JPH05506227A

JPH05506227A - 磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー

Info

Publication number: JPH05506227A
Application number: JP91507878A
Authority: JP
Inventors: ウンガー，イヴァン　シー．
Original assignee: イマルクス　ファーマシューティカル　コーポレーション
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1993-09-16
Also published as: EP0526503A1; WO1991015753A1; DE69126429T2; EP0526503B1; DE69131721T2; ATE153860T1; DE69131721D1; ES2103809T3; EP0693288A1; GR3023806T3; EP0693288B1; DE69126429D1; ATE185489T1; EP0526503A4; DK0526503T3; ES2138122T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー本発明は磁気共鳴画像の分野に関し、更に詳細には磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー又はポリマーと造影剤及び／又はガスとの組合せの用途に関する。

先行技術の説明ヒトにおいて疾患を診断するために種々の画像診断技術が用いられている。使用された最初の画像診断技術の１つがＸ＊であった。

Ｘ線では生じた患者の身体の画像は異なった身体組織の密度を反映する。この画像診断技術の診断用途を改良するためには造影剤を使用して消化管とその周辺組織間のような種々の組織間の密度を増大させる。具体的にはバリウム及びヨード造影剤が食道、胃、腸及び直腸を可視化するためにＸ線消化管研究用に広く用いられる。同様に、これらの造影剤は消化管の可視化を改良するためにまた消化管とそれに隣接した血管やリンパ腺のような組織間のコントラストを得るためにＸ線コンピューター断層撮影研究用に用いられる。このような消化管用造影剤は食道、胃、腸及び直腸の内部の密度を高め、消化管系を周辺組織から区別する。

磁気共鳴画像法（ＭＨＩ）はＸ線と異なり電離放射線を使用しない比較的新しい画像診断技術である。コンピューター断層撮影法のようにＭＲＩは身体の断層像を得ることができるが、ＭＲＩは更にいかなるスキャン面（即ち軸、冠、縦又は直交面）の画像をも得ることができる利点を育する。都合の悪いことに、特に腹部及び骨盤領域における身体の診断法としてのＭＲＩの完全な有用性は有効な消化管用造影剤が存在しないことによって妨げられている。そのような薬剤がないと、腸、例えば隣接の軟部組織とリンパ腺を区別するためにＭＲＩを用いることはしばしば困難である。もし良好な造影剤が利用できた場合には画像診断剤としてＭＲＩの全体の有用性が改良し、消化管領域におけるこの種の診断精度が非常に高められる。

ＭＲＩは身体の画像を得るために磁場、高周波エネルギー及び磁場勾配を使用する。組織間のコントラスト又は信号強度の差違は主に組織のＴＩ及びＴ２緩和値及びプロトン密度（実際上は遊離水含量）を反映する。造影剤の使用によって患者の領域の信号強度を変化させるために数種の可能な方法か有効である。例えば造影剤はＴ１、Ｔ２あるいはプロトン密度を変化させるために計画することができる。

Ｃｄ−ＤＴＰＡのような常磁性造影剤は縦緩和を生じＴＩを短縮させる。これはＴ１強調像の信号強度を増加させる。亜鉄酸塩のような超常磁性造影剤は主としてＴ２の短縮を生じ、１２強調像の信号強度を低下させる横緩和に作用する。造影剤はまたプロトン密度を変えることによって、詳しくは信号強度を生じる有効な遊離水の量を減少させることによって作用することができる。

自然内容物のルーメンと比較して信号強度を増大する薬剤は陽性造影剤と呼ばれる。これらの多くはＭＲＩ用造影剤として試験されている。これらは脂肪及び油を含み（Ｎｅｗｈｏｕｓｅ等、ＲａｄｉｏｌｏｇＹ　１４２（Ｐ）：　２４６　（１９８２））、短いＴＩ、長いＴ２及び高プロトン固１ｒ密度並びに水プロトンのＴＩを短縮させることによって信号を増大する種々の常磁性薬剤の結果として信号を増強する。このような常磁性薬剤の具体例としてはＧ　ｄ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　（Ｋｏｒｎｍｅｓｓｅｒ等、Ｍａｇｎ、　Ｒｅ５ｏｎ。

Ｉｍａｇｉｎｇ、　６　：　１２４（１９８８）、Ｌａｎ１ａｄｏ等、ＡＪＲ１５０：　８１７　（１９８８））。

Ｇ　ｄ−ＤＯＴＡ　（Ｈａｈｎ等、Ｍａｇｎ、　Ｒｅ５ｏｎ、Ｉｍａｇｉｎｇ、　６　：　７８（１９８ｇ））、Ｇｄ−オキサレー）　（Ｒｕｎｇｅ、　Ｖ、　Ｍ、等、ＲａｄｉｏｌｏｇＹ、　１４７　：　７８９（１９８３））　、Ｃｒ　 −Ｅ　Ｄ　ＴＡ　（Ｒｕｎｇｅ、　Ｖ、　Ｍ、等、Ｐｈｙｓｊｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ。

