JPH0561268B2

JPH0561268B2 -

Info

Publication number: JPH0561268B2
Application number: JP1317236A
Authority: JP
Inventors: Takashi Takahashi; Kiwa Takehira
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1993-09-06
Also published as: JPH03176464A; US5136066A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、プロスタグランジンを製造するため
の原料となる光学活性シクロペンタノン誘導体の
製法に関する。（従来の技術及び解決すべき課題）従来プロスタグランジンの製造に関しては、コ
ーリーラクトンや４−ヒドロキシシクロペンテノ
ンより出発する方法が主流になつているが、この
原料の光学活性体を得るためには光学分割や微生
物による不斉水解等の工程を経る必要がありその
ため収率が低下するなどの問題があつた。（課題を解決するための手段）本発明者らは４−ヒドロキシシクロペンテノン
に代るプロスタグランジン中間体の製造方法につ
いて鋭意検討を行つた結果、後記するように１位
炭素にハロゲンやアルキルスルホニルオキシ基又
はアリールスルホニルオキシ基の置換した光学活
性、２，３−エポキシプロパン（）を原料とす
る方法によりプロスタグランジンの中間体として
知られる後記一般式（XI）で示される光学活性シ
クロペンテノン誘導体を合成する方法を見出した
ものであり、本発明は、これら一連の合成反応に
よつて得られる中間体としての光学活性化合物の
製法を提供するものである。本発明は、下記一般式（）（上記一般式（）において、R¹はアルケニル
基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に
脱離可能な保護基、＊の符号は不斉炭素原子をそ
れぞれ表わす）で表わされる光学活性２−メチレンシクロペンタ
ノン誘導体を下記一般式（） R⁵M （）（一般式（）において、R⁵はそれぞれ酸素、
イオウ又はケイ素を含んでいても良い、直鎖状も
しくは分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基及びアルキル置換フエニル基から選ばれた
炭素数５〜22の基を表わし、この中にはアルコキ
シ、アルキルオキシアルコキシ、環状もしくは非
環状アセタール基、シリル基、アルキルチオ基が
含まれていても良い。Ｍは（CH₃）₂ZnLi又はCu
（CN）Li、Cu（CN）MgBr、Cu（CN）MgCl、
Cu（CN）MgI、（CuLi）_1/2、（２−チエニル）Cu
（CN）Li₂及びCu（PBu₃）_o（ｎ＝２〜３、Buはブ
チル基）から選ばれた有機銅化合物を表わす）で表わされる有機金属化合物と反応させ、次いで
一般式（） R⁶ZY¹ （）（一般式（）において、R⁶はメチル、フエニ
ル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフエニル又は２−ピ
リジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表わ
し、Y¹はハロゲン原子又はZR⁶を表わす）で表わ
される有機金属化合物を作用させることを特徴と
する下記一般試（）で表わされる光学活性シク
ロペンタノン誘導体の製法である。（一般式（）において、R¹、R⁵、R⁶、Ｚ及び
＊の符号は一般式（）、（）及び（）のR¹、
R⁵、R⁶、Ｚ及び＊の符号と同様の意味を表わす）本発明において式（）及び（）における
R¹の具体例は、アルケニル基としてはアリル、
アラルキル基としてはベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ジフエニルメチル、トリチル、アルキル
オキシメチル基としてはメトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、１−アルキルオキシエチル基とし
ては１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチル、１−イソプロポキシエチル、ヘテロ
原子を有する環状アルキル基としてはテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル基と
してはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシ
リル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリフエニ
ルシリル、フエニルジメチルシリル、トリフエニ
ルメチルジメチルシリルなどが挙げられる。式
