗作用をin
vitroで試験したところ極めて低濃度でも、SRS
に対して選択的な拮抗作用を有していることが判
明した。in vitro試験で強い作用がみられた本発
明化合物のうち幾つかについて更に詳細なLTD4
拮抗試験を、モルモツトを用いてin vivoで行つ
た結果、LTD4により誘発される喘息様症状を著
明に抑制することが判明した。 本発明のロイコトリエン拮抗剤には、有効成分
として、前記式（）で示される化合物又は薬学
的に許容されるその塩が固体若しくは液体の医薬
用担体若しくは希釈剤、即ち賦形剤、安定剤等の
添加剤とともに含まれている。化合物（）がカ
ルボキシル基を有する場合、好ましい塩は、アル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩のような薬学
的に許容される無毒性の塩であり、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくは
カルシウム塩又はアルミニウム塩が挙げられる。
アンモニウム塩、低級アルキルアミン［例えば、
トリエチルアミン］塩、ヒドロキシ低級アルキル
アミン［例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン］塩、シクロアルキルアミン
［例えば、ジシクロヘキシルアミン］塩、ベンジ
ルアミン［例えば、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン］塩及びジベンジルアミン塩のような
適切な無毒性のアミン塩も、同様に、好ましいも
のである。本発明の化合物（）のチアゾール環
の塩基性に注目した場合、好ましい塩としては、
塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等の無
毒性の塩が挙げられる。これらの塩は、水溶性で
あるため、注射剤として用いる場合に最適であ
る。該ロイコトリエン拮抗剤において、治療上有
効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％か
ら90重量％の間で変動させうる。ロイコトリエン
拮抗剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、シロツプ剤、乳剤、懸濁
剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよい
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮
下投与してもよい。また、坐剤、点鼻剤、点眼剤
又は吸入剤形の剤にし、直腸、鼻、目、肺の局所
投与製剤として用いることもできる。また、注射
用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経
口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しく
は希釈剤を本発明のロイコトリエン拮抗剤を調製
するために用いることができる。固形製剤を製造
する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳
糖、庶糖、デンプン、タルク、セルロース、デキ
ストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いら
れる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、
シロツプ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着
色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤
にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤、即
ち、注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤等の
製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチ
ル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる
基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、
ラウリン脂、ウイテツプゾール等が挙げられる。
製剤の調製方法は常法によればよい。 臨床投与量は、経口投与により用いる場合に
は、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量0.01〜1000mgであり、好ましくは0.01
〜100mgであるが、年令、病態、症状により適宜
増減することが更に好ましい。前記１日量のロイ
コトリエン拮抗剤は、１日に１回、又は適当な間
隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与し
てもよいし、間欠投与してもよい。 また、注射剤として用いる場合には、成人に対
し本発明の化合物として、１回量0.001〜100mgを
連続投与又は関係投与することが好ましい。 ［発明の効果］ 本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作
用を有する新規なチアゾール誘導体を提供するこ
とができる。該チアゾール誘導体は、ロイコトリ
エン拮抗剤として、ロイコトリエンが関与する各
種疾患、例えば喘息等のアレルギー性疾患、脳虚
血に起因する脳浮腫、脳血管攣縮又は冠血流量減
少により狭心症等の予防及び治療に有用である。 ［発明の実施例］ 以下に、本発明を合成例、実施例及び試験例に
基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発
明の範囲を何ら制限するものではない。合成例及
び実施例中の［IR］、［TLC］、［NMR］及び
［MS］の記号は各々「赤外吸収スペクトル」、
「薄層クロマトグラフイー」、「核磁気共鳴スペク
トル」及び「質量分析」を表わし、クロマトグラ
フイーによる分離の箇所に記載されている溶媒の
割合は体積比を示し、「TLC」のカツコ内の溶媒
は展開溶媒を示し、「IR」は特別の記載が無い場
