DE69131721T2 - Polymere als Kontrastmittel bei magnetischer Resonanz - Google Patents
Polymere als Kontrastmittel bei magnetischer ResonanzInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der magnetischen Resonanz-Abbildung (des magnetischen Resonanz-Imagings, MRI), insbesondere die Verwendung von Polymeren, ggf. in Kombination mit Kontrastmitteln und/oder Gasen als Kontrastmitteln für die magnetische Resonanz-Abbildung.
- Es gibt eine Vielzahl von Abbildungstechniken, die verwendet worden sind, um Krankheiten beim Menschen zu diagnostizieren. Eine der ersten Abbildungstechniken, die verwendet worden ist, waren Röntgenstrahlen. Bei Verwendung von Röntgenstrahlen spiegeln die vom Körper der Patienten erzeugten Bilder die verschiedenen Dichten der Körperstrukturen wider. Um die diagnostische Brauchbarkeit dieser Abbildungstechnik zu verbessern, werden Kontrastmittel verwendet, um die Dichte zwischen den verschiedenen Strukturen, wie zwischen dem gastrointestinalen Trakt und seinen umgebenden Geweben, zu erhöhen. Zum Beispiel werden Barium und jodierte Kontrastmittel ausgiebig für Untersuchungen im gastrointestinalen Bereich mittels Röntgenstrahlen verwendet, um den Ösophagus, den Magen, die Därme und den Rektum sichtbar zu machen. Diese Kontrastmittel werden gleichfalls verwendet für Röntgenstrahler-berechnete tomographische Studien, um den gastrointestinalen Trakt besser erkennbar zu machen und um beispielsweise einen Kontrast zwischen dem Trakt und den benachbarten Strukturen wie den Gefäßen oder Lymphknoten zu ermöglichen. Solche gastrointestinalen Kontrastmittel erlauben die Erhöhung der Dichte innerhalb des Ösophagus, des Magens, der Därme und des Rektum und auch die Differenzierung zwischen dem gastrointestinalen System und den umgebenden Strukturen.
- Die magnetische Resonanz-Abbildung (MRI) ist eine relativ neue Abbildungstechnik, die, anders als die auf Basis der Röntgenstrahlen, keine ionisierende Strahlung verwendet. Wie die berechnete Tomographie kann MRI Bilder des Körpers im Querschnitt machen, wobei MRI jedoch den zusätzlichen Vorteil aufweist, Bilder in jeder beliebigen Abtastebene machen zu können (d. h. axial, coronal, sagittal oder orthogonal). Unglücklicherweise wird die volle Brauchbarkeit von MRI als diagnostische Methode für den Körper, insbesondere in der abdominalen und Beckenregion, dadurch behindert, daß ein wirksames gastrointestinales Kontrastmittel fehlt. Ohne ein solches Mittel ist es oft schwierig, bei Verwendung von MRI die Därme von beispielsweise angrenzenden weichen Geweben und Lymphknoten zu unterscheiden. Wenn bessere Kontrastmittel verfügbar wären, würde die Insgesamt-Brauchbarkeit von MRI als Abbildungsmittel verbessert, und die diagnostische Genauigkeit dieser Methode im gastrointestinalen Bereich würde deutlich erhöht.
- MRI verwendet ein magnetisches Feld, Radiofrequenz-Energie und magnetische Feldgradienten, um Bilder von dem Körper zu machen. Die Unterschiede in der Intensität des Kontrasts oder des Signals zwischen Geweben spiegeln hauptsächlich die T1- und T2- Relaxationswerte und die Protonendichte (tatsächlich den Gehalt an freiem Wasser) der Gewebe wider. Dadurch, daß die Signalintensität in einem Bereich eines Patienten mittels Verwendung eines Kontrastmittels verändert wird, sind verschiedene denkbare Ansätze verfügbar. Zum Beispiel könnte ein Kontrastmittel entworfen werden, um entweder T1, T2 oder die Protonendichte zu verändern.
- Ein paramagnetisches Kontrastmittel wie Gd-DTPA verursacht longitudinale Relaxation und Verkürzung von T1. Dies erhöht die Signalintensität bei T1-gewichteten Bildern. Ein superparamagnetisches Kontrastmittel wie Ferrite arbeitet vornehmlich bezüglich der transversen Relaxation und verursacht eine Verkürzung von T2 und eine Verringerung der Signalintensität bei T2-gewichteten Bildern. Ein Kontrastmittel könnte auch durch Änderung der Protonendichte wirken, insbesondere durch Verringerung der Menge an verfügbarem freien Wasser, das die Signalintensitätverursacht.
