LT3466B - Pyrimidine nucleosides, process for their preparation, compositions and intermediates - Google Patents

Description

Šis išradimas liečia pirimidinius nukleozidus bei jų praktini, pritaikymą medicinoje, o jei konkrečiau, tai jis pateikia junginius, skirtus virusinių infekcijų gydymui bei profilaktikai.The present invention relates to pyrimidic nucleosides and their practical applications in medicine, and more particularly, to compounds for the treatment and prophylaxis of viral infections.

Virusai iš DNR virusų tarpo, priklausantys herpeso grupei, yra labiausiai įprastų virusinių žmogaus susirgimų šaltinis. Nurodytą grupę sudaro: paprastojo herpeso virusas (PHV), juostinio herpeso virusas (JHV), citomegalovirusas (CMV), Einšteino - Baro virusas (EBV) ir žmogaus herpeso 6 virusas (ŽHV6) . PHVI ir PHV2 yra vieni iš dažniausiai pasitaikančių žmogaus infekcinių ligų sukėlėjų. Dauguma nurodytų virusų sugeba išlikti sergančiojo nervų ląstelėse; kartą užsikrėtus, individui pastoviai iškyla pavojus recidyviniam klinikiniam infekcijos pasireiškimui ir tai gali pasireikšti tiek fiziniu, tiek fiziologiniu negalavimu.Viruses from the DNA viral lineage belonging to the herpes group are the most common viral source of human disease. The specified group consists of herpes simplex virus (PHV), herpes simplex virus (JHV), cytomegalovirus (CMV), Einstein-Barr virus (EBV) and human herpes virus 6 (HPV6). PHVI and PHV2 are among the most common pathogens of human infectious diseases. Most of these viruses are able to survive in the sick nerve cells; once infected, the individual is constantly at risk of recurring clinical manifestations of the infection, which may include both physical and physiological ailments.

PHV infekcija dažniausiai charakterizuojama intensyviu ir sekinančiu odos, burnos ir/arba genitalijų pažeidimu. Pirminės infekcijos gali būti sublinikinės, nors turi tendenciją žymiai sunkesnei eigai, jei ją palyginsime su individų, anksčiau persirgusių infekciniu virusu, eiga.PHV infection is usually characterized by intense and debilitating damage to the skin, mouth and / or genitals. Primary infections can be sub-clinical, although they tend to have a much more severe course when compared to individuals who have previously had an infectious virus.

PHV akių infekcija gali iššaukti keratitą arba kataraktą, o tai pavojinga užsikrėtusiajam. Naujagimio, imunokompromisinių ligonių užkrečiamumas bei infekcijos prasiskverbimas į centrinę nervų sistemą gali būti fatalinis.PHV eye infection can cause keratitis or cataracts, which is dangerous for the infected person. Newborn, immunocompromised infections, and infectious central nervous system infections can be fatal.

Viruso perdavimas vyksta, fiziškai kontaktuojant šeimininkui su recipientu; su tuo susietas PHV infekcijos plitimas yra labai svarbi socialinė problema, ypač todėl kad iki šių dienų nesukurta efektyvi vakcina.Transmission of the virus occurs by physical contact between the host and the recipient; the associated spread of PHV infection is a very important social problem, especially since no effective vaccine has been developed to this day.

Juostinio herpeso virusas (JHV) priklauso tiems herpeso virusams, kurie sukelia vėjaraupius ir juostinę pūslelinę. Vėjaraupiai priklauso pirminiams susirgimams, kuriais suserga neturintys tam imuniteto. Kūdikiai jais perserga lengva forma, kuri charakterizuojama vezikuliariniu bėrimu bei karštine. Juostinis herpesas arba juostinė pūslelinė priklauso recidyvinių formų susirgimams, pažeidžiantiems suaugusius, anksčiau infekuotus juostiniu herpeso virusu. Juostinės pūslelinės klinikinius pasireiškimus charakterizuoja neurologija ir vezikuliarinis bėrimas odoje, kuris savo pasiskirstymu būna vienpusis arba dermatoidinis. Uždegimo išplitimas gali sukelti paralyžių arba konvulsiją. Pažeidus smegenų žievę, gali prasidėti koma. Ligoniams su imunodeficitu JHV gali diseminuoti, iššaukdamas sunkius arba netgi fatalinius susirgimus.Herpes zoster virus (JHV) belongs to those herpes viruses that cause chicken pox and shingles. Chickenpox belongs to the primary disease in which people are immunocompromised. Infants suffer from a mild form characterized by vesicular rash and fever. Herpes zoster, or shingles, is a form of relapsing disease affecting adults previously infected with the shingles virus. Clinical manifestations of shingles are characterized by neurology and vesicular rashes in the skin, which are single-sided or dermatoid. The spread of inflammation can lead to paralysis or convulsions. Damage to the cerebral cortex can lead to coma. In immunodeficient patients, JHV can disseminate, causing severe or even fatal illness.

Ligoniams, vartojantiems transplantaciniais tikslais imunoslopinančius vaistus, JHV yra rimta problema ir sukelia rimtas komplikacijas sergantiems Spidu, nes jų pažeista imuninė sistema.For patients taking immunosuppressive drugs for transplantation purposes, JHV is a serious problem and causes serious complications for Spid because of their immune system damage.

CMV infekcija, kaip ir kiti herpeso virusai, iki gyvenimo pabaigos susijungia su infekcijos nešiotoju ir, atlikus pirminį infiltravimą, virusas daugelį metu gali išlikti šešėlyje. Įgimta infekcija, įgyta infekuojant motiną nėštumo metu, gali sukelti klinikinius efektus: mirtį arba gimdymo susirgimus (mikrocefaliją, heptosplenomegaiiją, geltą, protinį atsilikimą), retinitą, sukeliančius aklumą arba mažiau sunkiose formose augimo sustojimą ir polinkį krūtinės ląstos bei ausų infekcijai. CMV infekcijos ligonių su imunokompromisu, pavyzdžiui, esant piktybiškumui, gydymas imunoslopinančiais vaistais po transplantacijos arba žmogaus infekavimas imunodeficitiniu virusu gali sukelti retinitą, pultonitą, skrandžio žarnų trakto sutrikimus ir neurologinius susirgimus. Dažniausia mirties priežastis tarp sergančiųjų Spičių yra CMV infekcija, nes 50 - 80 % suaugusiųjų virusą nešioja latentinėje formoje, kuri gali reaktyvuoti imuno - pažeidžiamuose ligoniuose.CMV infection, like other herpes viruses, associates with the carrier of infection before the end of life, and can remain in the shadows for many years after primary infiltration. Congenital infections acquired during maternal infection during pregnancy can lead to clinical effects such as death or birth defects (microcephaly, heptosplenomegaly, jaundice, mental retardation), retinitis leading to blindness or less severe forms of growth, and propensity to chest and ear infection. In immunocompromised patients with CMV infection, such as malignancies, post-transplant immunosuppressant therapy or human immunodeficiency virus infection may cause retinitis, pultonitis, gastrointestinal disorders, and neurological disorders. The most common cause of death among Spits is CMV infection, as between 50% and 80% of adults carry the virus in a latent form that can reactivate immune-compromised patients.

Einšteino - Baro virusas (EBV) gali sukelti infekcinę mononukleozę ir be to, laikoma, kad yra nosiaryklės vėžio, imunosritinės limfomos, Burkitt limfomos ir plaukuotos leikoplakijos priežastis.Einstein-Barr virus (EBV) can cause infectious mononucleosis and is also thought to be the cause of nasopharyngeal cancer, immunostaining lymphoma, Burkitt lymphoma and hairy leukoplakia.

VHB yra pasaulinio mąsto virusinis patogenas. Virusas etiologiškai surištas su pirmine hepatoceliuliarine karcinoma, ir, todėl 80 % atvejų yra kepenų vėžio priežastis. JAV kasmet hospitalizuojama daugiau nei dešimt tūkstančių žmonių, nes suserga VHB hepatitu ir, esant žaibiškai ligos eigai, vidutiniškai 250 miršta. Šiuo metu Jungtinėse Valstijose iš viso priskaičiuojama 500000 - 1000000 išaiškintų infekcijos nešiotojų. Chroniškai aktyvus hepatitas paprastai išsivysto pas 25 % nešiotojų ir dažnai pereina į kepenų cirozę. VHB infekavimo klinikiniai pasireiškimai yra tokie: galvos skausmas, karštinė, negalavimas, sloga, pykinimas, apetito nebuvimas ir skausmai pilvo srityje. Viruso replikacija paprastai kontroliuojama imunine reakcija,' vykstant atsistatymui, trunkančiam pas žmogų savaitėmis arba mėnesiais, bet infekcija gali įgyti žymiai sunkesnes formas, tuo sukeldama pastovius chroniškus kepenų susirgimus, aprašytus anksčiau.VHB is a global viral pathogen. The virus is etiologically linked to primary hepatocellular carcinoma and is therefore the cause of liver cancer in 80% of cases. More than ten thousand people are hospitalized every year in the United States because of VHB hepatitis and an average of 250 deaths during a lightning stroke. Currently, the total number of identified carriers in the United States is between 500,000 and 1,000,000. Chronic active hepatitis usually develops in 25% of carriers and often progresses to cirrhosis of the liver. Clinical manifestations of VHB infection include headache, fever, malaise, runny nose, nausea, loss of appetite and abdominal pain. Virus replication is usually controlled by an immune response in the course of a recovery that lasts for weeks or months in humans, but the infection can take on a much more severe form, leading to persistent chronic liver disease as described above.

Mes aptikome, kad tam tikri pirimidin-4'-tionukleozidai herpeso virusų atžvilgiu pasižymi galingu aktyvumu. Panašūs junginiai sudaryti iš pirimidin-4'-tionukieozidų, kurių bendra formulė tokia:We have found that certain pyrimidine-4'-thionucleosides have potent activity against herpesviruses. Similar compounds are composed of pyrimidine-4'-thionucleosides of the general formula:

Čia Y reiškia hidroksilą arbab amino grupę, o X reiškia halogeną trifluormetilą, metilą, C₂ - C₆ -alkilą, C₂ - C₆ alkenilą, C₂ - C₆ -halogenalkenilą, tame skaičiuje 2-brom5 vinilą arba C₂ - C₆ alkinilą, ir jų fiziologiškai funkcionalūs dariniai.Here, Y represents a hydroxyl or amino group, and X represents a halogen trifluoromethyl, methyl, C ₂ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, including 2-bromo vinyl or C ₂ -C ₆ alkynyl, and their physiologically functional derivatives.

Tokiu būdu, išradime pateikiami pirimidin-4'-tionukleozidai, aprašyti formule (I) :Thus, the present invention provides pyrimidine-4'-thionucleosides of formula (I):

Čia Y reiškia hidroksilą arba amino grupę, o X reiškia chlorą, bromą, jodą, trifluormetilą, C₂ - C₆ -alkilą, C₂ - C₆ -alkenilą, C₂ - C_f -halogenalkenilą arba C₂ - C₆ alkinilą, ir jų fiziologiškai funkcionalūs dariniai.Where Y represents a hydroxyl or amino group and X represents chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, C ₂ - C ₆ alkyl, C ₂ - C ₆ alkenyl, C ₂ - C _f -halogenalkenilą or C ₂ - C ₆ alkynyl, and their physiologically functional derivatives.

Iš Y grupės apibrėžimo seka, kad (I) formulės junginiai yra arba uracilo dariniai, arba citozino dariniai.It follows from the definition of group Y that the compounds of formula (I) are either uracil derivatives or cytosine derivatives.

Be to, akivaizdu, kad (I) formulės junginiai gali egzistuoti Įvairiose tautomerinėse formose.Furthermore, it is obvious that the compounds of formula (I) may exist in various tautomeric forms.

(I) formulės junginiai gali būti a - arba β - anomerų pavidalu, geriau, jei β -anomerų pavidalu.Compounds of formula (I) may exist in the form of α - or β - anomers, preferably β - anomers.

Nuoroda, esanti (I) formulės apibrėžime ir skirta alkilinėms grupėms, Įskaito grupes, Į kurių sudėtĮ Įeinant mažiausiai trims anglies atomams, jos gali būti išsišakojusios arba ciklinės, bet geriau, jei jos yra normalios sandaros (konkrečiai, etilas Įeina Į alkilinęs grupes); nuoroda Į alkeniio grupes Įtraukia grupes, kurios gali būti E- arba Z- formoje arba jų mišinyje ir kurios, būdamos sudarytos mažiausiai iš trijų anglies atomų, gali būti išsišakojusios, bet geriau, jei yra normalios sandaros; nuoroda Į alkinilo grupes Įtraukia grupes, kurios, būdamos sudarytos mažiausiai iš keturių anglies atomų, gali būti išsišakojusios, bet geriau, jei jos yra normalios sandaros; Į alkenilines grupes ypač gerai tinka vinilas ir E-(1-propenilas), o Į alkinilo grupes ypač gerai tinka etinilas ir prop-1inilas. Nuoroda i halogenpakeistas grupes Įtraukia chloru, bromu, jodu ir fluoru pakeistas grupes ir grupes, pakeistas dviem arba daugiau halogeno atomais, kurie gali būti tie patys arba skirtingi, pavyzdžiui, perhalogenpakeistos grupės (ypač halogenaikenilinės grupės, tame skaičiuje E-(2-bromvinilas)).The reference in the definition of formula (I) to alkyl groups includes groups containing at least three carbon atoms, which may be branched or cyclic, but preferably are of normal structure (in particular, ethyl includes alkyl groups); reference to alkenium groups Includes groups which may be in the E- or Z- form, or a mixture thereof, which, being composed of at least three carbon atoms, may be branched, but preferably of normal structure; reference to alkynyl groups Includes groups which, being at least four carbon atoms, may be branched but preferably are of normal structure; Vinyl and E- (1-propenyl) are particularly suitable for alkenyl groups, and ethynyl and prop-1-vinyl are particularly suitable for alkynyl groups. Reference to halogen-substituted groups Includes chlorine, bromine, iodine and fluorine substituted groups and groups substituted by two or more halogen atoms, which may be the same or different, for example, a halogen-substituted group (especially a haloalkenyl group including E- (2-bromo vinyl)). ).

(I) formulės rekomenduojami junginiai yra sudaryti iš tų junginių, kuriuose X grupė pateikta kaip C₂ - C₄ -alkilas arba halogenalkenilas, arba C₃ - C₄ -alkenilas arba -alkinilas. Rekomenduojamoms halogenalkenilinėms grupėms priklauso normalios sandaros halogenalkenilai, turintys vienintelį halogeno atomą, esantį prie galinės anglies. Be to, rekomenduojamos halogenalkenilinės grupės su dvigubu ryšiu 1-padėtyje. Iš panašių junginių yra rekomenduojami junginiai su E-konfigūracijos 2-halogenvinilo grupėmis.The preferred compounds of formula (I) are those compounds wherein X is represented as C ₂ -C ₄ alkyl or haloalkenyl, or C ₃ -C ₄ alkenyl or -alkynyl. Preferred haloalkenyl groups include normal-form haloalkenyls having the only halogen atom at the terminal carbon. In addition, haloalkenyl groups at the 1-position are preferred. Of similar compounds, compounds with E-configuration 2-halo-vinyl groups are preferred.

Konkretiems išradimo junginiams priklauso (I) formulės junginiai ir jų fiziologiškai priimtini dariniai, kurių pirimidino bazė parenkama iš sekančių:Particular compounds of the invention include compounds of formula (I) and physiologically acceptable derivatives thereof, wherein the pyrimidine base is selected from:

1. 5-joduracilas,1. 5-ioduracil,

2. 5-jodcitozinas,2. 5-iodocytosine,

3. 5-etiniluracilas,3. 5-ethynyluracil,

4. 5prop-l-iniluracilas,4. 5prop-1-inyluracil,

5. 5-viniluracilas,5. 5-vinyluracil,

6. E-5-(2-bromvinil)uracilas,6. E-5- (2-Bromo-vinyl) uracil,

7. E-5-(1-propenil)uracilas,7. E-5- (1-propenyl) uracil,

8. 5-etiluracilas,8. 5-ethyluracil,

9. 5-trifluormetiluracilas,9. 5-trifluoromethyluracil,

10. E-5-(2-bromvinil)citozinas,10. E-5- (2-Bromo-vinyl) cytosine,

11. 5-propiluracilas.11. 5-Propyluracil.

ir kuriems 4-tiokarbohidrato fragmentas yra 2-dezoksi4-tio-D-ribofuranoze.and for which the 4-thiocarbohydrate moiety is in 2-deoxy-4-thio-D-ribofuranose.

(I) formulės junginiai su β - konfigūracija, įdomūs kaip antivirusinės priemonės, yra:The compounds of formula (I) with the β-configuration of interest as antivirals are:

E-5-(2-bromvinilas)-2'-dezoksi-4'-ti>uridinas,E-5- (2-Bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine,

2'-dezoksi-5-jod-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-iodo-4'-thiouridine,

2'-dezoksi-5-etil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine,

5-brom-2'-dezoksi-4'-tiouridinas,5-bromo-2'-deoxy-4'-thiouridine,

2'-dezoksi-5-propinil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-propynyl-4'-thiouridine,

5-chlor-2'-dezoksi-4'-tiouridinas,5-chloro-2'-deoxy-4'-thiouridine,

2'-dezoksi-5-etinil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-ethynyl-4'-thiouridine,

2’-dezoksi-5-trifluormetil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-trifluoromethyl-4'-thiouridine,

2'-dezoksi-5-Ε-(2-bromvinil)-4'-tiocitidinas,2'-deoxy-5-β- (2-bromo-vinyl) -4'-thiocytidine,

2¹-dezoksi-5-propil-4'-tiouridinas,2 ¹ -deoxy-5-propyl-4'-thiouridine,

E-2'-dezoksi-5-(propen-l-il)-4-tiouridinąs.E-2'-deoxy-5- (propen-1-yl) -4-thiouridine.

(I) formulės rekomenduojamiems junginiams priklauso E5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tio-p-uridinas ir 2'-dezoksi-5-etil-4'-tio-p-uridinas. Šie junginiai ypač efektyvūs prieš PHV1 ir 2 ir JHV sukeliamą infekciją.Preferred compounds of formula (I) include E5- (2-bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thio-p-uridine and 2'-deoxy-5-ethyl-4'-thio-p-uridine. These compounds are particularly effective against infection by PHV1 and 2 and JHV.

Taip pat rekomenduotinas 2'-dezoksi-5-halogen-4'-tiouridinas, kuris ypač efektyvus prieš sukeliamą CMV infekciją.2'-Deoxy-5-halo-4'-thiouridine, which is particularly effective against CMV infection, is also recommended.

Į anksčiau paminėtų darinių tarpą įeina farmaciškai priimtinos druskos. Esteriai ir esterių druskos, kurios, įvestos žmogui, gali sukurti (tiesiogiai arba netiesiogiai) antivirusinį aktyvų metabolitą arba jo likutį.The derivatives mentioned above include pharmaceutically acceptable salts. Esters and ester salts which, when administered to man, can produce (directly or indirectly) an antiviral active metabolite or a residue thereof.

Į išradime rekomenduojamų mono- ir diesterių sudėti įeina karboksilinių rūgščių esteriai, kuriuose esterinės grupės nekarboninį fragmentą parenka iš: normalaus arba šakoto alkilo (pvz. tret-butilo), ciklinio alkilo (pvz. cikloheksilo), alkoksialkilo (pvz. metoksimetilo), karboksialkilo (pvz. karboksietilo), arilalkilo (pvz. benzilo), ariloksialkilo (pvz. fenoksimetilo), arilo (pvz. fenilo, galbūt pakeisto halogenųThe preferred mono- and diesters of the invention include esters of carboxylic acids wherein the non-carbon moiety of the ester group is selected from: normal or branched alkyl (e.g., tert-butyl), cyclic alkyl (e.g., cyclohexyl), alkoxyalkyl (e.g., methoxymethyl), carboxyalkyl (e.g. e.g. carboxyethyl), arylalkyl (e.g. benzyl), aryloxyalkyl (e.g. phenoxymethyl), aryl (e.g. phenyl, possibly substituted with halogens)

C] - Ca -alkilu arba C· - C₄ -alkoksigrupė); sulforūgšties esteriai tokių kaip: alkil - arba arilalkilsulfonilas (pvz. metansulfonilas) , fosforo rūgšties, mono-, di- arba tri- esteriai, kurie gali būti, bet gali ir nebūti blokuoti; amino rūgščių esteriai ir azoto rūgšties esteriais. Ryšium su anksčiau aprašytais esteriais, jei nenurodyta, tai bet kuris alkilinis fragmentas, esantis tokiame esteryje, geriau jei turi 1-18 anglies atomų, o ypač, normalios sandaros alkilinėms grupėms turi 1-4 anglies atomus arba išsišakojusioms arba ciklinėms alkilinėms grupėms turi 3-7 anglies atomus. Bet koks arilinis fragmentas, esantis tokiuose esteriuose, pirmiausia turi fenilą. Bet kuri nuoroda bet kuriam anksčiau paminėtam junginiui nurodo ir fiziologiškai tinkamą šio junginio druską.C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C ₄ -alkoxy); sulfuric esters such as: alkyl- or arylalkylsulfonyl (e.g. methanesulfonyl), phosphoric acid, mono-, di- or tri-esters, which may or may not be blocked; amino acid esters and nitric acid esters. In connection with the esters described above, unless otherwise stated, any alkyl moiety present in such an ester preferably has from 1 to 18 carbon atoms, and in particular, for normal alkyl groups has from 1 to 4 carbon atoms or for branched or cyclic alkyl groups having from 3 to 4 carbon atoms. 7 carbon atoms. Any aryl moiety present in such esters first has a phenyl. Any reference to any of the foregoing compounds also includes a physiologically acceptable salt thereof.

Išradime esančios druskos, kurios gali būti panaudotos gydymo tikslams, yra fiziologiškai tinkamų bazių druskos, t. y., sudarytos iš tinkamos bazės, pvz.: šarminio metalo (pvz., natrio), šarminio žemės metalo (pvz., magnio), amonio ir NR₄ (kur R-C,-C₄ -alkilas) druskos. Jei Y reiškia aminogrupę, tai tuo atveju druskos yra sudarytos iš fiziologiškai tinkamų rūgščių druskos, tame tarpe hidrochloridas ir acetatas.Salts of the invention that may be used for therapeutic purposes are salts of physiologically acceptable bases, i.e., salts of a suitable base, e.g., alkali metal (e.g., sodium), alkaline earth metal (e.g., magnesium), ammonium, and NR _4. (wherein R C, -C ₄ alkyl) salts. When Y represents an amino group, the salts are composed of salts of physiologically acceptable acids, including hydrochloride and acetate.

Tokie nukleozidai ir jų dariniai toliau bus vadinami išradimo junginiais. Čia panaudoto termino aktyvus komponentas reikšmė, jei kontekstas nereikalauja kitos prasmės, yra suprantama kaip išradimo junginys.Such nucleosides and their derivatives will hereinafter be referred to as the compounds of the invention. The meaning of the term active component, as used herein, unless the context otherwise requires, is to be understood as meaning a compound of the invention.

Be to, šį išradimą sudaro:The present invention further comprises:

a) išradimo junginys, skirtas virusinių infekcijų profilaktikos ir gydymo panaudojimui, o konkrečiai, nuo tokių herpeso viruso sukeliamų infekcijų, kaip anksčiau paminėtos, o dar konkrečiau, tai nuo PHV, JHV, CMV sukeliamų infekcijų.a) A compound of the invention for use in the prophylaxis and treatment of viral infections, in particular against such herpesvirus infections as mentioned above, and more particularly against infections caused by PHV, JHV, CMV.

b) išradimo junginio pritaikymas, gaminant vaistus, skirtus gydymui ir profilaktikai prieš herpeso virusą sukeltą infekciją, tokią, kaip anksčiau paminėtoji, o konkrečiai, prieš PHV, JHV arba CMV infekcijas.b) adapting a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of a herpesvirus infection such as those mentioned above, in particular against PHV, JHV or CMV infections.

Klinikinių simptomų pavyzdžiams, kurie remiantis išradimu turi būti gydomi, priklauso anksčiau aprašytos PHV1 ir 2, JHV, CMV arba VHB sukeltos infekcijos.Examples of clinical symptoms to be treated according to the invention include the infections caused by PHV1 and 2, JHV, CMV or VHB as described above.

Mūsų aptikta, kad išradimo junginiai pasižymi peroraliniu bioprieinamumu ir žemu toksiškumu. To pasėkoje gaunami junginiai pasižymi palankiu gydymo indeksu.We have found that the compounds of the invention have oral bioavailability and low toxicity. As a result, the resulting compounds exhibit a favorable treatment index.

Nustatyta,kad (I) formulės junginiai, kuriame X-metilas ir Y-hidroksilas, pasižymi geru aktyvumu prieš PHV1 ir 2, bet yra toksiškas.Compounds of formula (I) wherein X-methyl and Y-hydroxyl have been found to exhibit good activity against PHV1 and 2 but are toxic.

Išradimo junginiai gali būti taikomi žinduoliams, tame tarpe ir žmogui, bet kokiu būdu, kurį apsprendžia gydytini simptomai; tinkami įvedimo būdai yra šie: peroralinis, rektalinis, nasalinis, vietinis (tame tarpe: transbukalinis ir poliežuvinis), vaginalinis ir parenteralinis (tame tarpe: po oda, į raumenis, į veną, į odą, į trachėją, epiduralinis). Suprantama, kad geriausias įvedimo būdas gali keistis, priklausomai, pavyzdžiui nuo recipiento būsenos.The compounds of the invention may be applied to mammals, including humans, in any manner determined by the symptoms to be treated; suitable routes of administration are: oral, rectal, nasal, topical (including transbuccal and subcutaneous), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, subcutaneous, tracheal, epidural). It is understood that the best method of administration may vary, for example, depending on the recipient's condition.

Reikalingas atskiras aktyviojo komponento kiekis, skirtas kiekvienam iš anksčiau nurodytų panaudojimų ir parodymų, kuris priklauso nuo eilės faktorių, tame tarpe: simptomų sunkumo, skirtų gydyti, ir nuo konkretaus objekto, ir visiškai priklauso nuo gydančio gydytojo kompetencijos. Betgi, kaip taisyklė, iš nurodytų panaudojimų ir parodymų tinkama dozė bus intervale 0,1 - 250 mg kiekvienam recipiento kūno masės kg į dieną, geriau, jei intervale 1 - 100 mg kiekvienam recipiento kūno masės kg kiekvieną dieną ir labiausiai tinkama 5-30 mg kiekvienam kūno masės kg kiekvieną dieną, optimalią dozę sudaro apytiksliai 15 mg kiekvienam kūno masės kg io kiekvieną dieną (jei nėra ypatingų nurodymų, tai visos aktyvaus komponento masės duodamos perskaičiuotos giminingam junginiui, junginio druskų ir eterių skaičiai turi būti proporcingai padidinti). Tikslinė dozė norint gali būti pateikta dviejų, trijų, keturių arba daugiau subdozių pavidale duodamų dienos eigoje su būtinais laiko tarpais. Tokios subdozės gali būti įvedamos vienetinėmis dozuotomis formomis, pavyzdžiui, sudarytomis iš 10-1000 mg, geriau jei iš 20-500 mg ir geriausia, jei iš 100-400 mg aktyviojo komponento skirto vienetinei dozuotai formai.A separate amount of active ingredient is required for each of the uses and indications described above, which depends on a number of factors, including the severity of the symptoms being treated and the particular subject and is entirely dependent on the skill of the treating physician. However, as a general rule, for the uses and indications indicated, a suitable dosage will be in the range of 0.1 to 250 mg per kg of recipient body weight per day, preferably in the range of 1 to 100 mg per kg of recipient body weight each day and most preferably 5-30 mg for each kg of body weight each day, the optimal dose is approximately 15 mg for each kg of body weight each day (unless otherwise stated, all active ingredient weights are converted to the parent compound, the salt and ether numbers of the compound should be increased proportionally). The target dose may be given in the form of two, three, four or more sub-doses given at appropriate intervals throughout the day. Such sub-doses may be administered in unit dosage forms, for example, comprised between 10 and 1000 mg, preferably between 20 and 500 mg, and preferably between 100 and 400 mg of the active ingredient per unit dosage form.

Nežiūrint į tai, kad junginį galima įvesti gryname pavidale, rekomenduojama jį turėti vaistinės formos pavidale. Šio išradimo formos sudarytos mažiausiai iš vieno aktyviojo komponento, atitinkamai pagal anksčiau pateiktą nurodymą sumaišyto su vienu arba daugiau tinkamų nešiklių ir, galbūt, kitais gydymo priedais. Nešiklio (ų) tinkamumas suprantamas kaip suderinamumas su kitais sudėties komponentais, nekenksmingais recipientui .Although the compound can be administered in its pure form, it is recommended that it be in the form of a pharmaceutical formulation. The formulations of the present invention are composed of at least one active ingredient admixed, as appropriate, with one or more suitable carriers and, optionally, other therapeutic additives. Suitability of the carrier (s) is understood to mean compatibility with other formulation components that are harmless to the recipient.

Formos sudėtis yra tinkama peroraliniam, rektaliniam nasaliniam, vietiniam (tame tarpe: transbukaliniam ir poliežuviniam), vaginaliniam ir parenteraliniam (tame tarpe; poodiniam, i raumenis, į veną, į odą, i trachėją ir epiduraliniam) įvedimui. Tam, kad būtų patogiau, vaistinės formos gali būti pateikiami vienetinėje dozuotoje formoje, kuri gali būti paruošta bet kuriuo, gerai žinomu farmacijoje, būdu. Panašūs būdai yra sudaryti iš aktyviojo komponento ir nešiklio, sudaryto iš vieno arba kelių pagalbinių komponentų sumaišymo stadijos. Vaistines formas paprastai ruošia tolygiai ir kruopščiai sumaišydami aktyvų komponentą su skystais nešikliais arba su labai susmulkintais kietais nešikliais, arba su abiejų šių tipų nešikliais su po to sekančiu produkto formavimu.The formulation is suitable for oral, rectal, nasal, topical (including transbuccal and sublingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, tracheal and epidural) administration. For convenience, the dosage forms may be presented in unit dosage form, which may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. Similar methods consist of the step of mixing the active component and the carrier comprising one or more accessory components. Dosage forms are usually prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers, or with finely divided solid carriers, or with both types of carriers, with subsequent formulation.

