JPH05506807A - 生体用途向固定化ポリエチレンオキシド星形分子 - Google Patents

生体用途向固定化ポリエチレンオキシド星形分子

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JPH05506807A
JPH05506807A JP91506060A JP50606091A JPH05506807A JP H05506807 A JPH05506807 A JP H05506807A JP 91506060 A JP91506060 A JP 91506060A JP 50606091 A JP50606091 A JP 50606091A JP H05506807 A JPH05506807 A JP H05506807A
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メリル，エドワード　ダブリュー．
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マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体用途向固定化ポリエチレンオキシド星形分子発明の背景 ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、生体高分子に対して非吸着性でありかつ非 トロンポン形成性（ｎａｎ−ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）であり、すなわち内因 性凝固系と血小板膜のどちらのタンパク質も吸着しないことから重要な生体材料 である。しかしＰＥＯはその表面に他の分子が結合するとトロンポン形成性（ｔ ｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｔｔｙ）が促進される（　Ｏｋｋｅｍａ、　Ａ、　Ｚ、 、Ｊ、　Ｂｉｏｍａｔ、　Ｓｃｉ、、１巻、４３〜６２頁、１９８９年参照）。
従って、ＰＥＯ以外の他の分子物質をタンパク質に近づけないことが肝要である 。ＰＥＯは、血液と接触する各種の形態の生体材料として広く研究されている。
すなわちスチレンもしくはシロキサンのブロックを有するブロックコポリマー中 のイソシアネート反応で結合部に末端が結合されたセグメントポリウレタン、ア クリル酸ポリマーの側鎖およびＰＥＯ溶液由来の架橋ヒドロゲルが挙げられる。
ＰＥＯは、天然のままでは水といくつかの育種溶媒に可溶性である。それ故にＰ ＥＯを不溶性にするためには、架橋さこの方法を行うとＰＥＯの物理的特性と化 学的特性に影響を与えることが多い。
ＰＥＯの化学的架橋反応を利用できるが、化学的架橋剤（例えばポリグリシドキ シプロピルシロキサン）がＰＥＯ内に取り込まれる。このため、タンパク質の非 特異的結合および血小板の付着を含む不利な生体高分子反応が起こることがある 。
ポリエチレンオキシド−ポリスチレンのマルチブロックポリマーまたはポリエー テルポリウレタンで製造された、物理的に架橋されたＰＥＯは、その表面にＰＥ Ｏでない物質を存在させている。このＰＥＯでない物質が起こす不利な生体反応 は、ＰＥＯの分子量が約５０００より大きければ避けることができる。しかしこ のような物質は、水中では極端に膨潤する傾向がありかつもろいものである。
例えば、アフィニティーリガンドを結合させるのに利用できるヒドロキシル基を 残すために、種々の方法で支持体にＰＥＯを末端結合させることは、ＰＥＯの分 子量が約１０００より大きい場合、容易には実施できない。さらに、末端連結Ｐ ＥＯで表面を完全に覆うことは、分子量が比較的高くなけれは（数千）非常に困 難である。
また各種の形態のＰＥＯが、アフィニティーリガンドおよび酵素用の分子＠　（ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　１ｅａｓｈ）として広く使われている（　Ｇｏ　１ａｎｄ ｅｒ、　Ｃ，Ｇ、ら、Ｉｎｔ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｐａｃｉ ｆｉｃ　Ｂａ５ｉｎ　５ｏｃｉｅｔｉｅｓ、　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、２５３ 　、ハワイ州、ホノルル、１９８９年１２月　１７−２２日；　Ｈａｒｒｉｓ　 Ｊ、Ｍ、、Ｊ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｃｉ、、Ｃ２５巻、３２５− ３７３頁、１９８５年：　Ｈｏｔｍｂｅｒｇ、　Ｋ、、Ｉｎｔ、　Ｃｈｅｍ、ｃ ｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｂａ５ｔｎ　５ｏｃｉｅｔｉｅｓ　、 　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、２５５、ハワイ州、ホノルル、１９８９年１２月　 １７−２２日参照）。一般にＰＥＯは、生体高分子に結合するために活性化する ことができる末端ヒドロキシル基をもっている。しかしＰＥＯ生体材料の製造方 法のほとんどが、ヒドロキシル基の含有量を著しく低い値に低下させるか、もし くはゼロにしてしまう。充分な濃度の末端ヒドロキシル基を有する架橋ＰＥＯを 製造するためには、低分子量のＰＥＯ（分子量２．０００〜１０．０００）が必 要であるが、もろい物質が生成することが多い。あるいは、ポリエチレングリコ ールメタクリレートのようなマクロモノマー上の短いＰＥＯ側鎖を用いると、表 面にメタクリレート残基が露出することになる。
