WO1990011278A1

WO1990011278A1 - Thiazole compounds and applications thereof

Info

Publication number: WO1990011278A1
Application number: PCT/JP1990/000385
Authority: WO
Inventors: Tomokazu Goto; Tadashi Okano; Naoki Sugiyama; Fumihiko Akaboshi; Shinichiro Ono; Yoichiro Naito; Yasunari Yamaura; Chikara Fukaya; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: The Green Cross Corporation
Priority date: 1989-03-24
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1990-10-04

Abstract

The invention provides thiazole compounds and pharmacologically acceptable salts thereof excellent in analgesic, antiinflammatory and antipyretic activities, represented by general formula (I), wherein R?1 and R2¿ represent each independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, nitro, CF¿3?, phenyl, substituted phenyl, pyridyl, substituted pyridyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, -CONR?5R6¿ (wherein R?5 and R6¿ represent each hydrogen or alkyl), acyl, hydroxy, alkoxy or thioalkyl, or alternatively R?1 and R2¿ are combined together to form -(CH¿2?)m- (wherein m is 3 to 5); R?3¿ represents hydrogen or alkyl; R4 represents hydroxy, alkoxy or -NR7R8 (wherein R?7 and R8¿ represent each hydrogen or alkyl); X represents carbonyl or -(CH¿2?)n- (wherein n is 0 or 1); and Y represents hydrogen, halogen, alkyl, nitro, CF3, -NR?9R10¿ (wherein R?9 and R10¿ represent each hydrogen or alkyl), hydroxy (only when the position of X is para to the CHR3COR4 group), alkoxy (only when the position of X is para to the CHR3COR4 group), or alkylthio.

Description

明細書 Specification

チアゾール系化合物およびその用途 Thiazole compounds and uses thereof

「技術分野」 "Technical field"

本発明は抗炎症作用を有する新規な化合物およびその医薬品としての用途に関する。 The present invention relates to a novel compound having an anti-inflammatory effect and its use as a pharmaceutical.

「背景技術」 "Background technology"

現在、非ステロイド系抗炎症剤として各種の医薬品が臨床上利用されている。また、研究開発も盛んに行われており、作用の増強あるいは持続化、解熱 ♦ 鎮痛効果とのバランス、副作用の軽減等を意図して、各種の新規化合物が創製されている（特開昭 5 9 — 2 5 3 8 1号公報、同 5 0 — 6 9 0 7 6号公報、同 5 0 - 9 5 2 6 1号公報、同 5 0 — 1 4 9 6 6 8号公報、同 5 4 - 6 6 6 7 号公報等）。 Currently, various drugs are clinically used as non-steroid anti-inflammatory agents. Research and development are also being actively pursued, and various new compounds have been created with the aim of enhancing or sustaining action, reducing fever, and reducing side effects. No. 5 9 — 2 5 3 8 1, No. 50 — 6 9 0 76, No. 50-9 5 2 61, No. 50 — 14 9 6 68, No. 5 4-6667 publication).

「発明の開示」 "Disclosure of the invention"

そこで、本発明者らは上記の事情に鑑み、さらに研究を行つた結果、後記一般式（ I ) で表される化合物が優れた抗炎症作用を有することを見出して本発明を完成した。 In view of the above circumstances, the present inventors conducted further research and found that the compound represented by the following general formula (I) has an excellent anti-inflammatory effect. Was completed.

本発明は、一般式 The present invention has the general formula

〔式中、 R ¹ 、 R ² は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、フヱニル棊、置換フヱニル ¾、ピリジル基、置換ピリジル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ二ル基、 — C O N (R⁵) (R⁶) ( R ⁵ 、 R ⁶ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）、低級ァシル基、水酸基、低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基を、または、 R ¹ および R² で一（ C H₂)_m— （mは 3〜5 ) を形成してもよく、 R³ は水素原子または低級アルキル基を、 R ⁴ は水酸基、低級アルコキシ基、または一 N (R⁷) (R⁸) ( R⁷ 、 R ⁸ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）を、 Xはカルボニル基または一（CI )_n— （ nは 0または 1 を示す）を、 Y は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、一 N (R⁹) (R'。）（ R⁹ 、 R ¹。は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）、水酸基（ただし、 Xの置換位置が C H ( R³) C 0 R⁴ のバラ位である場合に限る）、低級アルコキシ基（ただし、 Xの置換位置が [In the formula, R ¹ and R ² are the same or different, and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a pyridyl group. , Substituted pyridyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, — CON (R ⁵ ) (R ⁶ ) (R ⁵ and R ⁶ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), lower α R ¹ and R ² may form one (CH ₂ ) _m — (m is 3 to 5) with a sil group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, and R ³ is a hydrogen atom or R ⁴ is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or N (R ⁷ ) (R ⁸ ) (R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group); A bonyl group or one (CI) _n — (n represents 0 or 1), and Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a N (R ⁹ ) ^{(R '.) (R 9} , R 1. is shown the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group ), Hydroxyl group (however, the substitution position of X is CH (R ³⁾ only if a rose-position of C 0 R ^4), lower alkoxycarbonyl key sheet group (provided that the substitution position of X

C H ( R ³) C 0 R ⁴ のパラ位である場合に限る）または低級ァルキルチオ基を示す〕で表されるチアゾ一ル系化合物〔以下、チアゾ一ル系化合物（ I ) という〕またはその薬理学的に許容できる塩に関する。 CH (R ³ ) C 0 R ⁴ only) or a lower alkylthio group] (hereinafter referred to as thiazole compound (I)) or a thiazole compound (I). It relates to pharmacologically acceptable salts.

さらに、本発明はチアゾ一ル系化合物、その薬理学的に許容できる塩および担体よりなる医薬組成物に関する。 Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a thiazole compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a carrier.

本明細書において各基は次のことを意味する。、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。 In this specification, each group means the following. Examples of the halogen atom include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.

低級アルキル基は、直鎮状、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1〜 4であり、具体的にはメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 i ブロビル基、 n -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基等が挙げられる。 The lower alkyl group may be straight-chained or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, Examples include an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, and a t-butyl group.

低級アルケニル基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2 〜 4であり、具体的にはビニル基、イソプロぺニル基、 1 —プロぺニル基、ァリル基、 1 —メチノレ一 1 ープ口ぺニル基、 2 —メチノレー 1 —プロぺニル基、 1 —メチルァリル基、 2 —メチルァリル基、 1 —ブテュル基、 2 —ブテュル基、 3 —ブテュル基等が挙げられる。 The lower alkenyl group may be linear or branched, and preferably has 2 to 4 carbon atoms, and specifically includes a vinyl group, an isopropenyl group, a 1-propenyl group, Aryl group, 1—methylol 1-butanol group, 2—methylenol 1—propenyl group, 1—methylaryl group, 2—methylaryl group, 1—butyr group, 2-butyr group, 3-butul group and the like.

低級アルコキシ基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4であり、具体的にはメトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。 The lower alkoxy group may be linear or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.

低級アルキルチオ基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4であり、具体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基等が挙げられる。 The lower alkylthio group may be linear or branched and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.

低級アルコキシカルボニル基は、直鎮祆、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1 〜 4であり、具体的にはメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシ力ルボ二ル基等が挙げられる。 The lower alkoxycarbonyl group may be either straight-chain or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxy group. And a carbonyl group.

低級ァシル基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2〜 5 のアルカノィル基であり、具体的にはァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、バレリル基等が挙げられる。 The lower acyl group may be linear or branched and is preferably an alkanol group having 2 to 5 carbon atoms, specifically, an acetyl group, a propionyl group and a butyl group. And a valeryl group.

置換フエ二ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキル基等の置換基が 1 つあるいは 2 つ置換したアミノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基等が任意の位置に 1 〜 2個置換したフ二ル基である。 A substituted phenyl group is an amino group, a nitro group or a tri-substituted one or two substituents such as a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group and a lower alkyl group. Fluoromethyl group, etc. Is a furyl group substituted by one or two arbitrary positions.

ピリジル基は 2 — ビリジル基、 3 — ピリジル基、 4 一ピリジル基のいずれでもよい。 The pyridyl group may be any of a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group and a 4-pyridyl group.

置換ピリジル基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキル基等が 1 つあるいは 2つ置換したアミノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基等が任意の位置に 1 〜 2個置換したビリジル基である。 The substituted pyridyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, an amino group in which one or two lower alkyl groups are substituted, a nitro group, a trifluoromethyl group. Are viridyl groups having one or two substituents at any positions.

本発明化合物には互変異性体を舍む。例えば、 R ¹ が水酸基の場合、 The compounds of the present invention include tautomers. For example, when R ¹ is a hydroxyl group,

上記の右式で表わされる化合物をも舍む

Also include the compound represented by the above formula

各置換基の置換位置としては、 As the substitution position of each substituent,

または、

Or

(各式中、各記号は前記と同意義である） (In each formula, each symbol is as defined above.)

等が例示される。 Etc. are exemplified.

また、薬理学的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシゥム塩等）有機アミン塩（ピリジン塩等）が挙げられる。本発明化合物は具体的には以下のような製法によって製造される。 Also, pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (such as sodium salts and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts), and organic amine salts (such as calcium salts). Pyridin salt and the like). The compound of the present invention is specifically produced by the following production method.

( 1 ) 一般式（ I ) において Xがカルボニル基の化合物 (1) a compound of the formula (I) wherein X is a carbonyl group

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 Yは前記と同意義） (Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y are as defined above)

反応（i) はテトラヒドロフラン、へキサン等の有機溶媒中で — 1 0 0〜一 9 5て、 0.5〜 2時間程度行われる。 Reaction (i) is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or hexane for about 100 to 195 for about 0.5 to 2 hours.

反応（ii)はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で一 1 0 0〜 3 0て、 5〜 1 2時間程度行われる。 The reaction (ii) is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran for 100- 30 to 5 to 12 hours.

反応（iii) はアセトン等の有機溶媒中で— 1 0〜 0て、 1〜 1 0時間程度行われる。 The reaction (iii) is carried out in an organic solvent such as acetate for about 10 to 10 hours.

( 2 ) 一般式（ I ) において Xがー（ C H ₂)_n —かつ nが 1 の化合物 (2) a compound of the formula (I) wherein X is (CH ₂ ) _n — and n is 1

( Π ) (Π)

(iii) Η₂ (iii) Η ₂

(IV) (IV)

( R ¹ 、 R ² 、 R³ 、 R ⁴ 、 Yは前記と同意義） (R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y are as defined above)

反応（i) (ii) は前項（ 1 ) の反応（i) 、（ii)と同様にして実施される。 The reactions (i) and (ii) are carried out in the same manner as the reactions (i) and (ii) in the preceding paragraph (1).