合はKBr錠剤法で測定したものであり、「NMR」
のカツコ内の溶媒は測定溶媒を示している。 合成例 １ ４−イソプロピル−２−メチルチアゾールの
合成 ３−メチル−２−ブタノン25ｇをメタノール
174mlに溶解し、反応液温度を０〜５℃の範囲内
に保ちつつ、臭素15.8mlを滴下し、更に10℃で１
時間撹拌した。その後、水87mlを加えて室温で１
晩撹拌した。反応終了後、エチルエーテルで抽出
し、10％炭酸カリウム水溶液にて洗浄し、塩化カ
ルシウムにて乾燥後、溶媒を留去すると１−ブロ
モ−３−メチル−４−ブタノンの粗生成物が無色
液体として53.2ｇ得られた。更に精製することな
く、上記プロモケトン43.2ｇをエタノール100ml
に溶解し、チオアセタミド19.7ｇのエタノール
150ml溶液に室温で加えた。2.5時間還流して反応
を完結させた後、エタノールを減圧留去し残渣を
氷冷すると結晶が析出した。結晶をエチルエーテ
ルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250
mlにあけ、ｎ−ヘキサンで遊離の塩基を抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡
褐色液体の標記化合物27.1ｇ（収率73％）を得
た。 IR（フイルム）：ν＝2950、1510、1450、1165、
730cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.30（6H、ｄ）、2.68（3H、
ｓ）、3.07（1H、ｍ）、6.67（1H、ｓ） 合成例 ２ ４−イソプロピル−２−（トランス−３−ニト
ロスチリル）チアゾールの合成 無水酢酸11.3mlに３−ニトロベンズアルデヒド
29.0ｇと４−イソプロピル−２−メチルチアゾー
ル27.1ｇを加え、窒素気流下、170℃で23時間反
応した。反応終了後、低沸点物を減圧留去し、残
渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て黄白色結晶の標記化合物16.8ｇ（収率32％）を
得た。 NMR（CDCl3）：δ＝1.34（6H、ｄ）、3.12（1H、
ｓ）、6.86（1H、ｓ）、7.2〜8.4（6H、ｍ） IR：ν＝1625、1590、1435、1305、1210、945、
770cm-1 合成例 ３ ２−（３−ニトロフエニル）メトキシメチルベ
ンゾチアゾールの合成 ３−ニトロベンジルクロライド1.60ｇ、２−ヒ
ドロキシメチルベンゾチアゾール1.3ｇと炭酸カ
リウム0.54ｇをアセトン20mlに加え、室温で1.5
時間撹拌後、30分間還流した。アセトンを減圧留
去後、残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。この残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンを
用いたシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
標記化合物1.7ｇ（収率73％）を得た。 IR：ν＝1520、1340、1090、800、766、725cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝4.65（2H、ｓ）、4.90（2H、
ｓ）、7.1〜8.2（8H、ｍ） 合成例 ４ ２−［２−（３−ヒドロキシフエニル）エチル］
ベンゾチアゾールの合成 ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリル）ベ
ンゾチアゾール6.0ｇ、５％パラジウム−カーボ
ン0.5gをエタノール80mlに加え、水素気流下、常
圧、50〜60℃で３時間撹拌した。反応終了後、触
媒を炉去し炉液を減圧留去し、薄灰色結晶の標記
化物5.5ｇ（収率92％）を得た。 IR：ν＝3050、1580、1480、1280、760cm-1 m.p.＝129〜130℃ 合成例 ５ ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリル）−４
−エチル−５−メチルチアゾールの合成 ２−（トランス−３−アミノスチリル）−４−エ
チル−５−メチルアゾール3.0ｇを、20塩酸18ml
に加え、内温を４〜５℃に保ちつつ、亜硝酸ナト
リウム0.86μの水溶液３mlをゆつくり滴下した。
上記温度で1.5時間撹拌後、沸騰水50ml中に反応
液を20分間で加えた。室温に冷却後、生じた沈殿
物を取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄後、減圧乾燥した。粗生成物をトルエンで
洗浄後、減圧乾燥して標記化合物2.1ｇ（収率70
％）を得た。 m.p.：161〜162℃ IR：ν＝1620、1598、1575、1215、950、778cm
-1 合成例 ６ (1) ２−（トランス−３−ヒドロキシスチリン）
ベンゾチアゾールの合成 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド25ｇ、２−
メチルベンゾチアゾール36.6ｇ、無水酢酸38.8
mlとギ酸7.7mlを混合し、120℃に25時間加熱し
た。低沸点物をトルエンと共に減圧留去し残渣
をメタノール150mlに加え、炭酸カリウム３ｇ
を加えて１時間還流した。室温に冷却後、過
して液を濃縮し生じた粗生成物をメタノール
とエチルエーテルで洗浄し減圧乾燥して標記化
合物20.6ｇ（収率40％）を得た。 m.p.：210〜211℃ IR：ν＝1620、1570、1190、1145、935、750
cm-1 (2) (1)と同様の操作を行い、２−（トランス−３
−ヒドロキシスチリル）−４−フエニルチアゾ
ール（収率21％）を得た。 m.p.：150〜151℃ IR：ν＝3450、1580、1280、950、730cm-1 合成例 ７ エチル５−（３−シアノフエニル）−４−ペンテ
ノエートの合成 60％水素化ナトリウム0.66ｇを無水ジメチルス
ルホキシド14mlに加え、窒素気流下、75〜80℃に
加熱してジムシルアニオンを生成させ、室温に冷
却後、３−エトキシカルボニルプロピルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイド6.3ｇの無水ジメチ