従って、ＰＥＯの物理的特性と生物学的適合性を損なうことなく、ＰＥＯを支持 体表面に固定化する方法が要望されている。さらに、生体高分子に結合させるた めの高濃度のヒドロキシル基を有する材料を提供することが望まれている。
発明の要旨 本発明は、ポリエチレンオキシドの星形分子（ｓｔａｒ　ｍｏｌｅｃｕＩｅ）を 支持体表面に共有結合で固定化する方法およびその方法により製造されたヒドロ ゲル（ｈｙｄｒａｇｅｌ）に関する。ＰＥＯ星形分子は、放射線もしくはヒドロ キシル基の活性化によって、ヒドロゲルの形態で固定化される。生成したＰＥＯ ヒドロゲルは高濃度のヒドロキシル末端基を有し、この末端基は、生体に特異的 なアフィニティーリガンドまたは支持体の表面自体に結合（ａｔｔａｃｈｍｅｎ ｔ）させるのに利用できる。それ故に、固定化されたＰＥＯ星形分子は、非特異 的結合を大きく減少し又は除去しながら生体分子を分離・精製する手段として用 いることができる。
また、ＰＥＯ星形分子のヒドロゲルは、非トロンポン形成性を育し、この性質に よって、血液との接触が必要な用途に適している。それらは生体適合性が高く、 静脈用カテーテルおよび移植可能な人工脈管を含む多（の生体医療用途に対して 優れた機械的耐久性を育している。本発明のヒドロゲルは、コンタクトレンズ製 造用の適切なコンタクトレンズの材料にグラフトさせることができる。
図面の簡単な説明 図１ａは、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）のコアとこれに連結されたＰＥＯ連鎖を 有するＩ型ＰＥＯ星形分子を示す。
図１ｂは、ＤＶＢコアとこれにポリスチレン（Ｐ　Ｓ）連鎖によって連結された ＰＥＯ連鎖とを有する■型ＰＥＯ星形分図２は、電子照射によって互いに架橋さ れて重複（ＯＶｅｒｌａｐ）しているＰＥＯ星形分子（Ｉ型）を示す。
図３は、トレシル化された（　ｔｒｅｓｙｌａｔｅｄ）ヒドロキシル基によって 支持体表面に共育結合されているいくつかのＰＥＯ星形分子（■型）を示す。
図４は、固定化されたＰＥＯ星形分子の表面に生体高分子（ＩｇＧ）が結合（ａ ｔｔａｃｈｍｅｎｔ）した状態を示す。
ポリエチレンオキシド星形巨大分子は、次の文献、Ｌｕｔｚ。
Ｐ、ａｎｄ　Ｐ、Ｒｅｍｐｐ　、　Ｍａｋｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｍｉｅ、　１８ ９巻、１０５１頁、１９８８年、およびＧｎａｎｏｕ、　Ｙ、ら、Ｍａｋｒｏｍ ｏｌ、　Ｃｈｅｍｉｅ、　１８９巻、２８９３〜２８９７頁、１９８８年にすで に報告されているが、これら文献の教示事項は、本願に援用するものとする。そ の星形分子は、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）　、エチレンオキシドおよび要すれ ばスチレンをアニオン重合させることによって合成される。この星形分子はジビ ニルベンゼンのコア（一般に約５０オングストロームのオーダーの大きさ）を育 し、そのコアから予め決められた数のポリエチレンオキシドの連鎖すなわち“ア ーム″が生長している。しかし、コアはジビニルベンゼン以外の高分子材料であ ってもよい。各ＰＥＯ連鎖の長さはその分子量に対応し、一般に約１．０００〜 約１０．０００の範囲内にある。各星形分子は約６〜約５０のアームを持ってい るものが好ましい。ＰＥＯ星形分子の２つの変形を図ＩＡとＩＢに示したが本願 ではそれぞれをＩ型および■型と呼称する。Ｉ型星形分子は、ヒドロキシル基を 末端基とする複数のＰＥＯ連鎖（親水性）を有し、この連鎖は、非加水分解性の 炭素−炭素結合によって疎水性のＤＶＢコアに連結されている。■型ＰＥＯ星形 分子は、ＰＥＯ連鎖が疎水性ポリスチレン（ＰＳ）連鎖を介してＤＶＢコアに連 結されていることを除いて■型に類似の組成の分子である。
ＰＥＯアームのヒドロキシル末端基の濃度は、星形分子の全濃度と、その分子が もっているアームの数とを選択することによって予め決定することができる。例 えば、２ｏのＰＥＯアームを育する分子量１００．０００の星形分子は２０のヒ ドロキシル基を有する。線状ＰＥＯポリマーに匹敵するヒドロキシル基濃度を得 るには、分子量を１０．０００まで下げねばならない。
しかし分子量（Ｍ　Ｗ　１０．０００）に匹敵する架橋線状ＰＥＯで製造された ヒドロゲルは非常にもろい。
ＰＥＯ星形分子は、どんな形態の支持体表面（例えば粒子、多孔質プラスチック コア、薄いプラスチックフィルム、生体医療用器具、コンタクトレンズ）にでも 、電離放射線を用いて、固定化もしくはグラフトすることができる。この方法で は、ＰＥＯ星形分子は、支持体の表面を所望の厚さで覆うのに充分な星形分子を 与えるのに充分な濃度で水性溶液（好ましくは水）中に溶解もしくは懸濁される 。一般に、充分な濃度は約５〜１５１／ｖｏ１％である。Ｉ型星形分子は、光学 的に透明で均質な水溶液を生成するが、■型星形分子は、ポリスチレンが存在す るため、かすかに濁るかないしは不透明な懸濁液を生成する。生成した溶液はそ の後、例えば流延、支持体の回転もしくは遠心法によって、支持体表面に堆積さ せる次いで、星形分子は電子ビーム放射線に照射されることによって互いに架橋 されてヒドロゲルの網目構造が生成する。
