JPS62223160A - アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPS62223160A JPS62223160A JP6495586A JP6495586A JPS62223160A JP S62223160 A JPS62223160 A JP S62223160A JP 6495586 A JP6495586 A JP 6495586A JP 6495586 A JP6495586 A JP 6495586A JP S62223160 A JPS62223160 A JP S62223160A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- compound according
- octadeca
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- -1 N-{2-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienyloxy)benzoyl}anthranilic acid Chemical compound 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- BIECFEMCDBQPTL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloroamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCl BIECFEMCDBQPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 20
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 18
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 9
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 4
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFWYTORDSFIVKP-VAEKSGALSA-N 15(S)-HPETE Chemical compound CCCCC[C@H](OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-VAEKSGALSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 5-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/C(OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100455054 Homo sapiens LTA4H gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100075025 Scheffersomyces stipitis (strain ATCC 58785 / CBS 6054 / NBRC 10063 / NRRL Y-11545) LTA4 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002642 cobra venom Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N meta-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietan-4-one Chemical compound O=C1OSO1 MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](OO)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15-HETE Natural products CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJSCIWGSUCULS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxyicosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=C(OO)C(O)=O CWJSCIWGSUCULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound OCCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003573 5-HETE group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N N-benzoylanthranilic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- UKVYADOZGLVVHU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCCCCC UKVYADOZGLVVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なアルケニルオキシベンズアミド誘導体に
関する。さらに詳しく言えば、生体内においてアラキド
ン酸から生合成されるロイコトリエン(1eukotr
iene )とよばれる一群の化合物があるが、アラキ
ドン酸から各種ロイコトリエンが生合成される一連の生
体内反応においで、その第一段階に閏与する5−リポキ
シゲナーゼの活性?強力に阻害し、そのためにロイコト
リエンに起因するアレルギー性の気管及び気管支又は肺
の疾患、アレルギー性のショックあるいはアレルギー性
の各種炎症の予防や治療に有効と考えられる一般式〔式
中、 Xi工 (1)酸素原子または (2)イオウ原子7表わし、 R1は (1)水素原子ま1こは (2)炭素数1〜4の直ンロま1こは分枝鎖のアルキル
基を表わし、 R1は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝Aのアルキル基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基乞表わし、 nは5〜9を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体、それ
らの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
関する。さらに詳しく言えば、生体内においてアラキド
ン酸から生合成されるロイコトリエン(1eukotr
iene )とよばれる一群の化合物があるが、アラキ
ドン酸から各種ロイコトリエンが生合成される一連の生
体内反応においで、その第一段階に閏与する5−リポキ
シゲナーゼの活性?強力に阻害し、そのためにロイコト
リエンに起因するアレルギー性の気管及び気管支又は肺
の疾患、アレルギー性のショックあるいはアレルギー性
の各種炎症の予防や治療に有効と考えられる一般式〔式
中、 Xi工 (1)酸素原子または (2)イオウ原子7表わし、 R1は (1)水素原子ま1こは (2)炭素数1〜4の直ンロま1こは分枝鎖のアルキル
基を表わし、 R1は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝Aのアルキル基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基乞表わし、 nは5〜9を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体、それ
らの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
プロスタグランジン( Prostaglandin,
以下PGと略記する。〕研究の領域において,ここ数年
の間に相ついで、いくつかの重大な発見が行なわれ1こ
。
以下PGと略記する。〕研究の領域において,ここ数年
の間に相ついで、いくつかの重大な発見が行なわれ1こ
。
そのためPG研死開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新たに荷造決定のなされ
たPGファミリーの中で特に強力かつユニークな生物活
性?もったものとしてPGエンドパーオキサイド( P
G endoperoxides b丁なわちPGG,
及びP G H(トロンボキサンA。
れる。新しく発見され、または新たに荷造決定のなされ
たPGファミリーの中で特に強力かつユニークな生物活
性?もったものとしてPGエンドパーオキサイド( P
G endoperoxides b丁なわちPGG,
及びP G H(トロンボキサンA。
( Thromboxane A2、以下T X A*
と略記する。〕、プロスタサイクリン( Prosta
cyclin.すなわちPGIt)およびロイコトリエ
ンA,B,C,D及びE(以下それぞれをLTA 、
LTB 、 LTC 、 LTDおよびLTEと略記す
る。) fiどがあげられる。これらの化合物に加え、
それまでに既によ(知られていた各種PGを含むPGフ
ァミリーの全てはアラキドン酸?共通の母体として生体
内で生合成されるため、アラキドン酸に始まる代謝経路
の全体乞アラキドン酸カスケード( Ar+ichid
onate cascade )とよんでいる。
と略記する。〕、プロスタサイクリン( Prosta
cyclin.すなわちPGIt)およびロイコトリエ
ンA,B,C,D及びE(以下それぞれをLTA 、
LTB 、 LTC 、 LTDおよびLTEと略記す
る。) fiどがあげられる。これらの化合物に加え、
それまでに既によ(知られていた各種PGを含むPGフ
ァミリーの全てはアラキドン酸?共通の母体として生体
内で生合成されるため、アラキドン酸に始まる代謝経路
の全体乞アラキドン酸カスケード( Ar+ichid
onate cascade )とよんでいる。
各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的性質については
、医学のあゆみ114,378(1980)、同。
、医学のあゆみ114,378(1980)、同。
および同, 12.1105(1980) などに記
載されている。
載されている。
アラキドン酸カスケードヲマアラキドン酸にPGシクロ
オキシゲナーゼ( P G cyelooxygena
se )が作用してP G G,、さらにPGH2乞経
て各種PG,例えばプロスタグランジンF2a(以下P
GF2aと略記する。)、PG5、T X A,等に至
る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼが作用してハ