Šio išradimo vaistinės formos, tinkamos peroraliniam įvedimui, gali būti pateiktos diskretinių vienetų pavidalais, tokiais kaip: kapsulės, krakmolinės oblatės ir tabletės, kurių kiekviena sudaryta iš reikiamo aktyviojo komponento kiekio, granulių ar miltelių pavidalu, tirpalo arba suspencijos vandeniniame arba nevandeniniame skystyje, arba skystos emulsijos aliejus-vandenyje, arba skystos emulsijos vanduo-aliejuje pavidalu. Aktyvusis komponentas gali būti pateiktas boliuso, elektuarilo arba pastos pavidale.Pharmaceutical formulations of the present invention suitable for oral administration may be presented in discrete units such as capsules, cachets and tablets, each containing the required amount of the active ingredient, in the form of granules or powder, solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or liquid. water-in-water emulsion, or water-in-oil liquid emulsion. The active component may be in the form of a bolus, an electroaryl or a paste.

Tabletės gali būti pagamintos presavimo arba formavimo būdu, galbūt, pridedant vieną arba keletą papildomų komponentų. Presuotos presavimo mašina iš formoje, tokioje kaip: rinktinai sumaišytos guoj ancia pagamintos junginio, tabletės gali būti pagamintos aktyviojo komponento birioje milteliai arba granulės, pasisu surišančiomis medžiagomis (pvz.: povidonu, želatina, hidroksipropilmetilceliulioze), tepalu, inertiniu atskiedikliu, konservantu, susmulkintoju (pvz.: krakmolo glikoliato natrio druska, susiūtu povidonu, susiūta natrio karboksimetilceliulioze), paviršiaus aktyvia medžiaga arba disperpriemone. Formuotos tabletės gali būti tinkama mašina, formuojant miltelių pavidalo ir inertinio skysto atskiediklio mišinį.The tablets may be made by compression or molding, possibly with the addition of one or more additional components. Compressed-forming machines of the form, such as: optionally mixed guoj ancia compound, tablets may be made in the form of a powder or granules of the active ingredient in bulk with binders (e.g. povidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose), ointment, inert diluent, preservative, such as starch glycolate sodium crosslinked with povidone, crosslinked with sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersant. Molded tablets may be a suitable machine for molding a mixture of powdered and inert liquid diluents.

Tabletės, pagal pageidavimą, gali turėti apvalkalą arba gali būti rifliuotos, ir gali būti pagamintos taip, kad užtikrintų iš jų lėtą arba kontroliuojamą aktyviojo komponento išsiskyrimą, panaudojant, pavyzdžiui, hidroksipropilmetilceliuliozę, įvairiu santykiu, kad būtų užtikrintas išsiskyrimo norimas profilis.The tablets may, if desired, be in the form of a coating or may be in the form of a roll, and may be formulated to provide slow or controlled release of the active component, such as hydroxypropylmethylcellulose, in various proportions to achieve the desired release profile.

Esant akių ar kitų išorinių audinių infekcijai, pvz. burnos ir odos, mišinius rekomenduojama naudoti vietinių tepalų arba kremų pavidalu, į kurių sudėtį aktyvusis komponentas įeina tokiame kiekyje, pavyzdžiui, 0,075 - 20 % mas./mas., geriau, jei 0,2 % mas./mas. ir geriausiai, jei 0,5 - 10 % mas./mas. Tepalo paruošimui aktyvieji komponentai gali būti panaudoti arba su parafininiu, arba su vandenyje tirpiu tepalo pagrindu. Arba į kremo sudėtį aktyvusis komponentas gali būti įtrauktas kartu su kremo pagrindu aliejus-vandenyj e.In the event of infection of the eyes or other external tissues, e.g. For oral and dermal application, it is recommended to use the compositions in the form of topical ointments or creams containing the active component in an amount of, for example, 0.075 to 20% w / w, preferably 0.2% w / w. and preferably 0.5 to 10% w / w. For the preparation of the ointment, the active components may be employed with either a paraffinic or a water-soluble ointment base. Alternatively, the active ingredient may be included in the cream together with the cream-based oil-in-water.

Norint galima, kad kremo pagrindo vandeninė fazė būtų sudaryta, pavyzdžiui, mažiausiai iš 30 % mas/mas. polihidroksilio alkoholio, t. y., alkoholio su dviem arba daugiau hidroksilais, tokiais kaip: propilenglikolis, butan-1,3-diolis, manitas, sorbitas, glicerinas, polietilenglikolis ir jų mišiniai. Vietinės vaistinės formos gali būti sudarytos iš junginių, sustiprinančių absorbciją arba aktyvaus komponento prasiskverbimą į odą arba kitas pažeistas sritis. Medžiagų, stiprinančių prasiskverbimą per odą pavyzdžiai yra dimetilsulfoksidas ir gim.ningi analogai.It is possible for the cream-based aqueous phase to comprise, for example, at least 30% w / w. of polyhydroxyl alcohol, vol. i.e., an alcohol with two or more hydroxyls such as: propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylene glycol and mixtures thereof. Topical formulations may be formulated with compounds that enhance absorption or penetration of the active component into the skin or other affected areas. Examples of dermal penetration enhancers are dimethylsulfoxide and related analogues.

Šio išradimo emulsijų aliejinė fazė gali būti sudaryta iš žinomų komponentų ir paruošta žinomais būdais. Nors tokia fazė gali būti sudaryta iš emulsiklio (žinoma, kaip emulsuojanti priemonė), pageidautina, kad ji būtų sudaryta iš mažiausiai vieno emulsiklio su riebalais arba aliejumi, arba ir su riebalais, ir su aliejum. Rekomenduojama įtraukti hidrofilinio emulsiklio ir lipofilinio emulsiklio mišinį, veikiantį kaip stabilizatorių. Taip pat rekomenduojama įtraukti ir aliejų, ir riebalus. Atitinkamai emulsiklis(ai), esant arba nesant stabilizatoriui(iams), sudaro taip vadinama emulsinį vašką, kuris kartu su aliejum ir/arba riebalais sudaro tepalo emulsini, pagrindą, sudarantį kreminių mišinių tepalinę dispersinę fazę.The oily phase of the emulsions of the present invention may be composed of known components and prepared in known manner. Although such a phase may be comprised of an emulsifier (known as an emulsifier), it is desirable to comprise at least one emulsifier with a fat or an oil or with both a fat and an oil. It is recommended to include a mixture of a hydrophilic emulsifier and a lipophilic emulsifier which acts as a stabilizer. It is also recommended to include both oil and fat. Accordingly, the emulsifier (s), in the presence or absence of a stabilizer (s), form a so-called emulsion wax which, together with the oil and / or fat, forms the oily emulsion base which forms the oily dispersion phase of the creams.

Emulsikliai ir emulsijos stabilizatoriai, tinkami panaudojimui šio išradimo vaistinėse formose, yra tokios sudėties: Tween60, Span80, cetostearilo alkoholis, miLT 3466 B ristilo alkoholis, glicerino monostearatas ir natrio laurisulfatas.Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the pharmaceutical formulations of the present invention include the following formulations: Tween60, Span80, cetostearyl alcohol, miLT 3466 B trisyl alcohol, glycerol monostearate and sodium lauryl sulfate.

Aliejų arba riebalų, tinkamų mišiniui, parinkimas grindžiamas tikslinių kosmetinių savybių pasiekimais, nes aktyviojo junginio tirpumas daugelyje aliejų, kurie gali būti su didžiausia tikimybe panaudoti emulsinėse vaistinėse formose yra labai žemas. Taip, geriau, jei kremas yra neriebus, nelipnus ir nuplaunamas produktas, pasižymintis reikiama konsistencija, užtikrinantis jo neištekėjimą iš tūtelių arba kitų konteinerių. Gali būti panaudoti mono- arba di- alkiliniai esteriai su tiesia arba išsišakojančia grandine, tokie kaip: diizoadipatas, izocetilstearatas, kokoso, riebių rūgščių propilenglikolio diesteris, izopropilmiris-tatas, deciloleatas, izopropilpalmitatas, butilstae-ratas,2etilheksilpalmitatas arba šakotos grandinės esterių mišinys, žinomas pavadinimu Crodamol CAP, iš kurių trys paskutiniai yra geresni. Priklausomai nuo reikiamų savybių išvardinti esteriai gali būti panaudoti atskirai arba kartu. Arba gali būti panaudoti aukštos lydymosi temperatūros lipidai, tokie kaip baltas minkštas parafinas ir/arba skystas parafinas arba kiti mineraliniai aliejai.The selection of oils or fats suitable for the blend is based on the achievement of the targeted cosmetic properties, since the solubility of the active compound in most oils which may be most likely to be used in emulsion formulations is very low. Yes, it is preferable for the cream to be a non-greasy, non-sticky and washable product of the required consistency to prevent leakage from the nozzles or other containers. Mono- or di-alkyl esters with straight or branched chain may be used, such as: diisoadipate, isocetyl stearate, coconut, propylene glycol diester of fatty acids, isopropyl myristate, decyloleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate, called Crodamol CAP, the last three of which are better. Depending on the properties required, the esters listed may be used alone or in combination. Alternatively, high melting lipids such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils may be used.

Vaistinė forma, tinka vietiniam vartojimui į akis, taipogi yra akims skirti lašai, kuriuose aktyvusis komponentas ištirpintas arba suspenduotas tinkamame nešiklyje, ypač vandeniniame tirpiklyje, skirtame aktyviajam komponentui. Rekomenduojamo aktyviojo komponento tokiose vaistinėse formose koncentracijos 0,5 - 20 %, geriau, jei 0,5 - 10 %, ypač apytiksliai 1,5 % mas./mas.A pharmaceutical form suitable for topical administration to the eye also comprises eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent for the active ingredient. The concentration of the recommended active ingredient in such dosage forms is 0.5 to 20%, preferably 0.5 to 10%, especially about 1.5% w / w.

Vaistinės formos, tinkamos vietiniam įvedimui į burną, yra pastilės, kuriose aktyvusis komponentas įeina į aromatizuotą pagrindą, paprastai sacharozę ir akaciją arba tragakante kamedes; pastilės turinčios aktyvųjį komponentą inertiniame pagrinde, tokiame kaip: želatinoje arba glicerine arba sukrozėje ir akacijoje burnos skalavimo skysčiai, kur aktyvusis komponentas yra tinkamas skystame nešiklyje.Formulations suitable for topical administration in the mouth include lozenges in which the active component is contained in an aromatic base, usually sucrose and acacia or tragacanth; lozenges comprising the active component in an inert base such as: gelatin or glycerol or sucrose and acacia mouthwashes, wherein the active component is suitable in a liquid carrier.

Vaistinės formos, tinkančios rektaliniam įvedimui, gali būti pateikiamos žvakių pavidale su tinkamu pagrindu, pavyzdžiui, kakao sviestu arba salicatu.Formulations suitable for rectal administration may be presented in the form of a candle with a suitable base such as cocoa butter or salicat.

Mišiniai, tinkantys nasaliniam įvedimui, kur nešiklis yra kieta medžiaga, yra sudaryti iš rupių miltų, kur dalelės matmenys, pavyzdžiui, yra intervale 20 - 500 mikronų, kurios įvedamos uostomojo tabako maniera, t. y. greita inhaliacija per nosies ertmę iš prinešto prie pat nosies konteinerio su milteliais.Mixtures suitable for nasal delivery, wherein the carrier is a solid, are comprised of coarse flour, wherein the particle size, for example, is in the range of 20 to 500 microns, which is introduced by the manner of snuff, i. y. rapid inhalation through the nasal cavity from the immediate nasal container containing the powder.

Tinkami mišiniai, kuriuose nešiklis yra skystis, skirtas įvedimui, pavyzdžiui, nasalinių įpurškimų pavidalu arba nasalinių lašų pavidalu yra sudaryta iš vandeninių arba tepalinių aktyviojo komponento tirpalų.Suitable compositions in which the carrier is a liquid for administration, for example in the form of nasal injections or nasal drops, are aqueous or ointment solutions of the active ingredient.

Mišiniai, tinkantys vaginaliniam įvedimui, gali būti pateikti pesarijų, tamponų, kremo, gelio, pastų, putų arba įpurškiamų mišinių, sudarytų iš aktyviųjų komponentų ir iš neabejotinai priimtinų nešiklių pavidalu.Formulations suitable for vaginal administration may be presented in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations, containing the active components and undoubtedly acceptable carriers.

Mišiniai, tinkantys parenteraliniam įvedimui, yra sudaryti iš vandeninių ir sterilių nevandeninių tirpalų, skirtų injekcijoms, kurie gali būti sudaryti iš antioksidatorių, buferinių mišinių, bakteriostatinių medžiagų ir tirpių medžiagų, suteikiančių mišiniui izotoniškumą su siūlomo recipiento krauju; vandeninių ir nevandeninių sterilių suspensijų, kurių sudėtyje gali būti suspenduojančios priemonės ir tirštikliai, liposomos ir kitos mikrodalelių sistemos, sugebančios įnešti tikslinį junginį į vieno ar kelių organų kraują. Mišiniai gali būti pateikti vienetinėse dozėse arba konteineriuose su keletu dozių, pavyzdžiui, užlituoti ampulėse arba indeliuose ir gali būti laikomi išdžiovintame šaldant (liofilizuotame) pavidale, kuris reikalauja injekcijos metu tik skysto sterilaus nešiklio priedo, pavyzdžiui, vandens tiesiog prieš pat injekciją. Tirpalai ir suspensijos, skirti injekcijai, gali būti paruošti nesvarbu kokiu būdu iš anksčiau aprašytų sterilių miltelių, granulių ir tablečių.Formulations suitable for parenteral administration are comprised of aqueous and sterile non-aqueous injectable solutions which may consist of antioxidants, buffering agents, bacteriostatic agents and solubilizing agents which render the mixture isotonic with the blood of the proposed recipient; aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickening agents, liposomes, and other microparticulate systems capable of delivering a target compound to the blood of one or more organs. Mixtures may be presented in unit dose or multi-dose containers, for example, sealed in ampoules or vials, and may be stored in freeze-dried (freeze-dried) form, which requires only a liquid sterile vehicle, such as water, just prior to injection. Solutions and suspensions for injection may be prepared in any of the sterile powders, granules, and tablets described above.

Rekomenduojamos vienetinės dozuotos vaistinės formos tai formos, turinčios dienos dozę arba vienkartinę dienos subdozę, charakterizuotą anksčiau, arba atitinkamą aktyviojo komponento dalį.Preferred unit dosage forms are those containing a daily dose or a single daily sub-dose, as hereinbefore defined, or an appropriate portion of the active ingredient.

Suprantama, be komponentų, konkrečiai nurodytų anksčiau, šio išradimo mišiniai gali būti sudaryti iš kitų priemonių, paprastai taikomų farmacijoje, atsižvelgiant į mišinio tipą, pavyzdžiui, mišiniai, tinkami peroraliniam įvedimui, gali turėti savo sudėtyje aromatizuojančius priedus.Of course, in addition to the components specifically stated above, the compositions of the present invention may be comprised of other means commonly used in the pharmaceutical field, depending on the type of composition, for example, compositions suitable for oral administration may contain flavoring additives.

Bendrai paėmus, junginiai, atitinkantys (I) formulę, gali būti sintetinami įvairiais organinės chemijos metodais, ir konkrečiai, nukleozidų sintezės metodais. Pradinės medžiagos arba žinomos ir gali būti lengvai gautos iš pramoninių šaltinių, arba gali būti gautos pagal žinomas ir paprastas metodikas.In general, the compounds of formula (I) may be synthesized by various methods of organic chemistry, and more particularly by nucleoside synthesis. The starting materials are either known and can be readily obtained from industrial sources or can be obtained by known and simple methodologies.

Be to, šis išradimas pateikia junginio, atitinkančio (I) formulę, gavimo būdą, aprašytą anksčiau ir sudarytą iš:The present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula (I), as described above, comprising:

A) reakcijos junginio, atitinkančio (II) formulę:A) Reaction Compound of Formula II:

y,y,

(ii),(ii),

kurioje X¹ yra X grupės pirmtakas, kuri apibudinta anksčiau, ryšium su (I) formule;wherein X ¹ is a precursor of group X as defined above in relation to formula (I);

Y įgyja reikšmę, duotą anksčiau, susietą su (I) formule;Y has the meaning given above associated with formula (I);

Z³ ir /, kurie tapatūs arba skirtingi, kiekvienas reiškia vandenilį arba hidroksiapsaugotą grupę;Z ³ and / or, identical or different, each represent hydrogen or a hydroxy-protected group;

su reagentu arba reagentais, sugebančiais X' grupę paversti į tikslinę X grupę;with a reagent or reagents capable of converting a group X 'into a target group X;

B) reakcijos junginio, atitinkančio (III) formulę:B) Reaction Compound of Formula (III):

H kurioje X ir Y įgyja reikšmes, duotas anksčiau, ryšium su (I) formule, arba jo saugotos formos su cukraus 4tiodariniu arba jo apsaugota forma, įvedant 4-tiocukraus fragmentą į junginio, atitinkančio (III) formulę, 1-padėtį; ir esant būtinumui arba norui, įvykdymas bet kurios vienos arba kelių, toliau esančių papildomų stadijų, bet kokioje norimoje ar būtinoje eilėje:Wherein X and Y have the meanings given above for the compound of formula (I) or its protected form with the 4-thioprotein or protected form of the sugar by introducing a 4-thiocarbon moiety into the 1-position of the compound of formula (III); and, if necessary or desired, execution of any one or more of the following additional steps, in any desired or required order:

a) kikvienos iš apsaugotų grupių pašalinimas,(a) removal of each of the protected groups,

b) junginio, atitinkančio (I) formulę, arba jo apsaugotos formos pakeitimas į kitą junginį, atitinkantį (1) formulę arba jo apsaugotą formą,(b) conversion of a compound of formula (I) or a protected form thereof into another compound of formula (I) or a protected form thereof,

c) junginio, atitinkančio (I) formulę, arba jo apsaugotos formos pavertimas į junginio, atitinkančio (I) formulę, fiziologiškai funkcionalų darinį, arba jo apsaugotą formą,c) converting a compound of formula (I) or a protected form thereof into a physiologically functional derivative of a compound of formula (I) or a protected form thereof;

d) junginio, atitinkančio (I) formulę, fiziologiškai funkcionalaus darinio arba jo apsaugotos formos pavertimas į junginį, atitinkantį (I) formulę, arba jo apsaugotą formą,d) converting a physiologically functional derivative of the compound of formula (I) or a protected form thereof into a compound of formula (I) or a protected form thereof;

e) junginio, atitinkančio (I) formulę, fiziologiškai funkcionalaus darinio arba jo apsaugotos formos pavertimas į kitą junginio, atitinkančio (I) formulę, fiziologiškai priimtiną darinį, arba jo apsaugotą formą,e) converting a physiologically functional derivative of the compound of formula (I) or a protected form thereof into another physiologically acceptable derivative of a compound of formula (I) or a protected form thereof;

f) junginio, atitinkančio (I) formulę, arba jo apsaugoto darinio, arba junginio, atitinkančio (I) formulę, fiziologiškai funkcionalaus darinio arba jo darinio a - ir β - anomerų atskyrimas.f) separation of the a - and β - anomers of a compound of formula (I) or a protected derivative thereof, or of a physiologically functional derivative of a compound of formula (I) or a derivative thereof.

Terminas 4-tiocukraus darinys čia taikomas įvardijant junginį, turintį 2-dezoksi-4-tio-D-ribofuranozės ciklą, kuriame vienas arba apsaugoti ir kuriame atskylančia grupe.The term 4-thiocarbon derivative is used herein to designate a compound having a 2-deoxy-4-thio-D-ribofuranose ring, alone or protected, and having a leaving group.

keli hidroksilai pasirinktinai 1-padėtis pasirinktinai pakeistaseveral hydroxyl optionally 1-position optionally substituted

Budas B gali būti įvykdytas, pavyzdžiui,Buddha B can be fulfilled, for example,

a) vykstant reakcijai tarp junginio, atitinkančio (III) formulę, ir 4-tiocukraus darinio, atitinkančio (IV) formulę:(a) In the reaction between a compound of formula (III) and a 4-thiocarbon derivative of formula (IV):

čia Z³ ir Z⁵ Įgyja anksčiau minėtas reikšmes ir L reiškia atskylančią grupę, tokią kaip halogenas (pvz., chloras), aciloksigrupę (pvz., C-_t-C₆ -alkanoiloksi- arba acetoksigrupę) arba S -benzilą. (IV) formulėje grupėms Z ir Z geriausiai atstovauja hidro apsaugotos grupės, konkrečiai: benzilo ar toluilo grupės. Reakcija gali būti įvykdyta pagal standartines sąlygas, tame tarpe panaudojant kaip katalizatorių Liuiso rūgštį, tokią, kaip: gyvsidabrio chloridas (II), gyvsidabrio bromidas (II), alavo chloridas (IV), arba trimetilsililtrifluormetansulfonatas, tirpikliuose, tokiuose kaip: acetonitrilas, 1,2-dichloretanas, dichlormetanas, chloroformas arba toluenas, esant žemesnei, kambario arba aukštesnei temperatūrai, pavyzdžiui, nuo -78°C iki virimo temperatūros;; where Z ³ and Z ⁵ has the already mentioned meanings, and L represents a leaving group such as halogen (eg. chlorine), acyloxy (eg., C _t -C ₆ -alkanoiloksi- or acetoxy), or S -benzyl. In the formula (IV), the groups Z and Z are best represented by hydro-protected groups, in particular benzyl or toluyl groups. The reaction can be carried out under standard conditions including Lewis acid as catalyst, such as: mercuric chloride (II), mercury bromide (II), tin chloride (IV), or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in solvents such as: acetonitrile, 1, 2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform or toluene at lower, room or higher temperatures, for example from -78 ° C to reflux;

b) vykstant reakcijai tarp junginio, atitinkančio (III) formulę, arba jo apsaugotos formos ir junginio, atitinkančio (V) formulę:(b) In the reaction between a compound of formula (III) or a protected form thereof and a compound of formula (V):

kurioje Z³ ir Z⁵ įgyja anksčiau nurodytas reikšmes ir P_y reiškia pirimidino bazę, dalyvaujant sililuojančiam reagentui, tokiam, kaip N,O-bis-(trimetilsilil, o katalizatoriaus vaidmenį atlieka Liuiso rūgštis, tokia kaip trimetilsililtrifluormetansulfonatas tirpiklyje pavyzdžiui, acetonitrile. (V) formulės junginyje P_y geriausiai atstovauja uracilo arba timino bazė.wherein Z ³ and Z ⁵ have the meanings given above and P _y represents a pyrimidine base in the presence of a silylating reagent such as N, O-bis- (trimethylsilyl) and the role of catalyst is Lewis acid such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in a solvent such as acetonitrile. ) in the compound of formula P _{y is} best represented by a uracil or thymine base.

4-tiocukraus darinys gali būti gautas įprastais metodais prieš prisijungiant prie bazės arba gali būti' susintetintas modifikuojant kitą cukraus fragmentą. Konkrečios metodikos pateikiamos pavyzdžiuose.The 4-thioc sugar derivative can be obtained by conventional methods before attachment to the base or can be synthesized by modifying another sugar moiety. Specific methodologies are given in the examples.

(1) formulės junginio gavimo konkretūs metodai, atitinkantys anksčiau nurodytus būdus, bus pateikti toliau, ir šių metodų kombinavimu gali būti sintetinami kiti, (I) formulės apimami junginiai.Specific methods for the preparation of a compound of formula (I) following the above methods will be given below, and a combination of these methods may be used to synthesize other compounds of formula (I).

Gali būti padarytos sekančios nuorodos:The following links may be made:

Sintezės metodai nukleininių rūgščių chemijoje red. W.W. Zorbach, R.S. Timpson, t.l, Interscience, 1973; Nukleininių rūgščių chemija. Naujos ir patobulintos sintezės metodikos, būdai ir technologijos, red.Synthesis Methods in Nucleic Acid Chemistry ed. W.W. Zorbach, R.S. Timpson, t.l., Interscience, 1973; Chemistry of Nucleic Acids. New and Improved Synthesis Methods, Techniques and Technologies, ed.

L.B. Townsend ir R.S. Timpson, 1 ir 2 dalys, WileyInterscience, 1978 ir 3 dalis, Wiley-Interscience., 1986; Nukleozidų analogai. Chemija, biologija ir taikymas medicinoje, red. R.T. Walker, E.De Clercg, F. Eckstein, NATO praobleminių tyrimų institutas, darbai, 1979; Pagrindiniai principai nukleozidinių rūgščių chemijoje, red. P.O. P. Ts'O, Academis Precc, 1974 .L.B. Townsend and R.S. Timpson, Parts 1 and 2, WileyInterscience, 1978 and Part 3, Wiley-Interscience., 1986; Nucleoside analogues. In Chemistry, Biology, and Applications in Medicine, ed. R.T. Walker, E.De Clercg, F. Eckstein, NATO Institute for Prospective Studies, 1979; In Basic Principles in Nucleoside Acid Chemistry, ed. P.O. P. Ts'O, Academis Precc, 1974.

Kas liečia apsaugotų grupių taikymą, apie tai kalbėta anksčiau, akivaizdu, kad konkretus tokių grupių charakteris priklausys nuo konkrečios grupės, kurią būtina apsaugoti, identiškumo ir prigimties ir jos parinkimas gali būti atliktas remiantis paprastais principais. Apsaugotų grupių pavyzdžiai, kurie, bendrai paėmus, gali būti panaudoti, yra sekantys: acilogrupės, pavyzdžiui, C_x -C₆ -alkanoilas (pvz., acetilas) arba aroilas (pvz., benzoilas arba toluoilas) , paprastos eterinės grupės, tokios kaip: tri-C_x -C₆ -alkilsililas (pvz., trimetilsililas) arba tret-butildifenilsililas, arba arilmetilogrupės, tokios kaip: benzilas arba trifenilmetilas.As far as the application of protected groups is concerned, as discussed above, it is clear that the specific character of such groups will depend on the identity and nature of the particular group to be protected and can be selected on the basis of simple principles. Examples of groups are protected, which generally may be used are as follows: acilogrupės, such as C _x -C ₆ alkanoyl (eg., Acetyl) or aroyl (eg., Benzoyl or toluoyl), simple ether groups such as : Tri-C _x -C ₆ -alkylsilyl (eg. trimethylsilyl) or tert-butyldiphenylsilyl or arilmetilogrupės such as benzyl or triphenylmethyl.

Anksčiau išvardintos grupės gali būti pašalintos įprastu būdu, pavyzdžiui, acilogrupės puikiausiai pasišalina šarminėje aplinkoje (pvz., panaudojant natrio metoksidą), siūlo eteriai puikiausiai pasišalina vandens arba rūgšties terpėje (pvz., norint pašalinti trimetilsililą, naudojamas vandeninis metanolas) ir arilmetilo grupės puikiausiai pasišalina redukcinėse sąlygose.The above groups may be removed by conventional means, for example, acyl groups are excreted in an alkaline environment (e.g. by using sodium methoxide), ethers are excreted in aqueous or acidic media (e.g., aqueous methanol is used to remove trimethylsilyl), and arylmethyl groups are excreted in reducing conditions.

Pirimidino ciklo hidroksilu apsauga įvykdoma trialkilsililu, pvz., trimetilsililui reaguojant su (a) chlortrimetilsilano ir trietilamino mišiniu arba (b) heksametildisilazano pasirinktinai kartu su chlortrimetilsilano ir/arba amonio sulfato mišiniu.The hydroxyl protection of the pyrimidine ring is effected by trialkylsilyl, for example, by reacting trimethylsilyl with a mixture of (a) chlorthrimethylsilane and triethylamine or (b) hexamethyldisilazane optionally together with a mixture of chlorthrimethylsilane and / or ammonium sulfate.

Toliau pateikiamos patogiausios metodikos.The following are the most convenient methodologies.

X - halogenasX is halogen

5-halogenpirimidinai yra pramonės išleidžiami, ir gali būti Įprastu metodu prijungti prie 4-tiocukraus dariniu, pavyzdžiui, apsaugoto 5-halogenpirimidino su apsaugotu 4-tiocukraus dariniu, turinčiu 1-padėtyje atskylančią grupę, reakcija.The 5-halopyrimidines are commercially available and can be coupled by conventional reaction with a 4-thiocarbon derivative, such as a protected 5-halopyrimidine with a protected 4-thiocarbon derivative having a 1-position resolving group.

Reakcija tarp apsaugoto 4-tiocukraus darinio ir apsaugoto 5-halogenpirimidino atliekama įprastinėse sąlygose, kaip katalizatorių panaudojant Liuiso rūgštį, pavyzdžiui, paveikus gyvsidabrio chloridu (II) arba gyvsidabrio dibromidu su kadmio karbonatu arba alavo chloridu (IV), arba geriau, jei trimetilsililtrifluormetansulfonatu toluene, acetonitrile, dichlormetane arba 1,2-dichloretane, kurie čia kaip atskiedėjai ir po to, kaip įprasta, apdorojant vandeniniu metanoliu (kuris taipogi skirtas apsauginių grupių pašalinimui nuo pirimidino ciklo hidroksilu).The reaction between the protected 4-thioc sugar derivative and the protected 5-halopyrimidine is carried out under standard conditions using Lewis acid as a catalyst, for example, by treatment with mercuric chloride (II) or mercury dibromide with cadmium carbonate or tin chloride (IV) or preferably trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate acetonitrile, dichloromethane or 1,2-dichloroethane, which are treated here as diluents and then, as usual, by treatment with aqueous methanol (which is also intended to remove the protecting groups from the pyrimidine ring with hydroxyl).