Ｍａｄ、　ＮＭＲ，１６：　１１３（１９８４））　、　Ｃｒ　−トリス−アセチルアセトネートＣＣＩａｎｔｏｎ等、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、　１４９　：　２３８　（１９８３））、塩化第二鉄（Ｙｏｕｎｇ等、ＣＴ、　５　：　５４３　（１９８１））　、グルコン酸第−鉄（Ｃ１ａｎｔｏｎ等、ＲａｄｉｏｌｏｇＹ、　１５３　：　１５９　（１９８４））、クエン酸鉄アンモニウム及び硫酸第一鉄（Ｗｅｓｂｅｙ等、ＲａｄｉｏｌｏｇＹ、　１４９　：　１７５（１９８３）、Ｔｓｃｈａｌａｋｏｆｆ等、ＡＪＲ，１４８：　７０３　（１９８７））並びに鉄複合体（Ｗｅｓｂｅｙ等、Ｍａｇｎ。

Ｒｅ５ｏｎ、Ｉｍａｇｉｎｇ、　３　：　５７　（１９８５）　、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ等、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、　１６１　：３１５　（１９８６））がある。

一方信号強度をルーメンから低下させる薬剤は陰性造影剤と呼ばれる。具体例としてはＴ２短縮により信号を減衰させる粒子酸化鉄（Ｈａｈｎ等、ＲａｄｉｏｌｏｇＹ、　１６４　：　３７　（１９８７）、Ｗｉｄｄｅｒ等、ＡＪＲ１４９：　８３９（１９８７））並びにプロトン密度の変化により作用するガス発生物質（Ｗｅ］ｎｒｅｂ等、Ｊ、　Ｃｏｍｐｕｔ、　Ａｓ５ｉｓｔ、　Ｔｏｍｏｇｒ、　８　：　８３５　（１９８４））及びパーフ′ルオロカーボン（Ｍａｔｔｒｅｙ等、ＡＪＲ，１４８：　１２５９　（１９８７））がある。全ての常磁性物質は十分に高い濃度ではＴ２短縮により信号強度の低下を生じることができることも認識すべきである。

存在するＭＨＩ造影剤は全て経口消化管用薬剤として使用する場合多くの制限を受ける。陽性造影剤は固有の螺動運動及び呼吸又は心臓血管作用により加えられる運動から生じる画像ノイズを増加する。Ｇｄ−ＤＴＰＡのような陽性造影剤は更に信号強度が薬剤濃度並びに使用されるパルス系列による複雑さを受けやすい。もし十分に高い濃度の常磁性薬剤が使用されない限り、消化管からの造影剤の吸収は特に小腸の遠位部の画像の解釈を複雑にする（　Ｋｏｒｎｍｅｓｓｅｒ等、Ｍａｇｎ、　Ｒｅ５ｏｎ、　Ｉｍａｇｉｎｇ、　６　：　１２４　（１９８８））　ｏ陰性造影剤は比較的にはパルス系列の変動に敏感でなく、より一致したコントラストを得る。しかしながら高濃度では亜鉄酸塩のような微粒子物は腸液の吸収が起こり超常磁性物質が濃縮される結腸において特に明白な磁化人工物の原因となることができる。陰性造影剤は代表的には脂肪より優れたコントラストを示すが、Ｔ１強調像については陽性造影剤は正常組織に対して優れたコントラストを示す。最も病的な組織は正常組織より長いＴＩ及びＴ２を示すので、７１強調像については暗＜１２強調像については明るくなる。これは理想的な造影剤が７１強調像については明る＜７２強調像については暗くならねばならないことを示す。消化管に関して用いられる現在入手し得るＭＲＩ造影剤はいずれもこれらの二重基準にかなっていない。

存在する造影剤に関して毒性がもう１つの問題点である。いずれの薬剤にもいくらか毒性があり毒性は一般的に用量が関係する。亜鉄酸塩に関しては経口投与後嘔吐並びに血清鉄の一過性の上昇の症状がしばしば生じる。常磁性造影剤Ｇｄ− ＤＴＰＡは錯化剤ジエチレントリアミンペンタ酢酸と結合したガドリニウムの有機金属錯体である。カップリングしないとＭｅｌｔガドリニウムイオンは非常に毒性である。胃が酸を分泌し腸がアルカリを遊離する胃腸管の特性は胃腸に使用している間これらのｐＨ変化の結果として遊離ガドリニウムの錯体からの脱カップリング及び分離の可能性を高める。確かに常磁性か超常磁性の消化管用造影剤の用量を最少にすることは毒性作用のあらゆる可能性を最少にするために重要である。