イドロパーオキシエイコサテトラエノイックアゾッド(
hydroperoxy eicosa tetra
enoic acid 、以下HPETEと略記する
。〕乞経て、ハイドロキシェイコサテトラエノイックア
シッド( hydroxy eicosa tetra
enoic acid +以下HETEと略記する。)
あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別される。
オキシゲナーゼ( P G cyelooxygena
se )が作用してP G G,、さらにPGH2乞経
て各種PG,例えばプロスタグランジンF2a(以下P
GF2aと略記する。)、PG5、T X A,等に至
る経路とアラキドン酸にリポキシゲナーゼが作用してハ
イドロパーオキシエイコサテトラエノイックアゾッド(
hydroperoxy eicosa tetra
enoic acid 、以下HPETEと略記する
。〕乞経て、ハイドロキシェイコサテトラエノイックア
シッド( hydroxy eicosa tetra
enoic acid +以下HETEと略記する。)
あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別される。
後者の経路については反応工程式Iに示す経絡によって
各種化合物が生成することが知られでいる。反応工程式
I中、LTAはロイコトリエンA( Leukotri
ene A ) ?:表わし、以下同様である。
各種化合物が生成することが知られでいる。反応工程式
I中、LTAはロイコトリエンA( Leukotri
ene A ) ?:表わし、以下同様である。
反応工程式■
CHCooH
LTE、 昆
アラキドン酸は良(知られている経路、jなわチPGエ
ンドパーオキサイド乞桶る経路で代謝されろほか、リポ
キシゲナーゼによって全く別の、経路に入って代謝され
る。すなわちアラキドン、裟にリポキシゲナーゼ、例え
ば5−リポキシゲナーゼ、12−リポキシゲナーゼある
いは15−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ 5−HPETE 12−HPETE
’OOH これらのHPETE は、パーオキシダーゼにより過
酸化水素基が水酸基に変換されて5−HETE。
ンドパーオキサイド乞桶る経路で代謝されろほか、リポ
キシゲナーゼによって全く別の、経路に入って代謝され
る。すなわちアラキドン、裟にリポキシゲナーゼ、例え
ば5−リポキシゲナーゼ、12−リポキシゲナーゼある
いは15−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ 5−HPETE 12−HPETE
’OOH これらのHPETE は、パーオキシダーゼにより過
酸化水素基が水酸基に変換されて5−HETE。
12−)(ETEあるいは15−HETE Ic変換さ
れる。また、これらのHPETHのうち、 5−HPE
TEは脱水されることによってLTA4に変換される。
れる。また、これらのHPETHのうち、 5−HPE
TEは脱水されることによってLTA4に変換される。
さらに、LTA4は酵素的にロイコトリエンB4(以下
、LTB、と略記する。)に、またグルタチオン−S−
トランスフェラーゼによりLTC4に変換される。
、LTB、と略記する。)に、またグルタチオン−S−
トランスフェラーゼによりLTC4に変換される。
そして、LTC,はγ−グルタミルトランスペプチダー
ゼによりLTD4に変換される。L T D4はさらに
LTE、に代謝されることが最近明らかとなっている[
Biochem、 Biophys 、 Res、
Commun、 + 91 + 1266(1979,
l i6よびProstaglandins 、 19
(5) 、 645(1980)参照〕。
ゼによりLTD4に変換される。L T D4はさらに
LTE、に代謝されることが最近明らかとなっている[
Biochem、 Biophys 、 Res、
Commun、 + 91 + 1266(1979,
l i6よびProstaglandins 、 19
(5) 、 645(1980)参照〕。
各7重ロイコトリエンのもつ薬理作用に関する研究も進
められてお(その作用も次第に判明しできた。とりわけ
LTB4. LTD4は生体に対して重要な桑浬作用乞
持つということが判明した。
められてお(その作用も次第に判明しできた。とりわけ
LTB4. LTD4は生体に対して重要な桑浬作用乞
持つということが判明した。
ます、一般式
〔式中、c、 −c7間e C8−CQ間I Cl0−
C11問およびC14”−C15間の二重侍8−ハそ
れぞれZ、E、Eおよび2を表わす。〕 で示される構造を有するロイコトリエンB、 (LTB
、 。
C11問およびC14”−C15間の二重侍8−ハそ
れぞれZ、E、Eおよび2を表わす。〕 で示される構造を有するロイコトリエンB、 (LTB
、 。
一般には単にLTBと呼ばれろ。〕は、白血球に対する
強力な遊走作用および粘着作用乞有し、さらに白血球の
脱顆粒作用乞有することがわかってし)る( Natu
re、 286,264(1980)、Pr*c、 N
at、 Acad、 Sci。
強力な遊走作用および粘着作用乞有し、さらに白血球の
脱顆粒作用乞有することがわかってし)る( Natu
re、 286,264(1980)、Pr*c、 N
at、 Acad、 Sci。
USA、78.3887(1981)およびJ 、 B
iol、 chem、 。
iol、 chem、 。
256.5317(1981)参照〕。その上、カルシ
ウムイオノフオア−作用も強く、種々の細胞乞攻峯して
、その細胞からのアラキドン酸代謝物の遊r;[t’を
促進していると考えられるC I 、 Biol、 c
hem、、 257e4746(1982)参照〕。白
血球や51々のアラキドン酸代謝物(特にP G E、
など)が炎症やアレルギー症状の発現に太き(関与して
いること乞考えろと、L T R4のこのような作用は
、炎症やアレルギー症状の発現のひとつの重要なファク
ターであると言うことができる。
ウムイオノフオア−作用も強く、種々の細胞乞攻峯して
、その細胞からのアラキドン酸代謝物の遊r;[t’を
促進していると考えられるC I 、 Biol、 c
hem、、 257e4746(1982)参照〕。白
血球や51々のアラキドン酸代謝物(特にP G E、
など)が炎症やアレルギー症状の発現に太き(関与して
いること乞考えろと、L T R4のこのような作用は
、炎症やアレルギー症状の発現のひとつの重要なファク
ターであると言うことができる。
一方、LTC,およびLTD、はSR3(Slow R
eactingSubstance )あるいはSR5
−A (5lovr ReactingSubstan
ce of Anaphylaxis )と同一の物質
であることが明らかとな(そのためこれらロイコトリエ
ンの薬埋注質はSR3または5R3−Aの薬理的性質と
置き換えて考えることができる[ Proe、Natl
。
eactingSubstance )あるいはSR5
−A (5lovr ReactingSubstan
ce of Anaphylaxis )と同一の物質
であることが明らかとな(そのためこれらロイコトリエ
ンの薬埋注質はSR3または5R3−Aの薬理的性質と
置き換えて考えることができる[ Proe、Natl
。
Acad、 Sci、USA、 76.4275(19
79)、Biochem。
79)、Biochem。
Biophys、 Res、 Commun、、 91
、1266(1979)、Proc。
、1266(1979)、Proc。
Natl、Acad、 Set、 USA、 77.2
014(1980)%Nature、 285 、10
4(1980)参照〕。
014(1980)%Nature、 285 、10
4(1980)参照〕。
ここで古くから知られているこのSR5という名称はF
eldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒を
卵黄とインキュベーションした時に遊離する物質に対し
て用いたもので、この物質は摘出モルモット回腸を緩徐
に収縮し、その作用は長時間持続することが報告されで
いろ[J、 Physiol、。
eldbergらがコブラ毒の肺潅流またはコブラ毒を
卵黄とインキュベーションした時に遊離する物質に対し
て用いたもので、この物質は摘出モルモット回腸を緩徐
に収縮し、その作用は長時間持続することが報告されで
いろ[J、 Physiol、。
94.187(1983)参照〕。
さらにKe 11 aWa7らは感作モルモット肺の晶
流時に抗原乞感作させると5R8−Aが遊離することt
示し、5R3−Aとアレルギー反応との関係ヶはじめて
示したC Quant、 J、 Exp−Physio
l、 、 30 、121(1940)6照〕。ま7C
Brocklehurstは特異抗原のわかっている気
管支喘息患者の手術によって摘出した肺切片に抗原?作
用させるとヒスタミンと5R3−Aが遊離し、気管支筋
2強(収縮し、この収縮は抗ヒスタミン剤によって緩解
されないので5R3−Aは喘息発作時における重要な気
管支収縮物質(bronchoconstrictor
)であること?示唆したC Prgr、AIIerg
y、 6.539(1962つ8照〕。その後、人の肺
組織片から得られた5R5−Aは正常な人の気管支筋輪
を収縮させろ[In1Arch、AIlergyApp
l、 Immunol、、 38.217(1970)
参照〕、ラットのSR8−Agモルモットに静注する
と肺気道抵抗の増強が認められるC J、clin、
Invest、、53.1679(1974)参照3.
5R5−A乞モルモット、ラット、サルの皮肉に注射す
ると血管の透過性χ元通させる[ Advances
in Immunology、 10.105(196
9)+J、 Allergy clin Immuno
l、、 621.371(1978) 。
流時に抗原乞感作させると5R8−Aが遊離することt
示し、5R3−Aとアレルギー反応との関係ヶはじめて
示したC Quant、 J、 Exp−Physio
l、 、 30 、121(1940)6照〕。ま7C
Brocklehurstは特異抗原のわかっている気
管支喘息患者の手術によって摘出した肺切片に抗原?作
用させるとヒスタミンと5R3−Aが遊離し、気管支筋
2強(収縮し、この収縮は抗ヒスタミン剤によって緩解
されないので5R3−Aは喘息発作時における重要な気
管支収縮物質(bronchoconstrictor
)であること?示唆したC Prgr、AIIerg
y、 6.539(1962つ8照〕。その後、人の肺
組織片から得られた5R5−Aは正常な人の気管支筋輪
を収縮させろ[In1Arch、AIlergyApp
l、 Immunol、、 38.217(1970)
参照〕、ラットのSR8−Agモルモットに静注する
と肺気道抵抗の増強が認められるC J、clin、
Invest、、53.1679(1974)参照3.