Apsaugotos grupės gali būti pašalintos įprastais metodais, pavyzdžiui, trimetilsililo grupės nuo pirimidino ciklo hidroksilo grupių, gali būti pašalintos, paveikus vandeniniu metanoliu, benzilo grupes nuo 4-tiocukraus darinio hidroksilo grupių pašalina, paveikus natrio metoksidu metanolyje, esant kambario temperatūrai .Protected groups may be removed by conventional methods, for example, trimethylsilyl groups from the hydroxyl groups of the pyrimidine ring may be removed by treatment with aqueous methanol, benzyl groups by removal of the hydroxyl groups of the 4-thiocarbon derivative by treatment with sodium methoxide in methanol at room temperature.

Arba į iš anksto sudarytą 5-nepakeistą 4'-tiopirimidinonukleozidą su apsaugotomis arba neapsaugotomis hidroksilo grupėmis gali būti Įvestas 5-halogeno pakaitas .Alternatively, a 5-halogen substituent may be introduced into a preformed 5-unsubstituted 4'-thiopyrimidinone nucleoside with protected or unprotected hydroxyl groups.

Tuo atveju, jei 4-tiocukraus darinio hidroksilo grupės apsaugotos (pavyzdžiui, eterio grupėmis, tokiomis kaip siūlo eteriai arba esterio grupėmis, tokiomis kaip: acetonas, benzoatas, arba p-toluatas), reakcija su Nchlorsukcinimidu ledinėje acto rūgštyje arba su chloru ir jodbenzenu ledinėje acto rūgštyje galima -įvesti chlorą į 5 padėtį, o reakciją su jodo monosacharidu dichlormetane pasiseka įvesti jodą į 5 padėti, tuo tarpu neapsaugoto 4-tio-cukraus pirimidino nukleozido reakcija su chloru anglies tetrachloride ir acto rūgštyje taip pat įvedamas chloras į 5 padėtį; reakcija su jodu ir azoto rūgštimi taip pat įvedamas jodas į 5 padėtį. Neapsaugota nukleozido reakcija su bromu ir acto rūgštimi įvedamas bromas į 5 padėtį. Apsauginės grupės pašalinamos, esant būtinybei, pagal įprastą metodiką ir paskutinėje stadijoje.In the case where the hydroxyl groups of the 4-thiocarbon derivative are protected (e.g. by ether groups such as ethers or ester groups such as acetone, benzoate, or p-toluate), reaction with Nchlorosuccinimide in glacial acetic acid or with chlorine and iodobenzene in glacial it is possible to introduce chlorine in acetic acid to position 5 and to react with iodine monosaccharide in dichloromethane to position 5, while the reaction of the unprotected 4-thio-sugar pyrimidine nucleoside with chlorine in carbon tetrachloride and acetic acid also introduces chlorine in position 5; reaction with iodine and nitric acid also introduces iodine at position 5. The unprotected reaction of the nucleoside with bromine and acetic acid brings the bromine to position 5. The protecting groups are removed, if necessary, according to the usual procedure and in the final stage.

(II) formulės 5-nepakeistas 4'-tionukleozidas, naudojamas kaip pradinis produktas, gali būti sintetinamas anksčiau pateiktu būdu, 5-nepakeistą pirimidiną sujungiant su 4-tiocukraus dariniu. 4-tiocukraus fragmento hidroksilo grupių apsauga gali būti įvykdyta bet kuriame patogiame etape.The 5'-unsubstituted 4'-thionucleoside of formula (II) used as the starting product can be synthesized by the above procedure by coupling the 5-unsubstituted pyrimidine with a 4-thi sugar moiety. The protection of the hydroxyl groups of the 4-thi sugar moiety can be accomplished at any convenient step.

X - C_? -C₆ -alkinilasX - C _? -C ₆ alkynyl

5-alkinildariniai gali būti sintetinami reaguojant (II) formulę atitinkančiam 5-jodnukleozidui, kurio 4-tiocukraus hidroksido grupės pasirinktinai apsaugotos (pavyzdžiui, neapsaugoto nukleozido reakcija su p-toluoilchloridu piridine, įvedant p-toluoilines esterio grupes prie 4-tiocukraus hidroksilo grupės), su atitinkamu alkinilinančiu agentu, pavyzdžiui, trimetilsililacetilenu arba alkinu su galiniu trigubu ryšiu, dalyvaujant paladžio katalizatoriui, tokiam kaip bis (trifenilfosfin)paladžio dichloridui ir vario katalizatoriui, tokiam kaip vario jodidui, ir trietilaminui ir, jei būtina, pašalinant apsaugines grupes natrio metoksidu metanolyje /žiur. M. J. Robinson ir kt. Can. J. Chem., 60:554 (1982)/.The 5-alkynyl derivatives can be synthesized by reacting a 5-iodnucleoside of formula (II) with optionally protected 4-thiocarboxy hydroxide groups (e.g., reaction of an unprotected nucleoside with p-toluoyl chloride pyridine by introducing p-toluoyl ester groups to a 4-thiocar hydroxyl group). with an appropriate alkynylating agent such as trimethylsilylacetylene or a terminal triple bond in the presence of a palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium dichloride and a copper catalyst such as copper iodide and triethylamine and, if necessary, removal of methoxy see. M. J. Robinson et al. Can. J. Chem., 60: 554 (1982).

Arba 5-alkilinė grupė gali būti įvesta reaguojant 5-jodpirimidinui su trimetilsililacetilenu arba alkinu, turinčiu galinį trigubą ryšį, dalyvaujant bis(trifenilfosfin) paladžio dichloridui, vario jodidui, trietilaminui ir dimetilformamidui su po to sekančiu, jei būtina, apsauginių grupių pašalinimu ir, pagal anksčiau duotą metodiką, (III) formulę atitinkančiam 5-alkinilpirimidinui, esančiam atitinkamoje apsaugotoje formoje (pavyzdžiui, trimetilsililapsaugotoj e formoje) reaguojant su 4-tiocukraus apsaugotu dariniu ir su po to sekančiu, esant būtinybei, apsauginių grupių pašalinimu iš pirimidino ir cukraus fragmentų.Alternatively, the 5-alkyl group may be introduced by reacting 5-iodopyrimidine with trimethylsilylacetylene or an alkyne having a triple bond in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, copper iodide, triethylamine and dimethylformamide followed by the removal of protecting groups if necessary the above procedure, reacting a 5-alkynylpyrimidine of formula (III) in an appropriate protected form (e.g., trimethylsilyl protected form) with a 4-thioc sugar protected derivative and subsequent removal of protecting groups from pyrimidine and sugar moieties, if necessary.

X - C? -C_fi -alkenilasX - C? -C _fi -alkenyl

5-alkenildariniai gali būti sintetinami daliniu (III) formulę atitinkančio 5-alkenilpirimidino arba (II) formulę atitinkančio nukleozido hidrinimu, pavyzdžiui, panaudojant Lindlaro katalizatorių, užnuodytą chinolinu, su po to sekančiu pagal anksčiau pateiktą būdą (pirimidino atveju) susijungimu su 4-tiocukraus dariniu.The 5-alkenyl derivatives can be synthesized by partial hydrogenation of a 5-alkenylpyrimidine of formula (III) or a nucleoside of formula (II), for example by using a quinoline-poisoned Lindlar catalyst followed by coupling with 4-thioctug according to the above procedure derivative.

analogą /žiur. Research, 10(17)analog / viewer Research, 10 (17)

Arba 5-jodnukleozidas, atitinkantis (II) formulę gali reaguoti su atitinkamu alkenilinančiu agentu, pavyzdžiui, 2-alkenilo rūgšties esteriu (pavyzdžiui, metilo esteriu) dalyvaujant paladžio (II) acetatui ir trifenilfosfinui, sudarydamas 5-(2-metoksikarbonilalkenil) darinį. Po to esterio grupę pašalina hidrolize, dalyvaujant natrio hidroksidui ir gauna 2-karboksialkenildarinį, kurį savo ruožtu apdoroja trietilaminu dimetilformamide 100°C temperatūroje ir gauna 5-vinilRahim ir kt. Nucleic Acids (1982) / .Alternatively, the 5-iodo nucleoside of formula (II) may be reacted with a corresponding alkenylating agent such as 2-alkenylic acid ester (e.g., methyl ester) in the presence of palladium (II) acetate and triphenylphosphine to form a 5- (2-methoxycarbonylalkenyl) derivative. The ester group is then removed by hydrolysis in the presence of sodium hydroxide to give a 2-carboxyalkenyl derivative which is in turn treated with triethylamine in dimethylformamide at 100 ° C to give 5-vinylRahim et al. Nucleic Acids (1982).

S .G.S .G.

52855285

Ir dar vienas 5-alkenildarinių gavimo būdas apima alkeno su galine neprisotinta jungtimi prisijungiama prie 5-jod- arba 5-chlorgyvsidabrio nukleozido, atitinkančio (II) formulę (gauto, pavyzdžiui, 5-nepakeistam nukleozidui reaguojant su gyvsidabrio (II) acetatu ir natrio chloridu) dalyvaujant paladžio katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (II) acetatas ir vario druskai tokia kaip vario (I) chloridas arba geriau paladžio tetrachlorličiui kaip paladžio katalizatoriui .Another method for the preparation of 5-alkenyl derivatives involves the attachment of an unsaturated alkene to a 5-iodo- or 5-chloro-mercury nucleoside of formula (II) (obtained, for example, by reacting a 5-unsubstituted nucleoside with mercuric (II) acetate and sodium chloride ) in the presence of a palladium catalyst such as palladium (II) acetate and copper salts such as copper (I) chloride or preferably palladium tetrachloride as a palladium catalyst.

5-jod- arba kančiam (II)5-iodine- or suffering (II)

5-chlorgyvsidabrio nukleozidui, atitinformulę, reaguojant su alilhalogenidais, tokiais kaip: chloridas arba bromidas, dalyvaujant paladžio tetrachloridiličiui, gaunamas atitinkamas 5-(alk2-enil)darinys, kuris gali būti pergrupuotas į 5-(alk1-enil)darinį paveikus tris(trifenilfosfin) rodžio chloridu. Duotas būdas gali būti taikomas ir laisvai pirimidino bazei su toliau einančiu jos ir 4-tiocukraus darinio kondensavimu.The 5-chloro-mercury nucleoside, when reacted with allyl halides such as: chloride or bromide in the presence of palladium tetrachloridyl, affords the corresponding 5- (alk2-enyl) derivative which can be rearranged to the 5- (alk1-enyl) derivative by treatment with tris (triphenylphosphine) ) rhodium chloride. The present method can also be applied to the free pyrimidine base with further condensation thereof and the 4-thiocarbon derivative.

Anksčiau nurodytų įvykdymo būdų pavyzdžiai pateikiami darbuose: I.L.. Ruth, D.E. Bergstrom, I. Org. Chem, 43(14):2870(1978), J. Goodchild ir kt. , I.Med. Chem, 26:(1983), D.E.Bergstrom, I.L.Ruth, I.Am.Chem.Soc., 98:1587 (1976), D.E.Bergstrom, M.K.0gawa, I.Am.Chem. Soc., 100:8106 (1978).Examples of the above modes of execution are given in the works: I.L .. Ruth, D.E. Bergstrom, I. Org. Chem, 43 (14): 2870 (1978), J. Goodchild et al. , I.Med. Chem, 26: (1983), D.E.Bergstrom, I.L.Ruth, I.Am.Chem.Soc., 98: 1587 (1976), D.E.Bergstrom, M.K.0gawa, I.Am.Chem. Soc., 100: 8106 (1978).

X-C₂ -C_e -halogenalkenilasXC ₂ -C _e -halogenalkenilas

5-(halogenalkenil)pakaitai gali būti įvesti į nukleozidą, atitinkantį (II) formulę įprastais metodais. Pavyzdžiui, tam, kad gauti 5-(2-halogenvinil)darinius, atitinkamas 5-(2-karboksilvinil)nukleozidas paveikiamas atitinkamu halogeninimo agentu, pavyzdžiui, N-halogensukcinimidu vandeniniam kalio acetate arba kalio karbonatu dimetilformamide, jeigu halogenas yra bromas arba jodas 5-(2-chlorvinil)nukleozidas gali būti gautas iš atitinkamo 5-(2-karboksivinil)nukleozido, panaudojant dujinės būsenos chlorą, pavyzdžiui, dimetilformamide (DMFA).The 5- (haloalkenyl) substituents may be introduced into the nucleoside of formula (II) by conventional methods. For example, to obtain 5- (2-halo-vinyl) derivatives, the corresponding 5- (2-carboxyl-vinyl) nucleoside is treated with an appropriate halogenating agent, such as N-halosuccinimide in aqueous potassium acetate or potassium carbonate in dimethylformamide, if the halogen is bromo or iodo. The (2-chloro-vinyl) nucleoside can be obtained from the corresponding 5- (2-carboxyvinyl) nucleoside using a gaseous chlorine such as dimethylformamide (DMFA).

Arba 5-halogenalkenilo grupė gali būti įvesta į atitinkamą laisvą pirimidino bazę, susidarant junginiui, atitinkančiam (III) formulę, kuris po to sujungiamas suAlternatively, the 5-haloalkenyl group may be introduced into the corresponding free pyrimidine base to form a compound of formula (III) which is then coupled with

4- tiodariniu pagal anksčiau pateiktą metodiką, o tai gali būti pasiekta, pavyzdžiui, paveikus 2,4-dimetoksiapsaugotą 5-jodpirimidiną 2-alkeno rūgšties esteriu, dalyvaujant paladžio (II) acetatui, trifenilfosfinui ir dioksanui su toliau sekančiu metaoksiapsaugotų grupių pašalinimu, esterio hidrolize, veikiant natrio hidroksidui ir reaguojant gautam 5-(2-karboksivinil) dariniui su N-halogensukcinimidu (čia halogenas yra bromas arba jodas) arba dujinės būsenos chloru (kada halogenų yra chloras, dalyvaujant šarmui, tokiam kaip, natrio hidrokarbonatas dimetilformamide.4-thiodar according to the above procedure, which can be achieved, for example, by treatment of 2,4-dimethoxy-protected 5-iodopyrimidine with 2-alkenoic acid ester in the presence of palladium (II) acetate, triphenylphosphine and dioxane with subsequent removal of the methoxy protected groups with sodium hydroxide and reacting the resulting 5- (2-carboxyvinyl) derivative with N-halosuccinimide (where halogen is bromine or iodine) or gaseous chlorine (where halogen is chlorine in the presence of an alkali such as sodium bicarbonate in dimethylformamide).

5- (2-karboksivinil)darinys taip pat gali būti gautas paveikus neapsaugota 5-(hidroksimetil) pirimidiną, atitinkantį (III) formulę, oksidatoriumi, pavyzdžiui, vThe 5- (2-carboxyvinyl) derivative may also be obtained by treating an unprotected 5- (hydroxymethyl) pyrimidine of formula (III) with an oxidizing agent, e.g.

persulfatu arba magnio dioksidu, susidarant atitinkamam aldehidui, ir aldehidas paveikiamas malono rūgštimi.persulfate or magnesium dioxide to form the corresponding aldehyde, and the aldehyde is treated with malonic acid.

Pavyzdžiai, kaip įvykdomi prieš tai nurodyti būdai, pateikiami darbuose: A.S. Jonės ir kt. Tetrahedon Letts, 45; 4415 (1979) ir P.I. Barr ir kt. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 1665.Examples of how the above techniques are accomplished are given in the works: A.S. Jonah et al. Tetrahedon Letts, 45; 4415 (1979) and P.I. Barr et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 1665.

5-(2-halogenalkenilinė bazė gali būti susintetinta nauju alternatyviu keliu 2,4-dimetoksiapsaugotu 5-brompirimidino, kuris gali būti pervestas į 5-ličio darinį paveikus ličio organiniu reagentu, geriau, jei n-butilličiu žemoje temperatūroje, pavyzdžiui, -70°C, eteriniame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris. Ličio darinio reakcija insusitu tinkamu skruzdžių rūgšties esteriu, tokiu kaip etilformiatu žemoje temperatūroje, pavyzdžiui, -70°C, duoda atitinkamą 5-formildarinį. Pagal anksčiau nurodytą metodiką paveikus f ormildarinį malono rūgštimi, gaunamas 5-(2-karboksivinil) darinys. Aprašytu helogeninimu gaunamas tikslinis 5-(2-halogenalkenil) darinys, esantis 2,4-dimetoksiapsaugotoj e formoje. Po to apsauginės grupės gali būti pašalintos įprastu būdu.The 5- (2-haloalkenyl base) can be synthesized by a novel alternative route, 2,4-dimethoxy-protected 5-bromopyrimidine, which can be converted to the 5-lithium derivative by treatment with an organic lithium reagent, preferably n-butyl lithium at low temperatures, e.g. Reaction of the lithium derivative with an appropriate formic acid ester such as ethyl formate at low temperature, for example -70 [deg.] C., yields the corresponding 5-formyl derivative. - (2-Carboxyvinyl) derivative: The described halogenation affords the targeted 5- (2-haloalkenyl) derivative in 2,4-dimethoxy-protected form which can then be removed by conventional means.

5-halogenviniljunginiai, turintys daugiau nei vieną halogeną, gali būti gauti iš 5-halogenpakeisto 2,4-dimetoksiapsaugoto pirimidino, atitinkančio (III) formulę, jam reaguojant su stipria baze, tokia kaip butillitis ir po to gautą ličio darinį apdorojant atitinkamu halogenalkenu, po to pašalinant apsaugines grupes ir pagal anksčiau nurodytą metodiką prijungiant prie 4-tiocukraus darinio /žiūr. P.L. Coe ir kt. , I. Med. Chem. 25:1329 (1982)/.The 5-halo-vinyl compounds containing more than one halogen may be obtained from a 5-halo-substituted 2,4-dimethoxy-protected pyrimidine of formula (III) by reacting it with a strong base such as butyl lithium and then treating the resulting lithium derivative with the appropriate haloalkene. removing the protecting groups and attaching it to the 4-thiocarbon derivative according to the above procedure / cf. PL. Coe et al. , I. Med. Chem. 25: 1329 (1982).

Arba halogeno atomai, vienas paskui kitą, gali būti įveti į pirimidino bazės 5-pakaitą. Taip, pavyzdžiui, paveikus 5-acetiluracilą chlorinančiu reagentu, tokiu kaip fosforo oksichloridu gaunamos 5-(1-chlorvinilo grupės su tuo pačiu metu vykstančiu pirimidino bazės hidroksilinių grupių chlorinimu. Veikiant kalio etoksidui, po to hidrochloridui ir pagaliau bromui, vyksta 5-neprisotintos šalutinės grandinės brominimas, tuo pačiu metu keičiantis pirimidino ciklo 2,4-dichlorgrupėms ir susidarant atitinkamam uracilo dariniui. Pagal anksčiau nurodytą metodiką gauta pirimidino bazė vėliau gali būti prijungta prie 4-tiocukraus darinio /žiūr. P.I.Barr ir kt. Nucleic Acids Res. 3:2845 (1976) ir P.I.Barr ir kt. I.Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981:1665/.Alternatively, the halogen atoms may be introduced one after the other to the 5-substituent on the pyrimidine base. Thus, for example, treatment of 5-acetyluracil with a chlorinating reagent such as phosphorus oxychloride gives 5- (1-chloro-vinyl groups) with simultaneous chlorination of the hydroxyl groups of the pyrimidine base. 5-unsaturated side effects occur with potassium ethoxide followed by hydrochloride and finally bromine. bromination of the chain with simultaneous exchange of 2,4-dichloro groups in the pyrimidine ring and formation of the corresponding uracil derivative The pyrimidine base obtained according to the above procedure can subsequently be attached to the 4-thiocarbon derivative / see PIBarr et al., Nucleic Acids Res. 2845 (1976) and PIBarr et al., I. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981: 1665 /.

X - C₂ - Cg - aklilasX - C ₂ - Cg - Acyl

5-C₂ -C₆ -alkilu, pvz., 5-etiiu pakeisti nukleozidai gali būti gauti hidrinant atitinkamą 5-alkinil- arba 5-alkenil- pirimidino bazę ir po to prijungiant prieNucleosides substituted with 5-C ₂ -C ₆ alkyl, such as 5-ethyl, may be obtained by hydrogenation of the appropriate 5-alkynyl or 5-alkenyl-pyrimidine base and then coupled to

4- tiocukraus darinio. Gali būti panaudotos įprastinės hidrinimo sąlygos, pavyzdžiui, hidrinimas vandeniliu virš paladžio ant anglies katalizatoriaus vaidmenyje.Of 4- thiocarbon derivative. Conventional hydrogenation conditions such as hydrogenation over palladium on carbon in the role of a catalyst may be employed.

X - trifluormetilasX is trifluoromethyl

5- trifluormetiluracilas yra išleidžiamas pramonės, ir jis gali būti pagal anksčiau pateiktą metodą sukondensuotas su 4-tiocukraus dariniu. 5-trifluormetilcitozino analogas gali būti gautas iš uracilo darinio pasinaudojant metodika, kuri analogiška toliau pateiktai Sung metodikai.5-Trifluoromethyluracil is commercially available and may be condensed with the 4-thiocarbon derivative according to the above method. The 5-trifluoromethylcytosine analog can be obtained from a uracil derivative using a procedure analogous to the Sung procedure below.

Visos anksčiau išvardintos reakcijos yra taikomos uracilo nukleozidų gavimui; didžioji šių reakcijų dalis gali būti pritaikyta ir citozino nukleozidų sintezei. Kada tai nelabai patogu ir neįmanoma, citozino analogai gali būti ypač paprastai gauti iš uracilo junginių, pasinaudojant metodika, analogiška pateikiamai darbuose: W. L. Sung, Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, 1089. Pavyzdžiui, acetilintą uracilo nukleozidą (susintetintą, pavyzdžiui, pagal anksčiau nurodytą būdą, ir acetilintą acto anhidridu piridine) paveikus p-chlorfenilfosforodichloridu, 1,2,4-triazolu ir piridinu, gaunamas 4- (1,2,4-triazol-1-ii) darinys, kuris po to apdorojamas amoniaku dioksane (kuris, be to, apsauginę (es) grupę(es) iš 4-tiocukraus fragmento) ir susidaro atitinkamas citozino 4' -tionukleozidas.All of the above reactions are applicable to the preparation of uracil nucleosides; most of these reactions can also be applied to the synthesis of cytosine nucleosides. When not very convenient and impossible, cytosine analogues can be obtained particularly easily from uracil compounds using a procedure analogous to that described in W. L. Sung, Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, 1089. For example, treatment of acetylated uracil nucleoside (synthesized, for example, with the above procedure, and acetylated with acetic anhydride pyridine) to give 4- (1,2) triazole and pyridine gives 4- (1,2). , A 4-triazol-1-ii) derivative which is then treated with ammonia in dioxane (which additionally contains a protecting group (s) from the 4-thioc sugar moiety) to form the corresponding 4 '-thionucleoside of cytosine.

Išvestiniai dariniai, atitinkantys (I) formulę gali būti gauti įprastu būdu. Pavyzdžiui, esteriai gali būti gauti paveikus junginius, atitinkančius (1) formulę, atitinkamu eterinančiu reagentu, pavyzdžiui, acilhalogenidu arba anhidridu. Druskos gali būti gautos paveikus junginius, atitinkančius (1) formulę tinkamą bazę, pavyzdžiui, šarminio metalo, šarminio žemės metalo arba amonio hidroksidu arba, jei būtina, tinkama rūgštimi, tokia kaip chloro vandenilio rūgštimi arba acetatu, pvz., natrio acetatu.Derivatives of formula (I) may be obtained by conventional means. For example, esters may be prepared by treating compounds of formula (1) with an appropriate etherifying reagent such as acyl halide or anhydride. Salts may be prepared by treating the compounds of formula (I) with a suitable base, for example an alkali metal, an alkaline earth metal or ammonium hydroxide or, if necessary, an appropriate acid such as hydrochloric acid or an acetate such as sodium acetate.

Junginio, atitinkančio (1) formulę, anomerai gali būti atskirti Įprastomis priemonėmis, pavyzdžiui: chromatografija arba frakciniu kristalinimu.The anomers of the compound of formula (1) may be separated by conventional means such as chromatography or fractional crystallization.

Be to, išradimas yra skirtas tarpiniams atitinkantiems (IV) formulę:The invention is further directed to intermediates of formula (IV):

junginiams,compounds,

(IV ) , kurioje Z³ ir acetoksigrupę, (IV A) formulę:(IV) wherein Z ³ and acetoxy are represented by formula (IV A):

Z⁵ reiškia benzilą ir L reiškia o taipogi junginiams, atitinkantiemsZ ⁵ represents benzyl and L represents also compounds corresponding to

(IVA), kurioje Z³ ir Z⁵ reiškia hidroksiapsauginę grupę ir A_r pasirinktinai pakeistą arilą.(IVA) wherein Z ³ and Z ⁵ represent a hydroxy protecting group and A _{r is an} optionally substituted aryl.

Junginiai, atitinkantys (IV) formulę, yra gaunami rea5 guojant junginiams, atitinkantiems (IV A) formulę su tam tinkamais acilinančiais reagentais, tokiais kaip acto anhidridas (galbūt, dalyvaujant acto rūgščiai) dalyvaujant mineralinei rūgščiai, tokiai kaip sieros rūgštis.Compounds of formula (IV) are prepared by reacting compounds of formula (IVA) with suitable acylating reagents such as acetic anhydride (possibly in the presence of acetic acid) in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid.

Junginiai, atitinkantys (IV A) formulę, gali būti gaunami uždarant ciklą iš junginio, atitinkančio (VI) formulę :Compounds of formula (IV A) may be obtained by closing the cycle of a compound of formula (VI):

A_r-čH_z-5A _{r is} -C H _z -5

5-CH_z-A_r 5-CH _z -A _r

CH,CH,

HC - OZ (VI ),HC - OZ (VI),

CH-OZ kurioje Z^{I * 3 *} ir Z⁵ reiškia hidroksiapsauginę grupę, A_r pasirinktinai pakeistą arilą ir A -pasirinktinai pakeistą alkil- arba arilsulfonilą. Rekomenduojama, kad junginiuose, atitinkančiuose (IV A) formulė, Z³ ir Z⁵ reikštų benzilą ir A_r - fenilą.CH-OZ wherein Z ^{1 * 3 *} and Z ⁵ represent a hydroxy protecting group, A _r optionally substituted aryl, and A-optionally substituted alkyl or arylsulfonyl. It is recommended that in the compounds of formula (IV A), Z ³ and Z ⁵ represent benzyl and A _r - phenyl.

Junginiai, atitinkantys (VI) formulę, gali būti gaunami, paveikus junginius, atitinkančius (VII) formulę:Compounds of formula (VI) may be prepared by treating compounds of formula (VII):

A_r- ci-y-sA _r - ci-ys

5-CH_a-fl_r 5-CH _a -fl _r

X'AX'A

CH_? CH _?

HC-ΌΖ (vii),HC-ΌΖ (vii),

HO- CHHO-CH

Cl-I^ŪZ⁰ kurioje Z³ ir Z⁵ reiškia hidroksiapsauginę grupę ir A_r pasirinktinai pakeistą arilą, pasirinktinai pakeistą alkil- arba arilsulfonilhalogenidu.C 1 -C ⁸ Z ² wherein Z ³ and Z ⁵ represent a hydroxy protecting group and A _r optionally substituted aryl optionally substituted with alkyl or arylsulfonyl halide.

Junginiai, atitinkantys (VII) formulę, gali būti gaunami reaguojant junginiams, atitinkantiems (VIII) formulę :Compounds of formula (VII) may be prepared by reacting compounds of formula (VIII):

(VIII),(VIII),

II

CH,CH,

II

HC-ŪZ⁵ Π 0-CHHC-ŪZ ⁵ Π 0-CH

CH_zOZ^b kurioje A_r, Z³ ir Z⁵ įgyja anksčiau nurodytas reikšmes ir M atitinka hidroksiapsauginę grupę, sąlygose, kuriose M grupė pašalinama ir paliekamos -CH₂ -A_r, Z³ ir Z⁵ grupės. Junginiai, atitinkantys (VIII) formulę gali būti gauti reaguojant junginiams, atitinkantiems (IX) formulę.CH _z OZ ^b wherein A _r , Z ³ and Z ⁵ have the meanings given above and M represents a hydroxy protecting group, under conditions where the M group is removed and the -CH ₂ -A _r , Z ³ and Z ⁵ groups are left. Compounds of formula (VIII) may be prepared by reacting compounds of formula (IX).

Α_Γ“ύΗ,-5_{χ Z}5-CH₂-/A_r Α _Γ “ύΗ, -5 _{χ Z} 5-CH ₂ - / A _r

CH_zOZ· (IX) , kurioje A_r, Z³ ir Z³ reiškia anksčiau nurodytas 10 reikšmes, su M grupės dariniais, esant neutralioms sąlygoms poliniame tirpiklyje. Junginiai, atitinkantys (IX) formulę, gali būti gauti reaguojant junginiams, atitinkantiems (X) formulę:CH _z OZ · (IX), wherein A _r , Z ³ and Z ³ have the meanings given above, with M derivatives under neutral conditions in a polar solvent. Compounds of formula (IX) may be prepared by reacting compounds of formula (X):

U kurioje Z³ ir Z^J įgyja anksčiau nurodytas reikšmes ir R reiškia angliavandenilinę C_L - C₄ -grupę su junginiu, atitinkančiu formulę: A_r -CH₂ -SH, kur A_r reiškia anksčiau nurodytas reikšmes, esant aukštesnei temperatūrai ir rūgštinėmis sąlygomis. Junginiai, atiLT 3466 B tinkantys (X) formulę, gali būti gauti reaguojant junginiams, atitinkantiems (XI) formulę:U wherein Z ³ and Z ^J have the meanings given above and R represents a C _L -C ₄ hydrocarbon group having the formula: A _r -CH ₂ -SH, where A _r has the meanings given above at higher temperatures and under acidic conditions. . The compounds of formula (X) which are suitable for formula 3466 B may be prepared by reacting compounds of formula (XI):

nn

HOHO

OR kurioje R reiškia anksčiau nurodytas reikšmes su reaguoti galinčiais organiniame tirpiklyje Z^J ir Z⁵ grupės dariniais, dalyvaujant tinkamai bazei, kartu junginys, atitinkantis (XI) formulę, yra sintetinamas reaguojant 2-dezoksi-D-ribozei su alkoholiu atitinkančiu R-OH formulę, dalyvaujant rūgščiai.OR wherein R represents the above values with Z ^J and Z ⁵ reactive organic solvents in the presence of a suitable base, together with the compound of formula (XI) is synthesized by reacting 2-deoxy-D-ribose with an alcohol of formula R-OH , in the presence of acid.