特に消化管の画像診断ばかりでなく血管系を介するような身体の他の領域の画像診断においても磁気共鳴画像法に有効な新規及び／又は良好な造影剤が必要とされる。本発明はこの重要な目的に関するものである。

くとも１種の生物適合性ポリマーの水溶液からなる。場合によっては造影剤は更に造影剤、特に常磁性、超常磁性及び／又はプロトン密度造影剤と混合させてなる。ポリマー又はポリマーと造影剤との混合物はまた所望により生物適合性ガス、好ましくは空気、酸素、二酸化炭素、窒素、キセノン、ネオン及び／又はアルゴンのようなガスからなる。

本発明はまた患者の体内領域の画像、特に患者の消化管領域の画像を得る方法に関し、該方法は（ｆ）前述の造影剤の１種以上を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる。

最終的には本発明は患者、特に患者の消化管領域の疾患組織の存在の診断方法を包含し、該方法は（ｊ）前述の造影剤の】種以上を患者に投与し、（ｉｉ）領域のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる。

本発明のこれらの及び他の態様は下記の詳細な説明から下記図面と合わせて更に明らかになる。

図面の簡単な説明図１は本発明による造影剤の図解である：図２はポリエチレングリコール％（Ｗ／Ｗ）に対する緩和速度（１／秒）のグラフであり、ここでポリエチレングリコールポリマーはＣｄ−ＤＴＰＡ造影剤を存在させてもさせなくても水溶液である：図３はデキストロース％（Ｗ／Ｗ）に対する緩和速度（１／秒）のグラフであり、ここでデキストロースポリマーはＧｄ−ＤＴＰＡ造影剤を存在させてもさせなくても水溶液である：図４は亜鉄酸塩濃度（ミクロモル）に対するｌ／Ｔ２（１／秒）のグラフであり、ここで亜鉄酸塩濃度剤はセルロースポリマーを存在させてもさせなくても水溶液である（またセルロースポリマーは二酸化炭素ガスを存在させるかまたはさせない）。

望によりポリマーは架橋されてもよい。しかしながらポリマーは架サツカライドを含む。そのようなポリサッカライドとしては例えばアラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、デキストラン、パスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、フンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸及びアルギン酸及び種々の他のホモポリマー又は次のアルドース、ケトース、酸又はアミン：エリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルドロース、グルコース、マンノース、クツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びニューラミン酸の１種以上を含有するようなヘテロポリマーを含む。

高い水結合能力を示すポリマーであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は本発明に用いるのに特に好適である。高い水結合能力と付随する溶液中遊離水の量の減少の結果として、ＰＥＧ及び類似ポリマーは溶液のプロトン密度を変えるように作用する。更にその上、ＰＥＧは溶液からタンパク質の分別沈殿に用いられ、これは一部にはこのポリマーによって生じる排除容量作用によるものと思われ、これによってタンパク質はポリマーによって占有される溶液の領域から排除され、ポリマーの個々の分子間の水室間、即ちポリマー外空間、が濃縮される。この排除及び濃縮作用は図１に図解的に示され、ポリマーは曲線で表わされ、造影剤は黒丸点で表わされる。

ＰＥＧはイオン錯体に対して限られた能力を示すので、常磁性薬剤の前動な濃度及び緩和率はポリマーが存在しないときよりもポリマーとの混合物のときにより高くなるように濃縮されるＧｄ−ＤＴＰＡのような小常磁性キレートを生じる。

