JPH05506662A - ３―ナフチル―３―カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ナフチル−３−カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコ トリエン拮抗剤 発明の分野 本発明はロイコトリエンと関連する疾病の治療に有効である３−アワチル−３− カルポキンアルキルチ万またはオキシ置換アルカン酸誘導体に関Ｔる。

発明の背景 “アアフィラキンーの遅反応性物質”　（ＳＲ５−Ａ）が、抗原攻撃で主に肥満 細胞および好塩基球から放出される非常に強力な気管支収縮物質であることが知 られている。Ｓ　ＲＳ　−Ａが、ヒト喘息における王たる媒介体であると提案さ れている。肺組織におけるその言明された効果に加えて、５Ｒ３−Ａはまた、皮 膚の浸透性の変化をもたらし、急性皮膚アレルギー反応に関連するかもしれない 。さらには、５Ｒ３−Ａが、心室収縮を抑制し、ヒスタミンの心血管の効果を強 化することが示された。

ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼ経路を介し、アラキドン酸代謝より形成さ れる一群のエイコサノイドである。これらの脂質誘導体はＬＴＡ、から生じ、２ つの型＝　（１）スルフィドペプチド側鎖を含有するもの（ＬＴＣ，、ＬＴＤ、 およびＬＴＥ、）　、および（２）非ペプチド性であるもの（ＬＴＢ、）がある 。ロイコトリエンは、種々の炎症および虚血性障害の病原に有意に起因する可能 性を有Ｔる一群の天然物質からなる。

レファー・エイ・エム（Ｌ　ｅｆｅｒ、　Ａ、　Ｍ、　）により、バイオケミカ ル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ） 　、　３５．　２．　１２３−１２７　（１９８６）にて要約されているように 、ペプチドと非ペプチド性ロイコトリエンは共に、はとんどの型の血管床中の毛 細内皮膜を横切る流体の漏れを促進する微小循環作用を発揮する。ＬＴＢ、は強 力な化学走性作用を有し、可動性スカベンジャー細胞の内皮膜への補充および吸 着に寄与する。Ｌ　Ｔ　Ｃ４、ＬＴＤ、およびＬＴＢ４は種々の型の筋肉を刺激 する。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は強力な気管支収縮剤であり、血管平滑筋の効果 的な刺激剤である。この血管収縮効果が、肺、心臓、大脳、腎臓および腸間膜脈 管構造にて生じることが示された。

ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。ロイコトリエンが、ヒトにおけ る強力な気管支収縮剤であることが知られている。ＬＴＣ４およびＬＴＤ、が、 ヒスタミンよりも活性である、強力かつ選択的な末梢気道作動剤であることが示 された。　〔ドライン・ジニイ・エム（Ｄｒａｚｅｎ、　Ｊ　、　Ｍ、　）ら、 プロン−ディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイニンシス・ニ ー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳ、Ａ）　、７ ７．　７．　４３５４−４３５８　（１９８０）参照］。ＬＴＣ４およびＬＴＤ 、が、イン・ビトロにてヒト気道からの粘液の放出を増加させることが示された 。［マロム・ゼット（Ｍａｒｏｍ、　Ｚ　）ら、アメリカン・レビュー・オブ・ レスピラトリー・ディンーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　 ）。

１２６．４４９−４５１　（１９８２）参照コ。本発明のロイコトリエン拮抗剤 は、アレルギーまたは非アレルギー性気管支喘、ム、または肺アナフイラキンー の治療において用いることができる。

ロイコトリエンが、イン・ビボにて特定の抗原の攻撃を受けているアレルギー患 者の鼻分泌液中で同定された。そのロイコトリエンの放出が、典型的なアレルギ ー徴候および症状と相関関係にあった。［クレチコス・ピー・ニス（Ｃｒｅｔｉ ｃｏｓ。

Ｐ、　Ｓ、）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデイシン（Ｎｅ ｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｊ、ｏｆ　Ｍｅｄ、）　、　３１旦、２５．１６２６−１６ ２９　（１９８４）参照］。

これは、アレルギー性鼻炎がロイコトリエン拮抗剤のもう一つ別の利用分野であ ることを示唆している。

ロイコトリエンは、さらに、眼、皮膚、心血管、腎臓、外傷、炎症、発癌および 他の分野における種々の非−肺疾患に、直接または間接的に関与している。

ロイコトリエン拮抗剤は、さらに、賢慮血症または腎不全の分野においても用い ることができる。バラドル（Ｂ　ａｄｒ）らは、ＬＴＣ４が平均動脈圧の有意な 増加および心拍出量および腎血流の減少をもたらし、特定のロイコトリエン拮抗 剤がこのような効果を無効にしうろことを明らかにした。　［）く・ノドル・ケ イ・エフ（Ｂａｄｒ、　Ｋ、　Ｆ、）ら、サーキュレーノヨン・リサーチ（Ｃｉ ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）。

５４、　５．４９２−４９９　（１９８４）参昭コ。ロイ−トリエン（＝また、 内毒素誘発の腎不全にて役割を有し、この腎障害モデルにて、該ロイコトリエン の効果が選択的に拮抗されることが示された。　Ｃ／＜−ｙドル・ケイ・エフら 、キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ）　、３０．４７４−４８０　（１９８６）参照］。ＬＴＤ、が、ロイコトリエ ン拮抗剤を用いる治療（二より予防される、局所糸球体収縮剤作用をもたらすこ とが示された［）＜・ンドル・ケイ・エフら、キドニー・インターナショナル、 旦、１．３２８　（１９８６）参照］。ＬＴＣ４が培養中のラット糸球体間質の 細胞を収縮させ、それにより糸球体作用１こ影響を与えて濾過表面を減少させる ことが明らかにされた。　［ダン・エム・ジニイ（Ｄｕｎｎ、Ｍ、　Ｊ、）ら、 キドニー・インターナショナル、２７．　１．　２５６　（１９８５）参照コ。

したがって、ロイコトリエン拮抗剤の他の利用分野（よ、糸球体腎炎の治療とす ることができる。

さらに、システイニルロイコトリエンが腸肝循環を受け、したがって炎症性肝疾 患の分野において関係していることが示された。［デンジ１ノンガー・シー（Ｄ ｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、　Ｃ）ら、プロスタグランジンズ・ロイコ上１ノエンズ・ アンド・メディシン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、　２１．　３２１　３２２　（１９８６） 参照］。ロイコトリエンはまた、炎症性腸疾患１：お↓する炎症の重要な媒介体 とすることができる。［ペスカー・ビー・エム（Ｐ　ｅｓｋａｒ、　Ｂ　、　Ｍ 、　）ら、二一ジェンツ・アンド・アクタ１ンズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｒへ ｃｔｉｏｎｓ）　、　１旦、３８１−３８３　（１９８６）参照コ。したがって 、ロイ吐】ツエン拮抗剤１嘘、炎症性肝および腸疾患の治療に用いることができ る。

本発明の化合物および医薬組成物は、最終器官、例え（イ、気道平滑筋で、ＬＴ Ｃ４、Ｌ　Ｔ　Ｄ　４およびＬＴＥ、または他の薬理学的に活性な媒介体の効果 を拮抗することによって、ロイコトリエンが要因である、ヒトまた＋ｔｔｂ物を 包含する叡者の疾−の治療において有用である。

３−フェニル−３−カルボキシアルキルチオアルカン酸に基づくロイコトリエン 拮抗剤が、米国特許第４．８２０．７１９号に開示されている。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は、式（■）： ［式中、各置換基は、ナフチル環のいずれの炭素上で置換されていてもよくｍＲ １はＣ８〜ＣＩ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ？〜ＣＩ２アルキルチ オ、ＣＯＯ〜Ｃ１□１−アルキニル、１０−ランデシニルオキシ、１１−ドデシ ニル、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１゜アルキル、フェニル−０３〜Ｃ９アルコキン、フ ェニルチオ−〇、〜Ｃ，アルキル（ここで、各フェニルは、所望により、ブロモ 、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ＋〜Ｃ４アルコキン、メチルチオまたはトリ フルオロメチルチオでモノ置換されていてもよい）、フリル−Ｃ１〜Ｃ＋ａアル キル、トリフルオロメチル−０７〜ＣＩ２アルキルまたはシクロへキシル−０４ 〜Ｃ１゜アルキル：Ｄは○または５（０）ｑであり、ここでｑは０，１または２ である；ただし、Ｒ。