5R5−A乞モルモット、ラット、サルの皮肉に注射す
ると血管の透過性χ元通させる[ Advances
in Immunology、 10.105(196
9)+J、 Allergy clin Immuno
l、、 621.371(1978) 。
Prostaglandins、 19(5) + 7
79< 1980)等参照〕など多(の報告がある。
79< 1980)等参照〕など多(の報告がある。
上記のようにSR3は免疫反応が関与して遊離して(ろ
もの’ll5R5−A、カルシウムイオノファ(Cal
cium 1onophore )処理など免疫反応に
よらないで遊離して(るものをSR5と2種類に区別さ
れているが、両者の間には多(の類似点があり同一の物
質であるoT能性が強いと考えられている。
もの’ll5R5−A、カルシウムイオノファ(Cal
cium 1onophore )処理など免疫反応に
よらないで遊離して(るものをSR5と2種類に区別さ
れているが、両者の間には多(の類似点があり同一の物
質であるoT能性が強いと考えられている。
このような多くの研究結果に基づいて、現在ではアラキ
ドン酸からLTA、Yl!で生合成される各オ重ロイコ
トリエン(LTB、 、 LTC,、LTD、やLTE
、および今後さらに新しく構造決定されるかも知れない
ロイコトリエン〕は、アレルギー性の気管および気管支
または肺の疾患、アレルギー性ショックあるいはアレル
ギー性の各種炎症の発現に関与する重要な因子と考えら
れている。従って、これらのロイコトリエン類に代謝さ
れる際に一番最初に関与する5−リポキシゲナーゼの作
用?1且害するということは、LTBに起因すると考え
られろ各種炎症や、アレルギー症状の改善に有効である
ばかりでな(LTCやLTDに起因すると考えられる各
種アレルギー症状の改善にも有効である。
ドン酸からLTA、Yl!で生合成される各オ重ロイコ
トリエン(LTB、 、 LTC,、LTD、やLTE
、および今後さらに新しく構造決定されるかも知れない
ロイコトリエン〕は、アレルギー性の気管および気管支
または肺の疾患、アレルギー性ショックあるいはアレル
ギー性の各種炎症の発現に関与する重要な因子と考えら
れている。従って、これらのロイコトリエン類に代謝さ
れる際に一番最初に関与する5−リポキシゲナーゼの作
用?1且害するということは、LTBに起因すると考え
られろ各種炎症や、アレルギー症状の改善に有効である
ばかりでな(LTCやLTDに起因すると考えられる各
種アレルギー症状の改善にも有効である。
従来よ(5−リポキシゲナーゼ阻害作用ケ有する化合物
は知られでいる。例えば、待開昭57−106651号
明細書には一役式〔 式中。
は知られでいる。例えば、待開昭57−106651号
明細書には一役式〔 式中。
RIAは
(1)炭素iC9,6〜10の直鎖のアルキル基を表わ
し、R2Aは (1) −0R4Aン表わし。
し、R2Aは (1) −0R4Aン表わし。
R4Aは
(1) 7に素原子または
(■炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基乞表
わし、 R3Aは (1)水素原子ま1こは (2)炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 Cは (1)単結合または (2)ビニレン基を表わす。〕 で示される化合物が開示されている。
わし、 R3Aは (1)水素原子ま1こは (2)炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 Cは (1)単結合または (2)ビニレン基を表わす。〕 で示される化合物が開示されている。
(各記号の説明は本発明と関連のある唾所のみ記載した
。〕 ま1こ、本発明化合物の溝造項似化合物としでは、特開
昭60−97946号明細1に一役式〔式中、RlBは
炭素数5〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキシ
基を表わす。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。) で示されるこの化合物が、SR3拮抗作用ホスホリパー
ゼ1sIi害作用および5α−リダクターゼ1且害作用
乞有することが記載されでお(特開昭60−14293
6号明細書には一般式〔 式中、 R10は (1)炭素数2〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニル
基または C)炭素数3〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニルオ
キシ基を表わし、 R20は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子または (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし xoは (L) −CONR基を表わし、 R30は (1)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基ま
たは (2)ベンゼン項?表わ丁。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。) で示される化合物(C)がSR8拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用および5α−リグクターゼ阻害作用を有す
ることが記載されてお(さらに、特開昭60−1468
55号明細4には、一般式〔式中。
。〕 ま1こ、本発明化合物の溝造項似化合物としでは、特開
昭60−97946号明細1に一役式〔式中、RlBは
炭素数5〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキシ
基を表わす。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。) で示されるこの化合物が、SR3拮抗作用ホスホリパー
ゼ1sIi害作用および5α−リダクターゼ1且害作用
乞有することが記載されでお(特開昭60−14293
6号明細書には一般式〔 式中、 R10は (1)炭素数2〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニル
基または C)炭素数3〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニルオ
キシ基を表わし、 R20は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子または (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし xoは (L) −CONR基を表わし、 R30は (1)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基ま
たは (2)ベンゼン項?表わ丁。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある箇所のみ記載した
。) で示される化合物(C)がSR8拮抗作用、ホスホリパ
ーゼ阻害作用および5α−リグクターゼ阻害作用を有す
ることが記載されてお(さらに、特開昭60−1468
55号明細4には、一般式〔式中。
RlDは
(1)炭素数2〜15の直鎖または分枝鎖のアルケニル
オキシ基乞表わし R2Dは (L)ハロゲン原子、 (2)アルキル基、 (3)アルコキシ基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基乞表わす。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある置所のみ記載した
。) で示される化合物(D、lがSR3拮抗作用、ホスホリ
パーゼ;且害作用および5α−リダクターゼ阻害作用乞
有するものとして記載されている。
オキシ基乞表わし R2Dは (L)ハロゲン原子、 (2)アルキル基、 (3)アルコキシ基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基乞表わす。〕 (各記号の説明は本発明と関連のある置所のみ記載した
。) で示される化合物(D、lがSR3拮抗作用、ホスホリ
パーゼ;且害作用および5α−リダクターゼ阻害作用乞
有するものとして記載されている。
〔発明の目的コ
本発明の目的は、5−リポキシゲナーゼ阻害作用?有す
る全く新規な化合物?提供することにある。
る全く新規な化合物?提供することにある。
今回、本発明者らは、従来の5−リポキシゲナーゼ阻害
剤とは化学構造?異にした化合物についつ定アルケニル
オキシ基乞有するベンズアミド誘導体が予想外にも強力
な5−リポキシゲナーゼ阻害作用乞有すること?見い出
し、本発明化合物し1こ。
剤とは化学構造?異にした化合物についつ定アルケニル
オキシ基乞有するベンズアミド誘導体が予想外にも強力
な5−リポキシゲナーゼ阻害作用乞有すること?見い出
し、本発明化合物し1こ。
本発明化合物は、〔従来技術〕の項で述ペタ一般式(A
)で示される化合物とは著しく異なった化学虜造を有し
でいる。
)で示される化合物とは著しく異なった化学虜造を有し
でいる。
すなわち本発明化合物は、一般式(A)で示される化合
物のベンゼン環と側鎖のビニレン基との間にH素原子ま
たはイオウ原子が入ったものであ(またさらに側鎖のビ
ニレン基のかわりとして1.4−ジエン型(C〕が導入
された化学構造ケ有しでいる。これらの化学修飾は今ま
でに全(試みられたことがなく、従って本発明化合物は
一般式(4)で示される化合物群とは著しく異なった化
学溝造乞有しているといえる。
物のベンゼン環と側鎖のビニレン基との間にH素原子ま
たはイオウ原子が入ったものであ(またさらに側鎖のビ
ニレン基のかわりとして1.4−ジエン型(C〕が導入
された化学構造ケ有しでいる。これらの化学修飾は今ま
でに全(試みられたことがなく、従って本発明化合物は
一般式(4)で示される化合物群とは著しく異なった化
学溝造乞有しているといえる。
一万、一般式(Bン、(C)、(D)で示される化合物
の薬理作用は、3化合物ともSR5拮抗作用、ホスホリ
パーゼ阻害作用および5α−リダクターゼ]阻害作用で
あ(本発明化合物の特徴とする5−リポキシゲナーゼ阻
害作用はこれらの作用からは全(予想されない作用であ
ると言える。丁なわち5−リポキシゲナーゼ′lf:阻
害するとは化合物が5−リボキンゲナーゼに直接結合し
て失活させることであ(ロイコトリエ/に拮抗するとは
化合物がロイコトリエン填の受容体に結合することによ
りロイコt−IJエン類の受容体への、漬合?遮断して
しまうことである。
の薬理作用は、3化合物ともSR5拮抗作用、ホスホリ
パーゼ阻害作用および5α−リダクターゼ]阻害作用で
あ(本発明化合物の特徴とする5−リポキシゲナーゼ阻
害作用はこれらの作用からは全(予想されない作用であ
ると言える。丁なわち5−リポキシゲナーゼ′lf:阻
害するとは化合物が5−リボキンゲナーゼに直接結合し
て失活させることであ(ロイコトリエ/に拮抗するとは
化合物がロイコトリエン填の受容体に結合することによ
りロイコt−IJエン類の受容体への、漬合?遮断して
しまうことである。