Dar iš vienos išradimo pusės pažvelgus, junginiai, atitinkantys (VI) formulę, gali būti gaunami uždarius ciklą, skirtą junginiams, atitinkantiems (VI) formulę:In a further aspect of the invention, compounds of formula (VI) may be obtained by closure of a cycle for compounds of formula (VI):

- CH_Z - A_r (VI) ,- CH _Z - A _r (VI),

CH^OZ⁵ kurioje Z^J ir Z⁵ reiškia hidroksiapsaugines grupes, tokias kaip benzilas, pasirinktinai pakeistas fenilo žiede vienu arba keliais halogeno atomais, C_y - C₄ -alkilas, pvz., C_y -C₄ -halogenalkilas, C_y -C₄ CH ^{2 O 2} wherein Z ^J and Z ⁵ represent hydroxy protecting groups such as benzyl optionally substituted on the phenyl ring by one or more halogen atoms, C _y -C ₄ alkyl, e.g. C _y -C ₄ -haloalkyl, C _y - C ₄

-alkokLT 3466 B sigrupė, nitrogrupė arba aminogrupę. Grupė A reiškia atskylančią grupę, pavyzdžiui, organinį sulfonilą, tokį kaip pasirinktinai pakeistą alkil- arba aril-sulfonilą, halogenalkilsulfonilą ir pasirinktinai patoluilsulfonilą arba pavyzdžiui: metansulfonilą, (pvz., trifluormetilsulfonilą) keistą fenilsulfonilą (pvz., brombenzensulfonilą) ir A_r reiškia pasirinktinai pakeistą arilą, pavyzdžiui, galbūt pakeistą fenilą arba toluilą. Galimi arilinių grupių pakaitai turi vieną arba kelis halogeno atomus, C_x -C₄ -alkilo, pvz., metilo, C_x -C₄ -halogenalkilo, C_x -C₄ -alkoksi-, nitroarba aminogrupės. Ciklo uždarymas gali būti Įvykdytas atitinkamose šarminėse sąlygose. Tam tinkamos sąlygos aprašytos darbe: I. Harness, N.A.Hughes (Chem. Comm. 1971, 811), tame tarpe ir natrio jodido bei bario karbonato panaudojimas.-alkokLT 3466 B group, nitro or amino group. Group A represents a leaving group, such as an organic sulfonyl, such as an optionally substituted alkyl- or aryl-sulfonyl, haloalkylsulfonyl, and optionally or patoluilsulfonilą such as methanesulfonyl (eg., Trifluoromethylsulfonyl) change phenylsulphonyl (eg. Bromobenzenesulfonyl) and A represents an optionally _R substituted aryl, for example, possibly substituted phenyl or toluyl. Possible substituents on aryl groups include one or more halogen atoms, C _x -C ₄ alkyl, e.g., methyl, C _x -C ₄ haloalkyl, C _x -C ₄ alkoxy, nitro or amino. The cycle closure may be accomplished under appropriate alkaline conditions. Suitable conditions are described in I. Harness, NAHughes (Chem. Comm. 1971, 811), including the use of sodium iodide and barium carbonate.

Junginiai, atitinkantys (VI) formulę, gali būti gauti iš junginio, atitinkančio (VII) formulę:Compounds of formula (VI) may be obtained from a compound of formula (VII):

C H ₂ O Z b - A, (VII) kurioje A_r, Z ir Z reiškia anksčiau nurodytas reikšmes. Junginio atitinkančio (VII) formulę virtimas į jungini, atitinkantį (VI) formulę, dytas pagal standartines metodikas, gali būti įvykpavyzdžiui, paveikus atitinkamu, pasirinktinai pakeistu alkil- arba arilsulfonilhalogenidu, pvz., metansulfonilchloridu baziniame tirpiklyje, tokiame kaip piridinas.CH ₂ O ₂ b - A, (VII) wherein A _r , Z and Z have the meanings given above. Conversion of a compound of formula (VII) to a compound of formula (VI) following standard procedures may be effected, for example, by treatment with an appropriate, optionally substituted alkyl or arylsulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride in a basic solvent such as pyridine.

Junginys, atitinkantis (VII) formulę, gali būti gautas iš junginio, atitinkančio (VIII) formulę:The compound of formula (VII) may be obtained from the compound of formula (VIII):

CHCH

(VIII)(VIII)

HC -OZ}HC -OZ}

1Ί - 0-CH1Ί to 0-CH

5 kurioje A_r, Z ir Z įgyja anksčiau nurodytas reikšmes ir M reiškia hidroksiapsauginę grupę, kuri gali būti pašalinta sąlygose, kuriose -S-CH₂-A_r grupė atskyla, oWherein A _r , Z and Z have the meanings given above and M represents a hydroxy protecting group which may be removed under conditions where the -S-CH ₂ -A _r group is cleaved, and

Z³ ir Z⁵ grupės lieka nepaliestos. Rekomenduojama, kad M atitiktų formulę: Ar^T-CO-, kurioje aJ - fenilas, pasirinktinai pakeistas vienu iš pakaitalų, duotų grupei Ar anksčiau. M grupės pašalinimas gali būti įvykdytas standartinėse sąlygose, pavyzdžiui, paveikus baze, tokia kaip šarminio metalo alkoksidas, pavyzdžiui, natrio metoksidas metanolyje.Groups Z ³ and Z ⁵ remain intact. It is recommended that M be of the formula: Ar ^{T is} -CO-, wherein aJ is phenyl optionally substituted with one of the substituents given previously on Ar. Removal of the M group can be accomplished under standard conditions, for example, by treatment with a base such as an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide in methanol.

Junginiai, atitinkantys (VIII) formulę gali būti gauti atitinkama junginio, atitinkančio (IX) formulę, 4-hidroksigrupės inversija ir derivatizacija:Compounds of formula (VIII) may be obtained by appropriate inversion and derivatisation of a 4-hydroxy group of a compound of formula (IX):

CH_? CH _?

J 3 A/C-C2³ (IX)J 3 A / C-C2 ³ (IX)

HCOHHCOH

II

C Η₂02^ύ kurioje A_r, Z³ ir Z⁵ reiškia anksčiau nurodytas reikšmes. Inversija ir derivatizacij a gali būti atliktos reaguojant junginiui, atitinkančiam (IX) formulę su M grupės dariniu, tokiu, kaip rūgštis, atitinkanti formulę A²-COOH, pavyzdžiui, benzoine rūgštimi (arba jos reaguoti galinčiu dariniu), kur A,.¹ įgyja anksčiau nurodytą reikšmę. Paprastai reakcija vykdoma kambario temperatūroje, neutraliose sąlygose tinkamame poliniame tirpiklyje, pavyzdžiui, tetrahidrofurane. Inversijai ir derivatizacij ai rekomenduojama panaudoti Mitcunobu reakciją, kaip reagentai kartu su rūgštimi A_r ^x-COOH naudojami dietilazodikarboksilatas (DEAD) ir trifenil- ’ fosfinas .C Η ₂ 02 ^ύ where A _r , Z ³ and Z ⁵ have the meanings given above. The inversion and derivatization may be carried out by reacting a compound of formula (IX) with a derivative of group M, such as an acid of formula A ² -COOH, for example benzoic acid (or a reactive derivative thereof), wherein A 1. ¹ takes the above value. The reaction is usually carried out at room temperature under neutral conditions in a suitable polar solvent such as tetrahydrofuran. For inversion and derivatization, it is recommended that the Mitcunobu reaction be used with diethyl azodicarboxylate (DEAD) and triphenyl phosphine as reagents with A _r ^x -COOH.

Junginys, atitinkantis (IX) formulę, gali būti gautas iš glikozidinio darinio, atitinkančio (X) formulę:The compound of formula (IX) may be obtained from a glycosidic derivative of formula (X):

kurioje Z³ ir Z⁵ įgyja anksčiau nurodytas reikšmes ir R atitinka angliavandenilinę C_L -C₄ -grupę, pvz., C₁-C₄ -alkilą, geriau, jei metilą. Esant rūgštinėms sąlygoms ir aukštesnei temperatūrai, junginiai, atitinkantys (IX) formulę, priverčiami reaguoti su junginiais, atitinkančiais formulę: A_r -CH₂ -SH, čia A_r įgyja anksčiau nurodytą reikšmę. Pageidautina, kad rūgštimi būtų naudojama chlorvandenilio rūgštis, kuri gali būti vandeninė arba bevandenė. Rekomenduotina aukštesnė temperatūra randasi intervale 30-60°C, pavyzdžiui, 40°C. Kai A_r - fenilas, tai junginys A_r -CH₂ -SH yra benziltiolas.wherein Z ³ and Z ⁵ has the already stated meaning and R represents the hydrocarbon C _l -C ₄ -group eg. C ₁ -C ₄ alkyl preferably with methyl. Under acidic conditions and at elevated temperatures, compounds of formula (IX) are reacted with compounds of formula: A _r -CH ₂ -SH, where A _r has the meaning given above. The acid preferably comprises hydrochloric acid, which may be aqueous or anhydrous. Recommended higher temperatures are in the range of 30-60 ° C, for example 40 ° C. When A _r is phenyl, the compound A _r -CH ₂ -SH is benzylthiol.

Junginys, atitinkantis (X) formulę, gali būti gautas iš junginio, atitinkančio (XI) formulę:The compound of formula (X) may be obtained from the compound of formula (XI):

(XI) kurioje R reiškia anksčiau nurodytas reikšmes. Junginio, atitinkančio (XI) formulę, hidroksilinės grupės apsaugomos įprastinėmis sąlygomis reaguoti sugebančiais Z³ ir Z⁵ grupių dariniais.(XI) wherein R has the above meanings. The hydroxyl groups of the compound of formula (XI) are protected by reacting Z ³ and Z ⁵ derivatives under normal conditions.

Pavyzdžiui, gali būti panaudotas bromo darinys. Taigi, jei Z³ ir Z' reiškia benzilą, tai yra naudojamas benzilbromidas. Reakcija gali būti įvykdyta organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai kaip natrio hidridui ir fazių pernešimo katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio j odidui.For example, a bromine derivative may be used. So if Z ³ and Z 'represent benzyl then benzyl bromide is used. The reaction may be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a suitable base such as sodium hydride and a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium iodide.

Junginiai, atitinkantys (XI) formulę, gali būti susintetinti remiantis standartiniais metodais paėmus pagrindu 2-dezoksi-D-ribozę, kuris yra parduodamas produktas. 2-dezoksi-D-ribozė gali reaguoti su alko-holiu atitinkančiu formulę: R-OH (R įgyja anksčiau nurodytą reikšmę), dalyvaujant rūgščiai. Tinkama chloro vandenilio rūgštis. Kai R - metilas, alkoholis R-OH yra metanolis .Compounds of formula (XI) may be synthesized by standard methods using 2-deoxy-D-ribose as the commercial product. 2-Deoxy-D-ribose can be reacted with an alcohol corresponding to the formula: R-OH (R has the meaning given above) in the presence of an acid. Suitable chlorinated hydrochloric acid. When R is methyl, the alcohol R-OH is methanol.

2-dezoksi-D-ribozės virtimas į junginį, atitinkantį (XI) formulę, yra lydimas nedideliu santykiu atitinkamo piranozidinio junginio, pakeisto 1-padėtyje OR grupe, susidarymu.The conversion of 2-deoxy-D-ribose to the compound of formula (XI) is accompanied by the formation of a small proportion of the corresponding pyranoside compound substituted at the 1-position by the OR group.

Šis šalutinis junginys gali pasilikti reaguojančiame mišinyje virsmo (XI) į (X), (X) į (XI) ir po to sekančių reakcijų, duotų anksčiau, eigoje, ir jis patirs analogiškus virsmus. Šis šalutinis junginys gali būti atskirtas įprastomis priemonėmis bet kuriame patogiu būdu pvz., chromatografija.This side compound may remain in the reacting mixture during the conversion from (XI) to (X), (X) to (XI) and subsequent reactions given earlier, and will undergo analogous conversion. This side compound may be isolated by conventional means by any convenient means, such as chromatography.

Junginys, atitinkantis (VII) formulę, gali būti taip pat gautas tiesiogiai iš junginio, atitinkančio (IX) formulę, padedant Mitcunobu reakcijai, tenkinant sąlygas, nurodytas darbe: D. R. Williams ir kt. JACS (1990) 112,4552.The compound of formula (VII) may also be obtained directly from the compound of formula (IX), with the aid of the Mitcunobu reaction, under the conditions described in D. R. Williams et al. JACS (1990) 112,4552.

Išradimas iliustruojamas šiais jo neapribojančiais pavyzdžiais .The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Pavyzdys AExample A

Metil 3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-D-eritro-pentozido gavimasPreparation of methyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-D-erythro-pentoside

Į 2-dezoksi-D-ribozės tirpalą (50 g, 373 mmol) sausame metanolyje (900 ml) prideda 1 % sauso vandenilio chlorido metanolyje (100 ml) tirpalą. Mišinį 30 minučių išlaiko uždarytoje kamščiu kolboje, po to reakcija nutraukiama, pridėjus, intensyviai maišant, sidabro karbonatą (10 g). Mišinys filtruojamas, veikiant sunkio jėgai, ir bespalvis filtratas išgarinamas rotoriniame garintuve iki pasiekiama sirupo būsena. Po to liekantis metanolis pašalinamas pakartotinai garinant su sausu THF. Po to sirupas ištirpinamas sausame THF (470 ml) ir į tirpalą azoto atmosferoje, 0°C temperatūroje lėtai maišant pridedamas natrio hidridas, 50 % dispersijos alyvoje pavidalu (39,4 g, 821 mmol). Po to pridedamas sausas tetrabutilamonio jodidas (30,3 g, 82,1 mmol), toliau valandos bėgyje pridedamas benzilbromidas (140 g, 821 mmol). Po maišymo, trunkančio 60 valandų kambario temperatūroje, pašalinant drėgmę, PSCh /heksanas etilacetatas (4:1)/ rodė beveik visišką virtimą į du greičiau judančius komponentus (R_f 0,47 ir 0,36) . THF pašalinamas vakuume, ištirpinamas dichlormetane ir paskui išpilamas i, ledinį vandenį. Dichlormetano tirpalą ekstrahuoja iš gauto mišinio ir po to džiovina virš magnio sulfato. Dichlormetanas išgarinamas, esant sumažintam slėgiui, gautą likutį išskirsto kolonėlėje su silikageliu, eliuojant heksano-etilacetato mišiniu (4:1). Sujungus atitinkamas frakcijas gauna antraštinio junginio a(R_f0,36) ir 3(R_f0,47) izomerus skaidraus bespalvio sirupo pavidalu.To a solution of 2-deoxy-D-ribose (50 g, 373 mmol) in dry methanol (900 mL) was added a 1% solution of dry hydrogen chloride in methanol (100 mL). The mixture was kept in a stoppered flask for 30 minutes, then quenched by the addition of silver carbonate (10 g) with vigorous stirring. The mixture is filtered under gravity and the colorless filtrate evaporated in a rotary evaporator until a syrup state is reached. The residual methanol is then removed by repeated evaporation with dry THF. The syrup was then dissolved in dry THF (470 mL) and sodium hydride (50% dispersion in oil (39.4 g, 821 mmol)) was added to the solution under nitrogen with slow stirring at 0 ° C. Dry tetrabutylammonium iodide (30.3 g, 82.1 mmol) was then added followed by benzyl bromide (140 g, 821 mmol) over an hour. After stirring for 60 hours at room temperature to remove the moisture, TLC / hexane-ethyl acetate (4: 1) / showed almost complete conversion to two faster moving components (R _f 0.47 and 0.36). The THF is removed in vacuo, dissolved in dichloromethane and then poured into ice water. The dichloromethane solution is extracted from the resulting mixture and then dried over magnesium sulfate. The dichloromethane was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned on a silica gel column eluting with hexane-ethyl acetate (4: 1). The appropriate fractions are combined to give the isomers of the title compound a (R _f 0.36) and 3 (R _f 0.47) in the form of a clear colorless syrup.

BMR spektras g-izomeras (^rH) δ (d₆ DMSO):7,56-7,17 (10H, d, aromatika),5.12-5.00 (lH,kv;H-l), 4.60-4.45 (4H, m, Ph, CH₂O) , 4.40-3.86 (2H,m,NMR Spectrum g-Isomer ( ^r H) δ (d ₆ DMSO): 7.56-7.17 (10H, d, aromatics), 5.12-5.00 (1H, kv; H1), 4.60-4.45 (4H, m, Ph, CH ₂ O), 4.40-3.86 (2H, m,

H-3,H-4), 3.58-3.42 (2H,d,H-50), 3.40(3H,s,CH₃) , 2.40-H-3, H-4), 3.58-3.42 (2H, d, H-50), 3.40 (3H, s, CH ₃ ), 2.40-

1.80 1.80 (2H,m, H-2) ; (2H, m, H-2); (¹³C)( ¹³ C) δ (CDC1₃) : 128.3-127.6δ (CDCl ₃ ): 128.3-127.6 (aromatika), (aroma), 105.2(C- 105.2 (C- D , D, 82.1 82.1 (C-3 arba C-4), 78.6 (C-3 (C-3 or C-4), 78.6 (C-3 arba C-4), 73 or C-4), 73 .4- (PhCH₂ .4- (PhCH ₂ 0), 0), 71.5 71.5 (PhCH₂ 0), 70.2 (C-5), 55.(PhCH ₂ O), 70.2 (C-5), 55. l(OMe), 38.9 l (OMe), 38.9 (C-2) . (C-2).

β - izomeras (^rH) δ (d₆ DMSO): 7.50-7.20 (10H,d,aromatika), 5.18-5.02 (lH,kv,H-l), 4.65-4.43, (4H,d,PhCH₂ O), 4.43-4.00 (2H,m,H-3,H-4) , 3.60-3.42 (2H,m,H-5), 3.30 (3H,s,CH₃),β - isomer ( ^r H) δ (d ₆ DMSO): 7.50-7.20 (10H, d, aromatics), 5.18-5.02 (1H, kv, Hl), 4.65-4.43, (4H, d, PhCH ₂ O), 4.43-4.00 (2H, m, H-3, H-4), 3.60-3.42 (2H, m, H-5), 3.30 (3H, s, CH ₃ ),

2.45-2.05 (2H,m,H-2).2.45-2.05 (2H, m, H-2).

(¹³C) δ (CDC1₃) : 128.3-127.6 (aromatika), 105.4 (C-l),( ¹³ C) δ (CDCl ₃ ): 128.3-127.6 (aromatics), 105.4 (Cl),

82.8 (C-3 arba C-4), 80.0 (C-3 arba C-4), 73.3 (PhCH₂ O), 72.0 (PhCH₂O), 70.2 (C-5), 54.9 (OMe), 39.3 (C-2).82.8 (C-3 or C-4), 80.0 (C-3 or C-4), 73.3 (PhCH ₂ O), 72.0 (PhCH ₂ O), 70.2 (C-5), 54.9 (OMe), 39.3 ( C-2).

3,5-di-Q-benzil-2-dezoksi-D-eritro-pentozės dibenzilditioacetalio gavimasPreparation of dibenzyldithioacetal of 3,5-di-Q-benzyl-2-deoxy-D-erythro-pentose

Į maišomą metil-3,5-di-0-bezil-2-dezoksi-D-eritropentozido (77,5 g, 236 mmol) ir benziltiolo (147 g, 1,19 mmol) mišinį, kambario temperatūroje sulašinama koncentruota druskos rūgštis (150 ml). Po to temperatūra didinama iki 40°C ir mišinys maišomas 18 valandų. Baigiantis nurodytam periodui PSCh (heksanas-etilacetatas (4:1) rodė dviejų greičiau judančių komponentų (R_f 0,58 ir 0,53), mažus kiekius, pagrindinio komponento (R_f 0.29) ir dalyvaujančio mažesniais kiekiais žymiai lėtesnio komponento (R_f 0,22) buvimą. Mišinys ištirpinamas chloroforme, išpilamas į ledinį vandenį, natrio hidrokarbonatu neutralizuojamas ir chloroformu ekstrahuojamas. Chloroformo ekstraktai džiovinami virš magnio sulfato ir chloroformas išgarinamas prie sumažinto slėgio. Likutis išskirstomas kolonėlėje su silikageliu, eliuojant heksano - etilacetato mišiniu (4:1). Pirmas komponentas, eliuotas iš kolonėlės skaidraus bespalvio sirupo pavidalu, yra benzil-3,5-di-O-benzil-2-dezoksi1-tio-D-eritro-pentafuranozido α,β - anomeraiTo a stirred mixture of methyl 3,5-di-O-besyl-2-deoxy-D-erythropentoside (77.5 g, 236 mmol) and benzylthiol (147 g, 1.19 mmol) was added dropwise concentrated hydrochloric acid ( 150 ml). The temperature is then raised to 40 ° C and the mixture is stirred for 18 hours. At the end of the indicated period, PSCh (hexane-ethyl acetate (4: 1)) showed small amounts of the two faster moving components (R _f 0.58 and 0.53), the major component (R _f 0.29), and the presence of smaller amounts of the significantly slower component (R _f). The mixture is dissolved in chloroform, poured into ice water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the chloroform is evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned on silica gel eluting with hexane-ethyl acetate (4). The first component eluted from the column in the form of a clear colorless syrup is the α, β-anomers of benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1-thio-D-erythro-pentafuranoside

BMR spektras ^H) δ (d₆ DMSO): 7.43-7.15 (15H,m,aromatika) , (lH,m,H-l), 4.59-4.36 (4H,m,PhCH₂ O), 4.12-3.NMR Spectrum (H) δ (d ₆ DMSO): 7.43-7.15 (15H, m, aromatics), (1H, m, Hl), 4.59-4.36 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.12-3.

H-3,H-4, H-5, PhCH₂ S), 2.35-1.35 (2H,m,H-2).H-3, H-4, H-5, PhCH ₂ S), 2.35-1.35 (2H, m, H-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,74.4; H,6.5. Apskaičiuota dėl C₂₆H₂₈0₃i H,6.7 %.Found: C, 74.4; H, 6.5. Calculated for C ₂₆ H ₂₈ 0 ₃ i H, 6.7%.

Mas-spektras m/z 420 M⁺, 297 /M-SBn/ ⁺ , 3-nobamatrica: Antraštinis junginys iš kolonėlės eliuojamas ras komponentas skaidraus sirupo (109 g, 85 dalu.Mass spectrum m / z 420 M ⁺ , 297 / M-SBn / ⁺ , 3-nobamatrix: The title compound is eluted from the column by a clear syrup (109 g, 85 parts).

BMR spektras (^rH) δ (dgDMSO) :7.35-7.05 (20H,m,aromatika), (lH,d,OH-4), 4.47-3.95 (4H,m,PhCH₂ O), 3.81-3 H-l,H-3,H-4,PhCH₂ S), 3.44-3.32 (2H,d,H-5), (2H,m,H-2) .NMR ^(r H) δ (dgDMSO) 7:35 to 7:05 (20H, m, aromatic); (H, d, OH-4), 4.47-3.95 (4H, m, PhCH ₂ O), 3.81-3 hl H-3, H-4, PhCH ₂ S), 3.44-3.32 (2H, d, H-5), (2H, m, H-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,73.0; H,6.5. Apskaičiuota dėl C₃₃H₃₆0₃ H,6.7 %.Found: C, 73.0; H, 6.5. Calculated for C ₃₃ H ₃₆ 0 ₃ H, 6.7%.

Mas-spektrasMass spectrum

5.12-4.94 30 . (6H,m, :C,74,3;5.12-4.94 30. (6H, m, C, 74.3;

kaip ant%) pavi4.97-4.95 66 (7H,m, 2.10-1.83 ₂:C,72.8;as on%) pavi4.97-4.95 66 (7H, m, 2.10-1.83 ₂ : C, 72.8;

m/z 298/M-2 . SBn/ ⁺ , 3 - noba matrica.m / z 298 / M-2. SBn / ⁺ , 3 - noba matrix.

Specifinis sukimasis /a/_D ²⁵ = -101.8° (cl.2,EtoH).Specific rotation / a / _D ²⁵ = -101.8 ° (cl.2, EtoH).

4-Q-benzoil-3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-L-treo-pentozės dibenzil-ditioacetalio gavimasPreparation of 4-Q-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-L-threo-pentose dibenzyl-dithioacetal

Į 3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-D-eritropentozės dibenzilditioacetalio (54,1 g, 99,3 mmol), trifenilfosfino (39,1 g, 149 mmol) ir benzoinės rūgšties (18,2 g, 149 mmol) tirpalą sausame THF (800 ml) maišant kambario temperatūroje pridedama po lašą DEAO (26 g, 149 mmol) tirpalo sausame THF (200 ml) . Po 18 valandų maišymo, kambario temperatūroje PSCh (heksanas-etilacetatas (4:1)) rodė žymiai greičiau judantį produktą (R_f 0,56) ir lėčiau judančią pradinę medžiagą (R_f 0,36). THF pašalinamas vakuume, likutis išskirstomas kolonėlėje su silikageliu, eliuuojant heksano-etilacetato mišiniu (85:15). Sujungus atitinkamas frakcijas baltos kietos medžiagos pavidalu gaunamas antraštinis junginys. Pradinis produktas taip pat gali būti išskirtas.To 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-D-erythropentose dibenzyldithioacetal (54.1 g, 99.3 mmol), triphenylphosphine (39.1 g, 149 mmol) and benzoic acid (18.2 g, A solution of 149 mmol) in dry THF (800 mL) was added dropwise to a solution of DEAO (26 g, 149 mmol) in dry THF (200 mL) at room temperature. After stirring for 18 hours at room temperature, PSCh (hexane-ethyl acetate (4: 1)) showed a significantly faster moving product (R _f 0.56) and a slower moving starting material (R _f 0.36). The THF was removed in vacuo and the residue was partitioned on a silica gel column eluting with hexane-ethyl acetate (85:15). The appropriate fractions are combined to give the title compound as a white solid. The starting product may also be isolated.

BMR spektras (^rH) δ (d₆ DMSO): 7.99-6.98 (25H,m,aromatika), 5.39-5.22 (lH,m,H-4), 4.54-4.04 (4H, m, PhCH₂O) , 4.01-3.62 (8H,m,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum ( ^R H) δ (d ₆ DMSO): 7.99-6.98 (25H, m, aromatics), 5.39-5.22 (1H, m, H-4), 4.54-4.04 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.01-3.62 (8H, m,

H-l,H-3,H-5,PhCH₂ 5) , 2.17-1.84 (2H,m,H-2).Hl, H-3, H-5, PhCH ₂ 5), 2.17-1.84 (2H, m, H-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta C,74.3; H,6.4. Apskaičiuota dėl C_4oH_4O0₄S₂ : C, 74.0 ; H,6.2 %.Found C, 74.3; H, 6.4. Calculated for C ₄ H _{4 O} 0 ₄ S ₂ : C, 74.0; H, 6.2%.

Mas-spektras m/z 525 /M-SBn/ ⁺ , 435 /M-2.SBn/⁺, glicerino matrica.Mass-spectrum analysis m / z 525 / M-SB n / ⁺ 435 /M-2.SBn/ ⁺ glycerol matrix.

Specifinis sukimasis /a/_D ²⁵ = 51.6° (CO . 7 , CH₂C1₂) .Specific rotation / α / _D ²⁵ = 51.6 ° (CO. 7, CH ₂ Cl ₂ ).

3,5-di-O-benzil-2-dezoksi-L-treo-pentozės dibenzilditioacetalio gavimasPreparation of dibenzyldithioacetal of 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-L-threo-pentose

Į 4-0-benzoil-3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-L-treo-pentozės dibenzilditioacetalio (88,8 g, 137 mmol) dichlormetane (500 ml) tirpalą įlašinamas natrio metoksido (11,1 g, 206 mmol) metanolyje (205 ml) tirpalas pastoviai maišant 0°C temperatūroje . Po to reaguojantis mišinys paliekamas 3-4 valandų laikotarpyje tam kad įšiltų. Nurodyto periodo pabaigoje PSCh /heksanas - etilacetatas (4:1)/parodė pilną virtimą į žymiai lėčiau judantį komponentą (R_f 0,31). Po to mišinys išpilamas į 5 % NaH₂PO₄ tirpalą ir ekstrahuojamas dichlormetanu.Sodium methoxide (11.1 g) was added dropwise to a solution of 4-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-L-threo-pentose dibenzyldithioacetal (88.8 g, 137 mmol) in dichloromethane (500 mL). , 206 mmol) in methanol (205 mL) with stirring at 0 ° C. The reactant mixture is then left for 3-4 hours to warm up. At the end of the indicated period, PSCh / hexane - ethyl acetate (4: 1) / showed complete conversion to a significantly slower moving component (R _f 0.31). The mixture was then poured into 5% NaH ₂ PO ₄ solution and extracted with dichloromethane.

Dichlormetano ekstraktai yra praplaunami 5 % natrio karbonatu ir vandeniu, džiovinami (magnio sulfatas) ir išgarinami. Neapdorotas antraštinis produktas valomas kolonėlėje su silikageliu, eliuuojant heksano - etilacetato mišiniu (4:1). Sujungus atitinkamas frakcijas, gaunamas skaidraus bespalvio tirpalo pavidalu antraštinis junginys.The dichloromethane extracts are washed with 5% sodium carbonate and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The crude title product is purified on a silica gel column eluting with hexane - ethyl acetate (4: 1). The appropriate fractions are combined to give the title compound as a clear, colorless solution.

BMR spektras (^λΗ) δ (d₆ DMSO): 7.34-7.06 (20H,m, aromatika), 4.884.86 (lH,d,OH-4), 4.55-4.00 (4H,m,PhCH₂O) , 4.83-3,32 (9H,m,H-l, H-3, H-4, H-5, PhCH₂ 5), 2.08-1.84 (2H,m,H-2).NMR Spectrum ( ^λ Η) δ (d ₆ DMSO): 7.34-7.06 (20H, m, aromatics), 4.884.86 (1H, d, OH-4), 4.55-4.00 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.83-3.32 (9H, m, H, H-3, H-4, H-5, PhCH ₂ 5), 2.08-1.84 (2H, m, H-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,72.6; H, 6.9. Apskaičiuota dėl C₃₃H₃₆0₃S₂;Found: C, 72.6; H, 6.9. Calculated for C ₃₃ H ₃₆ 0 ₃ S ₂ ;

C,72.8; H,6.7 %.C, 72.8; H, 6.7%.