反応（iii) は水素雰囲気下で行われ、溶媒として酢酸等が用いられる。反応は 6 0〜 8 0 'C、 10〜 2 0時間程度行われる。 Reaction (iii) is performed under a hydrogen atmosphere, and acetic acid or the like is used as a solvent. The reaction is carried out at 60 to 80'C for about 10 to 20 hours.

( 3 ) 一般式（ I ) において Xがー（ C H _z)_n —かつ nが 0の化合物 · (3) Compounds of the formula (I) in which X is (CH _z ) _n — and n is 0

HzHz

( V ) H₂

(V) H ₂

( R ¹ 、 R^z 、 R³ 、 R⁴ 、 Yは前記と同意義） (R ¹ , R ^z , R ³ , R ⁴ and Y are as defined above)

反応（i) は濃塩酸を添加して酸性とした後に亜硝酸ナトリゥムを添加して一 2〜 2 'Cで 1 0〜60分間程度反応させ、さらに中性に戻すことにより行われる。 Reaction (i) is carried out by adding concentrated hydrochloric acid to acidify, adding sodium nitrite, reacting at 12 to 2'C for about 10 to 60 minutes, and returning to neutrality. Will be

反応（ii)は _ 1 〜 0て、 1 0〜 6 0分間程度行われた後にさらに、 4 0〜 5 0 'C、 1〜 3時間程度行われる。 The reaction (ii) is carried out for about 10 to 60 minutes, and then for about 40 to 50'C for about 1 to 3 hours.

反応（iii) はジメチルホルムァミド等の有機溶媒中で 8 0〜 1 0 0て、 1 〜 1 0時間程度行われる。 Reaction (iii) is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide for about 80 to 100 hours and about 1 to 10 hours.

反応（iv)は好ましくは窒素雰囲気下で行われる。当該反応はェタノール等の有機溶媒中で 1〜 5時間程度加熱還流することにより行われる。 Reaction (iv) is preferably performed under a nitrogen atmosphere. The reaction is carried out by heating and refluxing for about 1 to 5 hours in an organic solvent such as ethanol.

化合物（ 11 ) 、 (I ) (V) は実質的に既知の化合物である。 Compounds (11), (I) and (V) are substantially known compounds.

本発明のチアゾール系化合物（ I ) およびその薬理学的に許容できる塩は文献未載の新規化合物であり、ヒト、ゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して優れた镇痛作用、抗炎症作用および解熱作用等の薬理作用を示し鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤等の医薬品として産業上有用な化合物である。チアゾール系化合物（ I ) およびその薬理学的に許容できる塩は、それ自体で、または自体既知の担体と共に常套の手段にて製剤化して、経口的または非経口的（注射、直腸、皮虜）に投与される。 The thiazole compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are novel compounds which have not been described in any literature, and are used in mammals such as humans, mice, rats, dogs, mice and rats. It is an industrially useful compound that has excellent pharmacological actions such as analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects, and is a pharmaceutical product such as an analgesic, anti-inflammatory and antipyretic. The thiazole compound (I) and its pharmacologically acceptable salt can be formulated orally or parenterally (injection, rectum, skin) by itself or formulated by a conventional means with a carrier known per se. Administered to

当該製剤としては、たとえば錠剤、カプセル剤、粉剤、シロッブ剤、坐剤、注射剤、皮膚貼付剤等が例示される。 Examples of the preparation include tablets, capsules, powders, syrups, suppositories, injections, and skin patches.

チアゾール系化合物（ I ) およびその薬理学的に許容できる塩の投与量は、症状、体重、年令、性別、投与経路等によって異なり、通常 1 〜 1 0 0 0 nigを、 1 日 1〜数回に分けて投与される。 The dosage of the thiazole compound (I) and its pharmacologically acceptable salt varies depending on the condition, body weight, age, sex, administration route, etc., and is usually 1 to 100 nig, 1 to several times a day. It is administered in divided doses.

本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 Examples will be given in order to explain the present invention in more detail, but the present invention is not limited by these.

実施例 1 Example 1

2 — 〔 3 — （ 4 —フエ二ルチアゾール— 2 —ィルカルボニル）フエニル〕プビオン酸 2 — [3 — (4 —phenylthiazole— 2 —ylcarbonyl) phenyl] puccinic acid

( 1 ) 2 — ( 3 —プロモフヱニル）プロビオン酸 3. 604gを乾燥テトラヒドロフラン（THF) 55m l に溶かした溶液を- 97. 8 ての冷媒で冷却し、 n-ブチルリチウムへキサン溶液（1. 6N) 20m lを滴下した。同冷却下、 55分間かきまぜた後、 2 —ホルミル— 4 —フェニルチアゾール 2. 994gを乾燥 T H F 35ml に溶かした溶液を同冷却下滴下した。滴下終了後、反応温度を室温まで長し、室温でさらに終夜かきまぜた。反応液を 5 %塩酸に氷冷下で注ぎ、有機層を分け、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層と酢酸ェチル層を合わせ、溶媒を留去して反応混合物を得た。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロ口ホルム一メタノール系）により精製を行ない、一（ 4 一フエ二ルチアゾール一 2 — イクレ）一 3 — （ 1 —カルボキシェチル）ベンジルアルコールを 3. 3 6 2 g、収率 6 3 %で得た。 (1) 2 — (3 —Promofanil) probionic acid 3.604 g of a solution of 55 ml of dry tetrahydrofuran (THF) was cooled with the cooling medium of 97.8. 20 ml of a butyllithium hexane solution (1.6 N) was added dropwise. After stirring for 55 minutes under the same cooling, a solution of 2.994 g of 2-formyl-4-phenylthiazole in 35 ml of dry THF was added dropwise under the same cooling. After completion of the dropwise addition, the reaction temperature was increased to room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 5% hydrochloric acid under ice cooling, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer and the ethyl acetate layer were combined, and the solvent was distilled off to obtain a reaction mixture. The reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (eluent; Purification was carried out by using (formanol-methanol system), and 3.32 g of 1- (4-phenylthiazole-12-ecle) -13- (1-carboxyl) benzyl alcohol was obtained. Obtained at 63%.

I R V ： 3480-2740 、 1705 I R V: 3480-2740, 1705

( 2 ) 上記で得られたベンジルアルコール 2.400gをァセトン Π mlに溶かし、そこへジヨーンズ試薬（ 1 0 N ) 2.5ml を氷食塩冷却下滴下し、同冷却下 4時間かきまぜた。反応液を酢酸ェチル抽出し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液クロ口ホルム）により精製後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行い、 2 — 〔 3 — （ 4 —フヱニルチアゾ —ル— 2 —ィルカルボニル）フヱニル〕プロピオン酸を黄色結 (2) 2.400 g of the benzyl alcohol obtained above was dissolved in Π ml of acetone, and 2.5 ml of dione's reagent (10 N) was added dropwise thereto under cooling with ice and salt, followed by stirring for 4 hours under the same cooling. The reaction solution was extracted with ethyl acetate to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatographic method (eluent closed-mouth form) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2— [3— (4—phenylthiazol-2-ylcarbonyl). ) Phenyl) propionic acid

BBとして 1.7 1 2 g、収率 7 2 %で得た 1.7 12 g as BB with a yield of 72%

融点： 1 4 7. 5〜 1 4 8 'C Melting point: 1 47.5-1 4 8 'C

I R cm"¹ ： 3200-2600, 1688, 1632, 1293, 1255, 1220,IR cm " ¹ : 3200-2600, 1688, 1632, 1293, 1255, 1220,

758, 689， 667 758, 689, 667

¹ H N M R ( C Ό C £ ₃) δ ： 9.10-8.20 (brs, 1H) , 8.67-8.58 (m, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H) , 7.97- 7.91 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H), 7.63-7.34 (m, 5H) , 3.87 (q, J=7.2Hz, 1H) , 1.59 (d, J=T.2H_Z) 3H) ¹ HNMR (C Ό C £ ₃ ) δ: 9.10-8.20 (brs, 1H), 8.67-8.58 (m, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.83 (s , 1H), 7.63-7.34 (m, 5H), 3.87 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.59 (d, J = T.2H _Z) 3H)

実施例 2 Example 2

2 - 〔 3 — （ 4 一フエ二ルチアゾールー 2 —イノレメチル）フェニル〕プロビオン酸 2- [3— (4-phenylthiazole-2—inomethyl) phenyl] probionic acid

(1) 実施例 1 (1)と同様にして、 2 — （ 3 —ブロモフユニル）プ口ビオン酸 4. 1 7 2 g と 2 —ホルミル一 4 —フエ二ルチアゾ一ル 3. 4 8 5 gを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラム法 (溶出液；クロ口ホルム—メタノール系）により粗精製し、 α - ( 4 一フエ二ルチアゾール— 2 —ィル）一 3 — （ 1 —カルボキシェチル）ベンジルアルコールの粗精製物を 3. 3 0 6 g得た, 得られた粗精製のベンジルアルコール 2. 9 8 0 gをエーテル 3 0 ^に溶かした溶液に、氷冷下、ジァゾメタンのエーテル溶液（ 0. 4 7 6 ramol/ ) 3 0 ro£を滴下した。氷冷下で 4 0分間かき混ぜた後、酢酸 4 を氷冷下で加え、次いで飽和重曹水を加えてかき混ぜた。エーテル抽出し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製し、 α— （ 4 —フヱニルチアゾール _ 2 —ィル）一 3 — ( 1 —メトキシカルボニルェチル）ベンジルァルコールを 1. 6 2 0 g、収率 5 2 %で得た。 (1) Example 1 In the same manner as in Example (1), 2-(3-bromofuunyl) pulp bionic acid 4.172 g and 2-formyl 4- 4-phenylthiazole 3.48 5 g of the mixture, and then use the silica gel column chromatographic method. (Eluent; black-form-methanol system) to give a crude product of α- (4-1-phenylthiazole-2-yl) 13- (1-carboxyshetyl) benzyl alcohol. 3.306 g of the obtained crude benzyl alcohol 2.980 g was dissolved in ether 30 ^ in a solution of diazomethane in ether under ice-cooling (0.476). ramol /) 30 drops were dropped. After stirring for 40 minutes under ice-cooling, acetic acid 4 was added under ice-cooling, and then saturated aqueous sodium bicarbonate was added and the mixture was stirred. Extraction with ether gave a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl hexane monoacetate) to give α- (4-phenylthiazole_2-yl) 13- (1-methoxycarbonylethyl) benzyla. The alcohol was obtained in 1.620 g with a yield of 52%.