がアルキルチオまたはフェニルチオアルキル以外の基である場合、ｑは１または ２である： ＹはＲ２、ＣＨ（ＲｓＸＣＨ：）ｍＲ２、ＣＨ（Ｒ３）−テトラゾール−５−イ ルまたはテトラゾール−５−イル； ｍは０，１または２： Ｒ２は−ＣＯＲうであり、ここで、Ｒ４は−ＯＨ，−ＯＥ　（ここで、Ｅは医薬 上許容されるカチオンまたは医薬上許容されるエステル形成基）であり、Ｒ２は −Ｎ（Ｒ５）、であり、ここで、Ｒ３はＨ，Ｃ，〜Ｃ６アルキルアルキル、また は２個のＲ５基が一緒になって３〜５個の炭素を有する環状基を形成する、−Ｃ Ｎ、−ＳＯ２Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ，、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ Ｒ．、−ＮＨＣＨ，ＣＯＲ．であって：Ｒ，は水素、メチル、Ｃｌ〜Ｃ４アルコ キシ、フルオロまたはヒドロキシ：Ｒは−（ＣＨ：）ｎＡ，−（ＣＨｚ）ｎＡｒ ＡまたはＡｒＡであり、ここで、ｎは０〜６、Ａｒはフェニルまたは置換フェニ ル、チェニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾール−５−イルまたはチアゾ リルおよびＡはー（ＣＨｚ）ｎＲ１、−Ｒ２、−テトラゾール−５−イル、−Ｃ Ｈ（ＮＨ２）Ｒ２、−ＣＮ，−ＳＯｓＨ，−ＳＣｈＮＨｚ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、 −ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＲ４、−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｏ　Ｒ　４　；Ｒ６ はＣ，〜Ｃ，。アルキル、フェニルまたはフェニルー〇１〜Ｃ３アルキルを意味 する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明はさらに、ロイコトリエンと関連し、かつロイコトリエン拮抗剤を投与す ることにより治療することができる、肺疾患または非−肺疾患を治療する手段に 関する。

式１の化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤と一緒に処方してなる医 薬組成物もまた本発明の範囲内にある。このような組成物はさらにＨ１遮断剤を 含有していてもよい。

フェニルチオアルキルなる語は、次式に示すように、−Ｓ−がフェニル基に結合 し、フェニルチオアルキルのアルキル部が該硫黄に結合しているチオエーテル基 を意味するのに用いる： 本発明の好ましい一遍の化合物は、Ｄが一Ｓ−である、式（ＩＩ）・［弐由、Ｒ およびＲ１は前記と同じ］ で示される式（１）の置換アルカン酸類似体である。

この一連の化合物のうち特定の化合物は、Ｒか（ＣＨ２）ｌ−３Ｒ２てゐる、式 （工Ｉ）で示されるものである。

特に好ましいこれら一連の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩ）　：［式中、Ｒ１ は前記と同じ］ て示ミれる／酸誘導体であり、特に、Ｒ，がドデシルまたはフェニル−０４〜Ｃ ＩＯアルキルであり、Ｒ２が水素の化合物である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物によって例示される。

（１）　３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−〔７−Ｃ５−フェニルペンチ ルウナフト−１−イル〕プロピオン酸： （２）　３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−（７−ドデシルナフト−１− イ［式中、Ｒ］は前記と同じ］ で示される式（１）の２−ヒドロキシ置換プロピγン酸類似体であるが、とりわ け、Ｒ，がドデシルまたはフェニル−０４〜ＣＩＯアルキルであり、Ｒ２がＣＯ ＯＨである化合物である。

式（ＩＶ）の化合物は、次の化合物によって例示される：（１）　３−（２−カ ルボキシエチルチオ）−　３−（７−ドデシルナフト−１ーイル）−２−ヒドロ キシプロピオン酸；および（２）　３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［ ７−（５−フェニルペンチル）ナフト−１−イルツー２−ヒドロキシプロピオン 酸。

本発明のもう一つ別の好ましい一連の化合物は、また、ＤがーＳ−である、式（ Ｖ）： （Ｖ＞ ［式中、Ｒ１は前記と同じ］ で示される式（１）のテトラゾリル置換類似体である０式（Ｖ）の最も好ましい 化合物は、次の化合物で例示される゛（１）　４−チア−５−（７−ドデシルナ フト−１−イル）−６−（テトラ゛ノール−５−イル）ヘキサン酸：および （２）　４−チア−、）−［１−（７−（５−フェニルベンチル）ナフト−１− イル）〕＝６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸。

加えて、前記化合物のテトラゾール−５−イルの２−ヒドロキシ類似体力＜好ま しい。

前記の好ましい化合物と同様に、Ｄが一〇−である化合物が好ましＬ）。これら の好ましいオキ／化合物は、式ＩＩから式■で示される構造式の類似体を包含す る。この群のうち特に好ましい化合物は・３−（２−カルボキシエチルオキシ） −３−ｉ７−（３−フェニルベンチル）ナフロビオン酸。

３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（７−ドデシルナフト−１−イル） −２−ヒドロキシプロピオン酸： ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［７−（５−フェニルベンチル）ナ フト−１−イルロー２−ヒドロキシプロピオン酸：４−オキシ−５−（７−ドデ シルナフト−１−イル）−６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸、または ４−オキシ−５−［１−（７−（５−フェニルペンチル）ナフト−１−イル）］ −６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸である。

Ｔべての化合物は少な（とも１つの不斉中心を有する。本発明ば、その混合物を 包含する、すべての立体異性体を含む意図である。

式（Ｉ）の化合物のうちある化合物は、２または３個の不斉中心を有する。例え ば、Ｒ５がメチル、メトキシ、フルオロまたはヒドロキシであるか、またはＲが ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）　ＣＨ！　ＣＯ２Ｈであるか、またはＲ１およびＲの両方がこ れらの置換基の一つである場合である。これにより、このような化合物の各々が 、４種以上の立体異性体を有することが可能性となる。実際に、これらの化合物 は、立体異性体の混合物として製造される。例えば、光学的に活性なアミンを用 いる分割操作で、分離されたエナンチγマーを得ることができる。

本発明の化合物は、その構造に依存し、当該分野においてよく知られた操作に従 って、酸および塩基との医薬上許容される塩の形成能を宵する。このような塩は 親化合物の活性に匹敵するものであり、不適当なまたは都合の悪い活性を示さな い。許容される酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸および酢酸のような無機および有機酸を包含する。塩基は 、アンモニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ金Ｒ塩基およびアルカリ土類 金属塩基のような有機および無機塩基を包含する。ピベランンおよびエチレンジ アミン塩が本発明において特に有用である。式（Ｉ＞の二酸化合物のジカリウム 、ノアトリウム、シマグネシウム、）亜鉛およびンカルシウム塩もまた好ましい 。

医薬上許容されるカチτンは、列挙された塩基−誘導の医薬上許容される塩と同 じものである。

Ｙｂ＜ＣＨｚＣＯ＝ＨＴある式（Ｊ）の化合６は、式Ｖｌ（：：て、ＲＩオヨヒ Ｒ２１：前記と同じ）の適当なアルデヒドおよびエステル化されたブロモアセテ ート、有利には、ブロモ酢酸ｔ−ブチルを、塩化ジエチルアルミニウム、亜鉛粉 末および触媒量の臭化第一銅の混合物と、不活性溶媒子、低温にて反応さててエ ステル化された３−ヒドロキシプロピオネート誘導体を得、それをトリフル万口 酢酸中、１換チオールと直接反応させる。別法として、テトラヒドロフラン口、 トリメチルボレートと亜鉛の混合物を７用いて３−ヒドロキシプロピオネート誘 導体を製造してもよい。