- Mittel, die die Signalintensität von dem Lumen im Vergleich zu dem nativen Gehalt erhöhen, werden als positive Kontrastmittel bezeichnet. Eine Reihe dieser positiven Kontrastmittel sind als Kontrastmittel für MRI getestet worden. Sie umfassen Feate und Öle (Newhouse et al., Radiologv, 142(P): 246 (1982)), die das Signal vergrößern als ein Ergebnis ihres kurzen T1, ihres langen T2 und ihrer hohen ihnen eigenen Protonendichte. Sie umfassen außerdem verschiedene paramagnetische Mittel, die das Signal dadurch verstärken, daß sie T1 der Wasser-Protonen verringern. Beispiele solcher paramagnetischen Mittel umfassen Gd-DTPA (Kornmesser et al., Magn. Reson. Imaging, 6: 124 (1988) und Laniado et al., AJR, 150: 817 (1988)), Gd-DOTA (Hahn et al. Magn. Reson. Imaging, 6 : 78 (1988)), Gd-oxalat (Runge, V. M. et al., Radioloay, 147: 789 (1983)), Cr-EDTA (Runge, V. M. et al., Physiol. Chem. Phys. Med. NMR, 16: 113 (1984)), Cr-Tris-acetylacetonat (Clanton et al., Radiology, 149: 238 (1983)), Eisen(III)- chlorid (Young et al., CT, 5: 543 (1981)), Eisen(II)-gluconat (Clanton et al., Radiologv, 153: 159 (1984)), Eisen(III)-ammoniumcitrat und Eisen(II)-sulfat (Wesbey et al., Radiology, 149: 175 (1983) und Tscholakoff et al., AJR, 148: 703 (1987)) sowie auch Eisenkomplexe (Wesbey et al., Magn. Reson. Imaging, 3: 57 (1985) und Williams et al., Radiology, 161 : 315 (1986)).
- Im Gegensatz dazu werden Mittel, die die Signalintensität von dem Lumen vermindern, als negative Kontrastmittel bezeichnet. Beispiele umfassen einzelne Eisenoxide (Hahn et al., Radiology, 164: 37 (1987), Widder et al., AJR, 149: 839 (1987)), die das Signal über eine Verkürzung von T2 abschwächen, ebenso wie Gas-entwickelnde Materialien (Weinreb et al., J. Comput. Assist. Tomogr., 8: 835 (1984)) und Perfluorkohlenstoffe (Mattrey et al., AJR, 148: 1259 (1987)), die über Veränderungen in der Protonendichte wirken. Es sollte berücksichtigt werden, daß alle paramagnetischen Substanzen bei genügend hohen Konzentrationen auch zu einer Minderung der Signalintensität über Verkürzung von T2 führen können.
- Die existierenden MRI-Kontrastmittel haben alle den Nachteil, daß sie einer Anzahl von Beschränkungen unterliegen, wenn sie oral als gastrointestinale Mittel verwendet werden. Positive Kontrastmittel erhöhen das Abbildungsgeräusch, das von intrinsischen peristaltischen Bewegungen und von Bewegungen aufgrund von Atmung oder kardiovaskulärer Tätigkeit verursacht wird. Positive Kontrastmittel wie Gd-DTPA sind außerdem insofern kompliziert, als die Signalintensität von der Konzentration des Mittels wie auch von der verwendeten Pulssequenz abhängt. Die Absorption des Kontrastmittels durch den gastrointestinalen Trakt kompliziert die Auswertung der Abbildungen, insbesondere in den vom Dünndarm entfernt gelegenen Regionen, wenn nicht genügend hohe Konzentrationen der paramagnetischen Spezies verwendet werden (Kornmesser et al., Magn. Reson. Imaging, 6: 124 (1988)). Negative Kontrastmittel sind vergleichsweise weniger sensitiv gegenüber einer Veränderung der Pulssequenz und sorgen für einen konsistenteren Kontrast. Bei hohen Konzentrationen können einzelne Kontrastmittel wie die Ferrite jedoch magnetische Suszeptibilitäts-Artefakte erzeugen, die insbesondere im Colon offensichtlich werden, wo die Absorption der intestinalen Flüssigkeit erfolgt und sich das superparamagnetische Material sich ansammeln kann. Negative Kontrastmittel weisen typischerweise einen gegenüber Fetten überlegenen oder verbesserten Kontrast auf, wohingegen positive Kontrastmittel bei T1-gewichteten Abbildungen jedoch einen verbesserten Kontrast gegenüber Normalgewebe aufweisen. Da die meisten pathologischen Gewebe ein längeres T1 und T2 als normales Gewebe aufweisen, werden sie auf T1- gewichteten Abbildungen dunkel und auf T2-gewichteten Abbildungen hell erscheinen. Dies würde bedeuten, daß ein ideales Kontrastmittel hell erscheinen sollte auf T1- gewichteten Abbildungen und dunkel auf T2-gewichteten Abbildungen. Keines der gegenwärtig verfügbaren MRI-Kontrastmittel für die Verwendung im gastrointestinalen Trakt erfüllt dieses Doppelkriterium.
- Die Toxizität ist ein weiteres Problem bei den derzeit existierenden Kontrastmitteln. Jeder Wirkstoff ist irgendwie toxisch, wobei die Toxizität im allgemeinen von der Dosis abhängt. Bei den Ferriten treten oft Symptome von Übelkeit nach oraler Verabreichung auf, außerdem Blähungen (Flatulenz) und ein vorübergehender Anstieg des Eisens im Serum.