I R V Sl^cw-¹ ： 3660-3130, 1726, 1225, 1198, 1167, 740, 694 IRV Sl ^ cw- ¹ : 3660-3130, 1726, 1225, 1198, 1167, 740, 694

(2) 上記で得られたベンジルアルコール 1. 7 4 3 gを酢酸 1 6 ^に溶かした溶液に、 1 0 %バラジウム一炭素 9 3 4 mgおよび過塩素酸（ 7 0. 0 % ) 1 7滴を加え、水素雰囲気下、ォィルバス温度 7 0 で 1 7時間かき混ぜた。パラジウム—炭素を濾丟し、濾液を留去した。残渣を酢酸ェチルにて抽出し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサンー齚酸ェチル系）により精製し、 2 — 〔 3 — (-4 —フユ二ルチアゾールー 2 —ィルメチル）フエニル〕プロピオン酸メチルを 1. 0 6 1 g、収率 6 4 %で得た。 (2) To a solution of 1.743 g of the benzyl alcohol obtained above in 16 ^ acetic acid was added 933.4 mg of 10% palladium-carbon and 70.0% of perchloric acid (70.0%). Drops were added, and the mixture was stirred at a viral temperature of 70 under a hydrogen atmosphere for 17 hours. Palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was distilled off. The residue was extracted with ethyl acetate to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatogram method (eluent; hexane-ethyl acetate system), and methyl 2- (3 — (-4—fudylthiazol-2-ylmethyl) phenyl) propionate was converted to 1.0. 61 g was obtained in a yield of 64%.

I R V Sl^cm-¹ ： 1727, 1222, 1193, 1164, 732, 704, 688IRV Sl ^ cm- ¹ : 1727, 1222, 1193, 1164, 732, 704, 688

(3) 上記で得られたメチルエステル 1. 5 9 4 g にエタノール 1 2 m 1および 2. 5 N水酸化ナトリゥム 1 2 m 1を加え、 2時間還流した。エタノールを留去し、水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。氷冷下、水層に 4 N H C 1 を加え、 pHを 1 とし、酢酸ェチルで抽出し生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロ口ホルム一メタノール系）により精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 2 — 〔 3 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ル一 2 — ィルメチル）フエニル〕ブロピオン酸を白色結晶として 1. 0 9 3 g、収率 7 2 %で得た。 (3) Ethanol was added to 1.594 g of the methyl ester obtained above. 12 ml and 2.5 N sodium hydroxide 12 ml were added, and the mixture was refluxed for 2 hours. Ethanol was distilled off, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. Under ice-cooling, 4 NHC 1 was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with ethyl acetate to obtain a product. This was purified by silica gel chromatography chromatography (eluent; chromatographic form-methanol system) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2— [3— (4—Fe [Dithiazol-1- (2-methyl) phenyl] propionic acid was obtained as white crystals in 1.093 g in a yield of 72%.

融点 8 2. 0〜 8 3. 0 て Melting point 82.0 ~ 83.0

I R ^l_x ^r cm—¹ ： 3640-3275, 3275-2750, 1700, 1220, 736, 730, 705, 688 _{^{^{IR ^ l x r cm- 1:}}} 3640-3275, 3275-2750, 1700, 1220, 736, 730, 705, 688

¹ H N M R ( C D C £ ₃) ： 9.10-8.04 (brs， 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 8H) , 4.35 (s, 2Η) , 3.72 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.50 (d, J=7.2Hz, 3H) ¹ HNMR (CDC £ ₃ ): 9.10-8.04 (brs, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 8H), 4.35 (s, 2Η), 3.72 (q, J = 7.2Hz , 1H), 1.50 (d, J = 7.2Hz, 3H)

実施例 3 Example 3

2 — 〔 3 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ルー 2 — ィル）フエニル〕プロビオン酸 2 — [3 — (4 — phenylthiazolu-2-yl) phenyl] probionic acid

(1) 2 - ( 3 —ァミノフエ二ル）プロピオン酸ェチル 7. 3 8 1 gに水 7 を加え次に氷冷下濃塩酸 1 0. を滴下した。次に亜硝酸ナトリウム 2. 8 5 2 gを水 2 1 に溶かした溶液を、反応温度が 0〜一 2 'Cの間で滴下した。滴下終了後、反応温度 — 2〜 2 てで 2 0分間かき混ぜた。炭酸ナトリウム（一水和物） 2. 5 8 6 gを水 2 4 ^に溶かした溶液を、反応温度 2 'C以下で滴下し、反応溶液を中性にした。一方、シアン化第一銅 6.633 gおよびシアン化カリウム 9. 8 1 1 g を水 7 0 に溶かし、ここへ中性のジァゾ二ゥム塩を、反応温度— 1 〜 0 てで激しく力、きまぜながら、滴下した。滴下終了後、反応温度 0 'Cで 3 8分間静置し、次に静置して反応温度を 0 'Cから 5 0 'Cに 1 時間かけて上げ、さらにオイルバス温度 4 5 てで 1時間静置した。反応液に水を加え、エーテル抽出し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製し、 2 — ( 3 —シァノフユニル）プロピオン酸ェチルを 6. 5 2 7 g、収率 8 4 %で得た。 (1) Water 7 was added to 7.38 g of ethyl 2-propionate (3-aminopropyl), and then concentrated hydrochloric acid 10 was added dropwise under ice cooling. Next, a solution of 2.852 g of sodium nitrite dissolved in water 21 was added dropwise at a reaction temperature of 0 to 12'C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at a reaction temperature of 2 to 2 minutes for 20 minutes. A solution prepared by dissolving 2.586 g of sodium carbonate (monohydrate) in 24 ^ water was added dropwise at a reaction temperature of 2'C or lower to neutralize the reaction solution. On the other hand, dissolve 6.633 g of cuprous cyanide and 9.8 11 g of potassium cyanide in water 70 Neutral diazonium salt was added dropwise with vigorous stirring at a reaction temperature of 1 to 0. After completion of the dropwise addition, the mixture was allowed to stand at a reaction temperature of 0 ° C for 38 minutes, and then allowed to stand still to raise the reaction temperature from 0 ° C to 50 ° C for 1 hour. The sample was allowed to stand for 5 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ether to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatographic method (eluent: ethyl hexane monoacetate), and 6.527 g of 2- (3-cyanofuunyl) ethyl propionate was collected. Obtained at a rate of 84%.

I R V

： 2980-2880, 2240, 1728, 805, 780, 692IRV

: 2980-2880, 2240, 1728, 805, 780, 692

(2) 上記で得られた 2 — （ 3 —シァノフヱニル）プロビオン酸ェチル 5. 0 6 6 g、乾燥トリェチルァミン 3. 5 0 ^を乾燥 N,(2) 5.066 g of 2- (3-cyanophenyl) probionate obtained above and dried triethylamine 3.50 ^ are dried in N,

N—ジメチルホルムアミド（ D M F ) 4 4 に溶かした溶液に、乾燥硫化水素ガスを、反応温度 8 5〜 9 5 てでゆっくり吹き込んだ。 4時間吹き込んだ後、氷を少し含んだ水 4 0 0 ^に反応液を注ぎ、酔酸ヱチルで抽出し、粗生成物を得た。これをシリ力ゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製し、 3 — ( 1 —エトキシカルボニルェチル）フエニルカルボチォアミドを 5. 7 7 3 g、収率 9 8 %で得た。 Dry hydrogen sulfide gas was slowly blown into the solution dissolved in N-dimethylformamide (DMF) 44 at a reaction temperature of 85 to 95. After blowing for 4 hours, the reaction solution was poured into water containing a little amount of ice, and extracted with ethyl persulfate to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane-monoacetate system) to give 3- (1-ethoxycarbonylethyl) phenylcarboamide. 5.773 g, yield 98%.

I R V Si^cm-¹ ： 330Q, 3180, 2980 および 2940, 1720, 1620, 805, 700 IRV Si ^ cm- ¹ : 330Q, 3180, 2980 and 2940, 1720, 1620, 805, 700

(3) 上記で得られたチォアミド 5. 5 6 8 gおよび臭化、フヱナシル 5. 4 3 0 gを乾燥エタノ一ル 120 に溶かした溶液を窒素雰囲気下 2時間還流した。エタノールを留去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサンー齚酸ェチル系）で精製し、 2 — 〔 3 — （ 4 一フエ二ルチアゾ —ルー 2 —ィノレ）フエニル〕プロビオン酸ェチルを 6. 8 5 3 g、収率 8 7 %で得た。 (3) A solution of 5.568 g of the thioamide obtained above and 5.430 g of bromide and phenyl in dry ethanol 120 was refluxed under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Ethanol was distilled off to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatographic method (eluent; hexane-ethyl ester) to give 2— [3— (4 —Ru 2 — (ino) phenyl) ethyl propionate was obtained in 6.85 g in a yield of 87%.

I R V Si^cm"¹ ： 3100-2880, 1728, 735, 695 IRV Si ^ cm " ¹ : 3100-2880, 1728, 735, 695

(4) 上記で得られたェチルエステル 3. 6 8 4 g、エタノール 3 0 m£および 2. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 3 0 ffiEからなる溶液を 2時間還流した。溶媒を留去した後、残渣に水を加え、氷冷下で塩酸を加えて反応液の PHを 4 とした。酢酸ェチルで抽出し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（クロ口ホルム一メタノール系）により精製し、さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶を行い、白色結晶として 2 — 〔 3 一（ 4 —フエ二ルチアゾール一 2 —ィノレ）フエ二ノレ〕プロピオン酸を 2. 1 1 4 g、収率 6 3 %で得た。 (4) A solution comprising 3.684 g of the ethyl ester obtained above, 30 mL of ethanol and 30 ffiE of a 2.5 N aqueous sodium hydroxide solution was refluxed for 2 hours. After evaporating the solvent, water was added to the residue, and hydrochloric acid was added under ice cooling to adjust the pH of the reaction solution to 4. Extraction with ethyl acetate gave a crude product. This was purified by silica gel column chromatogram method (cloform form-methanol system), and further recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2— [31- 4-phenythiazole-12-phenylene) propionic acid was obtained in 2.114 g in a yield of 63%.