また、式（１）の化合物は、アルデヒドｖ１を、例えば、テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）のような適当な溶媒中、−７８℃〜２５℃でリチウムジイソプロピルア ミドおよび酢酸ｔ−ブチルと反応させて、先駆体のエステル化された３−ヒドロ キシプロピオネート誘導体を得、それを、トリフルオロ酢酸中、メルカプタンで チオール酸に変えることにより製造する。前記のアルデヒドＶＩとの反応で、エ ステル化された２−ブロモプロピオネートを用いることにより、ＹがＣＨ（ＣＨ ｓ　）　ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る。

ｑが１または２である、式（１）の化合物を製造するに、適当なチオ生成物を、 有利には、過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタクロロ過安息香酸のような弱酸化剤 で酸化し、スルホキシドまたはスルホン生成物を得る。

式（〜’Ｉ）のアルデヒドは公知であるか、または以下に記載の一般操作を用い て容易に製造される。

Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を有するアルキル基である、式（１）の 化合物のアルデヒド先駆体は、適当ｔ２−メトキンフェニル−４，４−ジメチル オキサゾリンから製造される［メイヤース（Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーフル・オ ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋＋、）、４３．１３７ ２　（１９７８）参ｙｉコ　。

Ｒ１が１０〜１２個の炭素原子を有する１−アルキニル基である式（Ｉ）の化合 物のアルデヒド先駆体は、ヨウ化第−銅と（ＰｄＳ）２ＰｄＣ１□の存在下、ハ ロベンズアルデヒドを適当な１−アルキンとカップリングすることにより製造す る。［ヒガハラ（Ｈｉｇａｈａｒａ）ら、ノンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　 、　６２７　（１９８０）参照］。

標準条件下、これらのアルキニル含有の先駆体を接触水素添加し、Ｒ１がアルキ ルまたはフェニルアルキル基である式（１）の化合物のアルデヒド先駆体を得る 。

好ましくは、ＹがＣＨ２Ｃ○２Ｈである式（１）の化合物を、式（ＶＩＩ）　： ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ１゜はｔ−ブチルのようなエステル保 護基を意味する］ で示されるアルケンのプロペン酸エステル先駆体から製造する。式（ＶＩＩ）の 化合物を、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドおよび適宜 置換されたチオールまたはアルコールの混合物と反応させ、エステル保護基の除 去後に式（Ｉ）の生成物を得る。

式（ＶＩＩ）のプロペン酸エステル先駆体は、対応する式（ＶＩ）のアルデヒド をアルキル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテートと反応させるような 一般操作により、または前記のように、該アルデヒドを３−ヒドロキノプロピオ ン酸エステル誘導体に変換し、つづいて脱離反応を行って二重結合を形成するこ とにより製造する。加えて、該プロペン酸ニスチル先駆体を、高温、例えば、約 ９０℃にて、トリエチルアミンとの反応により３−メタンスルホニルオキシプロ ピオ不−ト誘導体から、または１，８−ノアザビンクローＣｏ、４，０１ウンデ カ−７−二重との反応により３−アセトキシプロピオネート誘導体から得る。

ＹがＣＨ（ＯＨ）（ＣＨｚ）ｌｃＯｈＨである式（１）の化合物を、次式（ＶＩ Ｉ工）［式中、Ｒ］、Ｒ２およびｍは前記と同じ、およびＲ１１はメチルまたは エチルのようデ；低級アルキルを意味する］ で示されるニポキノド先駆体から製造する。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、不活性 溶媒中、トリエチルアミンおよび選択された！換チオールまたはアルニールと反 応させ、エステル保護基の除去後、式（１）の生成物を得る。

ｍがＯである式（ＶＩＩＩ）のニポキノド先駆体を、式（ＶＩ）のアルデヒドと クロロ酢酸低級アル千ルおよびナトリウムメトキッドのようなアルカリ金属アル コキシ基との反応により製造する。

また、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲ２である式（１）の化合物を、ＲｌＩが低級アル キルである式（ｖ工Ｉ）のプロペノエート先駆体から製造する。

式（Ｉ）のＲ−複素環式誘導体を製造するに必要ｔ２−チオイミダゾール先駆体 は公知化合物であるか、または有利には欄準的化学反応を用いて製造される。好 ましくは、Ｒ，およびＲ６に示すようなカルボキシルまたはカルボキノメチル置 換基を有するこれらの反応体を、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を有する対 応するカルボアルコキン誘導体として用いる。存在するなら、そのアルコキノ置 換基を、その後、加水分解し、遊離カルボ上ノルまたはカルボキノメチル置換生 成物を得る。

開示されている一般的方法、さらには以下の実施例において記載されているよう ｔ方法の適当な修飾法により、式（Ｔ）で示される種々の化合物を得ることがで きる。

不発明の化合物のロイ：トリニン拮拭剤活性を、イン・ビトロに３ける、ロイニ トリ二ノ誘発のそルモノトの気管組織の収縮を抑制する該化合物の能力により測 定するｅ以下に示す方法を用いた　イン・ビトロ−モルモット（成長した雄のア ルピノ・ハートレイ（ａｌｂｉｎｏ　Ｈａｒｔｌｅｙ）系）の螺旋形の気管細５ 片のおよその寸ｅが切断面の幅が２〜３ｍｍ、長さが３．５ｃｍであるものを、 ジャケット付の１０ｍ１組織洛中の修飾クレブス（Ｋｒｅｂｓ）緩衝液に入れ、 連２′：ｆ″Ｊに９５％０２１５％Ｃ○２で曝気した。等積張力を記録するのに 、組織を絹糸を介して応力置換変換器に接続した。該組織を１時間安定化させ、 メクロフニ７ミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）　（１ｍＭ）で１ ５分間予備処理して固有のプロスタグランノン応答を除去し、ついで、試験化合 物またｊ＝ビヒクル対照のいずれかを用いてさらに３０分間予備処理した。全く 間じ３つの（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）　組織におけるＬＴＤ、の累積的濃度一応 答曲線を、ＬＴＤ、の浴１度を通続的に＊■させることにより作成した。組織内 変異を最小にするために、ＬＴＤ４によりシミ化される収縮を、対照作動剤であ るカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌ！　１０　ｍＭ）で得られる最大応答の割 合として標準化した。

計Ｘ：　試験化合物の存在下および不在下の両方におけるＬＴＤ、１度一応答曲 線の平均を、対数グラフ用紙上にプロットした。カルバコールによって顕在化さ れる収縮の３０％を誘発するのに必要なＬＴＤ４ｉ１度をＥＣ３゜と規定した。

試験化合物の一１ｏｇＫｉ（！［を次式により測定した：ＥＣ８゜（ビヒクル対 照の存在） ２、Ｋｍ＝試験化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明の化合物は、ロイコトリエン、 三に、ロイコトリエンＤ４に対して有用な拮抗剤活性を有している。本発明の代 表的化合物の拮抗剤活性を以下の表に示す。−１ｏｇＫｍ値は前記の試験プロト コルから真定した。この検定においては、代表的化合物であるフェニルペンチル 置換類似体を、公知のロイコトリエン拮抗剤である２−ヒドロキシ−３−（２− カルボキノニチルチオ）−３−（（２−オクチルフェニル）フェニル）ブフビオ ン酸と比較した。この検定におＦ）で、ナフチル化合物は、１０−５Ｍで６．５ のｐＫ６を示した：２−（オクチルフェニル）フェニルプコビオン酸化合物は、 １０−６Ｍで７７のｐＫｓを示した。化合物を１回以上試験した場合、工明ｓｉ Ｏの１ｏｇＫＢ値はその平均データを示す。

不発明の多くの化合物の拮筑剤活法の特異住を、塩化ツリウム、フルバニール、 ヒスタミンお；ぴＰＧＦ、のような作動剤に対する桔梗作用が相対的に低レベル である二とて説明した。

本発明の医薬組成物は、医薬担体またｊ＝希釈剤と、ロイコトリエンの作用の抑 制を得るに十分な量の式（１）の化合物またはそのアルカリ金属塩のようｔ医薬 上許容される塩とからなる。