（）におけるR⁵の具体例としては −CH＝CH（CH₂）₃CH（OC₂H₅）₂、 −CH＝Ｃ（CH₂）₄OSi（C₆H₅）₂t−C₄H₉、 −（CH₂）₆OSi（CH₃）₃、 −（CH₂）₃CH＝CHCH（OCH₃）₂、 −（CH₂）₂SCH₂CH（OC₂H₅）₂ などが挙げられる。本発明の一般式（）化合物は、まず下記反応
経路１によつて原料化合物である光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体（）を合成し、
この誘導体（）を用いて後記反応経路２に従つ
て製造することができる。本発明化合物（）
は、引き続いてプロスタグランジンの中間体とし
て知られる一般式（XI）化合物に変換することが
できる。下記反応経路１において、R²は１−アルキル
オキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキ
ル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な
保護基、R³はハロゲン置換基を有していてもよ
いアルキル基及びアラルキル基から選ばれた容易
に脱離可能な保護基であり、２個のR³は互に異
なつていてもよく、またこの２個のR³が結合し
て環状アセタールを形成していてもよい。Ｘはハ
ロゲン原子又はR⁴SO₃基、R⁴はアルキル基又は
アリール基、X¹はハロゲン原子、＊の符号は不
斉炭素原子をそれぞれ表わす。反応経路１上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハ
ロゲノアクリルアルデヒドのアセタール誘導体
（）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテ
ル類、またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒と
し、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の強塩
基の当量以上を作用させて生成するビニールアニ
オンを式（）で表わされる光学活性エポキシ化
合物とルイス酸、例えばトリフルオロボロン・エ
ーテラートの存在下で反応させると式（−２）
で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタ
ン誘導体が得られる。この反応は−30〜−100℃
の低温で行うことが望ましい。この反応は触媒な
しでも進行するが、上記の如きルイス酸を添加す
ると反応が加速される。次に、上記反応で得られ
た式（−２）化合物の水酸基に保護基を導入し
て式（−１）化合物に変換する。保護基R¹の
導入は各々公知の方法により行う。例えばアルケ
ニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基
及びシリル基の場合は、各々相当するR¹Y（Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わ
す。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどの
有機塩基や水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基等モル以上の存在下で反応させる
ことにより行うことができる。R¹が１−アルキ
ルオキシエチル基やヘテロ原子を有する環状アル
キル基の場合の導入は、各々相当するビニールエ
ーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素、ｐ−
トルエンスルホン酸、ピリジン−ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、酸性イオン交換樹脂（アンバーリス
ト−H15等）を用いて反応すれば良い。上記得られた式（−１）化合物はアセタール
部分を弱いルイス酸の存在下で加水分解すると２
−メチレンペンタナール誘導体（）が得られ
る。この反応は含水溶媒、例えば水−エタノール
混合溶媒などの中で硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲ
ルなどの弱いルイス酸触媒と反応させることによ
り達成できる。次に、式（）化合物のカルボニル基をシアノ
ヒドリン化して式（−２）化合物に変換する。
シアノヒドリン化は常法通りシアン化水素を用い
て達成することができる。またシアノヒドリン化
の簡便な方法としては、18−クラウンエーテル−
６触媒の存在下でトリメチルシリルシアナイドと
反応させてトリメチルシリル化されたシアノヒド
リン式（−３）を得、これを加水分解して式
（−２）化合物に導くこともできる。またこの
トリメチルシリル化された式（−３）化合物
は、それをそのまま式（）に導くこともでき
る。上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタ
ノール（−２）はこのものの水酸基に保護基
R²を導入して式（−１）化合物に変換する。
保護基としては前記した１−アルキルオキシアル