ルスルホキシド20ml溶液に加えた。室温で５分間
撹拌後、３−シアノベンズアルデヒド1.5ｇの無
水ジメチルスルホキシド４ml溶液を加え、室温で
1.5時間撹拌した。反応終了後、５％塩酸を加え
て反応を止め、トルエンを用いて抽出した。溶媒
を減圧留去後、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、無色油状物の標記化合物0.94ｇ（収率
36％）を得た。 IR（液膜）：ν＝1725、1245、1180、1150、960、
785cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.25（3H、ｔ）、2.2〜2.8（4H、
ｍ）、4.09（2H、ｑ）、6.2〜6.6（2H、ｍ）、7.3〜
7.7（4H、ｍ） 合成例 ８ エチル５−（３−ホルミルフエニル）ペンタノ
エートの合成 エチル５−（３−シアノフエニル）−４−ペンテ
ノエート660mgと５％パラジウム−カーボン60mg
をエタノール６ml中に加え、水素気流下、室温で
18時間接触還元を行つた。触媒を去後、液を
減圧留去し、粗生成物600mgを次の反応に用いた。 無水塩化第一スズ986mgを無水エチルエーテル
に懸濁させ、これに塩化水素ガスを２分間導入
し、均一な溶液とした。次に上記飽和カルボン酸
エステル600mgをエチルエーテル４mlに溶解した
ものを加え、再び塩化水素ガスを１分間導入した
後、室温で５時間撹拌した。次に反応液にエチル
エーテルと水を各々５ml加えて、室温で１時間撹
拌後、トルエンで有機層を抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、無色油状
物の標記化合物460mg（収率68％）を得た。 IR（液膜）：ν＝1725、1690、1440、1365、1235、
1180、1020、790cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.20（3H、ｔ）、1.4〜1.9（4H、
ｍ）、2.0〜2.9（4H、ｍ）、4.05（2H、ｑ）、7.2〜
7.8（4H、ｍ）、9.88（1H、ｓ） 合成例 ９ ２−［トランス−３−（３−シアノプロピルアミ
ノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成 トルエン50mlに、トリエチルアミン2.02gと２
−（トランス−３−アミノスチリル）ベンゾチア
ゾール5.04ｇを室温で加え、次に４−ブロモブチ
ロニトリル2.96ｇを加えて、110℃で７時間反応
を行つた。反応終了後、酢酸エチルエステルを用
いて抽出し、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチ
ルエステル−エチルエーテル−ｎ−ヘキサン
（２：５：５）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーによつて精製し無色油状物の標記化
合物2.55ｇ（収率40）を得た。 m.p.：97〜98℃ IR：ν＝3400、2250、1600、950、760cm-1 合成例 10 ４−イソプロピル−２−（トランス−３−アミ
ノスチリル）チアゾールの合成 ４−イソプロピル−２−（トランス−３−ニト
ロスチリル）チアゾール16.8ｇをエタノール60ml
に溶解し、これに塩化第一スズ・２水和物48.4ｇ
の60mlエタノール溶液を室温で加え、1.5時間還
流した。反応液を室温に冷却後、30％水酸化ナト
リウム水溶液を添加しPH13とした後、酢酸エチル
エステルを用いて塩基性部を抽出し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた固体
残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
し淡黄白色の標記化合物7.1ｇ（収率74％）を得
た。 m.p.：62〜63℃ IR：ν＝3430、3300、1600、1580、960、780、
740cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.32（6H、ｄ）、2.90〜3.4
（1H、ｍ）、3.70（2H、ｓ）、6.5〜7.3（7H、ｍ） 合成例 11 各種チアゾール誘導体の合成 合成例10と同様に処理することにより、以下の
第１表に整理番号１〜32及び36〜38として示す各
種チアゾール誘導体を得た。 合成例 12 ２−［２−（３−アミノフエニル）エチル］−４
−エチル−５−メチルチアゾールの合成 ２−（３−アミノスチリル）−４−エチル−５−
メチルチアゾール1.0ｇと５％パラジウム−カー
ボン200mgをエタノール20mlに加え、水素ガス雰
囲気下、室温常圧で12時間接触還元を行つた。反
応液を過後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の
標記化合物0.90ｇ（収率90％）を得た。 m.p.：64〜65℃ IR：ν＝3410、1590、1300、1120、950、760cm
-1 合成例 13 各種２−［２−（３−アミノフエニル）エチル］
チアゾールの合成 合成例12と同様に処理することにより、第１表
に整理番号34及び35として示す各種２−［２−（３
−アミノフエニル）エチル］チアゾールを得た。 合成例 14 ２−（トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ
スチリル）ベンゾチアゾールの合成 ２−（トランス−３−アミノ−４−メトキシス
チリル）ベンゾチアゾール282mgをジクロロメタ
ン30mlに溶解し、−70℃で三臭化リン380mgを加
え、徐々に室温にもどして一晩撹拌した。反応液
に飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカ
リ性とした後、酢酸エチルエステルにて抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し標記化合物260mg（収率97％）を得た。 m.p.：192〜193℃ IR：ν＝3400、1590、1510、1290、800、760cm
-1 合成例 15 ２−（トランス−３−アミノ−６−ヒドロキシ
