JPH05507287A - ４，５−ジフルオロアントラニル酸の製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４，５−ジフルオロアントラニル酸の製造用中間体発明の分野 本発明は、４．５−ジフルオロアントラニル酸の製造用中間体である化合物、キ ノロン抗菌剤合成用の中間体自体、およびこれらの中間体の製造方法に関するも のである。

発明の背景 米国特許第４，５７１，３９６号および第４．８６１，７７９号には、４．５− ジフルオロ−２−クロロ安息香酸を用いて合成されるキノロン抗菌剤の記載があ る。４．５−ジフルオロアントラニル酸は、これらのキノロンの合成に用いられ る４、５−ジフルオロ−２−クロロ安息香酸を製造するための出発物質である。

これらのキノロンは広範囲の、特にグラム陽性菌株の細菌による感染症の治療に 有用である。

８）に記載されており、この方法は３．４−ジフルオロ安息香酸を硝酸と硫酸と の混合物を用いてニトロ化して２−ニトロ−４，５−ジフルオロ安息香酸を得、 そしてこれを還元して希望の化合物を得るものである。しかしながら、３．４− ジフルオロ安息香酸出発物質は高価でありそして得るのが難しい化合物である。

米国特許第４．８３３，２７０号もまた４、５−ジフルオロアントラニル酸の合 成に関するものである。この方法はまずクロラールの存在下で３，４−ジフルオ ロアニリンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。次いで得られた中間体を 硫酸を用いて環化して５．６−シフルオロイサチンを形成する。４．５−ジフル オロアントラニル酸は上記イサチンを過酸化水素で酸化することによって製造す る。しかしながら、上述のように３，４−ジフルオロアニリンは高価でありそし て得るのか難しい化合物である。

米国特許第４，３７４，２６６号および第４．３７４，２６７号には、無水４゜ ５−ジクロロフタル酸の４．５−ジフルオロアントラニル酸への多工程変換法が 記載されている。しかしながら、この方法は複雑であり、そして多数の反応容器 を用いるものである。

発明の概要 本発明は式 （式中、Ｒ１は０−　Ｘ＋であり、ＸはＮＨ３０Ｈ，アルカリ金属またはアルカ リ土類金属（例えば、Ｋ、Ｎａ、Ｌｉ、ＣｓまたはＣａ）であり、Ｒ２はＮＨＯ ＨまたはＲ１とＲ２は両者−緒になって基 〉Ｎ　−ＯＨ を形成する） の化合物に関するものである。

本発明はまた、Ｒ１が０−　Ｘ＋、ＸがＮＨ３０ＨそしてＲ２がＮＨＯＨである 式Ｉの化合物を真空下で加熱することを含む、Ｒ１およびＲ２が基ンＮ−ＯＨ に結合している式Ｉの化合物の製造方法に関する。

本発明はまた、Ｒ【がＯ−Ｘ＋、Ｒ２かＮＨＯＨそしてＸがＮＨｓＯＨであるか 、あるいはＲ１とＲ２が両者−緒になって基、Ｎ−ＯＨ を形成しそしてＸが式Ｉで定義された通りである式Ｉの化合物を、アルキルまた はアリールスルホニルクロリドおよび過剰の塩基と反応させることを含む、式の 化合物の製造方法に関する。

本発明はまた、式 （式中、Ｒ１とＲ２は両者−緒になって基を形成する） の化合物をアルカリ金属弗化物と反応させて第１反応溶液を形成し、この第１反 応溶液をヒドロキシアミンと反応させて第２反応溶液を形成し、そしてこの第２ 反応溶液をアルキルまたはアリールスルホニルクロリドおよび過剰の塩基と反応 させることを含む、１つの反応容器内で式■の化合物を製造する方法に関する。

発明の詳細な説明 以下の反応式は本発明の化合物の製造について説明するものである。

アルトリブチ・ケミカル社から入手した４、５−ジクロロフタル酸（１）は、（ １）を不活性大気下、ジアルキル無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸または無 水酢酸または塩化アセチル、好ましくは後者と共に、不活性溶媒例えばトルエン またはベンゼン、好ましくはトルエン中にて、約１００℃ないし約１５０℃、好 ましくは１３８℃に加熱することによって、相当する無水物（２）に変換される 。ハロゲン−ハロゲン交換を無水４，５−ジクロロフタル酸（２）について行う と、４．５−ジフルオロ置換されたその変形体（３）が溶液中に生成される。

