DE69115247T2 - Behandlung von fettleibigkeit mit einem alpha-2-adrenergen-agonisten und einem wachstumshormon freigebenden peptid. - Google Patents
Behandlung von fettleibigkeit mit einem alpha-2-adrenergen-agonisten und einem wachstumshormon freigebenden peptid.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Behandlung von Fettsucht mit einem α-2-adrenergen Agonisten und einem Wachstumshormon-Releasing-Peptid, um die Sekretion vom Wachstumshormon bei einem Patienten in diesem Zustand zu induzieren.
- Es ist allgemein bekannt, daß fettsüchtige Patienten eine verschlechterte Freisetzung des Wachstumshormons (GH) sowohl im Grundzustand als auch als Antwort auf eine Anzahl von Stimuli einschließlich Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH, auch als GRF bezeichnet) besitzen (1, 2, 3, 4). Es wurde postuliert, daß dies das Ergebnis einer Störung des Hypothalamus (3) ist, was zu einem chronischen Zustand einer Somatostatinhypersekretion führt (5).
- Es ist auch bekannt, daß die Verabreichung eines Mittels, daß auf Freisetzung von Somatostatin durch den Hypothalamus einwirkt, an einen normalen Patienten die Freisetzung des Wachstumshormons verstärkt. Dieser Effekt wurde für Clonidin, einen α-2-adrenergen Agonisten, und Pyridostigmin, einen cholinergen Agonisten, gezeigt, obwohl der Wirkmechanismus für jedes Arzneimittel unterschiedlich ist (6). Auf ähnliche Weise wurde gezeigt, daß Galanin die GHRH- induzierte GH-Sekretion bei normalen Patienten (7) über die cholinergen Stoffwechselwege verstärkt (8). Es wurde auch jüngst gezeigt, daß die Behandlung von fettsüchtigen Patienten mit dem cholinergen Agonisten Pyridostigmin mäßig die Ansprechbarkeit des Wachstumshormons auf eine GHRH-Verabreichung wiederherstellt, allerdings in einem wesentlich geringeren Ausmaß als bei normalen Patienten (5, 11). Während gezeigt wurde, daß die Behandlung von normalen Kindern und Erwachsenen mit Clonidin und GHRH zu signifikant erhöhten Spiegeln an Wachstumshormon führt (9,10), war nicht bekannt, ob eine solche Behandlung auf fettsüchtige Patienten ausgedehnt werden könnte, nachdem bei solchen Patienten die meisten anderen bekannten Behandlungen nicht ansprechen.
- Es wurde nun entdeckt, daß fettsüchtige Patienten effektiv durch die gemeinsame Verabreichung eines α-2-adrenergen Agonisten, wie Clonidin, und eines Wachstumshormon- Releasing-Peptids, wie GHRH, behandelt werden können, um die Freisetzung von Wachstumshormon bei solchen Patienten wiederherzustellen oder wesentlich zu verstärken.
- Während fettsüchtige Patienten und insbesondere fettsüchtige Kinder eine verschlechterte GH-Antwort zeigen, die bis jetzt mit den Therapien, die sich bezüglich der Verstärkung einer GH-Antwort bei normalen Patienten und Patienten mit kleiner Statur als effektiv erwiesen, nicht hergestellt werden konnte, wurde nun eine einzigartige und effektive Behandlung gefunden. Bei dieser Behandlung wird dem fettsüchtigen Patienten gemeinsam eine effektive Menge eines α-2adrenergen Agonisten und eines Wachstumshormon-Releasing- Peptids verabreicht.
- Der α-2-adrenerge Agonist kann ein beliebiger von denjenigen sein, die eine postsynaptische Stimulierung des α-2-adrenergen Stoffwechselwegs erzeugen, um die Somatostatinfreisetzung durch den Hypothalamus in das Hypothalamus- Hirnanhangsdrüse-Pfortadersystem zu hemmen. α-2-adrenerge Agonisten, die verwendet werden können, umfassen Clonidin (2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolin), Guanfacin, Guanabenz, Guanclofin, Guanoxabenz (US 4 910 215) und Medetomidin (US 4 910 214). Clonidin ist bevorzugt. Die Dosierung wird gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem erwünschten Ergebnis eingestellt. Typischerweise wird Clonidin oral in einer Dosierung von etwa 100 bis etwa 300 µg/m², bevorzugt etwa 150 µg/m², verabreicht. Es wird bevorzugt 0 bis 120 min, am bevorzugtesten etwa 60 min, vor der Verabreichung des Wachstumshormon-Releasing-Peptids verabreicht.
- Das Wachstumshormon-Releasing-Peptid, das verwendet werden kann, umfaßt diejenigen Peptide, die eine GH-Antwort auf der GHRH-Ebene stimulieren, d.h. die die somatotropen Regionen der Gehirnanhangsdrüse stimulieren. Solche Peptide umfassen GHRH als solches in seinen verschiedenen bekannten aktiven Formen, wie GRF 1-44, GRF 1-40, GRF 1-37 und GRF 1- 29. GHRH wird typischerweise durch Injektion (i.v. oder s.c.) verabreicht und kann vorteilhafterweise pulsierend (z.B. durch eine Infusionspumpe) verabreicht werden. Die Dosierung beträgt typischerweise etwa 1 µg/kg, wenn es durch einen i.v.-Bolus verabreicht wird oder etwa 10 µg/kg s.c. Offensichtlich können die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung so eingestellt werden, daß sie den Erfordernissen des speziellen zu behandelnden Patienten und dem gewünschten Ziel entsprechen.