スチリル）ベンゾチアゾールの合成 合成例14と同様に処理することにより、第１表
に整理番号33として示す標記化合物を得た。 合成例 16 ２−（トランス−３−アミノスチリル）−５−メ
トキシカルボニルベンゾチアゾールの合成 ジオキサン50ml、メタノール30mlの混合溶媒
に、５−メトキシカルボニル−２−（トランス−
３−ニトロスチリル）ベンゾチアゾール2.0ｇを
加え、激しく撹拌下、塩化カルシウム0.37ｇの水
55ml溶液と亜鉛末9.8ｇを加え、２時間還流した。
室温に冷却後、反応液を過し、液を減圧濃縮
し、生じた固体残渣をトルエンで洗浄し、標記化
合物1.4ｇ（収率77％）を得た。 m.p.：165〜167℃ IR：ν＝1710、1630、1305、1100、755cm-1 実施例 １ ２−［トランス−３−（シス−３−カルボキシプ
ロペナミド）スチリル］ベンゾチアゾールの合
成（化合物番号１） トルエン８mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）ベンゾチアゾール158mgと無水マレイン
酸71mgを加え、80℃で１時間加熱した。室温に冷
却後、生じた結晶を取しエタノールから再結晶
し、黄白色の標記化合物194mg（収率88％）を得
た。 m.p.：190〜191℃ IRν＝1700、1625、1550、1490、1405、953cm-1 実施例 ２ 各種アニリドカルボン酸の合成 実施例１と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号２〜165及び444〜447として示す標
記化合物を得た。 実施例 ３ ２−（トランス−３−オキザリルアミノスチリ
ル）−４−フエニルチアゾールの合成（化合物
番号166） ジオキサン40mlに２−（トランス−３−エチル
オキザリルアミノスチリル）−４−フエニルチア
ゾール1.0ｇを懸濁し、激しく撹拌しながら20％
水酸化カリウム水溶液１mlを加えて室温で１時間
加水分解した。反応液に20％塩酸を加えてPH１〜
２とし、生じた黄色沈殿物を取しエタノールと
クロロホルムで洗浄後、減圧乾燥し標記化合物
870mg（収率94％）を得た。 m.p.：291〜292℃ IR：ν＝1715、1685、1590、1520、1300、1180、
740cm-1 実施例 ４ 各種アニリドカルボン酸の合成 実施例３と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号167〜169として示す標記化合物を得
た。 実施例 ５ ２−［トランス−３−（３−カルボキシプロピル
アミノ）スチリル］−４−プロピルチアゾール
の合成（化合物番号170） トルエン20mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）−４−プロピルチアゾール732mg、エチル
４−ブロモブチレート1170mg、トリエチルアミン
606mgを加え、100℃で21時間反応を行つた。反応
液を室温に冷却後、エタノール10mlと５％水酸化
ナトリウム水溶液10mlを加え、室温で1.5時間撹
拌してエステルの加水分解を行つた。反応終了
後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％塩酸を
加えてPH１〜２とした後、エチルエーテルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して生じた固体をエチルエーテルから再結晶し
て標記化合物629mg（収率64％）を得た。 m.p.：115〜116℃ IR：ν＝1705、1595、1480、1190、940、740cm
-1 実施例 ６ 各種アニリノカルボン酸の合成 実施例５と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号171〜182として示す標記化合物を得
た。 実施例 ７ ２−（トランス−３−エチルオキザリルアミノ
スチリル）−４−フエニルチアゾールの合成
（化合物番号183） トルエン30mlにピリジン0.7ｇと２−（トランス
−３−アミノスチリル）−４−フエニルチアゾー
ル2.0ｇを加え、０℃で撹拌下、エチルオキザリ
ルクロライド1.1ｇのトルエン５ml溶液を滴下後、
50℃に1.5時間加熱した。反応液を氷水にあけ、
生じた結晶を取し乾燥後、クロロホルムより再
結晶して標記化合物を2.5ｇ（収率90％）を得た。 m.p.：193〜194℃ IR：ν＝3325、1715、1700、1300、730cm-1 実施例 ８ 各種アニリドカルボン酸エステルの合成 実施例７と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号184〜188として示す標記化合物を得
た。 実施例 ９ ２−［トランス−３−（シス−３−イソアルミル
オキシカルボニルプロペナミド）スチリル］ベ
ンゾチアゾールの合成（化合物番号189） ヘキサメチルリン酸トリアミド６mlに２−［ト
ランス−３−（シス−３−カルボキシプロペナミ
ド）スチリル］ベンゾチアゾールのナトリウム塩
1.0ｇとヨウ化イソアミル2.13ｇを加え室温で４
時間撹拌した。常法によりトルエンにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をエチルエーテル−トルエンから再結晶
した。標記化合物616mg（収率55％）を得た。 m.p.：82〜83℃ IR：ν＝3400、1720、1660、1580、1440、1200、
755cm-1 実施例 10 各種アニリドカルボン酸エステルの合成 実施例９と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号190〜195として示す標記化合物を得
た。 実施例 11 ２−［トランス−３−（４−エトキシカルボニ
ル）ブチルスチリル］ベンゾチアゾールの合成
（化合物番号196） エチル５−（３−ホルミルフエニル）ペンタノ
エート460mg、２−メチルベンゾチアゾール322mg
と無水酢酸0.11mlの混合物を窒素気流下で170℃
に30時間加熱した。反応液を直接エチルエーテル
−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、褐色油状物の標記化