“ヒドロゲル”という用語は、水中で大きく広がって膨潤するが水には溶解しな い広範囲の種類の高分子物質を意味する。一般にこの溶液は、約１〜約６メガラ ツドの範囲、最も好ましくは４メガラツドの電子放射線で照射される。ガンマ線 を放射線源として用いることができるが、星形分子を劣化させることになる場合 がある。架橋反応はＰＥＯのアームのセグメント間でランダムに起こるので、ヒ ドロキシル末端基を、例えば、ＰＥＯのアームにアフィティーリガンドを連結す るなど、後で活性化するのに利用できるように残しておくことができる。
図２は、電子放射線で互いに架橋された、い（つかのＩ型ＰＥＯ星形分子を示す 。得られるヒドロゲル層は各種の厚みの層であるが、一般に１μｍより大きいオ ーダーの厚みである。このヒドロゲル層の厚みは種々の方法で調節することがで きるが、例えば支持体ウェブ上でのドクターブレードによる流延法もしくはチュ ーブ内への遠心キャスティング法がある。
電子放射線による架橋の利点は、その架橋反応が、ウェブコーティングの場合、 約１フイート／秒の速度で非常に迅速に進行することである。この反応は遊離基 （ｆｒｅｅ−ｒａｄｔｃａｌ）結合反応によって進行して純粋な生成物を生成す る。それ故に、この架橋反応は星形分子の化学組成を変化させない。他の公知の 架橋法は、後でその生体適合性に影響を与えることがある化学成分を導入しがち である。さらに本発明のヒドロゲル網目構造は、生体物質（例えば血液）と接触 する表面が特にＰＥＯ連鎖で構成されている。それ故にＤＶＢとＰＳの成分はこ れらの生体分子に近づけないし認識することができない。
（すなわち１００．０００〜３００．０００　）の通常の線状ＰＥＯで作りたヒ ドロゲルよりも機械的強度が著しく高い。同じ処方で、１０重量％の分子量１０ ０．０００の線状ＰＥＯで作ったゲルは、星形分子で作った網目構造より引張強 度（ｔｅｎｓｉｌｅ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が２〜１０倍低く、表面の単位面積当 たりのヒドロキシル基の数はわずかｌ／１０にすぎない。星形ＰＥＯで得られた ヒドロキシル末端基の濃度は、約５０００以下の分子量の線状ポリエチレンオキ シドに相当する。このような低分子量のポリマーは、全く架橋することができな いか、またはかなりの可溶性部分を有する低強度のゲルを生成する。
他の実施態様では、星形分子は、末端ヒドロキシル基をトレシル化（ｔｒｅｓｙ ｌａｔｉｏｎ）することによって支持体表面に共有結合で固定されている。支持 体表面と星形分子は各々、固定化される前に前処理される。それ故、支持体の表 面は、トレシル化された星形分子を支持体表面に固定化するための例えばアミノ 基および／またはチオール基のような活性官能基を含有していなければならない 。さらに、星形分子は、支持体の表面と接触させる前に、１０以上のｐＨ下で適 切な溶媒中でトレシル化しなければならない。ＰＥＯは、塩化トレシル（ｔｒｅ ｓｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　（例えばジクロロメタン、クロロホルムなど）に 対して適切な媒体によって溶媒和されるので、トレシル化は特に簡単である。こ の方法によれば、支持体表面を覆うヒドロゲルの単層コーティングが得られる。
この方法では、ＰＥＯ星形分子を含有する有機溶液を、星形分子上のヒドロキシ ル末端基にトレシル基を固定するような条件下で塩化トレシルにさらす。得られ たトレシル化ＰＥ０星形分子を、次に有機溶媒から水溶液に移す。次に、支持体 表面上のアミノ基および／またはチオール基との反応に育利なように、その水溶 液のｐＨを約１０以上に調節する。このｐＨを調節した溶液を、星形分子が支持 体表面と共有結合して高密度の層になる条件下で、アミノ基および／またはチオ ール基を含有する予め処理された支持体表面と接触させる。
この方法を、例示することによって以下にさらに説明する。例えば、支持体を含 有するセロファンＴＭ（可塑剤を含有するセルロース）をテトラヒドロフランと 塩化トレシルの浴内に入れる。セロファンＴＭ表面上のヒドロキシル基はそのと きトレシル化される。トレシル化してから、このセロファンＴＭをメルカプトエ タノールアミンの水溶液（ｐＨ１０）中でアミノ化する。その結果、−５ＣＨｔ ＣＨｔＮＨ＊基か活性化されたヒドロキシル基に結合される。さらに星形分子を トレシル化し次いでアミノ化セロファンＴＩ″が入っている水性緩衝液（ｐＨ１ ０’）内に入れる。ある期間（約１時間）経過した後、そのセロファンＴＭを溶 液から取り出し、すすいで未結合の星形分子を洗い流す。星形分子がトレシル化 されたヒドロキシル基を介してアミノ基に結合するに至る。図３は支持体表面に 固定化されたいくつかのＰＥＯ星形分子を示す。この結合（ａｔｔａｃｈｍｅｎ ｔ）は、支持体表面のアミノ基と、星形分子のトレシル化されたヒドロキシル基 との反応で起こる。