融点： 9 7. 5〜 9 9. 0 て Melting point: 97.5 ~ 99.0

v ll cm"¹ ： 3140-2800, 1702, 738, 695 v ll cm " ¹ : 3140-2800, 1702, 738, 695

1 H N M R ( C D C £ ₃) ί ： 10.40-8.77 (brs, 1H) , 7.99-1 HNMR (CDC £ ₃ ) 10 .: 10.40-8.77 (brs, 1H), 7.99-

7.85 (m, 4Η) , 7.47-7.22 (m, 6Η) , 3.82 (q, J=7.2Hz,7.85 (m, 4Η), 7.47-7.22 (m, 6Η), 3.82 (q, J = 7.2Hz,

1H), 1.56 (d, J=7.2Hz， 3H) 1H), 1.56 (d, J = 7.2Hz, 3H)

実施例 4 Example 4

2 - 〔 4 一（ 4 — フエ二ルチアゾール一 2 — ィノレカルボニル）フエニル〕プロビオン酸 2- [4- (4-phenylthiazole-1-2-inophenol) phenyl] probionic acid

(1) 実施例 2 (1)と同様にして、 2 — ( 4 —プロモフヱニル）プロピオン酸および 2 —ホルミル一 4 一フヱニルチアゾールから、 - ( 4 一フエ二ルチアゾール一 2 —ィル）ー 4 一（ 1 一カルボキシェチル）ベンジルアルコールの粗精製物を得、これをジァゾメタンと処理し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製することにより、 - ( 4 —フエ二ルチアゾール— 2 —ィノレ）ー 4 一（ 1 —メトキシカルボニルェチル）ベンジルアルコールを収率 4 1 %で得た。 (1) In the same manner as in Example 2 (1), 2- (4-bromophenyl) propionic acid and 2-formyl-4-phenylthiazole were converted to-(4-phenylthiazole-1). 2-yl)-4-1 (1-carboxyl shetyl) benzyl alcohol, a crude product was obtained, which was treated with diazomethane, silica gel gel chromatographic method (solution). Effluent: Hexane monoacetate (purified by hexyl monoacetate) to give-(4-phenethylthiazole-2-inole) -4-1 (1-methoxycarbonylethyl) benzyl The alcohol was obtained in a yield of 41%.

1 R V gf^cm"¹ ： 3680-3140, 1722, 860, 738, 695 1 RV gf ^ cm " ¹ : 3680-3140, 1722, 860, 738, 695

(2) 上記で得られたメチルエステル 4. 0 3 1 g、エタノール (2) 4.031 g of methyl ester obtained above, ethanol

2 8. 5 および 2. 5 N水酸化ナトリウム 2 8. 5 からなる溶液を 2時間還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、氷冷下塩酸を加えて PHを 1 とし、酢酸ェチルで抽出することにより、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロ口ホルム一メタノ一ル系）により精製し、一 ( 4 一フエ二ルチアゾール一 2 —ィル）一 4 — ( 1 —カルボキシェチル）ベンジルアルコールを白色固体として 2. 6 7 9 g、収率 6 9 %で得た。 A solution consisting of 28.5 and 2.5 N sodium hydroxide 28.5 was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and hydrochloric acid was added under ice cooling to adjust the pH to 1, followed by extraction with ethyl acetate to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatography chromatography (eluting solution; black form-methanol system), and 1- (4-phenyl-2-thiazole-2-yl) -14- (1-carboxyethyl) was purified. 2.69 g of benzyl alcohol was obtained as a white solid in a yield of 69%.

I R V !JH cm"¹ ： 3650-2730, 1698, 1208, 860, 738, 690IRV! JH cm " ¹ : 3650-2730, 1698, 1208, 860, 738, 690

(3) 上記で得られたベンジルアルコールを実施例 1 (2)と同様にして酸化反応に付し、シリ力ゲル力ラムクロマトグラム法（溶出液；クロ口ホルム一メタノール系）による精製後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行ない、 2 — 〔 4 一（ 4 —フヱニルチアゾール一 2 —ィルカルボニル）フエニル〕プロビオン酸を黄色結晶として、収率 5 1 %で得た。、融点： 1 3 5〜 1 3 '6 て (3) The benzyl alcohol obtained as described above was subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 1 (2), and was subjected to a silica gel gel ram chromatogram method (eluate; black-mouthed form-methanol). After purification with ethyl acetate, recrystallization from ethyl hexane acetate yielded 2— [4- (4-phenylthiazole-12-ylcarbonyl) phenyl] propionic acid as yellow crystals in a yield of 5 Obtained at 1%. , Melting point: 1 3 5 ~ 1 3 '6

I R V cm"¹ ： 3260-2730, 1695, 1293, 1256, 875, 755, 684, 668 IRV cm " ¹ : 3260-2730, 1695, 1293, 1256, 875, 755, 684, 668

¹ H N M R ( C D C £ ₃) ： 10.28-8.78 (brs, 1H) , 8.62-8.57 (m, 2H) , 7.97-7.91 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.53-7.32 (m, 5H) , 3.86 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.58 (d, J=7.2Hz, 3H) 実施例 5 ^{_{1 HNMR (CDC £ 3):}} 10.28-8.78 (brs, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 3.86 (q, J = 7.1Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 (Hz, 3H) Example 5

2 - 〔 4 — ( 4 _フエ二ルチアゾール一 2 — イノレメチル）フェニル〕プロビオン酸 2-[4 — (4_phenylthiazol-1 2 -inomethyl) phenyl] probionic acid

(1) 実施例 4 (1)で得られた _ ( 4 一フヱニルチアゾールー 2 —ィル）一 4 一（ 1 ーメトキシカルボニルェチル）ベンジルァルコールを、実施例 2 (2)と同様にして水素化分解反応に付し、 2 — 〔 4 — ( 4 一フエ二ルチアゾール一 2 — ィルメチル）フエニル〕プロビオン酸メチルを収率 7 3 %で得た。 (1) Example 4 (1- (4-phenylthiazol-2-yl)-(1-methoxycarbonylethyl) benzylbenzyl alcohol obtained in Example 1 (1) was used in Example 2 (2 ) To give a hydrogenolysis reaction in the same manner as in) to give methyl 2-([4- (4-phenylthiazole-12-ylmethyl) phenyl] probionate in a yield of 73%. Was.

I V Sl^cm- ¹ ： 1733, 1205, 1162, 852, 732, 690 IV Sl ^ cm- ¹ : 1733, 1205, 1162, 852, 732, 690

(2) 上記で得られたメチルエステルを、実施例 2 (3)と同様にして加水分解反応に付し、シリカゲルカラムクロマトグラム法 (2) The methyl ester obtained above was subjected to a hydrolysis reaction in the same manner as in Example 2 (3), followed by silica gel chromatography chromatography.

(溶出液；クロ口ホルム一メタノール系）により精製し、さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶をすることにより、 2 —(Eluate: black-mouthed form-methanol system), followed by recrystallization from ethyl acetate-hexane to give 2 —

〔 4 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ル一 2 —ィルメチル）フエニル〕プロピオン酸を白色針状結晶として、収率 7 9 %で得た。 [4- (4-Fluorthiazol-1-2-methyl) phenyl] propionic acid was obtained as white needle crystals in a yield of 79%.

融点： 1 2 7. 0〜 1 2 8.0て Melting point: 1 27.0 to 1 28.0

I R V SI^ cm" ¹ ： 3280-2740, 1698, 1227， 740, 694 IRV SI ^ cm " ¹ : 3280-2740, 1698, 1227, 740, 694

¹ H N M R ( C D C jg ₃) 5 ： 10.87-9.88 (brs, 1H) , 7.87-7.81 ^{_{1 HNMR (CDC jg 3) 5}} : 10.87-9.88 (brs, 1H), 7.87-7.81

(m, 2H), 7.43-7.22 (m, 8H) , 4.33 (s， 2Η) , 3.71 (q,(m, 2H), 7.43-7.22 (m, 8H), 4.33 (s, 2Η), 3.71 (q,

J=7.2Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.2Hz, 3H) J = 7.2Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H)

実施例 6 Example 6

2 — 〔 4 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ルー 2 _ィル）フエニル〕プロピオン篮 (1) 実施例 3 (1)と同様にして、 2 — （ 4 一アミノフヱニル）プロビオン酸ェチルから、 2 — （ 4 ーシァノフヱニル）プロピオン酸ェチルを収率 7 8 %で得た。 2 — [4 — (4 — phenylthiazoyl 2 phenyl) phenyl] propion (1) In the same manner as in Example 3 (1), 2- (4-aminophenyl) propionate was converted to 2- (4-cyanophenyl) propionate ethyl ester in a yield of 7- (4-aminophenyl) propionate. 8%.

I R V Si^cm'¹ ： 2220, 1728, 1242, 1202, 1170, 842 IRV Si ^ cm ' ¹ : 2220, 1728, 1242, 1202, 1170, 842

(2) 上記で得られた 2 — （ 4 ーシァノフヱニル）プロビオン酸ェチルを、実施例 3 (2)と同様にして硫化水素と反応させることにより、 4 — ( 1 一エトキシカレボニルェチル）フエニルカルボチォアミドを収率 9 1 %で得た。 (2) The ethyl 2- (4-cyanophenyl) propionate obtained above was reacted with hydrogen sulfide in the same manner as in Example 3 (2) to give 4— (1-Ethyl). (Kishika levonylethyl) phenylcarboamide was obtained in a yield of 91%.

I R V UIS cm" ¹ ： 3270, 3120, 1727, 1275, 1255, 1200, IRV UIS cm " ¹ : 3270, 3120, 1727, 1275, 1255, 1200,

1172, 1160, 846 1172, 1160, 846

(3) 上記で得られたチォアミドを実施例 3 (3)と同様にして臭化フエナシルと反応させることにより、 2 — 〔 4 — ( 4 —フエ二ルチアゾールー 2 —ィル）フエニル〕ブロビオン酸ェチルを収率 9 0 %で得た。 (3) By reacting the thioamide obtained above with phenacyl bromide in the same manner as in Example 3 (3), 2— [4— (4—phenylthiazol-2-y) was obtained. Phenyl) brobionate was obtained with a yield of 90%.

