JPH05503710A - アルファー―２―アドレナリン作動薬及び成長ホルモン放出ペプチドによる肥満症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルファー−２−アドレナリン作動薬及び成長ホルモン放出ペプチドによる肥満 症の治療 光尻■！景 本発明はアルファー−２−アドレナリン作動薬及び成長ホルモン放出ペプチドに よる肥満症の治療であって、この症状を有す患者における成長ホルモンの分泌を 誘発せしめる治療に関する。

肥満症患者は、根本条件及び成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＩ（；ＧＲＦと しても認識されている）を含む、多数の刺激物質への応答の両方において成長ホ ルモン（ＧＨ）放出障害を存すことが一般的に知られている（１，２．３．４） 。

これはソマストタチン過剰分泌の慢性症状を招く（５）視床下部障害の結果（３ ）であると考えられている。

視床下部のソマトスタチンの放出を妨げる薬剤を正常患者に投与することは成長 ホルモンの放出を高めうることも知られている。この効果はアルファー−２−ア ドレナリン作動薬クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）及びコリン作動薬ビリドス チグミン（ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）に関して認められているが、各薬剤 の作用のメカニズムは異なっている（６）。同様に、ガラニン（ｇａＩａｎｉｎ ）はコリン作動性経路（８）を介して正常対象体におけるＧＨＲＨ誘発ＧＨ分泌 を強めることが示されている（７）。

近年、このコリン作動薬ビリドスチグミンによる肥満症患者の治療は、ＧＨＲＨ 投与に対する成長ホルモン応答を緩かに回復せしめることが示された（′−かし ながら正常対象体よりも実質的に低いレヘルにて）（５．１１）。クロニジン及 びＧＨＲＨによる正常な子供並びに成人の処置は、有意二二高い成長ホルモンレ ベルをもたらすことが示されているが、（９。

１０）、このよう処１を、はとんどのその他の処置に対しで応答性の障害を示す 肥満症患者に上広げることができるかどうかは分っていなかった。

主所二塁監 肥満症患者は、アルファー−２−アドレナリン作動薬例えばクロニジン、及び成 長ホルモン放出ペプチド例えばＧＨＲＨを一緒に投与せしめて、このような患者 における成長ホルモン放出を回復又は実質的に高めることにより有効に治療され うろことがこの度発見された。

主ユ■用史星反ユ 肥満患者、そして肥満児は、正常な患者及び身長の低い患者においてＧＨ応答を 高めるのに有効であることが示されている治療によって回復することが従来出来 ないＧＨ応答障害を示すが、しかじながら独特且つ有効な治療方法がこの度見い 出せた。この治療方法は、有効量のアルファー−２−アドレナリン作動薬及び成 長ホルモン放出ペプチドを肥満患者に一緒に投与せしめることを含む。

このアルファー−２−アドレナリン作動薬は、アルファー−２−アドレナリン経 路のシナプス後刺激を提供せしめ、視床下部によるソマトスタチンの視床下部− 下垂体門脈系への放出を阻害せしめる任意のものでありうる。有用なアルファー −２−アドレナリン作動薬には、クロニジン（２−（２。

６−ジクロロアニリノ）−２−イミダシリン）、グアンファズ（ＬＩ５４，９１ ０，２１５）及びメデトミジン（［ｉ５４，　９１０，　２１４）が含まれる。

クロニジンが好ましい。投与量は患者の必要量及び所望する効果に従って調整さ れる。−瓜にはクロニジンは約１００〜薬３００ｕｇ／ｒｒｒ、好ましくは１５ ０ｕｇ／ｒｒｌの投与量にて経口的に投与される。好ましくは成長ホルモン放出 ペプチドを投与する０〜〜１２０分前、最も好ましくは約６０分間に投与される 。

有用でありうる成長ホルモン放出ペプチドはＧＨＲＨレベルにてＧＨ応答を刺激 するペプチド、即ち、下垂体ソマトトロピンを刺激するペプチドである。このよ うなペプチドにはＧＨＲＨ自体のその種々の活性型、例えばＧＲＦＩ−４４、Ｇ ＲＦＩ−４０、ＧＲＦＩ−３７、及びＧＲＦＩ−２９が知られている。ＧＨＲＨ は一般に注射により（ｉ．ｖ，又はＳ。

Ｃ１）、そして有利には脈動手段（例えば点滴ポンプ）において導入されうる。

投与量は，ｉ．Ｖ，ポーラス（ｂｏｌｕｓ）により投与される場合は一般に約１ μｇ／ｋｇであり、Ｓ．　Ｃ４の場合は約１０ａｇ／ｋｇである。明らかに、投 与量及び投与の頻度は処置を受ける特定患者の必要度及び所望する目的に合うよ うに調整されうる。