Mas spektras m/z 297/ M-2.SBn+H/\ glicerininė matrica.Mas spectrum m / z 297 / M-2.SBn + H / 1 glycerol matrix.

Specifinis sukimasis /a/_D ^{2 5} = -75, 6° (cl.9, EtoH) .Specific rotation / a / _D ^{2 5} = -75, 6 ° (cl.9, EtoH).

3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-4-0-metansulfonil-L-treopentozės dibenzilditioacetalio gavimasPreparation of dibenzyldithioacetal of 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-4-O-methanesulfonyl-L-threopentose

Į 3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-L-treo-pentozės dibenzilditioacetalio (61,4 g, 113 mmol) tirpalą sausame piridine (700 ml) maišant ir esant 0°C įlašinamas metansulfonilchloridas (19,4 g, 169, mmol) sausame piridine (200 ml) . Mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišymas trunka 18valandų. Po to vakuume piridinas pašalinamas ir likutis ištirpinamas dichlormetane. Dichlormetaniniai ekstraktai iš eilės praplaunami 2M druskos rūgštimi; IM natrio karbonatu ir vandeniu, džiovinami (magnio sulfatas) ir išgarinus gaunamas tiršto klampaus sirupo pavidalu antraštinis junginys. Iš heksano - etilacetato mišinio perkristalinus gauto sirupo pavyzdį gaunamas baltų kristalų pavidalu antraštinis junginys su lyd. t. 82-83°C.To a solution of 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-L-threo-pentose dibenzyldithioacetal (61.4 g, 113 mmol) in dry pyridine (700 mL) was added methanesulfonyl chloride (19.4 g) at 0 ° C. , 169, mmol) in dry pyridine (200 mL). The mixture is brought to room temperature and stirring takes 18 hours. The pyridine is then removed in vacuo and the residue is dissolved in dichloromethane. The dichloromethane extracts were washed successively with 2M hydrochloric acid; IM sodium carbonate and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give the title compound as a thick viscous syrup. Recrystallization of a syrup from a hexane / ethyl acetate mixture gives the title compound as a white crystalline solid. t. 82-83 ° C.

BMR spektras (^TH) δ (d₆ DMSO): 7.64-6.89 (20H,m,aromatika), 4.88-4.64 (lH,m,H-4), 4.60-4.09 (4H,m,PhCH₂ O), 4.05-3.43 (8H,m,NMR Spectrum ( ^T H) δ (d ₆ DMSO): 7.64-6.89 (20H, m, aromatics), 4.88-4.64 (1H, m, H-4), 4.60-4.09 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.05-3.43 (8H, m,

H-l, H-3, H-5, PhCH₂ S), 3.11 (3H, S, CH₃) , 2.12-1.80 (2H, m, H-2).Hl, H-3, H-5, PhCH ₂ S), 3.11 (3H, s, CH _3), 2.12-1.80 (2H, m, H-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C, 65.5; H, 6.1; Apskaičiuota dėl C₃₄H₃₈0₅S₃: C,65.6; H, 6.2 %.Found: C, 65.5; H, 6.1; Calculated for C ₃₄ H ₃₈ 0 ₅ S ₃ : C, 65.6; H, 6.2%.

Mas-spektras m/z 499 /M-SBn/⁺, 393 /M-SBn-OBn+H/⁺, glicerininė matrica .Mass spectrum m / z 499 / M-SBn / ⁺ , 393 / M-SBn-OBn + H / ⁺ , Glycerol matrix.

Specifinis sukimasis /a/“ = -58.4°. (c2.4, CH₂C1₂) .Specific rotation / a / “= -58.4 °. (c2.4, CH ₂ Cl ₂ ).

Benzil-3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-l,4-ditio-D-eritropentafuranozido gavimasPreparation of benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentafuranoside

3,5-Di-0-benzil-2-dezoksi-4-0-metansulfonil-L-treo-pentozės, dibenzilditioacetalio (29,4 g, 47,4 mmol), natrio jodido (74 g, 494 mmol), bario karbonato (148 g, 750 mmol) ir sauso acetono (1 1) suspensija virinama valandas. Pasibaigus nurodytam periodui suspensija filtruojama ir kieta medžiaga praplaunama vandeniu. Filtratą paeiliui praplauna vandeniu, 5 % natrio tiosulfato tirpalu ir vandeniu, džiovina (magnio sulfatas) ir išgarina. Gautą likutį valo kolonėlėje su silikageliu eliuuojant heksano - etilacetato (9:1) mišiniu. Sujungus atitinkamas frakcijas, gaunamas skaidraus gelsvo sirupo pavidalu antraštinis junginys ir išgaunamas pradinis produktas.3,5-Di-O-benzyl-2-deoxy-4-O-methanesulfonyl-L-threo-pentose, dibenzyldithioacetal (29.4 g, 47.4 mmol), sodium iodide (74 g, 494 mmol), barium a suspension of carbonate (148 g, 750 mmol) and dry acetone (1 L) was refluxed for hours. After the indicated period, the suspension is filtered and the solid is washed with water. The filtrate is washed successively with water, 5% sodium thiosulfate solution and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The resulting residue is purified on a silica gel column eluting with hexane - ethyl acetate (9: 1). The appropriate fractions are combined to give the title compound as a clear yellow syrup and the starting product is obtained.

BMR spektras (^ΧΗ) δ (d₆ DMSO): 7.50-7.12 (1SH,m,aromatika); 4.66-4.13 (6H,m,H-l, H-4, PhCH₂O), 4.09-3.35 (SH,m,H-3, H-5,NMR Spectrum ( ^Χ Η) δ (d ₆ DMSO): 7.50-7.12 (1SH, m, aromatics); 4.66-4.13 (6H, m, Hl, H-4, PhCH ₂ O) 4:09 to 3:35 (SH, m, H-3, H-5,

PhCH₂S), 2.44-1.94 (2H,m,H-2).PhCH ₂ S), 2.44-1.94 (2H, m, H-2).

Pagrindinis anomeras (¹³C) δ (CDC1₃) : 129.0-127.1 (aromatika) , 83.04 (C-l),Basic anomer ( ¹³ C) δ (CDCl ₃ ): 129.0-127.1 (aromatics), 83.04 (Cl),

73.1 (PhCH₂O), 71.0 (C-3) , 53.2 (PhCH₂S), 49.9 (C-4),73.1 (PhCH ₂ O), 71.0 (C-3), 53.2 (PhCH ₂ S), 49.9 (C-4),

41.3 (C-5), 37.0 (C-2).41.3 (C-5), 37.0 (C-2).

Mažesnis anomeras (^1JC) δ (CDC1₃) : 129.0-127.1(aromatika) , 82.7 (C-l), 72.9 (PhCH₂O), 71,6 (C-3), 53.0 (PhCH₂S) , 49.0 (C-4), 41.0 (C-5), 37.0 (C-2).Smaller anomer ( ^1J C) δ (CDCl ₃ ): 129.0-127.1 (aromatics), 82.7 (Cl), 72.9 (PhCH ₂ O), 71.6 (C-3), 53.0 (PhCH ₂ S), 49.0 (C). -4), 41.0 (C-5), 37.0 (C-2).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C, 71.8; H, 6.7; S 14.4. Apskaičiuota dėlFound: C, 71.8; H, 6.7; S 14.4. Calculated for

C₂₆H₂₈O₂S₂: C,71.5; H, 6.5; S 14.7 %.C ₂₆ H ₂₈ O ₂ S ₂ : C, 71.5; H, 6.5; S, 14.7%.

Mas-spektras m/z 437 /M+H/ ⁺ , 345 M-Bn/ ⁺ , 329 /M-OBn/ ⁺ , 313 /M-SBn/ ⁺ , 223 /M-SBn-Bn+H/⁺, glicerininė matrica.Mass Spectrum m / z 437 / M + H / ⁺ , 345 M-Bn / ⁺ , 329 / M-OBn / ⁺ , 313 / M-SBn / ⁺ , 223 / M-SBn-Bn + H / ⁺ , Glycerol matrix.

3',5' -Di-O-benzil-4'-tiotimidino ir jo a - anomero gavimasPreparation of 3 ', 5'-Di-O-benzyl-4'-thiothymidine and its α-anomer

Benzil-3,5-di-0-benzil-2-dizoksi-l,4-ditio-D-eritropentafuranozido (22,5 g, 51,6 mmol),bis TMS-timino (46 g, 170 mmol) gyvsidabrio (II) bromido (20,5 g, 56,7 mmol), kadmio karbonato (29,3 g, 170 mmol) ir sauso tolueno (1 1) suspensija virinama ilgiau nei 24 valandas. Karštas mišinys filtruojamas ir kietas produktas perplaunamas toluenu. Filtratas paeiliui perplaunamas 30 % kalio jodido tirpalu ir vandeniu, o po to išgarinamas. Likutis išpilamas į metanolio - vandens mišinį (4:1), maišomas 30 min., suspensija ir filtratas filtruojami ir išgarinami. Likutis valomas kolonėlėje su silikageliu /heksanas-etilacetatas (4:1)/ ir iš sujungtų atitinkamų frakcijų gaunamas skaidraus sirupo pavidalu antraštinis junginys. ^:H-BMR nustatytas santykis tarp a- ir β -amomerų yra 2,8:1. Atskiri anomerai gaunami tolimesne kolonine chromatografija. Pirmas junginys, išplaunamas iš kolonėlės yra bespalvio sirupo pavidalu 3',5'-di-O-benzil-4'-tiotimidinas. Jį perkris-talizuoLT 3466 B jant iš matanolio gaunami bespalviai kristalai su lyd. t. 140-142°C.Benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-disoxy-1,4-dithio-D-erythropentafuranoside (22.5 g, 51.6 mmol), bis TMS-thymine (46 g, 170 mmol), mercury ( II) A suspension of bromide (20.5 g, 56.7 mmol), cadmium carbonate (29.3 g, 170 mmol) and dry toluene (1 L) is refluxed for more than 24 hours. The hot mixture is filtered and the solid product is washed with toluene. The filtrate is washed successively with 30% potassium iodide solution and water and then evaporated. The residue is poured into a methanol-water mixture (4: 1), stirred for 30 minutes, the suspension and the filtrate filtered and evaporated. The residue is purified on a silica gel column (4: 1 hexane-ethyl acetate) to give the title compound as a clear syrup from the combined appropriate fractions. ^{: The} ratio of α- and β -amomers found in H-NMR is 2.8: 1. The individual anomers are obtained by further column chromatography. The first compound to elute from the column is 3 ', 5'-di-O-benzyl-4'-thiothymidine as a colorless syrup. It is crystallized from colorless crystals with a m.p. t. 140-142 ° C.

BMR spektras (''H) δ (d₆ DMSO) : 11.36 (lH,s,NH), 7.69 (lH,s,H-6),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (1H) δ (d ₆ DMSO): 11.36 (1H, s, NH), 7.69 (1H, s, H-6),

7.48-7.22 (10H,m,aromatika), 6.33-6.27 (lH,t,H-l'),7.48-7.22 (10H, m, aromatics), 6.33-6.27 (1H, t, H-1 '),

4.61-4.51 (4H,m,PhCH₂ O), 4.30 (lH,s,H-3'), 3.76-3.66 (3H,m,H-4', H-5') 2.42-2.32 (2H,m,H-2), 1.66 (3H,s,4.61-4.51 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.30 (1H, s, H-3 '), 3.76-3.66 (3H, m, H-4', H-5 ') 2.42-2.32 (2H, m , H-2), 1.66 (3H, s,

CH₃) .CH ₃ ).

UV spektras max 269.1 nm (e ,14,300).UV spectrum max 269.1 nm (ε, 14,300).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,66.0; H,6.0; N, 6.3.Found: C, 66.0; H, 6.0; N, 6.3.

C₂₄H₂₆N₂O₄S: C, 65.7; H, 6.0; N, 6,4 %.C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ S: C, 65.7; H, 6.0; N, 6.4%.

Apskaičiuota dėlCalculated for

Mas-spektras m/z 439 /M+H/ ⁺ , 347 /M-Bn/ ⁺ , 331 /M-OBn/ ⁺ , 3-noba matrica.Mass spectrum m / z 439 / M + H / ⁺ , 347 / M-Bn / ⁺ , 331 / M-OBn / ⁺ , 3-noba matrix.

Sekantis komponentas, išplaunamas iš kolonėlės, buvo a-anomeras (bespalvis sirupas).The next component eluted from the column was the α-anomer (colorless syrup).

BMR spektrasNMR spectrum

CH) δ (d₆ DMSO): 11.28 (1H, s,NH), 7.95 (1H, s,H-6),CH) δ (d ₆ DMSO): 11.28 (1H, s, NH), 7.95 (1H, s, H-6),

7.43-7.20 (10H,m,aromatika), 6,25-6.21 (lH,d,H-l'),7.43-7.20 (10H, m, aromatics), 6.25-6.21 (1H, d, H-1 '),

4.66-4.47 (7H,m,PhCH₂ O), 4.25 (lH,s,H-3’), 4.10-4.06 (lH,m,H-4'), 3.57-3.42 (2H,m,H-5’), 2.68-2.26 (2H,m,H-2'),4.66-4.47 (7H, m, PhCH ₂ O), 4.25 (1H, s, H-3 '), 4.10-4.06 (1H, m, H-4'), 3.57-3.42 (2H, m, H-5). '), 2.68-2.26 (2H, m, H-2'),

1.55 (3H, s,CH₃) .1.55 (3H, s, CH ₃ ).

UV spektras max 268.1 nm (e, 10,900).UV spectrum max 268.1 nm (ε, 10,900).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,65.4; H, 6.1; N, 6.7; S, 7.4. Apskaičiuota dėl C₂₄H₂₆N₂O₄ S: C, 65.7; H, 6.0; N 6.4; S, 7.3 %.Found: C, 65.4; H, 6.1; N, 6.7; S, 7.4. Calculated for C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ S: C, 65.7; H, 6.0; N, 6.4; S, 7.3%.

Mas-spektras m/z 439 /M+H/ ⁺ , 461 /M+Na/⁺, 3-noba matrica.Mass spectrum m / z 439 / M + H / ⁺ , 461 / M + Na / ⁺ , 3-noba matrix.

β-4¹-tiotimido gavimasPreparation of β-4 ¹ -thiothymide

Į boro trichlorido sausame dichlormetane (55 ml) 2M tirpalą, atvėsintą iki -78°C, įdedamas β -3', 5' -di-Obenzil-4' tiotimido (1,6 g, 3,7 mmol) sausame dichlormetane (30 ml) tirpalas. Maišymas, esant -78°C, trunka 5 valandas. Po to 40 min. bėgyje Įlašinamas metanolis dichlormetanas (1:1, 200 ml). Reikalingas mišinys 1 valandos bėgyje paliekamas, kad įšiltų iki kambario temperatūros, tirpiklis pašalinamas vakuume ir išgarinamas kartu su sausu metanoliu (3x30 ml) . Likutis valomas kolonėlėje su silikageliu eliuuojant chloroformo - metanolio mišiniu (85:15) gaunamas antraštinis junginys, kuri perkristalinus iš metanolio gali būti gauti bespalviai kristalai su lyd. t. 208-209°C.To a solution of boron trichloride in dry dichloromethane (55 mL) cooled to -78 ° C was added β -3 ', 5' -di-O-benzyl-4 'thiothimide (1.6 g, 3.7 mmol) in dry dichloromethane (30 mL). ml) solution. Stirring at -78 ° C takes 5 hours. After that, 40 min. Add methanol dichloromethane (1: 1, 200 mL). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour, the solvent removed in vacuo and evaporated with dry methanol (3x30 mL). The residue is purified on a silica gel column eluting with chloroform - methanol (85:15) to give the title compound which can be recrystallized from methanol to give colorless crystals with a melt. t. 208-209 ° C.

BMR spektras (^XH) δ (d₆ DMSO) : 11.34 (lH,m,NH), 7.81 (lH,s,H-6),NMR Spectrum ( ^X H) δ (d ₆ DMSO): 11.34 (1H, m, NH), 7.81 (1H, s, H-6),

6.32-6.26 (lH,t,H-l'), 5.26-5.25 (1H,d,OH-3'), 5.205.16 (1H,t,OH-S'), 4.40-4.35 (lH,m,H-3'), 3.18-3.16 (3H,m,H-4', H-5), 2.25-2.13 (2H,m,H-2'), 1.80 (3H, s,CHJ .6.32-6.26 (1H, t, H-1 '), 5.26-5.25 (1H, d, OH-3'), 5.205.16 (1H, t, OH-S '), 4.40-4.35 (1H, m, H-3 '), 3.18-3.16 (3H, m, H-4', H-5), 2.25-2.13 (2H, m, H-2 '), 1.80 (3H, s, CH 3).

UV spektras max 270.5 nm (e, 10,300).UV spectrum max 270.5 nm (ε, 10,300).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,46.2; H,5.3; N,10.6. Apskaičiuota dėlFound: C, 46.2; H, 5.3; N, 10.6. Calculated for

C₁₀H₁₄N₂O₄S: C,46.5; H,5.5; N,10.9 %.C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ S: C, 46.5; H, 5.5; N, 10.9%.

Mas-spektras m/z 259 /M+H/⁺, 3-noba matrica.Mass spectrum m / z 259 / M + H / ⁺ , 3-noba matrix.

Benzil-2-dezoksi-l,4-ditio-3,5-di-O-toluoil-D-eritropentafuranozido gavimasPreparation of benzyl 2-deoxy-1,4-dithio-3,5-di-O-toluoyl-D-erythropentafuranoside

Į atšaldytą iki -78°C boro trichlorido sausame dichiormetane (150 ml) 2M tirpalą 30 min. bėgyje įlašinamas benzil -3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-l, 4-ditio-D-eritropentafuranozido tirpalas ir maišomas 5 valandas esant 78°C. Po to 40 min. laikotarpyje įlašinamas metanolio dichlormetano mišinys (1:1, 200 ml). Reakcijos mišinį valandos laikotarpyje palieka, kad jis įšiltų iki kambario temperatūros, tirpiklis pašalinamas vakuume išgarinant kartu su sausu metanoliu (3x30 ml) . Neapdorotą likutį ištirpina sausame piridine (25 ml), atšaldo iki 0°C ir maišydami įlašina p-toluenchlorido (4,6 g, 30 mmol) tirpalą, sausame piridine (25 ml) . Piridinas pašalinamas vakuume, likutis ekstrahuojamas chloroformu, ekstraktai iš eilės perplaunami 2M druskos rūgštimi, 1M natrio karbonatu ir vandeniu, džiovinami (magnio sulfatas) ir išgarinami. Likutis valomas kolonėlėje su silikagelių eliuuojant heksanetilacetato mišiniu (9:1) gaunamas skaidraus gelsvo sirupo pavidalu antraštinis junginys (1,5 g, 53 %).2M solution of boron trichloride in dry dichloromethane (150 mL) was cooled to -78 ° C for 30 min. a solution of benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentafuranoside is added dropwise and stirred at 78 ° C for 5 hours. After that, 40 min. dichloromethane mixture (1: 1, 200 ml) was added over the period. The reaction mixture is left to warm to room temperature over an hour, and the solvent is evaporated off under vacuum with dry methanol (3x30 mL). The crude residue is dissolved in dry pyridine (25 mL), cooled to 0 ° C, and added dropwise with a solution of p-toluene chloride (4.6 g, 30 mmol) in dry pyridine (25 mL). The pyridine is removed in vacuo, the residue is extracted with chloroform, the extracts are successively washed with 2M hydrochloric acid, 1M sodium carbonate and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was purified on a silica gel column eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1) to give the title compound as a clear yellow syrup (1.5 g, 53%).

BMR spektras ^Η) δ (d₆DMSO) : 7.94-7.25 (13H,m,aromatika) , 5.68-5.62 (lH,m,H-l’), 4.74-4.66 (lH,m,H-3'), 4.39-3.83 (6H,m,H3', H-4', H-5', PhCH₂ S), 2.51-2.25 (2H,m,H-2’), 2.39 (6H, s, CH₃) .NMR Spectrum (λ) δ (d ₆ DMSO): 7.94-7.25 (13H, m, aromatics), 5.68-5.62 (1H, m, H-1 '), 4.74-4.66 (1H, m, H-3'). , 4.39-3.83 (6H, m, H3 ', H-4', H-5 ', PhCH ₂ S), 2:51 to 2:25 (2H, m, H-2'), 2:39 (6H, s, CH ₃₎ .

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C, 67.2; H, 5.7. Apskaičiuota dėl C₂₈H₂₈O₄S₂ . 1/2Found: C, 67.2; H, 5.7. Calculated for C ₂₈ H ₂₈ O ₄ S ₂ . 1/2

H₂O: C, 67.0; H, 5.8 %.H ₂ O: C, 67.0; H, 5.8%.

Mas-spektras m/z 515 /M+Na/ ⁺ , 401 /M-Bn/ ⁺ , 369 /M-SBn/⁺, 357 /MOpTol/ ⁺ , 3-noba matrica.Mass spectrum m / z 515 / M + Na / ⁺ , 401 / M-Bn / ⁺ , 369 / M-SBn / ⁺ , 357 / MOpTol / ⁺ , 3-noba matrix.

E-5-(2-bromvinil-2¹-dezoksi-4'-tio-3', 5'-di-O-ptoluoiiuridino ir jo α-anomero gavimasE-5- (2-bromovinyl-2 ¹ -dezoksi-4'-thio-3 ', 5'-di-O-ptoluoiiuridino and its α-anomer Obtaining

Į benzil-2-dezoksi-l,4-ditio-3, 5-di-O-toluoil-D-eritropentafuranozido (1,4 g, 2,8 mmol) tirpalą anglies tetrachloride (15 ml) maišant ir esant kambario temperatūrai įdedamas bromo (0,49 g, 3,1 mmol) tirpalas anglies tetrachloride (15 ml). Po 5 minučių mišinys prie pažeminto slėgio koncentruojamas, pridedama anglies tetrachlorido (5 ml) ir mišinys, pašalinant bromo perteklių, išgarinamas. Garinimo procesas pakartojamas keturis kartus. Gautas i sirupą panašus bromidas nepastovus, ir jis tiesiogiai naudojamas sekančioje stadijoje.To a solution of benzyl 2-deoxy-1,4-dithio-3,5-di-O-toluoyl-D-erythropentafuranoside (1.4 g, 2.8 mmol) in carbon tetrachloride (15 mL) was added and stirred at room temperature. solution of bromine (0.49 g, 3.1 mmol) in carbon tetrachloride (15 mL). After 5 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure, carbon tetrachloride (5 mL) was added and the mixture was evaporated to remove excess bromine. The evaporation process is repeated four times. The resulting syrup-like bromide is volatile and is used directly in the next step.

Į bromido tirpalą (10 ml) anglies tetrachloride pridedama E-5-(2-bromvinil)uracilo (1,7 g, 4,7 mmol) bis-TMS darinio anglies tetrachloride (10 ml) . Mišinys maišomas kol tampa homogeniniu, išgarinamas, o likutis 1 valandą šildomas 90-100^uC temperatūroje. Atšaldytą tamsų likuti, ištirpina metanolio - vandens (4:1, 30 ml) mišinyje, tirpalą 15 minučių virina ir po to išgarina. Likuti, ištirpina chloroformu (40 ml) ir 5-(2-bromvinil)uracilo nuosėdas nufiltruoja. Filtratas iš eilės plaunamas natrio hidrokarbonatu ir vandeniu, džiovinamas (natrio sulfatas) ir garinamas. Likutis valomas kolonėlėje su silikageliu, eliuuojant heksano-etilacetato (3:2) mišiniu. Atitinkamas frakcijas sujungus, gaunamas antraštinis junginys kietos baltos medžiagos pavidalu. 1H BMR parodo, kad a- ir β- anomerų santykis yra 1,8:1. Papildoma kolonėlės chromatografija /chlorof ormas-propan-2-olis (98:1)/ pasiekiamas tolimesnis anomerų atskyrimas. Pirmas junginys, kuris eliuuojamas iš kolonėlės, yra E-5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tio3', 5di-O-benzil-p-toluiluridinas, kuris gali būti iškristalintas iš metanolio bespalvių kristalų su lyd. t. 182-184°C pavidale.To a solution of bromide (10 mL) in carbon tetrachloride was added E-5- (2-bromo-vinyl) uracil (1.7 g, 4.7 mmol) bis-TMS derivative in carbon tetrachloride (10 mL). The mixture was stirred until it became homogenous, evaporated and the residue heated for 1 hour at 90-100 ^u C. Cool the dark residue, dissolve in methanol / water (4: 1, 30 mL), boil for 15 minutes and then evaporate. The residue is dissolved in chloroform (40 ml) and the 5- (2-bromo-vinyl) -uracil precipitate is filtered off. The filtrate is washed successively with sodium bicarbonate and water, dried (sodium sulfate) and evaporated. The residue was purified on a silica gel column eluting with hexane-ethyl acetate (3: 2). The appropriate fractions are combined to give the title compound as a solid white solid. 1H NMR shows a ratio of a- to β-anomers of 1.8: 1. Additional column chromatography / chloroform-propan-2-ol (98: 1) / further separation of the anomers is achieved. The first compound to be eluted from the column is E-5- (2-Bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thio-3 ', 5 -di-O-benzyl-p-toluyluridine which can be crystallized from colorless methanol crystals . t. 182-184 ° C.

BMR spektras ('H) δ (d₆ 7.94-7.86 ir vinilo (lH,t,H-l')NMR spectrum ('H) δ (d ₆ 7.94-7.86 and vinyl (1H, t, H-1')

DMSO) : 11.73 (1H,S,NH), 8.10 (lH,s,H-6), (4H,m,aromatika), 7.39-7.19 (SH, m,aromatikaDMSO): 11.73 (1H, S, NH), 8.10 (1H, s, H-6), (4H, m, aromatics), 7.39-7.19 (SH, m, aromatics)

H), 6.89 (1H,d,vinilo H,J=5Hz), 6.45-6.40 , 5.85-5.80 (lH,m,H-3'), 4.71-4.53 (2H,m,H5'), 4.00-3.92 (1H,m,H-4'), 2.83-2.50 (2H,m,H-2'H), 6.89 (1H, d, Vinyl H, J = 5Hz), 6.45-6.40, 5.85-5.80 (1H, m, H-3 '), 4.71-4.53 (2H, m, H5'), 4.00-3.92 (1H, m, H-4 '), 2.83-2.50 (2H, m, H-2')

2.39 (6H, s, CH₃) .2.39 (6H, s, CH ₃ ).

UV spektrasUV spectrum

Max 241.6 nm (e, 34,960) 296.9 nm (e, 10,100).241.6 nm (ε, 34,960) 296.9 nm (ε, 10,100).

Min 271.4 nm (e, 7,700)Min 271.4 nm (ε, 7,700)

Mas-spektras m/z 586 /M+H/⁺, tioglicerininė matrica.Mass spectrum m / z 586 / M + H / ⁺ , Thioglycerol matrix.

Sekantis komponentas, eliuuojamas iš kolonėlės, yra aanomeras, kuris iš metanolio gali būti iškristalintas bespalvių kristalų su lyd. t. 176-172°C pavidale.The next component eluted from the column is an aanomer, which can be crystallized from methanol by colorless crystals with a melt. t. 176-172 ° C.

BMR spektras (^ΓΗ) δ (d₆ DMSO): 11.64 (lH,s,NH), 8.36 (lH,s,H-6),NMR Spectrum ( ^Γ Η) δ (d ₆ DMSO): 11.64 (1H, s, NH), 8.36 (1H, s, H-6),

7.91-7.77 (4H,m,aromatika), 7.36-7.22 (5H, m,aromatika,vinilo H) 6.80 (1H,d,vinilo (lH,d,H-l'), 5.75-5.62 (lH,m,H-3'),7.91-7.77 (4H, m, aromatics), 7.36-7.22 (5H, m, aromatics, vinyl H) 6.80 (1H, d, vinyl (1H, d, H-1 '), 5.75-5.62 (1H, m, H-3 '),

H-5'), 2.94-2.85 (2H,m,H-2'), 2.37H-5 '), 2.94-2.85 (2H, m, H-2'), 2.37

H,J=5Hz),H, J = 5Hz),

4.48-4.39 (3H,m,H-4', (6H, s,CH₃) .4.48-4.39 (3H, m, H-4 ', (6H, s, CH ₃ ).

UV spektrasUV spectrum

Max 241.6 nm (e,241.6 nm (e,

Min 273.1 nm (e,273.1 nm (e,

47,000) 296.1 nm (e47,000) 296.1 nm (e

10,000)10,000)

12,500) .12,500).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C,54.4; H,4,4; N,4.5. C₂₇H₂₅Br N₂0₆S /2H₂O apskaičiuota C,54.6; H,4.2; N,4.7 %.Found: C, 54.4; H, 4.4; N, 4.5. C ₂₇ H ₂₅ Br N ₂ 0 ₆ S / 2H ₂ O Calculated for C, 54.6; H, 4.2; N, 4.7%.