医薬組成物を溶液よた；＝懸濁液の形態にて用いる場合、適当な医薬担体または 希釈剤の例は、ｌ性系で１＝水、非水生糸て：＝ニタノール、グリセリン、プコ ピレングリ＝−ル、コーン右、綿実油、落花生石、ゴマ油、液体パラフィンおよ び水とのその混合物、固体系ではラクトース、カオリンおよびマンニトール：ニ アロゾル系て：；ノタクロジフルオロメタン、クロロトリフルオロニタンおよび 加三二酸化、！２素を包含する。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明 の組成物は安定剤、酸化防止剤、保存剤、滑剤、沈澱防止剤、粘度調節剤などの 他の成分を含有してもよい、ただし、該添７Ｘ］成分は本発明の組成物の治療作 用に対して有筈な効果を有しない。

該組成物および該医薬担体または希釈剤の時世は、もちろん、意図する投与経路 に、すなわち、その経路が非経口内、局所内、経口内または吸入によるかどうか に依存する。

一般に、とりわけ、喘、要、の予防治療の場合、該組成物は、吸入による投与に 適した形態である。したがって、通常のＯｊｉ霧器を用いる投与の場合、該組成 物は水力の活性成分の懸濁液または溶液つ＼らなる。別注として、該組成物は、 加圧ニア＝ゾル容器より投与される、通常の液体噴射剤または加圧気体中の活性 成分の懸Ｔ＋Ｒ液また：＝浴溶液らなる。粉末吸入装置による投与の場合、該組 成物はまた、固体希釈剤で希釈された固体活性成分からなるＣ前記の組成物にお いて、担体また：＝希釈剤の量は変化Ｔるが、好ましくは、活性成分の懸濁液ま た：＝浴溶液過半数の割合である。希釈剤が固体である場合、該希釈剤は、固体 活性成分よりも少ない、等しいまたは多い量にて存在してもよい。

非経＝投与の場合、該医薬組成物は、アンプルまたは水性またに非水性液体懸濁 液のような滅菌庄射液体形であってもよい。

局所投与の場合、該医薬組成物は、眼、耳またｊは鼻への投与に通したクリーム 、軟ｔ、リニメント、ローション、ペーストおよび点滴の形態であってもよい。

経：投与の場合、該医薬組成物は、錠剤、コブセル、粉末、ペレット、トローチ 、ロセン／、ノロノブ、液体またはニマルンヨンの形態である。

さらに、徐放性製剤を製造してもよい、このような製剤を製造Ｔる詳細な資料と して、および本発明の実施によって示される他のすべての製剤を製造する援助と しテレミントンの医学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　５ｃｉｅｎｃ！りを参考にＴる。

通常、式１の化合物を、治療上有効な量で、ロイコトリエンが要因である疾患の 症状の抑制をもたらすに十分な非毒性量からなる組成物にて患者に投与する。

この方法を用いる場合、該組成物の用量は、各投与用の活性成分３．ｉｏｍｇか ら１０００ｍｇの範囲より選択される。有利には、約３５０ｍｇ〜約３０００ｍ ｇより選ばれる１日の投与レジメに従って、等用量を１日に１〜５回投与する。

このように記載されている医薬調製物は、所望の最終生成物に適するように製薬 化学の常法に従って製造することができる。

好ましくは、医薬組成物形にて、治療上有効量の式Ｉの化合物を、患者に投与す ることからなる病気の治療法は、この開示の範囲内に含まれる。例えば、有効量 の式１の化合物を投与することによる媒介物放出により派生するアレルギ一応答 の症状抑制もこの開示の範囲内に含まれる。該投与は投与単位を適当な間隔で、 または要すれば嵐−用量にて実施してもよい。通常、症状の緩和が特に必要な場 合に、この方法が実施される。しかし、該方法はまた、通常、継続的または予防 眉療として実施される。治療等すべき症状または疾患の重篤度のような因子を考 慮に入れて、前記の用量範囲から投与すべき有効用量を経験により決定すること は当該分野のＩｉ！囲内にある。

不発明の化合物は、鳳独で、およびヒスタミンＨ３−受容体拮抗剤との組合せで 、ｓＷｌされ、かつ感作されたモルモットの気管の抗原誘発の収縮を抑制する（ ワイクマン・ビー・エム、ワラセルマン・エム・エイ、ホルデン・ディー・エイ 、オズボーン・アール・アール、ウッドワード・ディー・エフ、クー・ティー・ ダブリュおよびグレアメン・ジェイ・ジー（Ｗｅｉｃｈｍａｎ、　Ｂ、　Ｍ、　 、Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、　Ｍ。

、Ａ、、　Ｈｏ１ｄｅｎ、　Ｄ、　Ａ、、　０ｓｂｏｒｎ、　Ｒ，Ｒ，、Ｗｏｏ ｄｖａｒｄ、　Ｄ、　Ｆ、、　Ｋｕ、　Ｔ、ＷおよびＧｌｅａｓｏｎ、　Ｊ　、 　Ｑ、　）により、ジャーナル・オブ・ファーマコロンー・アンド・エクスベリ メンタル・セラビューティックス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ 、）　、２２７．７００−７０．５．１９８３において記載されている呼吸器ア ナフィラキンーの実験）。

工発明の前記の医薬組成物はまた、医薬担体または希釈剤と、抗原誘発の呼吸器 アアフイラキノーを抑制するに十分な量の式（１）の化合物またはその医薬上許 容される塩およびヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤の組合せとからなる。通常、前 記用量の式Ｉの化合物および公知有効用量のヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤をこ の目的に用いる。息−の活性成分についての前記投与方法を、同様に、ヒスタミ ンＨ１−受容体拮抗剤との組合せに用いることができる。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造および医薬組成物への配合について説明 する。こｎらの実施例は、本明細書に添付の請求の範囲に記載の発明を制限する 意図ではなく、またそのように考えるべきではない。

実施例１ ３−（２−カルボ≧７ニチルチオ）　３−ニア−（０−フェニルペンチル）ナフ チル］プロピτン酸 １（ｉ）　４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸ン二チレングリコール２５ｍ＋ ｒ：ｂ、３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオン酸４．７５ｇ　（１８５ミリ モル）および水酸化カリウム３．５１ｇ（６２，６ミリモル）の溶液に８５％ヒ ドラノン水和物２５ｍｌを加え、得らｎた溶液を１５時間還流した。ついて、１ 度（ポット）を１９５℃まで上げ、加熱をさらに４時間続けた。冷却後、水１０ ０ｍ１を加え、混合物を６Ｎ　ＨＣＩて酸住化した。分離した固体を濾過し、エ チルエーテルに溶かし、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて１１縮 し、４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を得た。

融点５０−５５℃；　９０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）：６２．　Ｑｐｐ ｍ　（ｍ、　２Ｈ）、２、４　（ｔ、　２Ｈ）、２．６５　（ｔ、　２Ｈ）、７ ．０５（ブロードｄ、　２Ｈ）、７．４　（ｄ、　２Ｈ）、４−（４−ブロモフ ェニル）ブタン酸３ｇ（１２，３ミリモル）を、等量のメタンスルホン酸と三酸 化リンとコ）ら形Ｆ５Ｓれた複合体（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）（１９７３）、３８．４０７１に従って製造 ）３０ｇで処理し、この混合物を７０℃にて１時間加熱した。該反応混合物を氷 水中に注ぎ、ｐＨをＮａＯＨ溶液で１２に調整し、生成物をエーテル中に抽出し た。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、結晶固体に収縮した。石油エーテル でトリチュレートし、結晶の７−ブロモ−α−テトラロンを得た。融点７６−７ ８℃：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１４）＋６２．１５ｐｐ膓（ｍ、　２Ｂ）、２．６３ （ｔ、２Ｅ［）、２、９　（ｔ、２Ｈ）、７．１５　（ｄ、　ＩＢ）、７．５５ 　（ｄｄ、　ＬＨ）、８．１５　（ｄ、　ＩＨ）。

１　（ｉｉｉ）　７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１−メチルナフタレンアルゴ ン雰囲気下、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で２．９Ｍ。