合物320mg（収率45％）を得た。 IRν＝1720、1620、1485、1180、950、750cm-1 NMR（CCl4）：δ＝1.25（3H、ｔ）、1.35〜2.05
（4H、ｍ）、2.01〜2.85（4H、ｍ）、4.07（2H、
ｑ）、7.05〜8.10（10H、ｍ） 実施例 12 各種２−（トランス−３−アルコキシカルボニ
ルアルキレンスチリル）ベンゾチアゾールの合
成 実施例11と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号197〜198として示す標記化合物を得
た。 実施例 13 ２−［トランス−３−（３−エトキシカルボニル
プロピル）アミノスチリル］ベンゾチアゾール
の合成（化合物番号199） トルエン10mlに２−（トランス−３−アミノス
チリル）ベンゾチアゾール1.0ｇ、エチル４−ブ
ロモブチレート0.78ｇとトリエチルアミン0.4ｇ
を加え、100℃で20時間撹拌した。室温に冷却後、
トルエンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、標記化合物
951mg（収率66％）を得た。 m.p.：68〜69℃ NMR（CDCl3）：δ＝1.25（3H、ｔ）、2.0（2H、
ｍ）、2.35（2H、ｔ）、3.22（2H、ｔ）、4.25（2H、
ｑ）、6.45〜8.10（10H、ｍ） 実施例 14 各種アニリノカルボン酸エステルの合成 実施例13と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号200〜205として示す標記化合物を得
た。 実施例 15 ２−（トランス−３−エトキシカルボニルメト
キシスチリル）ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号206） アセトン30mlに２−（トランス−３−ヒドロキ
シスチリル）ベンゾチアゾール200mg、エチルブ
ロモアセテート0.11mlと炭酸カリウム131mgを加
え、４時間還流した。室温に冷却後、エチルエー
テルを用いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣の粗結晶をエチ
ルエーテルとｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し
て標記混合物207mg（収率77％）を得た。 m.p.：150〜151℃ IR：ν＝1720、1585、1260、1190、1025、950、
755cm-1 実施例 16 各種アルコキシカルボニルアルキルフエニルエ
ーテルの合成 実施例15と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号207〜212及び431〜433として示す標
記化合物を得た。 実施例 17 ２−［トランス−３−（シス−３−カルボキシプ
ロペナミド）スチリル］ベンゾチアゾールナト
リウム塩の合成（化合物番号213） メタノール350mlに２−［トランス−３−（シス
−３−カルボキシプロペナミド）スチリル］ベン
ゾチアゾール17.3ｇを加え、次に炭酸水素ナトリ
ウム4.1ｇの水75ml溶液を加え、１時間還流した。
溶媒を減圧留去し、残渣の粗結晶をエタノールと
エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合
物18.9ｇ（収率定量的）を得た。 m.p.：256〜258℃（分解） IR：ν＝1650、1625、1560、1490、855、750cm
-1 実施例 18 各種チアゾール基を有するカルボン酸のナトリ
ウム塩の合成 実施例17と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号214〜395及び434〜436として示す標
記化合物を得た。 実施例 19 ２−［トランス−３−（３−カルボキシプロピ
ル）アミノスチリル］ベンゾチアゾールナトリ
ウム塩の合成（化合物番号396） エタノール８mlに２−［トランス３−（３−エト
キシカルボニルプロピル）アミノスチリル］ベン
ゾチアゾール1.16ｇと５％水酸化ナトリウム水溶
液５mlを加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を
トルエンと共に減圧留去後、残渣にエタノールを
加え、50℃に加温し、室温に冷却後、生じた結晶
を取し、エタノール−エチルエーテルで洗浄
後、減圧乾燥して標記化合物1.11ｇ（収率97％）
を得た。 m.p.：239〜240℃（分解） IR：ν＝1360、1570、1410、940、760cm-1 実施例 20 各種チアゾール基を有するカルボン酸のナトリ
ウム塩の合成 実施例19と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号397〜413として示す標記化合物を得
た。 実施例 21 ２−［トランス−３−（シス−２−カルボキシシ
クロヘキサノイル）アミノスチリル］ベンゾチ
アゾールＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の合成
（化合物番号414） メタノール６mlと水１mlの混合溶媒中にＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミン96mgと２−［トランス−３
−（シス−２−カルボキシシクロヘキサノイル）
アミノスチリル］ベンゾチアゾール200mgを加え
て室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、生
じた粗結晶をエタノール−エーテルより再結晶
し、標記化合物215mg（収率73％）を得た。 m.p.：113〜115℃、245〜246℃ IR：ν＝1680、1540、1410、1080、750cm-1 実施例 22 各種チアゾール基を有するカルボン酸の有機塩
基との塩の合成 実施例21と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号415〜421として示す標記化合物を得