- Das paramagnetische Kontrastmittel Gd-DTPA ist ein organometallischer Komplex von Gadolinium, gekoppelt mit dem Komplexierungsmittel Diethylentriaminpentaessigsäure. Ohne die Kupplung ist das freie Gadoliniumion hochgradig toxisch. Die Besonderheiten des gastrointestinalen Trakts in der Form, daß der Magen Säuren sekretiert und die Därme alkalische Substanzen freisetzen, erhöhen die Möglichkeit der Entkopplung und Trennung des freien Gadolinium von dem Komplex als Ergebnis dieser pH-Wechsel während der gastrointestinalen Verwendung. Um mögliche toxische Wirkungen gering zu halten, ist es sicherlich wichtig, die Dosis jeglichen gastrointestinalen Kontrastmittels zu minimieren, sei es ein paramagnetisches oder ein superparamagnetisches Kontrastmittel.
- Neue und/oder bessere Kontrastmittel, die in der magnetischen Resonanz-Abb. Verwendung finden, insbesondere in der Abbildung des gastrointestinalen Trakts, aber auch in der Abbildung von anderen Körperregionen wie das Gefäßsystem werden deshalb gebraucht. Die vorliegende Erfindung betrifft eine solche Verwendung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kontrastmittel für die magnetische Resonanz- Abbildung, wobei das Kontrastmittel eine wäßrige Lösung mindestens eines biokompatiblen nicht-vernetzten Polymers und ein biokompatibles Gas umfaßt. Gegebenenfalls umfaßt das Kontrastmittel weiterhin Kontrastmittel in abgemischter Form, insbesondere paramagnetische, superparamagnetische und/oder Protonendichte- Kontrastmittel. Das Polymer oder das Polymer und das Kontrastmittel in Abmischung umfassen auch biokompatible Gase, vorzugsweise Gase wie Luft, Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff, Xenon, Neon und/oder Argon.
- Die vorliegende Erfindung läßt sich auf ein Verfahren anwenden, eine Abbildung eines inneren Bereichs eines Patienten bereitzustellen, insbesondere eine Abbildung der gastrointestinalen Region des Patienten, dem ein oder mehrere der zuvor genannten Kontrastmittel verabreicht worden sind, wobei das Verfahren den Schritt umfaßt, den Patienten unter Verwendung der magnetischen Resonanz-Abbildung zum Erhalt sichtbarer Abbildungen des Bereichs abzutasten.
- Schließlich ist die vorliegende Erfindung in einem Verfahren zur Diagnose vorliegenden erkrankten Gewebes in dem Patienten nützlich.
- Ein Zweck der vorliegenden Erfindung wird anhand der folgenden detaillierten Beschreibung klarer, wenn diese gemeinsam mit den nachfolgenden Abbildungen betrachtet wird.
- Abb. 1 ist eine schematische Abbildung eines Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung;
- Abb. 2 ist eine grafische Abbildung der Relaxationsrate (1/sec) gegen den Prozent-gehalt (w/w) Polyethylenglycol, wobei das Polyethylenglycol-Polymer in wäßriger Lösung, sowohl mit als auch ohne ein Gd-DTPA-Kontrastmittel vorliegt;
- Abb. 3 ist eine grafische Abbildung der Relaxationsrate (1/sec) gegen den Prozent-gehalt (w/w) Dextrose, wobei das Dextrose-Polymer in wäßriger Lösung sowohl mit als auch ohne ein Gd-DTPA-Kontrastmittel vorliegt;
- Abb. 4 ist eine grafische Darstellung von 1/T2 (1/sec) gegen die Ferrit-Konzentration (mikromolar), wobei das Ferrit-Kontrastmittel in wäßriger Lösung sowohl mit als auch ohne ein Cellulose-Polymer vorliegt (und wobei das Cellulose- Polymer mit und ohne Kohlendioxid-Gas vorliegt).
- Irgendeines der großen Vielzahl von biokompatiblen Polymeren, die im Stand der Technik bekannt sind, kann für das Mittel und die Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wie dem einschlägigen Fachmann ohne weiteres klar sein wird, gibt es zahlreiche Sorten solcher Polymere. Vorzugsweise ist das Polymer der Wahl eines, das eine relative hohe Wasserbindungs-Fähigkeit aufweist. Weiterhin weist das Polymer vorzugsweise eine begrenzte Fähigkeit zur Ionen-Komplexierung auf. Wenn die Abbildung der gastrointestinalen Region gewünscht ist, wird vorzugsweise ein Polymer gewählt, das im wesentlichen nicht von der gastrointestinalen Region absorbiert bzw. in ihr abgebaut wird. Die Polymere, die gemäß der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können entweder synthetischen oder natürlichen Ursprungs sein. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff Polymer eine Verbindung, die aus zwei oder mehr sich wiederholenden Monomer- Einheiten aufgebaut ist, vorzugsweise aus 10 oder mehr sich wiederholenden Monomer- Einheiten. Die Polymere können vernetzt sein, sofern erforderlich. Vorzugsweise sind die Polymere jedoch nicht vernetzt.