キル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及び
シリル基の中から適宜選択することができる。こ
の際R²はR¹と同一でも、また異なつていても良
い。保護基R²の導入は式（−２）化合物を式
（−１）を化合物に変換する際と同様な条件を
用いて行うことができる。式（−１）化合物はこれを強塩基と反応させ
て環化した式（）化合物に変換する。強塩基と
しては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメ
チルジシラザンなどが用いられ、強塩基の種類に
より反応温度、溶媒が適宜選ばれる。例えばリチ
ウムジイソプロピルアミドの場合、＋60〜−100℃
でジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で
行うことが好ましく、ナトリウムヘキサメチルジ
シラザンを用いる場合はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼンやトルエン中室温〜110℃の
温度範囲で反応させることができる。強塩基の量
は式（−１）化合物に対して１〜10倍当量、好
ましくは１〜５倍当量の範囲で用いられる。上記式（）化合物はこれの−OR²基を加水分
解し、次いで塩基で脱シアノ水素化して式（）
化合物を得ることができる。−OR²の加水分解は
公知の方法を用いることができる。例えば塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性イ
オン交換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エ
ーテラート、臭化亜鉛、塩化アルミニユームなど
のルイス酸又はピリジン・ｐ−トルエンスルホン
酸塩などの弱酸性物質を用いて含水溶媒中で０〜
100℃の温度範囲で行うことができる。R²がシリ
ル基の場合、テトラｎ−ブチルアンモニウムフル
オライドなどの四級フツ化アンモニウム塩で脱保
護することも可能である。アラルキル基のときは
パラジウムを用いる水素化分解も有効な手段であ
る。脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムな
どの無機塩基、アンモニア、トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有
機塩基当量以上と反応させて達成することができ
る。上記反応式においてR²、R³、Ｘ、X¹の具体例
は以下の通りである。 R²：R¹で挙げた１−アルキルオキシエチル基、
ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル
基と同様な基 R³：メチル、エチル、２，２，２−トリクロロ
エチルなどのアルキル基、ベンジルなどのアラ
ルキル基、２個のR³が結合した例としてR³−
Ｏ−Ｃ−OR³が

【式】【式】

【式】で示される環状アセタール X¹：塩素、臭素、ヨウ素Ｘ：塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−クロロベンゼ
スルホニルオキシ基などのアリールスルホニル
オキシ基上記得られた一般式（）で表わされる光学活
性２−メチレンシクロペンタノン誘導体は、下記
反応経路２で示される方法によつて本発明の光学
活性シクロペンタノン誘導体に導かれ、次いでプ
ロスタグランジンの中間体として公知の一般式
（XI）で表わされる光学活性シクロペンテノン誘
導体に導くことができる。反応経路２式（）で表わされる２−メチレンシクロペン
タノン誘導体を別途調製した式（）で表わされ
有機金属化合物と反応させてα鎖を導入し、生じ
たエノレートを一般式（XIで表わされる有機セ
レン化合物又は有機イオウ化合物で置換して本発
明化合物（）が合成される。上記用いられる式（）で表わされる有機金属
化合物R⁵Mは次の様にして調製する。有機銅化
合物はR⁵X¹（X¹は塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン原子）をメチルリチウム、sec−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム
化合物、金属リチウムなどでリチオ化するか、金
属マグネシウムでグリニヤール試剤とした後、シ
アン化第一銅、ヨウ化第一銅あるいは別途調製し
た（２−チエニル）Cu（CN）Liで処理して作る
ことができる。また有機亜鉛化号物は別途塩化亜
鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当量
のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛と
し、これに上記R⁵X₁をリチオ化した反応液を加
えて得ることができる。R⁵Mの調製は不活性溶
媒、例えばｎ−ヘキサン、トルエンなどの炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル又はこれらの混合溶媒中