１４ｍ１．４１ミリモル）の溶液を、１５〜２０℃で、ジエチルエーテル１００ ｍ１中、７−ブロモ−α−テトラロン９ｇ（４０ミリモル）の溶液で処理した。

得られた溶液を１０分間還流し、冷却し、水１５ｍ１を加え、ＩＨｃＩ　１５ｍ １を導入し、有機層を分離した：エーテル層を希ＨＣＩ、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ 溶液およびブラインで洗浄し、ついで（ＭｇＳＯａで）乾燥させた。溶媒を水ア スピレーター三で蒸発させ、残１を１８０−１９０℃で１時間加熱した。７−ブ ロモ−３゜４−シヒドコー１−メチルナフタレンの油性残Ｉをさらに精製する二 となく用いた’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：６２．２０ｐｐｍ　（ｓ、３Ｂ）、 ２．３０２．５５（ｍ、２Ｂ）、２、８５　（ｔ、：！Ｈ）、６．０５　（ｍ、 　ＩＮ）、７．１０　（ｄ、　ＩＨ）、７．４０　（ｍ、　２Ｈ）。

１（ｉＶ）７−ブロモ−１−メチルナフタレントルニン２５０ｍ　ｌ中の７−ブ ロモ−３，４−ジヒドロ−１−メチルアフタレン８ｇ（３５ミリモル）およびテ トラクコロペンゾキノン１８ｇ（７３，２ミリモル）を１８時間還流した。冷却 した混合物を濾過して濾液を濃縮し、残りの生成物を石油エーテルで処理し、固 体を濾過して濾液を真空下で濃縮した。その粗製残油を７す方ゲルを通Ｔフラッ ノユクロマトグラフィーに付し、旧性の７−ダニモー１−メチルナフタレ〉を得 ｆ二：　’ＨＮ！ｖｉＲ（ＣＤＣ１３）　：６２．６０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、７ ．０５−７．７５（ａ５Ｈ）、８１５（ブロードｓ、　ＩＥＩ）ｃｌ（ｖ）　７ ．１−ジブロモ−１−メチルでフタシンクロロフルム１０ｍ１出、７−ブロモ− １−メチルナフタレン０．５５ｇ（２゜５ミリモル）の溶液に、Ｎ−プロモスク メンイミド０．４８９ｇ　（２，７５ミリモル）および過酸化ベンゾイル２．５ ｍｇを加え、この混合物を、アルゴン下、光源を用いて３０分間還流した。該混 合物を収縮し、エーテルと水の間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ せて収縮し、残渣を石油エーテルを用いてノリカゲルを通すフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、白色結晶物質として７．１−ジブロモ−１−メチルナ フタレンを得た：融点１０８−１１０℃：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　６４． ８５ｐｐｍ　（ｓ、　２Ｈ）、７．２０−７．８５　（ｍ、５Ｈ）、８３０（ブ ロードｓ、　１１１１）。

１（ｖｉ）７−ブロモ−１−ナフトアルデヒド水酢酸１０ｍ１由、７．１−ジブ ロモ−１−メチルナフタレン１．５ｇ（５ミリモル）の溶液を、水１０ｍ１中の へキサメチレンテトラミン１．５ｇ（１１ミリモル）で処理し、混合物を１８時 間還流した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮し、残Ｉをエーテルおよび水に溶 かし、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて固体にＳ縮し、それを石油ニーチ ルでトリチュレートし、結晶固体として標記化合物を得た。融点１１０−１１１ ℃：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１４）　・６７．３０−８゜１５（＋ａ、５Ｈ）、９． ５０（ブロードｄ、　ＩＩＩ）、１０．３５　（ｓ、　ＩＢ）。

１　（〜ｉｉ）　７−　（５−フェニルベントー１−イニル）−１−ナフトア！ レデヒド７−ブロモ−１−ナフトアルデヒド２３５ｍｇ　（１ミリモル）、５〜 フェニルベント−１−イン（、）　−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔ−１−ｙｎｅ）　１ ７３ｍｇ　（１，２ミリモル）、トリニチルアミン５ｍｌ、ビス（トリフェニル 丁スフィン）バラノウムクロリド１４ｍｇ　（０，０２ミリモル）およびヨウ化 ヌー銅１ｍｇ　（０，００，５ミリモル）の混合物を、８０−９０℃にて１時間 加熱した。ついで、冷却した混合物を濃縮し、残渣をエーテルに溶かし、ＨＣＩ および水で洗浄して収縮し、乾燥させた生成物を１５％ン二チルエーテル／石旧 エーテルを用いてンリカケルを通すフラノノニクロマトグラフィーに付し、油性 の７−（５−フェニル−１−ペンチニル）−１−アフトアルデヒド物質を得た； ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ２．ＯＯｐｐｍ（ｍ、　２１１）、２．４５　（ｔ 、　２Ｈ）、２．８０　（ｔ、２Ｅｌ）、７．２０（ブロードｓ、　５Ｈ）、７ ．４５−８．１０（ｍ、５１ｉ）、９．３５　（ｓ、　ＬＨ）、１０．４　（ｓ 、ＩＨ）。

１　（ｉｘ）　７−　（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒド７−（ ５−フェニルベント−１−イニル）−１−ナフトアルデヒド０．７　ｇ（２゜３ ミリモル）および酢酸エチル５０ｍ１の溶液を、水素大気圧で、水素摂取が完了 するまで、パール（Ｐ　ａｒｒ）水添装置を用いて１０％パラジウム／炭素０． １ｇと一緒に振盪した。ｌ−ヒドロキシメチル−７−（５−フェニルペンチル） ナフタレンの濾過し、濃縮した粗製生成物０．７ｇ（２，３ミリモル）をジ塩化 メチレン３０ｍ１に溶かし、二酸化マンガン７ｇ（０，０８モル）を加え、混合 物を室温にて１８時間撹拌した。濾過し、濃縮した濾液を、ＭｇＳＯ４を通して エーテル中で撹拌し、その溶液を粗製生成物に濃縮し、それを１０％ジニチルエ ーテル／石油ニーチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油 として７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドを得た。

１　（ｘ）　３−　ＩＩ　−（７−ｆ３−フェニルペンチル）ナフチル）二プロ ピオン酸ｔ−ブチル トルエン２５ｍ１中、７−　Ｃ５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒド ０．１ｇ（０，３３ミリモル）および２−トリフェニルホスホルアニリデン酢ａ ｔ−ブチル０．１２ｇ（０，３２ミリモル）の溶液を、１８時間還流し−ａ’ａ シた反応混合物を５％ジエチルエーテル／石油ニーチルを用いてシリカゲルを通 すクロマトグラフィーに付し、油性の３−　［１−（７−Ｃ５−フェニルペンチ ル）ナフチル）コブロビオン酸ｔ−ブチルを得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）： ６１．２０−１．９０１）Ｉ）ＩＩＩ　（Ｌ６Ｈ）、　１．５５　（ｓ、９Ｈ） 、　２．４５−２．９０　（ｔ４Ｈ入　６．４０（ｄ、ＩＨ）、　７．０５−８ ．０１　（璽、１１１（）、　８．４０　（ｄ、ＩＥＩ）。

１（ｘｉ）　３　（２−カルボメトキンエチルチオ）　−３−［１−（７−（５ −フェニルペンチル）ナフチル）コブロビオン酸１−ブチル３−　［１−（７− ｉ５−フェニルペンチル）ナフチル）コブロビγン酸ｔ−ブチル６０ｍｇ　（０ ，１５ミリモル）、３−メルカプトプロピオン酸メチル０．１８ｇ（１５ミリモ ル）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルτリド３ｍ１（テトラヒドロフ ランの１Ｍ溶液）の混合物を、ｚ４にて１８時間撹拌した。該ＴＨＦを蒸発させ 、残渣をエーテルおよび水に溶かし、エーテル層を水で洗浄して乾燥させ、生成 物をヘキサン／酢酸エチル（９１）を用いてシリカゲルを通すフラッンニクロマ トグラフィーに付し、シロップとして３−（２−カルボメトキンエチルチオ プロピオン酸ｔーブチを得た：’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）：６１．　１　５ ２．　０ｐｐｍ（ｍ．　６Ｂ）、１．　２　５（ｓ．９Ｈ）、２．　３　−　３ ．　１　（ｍ．　ＩＯＨ）、３．　６　５（ｓ．３Ｈ）、５．２１（ｔ．　１１ １）、７．　１−　８．　１　（ｍ．　ＩＩＨ）。