このように5−リポキシゲナーゼ阻害作用はSR5拮抗
作用とは作用機序が根本的に異なってお(全く別のもの
と言える。
作用とは作用機序が根本的に異なってお(全く別のもの
と言える。
さらに5−リポキシゲナーゼ阻HによってSR3に拮抗
するだけでは抑制できないLTB、やLTA、生成ヶ抑
えることができるという点においでも両者の作用は区別
される。
するだけでは抑制できないLTB、やLTA、生成ヶ抑
えることができるという点においでも両者の作用は区別
される。
従って、本発明は一般式
〔式中、
Xは
(1)酸素原子または
(2)イオウ原子?表わし、
R1は
(1)水素原子または
(2)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 R2は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖ま1こは分枝鎖のアルキル基
、 (4)水r浚基または り5)ニトロ基乞表わし、 nは5〜9を表わす。〕 テ示すれるアルケニルオキシベンズアミド誘導体および
それらの非毒性塩、それらの人造方法並びにそれら乞有
効成分として含有する5−リポキシゲナーゼ阻害剤に関
する。
表わし、 R2は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖ま1こは分枝鎖のアルキル基
、 (4)水r浚基または り5)ニトロ基乞表わし、 nは5〜9を表わす。〕 テ示すれるアルケニルオキシベンズアミド誘導体および
それらの非毒性塩、それらの人造方法並びにそれら乞有
効成分として含有する5−リポキシゲナーゼ阻害剤に関
する。
#記請求の範囲?含む本明細iにおいで、部分に含まれ
るふたつの二重結合は共にンス型(1″′なわち:Z型
)である。またR1またはR2が分枝鎖のアルキル基乞
表わ丁場合には種々の異性体乞生ずるが、一般式(しで
示される本発明化合物にはそれらによって生じる丁べて
の異性体が含まれるものとする。
るふたつの二重結合は共にンス型(1″′なわち:Z型
)である。またR1またはR2が分枝鎖のアルキル基乞
表わ丁場合には種々の異性体乞生ずるが、一般式(しで
示される本発明化合物にはそれらによって生じる丁べて
の異性体が含まれるものとする。
すべての本発明化合物はN −(置%ベンゾイル)アミ
ノ安息香酸の誘導体として命名することができる。例え
ば、一般式(しにおいてXが酸素原子を表わし、R1お
よびR2が水素原子?表わし、nが7乞表わし、 C0
NR’が左側のベンゼン環のオルト位結合し、カルボキ
シル基が右側のベンゼン環のオルト位に結合する本発明
化合物、丁なわち式で示される化合物は、2−(2−(
(9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジエニルオ
キシ)ベンゾイルアミノ)安息香酸またはN −(2−
((9Z、122)−オクタデカ−9,12−ジエニル
オキシンベンゾイル)アントラニル酸として令名される
。
ノ安息香酸の誘導体として命名することができる。例え
ば、一般式(しにおいてXが酸素原子を表わし、R1お
よびR2が水素原子?表わし、nが7乞表わし、 C0
NR’が左側のベンゼン環のオルト位結合し、カルボキ
シル基が右側のベンゼン環のオルト位に結合する本発明
化合物、丁なわち式で示される化合物は、2−(2−(
(9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジエニルオ
キシ)ベンゾイルアミノ)安息香酸またはN −(2−
((9Z、122)−オクタデカ−9,12−ジエニル
オキシンベンゾイル)アントラニル酸として令名される
。
一般式(しにおいで、R1およびR2が表わ″j′炭素
数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体が
挙げられ、さらにR2が表わすハロゲン原子としては塩
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
ろ。なかでも好ましいR1と占 して水素原子、また好ましいR2としては水素原子もし
くはハロゲン原子が挙げられる。
数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体が
挙げられ、さらにR2が表わすハロゲン原子としては塩
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
ろ。なかでも好ましいR1と占 して水素原子、また好ましいR2としては水素原子もし
くはハロゲン原子が挙げられる。
C0NR’が左側のベンゼン環に結合する位置は、0−
9m−およびp−位のいずれも好ましい。ま1こカルボ
キシル基が右側のベンゼン環に結合する位置もo−、m
−およびp−位のいずれも好ましい。
9m−およびp−位のいずれも好ましい。ま1こカルボ
キシル基が右側のベンゼン環に結合する位置もo−、m
−およびp−位のいずれも好ましい。
非毒性塩(工水C6性であることが好ましい。適当な塩
としては、例えばナトリウムまたはカリウムの如きアル
カリ金属の塩、カルシウムまたはマグネシウムの如きア
ルカリ土類金4の塩アンモニウム塩および薬学的に計容
されろ(非毒性)のアミン塩が含まれる。カルボン酸と
そのような塩?形成する適当なアミンはよ(知られてお
(例えばテトラメチルアンモニウムのスロきテトラアル
キルアンモニウムの塩およびメチルアミン塩、ジメチル
アミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩
、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノ−ル
ア・ミン塩、ジェタノールアミン塩、IJ ’)ン塩、
アルギニン塩またはN−メチルグルカミン塩等の有機ア
ミン塩が挙げられる。
としては、例えばナトリウムまたはカリウムの如きアル
カリ金属の塩、カルシウムまたはマグネシウムの如きア
ルカリ土類金4の塩アンモニウム塩および薬学的に計容
されろ(非毒性)のアミン塩が含まれる。カルボン酸と
そのような塩?形成する適当なアミンはよ(知られてお
(例えばテトラメチルアンモニウムのスロきテトラアル
キルアンモニウムの塩およびメチルアミン塩、ジメチル
アミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩
、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノ−ル
ア・ミン塩、ジェタノールアミン塩、IJ ’)ン塩、
アルギニン塩またはN−メチルグルカミン塩等の有機ア
ミン塩が挙げられる。
好ましい化合物としでは、
2−93−または4−((2−,3−または4−((7
z、ioz )−ヘキサデカ−7,10−ジエニルオキ
シ(ま1こはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2
−93−または4−((2−,3−または4−((8Z
、IIZ )−へブタデカ−8,11−ジェニルオキソ
(まタハチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸。
z、ioz )−ヘキサデカ−7,10−ジエニルオキ
シ(ま1こはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2
−93−または4−((2−,3−または4−((8Z
、IIZ )−へブタデカ−8,11−ジェニルオキソ
(まタハチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸。
2−23−または4−((2−,3−または4−((9
Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジエニルオキシ
(またはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2−2
3−または4−((2−,3−または4−((10Z、
13Z)−ノナデカ−10,13−ジエニルオキシ(ま
たはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2−13−
または4−((2−,3−または4−((11Z、14
Z)−エイコサ−11,14−ジエニルオキシ(ま1こ
はチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸および相当てろ
クロロ1Js8体、フルオロ置換体、ブロモ置遺体およ
びヨウ素置換体が挙げられる。
Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジエニルオキシ
(またはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2−2
3−または4−((2−,3−または4−((10Z、
13Z)−ノナデカ−10,13−ジエニルオキシ(ま
たはチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸、2−13−
または4−((2−,3−または4−((11Z、14
Z)−エイコサ−11,14−ジエニルオキシ(ま1こ
はチオ))ベンゾイルアミノ)安息香酸および相当てろ
クロロ1Js8体、フルオロ置換体、ブロモ置遺体およ
びヨウ素置換体が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は次の反応により
製造することができる。
製造することができる。
一般式
〔式中、すべての記号は前記と同じ意味乞表わす。〕
で示される+iRクロライドと、一般式〔式中、すべて
の記号は前記と同じ意味7al−表わ丁。〕 で示されるアミン乞反応させることによって製造される
。
の記号は前記と同じ意味7al−表わ丁。〕 で示されるアミン乞反応させることによって製造される
。
この反応はアミド化反応として公知の反応であ(例えば
不活性有機浴媒(ジエチルエーテル。
不活性有機浴媒(ジエチルエーテル。
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ7ラン等)
中または無浴媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等)の存在下、−20℃〜40℃の温
度で行なわれる。好適に(工、塩化メチレン中、トリエ
チルアミンの存在下00C〜室温で行なわれる。
中または無浴媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等)の存在下、−20℃〜40℃の温
度で行なわれる。好適に(工、塩化メチレン中、トリエ
チルアミンの存在下00C〜室温で行なわれる。
一般式(I)で示される化合物は公知であるか、または
公知の方法により容易に製造することができる。例えば
R1およびR2が水素原子である化合物はアミノ安息香
酸として市販されている。
公知の方法により容易に製造することができる。例えば
R1およびR2が水素原子である化合物はアミノ安息香
酸として市販されている。
一般式(It)で示される化合物は、一般式〔式中、す
べての記号は前記した一般式(I)と同じ意味を表わす
。〕 で示されるカルボン酸を酸クロライドに変換することに