で０〜−100℃の温度で行うことができる。上記のようにして調製したR⁵Mで表わされる
有機金属化合物の不活性溶媒溶液中に０〜−100
℃で攪拌下に式（）化合物の不活性溶媒溶液を
滴下し、生じたエノレート溶液に同温度で攪拌
下、式（）化合物の不活性溶媒溶液を滴下して
反応させることにより本発明の式（）化合物を
得ることができる。これらの反応は窒素、アルゴ
ン等の不活性ガス雰囲気下で行う必要がある。式
（）で表わされる有機金属化合物は式（）化
合物に対してモル比１〜10倍量、式（）で表わ
される有機金属化合物は式（）化合物に対して
モル比で１〜10倍量の範囲が適当である。上記得られた式（）化合物は、これを過酸化
水素、有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次
いで０〜150℃の温度で脱離反応を行つてシクロ
ペンテノン誘導体（XI）を得ることができる。上記得られた一般式（XI）で表わされる光学活
性シクロペンテノン誘導体はR⁵のアセタール、
シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の公知
の方向で脱保護するとアルデヒドやアルコールに
変換することができる。式（XI）の化合物からの
プロスタグランジン誘導体の合成は公知の手段に
よつて行うことができる。（実施例）実施例１＜式（−２）化合物の合成＞ −78℃に冷却した２−ブロモ−３，３−ジエト
キシプロペン9.35ｇ（44.9ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン80ml溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌
しながら、ｎ−ブチルリチウムを20分間かけて滴
下し、更に−78℃で40分間攪拌してビニルリチウ
ム溶液を調製した。一方、−78℃に冷却した光学活性(S)−エピクロ
ロヒドリン（化学純度98.5％以上、光学純度99％
以上）3.46ｇ（37.4ｍmol）の無水テトラヒドロ
フラン70ml溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しなが
らトリフルオロボロンエーテラート5.31ｇ（37.4
ｍmol）を滴下し、更に10分間攪拌した。前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロ
ヒドリン溶液中に−78℃で35分間かけて滴下し、
更に20分間攪拌した。この反応混合物を予め冷却
した塩化アンモニウム飽和水溶液中に激しく攪拌
しながら注ぎ込み、水層をエーテルで６回抽出
し、エーテル抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して下
記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２
−メチレンペンタン誘導体（−２−ａ）6.97ｇ
（収率84％）を得た。Ｘ＝Cl（−２−ａ）Ｘ＝Br（Ｖ−２−ｂ） NMR（CDCl₃） δ：1.23（6H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃） 2.34〜2.52（2H、ｍ、CH₂） 3.25〜4.17（9H、ｍ、CH₂O、CH₂Cl、CH、
OH） 4.70（1H、ｓ、OCH−Ｏ） 5.14〜5.50（2H、ｍ＝CH₂）上記合成において、光学活性(S)−エピクロヒド
リンの代りに光学活性(S)−エピブロモヒドリンを
用いた以外は上記同様にして上記化学式で示され
る光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（−２−ｂ）を得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.23（6H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃） 2.34〜2.52（2H、ｍ、CH₂） 3.29〜3.80（8H、ｍ、CH₂O、CH₂Br、CH） 3.80〜4.14（1H、ｍ、OH） 4.71（1H、ｓ、OCH−Ｏ） 5.14〜5.32（2H、ｍ＝CH₂）＜式（−１）化合物の合成＞上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メ
チレンペンタン誘導体（−２−ａ）6.96ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、攪拌
下０℃でイミダゾール6.43ｇ（94.5ｍmol）を滴
下し、次いでｔ−ブチルジフエニルシリルクロリ
ド14.07ｇ（51.3ｍmol）を滴下して水浴上で一昼
夜攪拌した後、3N塩酸で中和し、水層をエーテ
ルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次