１　（ｘｉｉ）　３−（２−カルボキシエチルチオンチル）ナフト−１−イル） ］プロピオン酸ア七トン３ｍｌおよびＩＮ　ＨＣＩ　１ｍｌ中、３−（２−カル ボメトキンエチルチオ）　−３　−　［１−　（７　−　（５−フェニルペンチ ル）ナフチル）′Ｊプロピオンｌｉ２ｔーブチル４Ｑｍｇ　（０．０８ミリモル ）の混合物を３日間還流した。溶媒を蒸発させ、残１をエーテルに溶かし、ブラ インで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、その粗製生成物を、２０ｍｌ／分（Ｒ ７　１　５．　２）でヘキサン／酢酸二チル／ギｉ２（２０　：　３０　：Ｏ． 、５）を用いてグイ？？’ｙクス（Ｄｙｎａｍａｘ）　：／リカゲル（２１、２ ｍｍＸ２　５ｃｍ）を通す）（ＰＬＣにより精製し、３−（２−カルボキンエチ ルチオ）−３−　［１−　（７〜（５−フェニルペンチル）ナフチル）］プロピ オン酸（シロップ状）を得た：　２７０ＭＨｚ　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳ○−ｄ ６）：６１。

４　０ｐｐｍ　（ｍ．３Ｈ）、　１．５　５−１．８０　（鳳．５Ｈ）、　２． ４　２．７　（＋１１．６１０、　２．８　１（ｔ．　２Ｈ）、２．９３（ブロ ードｄ，　２Ｈ）、５．　２　（ｓ．　１Ｂ）、７．　１　５　（ｍ．５］Ｔ） 、７．３０（ｄ．　ＩＨ）、７．　３　７　（ｄ．ＩＨ）、７．　６　５　（ｄ ．　ＩＨ）、７．　７　０　（ｄ．ＩＨ）、７．　７　５　（ｄ．　Ｉg）、 ７、　９　（ｓ．　ＩＥ［）　；　マススペクトル（ＤＣｌ．ＮＨ３）ｍ／ｅ　 ４６８。

実施例２ ３−（２−カルボ五ンニチルチオ）−３−　（７−ドデンルー１−７フチル）プ ロピオン酸 ２（ｉ）７−（１−ドデシル）−１−ナフトアルデヒド標記化合物を、５−フェ ニル−１−ペンチンの代わりに１−ドブシンを用いることにより、実施例１　（ ｖｉｉｉ−ｉｘ）の操作に従って製造する。

（ｉｉ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−　（７−ドデシル）ナフト− １−イル）プロピオン酸 標記化合物を、７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドの代わり に７−（１−ドデシル）−１−ナフトアルデヒドを用いることにより、実施例１ （ｘ−ｘｉｉ）の操作に従って製造する。

実施例３ ３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−［７−（５−フェニルペンチル）−１ −ナフチルニー２−ヒドロキシプロピオン酸標記化合物は、１９８６年１１月２ ６日付けのＥＰＯ出願第０　２０２　７５９に記載の方法に従って、　［１−（ ７−（５−フェニルペンチル）ナフチル）　−２。

３−二ポキシプロピオン酸メチル誘導体を介して７−（５−フェニルペンチル） −１−ナフトアルデヒドから製造する。

実施例４ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−Ｅ−（７−ドデシルナフトー１ーイル ）−２−ヒドロキノプロピオン酸 標記化合物を、７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドの代わり に７−（１−ドデ／ル）−１−ナフトアルデヒドを用いることにより、実施例３ に従って製造する。

実施例５ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−　Ｃｌ−　（２−ドデシル）ナフチル 〕プロピγン酸 ５（ｉ）　２−（２−ドデシルナフトル）−４　４−ツメ千ルτキサゾリン蒸留 したテトラヒドロフラン５０ｍｌｌ：Ｐの、新たに製造した臭化ドデシルマグネ シウム（臭化ドデシル３０６１ミリモルとマグネシウム２６　２ミリモルとから 製造）に、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の２−（２−メトキシシフトー１−イ ル）−４．４−ツメチルγキサゾリンロニイ・アイ・メイヤース（６へ，　Ｉ　 、　Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）　（１９７８）、±３．１３７２の方法により製造］　（ １７．９ミリモル）を加えた。得られた黄色溶液を、アルゴン下、室温にて２０ 時間撹拌した。この溶液を氷水洛中にて冷却し、水性ＮＨ４Ｃ１　１００ｍｌで クニンチした。反応生成物をジエチルエーテル１００ｍｌ中に抽出し、有機相を ブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。該有機相を無色油にａ縮 し、それを溶出液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを通すフ ラッシニクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として標記化合物を簿だ。

５（ユ１）　ヨウ化２−（２−ドデシルナフト−１ーイル）−３．４．４−）リ メチルオキτシリニウム ヨウ化メチル２０ｍｌ中、２−（２−ドデシルナフト−１ーイル）−４．４−ジ メチルオキサゾリン（１６ミリモル）の溶液を、アルゴン下、１８時間還流した Ｃ反応物を真空下で．ｌＩｉＩＬ、固体残渣を酢酸エチル２５ｍｌでトリチニレ ートし、二色結晶として７Ｆｒｉ！の生成物を得た．融点８２−８７℃。

５（ｉｉｉ）２−ドデシルー１ーナフトアルデヒドメタノールＳＱｍｌ中、ヨウ 化２−（２−ドデシルナフト−１−イル）−３。

４、　４−　）リメチルオキサジノニウム（１０ミリモル）の水***液に、１５ 分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１０ミリモル）を亦え、この混合物を さら（：３０分間攪拌した。該混合物を５％ＮａＯＨ　５Ｑｍｌで希釈し、ニー チルで子分に抽出した。洗浄し、乾燥させて濃縮した生成物は油性であり、それ をアセトン５０ｍｌに溶かし、３Ｎ　ＨＣｌ　１０ｍｌを加えた。この溶液を、 アルゴン下、２５℃にて１６時間撹拌し、連発分を蒸発させ、残りの水性混合物 をさらに水で希釈した。該生成物をエーテル中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾 燥させて油に濃縮し、それを２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを通 すフラノンニクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として２−ドデシル− １−ナフトアルデヒドを得た。

３（ｉｖ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−　［１−　（２−ドデシル ）ナフチル］プロピオン酸 実施例（ｘ−ｘｉｉ）の操作を、７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトア ルデヒドの代わりに２−ドデシル−１−ナフトアルデヒドを用いることによりを 実施した。標記化合物はシロップであった。

実施例６ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−　ｒ２−　（１−ドデシル−２−ナフ チル）コブロピオン酸 標記化合物を、２−（２−メトキシナフト−１−イル）−４．４−ジメチルオキ サゾリンの代わりに２−（１−メトキン−２−ナフチル）−４．４−ジメチルオ キサゾリンを用い、実施例５の操作により製造した。

実施例７ ３−（２−カルボキンエチルチオ＞　−３−　（２−ドデシルナフト−１−イル ）−２−ヒドロキシプロピオン酸 標記化合物を、７　−　（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドの代 わりに２−ドデシル−１−ナフトアルデヒドを用い、実施例３に記載の方法によ り製造する。

実施例８ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（５−フェニルペンチル）ナフ ト−１−イル］プロピオン酸 ８（］）　２−（５−フェニルオクチル）−１−ナフトアルデヒド実施例５　（ １−ｉｉｉ）の操作に従って、テトラヒドロフラン中の臭化５−フェニルペンチ ル（２４，３ミリモル）およびマグネシウム（２１，３ミリモル）に、テトラヒ ドロフラン２０ｍ】中の２−（２−メトキンナフト−１−イル）−４，４−ツメ チルオキサゾリン（１７，１ミリモル）を加えた。［具化５−フェニルペンチル は、ジクロロメタン中、５−フェニルベンタノール、四臭化炭素およびトリフェ ニルホスフィンより製造した。コ　２４時間撹拌した後、反応混合物を同様に後 処理し、旧として２−Ｃ２−（５−フェニルペンチル）ナフチル］　−４゜４− ジメチルオキサゾリンを得た。この生成物を、実施例５　（ｉｉ−ｉｉｉ）と全 （同様の操作により２−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドに変 換した。