I R V Sl^cm"¹ ： 1728, 1202, 1172, 844, 729, 690, 675IRV Sl ^ cm " ¹ : 1728, 1202, 1172, 844, 729, 690, 675

(4) 上記で得られたェチルエステルを実施例 3 (4)と同様にして加水分解反応に付し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロ口ホルム—メタノール系）による精製後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行ない、 2 — 〔 4 — ( 4 一フユニルチアゾールー 2 —ィル）フヱニル〕プロピオン酸を白色結晶として、収率 4 4 %で得た。 - 融点： 1 5 7. 5〜 1 5 9. 0 'C (4) The ethyl ester obtained above was subjected to a hydrolysis reaction in the same manner as in Example 3 (4), followed by silica gel chromatography chromatography (eluate; black form-methanol). After purification with ethyl acetate, recrystallization was performed from ethyl hexane acetate, and the yield of 2— [4— (4-monounylthiazol-2-yl) phenyl] propionic acid was converted to white crystals. %. -Melting point: 15.7.5-15.0'C

I R ^ cm"¹ ： 3640 - 3250, 3250-2730, 1692, 1224, 736, 690， 675 IR ^ cm " ¹ : 3640-3250, 3250-2730, 1692, 1224, 736, 690, 675

¹ H N M R ( D M S O— d ₆) 5 : 8.15 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 4H) , 7.53-7.34 (m, 5H) , 3.76 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.41 (d, J=7.1Hz, 3H) ¹ HNMR (DMSO— d ₆ ) 5: 8.15 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 4H), 7.53-7.34 (m, 5H), 3.76 (q, J = 7.1Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.1Hz, 3H)

実施例 7 Example 7

2 - 〔 3 — （ 2 —チアゾリルカルボニル）フエニル〕プロビォン酸 2- [3- (2-thiazolylcarbonyl) phenyl] provonic acid

(1) 実施例 2 (1)と同様にして、 2 — ( 3 —ブロモフユニル）ブロピオン酸および 2 —ホルミルチアゾールから、び一（ 2 —チァゾリル）一 3 — （ 1 —カルボキシェチル）ベンジルアルコールの粗精製物を得、これをジァゾメタンと処理し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）' により精製することにより、 o — ( 2 —チアゾリル） — 3 — (1) In the same manner as in Example 2 (1), 2- (3-bromofuunyl) propionic acid and 2-formylthiazole were used to prepare 2- (1-thiazolyl) -3- (1-ca). A crude product of ruboxyl) benzyl alcohol is obtained, treated with diazomethan, and purified by silica gel chromatography (eluent; hexyl monoethyl acetate). , O — (2 — thiazolyl) — 3 —

( 1 —メトキシカルボニルェチル）ベンジルアルコールを収率 9 %で得た (1-methoxycarbonylethyl) benzyl alcohol was obtained in a yield of 9%.

I R V S!^cm- ¹ ： 1730, 1430, 1370, 1240, 1200, 1170, IRVS! ^ Cm- ¹ : 1730, 1430, 1370, 1240, 1200, 1170,

1045, 780, 710 1045, 780, 710

(2) 上記で得られた一（ 2 —チアゾリル）一 3 — ( 1 —メトキシカルボニルェチル）ベンジルアルコールを実施例 4 (2)と同様に加水分解反応に付し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 or— （ 2 —チアゾリル）一 3 — （ 1 一カルボキシェチル）ベンジルアルコールを収率 4 7 %で得た。 (2) The 1- (2-thiazolyl) 13- (1-methoxycarbonylethyl) benzyl alcohol obtained above was subjected to a hydrolysis reaction in the same manner as in Example 4 (2). By recrystallizing from ethyl acetate-hexane, or- (2-thiazolyl) 13- (1-carboxyl) benzyl alcohol was obtained in a yield of 47%.

I R V ίίΐ^ cm"¹ ： 3400-2900, 1730, 1500, 1420, 1180, 1045, 743, 705 IRV ίίΐ ^ cm " ¹ : 3400-2900, 1730, 1500, 1420, 1180, 1045, 743, 705

(3) 上記で得られた or — ( 2 —チアゾリル） — 3 — ( 1 —カルボキシェチル）ベンジルアルコールを実施例 3 (2)と同様に酸化反応に付し、エーテル一へキサンから再結晶することにより、 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸を収率 5 7 %で得た。 (3) The or — (2-thiazolyl) — 3 — (1 — carboxy shetyl) benzyl alcohol obtained above was subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 3 (2) to give ether-hexane. By recrystallizing from 2— [3— (2-Thiazolylcarbonyl) phenyl] propionic acid was obtained in a yield of 57%.

融点： 8 0. 5〜 8 1. 5 て Melting point: 80.5 ~ 81.5

I R V cm—¹ ： 3200-2700, 1690, 1640, 1570, 1380, 1325,IRV cm— ¹ : 3200-2700, 1690, 1640, 1570, 1380, 1325,

1280, 1235, 850, 740 1280, 1235, 850, 740

1 H N R ( C D C £ ₃) 5 ： 12.5 (brs, 1H) , 8.24-8.38 ,1 HNR (CDC £ ₃ ) 5: 12.5 (brs, 1H), 8.24-8.38,

4H), 7.52-7.69 (m, 2H) , 3.83 (q, J=7.1Hz_s 1H) , 1.434H), 7.52-7.69 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.1Hz _s 1H), 1.43

(d, J=7.1Hz， 3H) (d, J = 7.1Hz, 3H)

実施例 8 Example 8

2 — ί 4 - ( 2 —チアゾリルカノレボニル）フエニル〕プロピォン酸 2 — ί4-(2 — thiazolylcanolebonyl) phenyl] propionic acid

(1) 2 — （ 4 —ブロモフエニル）ブロビオン酸および 2 —ホルミルチアゾ一ルを用い、実施例 1 (1)と同様に反応を行い、クロ口ホルム一メタノールから再結晶することにより、 or— （ 2 _ チアゾリル）一 4 — ( 1 一カルボキシェチル）ベンジルァルコールを収率 1 3 %で得た。 (1) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (1) using 2- (4-bromophenyl) brobionic acid and 2-formylthiazol, and the product was recrystallized from chloroform-methanol. As a result, or- (2_thiazolyl) -14- (1-carboxyl shetyl) benzyl alcohol was obtained in a yield of 13%.

I R cm"¹ ： 3640-3130, 1675, 1258, 1230, 865 IR cm " ¹ : 3640-3130, 1675, 1258, 1230, 865

(2) 上記で得られた α— （ 2 —チアゾリル） — 4 — ( 1 一カルボキシェチル）ベンジルアルコールを実施例 3 (2)と同様に酸化反応に付し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロロホルム—メタノール系）で精製した後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリルカルボニル）フヱニル〕プロビオン酸を収率 8 2 %で得た。融点 1 7 3. 0〜 1 7 4. 0 て (2) The α- (2-thiazolyl) —4— (1-carboxyl shetyl) benzyl alcohol obtained above was subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 3 (2), and silica gel gel chromatogram method was used. (Eluent; chloroform-methanol system) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- (4- (2-thiazolylcarbonyl) phenyl) probio. Acid was obtained in a yield of 82%. Melting point 1 73.0-1 74.0

I R 1/ il^ cm-' ： 3640-3280, 3200-2800, 1725, 1328, 1293, 1208, 872 IR 1 / il ^ cm- ': 3640-3280, 3200-2800, 1725, 1328, 1293, 1208, 872

¹ H N M R ( C O C £ ₂) δ ： 13.37-10.88 (brs, 1H) , 8.40- ¹ HNMR (COC £ ₂ ) δ: 13.37-10.88 (brs, 1H), 8.40-

8.36 (m, 2H) , 8.30 (d, J=3.1Hz, 1H) , 8.25 (d, J=3.1Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 3.85 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.44 (d, J=7.1Hz, 3H) 8.36 (m, 2H), 8.30 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 3.85 (q, J = 7.1Hz, 1H ), 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H)

実施例 9 Example 9

2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸 2 — [4-1 (2-thiazolyl) phenyl] probionic acid

(1) 実施例 3 (1)と同様にして、 2 — ( 4 —ァミノフニル）一 (1) In the same manner as in Example 3 (1), 2— (4—aminofurnyl)

2 —メチルマロン酸ジェチルから、 2 — ( 4 — シァノフエニル）一 2 —メチルマロン酸ジェチルを収率 6 1 %で得た。 2- (4-Cyanophenyl) -l- 2-ethylmethyl methylate was obtained from getyl 2-methylmalonate in a yield of 61%.

I R V iSf^cm" ¹ ： 2970, 2201, 1725, 1603, 1500, 1460, IRV iSf ^ cm " ¹ : 2970, 2201, 1725, 1603, 1500, 1460,

1375, 1248, 1102, 1018， 858 1375, 1248, 1102, 1018, 858

(2) 上記で得られた 2 — ( 4 — シァノフヱニル）一 2 —メチルマロン酸ジェチルを、実施例 3 (2)と同様にして硫化水素と反応させることにより、 2 —メチル一 2 — ( 4 —チォカルバモイルフエニル）マロン酸ジェチルを収率 9 3 %で得た。 (2) By reacting the above-obtained 2-((4-cyanophenyl) -12-methyl getyl malonate with hydrogen sulfide in the same manner as in Example 3 (2), Jethyl 2- (4-thiocarbamoylphenyl) malonate was obtained in a yield of 93%.

I R V !S cm" ¹ ： 3090, 2970, 2900, 1725, 1600, 1475, IRV! S cm " ¹ : 3090, 2970, 2900, 1725, 1600, 1475,

1395, 1204, 1061, 879, 726, 618 1395, 1204, 1061, 879, 726, 618

(3) プロモアセトアルデヒドジェチルァセタール 1. 5 5 8 gおよび上記で得られた 2 —メチル一 2 — ( 4 ーチォカルバモィルフエニル）マロン酸ジェチル 1. 9 3 3 g を酢酸 1 0 に溶かし、そこに P — トルエンスルホン酸一水和物 7 5 ugを加え、窒素雰囲気下約 1 0 0 てのオイルバスで 1. 5時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に加えた。酢酸ェチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製し、 2 —メチルー 2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリル）フェニル〕マロン酸ジェチルを 1. 6 2 8 g、収率 7 8 %で得た。 I R V

¹ ： 2960, 1721， 1601, 1478, 1243: 1102, (3) 1.583 g of bromoacetaldehyde dodecyl acetal and 1.933 g of dimethyl 2- (methylthio) -2- (4-thiocarbamoylphenyl) malonate obtained above The resulting product was dissolved in acetic acid (10), and thereto was added 75 μg of P-toluenesulfonate monohydrate, and the mixture was heated and stirred in an oil bath at about 100 in a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extract with ethyl acetate and extract the crude product Purified by Lukaram chromatogram method (eluent; ethyl hexyl monoacetate) to give 2-methyl-2-[[4- (2-thiazolyl) phenyl] getyl malonate 1.62 8 g, 78% yield. IRV

¹ : 2960, 1721, 1601, 1478, 1243: 1102,

1016, 973, 858, 628 1016, 973, 858, 628

(4) 上記で得られた 2 —メチル一 2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリル）フエニル〕マロン酸ジェチル 1. 4 8 5 gをエタノール 1 に溶かし、水酸化カリウム 9 8 8 mgを加え、 1 0 0 'Cのオイルバスで 1. 5時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層を氷冷した濃塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン—酢酸ェチル系）により精製を行ない、クロ口ホルム —へキサンから再結晶することにより、 2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリル）フヱニル〕プロビオン酸を 5 5 5 m 、収率 5 3 %で得(4) Dissolve 1.485 g of 2-methyl-2-([1- (2-thiazolyl) phenyl] getyl malonate) obtained in the above in ethanol 1 and add potassium hydroxide. The mixture was added with 988 mg, and the mixture was heated and stirred with a 100 ° C. oil bath for 1.5 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was poured into ice-cooled concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, purified by silica gel column chromatographic method (eluent; hexane-ethyl acetate), and re-formed from chloroform-hexane. By crystallization, 2-([4- (2-thiazolyl) phenyl] probionic acid was obtained in 5.55 m with a yield of 53%.