この反応は、ジクロロ化合物（２〕をアルカリ金属弗化物、例えばＮａＦＳＫＦ またはＣａ、Ｆ、好ましくはＫＦ、最も好ましくは噴霧乾燥したＫＦと反応させ ることよりなる。弗化物対無水物の比率は約２．５：１ないし約２０：Ｌ好まし くは３１にすべきである。ハロゲン−ハロゲン交換は約１５０’Ｃ−約２２０’ Ｃ１好ましくは１８５℃で行う。用いる溶媒は、濃度が約３．５１ないし約１０ ゜１、好ましくは４１の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、スル ホランまたはジメチルスルホキシド、好ましくはスルポランにすべきである。反 応は加圧容器中または大気圧下いずれでも行うことができる。溶液中の生成物は 、溶液を水および苛性塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反 応させることによって、相当する二ｍ（４）として単離する。次に、有機層を除 去し、水層を酸性にして二酸（４）を形成する。全工程を１つの反応容器中で行 う場合、この単離工程は行われない。

＃（１）の無水物（２）への変換について前記したのと同じ手順を用いて、４゜ ５−ジフルオロフタルａ　（４）を相当する無水物（５）に変換する。無水物（ ５）の形成後、（５）を約２−約３当量、好ましくは２．２当量の中性ヒドロキ シルアミンと反応させることによって無水物環を開いて相当するベンゾエート（ ６）を生成する。反応は塩基、例えばナトリウムメトキシドまたは水酸化カリウ ム、好ましくは後者中で行い、これは約り℃−約４５℃、好ましくは室温（約２ ７℃）で行うことかできる。

ベンゾエート（６）は２つのルートで４．５−ジフルオロアントラニル酸（９） に変換することかできる。第１のルートは、ベンゾエート（６）をアルキルまた はアリールスルホニルクロリド（約２−３当量、好ましくは２当量）および過剰 の塩基（約３５ないし１０当量、好ましくは４当量）で処理することを含むもの である。これらの塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物タ イプの塩基には、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＬｉＯＨ，Ｃａ　（ＯＨ）２およびＣｓＣ Ｏ３が含まれる。ヘンシェード（６）は、用いる水酸化物タイプの塩基によって 変わる陽イオンＸ＋を有する金属ベンゾエート中間体（７）に変換する。操作を 続け、金属ベンゾエート中間体（７）をジフルオロアントラニル酸（９）に変換 する。ｐ−トルエンスルホニルクロリドはその結晶化度および取り扱い易さから 、好ましいスルホネートである。反応は約−１０℃ないし約５０℃、好ましくは 室温（２７°Ｃ）で行うことができる。

第２のルートは、ベンゾエート（６）をＮ−ヒドロキシ−４゜５−ジフルオロフ タルアミド（８）に変換することを含むものである。これは、反応が完了するま でまたは約４５分間、ベンゾエート（７）を約１００℃−約２００℃、好ましく は１８０℃に加熱することによって行う。この反応は約０．１−１００トル、好 ましくは１５トルのアスピレータ−真空下で行う。生成物を昇華させることによ って集めると、希望の化合物が得られる。次に、アルキルまたはアリールスルホ ニルクロリドおよび過剰の水酸化物タイプの塩基を用いるベンゾエート（７）の 好ましい酸（８）への変換について前記したのと同じ反応により、イミド（８） を４．５−ジフルオロアントラニル酸に変換する。

４．５−ジフルオロアントラニル酸（９）は、硝酸アルキルまたは無機亜硝酸塩 でのジアゾ化によって、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香＃（１０）に変 換する。そのようなアルキル硝酸塩には硝酸イソアミルおよび硝酸ｔ−ブチルが 含まれ、後者が好ましい化合物である。硝酸アルキルを用いるとき、有機極性溶 媒、例えばジメトキシエタンまたはアセトニトリル、好ましくは後者を用いるべ きである。亜硝酸ナトリウムのような無機亜硝酸塩を用いるとき、水が好ましい 溶媒となる。銅もまた有機または無機反応溶液中で用いるべきである。塩酸に加 えた塩化銅（■）、酸化銅または青銅を用いることができる。塩化鋼（ＩＩ）が 好ましい。