８（ｉｉ）３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−Ｃ２−（５−フェニルペン チル）ナフト−１−イル］プロピオン酸 標記化合物を、７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドの代わり に２−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドを用いることにより、 実施例１（ｘ−ｘｉｉ）に記載の方法に従って製造する。

実施例９ ３−（２−カルボ本ジエチルチオ）−３−ｒ−２−（８−フェニルオクチル）ナ フト−１−イル］プロピオン酸 ９（ｉ）　２−（８−）二ニルオクチル）−１−ナフトアルデヒド実施例８（］ ）の操作を、臭化５−フェニルベレチルマグネシウムの代わりに臭化８−フェニ ルオクチルマグ不／ウムを用いることにより実施した。

９（ｉｉ）　３−　’、２−（８−フェニルオクチル）＋ブト−１−イルコー３ −ヒトロキ／プロピオン酸ｔ−ブ黍ル テトラヒドロフラン７ｍｌおよびホウ酸トリメチル７ｍｌ中、２−（８−フェニ ルオクチル）−１−ナフトアルデヒド（６，８ミリモル）の溶液を、撹拌しなが ら２５℃にて金属亜鉛（８，８ミリモル）に滴下する。５分後、ブロモ酢酸ｔ− ブチルを加え、混合物を室温にて３６時間撹拌する。反応混合物をエーテルで希 釈し、０℃に冷却し、水冷したＮＨ４ＯＨ／水／グリセリンを撹拌しながら滴下 する。有機層を水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させて濃縮し 、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶比するンリ刀ゲルを通すフラッンニタロ マトグラフィーに付し、３−　［１−（２−（８−フェニルオクチル）ナフチル ）〕−〕３−ヒドロキシプロピオン酸ｔ−ブチを得る。

９（ｉｉｉ）　３−　（２−カルボキシニチルチ；ｒ）−３−ｃｌ−（２−＋ｓ −フェニルγクチル）ナフチル）〕プロピオン酸３−　［２−（８−フェニルオ クチル）ナフト−１−イルコー３−ヒドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル（５，５ ミリモル）の溶液を、アルゴン下、ジクロロメタン２５ｍ１に溶かし、３−メル カプトプロピオン酸（１６，６ミリモル）を添加しながら一１５℃に冷却する。

トルフルオロ酢酸２５ｍ］を３０分間にわたって滴下し、ついで反応物を一１５ ℃にてさらに３０分間維持し、ついで６時間、温度を０℃に上げる。この反応混 合物を真空下Ｏ℃にて濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、中性となるまで 水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。得られた油を、０．５％ギ酸含有の２０％酢 酸エチル／ヘキサンを用いてシリカを通すフラッシュクロマトグラフィーに付す 。同種のフラクション（１，２ミリモル）を水性炭酸カルシウム（２，８７ミリ モル）と−緒に８０分間撹拌する。これを、アセトニトリル／水（１・１）を用 い、Ｃ−１８逆相支神体を用いるＨＰＬＣ上のフラッンニクロマトグラフィーに 付し、凍結乾燥後にそのジカリウム塩を得る：融点〉３−（２−カルボキンエチ ルチオ）−３Ｃ２（１−ドデシル）アフチルコー２−ヒドロキシプロピオン酸 標記化合物を、７−（５−フェニルペンチル）−１−ナフトアルデヒドの代わり に１−ドデシル−２−ナフトアルデヒドを用い、実施例３に記載の方法に従って 製造する。

実施例１１ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−ｒｌ−（２−ウンデシルオキシ）ナフ チル］プロピオン酸 １１（ｉ）　２−ウンデシル才子ノー１−ナフトアルデ；ド乾燥ジメチル不ルム アミドｌＱｍ１凸、水素化アトリウム（１０ミリモル）の撹拌懸濁液に、ジメチ ルホルムアミド２ｍｌ由、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（１０ミリモ ル）の溶液を滴下する。ついで、この反応混合物に、臭化ウンデシル（１０ミリ モル）を加え、該混合物を、アルゴン下、室温にて１６時間撹拌する。この生成 物をヘキサン／酢酸エチル（１：　１）に溶かし、１０％ＮａＯＨおよびブライ ンて洗浄し、ＭｇＳＯ４およびチャコールを通して乾燥させて濃縮する。粗製液 体を、溶出液として２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを通すフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製し、油として２−ウンデシルオキシ− １−ナフトアルデヒドを得る。

１１（ｉｉ）　３−（２−カルボキシエチルチオ）３−［１−（２−ウンデシル オキシ）ナフ千ルコプロビオン酸 実ｍ例１　（ｘ−ｘｉｉ）の操作を、７　（５−フェニルペンチル）−１−ナフ トアルデヒドの代わりに２−ウンデシルγキンー１−アフトアルデヒドを用いて 実施する。

実施例１２ ３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−Ｅｌ−（２−ウンデシルオキシ）ナフ チルツー２−ヒドロキシプロピオン酸実施例３の操作を、７−（５−）二ニルペ ンチル）−１−ナフトアルデヒドの代わりに２−ウンデシルオキシ−１−アフト アルデヒドを用いて実施する。

３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−［２−（１−ウンデシルオキシ）ナフ チル］プロピオン酸 １３（ｉ）　２−メチル−１−ウンデシルオキシナフタレン実施例ＩＨｉ）の操 作を、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドの代わりに２−メチル−１−ナフ トアルデヒドを用いて実施した。標記化合物は油性である。

１３（ｉｉ）　１−ウンデシルオ土シー２−ナフトアルデヒド標記化合物を、７ −ブロモ−１−メチルアフタレンの代わりに２−メチル−１−ウンデノル不キシ ナしタレンを月いる以外、実施例１（ｖ　−ｖｉ）に記載の方法により製造する 。

１３（ｉｉｉ）　３−　Ｃ２−（１−ウンデシルオキシ）ナフチル］プロピオン 酸ｔ−に四 １−ウンデシルオキシ−２−ナフトアルデヒド（３２ミリモル）の溶液をトルエ ン５Ｑｍｌに溶かし、アルゴン下、氷−水浴中にて０℃に冷却する。（トリフェ ニルホスホルアニリデン）酢酸ｔ−ブチル（３２ミリモル）を一度に加える。混 合物を還流し、ついで１００℃にて２４時間加熱する。該混合物を真空下にて１ 縮し、得られた残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを通すフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、油として３−［２−（１−ウンデシルオキシ ）ナフチル］プロピオン酸ｔ−ブチルを得る。

ナトリウム（１５６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、ゆっくりとメタノール２ ００ｍ１に加えた。混合物を０℃に冷却し、３−メルカプトプロピオン酸（７８ ミリモル）を滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、メタノール４ｍ］中、３ −　［２−（１−ウンデシルオキシ）ナフチル〕プロペン酸ｔ−ブチル（７，８ ミリモル）の溶液を滴下する。室温にて１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、 残渣を氷水に溶かし、１０％Ｈ，ＰＯ，でｐＨ６，３に酸性化し、生成物を酢酸 エチル中に抽出する。その抽巴液をブラインて洗浄し、乾燥させて濃縮し、粗製 生成物を、１％ギ酸含有の１％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲル を通すフラッシュクロマトグラフイーに付し、油性の３−（２−カルボモノエチ ルチオ）−３−［２−（１−ウンデシルレオキシ）ナフチル〕プロピオン酸ｔ− ブチルを得る。

１３（Ｖ）　３−（２−カルボキシエチルチオ）　−３−［２−（１−ウンデシ ルオキ／）ナフチル］プロピオン酸 ３−（２−カルボキノエチルチオ）−３−［２−（１−ウンデシルオキシ）アフ チル〕プロピオン酸ｔ−ブチル（５，６ミリモル）を−１０℃に冷却し、冷却し たトリフルオロ酢酸１５ｍ１を加えるｅ温度を０〜５℃に上げながら、混合物を アルゴン下にて２．５時間撹拌する。真三下、室温で蒸発させて但融点の固体、 ３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−［２−（１−ウンデシルオキシ）ナフ チル］プロピオン酸を得る。