有効に利用できるその他の成長ホルモン放出ペプチドは、ＧＨＲＨに類似してＧ Ｈ応答を刺激せしめるものと近年見い出された短鎖ペプチドである（４〜１１個 のアミノ酸、好ましくは５〜７個のアミノ酸）。このようなペプチドには、ＵＳ ４．２２３，０１９．０５４，２２３，０２０　、ＵＳ４２２３，０２１、ＵＳ ４，２２４，３１６　、ＵＳ４．２２６，８５７　、ＵＳ４，２２８，１５５　 、ＵＳ４，２２８，１５６　、ＵＳ４，２２８，１５７、ＵＳ４，２２８，１５ ８　、ＩＪＳ４，４１０，５１２　、ＵＳ４，４１０，５１３　、ＵＳ４，４． １１，８９０、ＵＳ４，８３９，３４４　、ＵＳ４，８８０，７７７　、ＵＳ４ ，８８０，７７８　、ＷＯ３９１０７１，ＬＯ１Ｗ０８９１０７１１１及び−０ ８９／１０９３３、に開示されている活性ペプチドＡＡ、　−Ｈ４ｓ−ＡＡ、　 −Ａｌ　ａ−Ｔｒ　ｐ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ−Ｌｙ　５−ＮＨ。

（式中：　Ａ　Ａ　ＩはＨ又はＡｌａ、そしてＡ　Ａ　ｙはＤ−Ｔｒｐ又はＤ− β−Ｎａｌである）並びに類似の活性を有するその類似体及び誘導体である。

１五■ 総合的に健康であり、薬品を摂取していない１０〜１２゜４歳の８人の肥満児の 少年（男子）を同意の上で（親及び子供による）本試験に参加させた。　全員年 齢的に正常な身長の高さであった。骨年齢は１人を除く全員において６〜２４ケ 月進んでおり、そして体重は全員においてその歴齢の１００バーセンチルを越え ていた。子供らは７〜１０日間のランダムな間隔にて６回試験され、各４色者は 自己管理のもとて食事を取った。試験は一夜にわたる断食及び就寝後、且つ前腕 における血液採取のための非トロンボケンカテーテルの挿入の３０分後に開始し た（０９：００時）。この試験はクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓａｎ、Ｂｏｅｈ ｒｉｎｇｅｒ　ｒｎｇｅｌｈｅｉＩｌｌ、５ｐａｉｎ）を１５０マイクログラム ／ボにて経口的に投与しく０時間目）、その後６０分目にてＧＨＲＨＣＧＲＦ　 ２　ａ、　５ｅｒｏｎｏ、５ｐａｉｎ）を１６０分目でのＧＨＲＨのいづれかを 独立して投与することより成る。ＧＨアンセイ（ＲＩＡ、ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ 、Ｆｒａｎｃｅ）のための血液試料は２時間にわたり１５分間隔で採取した。ア ッセイ間の変動係数の平均値は、１．５．８及び２４マイクログラム／ＬのＧＨ 濃度それぞれにて、５．９．４．６、及び３．９％であった。アッセイ間の変動 を回避するため、対象体由来の全てのサンプルを同一のアッセイにおいて流した 。

血漿ＧＨの基底値レベルは６日間の試験において変わりはなかった。クロニジン の経口投与は有意なＧＨ増大を提供しなかったが、但し１人の患者は１０５分目 にて６．５μｇ／Ｌの最大ＧＨ値を示した。クロニジン投与による最大血漿ＧＨ レベルの平均振幅２．　！ｌ：０．　８μｇ／Ｌであった。

ＧＨＲＨ投与はわずかであるが、有意な血ｇＧＨの増大を提供した。血漿ＧＨレ ベルの平均ピーク値は、クロニジンの投与後よりも明らかに高い値９．６±２μ ｇ／Ｌであり、このピークは投与の４５分後に現れた。肥満児におけるＧＨＲＨ に対するＧＨのこの応答は、生まれつき成長が遅れている者と診断された背の低 い子供達のコントロールグループにおいて見い出される１７．１：４．３μｇ　 ／　Ｌの平均ＧＨビークより有意に低かった。これはまた、正常な子供及び青年 において報告されたＧＨＲＨ誘発ＧＨ応答、２５．８±５．６ｐｇ　／　Ｌより も有意に低かった。このことは、肥満児におけるＧ　ＨＲＨＨ発ＧＨ応答障害の 従来の報告を実証する。

クロニジンによる予備処置は、肥満児におけるいかなるその他の研究よりも有意 に高い２７．５−＝４．３μｇ／Ｌのピーク値であるＧＨＲＨに対する明白且つ 大いなるＧＨ応答をもたらした。更にＧＨのピークは早く現れた（ＣＨＲＨの投 与後３０分にて）。