ヨーロｙバ特許公開第０３４２８４９号に記載の方法を用いて、２−りｏｏ−４ ，５−ソフルオロ安息香酸を上記の抗菌性化合物に変えることかできる。

抗菌性化合物はただ製薬用担体との混合物の形で投与しうる。そのような担体は 投与方法および標準的な薬学的慣例を考慮して選択すべきである。そのような抗 菌性化合物は経口的に、すなわちデンプンもしくはラクトースのような屋形剤を 含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤との混合物を含むカプセルの形 で、または香味物質もしくは着色剤を含むエリキシルもしくは懸濁液の形で投与 することかできる。動物の場合、これらの化合物を動物用の食料または飲料水に ５−５０００ｐｐｒｒｌ、好ましくは２２５−５００ｐｐの濃度で含有させると よい。これらはまた非経口的に、例えば筋肉内に、静脈内にまたは皮下に注射す ることもできる。非経口投与の場合、溶液を等浸透圧性にするために、これらの 化合物を食塩もしくはグルコースのような他の溶質を含有しうる滅菌水溶液の形 で用いるのが最良である。

抗菌性化合物は動物には筋肉内または皮下に約０．Ｌ−５０ｍｇ／ｋｇ／日、有 利には０．２−１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで１日１回または１日３回まで 分けて投与することができる。抗菌性化合物は人間には細菌性疾患の場合、経口 または非経口投与することができ、経口的には約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ／日 、有利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで１日１回または１日３回 まで分けて投与することができる。筋肉内または皮下投与の場合、投与量レベル は約０．１−２００ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日であ る。筋肉内投与は１日１回または１日３回まで分けて投与することができるが、 静脈内投与には連続注入を含めることもできる。当業者には明らかなように、治 療する患者の体重および症状並びに選択した個々の投与方法によって必然的に変 更することがある。化合物の抗菌活性は、Ｅ、スティールス等の抗生物質および 化学療法、９．３０７　（１９５９）に記載の標準的な試験管内＃ｌｌＩ菌試験 法であるスティールスのレプリケータ−法による試験を行うことによって示され る。

本発明を以下の実施例によって説明するが、これによって本発明が限定されるこ とは決してない。

ス諦りＨ 無水４．５−ジクロロフタル　２ ２００ｇの４，５−ンクＯロフタルａ（８５１ｍｍｏ１、分子量２３５〕を４８ ０ｍ１の無水酢酸に懸濁し、この溶液を５時間加熱還流した。溶液を２時間にわ たって室温に冷却し、次いで０°Ｃに冷却し、濾過し、１．００ｍ１のヘキサン で洗浄し、乾燥して、９２％の収率（１７０ｇ）で表題化合物を得た。融点１８ ４℃−１８６℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　８．　１　（ｓ）実施２國 ４．５−ジフルオロフタル　Ｃ 実施例１の表題化合物（５０ｇ、２３０ｇｍｏｌ）を２００ｍ１のスルホランに 懸濁し、弗化カリウム（４６，９ｇ、８１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８５℃ に３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、ＩＮ　ＮａＯＨ溶液を加えて溶液 をｐＨ１４にし、溶液を４Ｘ１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。次に、 ｐＨを１０％水性ＨＣＩで２．５にＦｌ！ＩＬ、溶液を４ｘ７５ｍｌの酢酸エチ ルで抽出した。合わせた有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させて４１． １ｇの表題化合物を得た（収率８１％）　、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：　 ７．　８６　（ｔ）。　ＣｓＨ。

Ｆ、Ｏ，に対する燃焼分析：Ｃ，４７，５４；Ｈ，１，９９゜実験値：Ｃ，４７ ゜実施例２の表題化合物（２８，２ｇ、　１３９．　５ｍｍｏｌ）を９０ｍ１の 無水酢酸に懸濁させ、２時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させて乾燥したと ころ、２４．４ｇの表題化合物か粗生成物として得られた（収率９５％）。’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）ニア、７３　（ｔ）。１．Ｒ，：　３０２５　（ｍ）、１ ８７７　（ｍ）。

１７９４　Ｃｖｓ）、１５０５　（ｓ）、１２２０　Ｃｖｓ）、９１０　（ｓ） 、７８０ヒドロキシルアミン−２−ヒドロキサム酸−４，５−ジフルオロベンゾ エート（６）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９，２４ｇ、２７６．９鳳凰ｏ１） を、ナトリウムメトキシドを含むメタノール（２５０ｍｌのメタノールに６．３ ７ｇのＮａ金属が含まれる）に加え、４５分間にわたっ゛Ｃ徐々に４５℃に加熱 した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、実施例３の表題化合物 （１７ｇ、９２゜：３ｇｍｏ１．）を加えた。次いで、反応混合物を室温に温め 、１時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、固体を真空中で乾燥したとこ ろ、１７．５ｇの表題化合物（収率７８％）か得られた。融点２４２−２４５℃ （１４０℃で変色）、１ＨＮＭＲ，（ｄ６＝ＤＭＳＯ）：　７．５２　（Ｑ）； 　７．７４　（Ｑ）。