いで飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して下
記化学式で示されるヒドロキシル基が保護された
光学活性２−メチレンペンタン誘導体（−１−
ａ）19.96ｇを得た。Ｘ＝Cl（−１−ａ）Ｘ＝Br（−１−ｂ） IR（neat） 3400、1640、1050cm^-1 上記合成において、光学活性４−ヒドロキシ−
２−メチレンペンタン誘導体（−２−ａ）の代
りにＸ＝Brである光学活性（−２−ｂ）化合
物を用いた以外は同様にして上記化学式で示され
る光学活性（−１−ｂ）化合物を得た。＜式（）化合物の合成＞上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（
−１−ａ）19.87ｇを80％メタノール水溶液120ml
に溶かし、硫酸銅10.09ｇを加えて１時間加熱攪
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
濾液にベンゼン300mlを加えて共沸下にメタノー
ルと水を留去し、残液をエーテルで抽出し、エー
テル抽出液を飽和重曹水で洗浄した。水層はエー
テルで６回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して下記化学式で示される光学活性２−メ
チレンペンタナール誘導体（−ａ）18.66ｇを
得た。Ｘ＝Cl（−ａ）Ｘ＝Br（−ｂ） NMR（CDCl₃） δ：1.07（9H、ｓ、CH₃） 2.49〜2.71（2H、ｍ、CH₂） 3.34（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、CH₂） 3.94〜4.26（1H、ｍ、CH） 5.99（1H、ｓ、＝CH） 6.24（1H、ｓ、＝CH） 7.29〜7.91（10H、ｍ、CH₆H₅） 9.94（1H、ｓ、CHO） IR（neat） 1685、1480、1100、700cm^-1 上記合成において、光学活性２−メチレンペン
タン誘導体（−１−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（−１−ｂ）化合物を用いた以外は
同様にして上記化学式で示される光学活性（−
ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.07（9H、ｓ、CH₃） 2.43〜2.83（2H、ｍ、CH₂） 3.21（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、CH₂） 3.86〜4.23（1H、ｍ、CH） 5.99（1H、brs、＝CH） 6.26（1H、brs、＝CH） 7.29〜7.91（10H、ｍ、C₆H₅） 9.94（1H、ｓ、CHO） IR（neat） 1685、1580、1100、700cm^-1 ＜式（−２）化合物の合成＞上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体
（−ａ）18.66ｇにアルゴン雰囲気下18−クラウ
ンエーテルのシアン化カリ錯体を触媒量加えて攪
拌下にトリメリルシリルシアナイド3.65ｇ（36.8
ｍmol）を滴下した。反応混合物を更に１時間水
浴上で攪拌した後、テトラヒドロフラン100mlで
稀釈し、1N塩酸30mlを加えて20分間攪拌した。
水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去して下記化学式で示される光学
活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（−２−ａ）の粗生成物を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーを用いてｎ−ヘキ
サン：エーテル＝８：１で処理し精製物6.14ｇを
得た。式（−２−ａ）からの収率は47.4％であ
つた。なお、この際原料の（−ａ）化合物2.80
ｇを回収した。Ｘ＝Cl（−２−ａ）Ｘ＝Br（−２−ｂ） NMR（CDCl₃） δ：1.0〜1.17（9H、ｄ、CH₃） 2.51〜2.86（2H、ｍ、CH₂） 3.00〜3.57（3H、ｍ、CH₂、CH） 3.91〜4.23（1H、ｍ、CH） 4.71〜4.96（1H、ｍ、OH） 5.21〜5.63（2H、ｍ、＝CH₂） 7.25〜7.91（1H、ｍ、CH）上記合成において、光学活性２−メチレンペン
タナール誘導体（−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（−ｂ）化合物を用いた以外は同様
にして上記化学式で示される光学活性（−２−
ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.0〜1.32（9H、ｍ、CH₃） 2.55〜3.67（5H、ｍ、CH₂、CH） 3.90〜4.21（1H、ｍ、CH） 4.84（1H、ｓ、OH） 5.18〜5.67（2H、ｍ、＝CH₂） 7.28〜7.85（10H、ｍ、C₆H₅）＜式（−１）化合物の合成＞上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（−２−ａ）6.14ｇ（14.8ｍmol）の