Mas-spektras m/z 586 /M+H/ , tioglicerininė matrica.Mass spectrum m / z 586 / M + H /, Thioglycerol matrix.

pavyzdysexample

E-5-(2-bromvinil)2’-dezoksi-4'-tiouridinas ir jo a-anomero gavimasPreparation of E-5- (2-Bromo-vinyl) 2'-deoxy-4'-thiouridine and its α-Anomer

Natrio metoksido metanolyje (7,5 ml, 0,1 ml) tirpale ištirpinamas E-5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tio-3',5'di-O-p-toluiluridinas (200 mg, 0,34 mmol) ir mišinys 22°C temperatūroje paliekamas 2 valandas. Atsargiai pridedant jonų mainų dervą wex 50 (H⁺ forma) tirpalas neutralizuojamas iki pH 6. Derva nufiltruojama ir perplaunama metanoliu, filtratas ir plaunamieji tirpalai išgarinami ir gaunama kieta medžiaga, kuri valoma kolonėlėje su silikageliu, eliuuojant chloroformo-metanolio (9:1) mišiniu. Atitinkamas frakcijas sujungus, gaunamas E-5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tiouridinas (90 mg, 75 %) , kurį perkristalinus iš metanolio vandens mišinio, gaunami bespalviai kristalai su lyd.t. 190-191°C.Sodium methoxide in methanol (7.5 mL, 0.1 mL) was dissolved in E-5- (2-bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thio-3 ', 5'-di-Op-toluyluridine (200 mg, 0.34 mmol) and the mixture was left at 22 ° C for 2 h. Carefully add the ion exchange resin wex 50 (H ⁺ form) to pH 6. The resin is filtered off and washed with methanol, the filtrate and washings are evaporated to give a solid which is purified on a column of silica gel eluting with chloroform-methanol (9: 1). . The appropriate fractions are combined to give E-5- (2-bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine (90 mg, 75%) which is recrystallized from methanolic water to give colorless crystals with m.p. 190-191 ° C.

BMR spektras (^:H) δ (d₆ DMSO) : 11.63 (lH,s,NH), 8.20 (lH,s,H-6), 7.30 (1H,d,vinilo H, J=5Hz), 6.97 (1H,d,vinilo H, J=5Hz)NMR Spectrum ( ^: H) δ (d _{6 in} DMSO): 11.63 (1H, s, NH), 8.20 (1H, s, H-6), 7.30 (1H, d, vinyl H, J = 5Hz), 6.97 (1H , d, vinyl H, J = 5Hz)

6.27-6.22 (lH,t,H-l'), 5.29-5.28 (1H,d,OH-3 ' ), 5.245.20 (lH,t,OH-S') 4.40-4.32 (lH,m,H-3'), 3.69-3.16 (3H,m,H-4', H-5'), 2.30-2.15 (2H,m,H-2').6.27-6.22 (1H, t, H-1 '), 5.29-5.28 (1H, d, OH-3'), 5.245.20 (1H, t, OH-S ') 4.40-4.32 (1H, m, H -3 '), 3.69-3.16 (3H, m, H-4', H-5 '), 2.30-2.15 (2H, m, H-2').

UV spektrasUV spectrum

Max 249.7 nm (e, 16,000) 297 nm (e, 14,300) .249.7 nm (ε, 16,000) 297 nm (ε, 14,300).

Min 271.2 nm (e, 7,700).Min 271.2 nm (ε, 7,700).

Elementų analizėElement Analysis

Rasta: C, 37.42; H,3.72; N,7.76 %; C₁₁H₁₃BrN₂O₄S apskaičiuota C,37.42; H,3.72; N,8.02 %.Found: C, 37.42; H, 3.72; N, 7.76%; C ₁₁ H ₁₃ BrN ₂ O ₄ S calcd for C, 37.42; H, 3.72; N, 8.02%.

Mas-spektras m/z 350 /M+H/ ⁺ , glicerininė matrica.Mass spectrum m / z 350 / M + H / ⁺ , Glycerol matrix.

Pagal panašią metodiką deblokuojant α-anomerą, gali būti gautas E-5-(2-bromvinil)-1-(2-dezoksi-4'-tio- a D-eritro-pentafuranozil)-uracilas, perkristalintas iš metanolio, lyd.t. 186-187°C.Deprotection of the α-anomer according to a similar procedure can give E-5- (2-bromo-vinyl) -1- (2-deoxy-4'-thio-α-D-erythro-pentafuranosyl) -uracil, recrystallized from methanol, m.p. . 186-187 ° C.

BMR spektrasNMR spectrum

CH) 5 (d₆ DMSO): 11.56 (lH,s,NH), 8.44 (lH,s,H-6), 7.24 (1H,d,vinilo,H,J=5Hz), 6.86 (1H,d,vinilo, H,J=5Hz)CH) δ (d ₆ DMSO): 11.56 (1H, s, NH), 8.44 (1H, s, H-6), 7.24 (1H, d, vinyl, H, J = 5Hz), 6.86 (1H, d, vinyl, H, J = 5Hz)

6.13-6.09 (1H,kv,H-l') , 5.46-5.45 (1H,d,OH-3'), 5.065.45 (lH,t,OH-3') 5.06-5.02 (1H,t,OH-5'), 4.3-4.24 (1H, m,H-3 ’), 3.63-3.16 (3H,m,H-4', H-5’), 2.17-2.09 (2H,m,H-2 ') .6.13-6.09 (1H, kv, H-1 '), 5.46-5.45 (1H, d, OH-3'), 5.065.45 (1H, t, OH-3 ') 5.06-5.02 (1H, t, OH -5 '), 4.3-4.24 (1H, m, H-3'), 3.63-3.16 (3H, m, H-4 ', H-5'), 2.17-2.09 (2H, m, H-2 ') ).

UV spektrasUV spectrum

Max 250.9 nm (G, 16,500) 296.2 nm (G, 14,300).Max 250.9 nm (G, 16,500) 296.2 nm (G, 14,300).

Min 271.7 nm (G, 8,600).Min 271.7 nm (G, 8,600).

Mas-spektras m/z 350 /M+H/⁺, glicerininė matrica.Mass spectrum m / z 350 / M + H / ⁺ , Glycerol matrix.

B pavyzdysExample B

3', 5' -di-O-benzil-2'-dezoksi-5-jod~3~4'-tiouridinas3 ', 5'-Di-O-Benzyl-2'-deoxy-5-iodo-3 ~ 4'-thiouridine

Į apsaugotą nuo drėgmės ir maišomą benzil-3,5-di-Obenzil-2-dezoksi-l,4-ditio-D-eritro-pentafuranozido (436 mg, 1 mmol) sausame MeCN (3 ml) tirpalą Įdedamas gyvsidabrio (II) bromidas (370 mg, 1,03 mmol) ir kadmio karbonatas (480 mg, 2,8 mmol) ir po to švirkštu Įvedamas 5-jod-bis-O-trimetilsililuracilo (3 mmol) tirpalas. Reakcijos eiga kontroliuojama analitinės AESCh pagalba tuo pačiu metu 1 valandą virinant mišinį. Atšaldžius iki kambario temperatūros, Įpilamas vanduo (200 μΐ), 30 min. maišoma ir po to suspensija filtruojama, filtratas garinamas ir vėl tirpinama sausame MeCN, nusėdęs 5-joduracilas nufiltruojamas. Filtratas išvalomas preparatyvine 2,5 cm (1 colis) AESCh Zorbax C8 atvirkščių fazių kolonėlėje eliuuojant 20 ml/min.To a humidified and stirred solution of benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythro-pentafuranoside (436 mg, 1 mmol) in dry MeCN (3 mL) was added mercury (II). bromide (370 mg, 1.03 mmol) and cadmium carbonate (480 mg, 2.8 mmol) followed by syringe A solution of 5-iodo-bis-O-trimethylsilyluracil (3 mmol) was introduced. The reaction was controlled by analytical AESCh while boiling the mixture for one hour. After cooling to room temperature, add water (200 μΐ), 30 min. the suspension is filtered and the suspension is filtered, the filtrate is evaporated and redissolved in dry MeCN, the precipitated 5-ioduracil is filtered off. The filtrate is purified by eluting a 2.5 cm (1 inch) AESCh Zorbax C8 reverse phase column at 20 ml / min.

greičiu gradientu /0-95 % MeCN - vanduo su pastoviu trifluoracto rūgšties 0,2 % kiekiu 20 minučių bėgyje frakcijas surenkant kas pusė minutės. Apjungus frakcijas, turinčias švarų produktą ir išgarinus, gauta 330 mg produkto dervos. Santykis tarp a- ir β-anomerų 2,8:1. kuris nustatytas ^XH-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ :8,72 (s,0.26H, β-6-Η); 8.55 (s,0.74, α-6-Η); 6.35 (t, 0.26H, β-Ι'-Η); 6.24 (dd,, 0.74H, a-l'-H).gradient / 0-95% MeCN - water with a constant 0.2% trifluoroacetic acid content over 20 minutes, collecting fractions every half minute. Combining the fractions containing the pure product and evaporating gave 330 mg of product resin. Ratio of α- and β-anomers 2.8: 1. set for ^{X 1} H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.72 (s, 0.26H, β-6-Η); 8.55 (s, 0.74, α-6-Η); 6.35 (t, 0.26H, β-Ι′-Η); 6.24 (dd ,, 0.74H, a-1'-H).

pavyzdysexample

2'-Dezoksi-5-jod-4'-tiouridinas2'-Deoxy-5-iodo-4'-thiouridine

Į maišomą BC1₃, esančio CH₂, Cl₂ (18 ml, 18 mmolių) , 1M tirpalą N₂ atmosferoje -78°C temperatūroje 30 min. laikotarpyje įdedamas anksčiau aprašytu būdu gauto produkto (240 mg, 0.44 mmol), esančio sausame CH₂C1₂ (10 ml + 2 ml, skirti perplovimui, tirpalas. Reakcijos eiga kontroliuojama analitine AESCh. Praėjus 6 valandoms 7 8°C temperatūroje lėtai įdedamas MeOH-CH₂Cl₂ (1:1, 18 ml) ir mišinys paliekamas įšilimui iki kambario temperatūros, po to išgarinamas. Likutis kartu su MeOH (3X) pakartotinai garinamas, ko pasėkoje įvyksta dalinė kristalizacija. Likutis užpilamas MeOH-CHCl₃ (1:1, 15 ml) ir filtruojant nuosėdas gaunami 7,7 mg tikslinio β-anomero junginio. Mas-spektras (m/z): 370 (10 %) dėlTo a stirred 1M solution of BCl ₃ in CH ₂ Cl ₂ (18 mL, 18 mmol) under N ₂ at -78 ° C for 30 min. A solution of the product obtained above (240 mg, 0.44 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ (10 mL + 2 mL for washing) was added. The reaction was controlled by analytical AESCh. After 6 hours, MeOH was added slowly at 7 ° C. -CH ₂ Cl ₂ (1: 1, 18 mL) and the mixture was allowed to warm to room temperature, then evaporated, the residue was co-evaporated with MeOH (3X), resulting in partial crystallization, and the residue was taken up in MeOH-CHCl ₃ (1: 1). 1, 15 mL) and filtration of the precipitate yields 7.7 mg of the target β-anomer compound Mass spectrum (m / z): 370 (10%) due to

C₉H₁₁IN₂O₄S; 200 MHz ¹H-BMR δ: 11.2 (pl,s,lH,NH) 8.48 (s,lH, 6-H); 6.2 (t, 1H,1'-H); 5.23 (m,2H,2xOH); 4.35 (m,lH,3'-H); 3.60 (t,2H,5'-H₂) ; 3.2 (4'-H, dalinai perdengtas DOH); 2.20 (m,2H, 2'-H₂). Papildomai iš filtrato gauna 40 mg α, β -anomerų mišinio iš kurio preparatyvine AESCh gali būti išskirtas švarus β-anomeras.C ₉ H ₁₁ IN ₂ O ₄ S; 200 MHz ¹ H-NMR δ: 2.11 (br s, IH, NH), 8:48 (s, IH, 6-H); 6.2 (t, 1H, 1'-H); 5.23 (m, 2H, 2xOH); 4.35 (m, 1H, 3'-H); 3.60 (t, 2H, 5'-H ₂ ); 3.2 (4'-H, partially overlaid with DOH); 2.20 (m, 2H, 2'-H ₂ ). Additionally, 40 mg of a mixture of α, β-anomers is obtained from the filtrate, from which a pure β-anomer can be isolated by preparative AESCh.

3a pavyzdysExample 3a

2-dezoksi-2-etil-4¹-tiouridinas ml CC1₄ ištirpinamas benzil-3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-1,4-ditio-D-eritro-pentafuranozidas (5,6 mmoliai) ir į gautą tirpalą įdedamas bromas (6,2 mmoliai) esantis CC1₄ (30 ml) . Po penkių minučių maišymo esant kambario temperatūrai tirpiklis išgarinamas, o likutis vėl išgarinamas iš CC1₄ (10 ml) tam, kad būtų pašalintas bromo perteklius. Į neapdorotą 1-bromtiocukraus, esančio CC1₄ (15 ml) , tirpalą įdedamas bis-O-trimetilsilil-5-etiluracilas (gautas 2 valandų bėgyje pavirinus 5-etiluracilą (16,6 mmoliai) heksametildisilazano (50 ml) ir chlormetilsilano (5 ml) mišinyje ir išgarinus tirpiklius), HgBr₂ (1,99 g, 5,5 mmoliai) ir CdCO₃ (2.36 g;2-deoxy-2-ethyl-4 -tiouridinas ¹ ml of CC1 ₄ was dissolved in benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythro-pentafuranozidas (5.6 mmol) and to the resulting solution was added bromine (6.2 mmol) in CCl ₄ (30 mL). After stirring at room temperature for five minutes, the solvent was evaporated and the residue was evaporated again from CCl ₄ (10 mL) to remove excess bromine. Add bis-O-trimethylsilyl-5-ethyluracil (obtained by boiling 5-ethyluracil (16.6 mmol) in hexamethyldisilazane (50 mL) and chloromethylsilane (5 mL) over 2 hours) into a crude solution of 1-bromothiothiocarbon in CCl ₄ (15 mL). ) in a mixture and evaporation of the solvents), HgBr ₂ (1.99 g, 5.5 mmol) and CdCO ₃ (2.36 g;

16.6 mmol). Tirpiklis išgarinamas, o likutis šildomas 1 valandą 100°C. Likutis apdorojamas pagal aprašymą, skirtą timidiniam analogui, ir produktas išvalomas kolonėlės chromatografija. Pagal metodiką, skirtą 5-jodanalogui, paveikus BC1₃, pašalinamos apsauginės benziloksigrupės.16.6 mmol). The solvent was evaporated and the residue heated at 100 ° C for 1 hour. The residue is worked up as described for the thymidic analogue and the product is purified by column chromatography. According to the procedure for the 5-iodo analogue, the protective benzyloxy groups are removed by the action of BC1 ₃ .

3b pavyzdysExample 3b

2'-dezoksi-5-etil-4'-tiouridino anomerų atskyrimasSeparation of 2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine anomers

5-etildarinio a, β-anomerų mišinio pavyzdį suskaido preparatyvine atvirkščių fazių AESCh Zorbax C8 2,5 centimetrų (1 colis) kolonėlėje eliuųojant MeCN-H₂O (1:9 tūr. /tūr.) ir surenkant frakcijas kas pusė minutės. Frakcijos, apjungiančios atskirus anomerus, džiovinamos šaldant.The sample of 5-ethyl derivative of α, β-anomers is split on a preparative reverse-phase AESCh Zorbax C8 2.5 cm (1 inch) column eluting with MeCN-H ₂ O (1: 9 v / v) and collecting the fractions every half minute. The fractions surrounding the individual anomers are freeze-dried.

β-anomeras. Išeiga 23 mg, išlaikymo mas spektras (m/z): 272,apsk. dėlβ-anomer. Yield: 23 mg, mass spectrum (m / z): 272, calc. because of

C,47.47; H, 6.03; N,10.06; rasta, N, 9.96 %; 200 MHz, H-BMR, DMSd,, δ:C, 47.47; H, 6.03; N, 10.06; found, N, 9.96%; 200 MHz, H-NMR, DMSd, δ:

laikas - 6,2 min., C₁₁H₁₆N₂O₄S.O.3H₂O: C,47.48; H,5.71; 11.28 (pi s, 1H,time - 6.2 min, C ₁₁ H ₁₆ N ₂ O ₄ SO ₃ H ₂ O: C, 47.48; H, 5.71; 11.28 (pi s, 1H,

NH) ; 7.8 (s,lH,6-H); 6.3 (t,1H, l'-H); 5.24(d, 1H,3'-OH);NH); 7.8 (s, 1H, 6-H); 6.3 (t, 1H, 1'-H); 5.24 (d, 1H, 3'-OH);

5.16 (t, 1H, 5ΌΗ) ; 4.37 (m,lH,3’-H); 3,62 (m, 2H, 5 ’-H₂)5.16 (t, 1H, 5ΌΗ); 4.37 (m, 1H, 3'-H); 3.62 (m, 2H, 5-H ₂₎

3.3(4'-H, dalinai perdengtas DOH); 2.25-2.4(q+m, 4H,3.3 (4′-H, partially overlaid with DOH); 2.25-2.4 (q + m, 4H,

CH₂CH₃+ 2' -H₂) ; 1.05 (t,3H, CH₂CH₃) .CH ₂ CH ₃ + 2 '-H ₂ ); 1.05 (t, 3H, CH ₂ CH ₃ ).

g-Anomeras. Išeiga 15,8 mg, mas spektras (m/z) : 272,g-Anomer. Yield 15.8 mg, mass spectrum (m / z): 272,

C,45.51; H,6.25; N,9.65; N, 9.33 %; 200 MHz, ^-BMR,C, 45.51; H, 6.25; N, 9.65; N, 9.33%; 200 MHz, 1 H NMR,

NH) ; 8.12 (s,1H, 6-H);NH); 8.12 (s, 1H, 6-H);

(d,1H,3'-OH); 5.00 (t,1H,(d, 1H, 3'-OH); 5.00 (t, 1H,

3.45-3.70(m,3H4' -H+5'-H₂);3.45-3.70 (m, 3H4-H + 5'-H _2);

perdengti tirpiklio); 2.25overlay solvent); 2.25

1H, 2' -H) 1.05 (t,3H, CH₂CH₃) .1 H, 2 '-H) 1.05 (t, 3H, CH ₂ CH ₃ ).

išlaikymo laikas - 7,5 min. apsk. dėl C_X1H₁₆N₂O₄S .O . H₂0:hold time 7.5 minutes. circ. for C _X1 H ₁₆ N ₂ O ₄ S .O. H ₂ 0:

rasta, C,45.54; H,5.75;Found, C, 45.54; H, 5.75;

DMSO-d₆, δ: 11.1 (pi s, 1H,DMSO-d _6, δ: 1.11 (br s, 1H,

6.2 (q, 1H, 1' -H); 5.506.2 (q, 1H, 1 '-H); 5.50

5'-OH); 4.34 (m, 1H,3' -H);5'-OH); 4.34 (m, 1H, 3'-H);

2.55 (m,1H,2' -H, dalinai (kv, 2H, CH₂CH₃) ; 2.05 (dt,2:55 (m, 1H, 2'-H, partly (q, 2H, CH ₂ CH _3), 2:05 (dt,

C pavyzdysExample C

3',5¹-Di-O-benzil-5-brom-2¹-dezoksi-p-4¹-tiouridinas3 ', 5 ¹ -Di-O-benzyl-5-bromo-2 ^one -dezoksi ^4-p-1 -tiouridinas

Antraštinis junginys susintetintas būdu, analogišku būdui, kuriuo gaunamas jodo darinys, su sekančiomis modifikacijomis:The title compound was synthesized in a manner analogous to that of the iodine derivative, with the following modifications:

1.Reakcijai skirtas bendras tirpiklio (MeCN) tūris buvo 3 ml.1.The total volume of solvent (MeCN) used for the reaction was 3 ml.

2.CdCO₃ nebuvo naudotas.2.CdCO ₃ was not used.

3.5-Brom-bis-O-trimetilsililuracilo perteklius sumažintas iki 1,5 molio-ekvivalento.The excess of 3,5-bromo-bis-O-trimethylsilyluracil was reduced to 1.5 molar equivalent.

vv

Išvalyto AESCh junginio išeiga 193 mg;mas-spektras yra m/z 502, o tai atitinka tikėtiną formulę C₂₃H₂₃BrN₂O₄S.The yield of the purified AESCh compound is 193 mg, m / z 502, which corresponds to the expected formula C ₂₃ H ₂₃ BrN ₂ O ₄ S.

pavyzdysexample

5-Brom-2'-dezoksi-4'-tiouridinas5-Bromo-2'-deoxy-4'-thiouridine

Apsauginių grupių pašalinimas atliktas taip pat, kaip ir jodo darinyje, padedant BC1₃.The deprotection was carried out in the same manner as the iodine derivative with the aid of BC1 ₃ .

Po išvalymo AESCh būdu gautas bromdarinys (3,3 mg) su β,α-anomerų santykiu 3,6:1. Mas spektras parodė tikėtinus molekulinius jonus, esant 322 (1%) irAfter purification, AESCh gave the bromo derivative (3.3 mg) with a β: α-anomer ratio of 3.6: 1. The Mas spectrum showed the expected molecular ions at 322 (1%) and

324(0,8%); ^-BMR- spektras (200 MHz,DMSO-d₆) atitinka struktūrą: 8,72 (0, 22H, s, a-H₆) , 8.48 (0.78H, s, β-Η₆) .324 (0.8%); 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) consistent with structure: 8.72 (0, 22H, s, aH ₆ ), 8.48 (0.78H, s, β-Η ₆ ).

D pavyzdys l-Acetoksi-3,5-di-p-toluil-2-dezoksi-4-tio-D-eritropentafuranozidasExample D 1-Acetoxy-3,5-di-p-toluyl-2-deoxy-4-thio-D-erythropentafuranoside

Į maišomą BC1₃ sausame CH₂C1₂ (125 ml, 0.125 ml, 0.125 mol) 1M tirpalą N₂ atmosferoje, esant -78°C įlašinamas benzil-3,5 - di -O-benzil-2-dezoksi-l, 4-ditio-D-eritropentofuranozido (3,68 g, 8,76 mmoliai) sausame CH₂C1₂ tirpalas. Mišinys maišomas 4,5 valandas, esant -78°C, po to lėtai pridedamas MeOH-CH₂Cl₂ (1: ltūr ./tūr .) . pašildžius iki kambario temperatūros ir išgarinus tirpiklius, gaunamas neapdorotas O-dibenzilintas tiocukrus. Derva ištirpinama piridine (sausame) esant N₂ atmosferai ir 0^uC, ir į tirpalą lėtai įdedamas ptoluilchloridas (3,47 ml, 26.3 mmoliai). Mišinys maišomas 3 valandas 0°C temperatūroje ir po to tirpikliai išgarinami. Likutis ištirpinamas CH₂C1₂ perplaunamas 2M HCl, 1M Na₂CO₃ ir vandeniu, džiovinamas virš MgSO₄ ir išgarinamas. Likutis išvalomas flash (staigia) chromatografija ant SiO₂, eliuuojant EtOAc - heksanu (1:9 tūr./tūr.) ir gaunant bis-toluilcukraus darinį (2.18 g, apytiksliai 50 %) , mas spektras (m/z) : 492.To a stirred solution of BC _{1 3 in} dry CH ₂ Cl ₂ (125 mL, 0.125 mL, 0.125 mol) was added benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4 at -78 ° C under N ₂ atmosphere. -Dithio-D-erythropentofuranoside (3.68 g, 8.76 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ solution. The mixture was stirred at -78 ° C for 4.5 hours, then MeOH-CH ₂ Cl ₂ (1: v / v) was added slowly. warming to room temperature and evaporation of the solvents yields crude O-dibenzylated thiocarb. The resin was dissolved in pyridine (dry) under N ₂ atmosphere and ^u 0 C and the solution is added slowly ptoluilchloridas (3.47 mL, 3.26 mmol). The mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C and then the solvents were evaporated. The residue was dissolved in CH ₂ Cl _2, washed with 2M HCl, 1M Na ₂ CO ₃ and water, dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on SiO ₂ , eluting with EtOAc-Hexane (1: 9 v / v) to afford the bis-toluyl sugar derivative (2.18 g, approximately 50%), mass spectrum (m / z): 492.

Gautas produktas ištirpinamas acto rūgšties anhidride (16 ml) ir maišomas O'C temperatūroje. Įdedama kone. H₂SO₄ ( 8 μΐ), praėjus 10 min., įdedama sekanti porcija (8 μΐ), reakcijos eiga kontroliuojama PSCh. Per sekančias 55 maišymo minutes įdedamas NaHCO-. (100 mg) ir praėjus 20 min. mišinys atsargiai išpilamas į ledini vandenį, kurio sudėtyje yra NaHCO₃. Produktą ekstrahuoja CH₂C1₂, džiovina ir išgarina. Likutis išvalomas flash (staigia) chromatografija ant SiO₂ eliuuojantThe resulting product was dissolved in acetic anhydride (16 mL) and stirred at O'C. Inserting almost. After 10 min, H ₂ SO ₄ (8 μ 10) was added to the next portion (8 μΐ), and the reaction was controlled by PSCh. NaHCO- is added over the next 55 minutes of stirring. (100 mg) and after 20 min. the mixture is carefully poured into ice water containing NaHCO ₃ . The product is extracted with CH ₂ Cl ₂ , dried and evaporated. The residue is purified by flash chromatography on SiO ₂

20- 25 % EtOAc heksane (išeiga 0,97 g) . ¹H-BMR (200 MHz,20-25% EtOAc in hexane (yield 0.97 g). ¹ H-NMR (200 MHz,

DMS0-d₆) , : 7.7-8.1 (m,4H,ArH); 7.1-7.4 (m,4H+tirpiklisDMSO-d ₆ ): 7.7-8.1 (m, 4H, ArH); 7.1-7.4 (m, 4H + solvent

ArH) ; 6.35 (dd,0.55H); 6.27 (kv,0.45H,1-H); 5.7-5.9 (m,1H,3-H); 3.7-4.7 (m,3H,5-H₂ + 4-H) ; 2.2-2.7 (m+2.2-2.7 (m+2xs, 8H, 2xArCH₃ + 2-H₂) ; 2.0-2.1 (2XS,3H, CH₃CO -α,β). Apytikslis santykis tarp anomerų 1,1:1. Tolimesniam pritaikymui produktas pakankamai švarus.ArH); 6.35 (dd, 0.55H); 6.27 (kv, 0.45H, 1-H); 5.7-5.9 (m, 1H, 3-H); 3.7-4.7 (m, 3H, 5-H ₂ + 4-H); 2.2-2.7 (m + 2.2-2.7 (m + 2xs, 8H, 2xArCH ₃ + 2-H ₂ ); 2.0-2.1 (2XS, 3H, CH ₃ CO-α, β) Approximate ratio of anomers 1.1: 1. The product is sufficiently clean for further application.

pavyzdysexample

2¹- Dezoksi-5-propinil-4'-tiouridinas2 ¹ - Deoxy-5-propynyl-4'-thiouridine

5-propiniluracilas (0,112 g, 0,75 mmoliai) heksametildisilazane (3 ml) ir trimetilsililchloride (1 ml) įšildomas iki kietos medžiagos (4 vai.) ištirpimo momento. Tirpikliai išgarinami, o likutis ištirpinamas sausame MeCN (6 ml) . N₂ atmosferoje 0^uC temperatūroje paruoštą tirpalą įdeda į maišomą anksčiau pažymėto tioeukraus esterio (0,2 g, 0,5 mmoliai) tirpalą MeCN (10 ml) . Po to prideda trimetilsiiiitriflatą (0,096 ml 0,5 mmol) ir mišinį 15 min. maišo. Mišinį atskiedžia CH₂C1₂ (20 ml), išpila i prisotintą vandeninį NaHCO₃ ir organinį sluoksnį atskiria. Padedant CH₂C1₂, vandeninis sluoksnis papildomai ekstrahuojamas, sujungtos organinės fazės džiovinamos ir išgarinamos. Flash (staigios) chromatografijos ant SiO₂ būdu, eliuuojant EtOAc -heksano (3:2 tūr./tūr.) mišiniu gaunamas apsaugotas anomerų mišinio (α/β 1.47:1), užteršto nedideliu kiekiu propiniluracilo, pavidalu tionukleozidas. Išeiga 0,21 g.5-Propynyluracil (0.112 g, 0.75 mmol) in hexamethyldisilazane (3 mL) and trimethylsilyl chloride (1 mL) was warmed to the time of dissolution of the solid (4 h). The solvents were evaporated and the residue was dissolved in dry MeCN (6 mL). N ₂ atmosphere at 0 ° C ^u prepared solution is added to a stirred solution of the previously selected tioeukraus ester (0.2 g, 0.5 mmol) in MeCN (10 mL). Trimethylsilyl triflate (0.096 mL, 0.5 mmol) was then added and the mixture was stirred for 15 min. bag. The mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (20 mL), poured into saturated aqueous NaHCO _3, and the organic layer was separated. The aqueous layer is further extracted with CH ₂ Cl ₂ , and the combined organic phases are dried and evaporated. Flash chromatography on SiO ₂ eluting with EtOAc-Hexane (3: 2 v / v) affords the protected thionucleoside in an anomeric mixture (α / β 1.47: 1) contaminated with a small amount of propynyluracil. Yield 0.21 g.

Gautas produktas (0,206 g, 0.397 mmoliai) ištirpinamas MeOH (15 ml) turinčiame MeONa (0,21 g, 0,397 mmolius) ir mišinys apytiksliai parą laikomas kambario temperatūroje. Tirpalas neutralizuojamas jonų mainų derva owex 50 (H⁺) , filtruojamas ir iki sausumo išgarinamas. Kietas likutis perplaunamas eteriu (3x4 ml) ir hidrolize karštu acetonu gaunamas tikslinis produktas baltos kietos medžiagos pavidalu. Išeiga 100 mg. Į mišinį įdedamas metanolis ir filtruojant nuosėdas gaunamas švarus β-anomeras (30 mg). Vadovaujantis anksčiau nurodytu būdu, filtratas išskirstomas AESCh ir papildomai gaunami 6 mg β -anomero bei tam tikras a-anomero kiekis.The resulting product (0.206 g, 0.397 mmol) was dissolved in MeOH (15 mL) containing MeONa (0.21 g, 0.397 mmol) and the mixture was stored at room temperature for approximately 24 hours. The solution is neutralized with ion-exchange resin owex 50 (H ⁺ ), filtered and evaporated to dryness. The solid residue is washed with ether (3x4 mL) and hydrolysis with hot acetone to give the target product as a white solid. Yield 100 mg. Methanol was added to the mixture and the precipitate was filtered to give the pure β-anomer (30 mg). According to the above procedure, the filtrate is partitioned between AESCh and additionally 6 mg of β-anomer and a certain amount of a-anomer are obtained.