- Beispielhafte synthetische Polymere, wie sie für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Polyethylene (wie Polyethylenglycol), Polyoxyethylene (wie Polyoxyethylenglycol), Polypropylene (wie Polypropylenglycol), Pluronsäuren und Alkohole, Polyvinyle (wie Polyvinylalkohol) und Polyvinylpyrrolidon. Beispielhafte natürliche Polymere, die für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Polysaccharide. Solche Polysaccharide umfassen, zum Beispiel, Arabinane, Fructane, Fucane, Galaktane, Galacturonane, Glucane, Mannane, Xylane wie Inulin), Lävan, Fucoidan, Karraghen, Galaktocarolose, Pektinsäure, Amylose, Pullulan, Glykogen, Amylopektin, Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextran, Pustulan, Chitin, Agarose, Keratan, Chondroitin, Dermatan, Hyaluronsäure und Alginsäure und verschiedene andere Homopolymere oder Heteropolymere wie solche, die mindestens eine oder mehrere Aldose-, Ketose-, Säure- oder Amin-Funktion enthalten: Erythrose, Threose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Glukose, Mannose, Gulose, Idose, Galaktose, Talose, Erythrulose, Ribulose, Xylulose, Psicose, Fruktose, Sorbose, Tagatose, Glukuronsäure, Glukonsäure, Glukarsäure, Galakauronsäure, Mannuronsäure, Glukosamin, Galaktosamin und Neuraminsäure.
- Polyethylenglycol (PEG), ein Polymer, das eine hohe Wasserbindungs-Kapazität aufweist, ist für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung besonders geeignet. Als Ergebnis seiner hohen Wasserbindungs-Kapazität und gleichzeitigem verminderten Gehalt an freiem Wasser in der Lösung dient PEG wie auch ähnliche Polymere dazu, die Protonendichte in der Lösung zu verändern. Außerdem wird PEG für die fraktionierte Präzipitation von Proteinen aus Lösungen verwendet, wobei die Verwendung teilweise aufgrund der Wirkungen des ausgeschlossenen Volumens, verursacht durch dieses Polymer, beruht, wobei das Protein aus Bereichen der Lösung ausgeschlossen wird, die durch das Polymer besetzt sind und dadurch in den Wasser-Räumen, das heißt, den Extra- Polymeren-Räumen zwischen den einzelnen Molekülen des Polymers konzentriert wird. Dieser Ausschluß- und Konzentrationseffekt wird schematisch in Abb. 1 dargestellt, wobei das Polymer durch die gewundenen Linien und das Kontrastmittel durch die schwarzen Punkte dargestellt sind. Da PEG eine beschränkte Fähigkeit zur Ionen- Komplexierung aufweist, verursacht es, daß ein kleiner paramagnetischer Chelat wie Gd- DTPA konzentriert wird, so daß die effektive Konzentration und die Relaxivität der paramagnetischen Spezies in Gemischen mit dem Polymer höher sind als in Abwesenheit des Polymers. Aus diesen und anderen Gründen sind PEG und verwandte Polymere besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung.
- Aus Gründen der diagnostischen Effizienz sind auch andere Polymere wie Polygalacturonsäure und Dextran bevorzugt.
- Die Polymere der vorliegenden Erfindung können mit dem biokompatiblen Gas in einer wäßrigen Lösung als ein Kontrastmittel für die magnetische Resonanz-Abbildung verwendet werden. Alternativ kann das Gemisch Polymer/Gas mit einem konventionellen Kontrastmittel verwendet werden, sofern dies gewünscht ist. Mit dem Begriff Gemisch ist gemeint, daß das Kontrastmittel lediglich zu dem Polymer-enthaltenden Mittel gegeben wird. Eine chemische Bindung mit dem Polymer mittels kovalenter Bindung ist nicht gemeint. Elektrostatische Wechselwirkungen und Wasserstoffbindungen können jedoch zwischen dem Polymer und den Kontrastmitteln bestehen. Solche Wechselwirkungen fallen mit unter den oben verwendeten Begriff Gemisch.
- Zahlreiche Kontrastmittel sind dem einschlägigen Fachmann bekannt und umfassen, zum Beispiel, paramagnetische, superparamagnetische und Protonendichte-Kontrastmittel.