/し /

融点： 1 4 9. 0〜： L 5 1. 0 て Melting point: 1 49.0-: L 51.0

I R cm'¹ ： 3150-2150, 1690, 1600, 1482, 1243, 1204. IR cm ' ¹ : 3150-2150, 1690, 1600, 1482, 1243, 1204.

1045, 979, 858, 826, 640 1045, 979, 858, 826, 640

1 H N M R ( C D C £ ₃) 5 : 1.5-4 (d, J=7.2Hz, 3H) , 3.79 (q,1 HNMR (CDC £ ₃ ) 5: 1.5-4 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (q,

J=7.2Hz, 1H) , 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.3HzJ = 7.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3Hz

2H), 7.75-8.20 (m， 4H) 2H), 7.75-8.20 (m, 4H)

実施例 1 0 Example 10

実施例 9 と同様にして、 2 — 〔 3 —クロ口— 4 一（ 2 —チアゾリル）フユニル〕プロビオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2— [3—black mouth—41- (2-thiazolyl) fuunil] provionic acid was prepared.

融点： 8 1 〜 8 2て I R cm" ¹ ： 3250-2200, 1687, 1590, 1450, 1372, 1312, 1281, 1259, 1218, 1050, 922, 861, 618 Melting point: 8 1 to 8 2 IR cm " ¹ : 3250-2200, 1687, 1590, 1450, 1372, 1312, 1281, 1259, 1218, 1050, 922, 861, 618

¹ H N M R ( C Ό C £ ₅) δ ： 1.54 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.76 (q, J=7.2Hz, 2H) , 7.33 (dd, J=8.2Hz, 1.8Hz, 1H) , 7. 7 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.50 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.7-8.6 (brs, 1H) ¹ HNMR (C Ό C £ ₅ ) δ: 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.4Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.3Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.7-8.6 (brs, 1H)

実施例 1 1 Example 1 1

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 — フルオロー 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2-[[3-fluoro-4- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 5 2〜 1 5 4 て Melting point 1 5 2 to 1 5 4

I R i/ iJIi cm"¹ ： 3100-2300, 1700, 1610, 1560, 1500, 1480, 1420, 1215, 1110, 815, 735, 700, 642, 550， 520 IR i / iJIi cm " ¹ : 3100-2300, 1700, 1610, 1560, 1500, 1480, 1420, 1215, 1110, 815, 735, 700, 642, 550, 520

¹ H N M R ( D M S 0— d ₆) 5 ： 1.45 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.77 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.25-7.31(m, 2H) , 7.76-7.80 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H) , 8.20 (t, J=8.0Hz, 1H) ^{_{1 HNMR (DMS 0- d 6)}} 5: 1.45 (d, J = 7.1Hz, 3H), 3.77 (q, J = 7.1Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.20 (t, J = 8.0Hz, 1H)

実施例 1 2 Example 1 2

実施例 9 と同様にして 2 — ( 3 , 5 —ジクロ口一 4 一（ 2 — チアゾリル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2- (3,5-dichloro-1- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 7 1 〜 1 7 2 て Melting point 17 1 〜 1 7 2

I R or ¹ ： 3200- 2200, 1900, 1705, 1593, 1540, 1398, 1240, 1220, 1141， 1098, 796 IR or ¹ : 3200-2200, 1900, 1705, 1593, 1540, 1398, 1240, 1220, 1141, 1098, 796

¹ H N M R ( C D C £ ₃) 5 ： 1.51 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.71 , J = 7.2Hz, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.61 (d, J:3.3Hz, 1H) , 8.04 (d, J=3.3Hz_: 1H) , 8.0-9.0 (brs, 1H) ¹ HNMR (CDC £ ₃ ) 5: 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.61 (d, J: 3.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.3Hz _: 1H), 8.0-9.0 (brs, 1H)

実施例 1 3 実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 —メチルー 4 一（ 2 —チアゾリル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 Example 13 In the same manner as in Example 9, 2-[[3-methyl-4- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 8 2. 5〜 8 4 て Melting point 82.5 to 8 4

I R l_x ^r cm"¹ ： 3000-2300, 1700, 1600, 1215, 1205, 800, 775 IR l _x ^r cm " ¹ : 3000-2300, 1700, 1600, 1215, 1205, 800, 775

¹ H N M R ( C Ό C & ₃) 6 ： 1.52 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.74 (q, J=7.2Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.39 (d, J=3.3H_Z) 1H) , 7.64 (d， J=7.8Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 3.3Hz, 1H) ¹ HNMR (C Ό C & ₃ ) 6: 1.52 (d, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 3.3H _Z) 1H), 7.64 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.3Hz, 1H)

実施例 1 4 Example 14

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 —クロ口 _ 4 一（ 4 一フエ二ルチアゾール一 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸を調製した。融点 1 6 8〜 1 7 0 て In the same manner as in Example 9, 2— [3—curo mouth —41- (4-phenylthiazol-12-yl) phenyl] propionic acid was prepared. Melting point 1 6 8 ~ 1 7 0

I R (M - ¹ 3250-2350, 1690, 1597, 1469, 1440, 1393,IR (M- ¹ 3250-2350, 1690, 1597, 1469, 1440, 1393,

1268, 1231， 1060， 975, 739, 681 1268, 1231, 1060, 975, 739, 681

1 H N M R ( C O C £ ₃) δ : 1.55 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.78 (q,1 HNMR (COC £ ₃ ) δ: 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (q,

J=7.2Hz, 1H) , 7.30-7.48 (m, 5H) , 7.61 (s, 1H)， 7.99J = 7.2Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 7.99

(dt, J=7.8Hz, 1.5Hz, 2H) , 8.34 (d， J=8.2Hz, 1H), 7.0-(dt, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.0-

9.0 (brs, 1H) 9.0 (brs, 1H)

実施例 1 5 Example 15

2 — ί 3 - ( 2 —チアゾリルメチル）フエ二ル：] プロピオン盥 2 — ί 3-(2 — thiazolylmethyl) phenyl:] Propion tub

(1) a - ( 2 —チアゾリル）一 3 — ( 1 —メトキシカルボニルェチル）ベンジルアルコール 2. 2 9 gを酢酸 4 0 に溶かした。過塩素酸（ 7 0 %) 500 £、 1 0 % P d - C 2 gを加え、水素雰囲気下、ォィルバス温度 8 0 'Cで 1 2時間 2 0分かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を留去した。残渣を酢酸ェチル抽出し粗生成物を得た。 (1) 2.29 g of a- (2-thiazolyl) -13- (1-methoxycarbonylethyl) benzyl alcohol was dissolved in 40% acetic acid. Add 500 g of perchloric acid (70%), 10% Pd-C 2 g, The mixture was stirred at a hydrogen bath temperature of 80'C for 12 hours and 20 minutes under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was distilled off. The residue was extracted with ethyl acetate to obtain a crude product.

この粗生成物をエーテル一メタノールに溶かしジァゾメタン処理した。 This crude product was dissolved in ether-methanol and treated with diazomethane.

これを、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサン一酢酸ェチル系）により精製することにより、 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリルメチル）フエニル〕プロピオン酸メチルを 9 6 9 nig. 収率 4 5 %で得た。 This was purified by silica gel chromatographic method (eluent; hexane monoethyl acetate) to give methyl 2- (3— (2-thiazolylmethyl) phenyl) propionate in 9 69 nig. Yield 45%.

I R V Rl^cm- ' ： 1730, 1600, 1495, 1430, 1200, 1160 . ' H N M R ( C D C £ ₃) 5 ： 1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H)， 3.65 (s, 3H) , 3.71 (q, J=7.2Hz, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 7.17-7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J=3.3Hz, 1H) IRV Rl ^ cm- ': 1730, 1600, 1495, 1430, 1200, 1160.' HNMR (CDC £ ₃ ) 5: 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.71 (q , J = 7.2Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.17-7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J = 3.3Hz, 1H)

(2) (1)で得た 2 — 〔 3 — （ 2 —チアゾリルメチル）フヱニル〕プロピオン酸メチル 1. 4 0 gをエタノール 3 »? に溶かした。そこに 2. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 4. 2 9 を加え、オイルバス温度 9 0〜 1 0 0 てで 1. 5時間かき混ぜた。反応終了後、溶媒を留去し、氷水を少量加え、希塩酸で弱酸性にし塩化メチレン抽出し、粗生成物を得た。 (2) 1.40 g of 2-[[3- (2-thiazolylmethyl) phenyl] propionate obtained in (1) was dissolved in ethanol 3 »?. Then, 2.5 N sodium hydroxide solution 4.29 was added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 90 to 100 for 1.5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, a small amount of ice water was added, and the mixture was made weakly acidic with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride to obtain a crude product.

これを、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；へキサンー酢酸ェチル系）により精製することにより 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリルメチル）フエニル〕プロピオン酸を 9 8 0 mg、収率 7 4 %で得た（オイル状）。 This was purified by silica gel chromatographic method (eluent; hexane-ethyl acetate system) to give 98 mg of 2- (3— (2-thiazolylmethyl) phenyl) propionic acid. Obtained in a yield of 74% (oil-like).

I R V

- ¹ ： 3500-2300, 1700, 1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1100, 720, 700 ¹ H N R ( C D C £ z) δ : 1.49 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.71 , J=7.1Hz, 1H), 4.34 (s, 2H) , 7.16-7.28 (m, 5H) , 7.71 (d, J=3.3Hz, 1H), 10.84 (bs, 1H) IRV

^-1 : 3500-2300, 1700, 1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1100, 720, 700 ¹ HNR (CDC £ z) δ: 1.49 (d, J = 7.1Hz, 3H), 3.71, J = 7.1Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.71 (d , J = 3.3Hz, 1H), 10.84 (bs, 1H)

実施例 1 6 Example 16

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリル）一 3 — トリフルォロメチルフユニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2-([4- (2-thiazolyl) -13-trifluoromethyltyl unit] propionic acid was prepared.