β-Anomeras: mas-spektras m/z 282; 200 MHz ¹H-BMR, DMSO-d₆, δ: 11.55 (pi s, 1H,NH); 8.7 (s, 1H, 6-H) ; 6.25 (t, 1H, l'-H); 5.2 (m,2H, 2xOH); 4.3 (m,1H, 3'-H); 3.6 (m, 2H,5'-H);β-Anomer: mass spectrum m / z 282; 200 MHz ¹ H-NMR in DMSO-d _6, δ: 11:55 (br s, 1H, NH); 8.7 (s, 1H, 6-H); 6.25 (t, 1H, 1'-H); 5.2 (m, 2H, 2xOH); 4.3 (m, 1H, 3'-H); 3.6 (m, 2H, 5'-H);

3.3 (4'-H, dalinai perdengtas DOH); 2,15 (m,2H,2’-H);3.3 (4′-H, partially overlaid with DOH); 2.15 (m, 2H, 2'-H);

2.0 (s,3H, C=CCH₃) .2.0 (s, 3H, C = CCH ₃ ).

Pagal metodiką, analogišką metodikai M.I.Robins ir kt. (žiūr. anksčiau), gali būti gautas 5-propiniluracilas iš 5-joduracilo.Following a methodology analogous to that of M.I.Robins et al. (see above), 5-propynyluracil can be obtained from 5-ioduracil.

pavyzdysexample

2'-Dezoksi-5-chlor-4¹-tiouridinas2'-deoxy-5-chloro-4 ¹ -tiouridinas

Pagal 5 pavyzdžio metodiką antraštinis junginys sintetinamas iš 5-chloruracilo. 5-chloruracilas yra parduodamas produktas. Pagal anksčiau nurodytą būdą, junginys išvalomas AESCh ir gaunamas anomerų mišinio (β/α apytiksliai 3:1) pavidalu.According to the procedure of Example 5, the title compound is synthesized from 5-chlorouracil. 5-Chloruracil is a commercially available product. According to the above procedure, the compound is purified by AESCh and is obtained in the form of a mixture of anomers (β / α approximately 3: 1).

^-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.8 (pi s, 1H,NH); 8.65 (s,0.25H, α-6-Η) ; 8.4 (s,0.75H,β-6-Η); 6.1-6.3 (t+m,1H, l'-H); 5.55 (d,0.25H, ot-3' -OH) ; 5.2-5.3 (m,1.5H, β-3' -ΟΗ+β-5'-ΟΗ); 5.05 (t, 025Η,α-5'-OH); 4.3-4.45(m,1H,3' -H);1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.8 (pi s, 1H, NH); 8.65 (s, 0.25H, α-6-Η); 8.4 (s, 0.75H, β-6-Η); 6.1-6.3 (t + m, 1H, 1'-H); 5.55 (d, 0.25H,? -3'-OH); 5.2-5.3 (m, 1.5H, β-3′-ΟΗ + β-5′-ΟΗ); 5.05 (t, 025Η, α-5′-OH); 4.3-4.45 (m, 1H, 3'-H);

3.6-3.7 (m, 2H,5'-H₂) 2.1-2.4 (m, 2H, 2 '-H₂) ; 4 '-H perdengta tirpikliu. Mas spektras stebimas m/z 278 ir 280 dėl C₉H₁₁CIN₂O₄S .3.6-3.7 (m, 2H, 5'-H _2), 2.1-2.4 (m, 2H, 2'-H _2); 4 '-H coated with solvent. Mas spectrum is observed at m / z 278 and 280 for C ₉ H ₁₁ CIN ₂ O ₄ S.

pavyzdysexample

2¹-dezoksi-5-trifluormetil-4¹-tiouridinas2 ¹ -Deoxy-5-trifluoromethyl-4 ¹ -thiouridine

Antraštinis junginys susintetintas pagal 5 pavyzdžio metodiką iš 5-trifluormetiluracilo. 5-trifluormetiluracilas išleidžiamas pramonės. Antraštinio junginio pavyzdys su apytiksliu β/α anomerų santykiu 8:1 gaunamas neapdorotą deblokiruotą nukleozidą ištrinant acetonu, filtruojant ir išgarinant.The title compound was synthesized according to the procedure of Example 5 from 5-trifluoromethyluracil. 5-Trifluoromethyluracil is released by industry. A sample of the title compound with an approximate 8: 1 ratio of β / α anomers is obtained by deletion of the crude deblocked nucleoside with acetone, filtration and evaporation.

¹H-200 MHz BMR-d₆, δ: 11.8 (pi s, 1H,NH); 8.83 (θ,ΙΗ,β6-H) ; 6.2 (t,ΙΗ,β-l'-) ; 5.2-5.4 (m, 2H,β-3’+5'-OH); ¹ H-NMR 200 MHz d _6, δ: 8.11 (br s, 1H, NH); 8.83 (θ, ΙΗ, β6-H); 6.2 (t, ΙΗ, β-l'-); 5.2-5.4 (m, 2H, β-3 '+ 5'-OH);

4.25-4.45 (m,1Η,β-3'-Η) ; 4.15 (s,1H=CH); 3.5-3.8 (m,2H, β-5'-Η); 3.0-3.5 (m,4 Ή,perdengta DOH); 2.2-2.4 (m,2H, β-5'-Η₂); taipogi stebimi nedideli signalai, parodantys α-anomero buvimą.4.25-4.45 (m, 1Η, β-3′-Η); 4.15 (s, 1H = CH); 3.5-3.8 (m, 2H, β-5'-Η); 3.0-3.5 (m, 4 Ή, overlaid with DOH); 2.2-2.4 (m, 2H, β-5'-Η ₂ ); small signals indicating the presence of the α-anomer are also observed.

Mas spektras: stebimas m/z 312 dėl C₁₀H₁₁F₃N₂O₄S .Mas spectrum: observed at m / z 312 for C ₁₀ H ₁₁ F ₃ N ₂ O ₄ S.

pavyzdysexample

8-Dezoksi-5-etinil-4¹-tiouridinas8-deoxy-5-ethynyl-4 ¹ -tiouridinas

Antraštinis junginys sintetinamas pagal 5 pavyzdžio metodiką iš 5-etiniloracilo. 5-etiniluracilas gali būti gautas būdu, analogišku M.I. Robins ir kt. (žiūr. anksčiau) duotam būdui.The title compound is synthesized according to the procedure of Example 5 from 5-ethynyloracil. 5-Ethynyluracil may be obtained in a manner analogous to M.I. Robins et al. (see above) for the given method.

Švaraus β-anomero pavyzdys gaunamas virinant neapdorotą anomerų mišinį MeOH ir filtruojant produktą.An example of a pure β-anomer is obtained by boiling a crude mixture of anomers in MeOH and filtering the product.

Έ-200 MHz BMR DMSO-d,, δ: 11.6 (pi (s,lH, β-6-Η); 6.23 1:,1Η,β -l’-H);Έ-200 MHz NMR DMSO δ: 11.6 (pi (s, 1H, β-6-Η); 6.23 1:, 1 1, β -1'-H);

3’+5’-OH); 4.25-4.45 (m,1H, β-3'-Η) s, ΙΗ,ΝΗ): 8.423 '+ 5'-OH); 4.25-4.45 (m, 1H, β-3'-Η) s, ΙΗ, ΝΗ): 8.42

5.1-5.35 (m,2H,β; 4.15 (s,lH=CH);5.1-5.35 (m, 2H, β; 4.15 (s, 1H = CH);

3.55-3.75 (m,2H,β-5'-H); 3.1-3.5 (β-4’-Η, perdengta3.55-3.75 (m, 2H, β-5'-H); 3.1-3.5 (β-4'-Η, overlaid

DOH); 2.1-2.4 (m,2H,β-5'-H); Mas spektras: stebimas m/z 268 dėl C_nH_uN₂O₄S.DOH); 2.1-2.4 (m, 2H, β-5'-H); Mas spectrum: observed at m / z 268 for C _n H _u N ₂ O ₄ S.

pavyzdysexample

2¹-Dezoksi-5-Ε-(2-bromvinil)-4'-tiocitidinas2 ¹ -Deoxy-5-β- (2-bromo-vinyl) -4'-thiocytidine

Į benzil-3,5-di-0-benzil-2-dezoksi-l, 4-ditio-D-eritropentafuranozės (4 g, 9,5 mmoliai) acto rūgštyje (50 ml) ir acto rūgšties anhidride (50 ml) tirpalą įdedama kone. sieros rūgštis ir mišinys 30 min., esant kambario temperatūrai, maišomas, kol visiškai pavirsta, atitinkamai pagal PSCh (EtOAc-heksanas, 1:4) žymiai poliškesniu cukrumi. Mišinys išpilamas į natrio bikarbonato (Na₂HCO₃) perteklių, ekstrahuojamas CHC1₃, ekstraktai džiovinami virš MgSO₄ ir išgarinami. Likutis išvalomas kolonėlės chromatogfafija ant SiO₂ eliuuojant tirpikliu, skirtu PSCh, ir gaunamas 1'-acetoksi-di-Obenziltiocukraus darinys (1,84 g, 54%), kuris naudojamas tolimesniame etape. Tai, kas gauta (0,33 g, 0.89 mmoliai) sausame CH₂C1₂ (3ml) sumaišoma 0°C temperatūroje su CH₂C1₂ (3 ml)To a solution of benzyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentafuranose (4 g, 9.5 mmol) in acetic acid (50 mL) and acetic anhydride (50 mL) placed almost. sulfuric acid and the mixture were stirred for 30 min at room temperature until it was completely boiled, corresponding to a much more polar sugar according to PSCh (EtOAc-hexane, 1: 4). The mixture was poured into excess sodium bicarbonate (Na ₂ HCO ₃ ), extracted with CHCl ₃ , the extracts dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue was purified by column chromatography on SiO ₂ eluting with PSCh to give 1'-acetoxy-di-O-benzylthiocarboxylate (1.84 g, 54%) which was used in the next step. What is obtained (0.33 g, 0.89 mmol) in dry CH ₂ C1 ₂ (3 ml) is mixed at 0 ° C CH ₂ C1 ₂ (3 ml)

SnCl₄ (0.33 g, 0.89 mmoliai) sausame ir E-5-(2-bromvinil)-2,4-dimetoksipirimidinu (0.218 g, 0.89 mmoliai) sausame CH₂C1₂) (3 ml) . Maišomas mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros , po to maišoma dar 4 valandas. Po to mišinys išpilamas į vandenį, plaunamas prisotintu NaHCO₃ ir džiovinamas virš MgSO₄. Išgarinus likutis chromatografuo j amas SiO₂ (toluenas-acetonas,9:1 tūr./tūr.) ir gaunamas apsaugoto tionukleozido, kristalinto iš MeOH , švarus β-anomeras (pvz. 40 mg).SnCl ₄ (0.33 g, 0.89 mmol) in dry and E-5- (2-bromo-vinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine (0.218 g, 0.89 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ ) (3 mL). The stirred mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 4 hours. The mixture was then poured into water, washed with saturated NaHCO ₃ and dried over MgSO ₄ . Evaporation of the residue gave chromatography on SiO ₂ (toluene-acetone 9: 1 v / v) to afford the pure β-anomer of the protected thionucleoside crystallized from MeOH (e.g. 40 mg).

BMR DMSO-d₆, δ: 8.31 (s,lH,H-6); 7.39-7.28 (s,10H, 2Ph) ; 7.0 (d,1H,vinilo H,J=14Hz); 6.855 (d,1H,vinilo,NMR in DMSO-d _6, δ: 8.31 (s, IH, H-6); 7.39-7.28 (s, 10H, 2Ph); 7.0 (d, 1H, vinyl H, J = 14Hz); 6.855 (d, 1H, vinyl,

H,J=14Hz);6.27 (t,lH,l'-H); 4,56 (s, 4H, 2PhCH₂) ; 4.33 (m,1H, 3’-H); 3.90 (s,3H,OCH₃); 3.77 (m, 2H, 5'-H₂) ; 3.65 (m,1H,4'-H), 2.50 (m, 1H, 2 '-H₂) .H, J = 14Hz); 6.27 (t, 1H, 1'-H); 4.56 (s, 4H, ₂ 2PhCH) 4.33 (m, 1H, 3'-H); 3.90 (s, 3H, OCH ₃ ); 3.77 (m, 2H, 5'-H ₂ ); 3.65 (m, 1H, 4'-H), 2:50 (m, 1H, 2-H _2).

Gautą apsaugoto tionukleozido metoksidarinį išlaikydami dvi dienas kambario temperatūroje NH₃/MeOH tirpale paverčia į citidinį analogą. Gautas produktas išskiriamas kolonine chromatografija SiO₂, eliuuojant CHC1₃MeOH (9:1 tūr./tūr.) ir po to sekančiu pagal anksčiau pateiktą būdą apsauginių grupių pašalinimu, tiesiogiai paveikus BC1₃. Produktas pakankamai švarus ir yra anomerų mišinio HCl druska, kur anomerų β/α apytikslis santykis 95:5 po AESCh Zorbax C8 kolonėlėje eliuuojant 15 minučių 0-95 % MeCN vandenyje ir po to 95 % MeCN: išlaikymo laikas β-anomero 16.3 min., a-anomero 18.11 min. A-BMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ: 8.55 (s, 1H, 6-H) ; 7.25 (d,1H, Jtrans 13.8Hz, vinilo H); 6.95 (d,lH. JtransConvert the resulting protected thionucleoside methoxydar to a cytid analogue for two days at room temperature in NH ₃ / MeOH solution. The resulting product is isolated by column chromatography on SiO ₂ , eluting with CHCl _{3 in} MeOH (9: 1 v / v) and subsequent removal of the protecting groups according to the above procedure by direct exposure to BCl ₃ . The product is reasonably pure and is the HCl salt of the anomeric mixture, with an anomeric β / α ratio of 95: 5 eluting with 0-95% MeCN in water on a Zorbax C8 column for 15 minutes followed by 95% MeCN: retention time of β-anomer 16.3 min. a-anomer 18.11 min. A-NMR (200 MHz, DMSO-d _6, δ: 8:55 (s, 1H, 6-H), 7.25 (d, 1H, Jtrans 13.8Hz, vinyl H), 6.95 (d, lH. Jtrans

13.8, vinilo,H); 6.18 (t,1H,1'-Ηβ) . Mas spektras (EI):13.8, vinyl, H); 6.18 (t, 1H, 1'-β). Mass Spectrum (EI):

nestebimas joks molekulinis jonas, išskyrus charakteringus jonus bazei 215,217 dėl C₆H₆BrN₃O, 136 dėl C₆H₆N₃O (iš tiocukraus) , 85 dėl C₅H₃S/.no molecular ion is observed except characteristic ions for base 215,217 for C ₆ H ₆ BrN ₃ O, 136 for C ₆ H ₆ N ₃ O (from thi sugar), 85 for C ₅ H ₃ S /.

Pagal anksčiau nurodytą metodiką, preparatyvine AESCh gauta laisvos bazės β-anomero švarus pavyzdys. A-BMR (200MHz, DMSO-d₆, δ: 8.18 (s, 1H,6-H); 7.1-7.4 (pi s,According to the above procedure, a pure sample of the free base β-anomer was obtained by preparative AESCh. A-NMR (200 MHz, DMSO-d _6, δ: 8.18 (s, 1H, 6-H); 7.1-7.4 (br s,

2H,NH₂); 7.05 (d,lH,J trans 14.5 Hz, vinilo H); 6.85 (d,1H, Jtrans 14.5 Hz, vinilo H); 6.30 (t,lH,l'-H);2H, NH ₂ ); 7.05 (d, 1H, J trans 14.5 Hz, vinyl H); 6.85 (d, 1H, Jtrans 14.5 Hz, vinyl H); 6.30 (t, 1H, l'-H);

5.1-5.25 (m, 2H,2xOH) ; 4.3-4.45 (m,1H,3'-H) ; 3.55-3.7 (m, 2H, 5 ' -H₂) ; 3.0-3.4 (4’-H perdengta DOH); 2.1-2,35 (m, 2H, 2 ' -H₂) .5.1-5.25 (m, 2H, 2xOH); 4.3-4.45 (m, 1H, 3'-H); 3.55-3.7 (m, 2H, 5'-H ₂ ); 3.0-3.4 (4'-H overlaid with DOH); 2.1-2,35 (m, 2H, 2'-H _2).

pavyzdysexample

2'-Dezoksi-5-propil-4'-tiouridinas2'-Deoxy-5-propyl-4'-thiouridine

Vandenilio atmosferoje 2'-dezoksi-5-propinil-4'-tiouridinas, β-anomeras (26 mg) ir 5% Pd-C (40 mg) esantis MeOH (80 ml) 45 min. maišomas. AESCh - analizė parodė visišką virtimą į lipofiliškesnį junginį. Mišinį filtruojant ir išgarinant, gaunami 25 mg dervos. Ištrynus eterio-heksano mišiniu gaunamas produktas baltos kietos medžiagos pavidalu. ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) , δ: 11.25 (pi s, 1H,NH); 7.8 (s, 1H, β-6-Η) ; 6.27 (t,lH,pl'H); 5.22 (d, 1H,β-3’-OH); 5.14 (m, 1H,β-5'-OH) ; 4.34.45 (m,1H,β-3'-H); 3.55-3.75 (m,2H,β-5’-H); 3.2-3.4 (β-4'-Η, perdengta DOH) ; 2.1-2.35 (m,4H',p-5’H₂+CH₂CH₂Me) ;1.45 (m, 2H, CH₂CH₂Me) ; 0.88 (t,3H, CH₃) .Under a hydrogen atmosphere, 2′-deoxy-5-propynyl-4′-thiouridine, β-anomer (26 mg), and 5% Pd-C (40 mg) in MeOH (80 mL) were present for 45 min. stirring. AESCh - analysis showed complete conversion to a more lipophilic compound. Filtration and evaporation gave 25 mg of resin. Trituration with ether-hexane gave the product as a white solid. ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ), δ: 11.25 (pi s, 1H, NH); 7.8 (s, 1H, β-6-Η); 6.27 (t, 1H, ppm); 5.22 (d, 1H, β-3'-OH); 5.14 (m, 1H, β-5'-OH); 4.34.45 (m, 1H, β-3'-H); 3.55-3.75 (m, 2H, β-5'-H); 3.2-3.4 (β-4′-Η, overlaid with DOH); 2.1-2.35 (m, 4H ', p-5'H ₂ + CH ₂ CH ₂ Me); 1.45 (m, 2H, CH ₂ CH ₂ Me); 0.88 (t, 3H, CH ₃ ).

Mas-spektras (m/z): 286 (M⁺) dėl C₁₂H_i8N₂O₄S.Mass-spectrum (m / z): 286 (M ⁺⁾ for C ₁₂ H _i8 N ₂ O ₄ S.

pavyzdysexample

E-2'-Dezoksi-5-(propen-l-il)-4'-tiouridinas (a) 5-AliluracilasE-2'-Deoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine (a) 5-Allyluracil

Į uracilo (lg, 9 mmoliai) vandenyje (200 ml) tirpalą, 70°C temperatūroje įdedamas Hg(OAc)₂ (2.9 g, 9.1 mmoliai) ir mišinys 1 savaitę maišomas 70^0 temperatūroje. Atšaldžius iki kambario temperatūros į mišinį įdedama NaCl (1,5 g) ir maišoma 4 valandas. Gauta 5-chlorgyvsidabriouracilo tanki suspensija filtruojama, nuosėdos plaunamos 0.1M NaCl tirpalu ir 2 dienas vakuume esant 85°C džiovinamos (2.27 g) . 1 neapdorotą kietą produktą (1 g, 2.9 mmoliai) MeCN (25 ml) įdedamas Li₂PdCl₄ (0.76 g) ir alilchloridas (2.9 ml) , po to mišinys 1 savaitę maišomas kambario temperatūroje. Suspensija filtruojama ir filtratas sausai išgarinamas. Nuosėdos ištirpinamosTo a solution of uracil (lg, 9 mmol) in water (200 mL) was added Hg (OAc) ₂ (2.9 g, 9.1 mmol) at 70 ° C and the mixture was stirred at 70 x 0 for 1 week. After cooling to room temperature, NaCl (1.5 g) was added to the mixture and stirred for 4 hours. The resulting slurry of 5-chloro-mercury mercuryl was filtered, the precipitate washed with 0.1M NaCl solution and dried under vacuum at 85 ° C for 2 days (2.27 g). To the crude solid (1 g, 2.9 mmol) in MeCN (25 mL) was added Li ₂ PdCl ₄ (0.76 g) and allyl chloride (2.9 mL), followed by stirring at room temperature for 1 week. The suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The precipitate is dissolved

MeOH (75 ml) ir paveikiamos dujiniu H₂S, juodos HgS nuosėdos nufiltruojamos ir išgarinus filtratą gaunama balta kieta medžiaga. Tikslinis produktas išskiriamas SiO₂ kolonėlėje flash (staigios) chromatografijos būdu eliuuojant 8 % MeOH CH₂C1₂ (tūr./tūr). Išeiga 85 mg (20 %) . Mas spektras duoda m/z 152 dėl C₇H₈N₂O₂ (M^r) .MeOH (75 mL) and treated with H ₂ S gas, the black HgS precipitate was filtered off and the filtrate evaporated to give a white solid. The target product is isolated on a SiO ₂ column eluting with 8% MeOH in CH ₂ Cl ₂ (v / v) by flash chromatography. Yield 85 mg (20%). The mass spectrum gives m / z 152 because of C ₇ H ₈ N ₂ O ₂ (M ^r ).

^-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) , δ: 10.9 (pi s,lH,NH); s,1H,6-H);1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ), δ: 10.9 (pi s, 1H, NH); s, 1H, 6-H);

5.7-6.0 (m,1H, -CH=); 4.95-5.15 (m,2H=CH₂); 4.33 (pi s,5.7-6.0 (m, 1H, -CH =); 4.95-5.15 (m, 2H = CH _2); 4.33 (pi s,

1H,NH); 2.92 (d, 2H,CH₂).1H, NH); 2.92 (d, 2H, CH ₂ ).

(b) 5-(E-propen-l-il)uracilas(b) 5- (E-propen-1-yl) uracil

Į 5-aliluracilo (80 mg, 0.5 mmoliai) 95 % vand. EtOH (50 mililitruose) tirpalą įdedama (Ph₃P)₃ RhCl (90 mg, 0.1 mmoliai) ir mišinys 3 dienas virinamas. Tirpiklis išgarinamas ir produktas SiO₂ kolonėlėje flash (staigios) chromatografijos būdu išskiriamas eliuuojant 5 % MeOH, esančiu CH₂C1₂. Išeiga 56 mg (70 %) . ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) ,δ:11.01 (pi s, 1H,NH); 7.42 (s,1H,6-H);To 5-allyluracil (80 mg, 0.5 mmol) in 95% w / v EtOH (50 milliliters) is added with (Ph ₃ P) ₃ RhCl (90 mg, 0.1 mmol) and the mixture is refluxed for 3 days. The solvent is evaporated and the product is purified on a SiO ₂ column by flash chromatography eluting with 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Yield: 56 mg (70%). ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ), δ: 11.01 (pi s, 1H, NH); 7.42 (s, 1H, 6-H);

6.35-6.55 (qq,1H=CH-Me); 5.95-6.1 (dd,1H,-CH=); 1.74 (dd, 3H,CH₃) .6.35-6.55 (qq, 1H = CH-Me); 5.95-6.1 (dd, 1H, -CH =); 1.74 (dd, 3H, CH ₃ ).

(c) E-2¹-Dezoksi-5-(propen-l-il)-4'-tiouridinas(c) E-2 ¹ -Deoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine

5-(E-Propen-l-il)uracilą (110 mg, 0.78 mmoliai) paverčia i jo bis-TMS-eterį, sujungia su apsaugotu tiocukrumi ir deblokuoja metoksidu taip, kaip tai aprašyta 5-propinilanalogui. Neapdorotas produktas chromatografija išvalomas SiO₂ eliuuojant 5 % MeOH CH₂C1₂.5- (E-Propen-1-yl) uracil (110 mg, 0.78 mmol) is converted to its bis-TMS-ether, coupled to a protected thioc sugar and deprotected with methoxide as described for the 5-propynyl analogue. The crude product is purified by chromatography on SiO ₂ eluting with 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ .

Esant anomerų santykiui α/β 1.2:1, anomerų mišinio išeiga 11.8 mg. ^XH-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) , δ: 11.35 (pi s, 1H,NH); 8.35(s,0.55H, α-6-Η); 8.05 (s,0.45H, β-6-Η);At an anomer ratio of α / β of 1.2: 1, the yield of anomeric mixture was 11.8 mg. ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ), δ: 11.35 (pi s, 1H, NH); 8.35 (s, 0.55H, α-6-Η); 8.05 (s, 0.45H, β-6-Η);

6.0-6.6 (m,3H,1'-H+-CH=CH-); 5.5-(d, 055H, ct-3 ’-OH) ; 5.15.3(d+t,0.9H,β-5'-ΟΗ+β-3 '-OH) ; 5.0 (t,0.55H, a-5'-OH);6.0-6.6 (m, 3H, 1'-H + -CH = CH-); 5.5- (d, 055H, ct-3 '-OH); 5.15.3 (d + t, 0.9H, β-5′-ΟΗ + β-3′-OH); 5.0 (t, 0.55H,? -5'-OH);

4.38 (m,1H,3'-H); 3.1-3.7 (m,5'-H₂+4 '-H, dalinai perdengta DOH); 2.0-2.6 (m,2’-H₂), dalinai perdengtas tirpikliu); 1.75 (d,3H,CH₃).4.38 (m, 1H, 3'-H); 3.1-3.7 (m, 5'-H ₂ + 4 '-H, partially overlaid with DOH); 2.0-2.6 (m, 2'-H ₂ ), partially coated with solvent); 1.75 (d, 3H, CH ₃ ).

Mas spektras (m/z) : 284 (M ) dėl C₁₂H_li5N₂O₄S .Mass spectrum (m / z): 284 (M) for C ₁₂ H ₁₁ N ₅ O ₄ S.

E pavyzdysExample E

E-5-(2-bromvinil)uracilo-5-brom-2,4-dimetoksipirimidino gavimasPreparation of E-5- (2-Bromo-vinyl) -uracyl-5-bromo-2,4-dimethoxy-pyrimidine

Į maišomą natrio (3,23 g, 140.4 mmoliai), esančio MeOH (55 ml) tirpalą 0^JC temperatūroje per lėtai pridedamas 5-brom-2,4-dichlorpirimidino (16 g, 70.2 mmoliai) /M.Malvey ir kt., I.Het. Chem., 1973, p.79/ sausame MeOH (55 ml) tirpalas. Vonelė su ledu pašalinama ir, esant kambario temperatūrai, reakcijos mišinys 18 valandų maišomas. Nusėdusi druska nufiltruojama ir filtratą išgarinus gaunama alyva , kuri sudedama į vandenini NaOH tirpalą (30 ml, 30 % mas./tūr.), produktas atskiriamas viršutinio sluoksnio pavidalu ir ekstrahuojamas Et₂O. Organiniai ekstraktai džiovinami virš MgSO₄ ir išgarinami. Likučio kristalinimas iš etanolio duoda produktą (išeiga 14.3 g, 93 %) oespalvių plokštelių pavidalu su lyd.t. 62-63°C. Mas spektras ei (m/z): 219 (M⁺, 11%). Analizė, rasta: 0, 33.20; H,3,26;To a stirred solution of sodium (3.23 g, 140.4 mmol) in MeOH (55 mL) at 0 ° C over a ^J slowly added 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (16 g, 70.2 mmol) /M.Malvey et al. , I.Het. Chem., 1973, p.79 / dry MeOH (55 mL) solution. The ice bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The precipitated salt is filtered off and the filtrate is evaporated to an oil which is taken up in aqueous NaOH solution (30 ml, 30% w / v), the product is separated by supernatant and extracted with Et ₂ O. The organic extracts are dried over MgSO ₄ and evaporated. Crystallization of the residue from ethanol gave the product (yield 14.3 g, 93%) as light-colored plates with m.p. 62-63 ° C. Mass spectrum EI (m / z): 219 (M ⁺ , 11%). Analysis Found: 0, 33.20; H, 3.26;

Br, 36.90; N, 12.7 %; apskaičiuota dėl C₆H₇BrN₂O₂:Br, 36.90; N, 12.7%; calculated for C ₆ H ₇ BrN ₂ O ₂ :

0,32.90; H,3.33; Br,36.50; N,12.80 %.0.322.90; H, 3.33; Br, 36.50; N, 12.80%.

5-Formyl-2,4-dimetoksipirimidinas5-Formyl-2,4-dimethoxypyrimidine

Į maišomą 5-brom-2,4-dimetoksipirimidino (16 g, 72.9 mmoliai) sausame Et₂O (240 ml) suspensiją sauso N₂ atmosferoje, -70'^JC temperatūroje 5 min. bėgyje pridedamas 1,6 M n-Buli tirpalas heksane (48 ml, 73.6 mmoliai) . Po to pridedamas sausas etilformiatas (28 g, 377 mmoliai) , oranžinis tirpalas maišomas 1 valandą -70'C temperatūroje ir po to paliekama lėtai šilti iki kambario temperatūros. Įpilama vandens (400 mi), vandeninis sluoksnis atskiriamas ir ekstrahuojamas EOt₂ (3x200 ml) . Eterinis sluoksnis sujungiamas su ekstraktais, džiovinamas virš MgSCų, filtruojamas ir išgarinamas. Likutis išvalomas SiO₂ kolonėlės chromatografija eliuuojant EtOAc - heksano (3:7 tūr./tūr.) mišiniu. Frakcijas, turinčias produktą, sujungia ir jas išgarinus gaunamos 6,89 (56 %) baltos smulkios adatos. Mas spektras (m/z): 169 (M+H)⁺. Analizė, rasta: C,50.1; H,4.5; N,16.9 %; apskaičiuota dėl C₇H₈N₂O₃: C, 50.00; H,4.79; N,16.6 %.To a stirred solution of 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine (16 g, 72.9 mmol) in dry Et ₂ O (240 ml), dry N ₂ atmosphere at -70 ^J C for 5 min. 1.6M n-Boule in hexane (48 mL, 73.6 mmol) was added overnight. Dry ethyl formate (28 g, 377 mmol) was added and the orange solution was stirred for 1 hour at -70 ° C and then allowed to warm slowly to room temperature. Water (400 mL) was added and the aqueous layer was separated and extracted with EOt ₂ (3 x 200 mL). The ether layer is combined with the extracts, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue is purified by SiO ₂ column chromatography eluting with EtOAc - hexane (3: 7 v / v). The fractions containing the product are combined and evaporated to give 6.89 (56%) white fine needles. Mass spectrum (m / z): 169 (M + H) ⁺ . Analysis Found: C, 50.1; H, 4.5; N, 16.9%; calculated for C ₇ H ₈ N ₂ O ₃ : C, 50.00; H, 4.79; N, 16.6%.