- Beispielhafte paramagnetische Kontrastmittel, die für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen stabile freie Radikale (wie stabile Nitroxide) wie auch Verbindungen, die Übergangs-, Lanthaniden- und Actiniden- Elemente, kovalent oder nicht-kovalent gebunden an Komplexbildner oder proteinöse Makromoleküle. Bevorzugte Elemente umfassen Gd(III), Mn(II), Cu(II), Cr(III), Fe(II), Fe(III), Co(II), Er(II), Ni(II), Eu(III) und Dy(III). Bevorzugterweise umfassen die Elemente Gd(III), Mn(II), Cu(II), Fe(II), Fe(III), Eu(III) und Dy(III), insbesondere Gd(III). Bevorzugte Komplexbildner umfassen, zum Beispiel, Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1,4,7,10-Tetraazacylododecan- N,N',N',N'''-tetraessigsäure (DOTA), 1,4,7,10-Tetraaza-cyclododecan-N,N',N"- triessigsäure (DO3A), 3,6, 9-Triaza-12-oxa-3,6, 9-tricarboxymethylen-10-carboxy-13- phenyl-tridecansäure (B-19036), Hydroxybenzylethylendiamindiessigsäure (HBED), N,N'- bis(pyridoxyl-5-phosphat)ethylendiamin, N,N'-diacetat(DPDP), 1,4,7-Triazacyclononan- N,N',N"-triessigsäure (NOTA), 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N",N'''- tetraessigsäure (TETA) und Kryptanden (das sind makrozyklische Komplexe). Besonders bevorzugterweise sind die Komplexbildner DTPA, DOTA, DO3A und Kryptanden, am allermeisten bevorzugt ist DTPA.
- Bevorzugte proteinöse Makromoleküle sind Albumin, Collagen, Polyarginin, Polylysin, Polyhistidin, γ-Globulin und β-Globulin. Bevorzugterweise umfassen die proteinösen Makromoleküle Albumin, Polyarginin, Folylysin und Polyhistidin. Besonders bevorzugterweise sind die paramagnetischen Kontrastmittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Gd(III)-DTPA, Gd(III)-DOTA, Gd(III)-D03A oder Gd(III)- Kryptanden, insbesondere Gd(III)-DTPA.
- Beispielhafte superparamagnetische Kontrastmittel, die für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen ferro- oder ferrimagnetische Verbindungen, wie reines Eisen, magnetisches Eisenoxid (wie Magnetit), γ-Fe&sub2;O&sub3;, Mangan(II)-Ferrit, Kobalt-Ferrit und Nickel-Ferrit.
- Beispielhafte Protonendichte-Kontrastmittel umfassen Perfluorkohlenstoffe.
- Das Polymer oder das Gemisch von Polymer und Kontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung werden in Abmischung mit biokompatiblen Gasen verwendet. Im Fall von negativen und positiven Kontrastmitteln dienen solche Gase zur Erhöhung der Wirksamkeit des Kontrastmittels. Das Gas kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken durch das Mittel perlen. Jedes biokompatible Gas ist für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet. Zahlreiche solche Gase sind dem einschlägigen Fachmann gut bekannt. Beispielhafte biokompatible Gase sind Luft, Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff, Xenon, Neon und Argon.
- Die Mengen des Polymers, des Gases und des Kontrastmittels für das Kontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung können in weiten Bereichen verwendet werden. Vorzugsweise liegt das Polymer jedoch in einer Konzentration von mindestens etwa 1%, bezogen auf das Gewicht, besonders bevorzugterweise zwischen etwa 5% und etwa 50%, bezogen auf das Gewicht, und im allgemeinen am allermeisten bevorzugterweise in einer Konzentration von etwa 40%, bezogen auf das Gewicht, vor. Natürlich wird innerhalb dieser Parameter die optimale Polymer-Konzentration durch das Molekulargewicht des Polymers, seine Wasserbindungs-Kapazität wie auch durch andere Charakteristika des einzelnen Polymers, das verwendet wird, beeinflußt. Dies weiß der Durchschnittsfachmann jedoch. Ebenfalls bevorzugterweise liegt das Kontrastmittel im Falle von paramagnetischen und Protonendichte-Kontrastmitteln in einer Konzentration von mindestens etwa 0,1 mM, insbesondere zwischen etwa 0,5 und etwa 2 mM, besonders bevorzugterweise in einer Konzentration von etwa 1 mM, vor. Im Falle von superparamagnetischen Mitteln ist die Konzentration vorzugsweise mindestens etwa 1 uM, mehr bevorzugterweise zwischen etwa 5 und etwa 50 uM, und am meisten bevorzug-terweise bei etwa 10 uM. Das verwendete Gas wird vorzugsweise etwa eine Minute vor Anwendung bei einem Druck von mindestens etwa 20 psi durch die Lösung geperlt, mehr bevorzugterweise bei einem Druck zwischen etwa 30 und etwa 50 psi, am meisten bevorzug-terweise bei einem Druck von etwa 40 psi.