星形分子のヒドロゲルは、先に述べた方法を用いて、適切な支持体の表面に共有 結合され、支持体を生体高分子により認識されないように保護することができる 。ＰＥＯ星形分子の単層コーティングは、１つ以上のＰＥＯアームを支持体に結 合させることによって達成することができる。残りのアームは、生体高分子また はアフィニティーリガンドと結合させるのに利用できるように残されている。Ｐ ＥＯでコートした支持体の表面を次に、利用しつるトレシル化ヒドロキシル基に 結合可能なアミノ基またはチオール基を有する生体高分子にさらすことができる 。これらの利用しつる基は、生体高分子に対する分子鎖や分子連鎖として機能す る。例えば抗プロティンＣ抗体は、星形分子に結合することができ、その抗原で あるプロティンＣに対して選択的である。ＰＥＯの単層は、生体高分子が支持体 表面に吸着するのを防止し、その結果、望ましくない生体高分子の非特異的結合 を減らすかもしくはなくすることができる。図４は、免疫グロブリンＧのような アフィニティーリガンドを結合させるのに星形分子を使用した例を示す。記号◆ はＰＥＯのアームと、支持体上のアミノ基との共有結合部分を示し、記号・はＰ ＥＯのアームと、ＩｇＧのアミノ基もしくはチオール基との共有結合部分を示し 、記号★は、予めトレシル化されて末端をキャップされたヒドロキシル基（例え ばメルカプトエタノールで処理されるリガンドの取り込みに利用可能なＰＥＯア ームの数に基づいて、本発明のヒドロゲルは、治療用のタンパク質を連続的に分 離、精製および濃縮するのに用いることができる。このドの星形に対するライゲ ート（ｌｉｇａｔｅ）の連結および脱離のサイクルを行う必要がある。
アフィニティー表面は、例えば槽内に充填された粒子、自由に移動する粒子およ び多孔質の膜のようなどんな形態のものでもよい。ヒドロゲルはシリカ粒子をコ ートすることができる。この場合、ポリエチレンオキシドはシリカ表面に物理的 に吸着されているが、シリカが予め修飾されていない限り共有結合されることは ない。それにもかかわらず、ポリエチレンオキシドのヒドロゲルはその粒子を覆 う殻を形成するので粒子は漏れることはない。またこのヒドロゲルは、ｅ−ＰＴ Ｅ）：（延伸ポリテトラフルオロエチレン）であるＧｏｒｅｔｅｘ”とＭＹｔａ ｒ！’のフィルムの表面上でＰｏｒｅｘ”　（ジョーシア州、Ａｕｂｕｒｎ）の ような超高分子量の高密度ポリエチレンの微細孔内に堆積させることができる。
はとんどの場合、ＰＥＯヒドロゲルがアフィニティー表面にコートされてから、 末端ヒドロキシル基はトレシル化によって活性化される。好ましくは、このトレ シル化は、有機溶媒に溶解したジクロロメタンのような塩化トレシルを、該ヒド ロゲルと接触させることによって行われる。トレシル化されたＰＥＯ星形分子は 、次に、結合すべきアフィニティーリガンドを含有する緩衝水溶液に入れる。好 ましいリガンドの例としては、抗体類とそのＦａｂフラグメント、プロティンＡ 、活性多糖類、ヘパリン−ＮＨ，、抗プロティンｌｊｇＧおよび抗プロティンＣ ＩｇＧ　（ＤＰａｂフラグメントがある。
その結合されたリガンドに対する特異的ライゲートのアフィニティー結合を行っ た後、ヒドロゲルでコートされたアフィニティー支持体を洗浄して未結合のタン パク質を除去する。残りの結合したタンパク質を、例えば、溶出緩衝液のイオン 強度もしくはｐＨを変更する（例えばｐＨを１０以上にする）ことによって溶出 緩衝液の組成を変化して脱離させる。例えば、Ｉ　ＭＮａＣｌの脱離溶液は、ヘ パリンに結合された抗トロンビン■の場合に使用することができる。脱離によっ て、溶出緩衝液中に遊離のライゲートが生成する。次に、例えば、Ｈｅｒａｋ　 とＭｅｒｒｉｌｌ　、　Ｂｉｏｔｅｃｈ、　Ｐｒｏｇ、、５巻、９〜１７頁、１ ９８９年に記載されているダイアフィルトレージョンのような公知の方法を用い て、ライゲートを、溶出緩衝液から分離することができる。分離されたライゲー トを、次に公知の方法を用いて濃縮することができる。いくつかの特異的なライ ゲートの例としては、巨大分子、モノクローナル抗体、抗原、ウィルスおよび細 胞（例えば血小板、白血球、内皮細胞および他の非血液細胞）がある。
バイオセパレーションに加えて、本発明にしたがって製造したヒドロゲルは、そ の非トロンポン形成性と優れた機械的耐久性によって各種の生体医療用途に有用 である。本発明のヒドロゲルは、血液との接触が必要な生体内の用途に適してい る。このような用途には、血液と接触する移植可能な人工脈管（ｂｌｏｏｄ　ｃ ｏｎｔａｃｔｉｎｇ　ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｐｒｏｓｔ ｈｅｓｅｓ）、血管形成術用ステント（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｉｃ　５ｔｅｎｔ ｓ　）　、心臓血管縫合（ｃａｒｄｊｏｖａｓｃｕｌａｒ　５ｕｔｕｒｅｓ）　 、代謝保持カテーテル（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　５ｕｐｐｏｒｔ　ｃａｔｈｅｔｅ ｒｓ　）　、血管形成術用バルーンカテーテル（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｉｃ　ｂ ａＨｏｏｎ　ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）　、大動脈内バルーンポンプ（ｉｎｔｒａａ ｏｒｔｉｃ　ｂａｌｌｏｏｎ　ｐｕｍｐｓ　）　、肺動脈カテーテル（ｐｕｌｍ ｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）　、人工心臓および脳室用補 助器具（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｈｅａｒｔｓ　ａｎｄ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａ ｒ　ａｓｓｉｓｔ　ｄｅｖｉｃｅｓ）が含まれる。該ヒドロゲルは、例えば血液 透析膜および体外酸素供給器（ｏｘｙｇｅｎａｔａｒ）のような生体外機器にも 使用できる。