実施例１４ ３−（２−カルボキンエチルチオ）　−３−［２−（８−ウンデシルオキシ）ナ フチル］プロピオン酸 標記化合物を、２−メチル−１−ナフトールの代わりに７−メチル−１−ナフト ールを用いることにより、実施例１３（ｉ−ｖ）の操作に従って製造する。

実施例１５ ２−（４−カルボキンフェノキノ）−２−［１−（２−ドデシル）ナフチル］酢 酸 （１）　２−クロロ−２−［１−（２−ドブノル）ナフチルコ酢酸メチル標記化 合物を、２−ドデシルベンズアルデヒドから２−クロロ−２−（２−ドデシルフ ェニル）酢酸メチルを製造する、米国特許第４．８２０．７１９号に記載の方ｅ に従って、２−ドデシル−１−ナフトアルデヒド［，５（ｉｉｉ）二より製造す る。

（ｉｉ）　２−（４−カルボキシフェノキ／）−２−口１−（２−トごノル）ナ フチルニ酢酸 標記化合物を、２−クロロ−２−［１−（２−ドデシル）ナフチル］酢酸メチル を、ジメチルホルムアミド中、４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび炭酸カリウ ムと反応させ、つづいて、ジエステルをケン化するにより製造する。

実施例１６ 本発明の化合物を配合した医薬用の処方は、種々の形態にておよび多くの賦形剤 と一緒に製造することができる。このような処方の例を以下に示す。

１、活性成分 （式Ｉの化合物）　４０ｍｇ　４００ｇ２、コーン澱粉　２０ｍｇ　２００　ｇ ３、アルギン酸　２０ｍｇ　２００ｇ ４、アルギン酸ナトリウム　２０ｍｇ　２００ｇ５、ステアリン酸マグネシウム 　１．３ｍｇ　１３１０１．３ｍｇ　１０１３ｇ 錠剤用操作 工程１　適当なミキサー／ブレレダー中、成分Ｎ０１１、Ｎｏ、２、Ｎ０１３お よびＮｏ、４を混合する。

工程２　各成分を添加した後、注意して混合しながら、十分な水を工程１の混合 物に少しずつ加える。塊体の軟度が湿式顆粒への変形が可能となるまで、このよ うに水を加えて混合する。

工程３　該湿式塊体を、８番メツシュ（２，３８ｍｍ）スクリーンを用Ｌ）で振 動粒化機を通することにより顆粒とする。

工程４　、ついで、該湿式顆粒を、乾燥するまで、オーブン中、４１０°Ｆ（６ ０℃）にて乾燥させる。

工程５　該乾式顆粒を成分Ｎｏ、５で塗装する。

工程６　該塗装顆粒を適当な錠剤プレス上で打錠する。

実施例１６ 四則 １　式Ｉの化合物　４０．０ｍｇ　４０ｇ活住成分 ２　ポリエチレン　１３３０．０ｍｇ　１．３３０ｇグリコール１０００ ３　ポリエチレン　４５０．０ｍｇ　４５０　ｇグリコール４０００　□ １８４０、０ｍｇ　１．８４０　ｇ 操作： 工程１　成分Ｎ０８２と９ｏ、３を一緒に溶かし、均一（＝なるまで撹拌する。

工程２　成分Ｎｏ、ｌを工程１の溶解した塊体ζ；溶かし、均一１；なるまで撹 拌する。

工程３．　工程２の該溶解塊体を四側型中（：注ぎ、冷却する。

工程４．　型から四則を外し、う・ノブする。

実施例１７ 本発明の組成物の具体例として、実施例７−１１の活性成分を、０．４重量／容 量％の濃度で２５ｍＭの炭酸ナトリウム１：溶かし、所望量のエアロゾル形の薬 剤をプリバーするようにＴＡＢされた空気流で操作する噴霧器力）らデ＋））＜ −する。

要　約　書 ３−アワチル−３−カルボキンアルキルチオまた：まオキシ置換アノしカン酸ロ イコトリエン拮抗剤 開示の要約 本発明はロイコトリエン拮抗剤として有用であるナフチル環およびチオ置換基を 有するアルカン酸化合物に関する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、各置換基は、ナフチル環のい ずれの炭素上で置換されていてもよく；Ｒ１はＣ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ １２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、 １０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキ ル、フェニル−Ｃ５〜Ｃ９アルコキシ、フェニルチオ−Ｃ３〜Ｃ９アルキル（こ こで、各フェニルは、所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換されて いてもよい）、フリル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ７〜Ｃ １２アルキルまたはシクロヘキシル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル；ＤはＯまたはＳ（ Ｏ）ｑであり、ここでｑは０、１または２である；ただし、Ｒ１がアルキルチオ またはフェニルチオアルキル以外の基である場合、ｑは１または２である； ＹはＲ２、ＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍＲ２、ＣＨ（Ｒ３）−チトラゾール−５− イルまたはテトラゾール−５−イル； ｍは０、１または２； Ｒ２は−ＣＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＥ（ここで、Ｅは医薬上 許容されるカチオンまたは医薬上許容されるエステル形成基）であり、Ｒ２は− ＣＯＮ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェこル− Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または２個のＲ３基が一緒になって３〜５個の炭素を有す る環式基を形成する、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ 、−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＲ４または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＲ４であり；Ｒ３は 水素、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒは−（Ｃ Ｈ２）ｎＡ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＡまたはＡｒＡであり、ここで、ｎは０〜６、 Ａｒはフェニルまたは置換フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、テト ラゾール−５−イルまたはチアゾリルおよびＡは−（ＣＨ２）ｎＲ２、−Ｒ２、 −テトラゾール−５−イル、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ２、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ Ｏ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＲ４または−ＣＯＮＨＣ Ｈ２ＣＯＲ４；およびＲ６ほＣ１〜Ｃ１０アルキル、フェニルまたはフェニル− Ｃ１〜Ｃ３アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩；２．ＤがＳであり、Ｙが−（ ＣＨ２）０−３ＣＯＲ４である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ４であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＯＲ４であって、Ｒ１ がＣ８〜Ｃ１３アルキルまたはフェこル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル基である請求項 ２記載の化合物。 ４．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［（７−｛５−フェニルペンチル ）ナフト−１−イル］プロピオン酸、３−（２−カルボキシエチルチオ）−３− （７−ドデシルナフト−１−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩 である請求項３記載の化合物。 ５．ＤがＳであり、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ２であり、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＯ Ｒ２であって、Ｒ１がＣ８〜Ｃ１３アルキルまたはフェこル−Ｃ４〜Ｃ１０アル キルである請求項１記載の化合物。 ６．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［−７−（５−フェこルペンチル ）ナフト−１−イル］−２−ヒドロキシプロピオン酸、３−（２−カルボキシエ チルチオ）−３−［−（７１５−フェニルペンチル）ナフト−１−イル〕−２− ヒドロキシプロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の化 合物。 ７．ＤがＯであり、Ｙが−ＣＯＲ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲ４または−ＣＨ（Ｒ ３）−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４であり、Ｒが−（ＣＨ２）ｎＡまたは−（ＣＨ２） ｎＡｒＡであって、ここでｎが０〜２である請求項１記載の化合物；８．３−（ ２−カルボキシエチルオキシ）−３−［７−（５−フェニルペンチル）ナフト− １−イル］プロピオン酸； ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（７−ドデシルナフト−１−イル） プロピオン酸； ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（７−ドデシルナフト−１−イル） −２−ヒドロキシプロピオン酸； ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［７−（５−フェニルペンチル）ナ フト−１−イル］−２−ヒドロキシプロピオン酸；４−オキシ−５−（７−ドデ シルナフト−１−イル）−６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸；または ４−オキシ−５−［１−（７−（５−フェニルペンチル）ナフト−１−イル）］ −６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸である請求項７記載の化合物。 ９．請求項１〜８記載のいずれか１つの化合物と、医薬上許容される賦形剤とか らなる医薬組成物。 １０．有効量の請求項１〜８記載のいずれか１つの化合物を単独でまたは医薬上 許容される賦形剤と組み合わせて、ロイコトリエンが要因である肺疾患の治療を 必要とする患者に投与することからなる、このような患者におけるロイコトリエ ンが要因である肺疾患の治療方法。