- Die vorliegende Erfindung ist nützlich für das Abbilden eines Patienten im allgemeinen und/oder für die Diagnose von erkranktem Gewebe in einem Patienten insbesondere. Der Abbildungsprozeß gemäß der vorliegenden Erfindung kann ausgeführt werden durch Verabreichung eines Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Patienten und anschließendes Abtasten des Patientens unter Verwendung von magnetischer Resonanz-Abbildung, so daß sichtbare Bilder einer internen Region eines Patienten und/oder eines erkrankten Gewebes in dieser Region erhalten werden. Mit dem Begriff Region eines Patienten ist der gesamte Patient oder ein bestimmter Bereich oder Abschnitt des Patienten gemeint. Das Kontrastmittel ist insbesondere geeignet, Abbildungen des gastrointestinalen Bereichs zur Verfügung zu stellen. Es kann aber auch im breiteren Sinne verwendet werden, beispielsweise zur Abbildung des Gefäßsystems oder in anderen Fällen, wie es dem einschlägigen Durchschnittsfachmann ohne weiteres begreiflich sein wird. Der Begriff gastrointestinale Region oder gastrointestinaler Trakt, wie er hierin verwendet wird, umfaßt den Bereich eines Patienten, wie er durch Ösophagus, Magen, Dick- und Dünndarm und Rektum definiert wird. Der Begriff Gefäßsystem, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet die Blutgefäße im Körper oder in einem Organ oder einem Teil des Körpers. Der Patient kann irgendein Säugetier sein, vorzugsweise ist der Patient jedoch ein Mensch.
- Wie der einschlägige Durchschnittsfachmann erkennt, kann die Verabreichung auf verschiedenerlei Art und Weise erfolgen. Intravaskulär, oral, rektal, etc., wobei eine Vielzahl von Dosierungsformen verwendet werden kann. Wenn die abzutastende Region die gastrointestinale Region ist, wird die Verabreichung des Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise oral oder rektal ausgeführt. Die geeignete Dosierung, die verabreicht werden soll, und die spezielle Art der Verabreichung variieren in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und des speziellen Säugetiers und der Region, die abzutasten ist. Sie hängen auch von dem einzelnen Kontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung, das zu verwenden ist, ab. Typischerweise wird die Dosierung bei niedrigeren Niveaus begonnen und erhöht, bis die gewünschte Verstärkung des Kontrastes erreicht ist. Verschiedene Kombinationen von biokompatiblen Polymeren können verwendet werden, um das Relaxationsverhalten des Mittels zu modifizieren oder die Eigenschaften wie Viskosität, Osmolarität oder Schmackhaftigkeit (im Fall von oral verabreichten Materialien) zu verändern. Wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird, kann das Kontrastmittel alleine verwendet werden, es kann in Kombination mit anderen diagnostischen, therapeutischen oder anderen Wirkstoffen verwendet werden. Solche anderen Wirkstoffe umfassen Träger wie Geschmacks- oder Farbstoffe. Außerdem können die Kontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung in Liposomen oder in anderen Transportvehikeln eingeschlossen sein, wenn dies gewünscht ist. Das Polymer und das Gas und, wo anwendbar, auch das Kontrastmittel-Gemisch können mittels Autoklavierens vor der Verwendung sterilisiert werden, sofern dies gewünscht ist.
- Die Techniken der magnetischen Resonanz-Abbildung, die verwendet werden, sind herkömmlicher Art und beschrieben beispielsweise in D. M. Kean und M. A. Smith, Magnetic Resonance Imaging: Principles and Applications, (William und Wilkins, Baltimore 1986). Geeignete MRI-Techniken umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, kernmagnetische Resonanz (NMR) und Elektronenspinresonanz (ESR). Die bevorzugte Abbildungsmethode ist NMR.
- Wie es dem einschlägigen Fachmann offensichtlich sein wird, kann das Gemisch gemäß der vorliegenden Erfindung, wenn für die magnetische Resonanz-Abbildung verwendet, als T1-, T2- oder Protonendichte-Kontrastmittel wirken, in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Polymers, in Abhängigkeit von dessen Molekulargewicht und Konzentration, in Abhängigkeit der Art des Kontrastmittels, das mit dem Polymer gemischt ist, in Abhängigkeit der gewählten Mm-Art und der Einzelheiten der Pulssequenz, die für die MRI-Abbildung verwendet wird. Alle derartigen operativen Mechanismen sind umfaßt mit der vorliegenden Erfindung.
- Die Mittel der vorliegenden Erfindung haben sich als außergewöhnlich brauchbar als Kontrastverstärkungsmittel für die magnetische Resonanz-Abbildung, insbesondere für die Abbildung der gastrointestinalen Region, erwiesen. Durch Verwendung des Gemisches gemäß der vorliegenden Erfindung können geringere Gesamtkonzentrationen an Kontrastmitteln verwendet und dennoch dieselben Ergebnisse, und in vielen Fällen sogar bessere Ergebnisse bezüglich Kontrastverstärkung erzielt werden. Dies hat Vorteile nicht nur in bezug auf die Toxizität, dadurch, daß die Verwendung großer Mengen potentiell toxischer Kontrastmittel vermieden wird. Auch in bezug auf Kosten bietet sich ein Vorteil, da weniger des oft teuren konventionellen Kontrastmittels verwendet werden muß. Außerdem werden magnetische Suszeptibilitätsartefakte durch die Fähigkeit, eine geringere Dosis des Kontrastmittels zu verwenden, reduziert, wenn negative Kontrastmittel auf der Basis von superparamagnetischen Partikeln verwendet werden. Diese und andere Vorteile gemäß der vorliegenden Erfindung sind hierin beschrieben und werden dem einschlägigen Fachmann ohne weiteres erkennbar, wenn er die vorliegende Offenbarung studiert.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter beschrieben in den nachfolgenden Beispielen. Diese Beispiele sind nicht so zu verstehen, daß sie den Schutzbereich der Patentansprüche beschränken.