本発明の星形分子の好ましい用途はコンタクトレンズ製造の用途である。ＰＥＯ 星形分子は、当該技術分野で知られている適切なコンタクトレンズの材料、例え ば気体透過性ＰＥＯに本願に記載した方法を用いてグラフトすることができる。
例えば、コンタクトレンズ材料をＰＥＯ星形分子溶液に浸漬し次いで電離放射線 で照射して星形分子をコンタクトレンズの表面にグラフトすることができる。あ るいはコンタクトレンズ材料の表面を修飾してその表面にアミノ基もしくはチオ ール基を生成させてもよい。修飾されたレンズ材料は次に、上記のトレシル化さ れた星形分子のような活性化されたＰＥＯ星形分子にさらされる。星形分子の特 性によって、星形分子でコートされたコンタクト材料は、眼の自然の酵素分泌物 由来のタンパク質堆積物を吸収することをなくするかまたは十分減少させること ができる。従って、このコートされた不透明になることはない。
用途によって、追加の化学成分を星形ＰＥＯのヒドロゲルに組み込んでもよい。
いくつかの例では、ヘパリンをヒドロゲルに組み込んでさらにトロンポン形成性 を低下させることが訂利である。ヘパリンは、星形分子上のトレシル化されたヒ ドロキシル基に共有結合させることができるが、放射線処理を行う前に、ヘパリ ンを星形分子の溶液に単に添加することによって、ヒドロゲルに高濃度で容易に 組み込むことができる。この形態の場合、ヘパリンは、かなりの期間にわたワて 血液流中に溶出する。
さらに、本発明を、以下の実施例によって例示する。
実施例 各種のＰＥＯヒドロゲルの合成と特性決定下記の物理特性を有する線状ＰＥＯと 各種の形態の星形分子に、約０．１メガラッド／秒の線量率でかつ電子ビーム下 を通過する時の線量を２メガラツドとして、電子ビームを照射して、ヒドロゲル を形成させた。照射は、３　ＭｅＶ　Ｖａｎ　ｄｅ　Ｇｒａａｆｆｇｅｎｅｒａ ｔｏｒ（ＭＩＴ　Ｈｉｇｈ　Ｖｏｌｔａｇｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｙ）で行った。
表１は、２５°Ｃにおける見掛けの膨潤率ｑ　（ｑ＝氷水中平衡に達したヒドロ ゲルの容積／照射された元の混合物の容積）を、照射線量Ｄ（メガラッド）の関 数として、および星形タイプの関数として示す。２種の線状ＰＥＯの試料を対照 として入れである。照射される溶液の濃度はすべての場合、Ｍｉ１１３ｑｍ水中 １０、Ｏｗｔ／ｖｏ１％とした。表１から明らかなように、星形分子で作うたヒ ドロゲルの膨潤率ｑは、線状ＰＥＯから作ったヒドロゲルより著しく低い、さら に、スチレン含量が高い■型ヒドロゲル（３１０３，３２２９）は事実上膨潤性 を示していない。
線状　ＰＥＯＤ　旦　〔ＯＨ〕μＭ 全分子量　＃Ｔ−ム　ニ　Ｄ　！ｌ　［０旧μＭ全分子量　於　Ｖ」　二　１１ ）　３　［０旧り二線量（メガラッド）。
星形分子の全分子量は光散乱法によって測定した。
ｑ：膨潤率。
（ＯＨ）：２５℃で水中にて平衡化して膨潤させたゲルの１リツトル当たりのダ ラム当量 上記の結果から、星形分子をランダム架橋させても、ランダム架橋させた線状巨 大分子であって結合部の官能価（ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｔｔｙ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ）φが必然的に４であるものから生成するような網目構 造を得ることは期待できない。対照的に、星形分子の組み込みは、高い官能価φ すなわちφ＝アームの数＃の結合部の組み込みを意味する。さらに“結合部”は 、■型の星形分子の場合、事実上、高弾性のボＩＪＤＶＢのコアであり、■型の 星形分子の場合は、より複雑なものすなわち短いポリスチレンのアームを育する ポリＤＶＢである。従って、“結合部１が占める空間と、熱力学的に相反する結 合部−水相互作用は、星形ヒドロゲルを、ランダムに架橋された網目構造の膨潤 に関するフローリー−ハギンス理論の原理を越えるものとする。
表１の最後の欄は、水中で平衡であるゲルのヒドロキシル基のモル含量〔ＯＨ〕 を示し、これは（ＯＨのモル数／　１００ｇ乾燥ポリマー）ｘｑ−’として計算 されるが（）内の項は（アームの数／全分子量）×１００として計算される。１ ０Ｗｔ／ｖｏ　１％の元の溶液は各々、１リツトル当たり１００ｇの乾燥ポリマ ーを含有している。従って、水と平衡しているゲル中のポリマーの最終のｗｔ／ ｖｒ＋１％値は１０／ｑである。これは、星形ヒドロゲルが、生体活性種（ｂｉ ｏａｃｔｉｖｅ　５ｐｅｃｉｅｓ）をグラフトさせるモデル生体材料として利用 される場合、非常に重要である。生体材料がキャスト（ｃａｓｔ）された形態と ほぼ同じままであるためには、〔ＯＨ〕値が高くかつ膨潤率ｑが低いことが望ま しい。ヒドロゲルの星形分子３０９８と３２１０がその例である。
水和状態すなわち血漿と平衡している状態での血小板堆積の予備的研究によると 、星形分子のヒドロゲルはあたかも線状ＰＥＯのヒドロゲルのように作用するこ とから、星形ヒドロゲルの表面には専らＰＥＯが存在し、即ちポリＤＶＢのコア は埋もれてコアには到達できないことを示している。これらのアームの架橋反応 はランダムである。ＰＥＯアームはすべて、アニオン重合法の結果、指定の星形 の種類についてほぼ同じ分子量をもっている。電子ビーム下では、水から生成し たヒドロキシル遊離基が主な反応試薬を構成しているので、ポリＤＶＢとＰＳよ りもＰＥＯの方が巨大遊離基を形成して次いで結合する。電子ビーム照射によっ て、架橋反応と競合してアームの切断がある程度起こるはずである。表１に示し た末端ヒドロキシル基の濃度（ＯＨ）は、このことを計算に入れていない。