融点 1 0 3 〜 1 0 5 て Melting point 103 to 105

1 R ^l_x ^r cm" ¹ ： 2850, 1722, 1612, 1488, 1312, 1167, 1124, 1059, 984, 904, 735 1 R ^ l _x ^r cm " ¹ : 2850, 1722, 1612, 1488, 1312, 1167, 1124, 1059, 984, 904, 735

¹ H N M R ( C O C £ ζ) δ ： 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 3.95 (q = J=7.1Hz, 1H), 7.71 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.93 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.98 (d， J=3.2Hz, 1H), 12.64 (s, 1H) 実施例 1 7 ¹ HNMR (COC £ ζ) δ: 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H), 3.95 (q = J = 7.1Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (d , J = 3.2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.2Hz, 1H), 12.64 (s, 1H)

実施例 7 と同様にして 2 — 〔 4 —クロロー 3 — （ 2 —チアゾリルカルボニル）フヱニル〕プロビオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 7, 2-[[4-chloro3- (2-thiazolylcarbonyl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 2 8〜 1 3 0 て Melting point 1 2 8 to 1 3 0

I R cm"¹ ： 3500-2300, 3080, 2960, 2910, 1708, 1661, 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055, 932, 844, 800IR cm " ¹ : 3500-2300, 3080, 2960, 2910, 1708, 1661, 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055, 932, 844, 800

' H N M R ( O M S O - ά δ ： 1.40 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.79 (q, J=7.1Hz, 1H), 7.53, 7.55 (s, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.17 (d, J=3.0Hz, 1H) , 8.34 (d, J=3.0Hz, 1H) , 12.55 (brs, 1H) '' HNMR (OMSO-άδ: 1.40 (d, J = 7.1Hz, 3H), 3.79 (q, J = 7.1Hz, 1H), 7.53, 7.55 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.17 ( d, J = 3.0Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.0Hz, 1H), 12.55 (brs, 1H)

実施例 1 8 Example 18

実施例 7 と同様にして 2 — 〔 2 —クロ口一 3 — ( 2 —チアゾリルカルボニル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 I R v cm" ¹ ： 3000, 1720, 1670, 1580 In the same manner as in Example 7, 2-[[2-cyclo-3- (2-thiazolylcarbonyl) phenyl] propionic acid was prepared. IR v cm " ¹ : 3000, 1720, 1670, 1580

¹ H N M R ( C D C £ ₃) 5 ： 8.07 (d, J = 2.9, 1H) , 7.78 (d, ¹ HNMR (CDC £ ₃ ) 5: 8.07 (d, J = 2.9, 1H), 7.78 (d,

J = 2.9, 1H) , 7.56-7.37 (m, 3H) , 4.33 (q, J = 7.2, 1H) ,J = 2.9, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 4.33 (q, J = 7.2, 1H),

1.54 (s, 3H) 1.54 (s, 3H)

実施例 1 9 Example 19

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一（ 4 ーメチルチアゾ一ルー 2 — ィル）フユニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2-([4- (4-methylthiazo-1-yl) -2-yl) fuunil] propionic acid was prepared.

融点 1 8 1 〜 1 8 3 'C Melting point 18 1 〜 18 3 'C

I R V cm" ¹ ： 3000-2800, 1720, 1600， 1530, 〗 440, 1135, 1215, 1000, 815, 745 IRV cm " ¹ : 3000-2800, 1720, 1600, 1530,〗 440, 1135, 1215, 1000, 815, 745

¹ H N M R ( D M S 0 - d ₆) ^ ： 1.37 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 2.40 (d, J=0.7Hz_s 3H) , 3.73 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.29 ¹ HNMR (DMS 0-d ₆ ) ^: 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 0.7 Hz _s 3H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29

(apparent - d, J-0.7Hz, 1H) , 7.38 (apparent-d, J-8.3Hz, 2H) , 7.85 (apparent- d, J=8.3Hz, 2H) , 12.4 (s, 1H) 実施例 2 0 (apparent-d, J-0.7Hz, 1H), 7.38 (apparent-d, J-8.3Hz, 2H), 7.85 (apparent-d, J = 8.3Hz, 2H), 12.4 (s, 1H) 0

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一（ 5 —メチルチアゾ一ルー 2 — ィル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2-([4- (5-methylthioazo-1-yl-2-yl) phenyl] propionic acid was prepared.

I R on— ¹ ： 3000-2500， 1705, 1450, 1340, 1305, 1225, 1155 IR on— ¹ : 3000-2500, 1705, 1450, 1340, 1305, 1225, 1155

¹ H N R ( D S O - d 6) (？： 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.49 (s， 3Η) , 3.73 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.38 (d, J=8.2Hz 2H) , 7.56 s, 1H) , 7.81 (d, J=8.2Hz, 2H) , 12.4 (bs, 1H) ppm. ¹ HNR (DSO-d6) (?: 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 3Η), 3.73 (q, J = 7.1Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2Hz) 2H), 7.56 s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2Hz, 2H), 12.4 (bs, 1H) ppm.

実施例 2 1 Example 2 1

実施例 9 と同様にして 2 — [ 4 - ( 4 ービニルチアゾ一ル— 2 —ィル）フヱニル〕プロビオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2— [4- (4-vinylthiazol) 2- (yl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 1 4〜 1 1 4. 8 て Melting point 1 1 4 to 1 1 4.

I R ^l_x ^r cm"¹ ： 3200-2500, 1700, 1480, 1460, 1410, 1220, 950, 910, 840, 770 IR ^ l _x ^r cm " ¹ : 3200-2500, 1700, 1480, 1460, 1410, 1220, 950, 910, 840, 770

¹ H N R ( C Ό C £ ₃) 6 1.53 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.78 (q, J=7.1Hz, 1H), 5.40 (dd, J=1.6, 10.8Hz, 1H) , 6.14 (dd, J=1.6, 17.3Hz, 1H) , 6.76 (dd, J=10.8, 17.3Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H), 7.38 (apparent- d, J=8.4Hz, 2H) , 7.92 (apparen t- d , J = 8. Hz , 2H) ppm . ¹ HNR (C Ό C £ ₃ ) 6 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 6.14 ( dd, J = 1.6, 17.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.8, 17.3Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.38 (apparent- d, J = 8.4Hz, 2H), 7.92 (apparen t-d, J = 8.Hz, 2H) ppm.

実施例 2 2 Example 22

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 — ( 4 — トリフルォロメチルチアゾール一 2 —ィル）フユニル〕プロピオン酸を調製した。融点 1 4 2〜 1 4 4て In the same manner as in Example 9, 2— [4— (4—trifluoromethyl thiazole-1-2-yl) fuunyl] propionic acid was prepared. Melting point 1 4 2 to 1 4 4

I R u A cm"¹ ： 3500-2600, 1710, 1695, 1460, 1230, 1070, 1040, 980 IR u A cm " ¹ : 3500-2600, 1710, 1695, 1460, 1230, 1070, 1040, 980

¹ H N R ( C D C £ 3 /T M S ) δ ： 1.55 (d, J=7.2Hz, 3H) , 3.80 (q, J=7.2Hz, 1H) , 7.42 (apparent-d, J=6.7Hz, 2H) 7.72 (d, J=0.9Hz, 1H) , 7.81 (apparent-d, J=6.7Hz₁ 2H) ppm. ¹ HNR (CDC £ 3 / TMS) δ: 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (apparent-d, J = 6.7 Hz, 2H) 7.72 ( d, J = 0.9Hz, 1H) , 7.81 (apparent-d, J = 6.7Hz 1 2H) ppm.

実施例 2 3 Example 23

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 — ( 4 , 5 —ジメチルチアゾール— 2 —ィル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2— [4— (4,5-dimethyldithiazole-2-yl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 7 3. 5〜 1 7 5. 5 *C Melting point 1 73.5-1 75.5 * C

I R J Uli cm"¹ ： 3620-3280, 3000-2800, 1700, 1224, 858, 842, 827 ¹ H N M R ( D M S 0 — d ₆) 5 ： 13.44- 11.28 (brs, 1H) , 7.82- 7.76 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 3.74 (q, J=7.1Hz, 1H)， 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.39 (d, J=7.1Hz, 3H) IRJ Uli cm " ¹ : 3620-3280, 3000-2800, 1700, 1224, 858, 842, 827 ¹ HNMR (DMS 0 — d ₆ ) 5: 13.44-11.28 (brs, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 3.74 (q, J = 7.1Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1Hz, 3H)

実施例 2 4 Example 2 4

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一（ 4 ーェチルチアゾールー 2 —ィル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2- [4- (4-ethylthiazol-2-yl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 2 5. 0 〜 1 2 7. 0 'C Melting point 1 25.0-1 27.0 'C

I R «1^ cm— ¹ ： 3640-3250, 3000-2800, 1724， 1213, 858： 836 IR «1 ^ cm— ¹ : 3640-3250, 3000-2800, 1724, 1213, 858: 836

¹ H N M R ( D M S 0 — d も） δ ： 12.79- 12.02 (brs, 1H) , 7.91 7.86 (m, 2Η) , 7.44-7.40 (m, 2Η) , 7.29 (t, J=0.7H_{Z !} 1H) , 3.76 (q, J=7.1Hz, 1H) , 2.79 (dq, J=7.5, 0.7Hz, 2H) , 1.41 (d, J=7.1H_{Z j} 3H) , 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H) 実施例 2 5 ¹ HNMR (also DMS 0-d) δ: 12.79-12.02 (brs, 1H), 7.91 7.86 (m, 2Η), 7.44-7.40 (m, 2Η), 7.29 (t, J = 0.7H _Z! 1H), 3.76 (q, J = 7.1Hz, 1H), 2.79 (dq, J = 7.5, 0.7Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.1H _{Z j} 3H), 1.27 (t, J = 7.5Hz, 3H) Example 2 5

実施例 9 と同様にして 2 — 〔 2 —クロ口 — 4 — ( 2 —チアゾリル）フヱニル〕プロピオン酸を調製した。 In the same manner as in Example 9, 2— [2—black mouth—4— (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid was prepared.