これらの及び他の理由のためにＰＥＧ及び関連ポリマーは本発明の特に好ましいポリマーである。

診断効能のために他の好ましいポリマーとしてはポリガラクツロン酸及びデキストランを含む。

本発明のポリマーは磁気共鳴画像用造影剤として単独で水溶液と影剤間に存在し、そのような会合はいわゆる混合物の範囲内にあると考えられる。

多数の造影剤が当業者に周知であり、例えば常磁性、超常磁性及ドロキソベンジルエチレンージアミンジ酢酸（ＨＢＥＤ）　、Ｎ、Ｎ’ロノナンーＮ、Ｎ’、Ｎ ’−）り酢酸（ＮＯＴＡ）、ｌ、４，８゜１１−テトラアザシクロテトラデカン −Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”　−テトラ酢酸（ＴＥＴＡ）及びクリプタンド（即ち巨大環状錯体）を含む。更に好ましい錯化剤はＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ及びクリブタンであり、ＤＴＰＡか最も好ましい。好ましいタンパク質性巨大分子としてはアルブミン、コラーゲン、ポリアルギニン、ポリリジン、ポリヒスチジン、γ−グロブリン及びβ−グロブリンからなる。更に好ましいタンパク質性巨大分子はアルブミン、ポリアルＤＯＴＡＳＧ（１（Ｉ）−ＤＯ３Ａ又はＧｄ（Ｉ［Ｉ）−クリブタン、特に亜鉄酸コバルト及び亜鉄酸ニッケルのようなフェロ又はフェリ磁気影剤の場合共にそのようなガスはしばしば造影剤の効能を増大するスとしては空気、酸素、二酸化炭素、窒素、キセノン、ネオン及び剤に使用することができる。しかしながらポリマーは少なくとも約１重量％の濃度で存在させることが好ましく、約５重量％と約５０重量％のあいだが更に好ましく、一般的には約４０重量％が最も好ましい。当業者が認めるようにこれらのパラメーターの範囲内で最適ポリマー濃度がポリマーの分子量、その水結合能力、並びに使用される個々のポリマーの他の特性によって影響されることは当然である。また、常磁性及びプロトン密度造影剤の場合、造影剤は少なくとも約０．１ミリモルの濃度で存在させることが好ましく、更に好ましくは約０．５ミリモルと約２ミリモルのあいだであり、最も好ましくは約１ミリモルである。超常磁性薬剤の場合、濃度は少なくとも約１ミクロモルであることが好ましく、更に好ましくは約５ミクロモルと約５０ミクロモルのあいだであり、最も好ましくは約１０ミクロモルである。ガスを使用する場合、少なくとも約２０ｐｓｉを投与約１分前に溶液に送気することが好ましく、更に好ましくは約３０ｐＳｊ　と約５０ｐｓｉのあいだであり、最も好ましくは約４０ｐｓｉである。

本発明は一般的に患者を画像診断するのに、詳細には患者の疾患組織の存在を診断するのに有効である。本発明の画像診断方法は本発明の造影剤を患者に投与し、次いで患者の体内領域及び／又はその領域のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することによって行なわれる。患者の領域は患者全体又は患者の特定範囲又は部分を意味する。造影剤は消化管領域の画像を得るのに特に有効であるが、血管系を画像診断したり当業者に容易に明らかな他の方法に更に広く使用することもできる。本明細書で用いられる消化系領域又は消化管とは食道、胃、小及び大腸及び直腸によって定義される患者の領域を含む。本明細書で用いられる血管系とは体内又は体内の臓器又は一部の血管を示す。患者はあらゆる種類の哺乳動物であるかヒトが最も好ましい。

当業者か認めるように投与は脈管内、経口、直腸等に種々の方法で種々の投与剤形を用いて行なうことかできる。走査される領域が消化管領域である場合、本発明の造影剤の投与は経口又は直腸に行なわれることが好ましい。投与されるｆ効な用量及び個々の投与法は年令、体重及び個々の哺乳動物及び走査されるその領域及び使用される本発明の個々の造影剤によって異なるであろう。代表的には用量はより低いレベルで開始し、所望のコントラストが増強されるまで増加される。生物適合性ポリマーの種々の組合わせは造影剤の緩和現象を改変し、粘度、浸透度又は口あたり（経口投与材料の場合）のような特性を変えるために用いられる。本発明の方法を行なう場合、造影剤は単独で又は他の診断用、治療用又は池の薬剤と混合し−て用いることができる。このような他の薬剤としては香味剤又は着色剤のような賦形剤を含む。更に所望により本発明の造影剤はリポソーム又は他の送達賦形剤で被包化することができる。

ポリマー又はポリマーと造影剤及び／又はガス混合物は所望により使用前にオートクレーブにかけて滅菌することができる。

使用される磁気共鳴画像技術は常法であり、例えばり、　Ｍ、　ＫｅａｎＭ、　Ａ、　Ｓｍ４ｔｈ、　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　【ｍａｇｉｎｇ　：　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　（Ｗｊｌｌｉａｍ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ、　Ｂａｌｔｊｍｏｒｅ　１９８６）に記載される。考えられるＭＲＩ技術としては核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び電子スピン共鳴（ＥＳＲ）があるかこれらに限定されない。好ましい画像診断法はＮＭＲである。

当業者に明らかなように、磁気共鳴画像に使用する場合、ポリマー又はポリマーと造影剤及び／又はガスとの混合物は、用いられるポリマーの種類、ポリマーの分子量、ポリマーの濃度、ポリマーと混合する造影剤の種類、選択されるＭＲＩ法の８１類及びＭＲＩ画像診断に用いられるパルス系列の詳細に依存して、ＴＩ　、Ｔ２又はプロトン密度造影剤として操作され、そのような操作のメカニズム全てか本発明の範囲内にあると考えられる。