他のメカニズム（コリン作動性経路の活性化を介するソマトスタチン■害）を介 して作動するその他の周知のＧｆ（ｉ他剤に比べ、肥満患者に８いて実質的に襄 められたＧＨ応答を達成せしめるアルファー−２−アドレナリン作動薬の特徴を 確認するため、ガラニン（Ｂａｃｈｅｎ＋、５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）による比 較実験を実施した。ガラニンを単独で、クロニジン（Ｃ１ｏ）と−緒に、及びＧ ＨＲＨと一緒に、Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＹ　（０，２２ｐ　ｍ、　Ｍｉｌｌｉｐｏｒ ｅ）フィルターを介して、５０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分にて、全ての実験において５ ５〜１２０分目にて、食塩水溶液として点滴することにより投与せしめた。更に 比較目的のため、生まれつき成長の遅れ（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ　ｇｒ ｏｗｔｈ　ｄｅｌａｙ　：　ＣＧＤ）を有すると診断された身長の低い子供の類 似のグループにＧＨＲＨ、ガラニン＋ＧＨＲＨ１及びクロニジン＋ＣＨＲＨ（予 備試験）を同じ方法により投与せしめた。

全ての実験結果を以下の表にまとめた。

表 患者のグ　ＧＨ応答のピーク平均 ループ　徂！盗　Ｌ） 肥’ａ　Ｃ１ｏ　２．９＝０．８ Ｃａｌ　４．１＝１．２ Ｃ１ｏ＋Ｇａ１　５．８＝！：１．４ Ｃ，ＨＲＨ９，６土２ ＧａＩ＋ＧＨＲＨ１２，６±２．６ ＣＩｏ＋ＧＨＲＨ２７，５±４．３ ＣＧＤ　ｆ：、ＨＲＨ１７，１−ｉ＝４．３Ｇａｌ＋ＧＨＲＨ３１，６±４．８ Ｃ１ｏ＋ＧＨＲＨ４０，３＋３．９　−　）このデータは、ＧＨ神経制御に含ま れる中枢アドレナリン経路のレベルでの機能不全を示す。この機能不全は肥満児 におけるＧＨ分泌障害及びＧＨＲ）ｆ誘発ＧＨ応答障害に起因し、そしてこれは 肥満症における慢性ソマトスタチン作動通張の仮説と一致する。更に肥満患者に おいてＧＨＲＨ障害が視床下部レベルにて現れた。クロニジンとＧＨＲＨを組合 せた治療は、従来研究されたいかなる肥満症治療よりも優れてこれらの、働者に おける成長ホルモンの分泌を回復且つ高めた。

このような治療は低カロリー治療効果をがなりよくするであロウ。アルファー− ２−アドレナリン作動薬、例えばクロニジンの優れた効果は、コリン作動薬によ り生ず間接的な阻害とは異なり、ソマトスタチンの直接的な阻害の結果であると 考えられる。

参考文献 １、　Ｗｉ１１ｉａａ＋ｓ、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、３１１：１４０３．１ ９８４２、　Ｋｏｐｅｌｎ＋ａｎ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２３：８ ７，１９８５３、　Ｋｏｐｅｌｒｍａｎ、Ｃ１１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｒｎｏｌ、２ ４：１５７＋１９８６４、　Ｌｏｃｈｅ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２ ７：１４５．１９８７５、　Ｃｏｒｄｉｄｏ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌ、Ｍｅｔａｂ、、６８：２９０，１９８９６、　Ｇｈｉｇｏ、Ｊ、Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏＩ　Ｉｎｖｅｓｔ、１２：９９，１９８９７、０ａｖｉｓ、Ｊ、Ｃｌ １ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、６５：１２４８，１９８７８、Ｃｈ ａｔｔｅｒｊｅｅ、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１１６：Ｒ１−Ｒ２＋　１９８ ８９、　Ｒｅ１ｔｅｒ、Ｊ、Ｐｅｄｉａｔ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、３：２１， １９８８１０、　Ａｒｃｅ、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　５２／Ｓ ｌ／９０：１１９，１９９０．Ｐｏ５ｔｅｒ３．５０　ｏｆ　２ｎｄ　Ｉｎｔ’ 　ｌ　Ｃｏｎｇ、ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ｈｅｌｄＪｕ ｎｅ　２４−２９．１９９０ １１、　ＧｈｉｇｏどＥｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ 　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｎ　Ｇｒｏｗｔ ｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｃ１１ｎ ｉｃａｌ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉ ｎ　Ｂａ５ｉｃ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ｇｙ　（ｅｄｓ、Ｃａ５ａｎｕｅｖａ　ａｎｄＤｉｅｇｕｅｚ）　ｐｐ、　２４ １−２５０．１９８９．Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ 要　約　書 肥満色者は、該患者における成長ホルモンの放出を回復せしめる又は実質的に高 めるためにアルファー−２−アドレナリン作動薬、例えばクロニジン、及び成長 ホルモン放出ペプチド例えばＧＨＲＨを一緒に投与することにより有効に治療さ れうる。