より型造される。
べての記号は前記した一般式(I)と同じ意味を表わす
。〕 で示されるカルボン酸を酸クロライドに変換することに
より型造される。
カルボン酸を酸クロライドに変換する反応はよく知られ
てお(不活性有機溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン等〕中またばN溶媒でチオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、クロロギ酸エチル等の塩化物を用いて
、−40’C〜30’Cの温度で行なわれる。
てお(不活性有機溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン等〕中またばN溶媒でチオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、クロロギ酸エチル等の塩化物を用いて
、−40’C〜30’Cの温度で行なわれる。
一般式(ff)で示される化合物は公知の方法によす
って製造冬→ることかできるが製造方法の一例を反応工
程式Hに挙げる。
程式Hに挙げる。
反応工程式…
HOCH2−(CHt )n−CHt 0H(Jb)
及九・ニオX代庁
〔→ト式−一、
ノー2−イル基を表わし、
R3はトシルオキシ基(すなわち、p−トルエンスルホ
ニルオキシ基〕またはメシルオキシ基(すなわち、メタ
ンスルホニルオキシ基)を表わし、R4は低級アルキル
を表わす。〕 各工程を浦単に説明すると、 工8(a)は水酸基をテトラヒドロピラン−2−イル基
で保護する反応であ(不活性有機溶媒(塩化メチレン等
〕中、縮合剤(p−トルエンスルホン酸等〕の存在下、
2.3−ジヒドロピランと室温で反応させることにより
行なわれる。
ニルオキシ基〕またはメシルオキシ基(すなわち、メタ
ンスルホニルオキシ基)を表わし、R4は低級アルキル
を表わす。〕 各工程を浦単に説明すると、 工8(a)は水酸基をテトラヒドロピラン−2−イル基
で保護する反応であ(不活性有機溶媒(塩化メチレン等
〕中、縮合剤(p−トルエンスルホン酸等〕の存在下、
2.3−ジヒドロピランと室温で反応させることにより
行なわれる。
工程(b)は緩和な酸化反応であ(例えばジメチルスル
ホキシド中、トリエチルアミンの存在下三酸化イオウ−
ピリジン錯体を用いて室温で反応させるか、スワン酸化
により行なわれる。
ホキシド中、トリエチルアミンの存在下三酸化イオウ−
ピリジン錯体を用いて室温で反応させるか、スワン酸化
により行なわれる。
工程(e、lはウイティヒ反応である。不活性有機溶媒
(THF(テトラハイドロフランク等]中、強塩基(n
−ブチルリチウム等)の存在下一般式(■〕の化合物と
一役式 で示されるホスホニウム塩を一78′Cから室温で反応
させることにより行なわれる。反応はへキサメチルホス
ファアミド中で行なうことが望ましい。
(THF(テトラハイドロフランク等]中、強塩基(n
−ブチルリチウム等)の存在下一般式(■〕の化合物と
一役式 で示されるホスホニウム塩を一78′Cから室温で反応
させることにより行なわれる。反応はへキサメチルホス
ファアミド中で行なうことが望ましい。
工程(d)は脱THP化反応であ(酸性条件下で加水分
解することにより行なわれる。好ましくは希塩酸とT)
(Fの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸、水
およびTHFの混合液、リン酸、水およびTHFの混合
液、P−トルエンスルホン酸とメタノールの混合液中、
室温から80℃で行なわれる。
解することにより行なわれる。好ましくは希塩酸とT)
(Fの混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸、水
およびTHFの混合液、リン酸、水およびTHFの混合
液、P−トルエンスルホン酸とメタノールの混合液中、
室温から80℃で行なわれる。
工程(e)は還元反応である。不活性有機溶媒(トルエ
ン等)中、公知の還元剤(ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド等)を用いて一78℃から室温で行なわれる
。
ン等)中、公知の還元剤(ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド等)を用いて一78℃から室温で行なわれる
。
工程(f)はトシル化またはメシル化反応である。
三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン等〕の存在下
、不活性有機溶媒(塩化メチレン等〕中あるいはピリジ
ン中において、−30℃から50℃でトシルクロライド
またはメシルクロライドと反応させることにより行なわ
れる。
、不活性有機溶媒(塩化メチレン等〕中あるいはピリジ
ン中において、−30℃から50℃でトシルクロライド
またはメシルクロライドと反応させることにより行なわ
れる。
工Q(、g)は不活性有機m媒(ジメチルホルムアミド
等)中、塩基(水素化すl−IJウム等)の存在下、一
般式 〔式中、R5は低級アルキルを表わす。〕で示されるフ
ェノールを用いで、氷冷下から80゛Cで反応させ、
その後、ケン化反応に付すことにより行なわね7る。
等)中、塩基(水素化すl−IJウム等)の存在下、一
般式 〔式中、R5は低級アルキルを表わす。〕で示されるフ
ェノールを用いで、氷冷下から80゛Cで反応させ、
その後、ケン化反応に付すことにより行なわね7る。
ケン化反応は公知であ(例えば(1)水と混和しうる有
機溶媒(TI(F、ジオキサン、エタノール、メタノー
ル等9中、アルカリ(水酸化カリウム。
機溶媒(TI(F、ジオキサン、エタノール、メタノー
ル等9中、アルカリ(水酸化カリウム。
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸すl−1,1ウム等)の水浴液を用いるか、(渇アル
カノール(メタノール、エタノール等〕中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。
酸すl−1,1ウム等)の水浴液を用いるか、(渇アル
カノール(メタノール、エタノール等〕中、上記のアル
カリを用いて無水条件で行なわれる。
これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行なわ
れる。
れる。
工程(h)は不活性有機溶媒(ベンゼン等)と、塩基(
水酸化ナト’Jクム)水浴液との二層系で。
水酸化ナト’Jクム)水浴液との二層系で。
一般式
で示されるチオフェノールを用いて、室温から溶媒の還
流温度で反応させることにより行なわれる。
流温度で反応させることにより行なわれる。
fx F) ハチトラブチルアンモニウムブロマイドの
存在下に行なうのが好ましい。
存在下に行なうのが好ましい。
前記した一連の反応式において、出発物質とし7て用い
た一般式(v)および(■)で示される化合物、および
一般式(XI[) 、(XI)および(MV )で示さ
れる化合物はそれ自体公知であるか、または公知の方法
により簡単に製造することができる。
た一般式(v)および(■)で示される化合物、および
一般式(XI[) 、(XI)および(MV )で示さ
れる化合物はそれ自体公知であるか、または公知の方法
により簡単に製造することができる。
本発明の非毒性塩は公知の方法により簡単に製造するこ
とができる。
とができる。
反応生成物は、通常のis手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、4層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、い(つかの反応路
T後行なってもよい。
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、4層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、い(つかの反応路
T後行なってもよい。
一般式(しで示される化合物およびその薬学的に計容さ
れる非毒性塩は、5−リポキシゲナーゼの活性を特異的
に阻害するので、人間を含めた捕乳動物、将に人間にお
いて、5−リポキシゲナーゼの作用によって生成する5
−HPETE以降の産生物質の生成をコントロールする
ことが望まれる場合Jこ有効である。これらの作用は実
験室の実験−こより認められている。例えば5−リポキ
シゲナーゼに対する阻害作用は以下に述べるスクリーニ
ング系により確認した。
れる非毒性塩は、5−リポキシゲナーゼの活性を特異的
に阻害するので、人間を含めた捕乳動物、将に人間にお
いて、5−リポキシゲナーゼの作用によって生成する5
−HPETE以降の産生物質の生成をコントロールする
ことが望まれる場合Jこ有効である。これらの作用は実
験室の実験−こより認められている。例えば5−リポキ
シゲナーゼに対する阻害作用は以下に述べるスクリーニ
ング系により確認した。
5−リポキシゲナーゼ1週害作用
5−リポキシゲナーゼの活性測定は、カゼイ゛ン処理し
て得たモルモットの腹腔内多核白血球を超音波処理した
のち遠心分m去によって得た105,000×1の上清
分画を醪素として用いた。すなわちこの上清分画(10
0〜500μm蛋白〕を1 mM塩化カルシウム共存下
に、放射性同位体(14c)で標識したアラキドン酸と
30℃で5分間インキュベートしたのちエーテル抽出し
、抽出物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離す
ると5− HETE。
て得たモルモットの腹腔内多核白血球を超音波処理した
のち遠心分m去によって得た105,000×1の上清
分画を醪素として用いた。すなわちこの上清分画(10
0〜500μm蛋白〕を1 mM塩化カルシウム共存下
に、放射性同位体(14c)で標識したアラキドン酸と
30℃で5分間インキュベートしたのちエーテル抽出し
、抽出物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離す
ると5− HETE。
5 、12− diHfi:TEおよびロイコトリエン
Bの生成が観察される。この測定系において5−HET
E。
Bの生成が観察される。この測定系において5−HET
E。
5.12−di HETEおよびロイコトリエンBの生
成を50%阻害するのに必要な本発明化合物のa If
をもって、5−リポキシゲナーゼに対するtjll J
A度(IC,。)とした。
成を50%阻害するのに必要な本発明化合物のa If
をもって、5−リポキシゲナーゼに対するtjll J
A度(IC,。)とした。
5−リボキンゲナーゼ阻害作用
上記の検体化合物のIC,。値はすべでNa塩として測
定を行なった。そのNa塩調製法については次に記載し
たと89である。
定を行なった。そのNa塩調製法については次に記載し
たと89である。
すなわち、フリーのカルボン酸の試験化合物をエタノー
ル:DMSO(ジメチルスルホキシド)(1/l)にて
20mM浴液とする。この一定款に同量の20 mM
NaOH水−エタノール(1/4)浴液を添加し、10
mMすl−IJウム塩浴孜として実験に供する。
ル:DMSO(ジメチルスルホキシド)(1/l)にて
20mM浴液とする。この一定款に同量の20 mM
NaOH水−エタノール(1/4)浴液を添加し、10