本発明の造影剤は磁気共鳴画像、特に消化管領域の画像診断においてコントラスト増強薬剤として非常に有効であることを示した。

ポリマー単独を使用するか、本発明によるポリマーと造影剤を混合することによって、同じか又は多くの場合、良好な程度のコントラスト増強効果を得るために全濃度の低い造影剤が用いられる。これは毒性の可能性のある造影剤の大量使用を避けることによって毒性の点ばかりでなく、しばしば更に高価な価格の従来の造影剤を用いないので価格の点でも利点がある。更にその上、超常磁性粒子による陰性造影剤の場合には、低用量の造影剤を使用する能力により磁化人工物が減少される。本発明の明細書に記載されるこれらの及び他の利点は本発明の開示を読みとることにより当業者に容易に明らかになるであろう。

本発明は更に下記実施例に記載される。これらの実施例は添付の請求の範囲の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。

分子量約８０００を育するポリマーポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を種々の濃度（Ｗ／Ｗ　；重量）まで水に溶解した。次いでいくらかのＰＥＧ水溶液に造影剤Ｇｄ−ＤＴＰＡをＧｄ−ＤＴＰＡの最終濃度が１ｍＭになるように加えた。

次いでＰＥＧ及びＰＥＧとＧ　ｄ　−ＤＴＰＡ溶液の緩和率（１／ＴＩ及び１／Ｔ２）をＴｏｓｈｉｂａ　ＭＲ−５０Ａ　Ｏ，５Ｔｅｓｌａ（Ｔ）全身スキャナを用いて試験管内で試験した。結果を表１及び図２に示す。結果が示すようにＰＥＧの存在下では水及びＧｄ−ＤＴＰＡ両方の緩和率は増加する。

最良には緩和速度は単に加算され、即ち実測緩和速度は個々の成分の緩和速度の合計であることが予想される。しかしながら表１及び図２の検査は水中４０％Ｃｗ／ｗ）ＲＥＧ　８０００のＴ１緩和速度か１．３５±０．０４１０．５７であり、水中１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡの緩和速度が４．６８±０．０９１０．５Ｔであることを測定したことを示す。速度か単に加算されるならば４０％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ８０００溶液中１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡの実測緩和速度はおよそ４．６８＋１．３５＝６．０３１０．５Ｔであることが予想される。しかしながら驚くことに表１及び図２の結果はｐＥＧ／水／Ｇｄ−ＤＴＰＡ！合物の緩和速度が実際には１２．８１±０．７２１０．５　Ｔであることを示す。ＴＩ及びＴ２両緩和速度の合計としてポリマー／Ｇｄ−ＤＴＰＡ混合物の緩和速度はＰＥＧ溶液及びＧｄ −ＤＴＰＡ溶液単独の緩和速度の合計より大きいことが認められた。

前述の結果はＧｄ−ＤＴＰＡの前動濃度がポリマーに結合されない水中で増大するように直接ＰＥ０分子の周囲からＧｄ−ＤＴＰＡが排除される結果として生じるものであると解釈される。しかしながら本発明は操作のいかなる理論によっても制限されるものではない。

表１１　［ＤＭ　Ｇｄ−ＤＴＰＡ（Ｄ不在及び存在下ＰＥＧ３０００／水混合物の０．５７ｉ：おける緩和率試料　１　／ＴＩ（１／秒）１　／Ｔ２（１／秒）水　０．２１　ｆ　Ｏ，０４０，６５＋　０．０４１０％ＰＥＧ／水　０．４１　ｆ　Ｏ，０３０，８５：ｔ：　０．０３２０％ＰＥＧ／水　０．６４　ｆ　Ｏ，０２１，１２＋　０．０６３０％ＰＥＧ／水　０．９６　＋　０．０２　１．５７　＋　０．０５４０％ＰＥＧ／水　１．３５　ｆ　Ｏ，０４２，２５＋　０．０８１　ｍＭ　Ｇｄ−ＤＴＰＡ／　水　４．６８　ｆ　Ｏ，１８５，ｆｌｔ５　＋　０．０３１Ｏ％ＰＥＧ／水／　Ｉ　ｍＭ　Ｇｄ−ＤＴＰＡ　５．５８　＝！＝　０．２３　６．８６　＝！＝　０．０２２０％ＰＥＧ／水／１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡ　７．１９±０．５３　８．６９ｆ０．０７３０％ＰＥＧ／水／　１１１１ＭＧｄ−ＤＴＰＡ　９．４２　：ｉ：　０．５８　１２．１１　＋　０．０８４０９６　ＰＥＧ／水／１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡ　Ｉ２．８１＋０．７２　１７．６２＋０．１５実施例２ポリマーデキストロースをＰＥＧの代わりに使用した以外は実質的に実施例１を繰り返した。結果を図３に示す。結果が示すようにデキストロースの存在下では水及びＧｄ−ＤＴＰＡ両方の緩和率か増大する。