無水ベンゼン90ml溶液に、アルゴン雰囲気下触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上で攪
拌下エチルビニルエーテル1.18ｇ（1.63ｍmol）
を滴下した。更に40分間攪拌した後、予め冷却し
た飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下
記化学式で示される光学活性１−シアノ−２−メ
チレンペンタン誘導体（−１−ａ）6.68ｇを得
た。Ｘ＝Cl（−１−ａ）Ｘ＝Br（−１−ｂ） NMR（CDCl₃） δ：0.93〜1.43（15H、ｍ、CH₃） 2.35〜2.74（2H、ｍ、CH₂） 3.23〜3.77（4H、ｍ、CH₂） 3.89〜4.11（1H、ｍ、CH） 4.34〜5.03（2H、ｍ、CH） 5.19（1H、brs、＝CH） 5.43〜5.63（1H、ｍ、＝CH） 7.29〜7.91（10H、ｍ、C₆H₅）上記合成において、光学活性１−シアノ−２−
メチレンペンタン誘導体（−２−ａ）の代りに
Ｘ＝Brである光学活性（−２−ｂ）を用いた
以外は同様にして上記化学式で示される光学活性
（−１−ｂ）化合物を得た。 NMR（CDCl₃） δ：0.93〜1.43（15H、ｍ、CH₃） 2.37〜2.74（2H、ｍ、CH₂） 3.09〜3.77（4H、ｍ、CH₂、CH） 3.89〜4.23（1H、ｍ、CH） 4.60〜5.14（2H、ｍ、CH） 5.14〜5.71（2H、ｍ、＝CH₂） 7.31〜7.91（10H、ｍ、C₆H₅） IR（neat） 1700（ｃ＝ｃ）、1100、1050、940、830、740、
700cm^-1 ＜式（）化合物の合成＞ナトリウムヘキサメチルジシラザンのベンゼン
溶液（濃度0.66N）10.3mlを無水テトラヒドロフ
ラン50mlにアルゴン雰囲気下で加え、攪拌しなが
ら上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（−１−ａ）1.23ｇの無水テトラヒド
ロフラン20ml溶液を50℃で70分間かけて滴下し
た。予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に上記反応液を激しく攪拌しながら注ぎ、次いで
エーテルで５回抽出し、抽出液を1N塩酸、食塩
水の順で洗浄した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝20：
１）で精製して下記化学式で示される光学活性２
−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体
（）756mg（式（−２−ａ）化合物からの収率
61.6％）を得た。 NMR（CDCl₃） δ：0.93〜1.57（15H、ｍ、CH₃） 2.06〜2.71（4H、ｍ、CH₂） 3.23〜3.86（1H、ｍ、CH） 4.14〜4.60（1H、ｍ、CH） 4.69〜5.11（1H、ｍ、CH） 5.11〜5.37（1H、ｍ、CH） 5.37〜5.66（1H、ｍ、CH） 7.31〜7.90（10H、ｍ、C₆H₅）上記合成において、光学活性１−シアノ−２−
メチレン誘導体（−１−ａ）の代りにＸ＝Br
である光学活性（−１−ｂ）化合物を用いた場
合も上記と同様な収率で光学活性（）化合物が
得られた。＜式（）化合物の合成＞上記得られた光学活性２−メチレンシクロペン
タンシアノヒドリン誘導体（）756mg（1.68ｍ
mol）の無水メタノール30ml溶液に、アルゴン雰
囲気下ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩を触媒
量加えて、1.2時間還流した。溶媒を減圧留去後、
残渣に無水テトラヒドロフラン25ml及び飽和重曹
水10mlを室温で加えて1.5時間攪拌した。反応混
合物にエーテルを加えて抽出し、抽出液を食塩水
で洗浄した。水層を更にエーテルで５回抽出し、
これら抽出液を合せて1N塩酸及び食塩水で順次
洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留去し、次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサ
ン：エーテル＝40：１）で精製して下記化学式で
示される光学活性２−メチレンシクロペンタノン
誘導体（）307.5mg（収率52.2％）を得た。 IR（neat） 1730、1645、1100、730cm^-1 ¹ HNMR（CDCl₃） δ：1.04（9H、ｓ、CH₃） 2.42（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、CH₂） 2.72（2H、quint、2.4Hz、CH₂） 4.47（1H、quint、5.0Hz、CH） 5.29（1H、dt、Ｊ＝2.4Hz、1.5Hz、＝CH） 6.03（1H、dt、Ｊ＝2.4Hz、1.5Hz、＝CH） 7.31〜7.91（10H、ｍ、C₆H₅）¹³ CNMR（CDCl₃） δ：19.06、26.79、40.02、48.26、68.51、118.03、