mMすl−IJウム塩浴孜として実験に供する。
5−リポキシゲナーゼの作用を1且害することによって
、5− HPETE以降の・産生物質、と9わけロイコ
トリエンA、 B%C,DおよびEの生成を抑えること
ができる。従って、−−を式(しの本発明化合物および
それらの非毒性塩は、人間を含めだ捕乳動物、待に人間
におけるロイコトリエンA、 B、C,DおよびEに起
因する疾患の予防や治療に有用である。例えばロイコト
リエンBに起因する炎症やアレルギー症状、およびロイ
コトリエンCおよびDに起因するアレルギー性の気管お
よび気管支または肺の疾患、アレルギー性のショックあ
るいはアレルギー性の各種炎症の予防や治療に有効であ
る。
、5− HPETE以降の・産生物質、と9わけロイコ
トリエンA、 B%C,DおよびEの生成を抑えること
ができる。従って、−−を式(しの本発明化合物および
それらの非毒性塩は、人間を含めだ捕乳動物、待に人間
におけるロイコトリエンA、 B、C,DおよびEに起
因する疾患の予防や治療に有用である。例えばロイコト
リエンBに起因する炎症やアレルギー症状、およびロイ
コトリエンCおよびDに起因するアレルギー性の気管お
よび気管支または肺の疾患、アレルギー性のショックあ
るいはアレルギー性の各種炎症の予防や治療に有効であ
る。
さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであ(医
薬品として十分安全に便用できることが確認された。
薬品として十分安全に便用できることが確認された。
本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常全身的あ
るいは局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量
は年令、症状、治4効果、投与方法、処理時間等により
異なるが、通常成人ひとり尚た(1回につき0.1η〜
500rIWIの範囲で1日1回から数回経口投与され
るか、または特に騒急な処置が必要な場合には、成人ひ
とり当(1回につき1μ2〜10$vの範囲で1日1回
から数回静脈内投与されるか、または0.1μ2〜1q
/時間の範囲で1日1回から数回静脈内持続注入される
。
るいは局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量
は年令、症状、治4効果、投与方法、処理時間等により
異なるが、通常成人ひとり尚た(1回につき0.1η〜
500rIWIの範囲で1日1回から数回経口投与され
るか、または特に騒急な処置が必要な場合には、成人ひ
とり当(1回につき1μ2〜10$vの範囲で1日1回
から数回静脈内投与されるか、または0.1μ2〜1q
/時間の範囲で1日1回から数回静脈内持続注入される
。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においでは、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳塘、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロースb e
M A%セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと湿分される。
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においでは、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳塘、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロースb e
M A%セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと湿分される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤
1例えばステアリン酸マグネシウムのようなτ閏滑斉(
礒維素ダルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトー
スのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン
酸のような@解補助剤を含有していてもよい。錠剤また
は丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキソプロピルメチルセルロースフ
タレートナトの胃溶性あるいは楊浴注物質のフィルムで
vl模しでもよいし、また2以上の層で被膜してもよい
。さらにゼラチンのような吸収されつる物質のカプセル
も包含される。
1例えばステアリン酸マグネシウムのようなτ閏滑斉(
礒維素ダルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトー
スのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン
酸のような@解補助剤を含有していてもよい。錠剤また
は丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキソプロピルメチルセルロースフ
タレートナトの胃溶性あるいは楊浴注物質のフィルムで
vl模しでもよいし、また2以上の層で被膜してもよい
。さらにゼラチンのような吸収されつる物質のカプセル
も包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に計容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ削、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えばnI
製氷、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、ii:濁剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防1腐剤をi有していてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ削、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えばnI
製氷、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、ii:濁剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防1腐剤をi有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公用の方法によ
り処方されるスプレー刊が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に岨硫敲水素ナトリウムのような安定剤
と専張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第286
8691号および同第3095355号明細、替に詳し
く記載されている。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公用の方法によ
り処方されるスプレー刊が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に岨硫敲水素ナトリウムのような安定剤
と専張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第286
8691号および同第3095355号明細、替に詳し
く記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の唇液剤、懸濁剤、乳濁剤を包才す
る。水性の浴腹剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
の水性または非水性の唇液剤、懸濁剤、乳濁剤を包才す
る。水性の浴腹剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
非水浴性の@液剤、懸濁剤としては1例えばプロピレン
グリコール、ホリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート80等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラ
クトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アス
パラギン酸〕のような補助剤を含んでもよい。これらは
例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺歯剤の
配合または照射によって無閑化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
グリコール、ホリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート80等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラ
クトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アス
パラギン酸〕のような補助剤を含んでもよい。これらは
例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺歯剤の
配合または照射によって無閑化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を言み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を言み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。
以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のrT L CJおよびrIR
Jの記号は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」および
「赤外吸収スペクトル」を表わし、クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されでいる溶媒の割合は1体積比
を示し、カッコ内の溶媒は使用された浴出各課または展
開済媒を示す。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のrT L CJおよびrIR
Jの記号は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」および
「赤外吸収スペクトル」を表わし、クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されでいる溶媒の割合は1体積比
を示し、カッコ内の溶媒は使用された浴出各課または展
開済媒を示す。
参考例1
(9Z、12Z)−1−ヒドロキシ−オクタデカ−9,
12−ジエン リノール酸エチルエステル体(15,4t ) ヲト7