また図３が示すようにＰＥＧと同様にデキストロースとＧｄ−ＤＴＰＡ溶液の緩和率は個々の緩和速度の合計より大である。

実施例３ＩｍＭＧｄ−ＤＴＰＡ、３０％　（ｗ／ｗ）ＰＥＧ８０００及び１０％（Ｗ／Ｗ）デキストロースの水溶液を調製しＴＩを報告した以外は実質的に実施例１を繰り返した。Ｔｌ緩和速度１１．６７±１．０９（１／秒）１０．５Ｔを実測した。

えるために異種ポリマーが用いられることを示す。例えば実施例３に示されるように１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡ及び３０％ＰＥＧＦ３０００及び１０％デキストロースの溶液はＴｌ緩和速度１１．６７±１．０９（１／秒）１０．５Ｔを示す。比較的には、１ｍ！ｊＧｄ−ＤＴＰＡ及び３０％ＰＥＣ；８０００の溶液はＴｌ緩和速度９．４２±０．５８（１／秒）１０．５Ｔを示し、１ｍＭＧｄ−ＤＴＰＡ及び１０％デキストロースの溶液はＴｌ緩和速度２−３３±０．０’２（１／秒）１０．５７を示す。

実施例４胃腸管内で分解されない低毒性ポリマーである１０％（Ｗ／Ｗ）セルロースを異なった濃度の亜鉄酸塩造影剤を存在させて又はさせずにまた二酸化炭素を存在させて又はさせずに水溶液として使用する以外は実質的に実施例１を繰り返した。

結果を表２及び図４に示す。結果が示すように、セルロースもまた有効なＴ２緩和剤であり、セルロースのＴ２緩和率は二酸化炭素のようなガスと混合することによって改良される。更に結果は混合ポリマー／亜鉄酸塩造影剤がガスと混合してもしなくてもポリマーあるいは亜鉄酸塩単独と比較した場合、緩和率の点で優れているように亜鉄酸塩の如き超常磁性造影剤とセルロースを混合することができることを示す。詳しくは結果から、ガス化後の１０ｍＭ亜鉄酸塩と１０％セルロースを含有する試料のＴ２緩和率が水中亜鉄酸塩の４０ｍ１Ｊ分散液よりＴ２緩和率が高いことを見ることができる。直接の結論は少なくとも４フアクターによって投与される亜鉄酸塩の用量を減少し、更に同程度のコントラスト増強を得ることが可能であることである。これは造影剤の毒性の可能性を減少させる点で明確な利点である。

表２水／亜鉄酸塩及びセルロース／水／亜鉄酸塩混合物の０．５Ｔにおける緩和率＋１０ｍＭ　亜鉄酸塩　１．１６±０．０１　５．４５±０．０７＋　２０ｍＭ　亜鉄酸塩　１．９２±０．０３　１０．２０±０．１０＋４０ｍＭ　亜鉄酸塩　３．６０±０．１０　２０．２４±０．４３水中１０％セルロース　−１２，７６±０．０８＋ガスで加圧　０．７６±０．０１　１５．９５±０，０５ガス＋１０−　亜鉄酸塩　１，９８±０．０３　２２．８２±０．６２ガス＋２０ｍＭ　亜鉄酸塩　２．４１±０．０３　２６．７５±０．３２ガス＋４０ｍＭ　亜鉄酸塩　４．１５±０．１１　３７．４２±０．９４測定され、１／Ｔ２は７９．４１±３．２０ミリモルー’　５ｅｃ−’に測定された。

た。

７及び８に上昇させるのに十分な量で溶液に加える以外は実質的に実施例６の操作を繰り返した。これらの種々のｐＨレベルにおける溶液の緩和率（１／ＴＩ及びＩ／Ｔ２）をＴｏｓｈｉｂａ　ＭＲＴ　−５０Ａｏ、　５Ｔｅｓｌａ（Ｔ）全身スキャナを用いて試験管内で試験した。結果を以下の表３に示す。

表３種々のｐＨレベルの水／ポリガラクツロン酸／Ｍｎ（Ｉ［）混合物の０．５Ｔにおける緩和率ｐＨ６４，１０±０．１９２　７．９４１±０．３２０ｐＨ７３，７３±０．２１５　６．２９±０．２４０ｐＨ８４，１１±０．５４６　６．６４±０．２６８本明細書に示され記載されたものに加えて種々の変更が上記記載から当業者に明らかになるであろう。そのような変更もまた添付の請求の範囲の範囲内に属するものである。