た。第２表中、次の略号を用いた。 NMG：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、 Tris：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン 実施例 23 ２−［トランス−３−（４−ヒドロキシブタノイ
ルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成
（化合物番号422） 無水テトラヒドロフラン15mlに２−（トランス
−３−アミノスチリル）ベンゾチアゾール1.0ｇ
を溶解し、−78℃に冷却して窒素ガス雰囲気下で
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.55M）を2.8ml滴下した。同温度で25分間撹拌
後、γ−ブチロラクトン375mgを注入し、１時間
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルエステルを用
いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮して得られた粗結晶をエチルエーテ
ルで洗浄後、乾燥して標記化合物160mg（収率12
％）を得た。 m.p.：191〜192℃ IR：ν＝3400、1640、1580、1530、1420、1050、
940、755cm-1 実施例 24 ２−［トランス−３−（４−ヒドロキシブトキ
シ）スチリル］−ベンゾチアゾールの合成（化
合物番号423） エチルエーテル40mlに２−［トランス−３−（３
−エトキシカルボニルプロポキシ）スチリル］ベ
ンゾチアゾール1.0ｇを加え、氷冷下でリチウム
アルミニウムヒドリド114mgを加えた。同温度で
30分間、室温で40分間撹拌後、水114μ、15％
水酸化ナトリウム水溶液114μ、水340μを順
次ゆつくり加えてアルミニウムコンプレツクスを
分解した後、トルエンを用いて抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して生
じた粗結晶を氷冷下、エチルエーテルにて洗浄
し、減圧乾燥して標記化合物570mg（収率64％）
を得た。 m.p.：88〜90℃ IR：ν＝3280、1590、1570、1285、950、760cm
-1 実施例 25 ２−［トランス−３−（３−（５−テトラゾリル）
プロピルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾール
の合成（化合物番号424） ジメチルホルムアミド５mlにアジ化ナトリウム
390mgと２−［トランス−３−（３−シアノプロピ
ルアミノ）スチリル］ベンゾチアゾール638mgを
加え、120℃に７時間加熱した。室温に冷却後、
酢酸エチルエステルにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。酢酸エチ
ルエステルを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し標記化合物250mg（収率35
％）を得た。 m.p.：168〜169℃ IR：ν＝1625、1595、1460、1430、950、760cm
-1 実施例 26 ２−［トランス−３−（２−カルボキシアニリ
ノ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号425） イソアミルアルコール10mlに２−（トランス−
３−アミノスチリル）ベンゾチアゾール504mg、
２−クロロ安息香酸311mg、炭酸カリウム290mg、
ヨウ素１mgと銅粉末15mgを加え、６時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、溶媒留去後の粗生成物を酢酸エチ
ルエステル−トルエンを用いたシリカゲルカラク
ロマトグラフイーにて精製し標記化合物83mg（収
率11％）を得た。 IR：ν＝1630、1570、1380、1285、1200、750cm
-1 m.p.：146〜150℃ 実施例 27 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエチルア
ミノ）スチリル］ベンゾチアゾールナトリウム
塩の合成（化合物番号426） アセトニトリル１mlに２−（トランス−３−ア
ミノスチリル）ベンゾチアゾール1.0ｇとβ−プ
ロピオラクトン１mlを加え、１時間還流した。ア
セトニトリルを減圧留去後、残渣にトルエンと10
％塩酸を加えて不溶物を去後、液に10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし生じ
た沈澱物を取した。粗生成物をメタノール−酢
酸エチルエステルより再結晶して標記化合物224
mg（収率16％）を得た。 m.p.：250℃（分解） IR：ν＝1565、1405、1005、940、750cm-1 実施例 28 ２−［３−（２−カルボキシエチルアミノ）スチ
リル］−４，５−ジメチルチアゾールナトリウ
ム塩の合成（化合物番号427） ２−（トランス−３−アミノスチリル）−４，５
−ジメチルチアゾール230mg、アクリル酸メチル
１mlと、酢酸２滴をトルエン1.5mlに加え、16時
間還流した。常法により酢酸エチルエステルにて
抽出し、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、アクリル酸エ
ステル付加体160mgを得た。次に、このエステル
160mgをエタノール５mlに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液２mlを加え、室温で１時間撹拌し
て加水分解した。生じた沈殿物を取し、水洗
し、エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記
化合物90mg（収率28％）を得た。 m.p.：120〜123℃ IR：ν＝1595、1550、1405、945、765cm-1 実施例 29 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエチルア
ミノ）スチリル］−４−フエニルチアゾールナ
トリウム塩の合成（化合物番号428） 実施例28と同様に処理することにより、標記化