生体適合性 上記の■型星形分子３０９８または■型星形分子３３８５を含有するヒドロゲル について、生体適合性を試験した。
ヒドロゲルの管状試料を、星型ポリマー３０９８と３３８５の１０ｗｔ／ｖｏ１ ％溶液を用いて製造した。すなわち、溶液０．７ｍｌを用い、１０ｃｍ長Ｘ９ｍ ｍ内径のガラス管内に遠心キャストして６メガラツドの電子ビームを照射して製 造した。これらをコードンていないガラス管を対照として、生体外のシャントモ デル（インジウム１１１で標識したヒヒ血小板）試験を行った。１００　ｍ　ｌ 　／分の血液流量で１時間流したところ、上記２つのヒドロゲル表面については 、バックグランドを越えるインジウムのカウント数の増加はなかったが、対照の ガラス管（コーティングなし）ではバックグランドの３倍以上のインジウムがカ ウントされた。
分子量がそれぞれｔｏｏ、　ｏｏｏおよび３００．０００の線状ＰＥＯの１０ｗ ｔ／ｖｏ１９６溶液から、同じ線量により同じ方法を用いて、０゜７ｍｌのヒド ロゲルでライニングしたガラス管を製造した。
２５°Ｃで純水で平衡化したところ、見掛けの膨潤率（最終容積：初期容積）は 、星形分子の３０９８と３３８５およびＰ　Ｅ　Ｏ１，００，０００とＰ　Ｅ　 Ｏ３００，０００のヒドロゲルそれぞれについて１．３．１゜３．２．８および ２．０であった。２以上の値と比較して１．３という値は、星形ポリマーによる ヒドロゲルは血液にさらされたとき、これらポリマーがキャストされた表面との 結合を損なうほどには膨張しないことを意味する。血小板の捕集性が欠如してい るのは、ヒドロゲル形の星形ポリマーが、血液に対して“純粋”なＰＥ０表面を 提供していることを示している。従って、ＤＶＢコアは、ＰＥＯのアームによっ て、血漿タンパク質が近づくのを遮断されたのである。
均等物 当該技術分野の熟練者は、単なる通常の実験を行って、本願に記載した本発明の 特定の実施態様に対する多くの均等物を認識するかまたは確認することができる であろう。
このような均等物は、下記請求の範囲に含まれるものとする。
ｒ、ＡＳ　８ポリエチレンオキシド連鎖＊　ヤヒドロキシル基 −；ポリスチレン連鎖 各　８　ヒドロキシル末端 ム　＝架橋部 ＦＩＧ、　２ 小 要約書 本発明は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の星形分子をヒドロゲルの形で固定 化する方法に関する。ＰＥＯ星形分子は生体適合性であり、非トロンポン形成性 を示す。それ故にＰＥＯ星形分子は、生体医療用途向けとして多くの用途を有す る。ヒドロゲルはアフィニティーリガンド結合のための末端ヒドロキシル基を高 率で含有し、治療用タンパク質を分離・精製するのに用いることができる。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年８月２６８ １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０１３０２ ２、発明の名称 生体用途向固定化ポリエチレンオキシド星形分子３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国　マサチューセッツ　０２１３９ケンブリツジ、マサチュ ーセッツ　アベニュー名称　マサチューセッツ　インスティチュート　オブ　テ クノロジー ４、代理人 住所　〒５４０　大阪市中央区谷町２丁目８番１号大手前Ｍ２ビル　細円国際特 許事務所 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 請　求　の　範　囲 １、ａ）高分子コアに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオ キシド連鎖を育するポリエチレンオキシド星形分子よりなる溶液を調製し、ｂ） 該溶液を支持体表面へ堆積し、およびＣ）星形分子をヒドロゲルの形で支持体表 面へ固定化する工程からなる、ポリエチレンオキシド星形分子をヒドロゲルの形 で支持体表面へ固定化する方法。
２、工程（Ｃ）が、溶液が水性溶液である溶液を線照射（例えば電子線照射）し て架橋された星形分子のヒドロゲルを生成するものである請求項１記載の方法。
３、工程（ｂ）の前に、約１０を越えるｐＨの水性溶液中で星形分子をトレシル 化（ｔｒｅｓｙｌａｔｉｎｇ）する工程を更に含み、支持体表面がトレシル化し た（ｔｒｅｓｙｌａｔｅｄ）星形分子をそれに固定化するための活性な官能基（ 例えばチオール、アミノ、またはその両方）を含有するものである請求項１記載 の方法。
４、高分子コアがジビニルベンゼンである請求項１〜３い５、支持体表面が、粒 子、多孔質高分子膜、高分子フィルム、超高分子量の高密度ポリエチレンおよび 生体医療用器具からなる群より選ばれるものである請求項１〜４いずれか記載の 方法。