- Das Polymer Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von etwa 8000 wurde in verschiedenen Konzentrationen (w/w; bezogen auf Gewicht) in Wasser gelöst. Zu einigen der wäßrigen PEG-Lösungen wurde dann das Kontrastmittel Gd-DTPA gegeben, so daß die Endkonzentration von Gd-DTPA 1 mM war. Die Relaxivität (1/T11 und 1/T2) des PEG und der PEG- und Gd-DTPA-Lösungen wurde dann in vitro unter Verwendung eines Toshiba MR-SOA 0,5 Tesla (T)-Ganzkörper-Scanners getestet. Die Ergebnsse sind in Tabelle 1 und Abb. 2 dargestellt. Wie die Ergebnisse anzeigen, wird die Relaxivität sowohl von Wasser als auch von Gd-DTPA in Gegenwart von PEG erhöht.
- Bestenfalls würde erwartet, daß die Relaxationsraten einfach additiv wären, d. h. die beobachtete Relaxationsrate wäre die Summe der Relaxationsraten der individuellen Komponenten. Eine Betrachtung von Tabelle 1 und Abb. 2 zeigt jedoch, daß die T1- Relaxationsrate von 40% (w/w) PEG 8000 in Wasser 1,35 ± 0,04 bei 0,5 T war. Die Relaxationsrate für 1 mM Gd-DTPA in Wasser wurde zu 4,68 ± 0,09 bei 0,5 T bestimmt. Wenn die Raten lediglich additiv wären, würde erwartet, daß die beobachtete Relaxationsrate für 1 mM Gd-DTPA in einer 40% (w/w) PEG 8000-Lösung bei etwa 4,68 + 1,35 = 6,03 läge (bei 0,5 T). Die Ergebnisse in Tabelle 1 und Abb. 2 zeigen jedoch überraschen-derweise, daß die Relaxationsrate für das PEG/Wasser/Gd-DTPA- Gemisch tatsächlich 12,81 ± 0,72 war (bei 0,5 T). Insgesamt ist für sowohl die T1- als auch die T2-Relaxationsraten beobachtet worden, daß diese für das Polymer/Gd-DTPA- Gemisch größer ist als die Summe der Relaxationsraten für die PEG-Lösung und die Gd- DTPA-Lösung allein.
- Das beschriebene Ergebnis ist im Nachhinein möglicherweise die Folge des Ausschlusses von Gd-DTPA in der unmittelbaren Umgebung der PEG-Moleküle, so daß die effektive Konzentration des Gd-DTPA in dem Wasser, das nicht an das Polymer gebunden ist, erhöht ist. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht durch irgendeine Theorie für die Wirkungsweise eingeschränkt werden. Tabelle 1 Relaxivitäten bei 0,5 T für PEG 8000/Wasser-Gemische in Abwesenheit und Anwesenheit von 1 mM Gd-DTPA
- Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß als Polymer Dextrose anstelle von PEG verwendet wurde. Die Ergebnisse sind dargestellt in Abb. 3. Wie die Ergebnisse anzeigen, wird die Relaxivität sowohl von Wasser als auch von Gd-DTPA in Gegenwart von Dextrose erhöht.
- Wie Abb. 3 zeigt, ist die Relaxivität der Dextrose- und Gd-DTPA-Lösung größer als die Summe der individuellen Relaxationsraten. Dies entspricht den Ergebnissen mit PEG.
- Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß eine wäßrige Lösung von 1 mM Gd-DTPA, 30% (w/w) PEG 8000 und 10% (w/w) Dextrose zubereitet und T 1 gemessen wurde. Eine T1-Relaxationsrate von 11,67 ± 1,09 (1/sec) bei 0,5 T wurde beobachtet. Beispiele 1, 2 und 3 zeigen, daß verschiedene Polymere verwendet werden können, um prä-ferentiell die T1- oder T2-Relaxationsraten einer Lösung zu verändern. Beispielsweise, wie gezeigt in Beispiel 3, weist eine Lösung von 1 mM Gd-DTPA und 30% PEG 8000 und 10% Dextrose eine T1-Relaxationsrate von 11,67 ± 1,09 (1/sec) bei 0,5 T auf. Im Vergleich dazu weist eine Lösung von 1 mM Gd-DTPA und 30% PEG 8000 eine T1- Relaxationsrate von 9,42 ± 0,58 (1/sec) bei 0,5 T auf. Eine Lösung aus lmMf Gd-DTPA und 10% Dextrose weist eine T1-Relaxationsrate von 2,33 ± 0,02 (1/sec) bei 0,5 T auf.
- Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß 10% (w/w) Cellulose, ein Polymer geringer Toxizität, das nicht im gastrointestinalen Trakt abgebaut wird, verwendet wurde in wäßriger Lösung mit einem Ferrit-Kontrastmittel in verschiedenen Konzentrationen (auch ohne Kontrastmittel) und mit und ohne Kohlendioxidgas.