実施例５ ４．５−ジフルオロアントラニル酸（９）実施例４の表題化合物（３００ｒｎｇ 、　１．　１９Ｉｕｏｉ）を５ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液およびｐ−トルエンス ルホニルクロリド（０，５ｇ、　２．　３８ｍｏＬ）　Ｇｕｍえ、混合物を１６ 時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣＩでｐＨ４，，５の酸性にし、３Ｘ２０ ｍｌの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇ５Ｏ＜で乾燥し、蒸発さ せて１７６ｒｎｇの表題化合物を得た（収率８５％）。融点１７８−１８０℃。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　６．７２　（ｑ）；　７．６０　（ｑ）。

無水４．５−ジクロロフタル酸（１，０ｇ、　４．６１ｍｏｌ、分子量２１７） を含む４ｍ、ｌの乾燥スルホランに、弗化カリウム（０，９４ｇ、　１６．　１ ｍ＋ｍｏＬ）を加え、反応混合物を２時間１８５℃に加熱した。次に、反応混合 物を室温に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，６４ｇ、９．２２龍ｏ１、 分子量６９．５）を４．６ｍｌの３Ｍ　ＫＯＨ中の溶液として加えた。反応混合 物を室温でさらに２時間撹拌した。この混合物にさらにＫＯＨ（０，７４ｇ）お よびびｐ−）ルエンスルホニルクロリド（２，２ｇ、　１１．　５３ｇｍｏｌ） を加え、そして−晩中撹拌し続けた。反応混合物のｐＨをＫＯＨで１２に調整し 、スルホランを４Ｘ１５ｍ１部のジイソプロピルエーテルで抽出した。次に、ｐ Ｈを１０％ＨＣＩ溶液で４にＦｌ整し、４Ｘ１５ｍｌのジイソプロピルエーテル で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、２４５ｍｇの表題化合物（ 分子量１７１．）（収率３１％）を得た。融点１．７８−１８０℃。’ＨＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）：　６．７２　（Ｑ実施例５の表題化合物（４００ｍｇ、Ｌ 　６ｗｏｌ）をアスピレータ−真空下で１８０℃に４５分間加熱した。生成物を 昇華によって塞めたところ、２０３ｍｇの表題化合物が純粋物質として単離され た（収率６４％）。’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　８．０４　（ｔ）。

実施例７の表題化合物（１００ｍｇ、　０．　５＋ｕｏｌ）を５ｍｌの１０％Ｎ ａＯＨ溶液に懸濁し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。次いで、反応溶液のｐＨを１０％ ＨＣＩで４゜５に調整し、表題化合物を３Ｘ２５ｍｌの塩化メチレンで抽出した 。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、６０ｍｇの表題化合物（ 収率６９％）を得た。融点１７８−１８０℃。’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　 ・６．　７２　（ｑ）　；７．　６０　（ｑ）。

３６０ｍ１の無水アセトニトリルに１２．２ｇの無水塩化ｆｆ　（ＩＩ）および １２゜４ｇの亜硝酸ｔ−ブチルを含む混合物を０℃に冷却し、実施例５．６また は８のいずれかの表題化合物（全て同じ化合物）１３．７ｇ　（８０，１２龍ｏ ｆ）を５分間にわたって分けて加えながら、急速撹拌した。０℃で２時間後、反 応混合物を室温に温め、−晩撹拌した。次に、溶媒を初めの体積の半分に蒸発さ せ、２００ｍ１の６ＭＨＣｌ溶液を加えた。生成物を６０ｍ１のイソプロピルエ ーテルで抽出し、そして１０％ＫＯＨ溶液をエーテル抽出物に加えることによっ て精製した。水性層を１０％ＨＣＩでｐＨ２の酸性にし、５０ｍ１のイソプロピ ルエーテルで純粋な精製物を抽出したところ、１１．５ｇの表題化合物か固体と して得られた（融点８６−８８℃、収率７５％）。融点８６−８８℃。’ＨＮＭ Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　７．３５　（ｑ）；　７．９２　（Ｑ）。