ポリマーホリエチレングリコール％（Ｗ　／　Ｗ　）デキストロース％（ｗ　／　ｗ　）亜鉄酸塩濃度（ミクロモル）図４要約書磁気共鳴画像法において使用される新規な造影剤を記載する。そのような造影剤は生物適合性ポリマーを単独あるいは常磁性、超常磁性又はプロトン密度造影剤の如き造影剤の一種以上との混合物からなる。更に、ポリマー又はポリマーと造影剤との混合物は一種以上の生物適合性ガスと混合することもでき、得られる製剤の緩和性を増加させる。

国際調査報告 −惰内−＾−ｔｍ１１−．ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２４２９Ｐｅｒ／ＵＳ９１１０２４２９ＡｒｔＵｎｌｔ　１２９１、Ｏａｔｍｓ　１−３．８−８．１２−１６．　ａｎｄ　２５−３０．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ａ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｅｄｉｕｍｃａｍｐｒ諒■ａ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ａｎｄ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｒ　ｕｓｉｎｇ　５ａｉｄ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｆｏｒ　ｍａｇｎｅｔｌメ@ｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ　（ＭＲＩ）、　ｃｌａｓｓｔｆｌｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　４２４．　ｔａｂｄ叫９゜Ｉｆ、　Ｏａｉｍｓ　４晶１０，２２−２４．３３．　ａｎｄ　３４．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ古ａｗｎ　ｔｏ　ａ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｅｄ撃狽窒■ ＣＯｍｐｒｉ５ｉｎｇｐａｒａｍａｇｎｅｔｌｃ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ、　ｏｐｔｌｏｎａｌｌｙ　ｃｈｅｌａｌｅｄ　ｔｏ　≠獅凵@ｏｒ　ａ　ｂｒｏａｄｃｌａｓｓ　ｏｒ　ｃｈｅｌａｔＬｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ａ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ａｎｄ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｒ　ｕｓｉｎｇ　５≠奄п@ｐｏｌｙｍｅｒ　ｆｏｒｍａｇｎｅＬＩｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　（ＭＲ［）、　ｃｌａｓｄｆｌｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　１２Ｂ、　ｓｕ反１ａ唐刀@６５４ＣΔ。

ＩＩｌ、　Ｃｌａｉｍｓ　５，１１，１７−２１．２１．　ａｎｄ　３２．　ｄｒａｗｎ　（ｏ山１ｗｎ　ｔｏ　ａ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍ■р奄浮■ ｃｏｍｐ山−ａｎｙ　ｂｌｏｃｏｍｐａｔａｂｌｅ　ｇａｓ　ａｎｄ　ａｎｙ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ａｎｄ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｒ　ｕｓｉ獅■@ｓ♂１ｄｐｏｌｙｍｅｒ　ｆｏｒ　ｍａｇｎｅＬＩｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　＜ＭＲＩ）、　ｄａｓｔｌｎｅｄ　ｉｎ　０ａｓｓ　S２４．　先腕１ａｓｓ６１３゜Ｅｘａｍｉｎｅｒ、Ｏｎｅ　ｓｋ口ｌｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｔ　ｃｏｕｌｄ　ｒｅａｄｉｌｙ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎ狽奄盾氏@ｏｒ　Ｇｒｏｕｐ　１ｗ１ｔｈｏｕｔ　ｐｒａｃＬｌｄｎｇ　Ｏｒ　Ｉｎｆｒｉｎｇｉｎｇ　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎＬｌｏ＋１（ｓ）　ｏｒ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｌｌ−撃撃P．５ｉｎｃｅ　ｅａｃｈ　ｏｒｔｈｅ　ｃｏｍｐｏＳｌｔｌｏｎｓ　ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ａｂｏｖｅ　ｃｏｎｔａ−］■ｈ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｔｎｇｒｅｃｉｌｅｎ狽刀@ｅａｃｈ　ｂ　ａｎｌｎｄｅｐｅｎｄａｎｔ　Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅａｃｈ　Ｉｓ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｒ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　Ｉｔｓ　ｏｗｎ@ｐａｔｅｎｔ。

Ｂｅｃａｕｓｅ　ｔｈｅｓｅ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎｓ　ａｒｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒｅａｓｏｎｓ　ｇｌｖｅｎ　ａｂｏ魔■@ａｎｄ　ｈａｖｅａｃｑｕｌｒｅｄ　ａ　５ｅｐａｒａｔｅ　５ｔａｔｕｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｔ　ａｓ　ｓｈｏｗｎ　ｂｙ　ｊｈｅｔｒ　ｄｌ汀ｍｅｎｔ@ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ。