合物93mg（収率23％）を得た。 m.p.261〜263℃（分解） IR：ν＝1700、1590、1440、1220、1195、760cm
-1 実施例 30 ２−［トランス−３−（２−カルボキシエトキ
シ）スチリル］ベンゾチアゾールの合成（化合
物番号429） ジメチルホルムアミド３mlに60％水素化ナトリ
ウム47mgと２−（トランス−３−ヒドロキシスチ
リル）ベンゾチアゾール300mgを加え、室温で30
分間撹拌した後、β−プロピオラクトン74μを
加え、更に4.5時間撹拌した。常法によりクロロ
ホルムにより酸性部を抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗結晶をエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物
118mg（収率31％）を得た。 m.p：177〜178℃ IR：ν＝1705、1590、1440、1215、1195、960、
760cm-1 実施例 31 ２−［トランス−３−（３−カルボキシ−３，３
−ジメチルプロピルオキシ）スチリル］−４−
イソプロピルチアゾールの合成（化合物番号
430） エタノール５mlに２−［トランス−３−（３，３
−ジメチル−３−エトキシカルボニルプロピルオ
キシ）スチリル］−４−イソプロピルチアゾール
200mgを溶かし、これに10％水酸化カリウム水溶
液２mlと40％ベンジルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド・メタノール溶液３滴を加え、１時間
還流してエステルの加水分解を行つた。反応終了
後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％塩酸を
加えてPH１〜２とした後、エチルエーテルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して生じた固体をメタノールから再結晶して標
記化合物123mg（収率66％）を得た。 m.p.：122〜113℃ IR：ν＝1705、1285、1160、1100、740cm-1 実施例 32 各種スチリルカルボン酸の合成 実施例31と同様に処理することにより、第２表
に化合物番号437〜443として示す標記化合物を得
た。 実施例 33 錠剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）1000ｇ、
乳糖5900ｇ、結晶セルロース2000ｇ、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース1000ｇ、ステアリン
酸マグネシウム100ｇをよく混合し、直接打錠法
にて１錠100mg中前記化合物10mgを含有する素錠
を造つた。この素錠に糖衣又はフイルムコートを
施して、糖衣錠及びフイルムコーテイング錠を製
造した。 実施例 34 カプセル剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）1000ｇ、
トウモロコシデンプン3000ｇ、乳糖6900ｇ、結晶
セルロース1000ｇ、ステアリン酸マグネシウム
100ｇを混和して１カプセル120mg中前記化合物10
mgを含有するカプセル剤を製造した。 実施例 35 吸入剤の製造 よく粉砕した２−［トランス−３−（シス−３−
カルボキシプロペナミド）スチリル］ベンゾチア
ゾールナトリウム塩（化合物番号213）５ｇ、中
鎖飽和脂肪酸トリグリセリド10ｇ、ソルビタンモ
ノオレート0.2ｇをよく混合し、混和物各15.2mg
を５mlのエアゾール用アルミ容器に秤取し、更に
１容器当り、フレオン12／114（１：１混合物）
84.8mgを低温充填した後、１噴射100μの定量ア
ダプターをとりつけ、１容器５ml中、前記化合物
５mgを含有する定量噴霧の吸入剤を製造した。 実施例 36 SRS拮抗作用 in vitro 体重200〜450ｇの雄性ハートレイ（Hartley）
系モルモツトの回腸終末部を摘出し、管腔を洗浄
後、この回腸を下記成分からなるタイロード溶液
を含有する５mlの組織浴内に据えつけた。その成
分とはNaCl 136ｍＭ、KCl 2.7ｍＭ、
NaHCO311.9ｍＭ、MgCl2 1.05ｍＭ、CaCl2 1.8
ｍＭ、NaH2PO4 0.4ｍＭ、グルコース5.6ｍＭで
ある。浴中の液温を37℃に保ち、95％酸素／５％
二酸化炭素で通気した。ヒスタミン及びアセチル
コリンによる収縮を除くために、上記緩衝液には
10-7ｇ／mlのメイラミンと５×10-8ｇ／mlのアト
ロピンを添加した。等尺性測定はアイソトニツク
トランスデユーサー（TD−112S、日本光電）張
力置換器で行い、張力のグラム数の変化としてレ
クチコーダー（RTG−4124、日本光電）で記録
した。回腸には受動的に0.5ｇの張力を負荷し、
モルモツト肺より抽出したSRSに対する回腸収縮
反応を得た。SRSの１単位（ヒスタミン5ng相
当）による持続的収縮高を対照とした。種々の濃
度の被験薬を組織浴中に添加し、対照の収縮を50
％減弱する被験薬濃度（IC50）を最小有効濃度と
し結果を第２表及び第３表に示した。 実施例 37 LTD4拮抗作用 in vivo 体重350〜500ｇの雄性ハートレイ（Hartley）
系モルモツトをウレタン麻酔下に、ハーバードタ
イプの人工呼吸器を用いコンツエツト−レスラー
（Konzett−Roessler）法を改変した方法で気道
抵抗を測定した。LTD40.1〜1.0μｇ／Kgの静脈内
投与による気道抵抗増加に対する、被験薬の十二
指腸内投与による抑制率（％）を算出し結果を第
２表及び第４表に示した。 試験例 急性毒性試験 ddy系雄性マウス６週令４〜５匹を１群とし
て、本発明の化合物を１％トラガント溶液に懸濁
させ経口投与し、７日間観察を行い死亡数を調べ
結果を第５表に示した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又は置換若しくは非置換のフエニル
基を表わすか、あるいはR1とR2とが共同して、
縮合シクロヘキサン環に相当したテトラメチレン
基又は縮合ベンゼン環に相当した非置換の若しく
はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基若しくは炭素数１〜３のアルキ