融点 1 2 2 〜 1 2 4 'C Melting point 1 2 2 to 1 2 4 'C

I R cm— ¹ ： 3500- 2300, 3080-2960, 2910, 1708， 1661 , 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055: 932, 844, 800IR cm— ¹ : 3500-2300, 3080-2960, 2910, 1708, 1661, 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055: 932, 844, 800

¹ H N M R ( C Ό C £ ₃) δ ： 1.40 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 3.79 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.53, 7.55 (s, 2H) , 7.60 (s, 1H) _: 8.17 (d, J=3.0Hz, 1H) , 8.34 (d, J=3.0Hz, 1H) , 12.55 (brs, 1H) ¹ HNMR (C Ό C £ ₃ ) δ: 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53, 7.55 (s, 2H), 7.60 (s, 1H) _: 8.17 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.0Hz, 1H), 12.55 (brs, 1H)

実施例 2 6 〜 3 9 同様の方法により以下の本発明化合物を調製した Example 26 to 39 The following compounds of the present invention were prepared in a similar manner.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

〔式中、 R ' 、 R ² は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、フヱニル基、置換フヱニル基、ピリジル基、置換ピリジル基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボ二 'レ基、一 C O N (R⁵) (R⁶) ( R ⁵ 、 R ⁶ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）、低級ァシル基、水酸基、低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基を、または、 R ¹ および R ² で— （ C H 2) _m— （ mは 3〜 5 ) を、 R ³ は水素原子または低級アルキル基を、 R ⁴ は水酸基、低級アルコキシ基、または _ N (R⁷) (R^e) ( R ⁷ 、 R ⁸ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）を、 Xはカルボニル基または -- (CH₂)„ - ( n は 0 または 1 を示す）を、 Yは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、トリフルォロメチル基, - N (R⁹) (R¹⁰) ( R ' 、 R ¹。は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）、水酸基（ただし、 Xの置換位置が C H ( R ³) C 0 R ⁴ のパラ位である場合に限る）、低級アルコキシ基（ただし、 Xの置換位置が C H ( R ³) C 0 R ⁴ のパラ位である場合に限る）または低級アルキルチオ基を示す〕で表されるチアゾール系化合物またはその薬理学的に許容できる塩, Wherein, R ', R ² are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, two collected by filtration group, Application Benefits off Ruo Lome butyl group, full Weniru group, a substituted off Weniru group, Pyridyl group, substituted pyridyl group, carboxyl group, lower alkoxy group rubidium group, one CON (R ⁵ ) (R ⁶ ) (R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl group shows a), lower § sill group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl key sheet group or a lower alkylthio group, or R ¹ and ^{_{R 2 - (CH 2) m}} - a (m is. 3 to 5), R ³ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ⁴ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or _N (R ⁷ ) (R ^e ) (R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; ) and, X is or a carbonyl group _{- (CH 2) "- (} n is 0 or 1) , Y is a hydrogen atom, a halo gen atom, a lower alkyl group, two collected by filtration group, Application Benefits Furuo Lome butyl ^{group, -. N (R 9)} (R 10) (R ', R 1 are the same or different and each represents a hydrogen atom or is a lower alkyl group), a hydroxyl group (provided that the substitution position of X is CH (R ³⁾ only if it is the para position of the C 0 R ^4), lower alk co key sheet group (wherein the substituent of X position is CH (R ³⁾ C 0 only if in the para-position of R ⁴⁾ or thiazole compounds are tables in a lower alkylthio represents a group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

2 · 式 2 formula

(式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。 (Wherein each symbol is as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

3 . 式 3 expression

(式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる請求の範囲 1記載の化合物。 (Wherein each symbol has the same meaning as described above).

4 . R ³ が低級アルキル基、 R ⁴ が水酸基である請求の範囲 1 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。 4. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a lower alkyl group, and R ⁴ is a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5 . 2 — 〔 3 — （ 4 —フエ二ルチアゾール一 2 —ィノレカルボ二ル）フヱニル〕プロビオン酸、 5.2— [3— (4—Phenylthiazole-12-inolecarbonyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 3 — （ 4 —フエ二ルチアゾール一 2 —ィルメチル）フェニル〕ブロビオン酸、 2 — [3 — (4 — phenylthiazole 1-2-methyl) phenyl] brovionic acid,

2 - 〔 3 — ( 4 —フエ二ルチアゾール一 2 —ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2-[3-(4-phenylthiazole 1-yl) phenyl] propionic acid,

2 — [ 4 - ( 4 一フエ二ルチアゾール _ 2 —ィルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸、 2 — [4-(4 1-phenylthiazole _ 2 —ylcarbonyl) Phenyl) propionic acid,

2 — 〔 4 一（ 4 —フエ二ルチアゾ一ルー 2 — ィルメチル）フェニル〕ブロビオン酸、 2 — [4-1 (4-phenylthiazolu-2-dimethyl) phenyl] brobionic acid,

2 — ( 4 - ( 4 —フエ二ルチアゾ一ル一 2 —ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2 — (4-(4 — phenylthiazole-1- 2) phenyl) propionic acid,

2 — [ 3 - ( 2 —チアゾリルカルボニル）フエニル〕プロビォン酸、 2 — [3- (2-thiazolylcarbonyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 一（ 2 —チアゾリルカノレボニル）フエニル〕プロピォン酸、 2 — [4- (2-thiazolylcanolebonyl) phenyl] propionic acid,

2 — ( 4 - ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸、 2 - 〔 3 —クロ口一 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸、 2 — (4-(2 — thiazolyl) phenyl) probionic acid, 2-[3-chloro-4-(2-thiazolyl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 3 —フルォロ一 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕ブロビオン酸、 2 — [3 — Fluoro 4 — (2 — thiazolyl) phenyl] brobionic acid

2 - 〔 3 , 5 —ジクロ口一 4 一（ 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸、 2-[3, 5-dichloro mouth 1 4- (2-thiazolyl) phenyl] probionic acid,

2 - 〔 3 —メチル一 4一（ 2一チアゾリル）フエニル〕プロピオン酸、 2-[3-Methyl-1-41 (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 3 —クロロー 4 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ル一 2 —ィル）フヱニル〕プロビオン酸、 2— [3—chloro-4— (4—phenylthiazol-1-2-) phenyl) propionic acid,

2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリルメチル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [3— (2—thiazolylmethyl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 4 — ( 2 —チアゾリル）一 3 — トリフルォロメチルフュニル〕プロピオン酸、 2 — [4 — (2 — thiazolyl) -1 3 — trifluormetylfuryl] propionic acid,

2 — 〔 4 一クロロー 3 — ( 2 —チアゾリルカルボニル）フエニル〕プロビオン酸、 2 — [4-chloro-3 — (2-thiazolylcarbonyl) ph Nil) propionic acid,

2 — 〔 2 — クロロー 3 — （ 2 _チアゾリルカルボニル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [2—chloro-3— (2_thiazolylcarbonyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 — ( 4 ーメチルチアゾールー 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [4— (4-Methylthiazole-2-yl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 — ( 5 —メチルチアゾール— 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [4— (5—methylthiazole—2—yl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 4 — ( 4 —ビニルチアゾ―ル— 2 — ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [4— (4—vinylthiazole—2—yl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 4 一（ 4 — トリフルォロメチルチアゾールー 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2 — [4-1 (4-trifluoromethyl thithiazol-2-yl) phenyl] probionic acid,

2 — ( 4 - ( 4 , 5 —ジメチルチアゾール一 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2 — (4-(4, 5 — dimethyl thithiazol-2-yl) phenyl) probionic acid,

2 — ( 4 - ( 4 ーェチルチアゾ―ル一 2 —ィル）フヱニル〕プロピオン酸、 2 — (4- (4-ethylthiazol-1-yl) phenyl) propionic acid,

2 — 〔 2 —クロ口一 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロピオン酸、 2 — [2—Cro- mouth 4 — (2-Thiazolyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 一（ 4 —カルボキシチアゾールー 2 —ィル）フエ二ル〕プロビオン酸、 2 — [4-1 (4-carboxitythiazole-2-yl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 4 一（ 4 一力ルバモイルチアゾ―ル— 2 —ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2-[4- (4-l-rubamoyl thiazole-2 -yl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 — ( 4 — N —メチルカルバモイノレチアゾール一 2 — ィル）フヱニル〕プロビオン酸、 2 — [4 — (4 — N —methylcarbamoyl norethiazole- 1 -yl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 4 一 ( 4 - N , N —ジメチルカルバモイルチアゾール一 2 —ィル）フユニル〕プロビオン酸、 2 - 〔 4 一（ 4 —メトキシチアゾ一ルー 2 — ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2 — [4- (4-N, N-dimethylcarbamoyl luthiazole 1-2-yl) fuunil] propionic acid, 2-[4- (4-methoxythiazole-2-yl) phenyl] propionic acid,

2 - 〔 4 一（ 4 —エトキシチアゾールー 2 —ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2- [4- (4-ethoxythiazol-2-yl) phenyl] propionic acid,

2 - 〔 4 一（ 4 —ブチルチアゾール一 2 —ィル）フエニル〕プロピオン酸、 2- [4- (4-butylthiazol-2-yl) phenyl] propionic acid,

2 - 〔 3 — ヒドロキシ一 4 一（ 2 —チアゾリル）フエニル〕プロピオン酸、 2-[3-Hydroxy-1 4- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 3 —メトキシ一 4 — ( 2 —チアゾリル）フヱニル〕プ π ピオン酸、 2 — [3 — methoxy 4 — (2 — thiazolyl) phenyl] pi pionic acid,

2 - 〔 3 —メチルチオ一 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロビオン酸、 2-[3 -methylthio 1-4-(2-thiazolyl) phenyl] probionic acid,

2 — 〔 3 —ニトロ — 4 一（ 2 —チアゾリル）フエニル〕プロピオン酸、 2— [3—nitro—4-1- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 3 —アミノー 4 — ( 2 —チアゾリル）フエニル〕プロピオン酸、 2 — [3 — amino 4 — (2 — thiazolyl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 — ( 4 一ァセチルチアゾールー 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸、 2— [4— (4-Acetylthiazole-2-yl) phenyl] propionic acid,

2 — 〔 4 一（ 5 , 6 —ジヒドロー 4 H — シクロペンタ〔 d 〕チアゾールー 2 —ィル）フエニル〕プロビオン酸からなる群から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of 2-[4-1 (5, 6-dihydro 4H-cyclopenta [d] thiazol-2-yl) phenyl] propionic acid.

6. 請求の範囲 1記載の化合物および担体よりなる医薬組成物。 6. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a carrier.

7 . 鎮痛用、抗炎症用または解熱用の請求の範囲 6記載の医薬組成物。 7. The pharmaceutical composition according to claim 6, which is used for analgesia, anti-inflammatory or antipyretic.