し二ン(300rPt)にgsし、室温IこてD I
BAL (62,5−一原料エステルの約2等量分)を
1商下し、室温で1時間攪拌したのち、水(20rnt
)をゆっくり滴下し、さらに1時間攪拌した。析出して
きたアルミニウム固形物を戸別し、さらζこそのものを
酢酸エチルにて洗いPMを濃縮し標題化合物11.02
を得た。
12−ジエン リノール酸エチルエステル体(15,4t ) ヲト7
し二ン(300rPt)にgsし、室温IこてD I
BAL (62,5−一原料エステルの約2等量分)を
1商下し、室温で1時間攪拌したのち、水(20rnt
)をゆっくり滴下し、さらに1時間攪拌した。析出して
きたアルミニウム固形物を戸別し、さらζこそのものを
酢酸エチルにて洗いPMを濃縮し標題化合物11.02
を得た。
TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1):Rfo
、32゜ C前例2 (9Z、12Z )−1−メタンスルホニル7−オクタ
デカ−9,12−ジエン (] アルコール体(参考例1で#遺した。、IIOPのメチ
レンクロライド−トリエチルアミン(90ml−10r
st)浴液に水冷攪拌下、メタンスルホニルクロリドC
3.5ml)をゆつ(り加えた。反応混合物を酢酸エチ
ルで金沢し、希塩酸で振って得た有機層を無水硫酸ナト
IJウムで転機後、減圧4縮して矢の物件値を有する漂
題化合物121を得た。
、32゜ C前例2 (9Z、12Z )−1−メタンスルホニル7−オクタ
デカ−9,12−ジエン (] アルコール体(参考例1で#遺した。、IIOPのメチ
レンクロライド−トリエチルアミン(90ml−10r
st)浴液に水冷攪拌下、メタンスルホニルクロリドC
3.5ml)をゆつ(り加えた。反応混合物を酢酸エチ
ルで金沢し、希塩酸で振って得た有機層を無水硫酸ナト
IJウムで転機後、減圧4縮して矢の物件値を有する漂
題化合物121を得た。
TLC( n−へキサン:酢酸エチル=3 : 1 )
:Rf O.24。
:Rf O.24。
参考例3
2−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエ
ニルオキシ〕安息香酸メチルエステルアルゴンガス下,
サリチル曖メチルエステル2、64tのDlvlF (
ジメチルホルムアミド)(45m)浴液に水冷下水素化
ナトリウム653■(at64チ〕を7)IIえた。6
0℃で105+攪拌した後、参考例2で得られたメシレ
ート体5?のDMF(57り浴液を加え、70°Cで2
時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル抽出し
た。有機層を無水硫酸すl−IJウムで乾燥後、減圧濃
縮しで得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(n−へキサン:酢酸エチル=40:1)に付し、次の
物性値を有する標題化合物5.82を得た。
ニルオキシ〕安息香酸メチルエステルアルゴンガス下,
サリチル曖メチルエステル2、64tのDlvlF (
ジメチルホルムアミド)(45m)浴液に水冷下水素化
ナトリウム653■(at64チ〕を7)IIえた。6
0℃で105+攪拌した後、参考例2で得られたメシレ
ート体5?のDMF(57り浴液を加え、70°Cで2
時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル抽出し
た。有機層を無水硫酸すl−IJウムで乾燥後、減圧濃
縮しで得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(n−へキサン:酢酸エチル=40:1)に付し、次の
物性値を有する標題化合物5.82を得た。
TLC(n−へキサン:酢酸エチル=10 : 1):
Rf O,80゜ 参考例4 1− ((9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジ
エニルオキシジ安息香酸 エステル(参考例3で製造した)(,5?)のメ1)/
−/l/−THF(60m−20ml)fllgに、2
規定水酸化すh IJウム(10ml)を加え50〜6
0℃で3時間攪拌した。冷却後、希塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出して、有機層を無水硫酸ナトIJウムで
乾燥後、減圧a帰して次の物性値を有する標題化合物4
.81を与た。
Rf O,80゜ 参考例4 1− ((9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジ
エニルオキシジ安息香酸 エステル(参考例3で製造した)(,5?)のメ1)/
−/l/−THF(60m−20ml)fllgに、2
規定水酸化すh IJウム(10ml)を加え50〜6
0℃で3時間攪拌した。冷却後、希塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出して、有機層を無水硫酸ナトIJウムで
乾燥後、減圧a帰して次の物性値を有する標題化合物4
.81を与た。
TLC(n−へ午サン:酢酸エチル=3:1 ) :R
f O,59゜ 参考例5 3−((9Z、12z)−オクタデカ−9,12−ジエ
ニルオキシ)安息香酸 参考例2で得たメシレート体(1,Or)とm−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステル(663η)を用いて参考
例3および参考例4と同様にしで、次の物性値を有する
標題化合物1.0?を得た。
f O,59゜ 参考例5 3−((9Z、12z)−オクタデカ−9,12−ジエ
ニルオキシ)安息香酸 参考例2で得たメシレート体(1,Or)とm−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステル(663η)を用いて参考
例3および参考例4と同様にしで、次の物性値を有する
標題化合物1.0?を得た。
TLC(n−へ千すン:酢欲エチル=2:1.l:Rf
0.50゜ 参考例6 4−((9Z、12Z、l−オクタデカ−9,12−ジ
エニルオキシ)安息香酸 参考例2で得たメシレート体(1,OS’ )とp−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル(663!Iv)を用
いて参考例3および参考例4と同様にして次の物性値を
有する標題化合物1.01を得た。
0.50゜ 参考例6 4−((9Z、12Z、l−オクタデカ−9,12−ジ
エニルオキシ)安息香酸 参考例2で得たメシレート体(1,OS’ )とp−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル(663!Iv)を用
いて参考例3および参考例4と同様にして次の物性値を
有する標題化合物1.01を得た。
TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1 ) :R
f O,60゜ 参考例7 2− ((9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジ
ェニルチオ9安息香ば アルゴンガス下チオサリチル酸(1,54r)の2規定
水酸化ナトリウム(30rd) MUにメシレート体(
参考列2で製造した) (3,41’ )のベンゼン(
50d)giおよびテトラブチルアンモニウムブロマイ
ド(3,22y)を加えて3時間還流した。反応混合物
を酸性とし、酢酸エチルで抽出して得た有機層を無水硫
酸すl−IJウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキプン:酢酸
エチル=5:1月こ付し、次の物性(直を有する標題化
合物2.02を得た。
f O,60゜ 参考例7 2− ((9Z、12Z)−オクタデカ−9,12−ジ
ェニルチオ9安息香ば アルゴンガス下チオサリチル酸(1,54r)の2規定
水酸化ナトリウム(30rd) MUにメシレート体(
参考列2で製造した) (3,41’ )のベンゼン(
50d)giおよびテトラブチルアンモニウムブロマイ
ド(3,22y)を加えて3時間還流した。反応混合物
を酸性とし、酢酸エチルで抽出して得た有機層を無水硫
酸すl−IJウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキプン:酢酸
エチル=5:1月こ付し、次の物性(直を有する標題化
合物2.02を得た。
TLC(n−ヘキサンニ酢酸エテル=l:1 ) :R
f O,58゜ 実施例1 N−[2−((9z、xzz)−オクタデカ−9,12
−ジエニルオキシンベンゾイル メチレンクロライド2−に洛かしたカルボン酸(参考例
4で型造した) ( 193η)に過剰のオキサリルク
ロIJドを加えて、室温で1時間かきまぜた後、減圧0
縮して相当する酸クロリドを得た。
f O,58゜ 実施例1 N−[2−((9z、xzz)−オクタデカ−9,12
−ジエニルオキシンベンゾイル メチレンクロライド2−に洛かしたカルボン酸(参考例
4で型造した) ( 193η)に過剰のオキサリルク
ロIJドを加えて、室温で1時間かきまぜた後、減圧0
縮して相当する酸クロリドを得た。
次に得られた酸クロライドをメチレンクロライド(1−
)に爵かし、アントラニルfi(68,5η〕のメチレ
ンクロライド−ピリジン(5m/!−0,3m/)溶液
に水冷攪拌下に加えた。15分後に反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸で振って得た残渣を、シリカゲル
カラムクロマト(n−ヘキサン:酢酸エチル:5:1)
に付し、次の物性値を有する標題化合物200 ′Hi
を得た。
)に爵かし、アントラニルfi(68,5η〕のメチレ
ンクロライド−ピリジン(5m/!−0,3m/)溶液
に水冷攪拌下に加えた。15分後に反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸で振って得た残渣を、シリカゲル
カラムクロマト(n−ヘキサン:酢酸エチル:5:1)
に付し、次の物性値を有する標題化合物200 ′Hi
を得た。
生成物の形状:茶色オイル;
TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1):Rf
o、z2: ■R1直Ccm )、 3500〜2200,1
700,1670゜1650.1605,1590.1
520 (’1便護膜法。
o、z2: ■R1直Ccm )、 3500〜2200,1
700,1670゜1650.1605,1590.1
520 (’1便護膜法。
以下参考例4〜7で製造した安7!、香酸誘導体と相当
するアミノ安息香酸を用いC実施例1と同様1こして次
表の本発明化合物を得た。
するアミノ安息香酸を用いC実施例1と同様1こして次
表の本発明化合物を得た。
前記の実施例1(a)〜1(e)の本発明化合物は各々
次のとおり命名される。
次のとおり命名される。
実施例1(a):N ’−(3−((9Z、12Z)−
才クタデカー9.12−ジエニルオキシジベンゾイル)
アントラニル酸 実施例1(b):N −+ 4− ((9Z、12z)
−オクタデカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル
)アントラニル酸 実施例1(e)’3− (2−((9z、12z )−
オクタデカ−9,12−ジエニルオキン〕ベンゾイルア
ミン)安息香酸 実施例1(d):N−(2−((,9Z、12Z)−オ
クタデカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル)−
5−クロロアントラニル酸 実施例1(e):N−(z−((9z、12z)−オク
タデカ−9,12−ジェニルチオ)ベンゾイル)アント
ラニル酸 製剤実施例I N −(2−((9Z、12)−オクタデカ−9,12
−ジエニルオキシ)ベンゾイル)アントラニル酸5?、
繊維素グルコン酸マグネシウム(崩壊剤)200mg、
ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)100■および結
晶セルロース4.72を常法により混合し、打錠して1
錠中に50■の活性成分をJ有する淀削100錠を得た
。
才クタデカー9.12−ジエニルオキシジベンゾイル)
アントラニル酸 実施例1(b):N −+ 4− ((9Z、12z)
−オクタデカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル
)アントラニル酸 実施例1(e)’3− (2−((9z、12z )−
オクタデカ−9,12−ジエニルオキン〕ベンゾイルア
ミン)安息香酸 実施例1(d):N−(2−((,9Z、12Z)−オ
クタデカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル)−
5−クロロアントラニル酸 実施例1(e):N−(z−((9z、12z)−オク
タデカ−9,12−ジェニルチオ)ベンゾイル)アント
ラニル酸 製剤実施例I N −(2−((9Z、12)−オクタデカ−9,12
−ジエニルオキシ)ベンゾイル)アントラニル酸5?、
繊維素グルコン酸マグネシウム(崩壊剤)200mg、
ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)100■および結
晶セルロース4.72を常法により混合し、打錠して1
錠中に50■の活性成分をJ有する淀削100錠を得た
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、 Xは (1)酸素原子または (2)イオウ原子を表わし、 R^1は (1)水素原子または (2)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 R^2は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基を表わし、 nは5〜9を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体または
それらの非毒性塩。 2)が酸素原子である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3)Xがイオウ原子である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 4)R^1が水素原子である特許請求の範囲第1項乃至
第3項のいずれかの項に記載の化合物。 5)R^2が水素原子あるいはハロゲン原子である特許
請求の範囲第1項乃至第4項のいずれかの項に記載の化
合物。 6)化合物が、N−{2−((9Z,12Z)−オクタ
デカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル}アント
ラニル酸である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7)化合物がN−{3−((9Z,12Z)−オクタデ
カ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル}アントラ
ニル酸である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8)化合物が、N−{4−((9Z,12Z)−オクタ
デカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル}アント
ラニル酸である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9)化合物が、3−{2−((9Z,12Z)−オクタ
デカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイルアミノ}
安息香酸である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10)化合物がN−{2−((9Z,12Z)−オクタ
デカ−9,12−ジエニルオキシ)ベンゾイル}−5−
クロロアントラニル酸である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 11)化合物が、N−(2−(9Z,12Z)−オクタ
デカ−9,12−ジエニルチオ)ベンゾイル}アントラ
ニル酸である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12)一般式▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、 nは5〜9を表わし、 Xは (1)酸素原子または (2)イオウ原子を表わす。〕 で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、 R^1は (1)水素原子または (2)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 R^2は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基を表わす。〕 で示されるアミンを反応させることを特徴とする一般式
▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体の製造方法
。 13)一般式▲数式、化学式、表等があります▼( I
) 〔式中、 Xは (1)酸素原子または (2)イオウ原子を表わし、 R^1は (1)水素原子または (2)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わし、 R^2は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 (4)水酸基または (5)ニトロ基を表わし、 nは5〜9を表わす。〕 で示されるアルケニルオキシベンズアミド誘導体、また
はその非毒性塩を有効成分として含有する5−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6495586A JPS62223160A (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6495586A JPS62223160A (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62223160A true JPS62223160A (ja) | 1987-10-01 |
Family
ID=13272969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6495586A Pending JPS62223160A (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62223160A (ja) |
-
1986
- 1986-03-25 JP JP6495586A patent/JPS62223160A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0173516B1 (en) | (Fused)benz(thio)amides | |
EP0235575B1 (en) | Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
US4711903A (en) | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
EP0100172A1 (en) | Amide derivatives | |
JP2627003B2 (ja) | ジーtert―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 | |
HU198192B (en) | Process for producing new tetrazoles with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR100513302B1 (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도 | |
JPH03505335A (ja) | ベンゾサイクリックまたはベンゾヘテロサイクリック酸由来の新規スルホンアミド、その製造法およびその医薬用途 | |
JPH0739369B2 (ja) | フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 | |
JPS6242944A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
JPS609716B2 (ja) | 1,2―ベンズインチアゾリン―3―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
JPH0379336B2 (ja) | ||
JPH0430955B2 (ja) | ||
JPS6338026B2 (ja) | ||
US4740514A (en) | Tetrazole substituted compounds and their anti-allergic use | |
JPS62223160A (ja) | アルケニルオキシベンズアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 | |
EP0296732A1 (en) | Leukotriene antagonists | |
JPS60116657A (ja) | アニリン誘導体 | |
JPH043377B2 (ja) | ||
JPS62240639A (ja) | ジフエニルメタン化合物類 | |
JPH02215764A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
JPS62223159A (ja) | (n−置換フエニル)不飽和脂肪酸アミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 | |
US5135938A (en) | Leukotriene antagonists | |
JPH056534B2 (ja) | ||
JPH01135762A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 |