- Die Ergebnisse sind dargestellt in Tabelle 2 und Abb. 4. Wie die Ergebnisse anzeigen, ist Cellulose auch ein wirksames T2-Relaxationsmittel, wobei die T2-Relaxivität von Cellulose verbessert werden kann durch Mischen mit einem Gas wie Kohlendioxid. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse, daß Cellulose mit einem superparamagnetischen Kontrastmittel wie Ferriten kombiniert werden kann, so daß das kombinierte Polymer/Ferrit-Kontrastmittel, ob mit Gas abgemischt oder nicht, in bezug auf Relaxivität überlegen ist dem Polymer oder dem Ferrit jeweils allein. Aus den Ergebnissen kann insbesondere abgeleitet werden, daß die T2-Relaxivität für eine Probe, die 10% Cellulose mit 10 mM Ferriten enthält, nach der Vergasung eine höhere T2-Relaxivität hat als eine 40mM Dispersion von Ferriten in Wasser. Die unmittelbare Schlußfolgerung ist, daß es möglich sein müßte, die Dosis an zu verabreichenden Ferriten um mindestens den Faktor 4 zu reduzieren und dennoch dasselbe Ausmaß an Kontrast-Verstärkung zu erreichen. Dies hätte klare Vorteile bezüglich einer Verringerung der potentiellen Toxizität des Kontrastmittels. Tabelle 2 Relaxivitäten bei 0,5 T für Wasser/Ferrit und Cellulose/WasserlFerrit-Gemische
Claims (12)
1. Kontrastmittel für die magnetische Resonanz-Abbildung (das magnetische
Resonanz-Imaging, MRI), wobei das Kontrastmittel eine wäßrige Lösung
oder Suspension eines biokompatiblen, nicht-vernetzten Polymers und ein
biokompatibles Gas umfaßt.
2. Das Kontrastmittel nach Anspruch 1, wobei das Polymer synthetisch ist.
3. Das Kontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das biokompatible Gas
ausgewählt ist aus Luft, Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff, Xenon, Neon
und Argon.
4. Das Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Polymer
ausgewählt ist aus Polyethylenen, Polyoxyethylenen, Polypropylenen,
Pluronsäuren, Pluronalkoholen, Polyvinylen und Polyvinylpyrrolidonen.
5. Das Kontrastmittel nach Anspruch 4, wobei das Polymer Polyethylenglykol
ist.
6. Das Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wo-bei das
Kontrastmittel außerdem ein MRI Kontrastagens in Abmischung mit dem Polymer
umfaßt.
7. Das Kontrastmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Kontrastagens ausgewählt ist aus paramagnetischen, superparamagnetischen
und Protonen-Dichte-Kontrastagentien.
8. Das Kontrastmittel nach Anspruch 7, wobei das MRI Kontrastagens das
paramagnetische Agens Mn(II) ist.
9. Das Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wo-bei das Polymer
ausgewählt ist aus Arabinanen, Fructanen, Fucanen, Galaktanen,
Galacturonanen, Glucanen, Mannanen, Xylanen, Lävan, Fucoidan, Karraghen,
Galaktocarolose, Pektinsäure, Amylose, Pullulan, Glykogen, Amylopektin, Cellulose,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextran, Pustulan,
Chitin, Agarose, Keratan, Chondroitin, Dermatan, Hyaluronsäure, Alginsäure
und andere Homopolymere und Heteropolymere, die mindestens eine
Aldose-, Ketose-, Säure- oder Amin-Funktion enthalten, ausgewählt aus Erythrose,
Threose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Glukose,
Mannose, Gucose, Idose, Galaktose, Talose, Erythrulose, Ribulose, Xylulose,
Psicose, Fruktose, Sorbose, Tagatose, Glukuronsäure, Glukonsäure,
Glukarsäure, Galakturonsäure, Mannuronsäure, Glukosamin, Galaktosamin und
Neuraminsäure.
10. Das Kontrastmittel nach Anspruch 9, wobei das Polymer ausgewählt ist aus
Polygalakturonsäure und Dextran.
11. Das Kontrastmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Polymer eine relativ hohe Wasserbindungskapazität und eine begrenzte
Fähigkeit zur Ionenkomplexierung hat.
12. Verwendung des magnetischen Resonanzabbildungsmittels, wie es in einem
der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, für die Herstellung eines diagnostischen
Kontrastagens zur Verwendung in einem Verfahren des in vivo
kernagnetischen Resonanz-Abbildens eines Lebewesens.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942278A1 (de) * | 1999-09-04 | 2001-04-12 | Messer Griesheim Gmbh | Quantitative Bestimmung des Xenongehaltes in Flüssigkeiten mit Hilfe der NMR-Spektroskopie |
| DE19942278C2 (de) * | 1999-09-04 | 2001-09-13 | Messer Griesheim Gmbh | Quantitative Bestimmung des Xenongehaltes in Flüssigkeiten mit Hilfe der NMR-Spektroskopie |
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