国際調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．肥満患者における成長ホルモンの分泌を誘発せしめるため、該肥満患者に成 長ホルモン放出ペプチドと同時に、独立に、又は逐次に投与するための医薬品の 製造においてアルファ−−２−アドレナリン作動薬を利用する方法。
2. ２．肥満患者における成長ホルモンの分泌を誘発せしめるため、該肥満患者にア ルファ−−２−アドレナリン作動薬と同時に、独立に、または逐次に投与するた めの医薬品の製造において成長ホルモン放出ペプチドを利用する方法。
3. ３．肥満患者における改良ホルモンの分泌を誘発せしめるために該肥満患者に成 長ホルモン放出ペプチドと同時に、独立に、又は逐次にアルファ−−２−アドレ ナリン作動薬を有効量において投与することによる肥満症の治療のための医薬品 の製造においてアルファ−−２−アドレナリン作動薬を利用する方法。
4. ４．肥満患者における成長ホルモンの分泌を誘発せしめるために該肥満患者にア ルファ−−２−アドレナリン作動薬と同時に、独立に、又は逐次に成長ホルモン 放出ペプチドを有効量において投与することによる肥満症の治療のための医薬品 の製造において成長ホルモン放出ペプチドを利用する方法。
5. ５．先に記載の請求項のいづれか１項に記載の利用方法であって、前記のアルフ ァ−−２−アドレナリン作動薬がクロニジンである方法。
6. ６．先に記載の請求項のいづれかに１項に記載の利用方法であって、前記の成長 ホルモン放出ペプチドがＧＲＦ１−４４、ＧＲＦ１−４０、ＧＲＦ１−３７又は ＧＲＦ１−２９である利用方法。
7. ７．前記の成長ホルモンが次式： ＡＡ１−Ｈｉｓ−ＡＡ３−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ 〔式中；ＡＡ１はＨ又はＡｌａ、そしてＡＡ３はＤ−Ｔｒｐ又はＤ−β−Ｎａｌ である〕である、請求項１〜５のいづれか１項に記載の利用方法。
8. ８．肥満患者における成長ホルモンの分泌を誘発せしめるために、該患者に同時 に、独立に、又は逐次に投与するためのアドレナリン作動薬及び成長ホルモン放 出ペプチドを含む薬学キット。
9. ９．肥満患者に有効量のアルファ−−２−アドレナリン作動薬及び成長ホルモン 放出ペプチドを同時に、独立に、又は逐次に投与せしめることを含んでなる、肥 満患者における成長ホルモンの分泌を誘発せしめる方法。
10. １０．肥満症を治療するための方法であって、この症状を有す患者に、該患者に おける成長ホルモンの分泌を誘発せしめるために有効量においてアルファ−−２ −アドレナリン作動薬を成長ホルモン放出ペプチドと同時に、独立に、又は逐次 に投与せしめることを含んで成る方法。
11. １１．前記のアルファ−−２−アドレナリン作動薬がクロニジンである、請求項 ９又は１０に記載の方法。
12. １２．前記のクロニジンを、前記の成長ホルモン放出ペプチドの０〜約１２０分 前に投与する、請求項９に記載の方法。
13. １３．前記の成長ホルモン放出ペプチドがＧＲＦ１−４４、ＧＲＦ１−４０、Ｇ ＲＦ１−３７又はＧＲＦ１−２９である、請求項９〜１２のいづれか１項に記載 の方法。
14. １４．前記の成長ホルモン放出ペプチドが次式；ＡＡ１−Ｈｉｓ−ＡＡ３−Ａｌ ａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ 〔式中；ＡＡ１はＨ又はＡｌａ、そしてＡＡ３はＤ−Ｔｒｐ又はＤ−β−ＮａＩ である〕を有する、請求項９〜１２のいづれか１項に記載の方法。
15. １５．前記のクロニジンを約１００〜約２００マイクログラム／ｍ２の量におい て投与する、請求項１〜１４のいづれか１項に記載の方法。
16. １６．前記のクロニジンを約１５０マイクログラム／ｍ２の量において投与する 、請求項１５に記載の方法。
17. １７．前記の成長ホルモン放出ペプチドを竹１μｇ／ｋｇの静脈内投与又は約１ ０μｇ／ｋｇの皮下投与の量において投与する、請求項９〜１６のいづれか１項 に記載の方法。
18. １８．前記の患者を低カロリーダイエットにかけることを更に含んで成る、請求 項９〜１７のいづれか１項に記載の方法。