ル基で置換されたブタジエニレン基を表わし； R3、R4、R5及びR6は、互いに独立して、水素
原子、水酸基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３
のアルキル基又はハロゲン原子を表わし； Ａは、−CH＝CH−、−CH2CH2−、−OCH2−、
−NHCH2−、−CONH−、−CH＝CH−CONH
−又は −CH2OCH2−を表わし； Ｂは、−（CH2）o−CONH−（式中、ｎは０〜３
の整数）、 −（CH2）o−NH−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−Ｏ−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立し
て、水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は前記と同義であ
る）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、又は （式中、R11及びR12は前記と同義である）を表
わし； Ｑはカルボキシル基、低級アルコキシ基、水酸
基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は
５−テトラゾリル基を表わす］ で示されるチアゾール誘導体及び薬学的に許容さ
れるその塩。 ２ 次式： ［式中、Ａは、ビニレン基又はスチレン基を表わ
し； −B1−B2−は、式：−B1′−CONH−又は−
B1″−NHを表わし、 式中、B1′は、−（CH2）o−（式中、ｎは０〜３の
整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は互いに独立して
水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のアルキ
ル基を表わす）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、又は （式中、R11及びR12は前記と同義である） を表わし； B1″は、−（CH2）o−（式中、ｎは１〜４の整数）、
又は （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす） で示される連結基を表わし； R1、R2、R3、R4、R5、R6及びＱは特許請求の
範囲第１項で定義したとおりである］ で示される特許請求の範囲第１項記載のチアゾー
ル誘導体及び薬学的に許容されるその塩。 ３ 次式： ［式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又は置換若しくは非置換のフエニル
基を表わすか、あるいはR1とR2とが共同して、
縮合シクロヘキサン環に相当したテトラメチレン
基又は縮合ベンゼン環に相当した非置換の若しく
はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基若しくは炭素数１〜３のアルキ
ル基で置換されたブタジエニレン基を表わし； R3、R4、R5及びR6は、互いに独立して、水素
原子、水酸基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３
のアルキル基又はハロゲン原子を表わし； Ａは、−CH＝CH−、−CH2CH2−、−OCH2−、
−NHCH2−、−CONH−、−CH＝CH−CONH
−又は −CH2OCH2−を表わし； Ｂは、−（CH2）o−CONH−（式中、ｎは０〜３
の整数）、 −（CH2）o−NH−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−Ｏ−（式中、ｎは１〜４の整数）、 −（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R7及びR8は前記と同義である）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立し
て、水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は前記と同義であ
る）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、 （式中、R10及びR12は前記と同義である）、又は （式中、R11及びR12は前記と同義である）を表
わし； Ｑは、カルボキシル基、低級アルコキシ基、水
酸基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又
は５−テトラゾリル基を表わす］ で示されるチアゾール誘導体又は薬学的に許容さ
れるその塩を有効成分とすることを特徴とするロ
イコトリエン拮抗剤。 ４ 次式： ［式中、Ａは、ビニレン基又はスチレン基を表わ
し； −B1−B2−は、式：−B1′−CONH−又は−
B1″−NH−を表わし、 式中、B1′は、−（CH2）o−（式中、ｎは０〜３の
整数）、 （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）、 （式中、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立し
て、水素原子、フエニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす）、 （式中、R9及びR11は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、 （R10及びR12は前記と同義である）、又は （R11及びR12は前記と同義である） を表わし； B1″は、−（CH2）o−（式中、ｎは１〜４の整数）、
又は （式中、R7及びR8は、互いに独立して、水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わす） で示される連結基を表わし； R1、R2、R3、R4、R5、R6及びＱは特許請求の
範囲第３項で定義したとおりである］ で示されるチアゾール誘導体又は薬学的に許容さ
れるその塩を有効成分とする特許請求の範囲第３
項記載のロイコトリエン拮抗剤。
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