127.70、127.76、129.82、129.86、133.50、
133.73、135.64、143.22、204.40 上記得られた式（）化合物を用いて、以下に
おいて本発明化合物（）を合成し、次いでプロ
スタグランジンの中間体として知られる光学活性
シクロペンテノン誘導体（式（XI））を合成した。＜式（）化合物の合成＞アルゴン気流下で下記式（XII）で表わされるヨ
ウ化ビニル誘導体 247.8mg（0.831ｍmol）のｎ−ヘキサン７ml溶
液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらｔ−ブ
チルリチウムをシリンジを用いて５分間で滴下
し、引き続き90分間同温度で攪拌して下記化学式
で示されるビニルリチウム化合物を得た。一方、三つ口フラスコにアルゴン気流下塩化亜
鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体230.8mg
（0.914ｍmol）を入れ、無水テトラヒドロフラン
７mlを加え、−20℃に冷却攪拌し、これにメチル
リチウムの1.7Nn−ヘキサン溶液1.07ml（1.828ｍ
mol）をシリンジを用いて３分間で滴下し、さら
に10分間攪拌した後−80℃に冷却した。この溶液
に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリツジを
用いて−78℃で５分間かけ攪拌下に滴下し、更に
−78℃〜−60℃で１時間攪拌した。これに上記得
られた光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘
導体（）223.5mg（0.6376ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液７mlを−78℃でよく攪拌しなが
ら40分間かけて滴下した。更にこの容器を２mlの
無水テトラヒドロフランで洗い、反応液に攪拌下
10分間かけて加え、更に−78℃で30分間攪拌し
た。この反応液にジフエニルジセレニド996.0mg
（3.197ｍmol）の無水テトラヒドロフラン溶液７
mlをシリンジを用いて−78℃で激しく攪拌しなが
ら加えた。引き続き−50℃で30分間攪拌した後、
激しく攪拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウ
ム水溶液中に上記反応液を注ぎ、分解した後エー
テルで６回水層を抽出し、エーテル溶液を合せて
飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。これを濾過して濾液の溶媒を留
去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝５：１）で精
製して下記化学式で示される光学活性２−フエニ
ルセレノシクロペンタノン誘導体（）220.1mg
（収率50.9％）を得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.04（9H、ｓ、CH₃） 1.04〜1.74（12H、ｍ、CH₃、CH₂） 1.82〜2.86（6H、ｍ、CH₂CO、CH₂C＝Ｃ） 3.30〜3.82（4H、ｍ、CH₂O） 4.34〜4.78（2H、ｍ、OCH） 5.15〜5.50（2H、ｍ、＝CH） 7.10〜7.70（15H、ｍ、C₆H₅） IR（neat） 1730、1105、740、700cm^-1 ＜式（XI）化合物の合成＞上記得られた光学活性２−フエニルセレノシク
ロペンタノン誘導体（）115.7mg（0.170ｍmol）
をテトラヒドロフラン15mlに溶かし、０℃に冷却
して攪拌下30％過酸化水素、0.14ml（156.1mg、
1.80ｍmol）を一度に加えた。反応液を徐々に室
温まで戻し、更に室温で３時間攪拌した。反応液
をエーテルで稀釈し、エーテル層を分離して飽和
食塩水で洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽
出し、エーテル層を合せて再度飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣の油状物をシリカゲルク
ロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝
５：１）で精製し、更に高速液体クロマトグラフ
イー（シリカゲル「Si−160」、7.6φ×30cm、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して下記
化学式で示される光学活性シクロペンテノン誘導