６、支持体表面が、生体内で血液と接触する人工脈管、血管形成術用ステント、 心臓血管縫合、代謝保持カテーテル、血管形成術用バルーンカテーテル、人工心 臓、脳室用補助器具、血液透析膜および体外酸素供給器用膜からなる群より選ば れるものである請求項１〜４いずれか記載の方法７、ａ）ジビニルベンゼンのコ アに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖を有す るポリエチレンオキシド星形分子よりなる有機溶液を塩化トレシル（ｔｒｅｓｙ ｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）にさらして、ヒドロキシ末端にトレシル基を結合し、 ｂ））レシル化されたポリエチレンオキシド星形分子を有機溶媒から水性溶液へ 移し、 Ｃ）水性溶液のｐＨを約１０以上に調整し、並びにｄ）星形分子が支持体表面に 共育結合して高密度な層となるように、工程（Ｃ）の溶液をトレシル化星形分子 を固定化するためのアミノまたはチオール基、またはその両方を含有する支持体 表面に接触させる 工程からなるポリエチレンオキシド星形分子をヒドロゲルの形で支持体表面へ固 定化する方法。
８、ａ）　トレシル化されたポリエチレンオキシド星形分子を結合させたまま、 未結合の星形分子を除去するために支持体表面を洗浄し、 ｂ）工程（ａ）の後に、リガンドがポリエチレンオキシド連鎖に結合するように 、アミノまたはチオール基、またはその両方を育する対象となるアフィニティー リガンドで支持体表面を接触させる 工程をさらに含むものである請求項７記載の方法。
９、アフィニティーリガンドが、抗体類、プロティンＡ１抗体のＦａｂフラグメ ントおよび活性多糖類（例えばヘパリン）からなる群より選ばれるものである請 求項８記載の方法。
１０、請求項１〜９いずれか記載の方法により製造される製品。
１１、ａ）ジビニルベンゼンのコアに結合された複数のリガンド末端化ポリエチ レンオキシド連鎖を有するポリエチレンオキシド星形分子からなるヒドロゲルで コートされた支持体表面を調製し、 ｂ）ライゲートをリガンドに結合するのに十分な条件下で、対象となるライゲー トを含有する試料に接触させ、Ｃ）ヒドロゲルでコートされた表面から未結合タ ンパク質を除去し、 ｄ）結合したライゲートをヒドロゲルから除去するために試料のイオン強度を調 整し、並びに ｅ）分離されたライゲートを収集する 工程からなる対象ライゲートの分離、精製方法。
１２、支持体表面が、シリカ粒子、多孔質高分子材料、高分子フィルムおよび超 高分子量の高密度ポリエチレンからなる群より選ばれるものである請求項１１記 載の方法。
１３、ライゲートが、巨大分子、モノクローナル抗体、抗原、ウィルスおよび細 胞（例えば血小板、白血球および内皮細胞）からなる群より選ばれ、リガンドが 、抗体類（例えばモノクローナル抗プロティンＣＩｇＧ又はモノクローナル抗プ ロティンＣＴｇＧのＦａｂフラグメント）、プロティンＡ、抗体のＦａｂフラグ メントおよび活性多糖類（例えばヘパリン）からなる群より選ばれるものである 請求項１２記載の方法。
１４、高分子コアに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキ シド連鎖を有する架橋されたポリエチレンオキシド星形分子より本質的になる生 体適合性、非トロンポン形成性ヒドロゲル。
１５、星形分子が、ジビニルベンゼンの高分子コアに結合されたヒドロキシ末端 化されたポリエチレンオキシド連鎖よりなり、各連鎖が約１．０００から約ＩＱ 、０００の範囲の分子量を有するものである請求項１４記載のヒドロゲル。
１６、適切なコンタクトレンズの材料上にコートされた、高分子コアに結合され た複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖を有する架橋された ポリエチレンオキシド星形分子よりなるコンタクトレンズ。
１７、高分子コアがジビニルベンゼンであり、各連鎖が約１．０００から約１０ ，０００の範囲の分子量を育するものである請求項１６記載のコンタクトレンズ 。
国際調査報告 一吻−−−＾姉−１−…）Ｉｓ　ＰＣＴ／υＳ　９１１０１３０２国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）高分子コアに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオ キシド連鎖を有するポリエチレンオキシド星形分子よりなる溶液を調製し、ｂ） 該溶液を支持体表面へ堆積し、およびｃ）支持体表面に固定化されたヒドロゲル を生成するのに十分な条件に星形分子をさらす、 工程からなる、ポリエチレンオキシド星形分子をヒドロゲルの形で支持体表面へ 固定化する方法。 ２．星形分子が、ジビニルベンゼンの高分子コアに結合された約６〜約５０のヒ ドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖である請求項１記載の方法。 ３．工程（ｃ）が、溶液が水性溶液である溶液を線照射して架橋された星形分子 のヒドロゲルを生成するものである請求項１記載の方法。 ４．水性溶液が電子ビーム放射により照射されるものである請求項３記載の方法 。 ５．工程（ｂ）の前に、約１０を越えるｐＨの水性溶液中で星形分子をトレシル 化（ｔｒｅｓｙｌａｔｉｎｇ）する工程を更に含み、支持体表面がトレシル化し た（ｔｒｅｓｙｌａｔｅｄ）星形分子をそれに固定化するための活性な官能基を 含有するものである請求項１記載の方法。 ６．官能基がチオール、アミノ、またはその両方である請求項５記載の方法。 ７．ａ）ジビニルベンゼンのコアに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポ リエチレンオキシド連鎖を有するポリエチレンオキシド星形分子よりなる水性溶 液を調製し、ｂ）該水性溶液を支持体表面へ堆積し、およびｃ）支持体表面に固 定化された架橋された星形分子のヒドロゲルを生成するのに十分な条件下で電子 線で該溶液を照射する、 工程からなる、ポリエチレンオキシド星形分子をヒドロゲルの形で支持体表面へ 固定化する方法。 ８．支持体表面が、生体内で血液と接触する人工脈管、血管形成術用ステント、 心臓血管縫合、代謝保持カテーテル、血管形成術用バルーンカテーテル、人工心 臓および脳室用補助器具からなる群より選ばれるものである請求項７記載の方法 。 ９．支持体表面が、血液透析膜および体外酸素供給器用膜からなる群より選ばれ るものである請求項７記載の方法。 １０．請求項７記載の方法により製造される製品。 １１．ａ）ジビニルベンゼンのコアに結合された複数のヒドロキシル末端化され たポリエチレンオキシド連鎖を有するポリエチレンオキシド星形分子よりなる有 機溶液を塩化トレシル（ｔｒｅｓｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に、ヒドロキシル末 端にトレシル基が結合するような条件下でさらしｂ）トレシル化されたポリエチ レンオキシド星形分子を有機溶媒から水性溶液へ移し、 ｃ）水性溶液のｐＨを約１０以上に調整し、並びにｄ）星形分子が支持体表面に 高密度な層となるように共有結合する条件下で、工程（ｃ）の溶液をトレシル化 星形分子を固定化するためのアミノ基および／またはチオール基を含有する支持 体表面に接触させる 工程からなるポリエチレンオキシド星形分子をヒドロゲルの形で支持体表面へ固 定化する方法。 １２．支持体表面が、粒子、多孔質高分子膜、高分子フィルム、超高分子量の高 密度ポリエチレンおよび生体医療用器民からなる群より選ばれるものである請求 項１１記載の方法。 １３．支持体表面が、生体内で血液と接触する人工脈管、血管形成術用ステント 、心臓血管縫合、代謝保持カテーテル、血管形成術用パルーンカテーテル、人工 心臓、脳室用補助器具、血液透析膜および体外酸素供給器用膜からなる群より選 ばれるものである請求項１１記載の方法。 １４．請求項９記載の方法により製造される製品。 １５．ｅ）トレシル化されたポリエチレンオキシド星形分子を結合させたまま、 未結合の星形分子を除去するために支持体表面を洗浄し、 ｆ）工程（ｅ）の後に、リガンドがポリエチレンオキシド連鎖に結合するような 条件下で、アミノ基および／またはチオール基を有する対象となるアフィニティ ーリガンドで支持体表面を接触させる 工程をさらに含むものである請求項１１記載の方法。 １６．アフィニティーリガンドが、抗体類、プロテインＡ、抗体のＦａｂフラグ メントおよび活性多糖類からなる群より選ばれるものである請求項１５記載の方 法。 １７．活性多糖類がヘパリンである請求項１６記載の方法１８．ａ）ジビニルベ ンゼンのコアに結合された複数のリガンド末端化ポリエチレンオキシド連鎖を有 するポリエチレンオキシド星形分子からなるヒドロゲルでコートされた支持体表 面を調製し、 ｂ）ライゲートをリガンドに結合するのに十分な条件下で、対象となるライゲー トを含有する試料に接触させ、ｃ）ヒドロゲルでコートされた表面から未結合タ ンパク質を除去し、 ｄ）結合したライゲートをヒドロゲルから除去するために試料のイオン強度を調 整し、並びに ｅ）分離されたライゲートを収集する 工程からなる対象ライゲートの分離、精製方法。 １９．支持体表面が、シリカ粒子、多孔質高分子材料、高分子フィルムおよび超 高分子量の高密度ポリエチレンからなる群より選ばれるものである請求項１８記 載の方法。 ２０．ライゲートが、巨大分子、モノクローナル抗体、抗原、ウィルスおよび細 胞からなる群より選ばれるものである請求項１９記載の方法。 ２１．細胞が、血小板、白血球および内皮細胞からなる群より選ばれるものであ る請求項２０記載の方法。 ２２．リガンドが、抗体類、プロテインＡ、抗体のＦａｂフラグメントおよび活 性多糖類からなる群より選ばれるものである請求項１８記載の方法。 ２３．活性多糖類がヘパリンである請求項２２記載の方法。 ２４．リガンドが、モノクローナル抗プロテインＣ　ＩｇＧ又はそのＦａｂフラ グメントである請求項２２記載の方法。 ２５．高分子コアに結合された複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキ シド連鎖を有する架橋されたポリエチレンオキシド星形分子よりなるヒドロゲル 。 ２６．星形分子が、ジビニルベンゼンの高分子コアに結合された約６〜約５０の ヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖を有し、各連鎖が１０００か ら約１０，０００の範囲の分子量を有するものである請求項２５記載のヒドロゲ ル。 ２７．適切なコンタクトレンズの材料上にコートされた、高分子コアに結合され た複数のヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖を有する架橋された ポリエチレンオキシド星形分子よりなるコンタクトレンズ。 ２８．星形分子が、ジビニルベンゼンの高分子コアに結合された約６〜約５０の ヒドロキシ末端化されたポリエチレンオキシド連鎖を有し、各連続が１０００か ら約１０，０００の範囲の分子量を有するものである請求項２７記載のコンタク トレンズ。 ２９．請求項７記載の方法により製造されたコンタクトレンズ。 ３０．請求項１１記載の方法により製造されたコンタクトレンズ。
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