要約書 ４．５−ンフルオロアントラニル酸の製造用中間体である式の化合物、キノロン 抗菌剤の合成用中間体自体、そしてこれらの中間体の製造方法。

国際調査報告 国際調査報告 りＳ　９１０５１７１ ＳＡ　５２９２１

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１はＯ−Ｘ＋であり、ＸはＮＨ３ＯＨ、アルカリ金属またはアルカリ 土類金属であり、Ｒ２はＮＨＯＨである）の化合物。
2. ２．ＸがＫ、Ｎａ、Ｌｉ、ＣｓおよびＣａよりなる群から選ばれる、請求項１の 化合物。
3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ２は両者一緒になって基▲数式、化学式、表等があります ▼ を形成する） の化合物の製造方法であって、Ｒ１がＯ−　Ｘ＋、ＸがＮＨ３ＯＨ、そしてＲ２ がＮＨＯＨである式Ｉの化合物を真空下で加熱することを含む、上記の方法。
4. ４．該加熱工程が、Ｒ１がＯ−Ｘ＋、ＸがＮＨ３ＯＨ、そしてＲ２がＮＨＯＨで ある式Ｉの化合物を約１００−約２００℃にすることを含む、請求項３の方法。
5. ５．該真空が約０．１−約１００トルである、請求項３の方法。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１はＯ−Ｘ＋、Ｒ２はＮＨＯＨ、そしてＸはＮＨ３ＯＨであり、ある いはＲ１およびＲ２は両者一緒になって基▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する） の化合物を、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドおよび過剰の塩基と反 応させることを含む、上記の方法。
7. ７．該アルキルまたはアリールスルホニルクロリドがｐ−トルエンスルホニルク ロリドである、請求項６の方法。
8. ８．該塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基である、請求項６の方法 。
9. ９．該アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基がＮａＯＨ、ＫＯＨ，ＬｉＯＨ 、Ｃａ（ＯＨ）２およびＣｓＣＯ３よりなる群から選ばれる、請求項８の方法。
10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は両者一緒に なって基▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する） の化合物をアルカリ金属弗化物と反応させて第１反応溶液を形成し、この第１反 応溶液をヒドロキシアミンと反応させて第２反応溶液を形成し、そしてこの第２ 反応溶液をアルキルまたはアリールスルホニルクロリドおよび過剰の塩基と反応 させることを含む、上記の方法。
11. １１．該アルキルまたはアリールスルホニルクロリドがｐ−トルエンスルホニル クロリドである、請求項１０の方法。
12. １２．該塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基である、請求項１０の 方法。
13. １３．該アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基がＮａＯＨ、ＫＯＨ，ＬｉＯ Ｈ、Ｃａ（ＯＨ）２およびＣｓＣＯ３よりなる群から選ばれる、請求項１２の方 法。
14. １４．アルカリ金属弗化物かＮａＦ、ＫＦおよびＣｓＦよりなる群から選ばれる 、請求項１０の方法。
15. １５．該方法を１つの反応容器中で行う、請求項１０の方法。
16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ２は両者一緒になって基▲数式、化学式、表等があります ▼ を形成する） の化合物をヒドロキシアミンと反応させて第１反応溶液を形成し、この第１反応 溶液をアルキルまたはアリールスルホニルクロリドおよび過剰の塩基と反応させ ることを含む、上記の方法。
17. １７．該アルキルまたはアリールスルホニルクロリドがｐ−トルエンスルホニル クロリドである、請求項１６の方法。
18. １８．該塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基である、請求項１６の 方法。
19. １９．該アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基がＮａＯＨ、ＫＯＨ，ＬｉＯ Ｈ、Ｃａ（ＯＨ）２およびＣｓＣＯ３よりなる群から選ばれる、請求項１８の方 法。
20. ２０．該方法を１つの反応容器中で行う、請求項１６の方法。
21. ２１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１はＯ−Ｘ＋、ＸはＮＨ３ＯＨ、そしてＲ２はＮＨＯＨである）の化 合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む、上記の方法。
22. ２２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１はＯ−Ｘ＋、Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、そしてＲ ２はＮＨＯＨである） の化合物の製造方法であって、Ｒ１がＯ−Ｘ＋、ＸがＮＨ３ＯＨ、そしてＲ２が 上で定義した通りである式Ｉの化合物を塩基と反応させることを含む、上記の方 法。
23. ２３．ＸがＫ、Ｎａ、Ｌｉ、ＣｓおよびＣａよりなる群から選ばれる、請求項２ ２の方法。