ｒｅｓＬｒｊｃｔｊｏｎ　ｆｏｒ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｐｕｒｐｏｓｅｓ　ａｓ　Ｉｎｄｉｃａｔｅｄ　Ｉｓ　ｐｒｏｐｅｒ。

Claims

【特許請求の範囲】

１．生物適合性合成ポリマーの水溶液を造影剤と混合させてなる磁気共鳴画像用造影剤。
２．ポリマーがポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、プルロン酸、プルロン酸アルコール、ポリビニル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される請求項１記載の造影剤。
３．ポリマーがポリエチレングリコールであるポリエチレンである請求項２記載の造影剤。
４．造影剤が常磁性、超常磁性及びプロトン密度造影剤からなる群から選択される請求項１記載の造影剤。
５．造影剤が更に生物適合性ガスからなる請求項１記載の造影剤。
６．生物適合性合成非架橋ポリマーの水溶液からなる磁気共鳴画像用造影剤。
７．ポリマーがポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、プルロン酸、プルロン酸アルコール、ポリビニル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される請求項６記載の造影剤。
８．ポリマーがポリエチレングリコールであるポリエチレンである請求項７記載の造影剤。
９．造影剤が更に造影剤をポリマーと混和させてなる請求項６記載の造影剤。
１０．造影剤が常磁性、超常磁性及びプロトン密度造影剤からなる群から選択される請求項９記載の造影剤。
１１．造影剤が更に生物適合性ガスからなる請求項６記載の造影剤。
１２．実質的に少なくとも１種の生物適合性非架橋ポリマーの水溶液からなる磁気共鳴画像用造影剤。
１３．ポリマーがポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、プルロン酸、プルロン酸アルコール、ポリビニル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される請求項１２記載の造影剤。
１４．ポリマーがポリエチレングリコールであるポリエチレンである請求項１３記載の造影剤。
１５．非架橋ポリマーがアラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、レバン、フコイダン、カラゲーナン、ガラクトカロロース、ペクチン酸、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、パスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸及び他のホモポリマー又はエリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリスルロース、リプロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、グルクロン酸、グルコン酸、グルカリン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びニューラミン酸からなる群から選択される少なくとも１種以上のアルドース、ケト−ス、酸又はアミンを含有するヘテロポリマーからなる群から選択される請求項１２記載の造影剤。
１６．非架橋ポリマーがポリガラクツロン酸及びデキストランからなる群から選択される請求項１５記載の造影剤。
１７．本質的に少なくとも１種の生物適合性ポリマー及び少なくとも１種の生物適合性ガスの水溶液からなる造影剤。
１８．ポリマーがポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、プルロン酸、プルロン酸アルコール、ポリビニル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される請求項１７記載の造影剤。
１９．ポリマーがポリエチレングリコールであるポリエチレンである請求項１８記載の造影剤。
２０．ポリマーがアラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、レバン、フコイダン、カラゲーナン、ガラクトカロロース、ペクチン酸、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、パスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸及び他のホモポリマー又はエリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリスルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、グルクロン酸、グルコン酸、グルカリン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びニューラミン酸からなる群から選択される少なくとも１種以上のアルドース、ケト−ス、酸又はアミンを含有するヘテロポリマーからなる群から選択される請求項１７記載の造影剤。
２１．ポリマーがポリガラクツロン酸及びデキストランからなる群から選択される請求項２０記載の造影剤。
２２．ポリガラクツロン酸及びデキストランからなる群から選択される少なくとも１種の生物適合性ポリマーの水溶液を造影剤と混合してなる造影剤。
２３．ポリマーがポリガラクツロン酸である請求項２２記載の造影剤。
２４．造影剤がＭｎ（ＩＩ）である常磁性イオンである請求項２２記載の造影剤。
２５．（ｉ）請求項１記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の体内領域の画像を得る方法。
２６．（ｉ）請求項１記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）患者のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の疾患組織の存在の診断方法。
２７．（ｉ）請求項６記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の体内領域の画像を得る方法。
２８．（ｉ）請求項６記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）患者のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の疾患組織の存在の診断方法。
２９．（ｉ）請求項１２記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の体内領域の画像を得る方法。
３０．（ｉ）請求項１２記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）患者のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の疾患組織の存在の診断方法。
３１．（ｉ）請求項１７記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の体内領域の画像を得る方法。
３２．（ｉ）請求項１７記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）患者のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の疾患組織の存在の診断方法。
３３．（ｉ）請求項２２記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）領域の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の体内領域の画像を得る方法。
３４．（ｉ）請求項２２記載の造影剤の診断的に有効な量を患者に投与し、（ｉｉ）患者のあらゆる疾患組織の可視像を得るために磁気共鳴画像法を用いて患者を走査することからなる患者の疾患組織の存在の診断方法。