体（XI−１）40.6mg（収率45.9％）と構造未定の
副生成物25.8mgを得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.07（9H、ｓ、CH₃） 1.07〜1.79（12H、ｍ、CH₂、CH₃） 1.87〜2.26（2H、ｍ、CH₂） 2.34〜2.54（2H、ｍ、CH₂） 2.70〜2.94（2H、ｍ、CH₂） 3.18〜3.82（4H、ｍ、CH₂） 4.66（1H、ｑ、Ｊ＝5.5Hz、CH） 4.75〜4.98（1H、ｍ、CH） 5.44（1H、ｍ、＝CH） 6.88〜7.02（1H、ｍ、＝CH） 7.26〜7.78（10H、ｍ、C₆H₅） IR（neat） 1715、1105、700cm^-1 上記得られた光学活性シクロペンテノン誘導体
（XI−１）31.9mg（0.06ｍmol）の無水メタノール
２ml溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を氷
冷下アルゴン気流中で加え、１時間20分氷冷下攪
拌した後、更に室温で、１時間攪拌した。この反
応液を予め冷却した飽和重曹水で中和し、水層を
ジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を合せて飽
和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ
−ヘキサン：エーテル＝１：１）で精製して下記
化学式で示される光学活性シクロペンテノン誘導
体（XI−２）24.8mg（収率90.2％）を得た。［α］²⁵ _D＝＋31.85°（ｃ＝0.496、メタノール）¹ HNMR（CDCl₃） δ：1.07（9H、ｓ、CH₃） 1.15〜1.79（5H、ｍ、CH₂、OH） 1.87〜2.27（2H、ｍ、CH₂） 2.06（2H、brq、Ｊ＝6.4Hz、CH₂） 2.87（2H、brd、Ｊ＝6.0Hz、CH₂） 3.62（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz、CH₂） 4.75〜4.96（1H、ｍ、CH） 5.30〜5.55（2H、ｍ、＝CH） 6.93〜6.98（1H、ｍ、＝CH） 7.27〜7.75（10H、ｍ、C₆H₅）¹³ CNMR（CDCl₃） δ：19.72、23.24、26.22、27.47、32.89、43.94、
46.00、63.34、70.54、125.38、128.41、130.58、
132.64、134.26、136.26、146.51、157.23、
177.87 IR（neat） 3400、1710、1110、1070、780、700cm^-1 （発明の効果）本発明によつて得られた化合物は、プロスタグ
ランジンを製造するための原料として有用であ
り、従来の合成中間体であるコーリーラクトンや
４−ヒドロキシクロペンテノンを用いる方法に較
べて複雑な工程を大幅に省略でき、極めて短工程
で得られる光学活性２−メチレンシクロペンタノ
ン誘導体を原料として用いる点有利である。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）（上記一般式（）において、R¹はアルケニル
基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に
脱離可能な保護基、＊の符号は不斉炭素原子をそ
れぞれ表わす）で表わされる光学活性２−メチレンシクロペンタ
ノン誘導体を下記一般式（） R⁵M （）（一般式（）において、R⁵はそれぞれ酸素、
イオウ又はケイ素を含んでいても良い、直鎖状も
しくは分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基及びアルキル置換フエニル基から選ばれた
炭素数５〜22の基を表わし、この中にはアルコキ
シ、アルキルオキシアルコキシ、環状もしくは非
環状アセタール基、シリル基、アルキルチオ基が
含まれていても良い。Ｍは（CH₃）₂ZnLi又はCu
（CN）Li、Cu（CN）MgBr、Cu（CN）MgCl、
Cu（CN）MgI、（CuLi）_1/2、（２−チエニル）Cu
（CN）Li₂及びCu（PBu₃）_o（ｎ＝２〜３、Buはブ
チル基）から選ばれた有機銅化合物を表わす）で表わされる有機金属化合物と反応させ、次いで
一般式（） R⁶ZY¹ （）（一般式（）において、R⁶はメチル、フエニ
ル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフエニル又は２−ピ
リジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表わ
し、Y¹はハロゲン原子又はZR⁶を表わす）で表わされる有機金属化合物を作用させることを
特徴とする下記一般式（）で表わされる光学活
性シクロペンタノン誘導体の製法。（一般式（）において、R¹、R⁵、R⁶、Ｚ及び
＊の符号は一般式（）、（）及び（）のR¹、
R⁵、R⁶、Ｚ及び＊の符号と同様の意味を表わ
す）。