E-5-(2-Karboksivinil)-2,4-dimetoksipirimidinasE-5- (2-Carboxyvinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine

Į 5-formyl-2,4-dimetoksipirimidino (10.52 g, 6.26 mmol) sausame piridine (60 ml) tirpalą įdedama malono rūgštis (13.03 g, 126.2 mmoliai) ir šviežiai distiliuotas piperidinas (2 ml). Mišinys 10 valandų šildomas vandens vonioje po to, esant sumažintam slėgiui, tirpiklis distiliavimu pašalinamas, liekanti alyva nevienąkart iš vandens (3x25 ml) išgarinama ir to pasėkoje gautas kietas produktas perkristalinamas iš pradžių iš vandens ir po to iš sauso metanolio, gaunant 645 g antraštinio produkto baltų adatų pavidalu. Iš filtrato išskiriama antra produkto partija (1.08), bendra išeiga 7.53 g (57 %).To a solution of 5-formyl-2,4-dimethoxypyrimidine (10.52 g, 6.26 mmol) in dry pyridine (60 mL) was added malonic acid (13.03 g, 126.2 mmol) and freshly distilled piperidine (2 mL). The mixture is heated in a water bath for 10 hours, then the solvent is distilled off under reduced pressure, the residual oil is evaporated once from water (3x25 ml) and the resulting solid is recrystallized first from water and then from dry methanol to give 645 g of the title product. in the form of white needles. A second batch of product (1.08) is isolated from the filtrate with a total yield of 7.53 g (57%).

Mas spektras (EI,m/z): 210 (M⁺) . Analizė, rasta: C,52.1; H,4.8; N,13.1 %; apskaičiuota dėl C₉H₁₀N₂O₄: C,52.43; H,4.79; N,13.33 %.Mass spectrum (EI, m / z): 210 (M ⁺ ). Analysis Found: C, 52.1; H, 4.8; N, 13.1%; calculated for C ₉ H ₁₀ N ₂ O ₄ : C, 52.43; H, 4.79; N, 13.33%.

E-5-(2-Bromvinil)-2,4-dimetoksipirimidinasE-5- (2-Brominyl) -2,4-dimethoxypyrimidine

Į E-5-(2-karboksivinil)-2,4-dimetoksipirimidino (0.3 g, 1.43 mmoliai) sausame DMFA (5 ml) tirpalą įdedama K₂CO₃ (0.45 g 5.25 mmoliai) ir po 15 min. maišymo, esant kambario temperatūrai, 10 min. laikotarpyje įlašinamas N-bromosukcinimidas (0.258 g 1.45 mmoliai) sausame DMFA (4 ml) . Suspensija tuoj pat filtruojama, kietas produktas išplaunamas DMFA ir filtratas išgarinamas giliame vakuume. Kietas likutis išvalomas kolonėlės chromąLT 3466 B tografija eliuuojant mišiniu EtOAc - heksanas (7:3 tūr./tūr.). Frakcijos, į kurių sudėtį įeina produktas, sujungiamos ir, jas išgarinus, gaunami 0,561 g (45 %) balti smulkūs kristalai. FAB mas-spektras (m/z): 245 ir 247 (M+H)⁺. Analizė, rasta: C,39.9; H,3.6; N,11.5 %;To a solution of E-5- (2-carboxyvinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine (0.3 g, 1.43 mmol) in dry DMFA (5 mL) was added K ₂ CO ₃ (0.45 g 5.25 mmol) and after 15 min. stirring at room temperature for 10 min. N-bromosuccinimide (0.258 g, 1.45 mmol) in dry DMFA (4 mL) was added over the period. The suspension is immediately filtered, the solid product is washed with DMFA and the filtrate is evaporated in a deep vacuum. The solid residue is purified by column chromatography on LT 3466 B eluting with EtOAc - hexane (7: 3 v / v). The fractions containing the product are combined and evaporated to give 0.561 g (45%) of white fine crystals. FAB mass spectrum (m / z): 245 and 247 (M + H) ⁺ . Analysis Found: C, 39.9; H, 3.6; N, 11.5%;

apskaičiuota dėl C₀H₉BrN₂O₂: 0,40.20; H,3.70; N,11.43 %.calculated for C ₀ H ₉ BrN ₂ O ₂ : 0.40.20; H, 3.70; N, 11.43%.

E-5-(2-Bromvinil)uracilas į E-5-(2-bromvinil)2,4-dimetoksipirimidino (2.45 g, 10 mmoliai), esančio AcOH (10 ml) įdedama NaI (3.3 g, 2.2 ekv., 22 mmoliai) ir tirpalas 3 valandas virinamas. Karštas mišinys filtruojamas, skiedžiamas vandeniu (15 ml) ir atšaldžius nusodintas produktas nufiltruojamas, acetonu (50 ml) ir eteriu (20 ml) perplaunamas, ir išdžiovinus gaunami 1,4 g (65 %) blyškiai geltonų miltelių su lyd. t. >320°C. ^XH-BMR (60 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.60 (s,lH, H-6); 7.30 (d,1H,J=13Hz, vinilo H); 6.80 (d,1H,J=13Hz, vinilo H).E-5- (2-Brominyl) uracil Add NaI (3.3 g, 2.2 eq., 22) to E-5- (2-Brominyl) 2,4-dimethoxypyrimidine (2.45 g, 10 mmol) in AcOH (10 mL). mmol) and the solution was refluxed for 3 hours. The hot mixture was filtered, diluted with water (15 mL) and, after cooling, the precipitated product was filtered off, washed with acetone (50 mL) and ether (20 mL) and dried to give 1.4 g (65%) of a pale yellow powder with m.p. t. > 320 ° C. ¹ H-NMR (60 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 7.60 (s, 1H, H-6); 7.30 (d, 1H, J = 13 Hz, vinyl H); 6.80 (d, 1H, J = 13 Hz, vinyl H).

Biologiniai duomenysBiological data

a) Anti-PHV aktyvumasa) Anti-PHV activity

1(PHV1) ir 2(PHV2) tipų paprastojo herpeso viruso mėginimai atliekami jo ląstelių V monosluoksniuose daugiaakytose planšetėse. Naudojami virusiniai štampai SC16 ir 186, kurie atitinkamai skirti PHV1 ir PHV2. Bandymuose junginių aktyvumas nustatomas pagal plokštelių skaičiaus sumažėjimą, kuriose ląstelinis monosluoksnis infekuojamas atitinkamu PVH ir po to padengiamas maitinančia agaroze gelio formoje, tam, kad būtų garantuotas viruso išplitimo iš terpės nebuvimas. į dengiamąjį maitinančios agarozės sluosknį įvedamas žinomo moliaringumo (tam tikrame koncentracijų intervale) junginys. Kiekvienai koncentracijai plokštelių skaičius išreiškiamas procentais nuo kontrolės ir tuo remiantis gaunama kreivė, nusakanti atsako priklausomybę nuo dozės. Remiantis gauta kreive išaiškinama 50 %-inė inhibuojanti koncentracija (IC₅₀) , kuri junginiui, atitinkančiam (I) formulę, kurioje X reiškia 2-bromvinilą, yra lygi 0.66 μπι.Tests for herpes simplex virus type 1 (PHV1) and type 2 (PHV2) are performed on its cell V monolayer multicellular tablets. The viral strains SC16 and 186 are used, which are for PHV1 and PHV2, respectively. In the assays, the activity of the compounds is determined by reducing the number of plaques in which the cellular monolayer is infected with the appropriate PVH and then coated with nutrient agarose in a gel form to ensure that the virus is not spread from the medium. a compound of known molarity (over a range of concentrations) is introduced into the coating layer of the nutrient agarose. For each concentration, the number of plaques is expressed as a percentage of the control and results in a dose response curve. From the resulting curve, determine the 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) for a compound of formula (I) in which X represents 2-bromo vinyl = 0.66 μπι.

b) Anti-CMV aktyvumasb) Anti-CMV activity

Žmogaus citomegalovirusas (2CMV) išmėginamas MRC₅ ląstelių monosluoksniuose (žmogaus embriono plautis) daugiaakytose planšetėse. Naudojamas CMV standartinis AD 169 štampas. Junginių aktyvumas bandymuose nustatomas pagal plokštelių skaičiaus sumažėjimą, kuriose ląstelinis monosluoksnis infekuojamas 2CMV suspensija ir po to padengiamas maitinančia agaroze gelio formoje tam, kad garantuoti viruso išplitimo iš terpės nebuvimą. Į dengiantįjį agarozės sluoksnį įvedama žinomo moliaringumo junginys, tam tikrame koncentracijų intervale. Kiekvienai koncentracijai plokštelių skaičius išreiškiamas procentais nuo kontrolės ir remiantis tuo gaunama kreivė, nusakanti atsako priklausomybę nuo dozės.Human cytomegalovirus (2CMV) is assayed on MRC ₅ cell monolayers (human embryonic lung) in multi-celled tablets. CMV standard AD 169 die is used. The activity of the compounds in the assays is determined by the reduction in the number of plaques in which the cell monolayer is infected with the 2CMV suspension and then coated with nutrient agarose in gel form to guarantee the absence of virus spread from the medium. A known molar compound is introduced into the overlay agarose over a range of concentrations. For each concentration, the number of plates is expressed as a percentage of the control and a curve plotted as a function of dose response.

c) Anti-JHV aktyvumasc) Anti-JHV activity

Juostinio herpeso viruso (JHV) klinikiniai izoliatai išmėginami MRS-5 ląstelių monosluoksniuose. MRS-5 ląstelių šaltinis yra žmogaus embriono plaučių audinys. Naudojami bandymai, skirti plokštelių skaičiaus sumažinimui, kuriuose ląstelinių monosluoksnių infekavimui daugiaakytose planšetėse naudojama virusinio šaltinio suspensija. Į akutes Įdedamos žinomo moliaringumo bandomasis junginys, tam tikrame koncentracijų intervale. Kiekvienai koncentracijai plokštelių skaičius išreiškiamas procentais nuo kontrolės ir remiantis tuo gaunama kreivė, nusakanti atsako priklausomybę nuo dozės. Remiantis gautomis kreivėmis nustatoma 50 %-inė inhibuojanti koncentracija kiekvienam vaistui.Clinical isolates of Strapping Herpes Virus (JHV) are tested in MRS-5 cell monolayers. The cell source of MRS-5 is human embryonic lung tissue. Assays are used to reduce the number of plaques using a viral source suspension to infect cellular monolayers in multi-celled tablets. The test compound of known molarity is placed in the wells over a range of concentrations. For each concentration, the number of plates is expressed as a percentage of the control and a curve plotted as a function of dose response. From the curves obtained, determine the 50% inhibitory concentration for each drug.

lentelėje pateikiami išradimo junginių aktyvumai.The following table shows the activities of the compounds of the invention.

lentelėtable

Išradimo junginių aktyvumas prieš PHV1, PHV2 ir JHV. Duomenys β- anomeruiActivity of the compounds of the invention against PHV1, PHV2 and JHV. Data for the β-anomer

Junginys The compound PHV1 PHV1 PHV2 PHV2 JHV YHV CCID5O CCID5O X X Y Y IC₅₀ (ųm)IC ₅₀ (ohms) ųm ohm CH=CHBr CH = CH Br OH OH 0, 6 0, 6 >10,<100 > 10, <100 0.1,0.08, 0.18 0.1.0.08, 0.18 >500 > 500 CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ OH OH 0.17, 0.25, 0.52 0.17, 0.25, 0.52 5, 2.3 5, 2.3 0.79, 0.99 0.79, 0.99 >100, 253 > 100, 253 CH=CHBr CH = CH Br nh₂ nh ₂ 2.3 2.3 >10 > 10

PavyzdžiaiExamples

Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šio išradimo vaistų formas, kuriuose aktyvusis komponentas yra jun15 ginys, atitinkantis (I) formulę.The following examples illustrate dosage forms of the present invention wherein the active component is a jun15 compound of formula (I).

Formos A pavyzdys_ TabletėsForm A Example_ Tablets

Aktyvusis komponentas Active component 100 100 mg mg Laktozė Lactose 200 200 mg mg Krakmolas Starch 50 50 mg mg Polivinilpirolidonas Polyvinylpyrrolidone 5 5 mg mg Magnio stearatas Magnesium stearate 4 4 mg mg

9 mg9 mg

Prieš tai nurodytus komponentus drėgnai sugranuliavus, o po to supresavus, gaunamos tabletės.The above components are wet granulated and then compressed to give tablets.

Formos B pavyzdysExample B Form

Oftalminis tirpalasOphthalmic solution

Aktyvusis komponentasActive component

Natrio chloridas, analitiškai grynasSodium chloride, analytically pure

TiomersalisThiomersal

Išvalytas vanduo pH nustatomasThe pH of the purified water is adjusted

0.5 g 0.9 g0.5 g 0.9 g

0,001 g iki 100 ml iki 7,50.001 g to 100 mL to 7.5

Formos C pavyzdys Example of Form C Tabletės formos Tablet shapes Komponentus drėgnai sugranuliavus After wet granulation of the components su povidono with povidone tirpalu, solution, po to pridėjus magnio stearatą followed by the addition of magnesium stearate ir and supresavus, suppressed, gaunami are obtained tolimesni a ir b mišiniai. (B. further mixtures of a and b. (B. P. P. - Didžiosios Britą- - Great Brit- nijos Farmakopėja) pharmacist) Tabletės a forma Tablet a Form mg/tabl. mg / tabl. mg./tabl. mg./tab. Aktyvusis komponentas Active component 250 250 250 250 Laktozė B.P. Lactose B.P. 210 210 26 26th Povidonas B.P. Povidon B.P. 15 15th 9 9th Natrio krakmolo glikoliatas Sodium starch glycolate 20 20th 12 12th Magnio stearatas Magnesium stearate 5 5 3 3 500 500 300 300 Tabletės b forma Tablet b Form mg/tabl. mg / tabl. mg./tabl. mg./tab. Aktyvusis komponentas Active component 250 250 250 250 Laktozė Lactose 150 150 - - Avicelis PH 101 Avicelis PH 101 60 60 26 26th Povidonas B.P. Povidon B.P. 15 15th 9 9th Krakmolo natrio glikoliatas Starch sodium glycolate 20 20th 12 12th Magnio stearatas Magnesium stearate 5 5 3 3 500 500 300 300

Tabletės c forma_mg/tabl.Tablets c form_mg / tabl.

Aktyvusis komponentas 100Active Component 100

Laktozė 200Lactose 200

Krakmolas 50Starch 50

Povidonas 5Povidone 5

Magnio stearatas 4Magnesium stearate 4

359359

Sekančios d ir e formos gautos tiesiogiai presuojant komponentų mišinį. Laktozė, naudojama e formoje pri5 klauso tiesioginio presavimo tipui.The following d and e forms are obtained by direct compression of the component mixture. The lactose used in Form E is of the direct compression type.

Tabletės d forma_mg/kapsule iTablets d form_mg / capsule i

Aktyvusis komponentas 250Active Component 250

Želatinuotas krakmolas NF15 150_Gelatinized starch NF15 150_

400400

Tabletės e forma Aktyvusis komponentas LaktozėTablet Form E The active ingredient is lactose

Avicelis mg/kapsuleiAvicelis mg / capsule

250250

150150

100100

500500

Tabletės forma f (forma su reguliuojamu išsiskyrimu)Tablet Form f (Form with Controlled Release)

Žemiau pateikiamus komponentus drėgnai sugranuliavus, po to pridėjus magnio stearatą ir supresavus gaunama forma.The components below are wet granulated, then added with magnesium stearate and compressed to give the form.

mg/tableteimg / tablet

Aktyvusis komponentas 500Active Component 500

Hidorksipropilmetilceliuliozė (Methocel K4M Premium) 112Hydorksipropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112

Laktozė B.P. 53Lactose B.P. 53

Povidonas B.P.C. 28Povidon B.P.C. 28th

Magnio stearatas 7Magnesium stearate 7

700700

Vaisto išsiskyrimas užtrunka apytiksliai 6-8 valandas, užsibaigia po 12 valandų.The elimination of the drug takes approximately 6-8 hours and is completed after 12 hours.

Formos D pavyzdys kapsulės formaExample of Form D in capsule form

Kapsulės a formaCapsule a shape

Sumaišius anksčiau pateikto C pavyzdžio d komponentus ir mišiniu užpildžius iš dviejų dalių sudarytas tvirtas želatinines kapsules, gaunama kapsulės forma. B forma (žiūr. toliau) gaunama analogišku būdu.By mixing the components of Example C above and filling the two-part hard gelatin capsules, the capsule is obtained in the form of a capsule. Form B (see below) is obtained in an analogous manner.

Kapsulės b forma_mg/kapsuleiCapsule b form_mg / capsule

Aktyvusis komponentas 250Active Component 250

Laktozė B.P. 143Lactose B.P. 143

Krakmolo natrio glikoliatas 25Starch sodium glycolate 25

Magnio stearatas 2Magnesium stearate 2

420420

Kapsulės c forma_mg/kapsuleiCapsules c form_mg / capsule

Aktyvusis komponentas 250Active Component 250

Makrogol 4000 BP 350Makrogol 4000 BP 350

600600

Kapsulės gaunamos, išlydant Makrogolą 4000 BP, disperguojant aktyvųjį komponentą lydinyje ir lydiniu užpildant iš dviejų dalių sudarytas kietas želatinines kapsules .The capsules are prepared by melting Macrogol 4000 BP, dispersing the active component in an alloy, and filling the gel into two-piece hard gelatin capsules.

Kapsulės d forma Capsule d shape mg/kapsulei mg / capsule Aktyvusis komponentas Active component 250 250 Lecitinas Lecithin 100 100 Arachisinis aliejus Arachis oil 100 100

450450

Kapsulės gaunamos disperguoj ant aktyvųjį komponentą lecitine ir arachisiniame aliejuje, dispersija užpildant minkštas elastines želatinos kapsules.The capsules are prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and arachis oil, dispersion filling soft elastic gelatin capsules.

Kapsulės e forma (kapsulės su reguliuojamu išsiskyrimu)Capsule e form (controlled release capsules)

Sekantis kapsulinis mišinys su reguliuojamu išsiskyrimu gaunamas a, b ir c komponentus ekstruduoj ant ir panaudojant ekstruderį su vėlesne ekstrudato sferoniza10 cija ir džiovinimu. Po to išdžiovintą dalelių paviršių padengia aktyvios medžiagos išsiskyrimą kontroliuojančia membrana (d) ir patalpina į sudarytas iš dviejų dalių kietas želatino kapsules.The following controlled release formulation is obtained by extruding components a, b and c with an extruder followed by extrusion spheronization and drying. The dried surface of the particles is then covered by a release membrane (d) controlling the release of the active substance and enclosed in two-part hard gelatin capsules.

mg/kapsuleimg / capsule

a) Aktyvusis komponentas 250(a) Active component 250

b) Mikrokristalinė celiuliozė 125(b) Microcrystalline cellulose 125

c) Laktozė BP 125(c) Lactose BP 125

d) Etilceliuliozė 13(d) Ethyl cellulose 13

513513

Formos E pavyzdys. Injekuojamas mišinysExample of Form E. Injectable mixture

Aktyvusis komponentas 0.2 gActive ingredient 0.2 g

Sterilus apirogeninis fosfatinis buferis (pH 7) iki 10 mlSterile apyrogenic phosphate buffer (pH 7) to 10 ml

Aktyvusis komponentas ištirpinamas pagrindinėje fosfatinio buferio dalyje (35-40°C) , po to užpildoma iki tūrio ir filtruojamas per sterilų mikroporinį filtrą į 10 ml geltono stiklo indelius (1 tipas) ir uždaromas steriliais kamščiais ir gaubtuvėliais.The active component is dissolved in the main part of the phosphate buffer (35-40 ° C), then made up to volume and filtered through a sterile microporous filter into 10 ml yellow glass jars (type 1) and sealed with sterile stoppers and caps.

Formos F pavyzdys. Injekcijos, skirtos į raumenisExample of Form F. Intramuscular injection

Aktyvusis komponentas 0.2 gActive ingredient 0.2 g

Benzilo alkoholis 0.1 gBenzyl alcohol 0.1 g

Gliukofurolas 0.145 gGlucofural 0.145 g

Vanduo, skirtas injekcijoms q.s. iki 3.00 mlWater for Injections q.s. to 3.00 ml

Aktyvusis komponentas ištirpinamas glikofurole, po to įdedamas ir ištirpinamas benzilo alkoholis ir papildoma vandeniu iki 3 ml. Mišinys filtruojamas per sterilų mikroporinį filtrą ir juo užpildomi sterilūs 3 ml indeliai (1 tipas).The active component is dissolved in glycofurol, then benzyl alcohol is added and dissolved and made up to 3 ml with water. Filter the mixture through a sterile microporous filter and fill into sterile 3 ml vials (Type 1).

Formos G pavyzdys_Sirupas SuspensijaExample G Form_Syrup Suspension

Aktyvusis komponentas Active component 0.2500 g 0.2500g Sorbito tirpalas Sorbitol solution 1.5000 g 1.5000g Glicerinas Glycerin 2.0000 g 2.0000g Disperguojanti celiuliozė Dispersing cellulose 0.0750 g 0.0750g Natrio benzoatas Sodium benzoate 0.0050 g 0.0050g Prieskonis, persikas 17.42.3169 Spice, peach 17.42.3169 0.0125 ml 0.0125 ml Išvalytas vanduo q.s. Purified water q.s. iki 5.0000 ml to 5.0000 ml Išvalyto vandens dalyje ištirpinamas natrio benzoatas Sodium benzoate is dissolved in the purified water ir papildoma sorbito tirpalu. Papildoma and additional sorbitol solution. additional aktyviuoju kom- active com-

ponentu ir jis disperguoj amas. Glicerine disperguoja sutirštintojas (disperguojanti celiuliozė). Abi dispersijas sumaišo, ir iki reikiamo tūrio papildo išvalytu vandeniu. Didesnis tirštumas pasiekiamas, jeigu būtina, stipriais suartinimo veiksmais, skirtais suspensijai.ponentu and it disperses. Glycerine is dispersed in a thickener (dispersible cellulose). The two dispersions are mixed and made up to volume with purified water. Higher densities are achieved, if necessary, by strong convergence actions for suspension.

Formos H pavyzdys. Žvakės_mg/žvakeiExample of Form H. Candles_mg / candle

Kietas komponentas (63 ųm)* 250Solid Component (63 ohms) * 250

Kieti riebalai, BP (Witepsol H15- 1770Solid Fats, BP (Witepsol H15-1770

Dynamit Nobel)Dynamit Nobel)

2020 * Aktyvųjį komponentą naudoja miltelių pavidalu, kuriuose mažų mažiausiai 90 % jį sudarančių dalelių skersmuo yra 63 ųm arba mažiau.2020 * The active ingredient is used in the form of a powder with a particle size of at least 90% and having a diameter of 63 µm or less.

Penktadalį Witepsol H15 lydo garais šildomame inde, esant maksimaliai temperatūrai, 45'^JC. Aktyvusis komponentas persijojamas per sietą su 200 ųm skylutėmis ir, maišant Silversono maišikliu su pjaunančiąja galvute, Įdedamas į išlydytą pagrindą iki vienalytės dispersijos gavimo. Esant mišinio temperatūrai 45°C, i suspensiją dedama likusi Witepsolo H15 dalis ir maišoma iki homogeninio mišinio gavimo. Visa suspensija perleidžiama per nerūdijančio plieno sietą su 250 ųm skylutėmis, ir esant pastoviam maišymui, atšaldoma iki 40^JC. Esant mišinio temperatūrai 38-40°C (2.02 g), užpildomos atitinkamos plastikinės formos. Gautos žvakės paliekamos atvėsti iki kambario temperatūros.Witepsol H15 melts fifth steam heated vessel at a maximum temperature of 45 'C. ^J sieved active ingredient through a sieve of 200 mu m pore size and Silversono stirring mixer having a cutting head is inserted into the molten base with mixing until uniform dispersion is received. At 45 ° C, the remainder of Witepsolo H15 is added to the suspension and stirred until a homogeneous mixture is obtained. The entire suspension was passed through a stainless steel sieve with a 250 mu m pore size and, at constant stirring, cooled to 40 C. At ^J the mix temperature 38-40 ° C (2:02 g) was filled in the plastic shape. The resulting candles are left to cool to room temperature.

Mišinio pavyzdys. Pesarijos_mg/pesari j aiExample of a mixture. Pesarian_mg / pesari j ai

Aktyvusis komponentas 63 ųm 250Active component 63 ohm 250

Anhidro-dekstrozė 380Anhydro-Dextrose 380

Bulvių krakmolas 363Potato starch 363

Magnio stearatas 7Magnesium stearate 7

10001000

Prieš tai paminėti komponentai sumaišomi vienas su kitu ir, tiesiogiai presuojant gautą mišinį, gaunamos pesarijos.The above components are mixed with each other and pessaries are obtained by direct compression of the resulting mixture.

IŠRADIMO APIBRĖŽTISDEFINITION OF INVENTION

Claims (5)

IŠRADIMO APIBRĖŽTISDEFINITION OF INVENTION 1. Pirimidin-4'-tionukleozidas, atitinkantis (I) formulę :A pyrimidine-4'-thionucleoside of the formula (I): OH kurioje Y reiškia hidroksilą arba amino grupę, ir X yra chloras, bromas, jodas, trif luormetilas, C₂ -C_f, -alkilas, C₂ -C,_; -alkenilas, C₂ -C_f| -halogenalkenilas arbaOH in which Y represents a hydroxyl or amino group, and X is chlorine, bromine, iodine, Trif luormetilas C ₂ -C _f -alkyl, C _{2 -C,;} -alkenyl, C ₂ -C _{f |} -haloalkenyl or 10 C₂ -C_f, -alkinilas, arba jo fiziologiškai funkcionalus darinys.10 C ₂ -C _f , -alkynyl, or a physiologically functional derivative thereof. 2'-dezoksi-5-propil-4'-tiouridinas arba E-2'-dezoksi-5-(propen-l-il) -4 ' - tiouridinas.2'-deoxy-5-propyl-4'-thiouridine or E-2'-deoxy-5- (propen-1-yl) -4 '- thiouridine. 2'-dezoksi-5-etinil-4'-tiouridiną,2'-deoxy-5-ethynyl-4'-thiouridine, E-5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tiocitidinas,E-5- (2-bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thiocytidine, 2'-dezoksi-5-trifluormetil-4'-tiouridiną,2'-deoxy-5-trifluoromethyl-4'-thiouridine, 2'-dezoksi-5-propinil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-propynyl-4'-thiouridine, 5-chlor-2'-dezoksi-4'-tiouridinas,5-chloro-2'-deoxy-4'-thiouridine, 2'-dezoksi-5-etil-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine, 5-brom-2'-dezoksi-4'-tiouridinas,5-bromo-2'-deoxy-4'-thiouridine, 2'-dezoksi-5-jod-4'-tiouridinas,2'-deoxy-5-iodo-4'-thiouridine, 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra C₂ -C-, -alkilas, C₂ -C₄ -alkenilas,2. A compound according to claim 1, characterized in that X is C ₂ -C, -alkyl, C ₂ -C ₄ -alkenyl, 15 halogenvinilas arba C< -C₄ -alkinilas.15 halogenvinilas or C <-C ₄ -alkynyl. 3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad pirimidin-4'-tionukleozidas yra:3. A compound according to claim 1 or 2, wherein the pyrimidine-4'-thionucleoside is: II E-5-(2-bromvinil)-2'-dezoksi-4'-tiouridinas,E-5- (2-Bromo-vinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine, 4 . Junginys pagal bet kuri, iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad pirimidin-4'tionukleozidas yra β-anomeras.4. A compound according to any one of claims 1-3, wherein the pyrimidine-4'-thionucleoside is a β-anomer. 5 . E-5 - (2-Bromvinil) - 2 ' -dezoksi-4 ' -tio-p-uridinas .5. E-5 - (2-Brominyl) -2 '-deoxy-4' -thio-p-uridine. 6. 2 ' -Dezoksi-5-etil-4 ' -tio-p-uridinas .6. 2 '-Deoxy-5-ethyl-4' -thio-p-uridine. 7. Pirimidin -nukleozido, atitinkančio (I) formulę, darinys pagal bet kuri, iš 1-6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra fiziologiškai funkcionalus darinys.7. The pyrimidine nucleoside derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it is a physiologically functional derivative. 8. Darinys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra šarminio metalo, šarminio žemės metalo, amonio, tetra (C_:-C₄-alkil)amonio druska, hidrochloridas ar acetatas, arba mono- arba di-karboksirūgšties esteris, arba jo šarminio metalo, šarminio žemės metalo, amonio arba tetra (C, -C,.-alkil)amonio druska.8. A derivative according to claim 7, wherein it is an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, tetra (C ₁ -C ₄ alkyl) ammonium salt, hydrochloride or acetate, or a mono- or di-carboxylic acid ester, or alkali metal, alkaline earth metal, ammonium or tetra (C 1 -C 1 -alkyl) ammonium salt. 9. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi junginį pagal bet kurį iš 1-8 punktų mišinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu arba atskiedikliu.9. A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 8 in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 5 10. Junginys pagal bet kurį iš 1-8 punktų arba kompozicija pagal 9 punktą, skirti panaudoti virusinių infekcijų gydymui arba profilaktikai.A compound according to any one of claims 1 to 8 or a composition according to claim 9 for use in the treatment or prophylaxis of viral infections.