- Andere Wachstumshormon-Releasing-Peptide, die effektiv verwendet werden können, sie diejenigen kurzkettigen Peptide (4-11 Aminosäuren, bevorzugt 5-7 Aminosäuren), von denen jüngst gefunden wurde, daß sie, ähnlich wie GHRH, eine GH- Antwort stimulieren. Diese Peptide umfassen ohne Beschränkung diejenigen aktiven Peptide, die in US 4 223 019, US 4 223 020, US 4 223 021, US 4 224 316, US 4 226 857, US 4 228 155, US 4 228 156, US 4 228 157, US 4 228 158, US 4 410 512, US 4 410 513, US 4 411 890, US 4 839 344, US 4 880 777, US 4 880 778, WO 89/07110, WO 89/07111 und WO 89/10933 offenbart sind. Von den in den vorstehenden Patenten offenbarten Peptide sind besonders die Peptide der Formel:
- AA&sub1;-His-AA&sub3;-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH&sub2; bevorzugt, worin AA&sub1; H oder Ala bedeutet, und AA&sub3; D-Trp oder D-β-Nal bedeutet, sowie Analoga und Derivate davon mit ähnlicher Aktivität.
- Acht fettsüchtige Kinder vor der Pubertät (Jungen) im Alter von 10 bis 12,4 Jahren, die alle bei guter allgemeiner Gesundheit waren und keine Medikamente einnahmen, nahmen an der Studie nach Einholung ihrer Einwilligung (Eltern und Kind) teil. Alle besaßen eine Größe in den normale Prozentsätzen für ihr chronologisches Alter. Das Knochenalter war 6 bis 24 Monate in allen Patienten mit Ausnahme eines Patienten fortgeschritten, und das Gewicht war über der 100 % Percentile für das chronologische Alter in allen Fällen. Die Kinder wurden sechsmal in willkürlichen Intervallen im Bereich von 7 bis 10 Tagen getestet, wobei jeder Patient als seine eigene Kontrolle diente. Die Studien begannen um 09.00h nach einem Fasten über Nacht und einer Bettruhe und 30 min nach der Insertion eines nicht-thrombogenen Katheders zur Entnahme von Blut in einer Vene des Unterarms. Jede Studie bestand aus der oralen Verabreichung von Clonidin (Catapresan, Boehringer Ingelheim, Spanien) in einer Dosierung von 150 µg/m² zum Zeitpunkt 0, gefolgt von der Verabreichung von GHRH (GRF 1-29, Serono, Spanien) als intravenöser Bolus in einer Dosierung von 1 µg/kg zum Zeitpunkt 60 min. Die Kontrollexperimente bestanden aus der Verabreichung zu separaten Anläßen von entweder donidin zum Zeitpunkt oder GHRH zum Zeitpunkt 60 min. Blutproben für die GH-Assays (RIA, BioMerieux, Frankreich) wurden in 15minütigen Intervallen über 2 h entnommen. Der mittlere Intra-Assay-Variationskoeffizient betrug 5,9, 4,6 und 3,9 % bei mittleren GH- Konzentrationen von 1,5, 8 bzw. 24 µg/l. Um Inter-Assay- Variationen zu vermeiden, wurden alle Proben eines Patienten im gleichen Assay untersucht.
- Die GH-Grundspiegel im Plasma unterschieden sich an den 6 Untersuchungstagen nicht. Die orale Clonidinverabreichung erzeugte keine signifikante Erhöhung des GH-Spiegels im Plasma, außer bei einem Patienten, der einen maximalen GH- Wert von 6,5 µg/l zum Zeitpunkt 105 min zeigte. Die mittlere Amplitude der maximalen GH-Plasmaspiegel nach Clonidinstimulierung war 2,9 t 0,8 µg/l.
- Die GHRH-Verabreichung erzeugte eine geringfügige, aber signifikante, Zunahme des Plasma-GH-Spiegels. Der mittlere Plasmaspitzenspiegel an GH betrug 9,6 ± 2 µg/1, ein Wert, der signifikant höher ist als nach Clonidinstimulierung, wobei der Spitzenwert 45 min nach der Verabreichung erschien. Diese GH-Antwort auf GHRH bei fettsüchtigen Kindern ist signifikant niedriger als der mittlere GH-Spitzenwert von 17,1 ± 4,3 µg/l, der bei einer Kontrollgruppe von kleinwüchsigen Kindern, bei denen eine konstitutionelle Wachstumsverzögerung diagnostiziert wurde, gefunden wird. Er ist auch signifikant niedriger als die beschriebene GHRH-indizierte GH- Antwort bei normalen Kindern und Erwachsenen von 25,8 ± 5 6 µg/l (9). Dies bestätigt frühere Berichte einer verschlechterten GHRH-indizierten GH-Antwort bei fettsüchtigen Kindem.
- Die Vorbehandlung mit Clonidin führte zu einer klaren und wesentlichen GH-Antwort auf GHRH mit einem Spitzenwert von 27,5 + 4 3 µg/l, signifikant höher als jede andere Untersuchung bei fettsüchtigen Kindern. Ferner erreichte GH den Spitzenwert früher, 30 min nach der Verabreichung von GHRH.
- Um diese Einzigartigkeit des α-2-adrenergen Agonisten bei Erzielen einer im wesentlichen verstärkten GH-Antwort bei fettsüchtigen Patienten gegenüber jedem anderen GH-Verstärker, der über einen anderen Mechanismus wirkt (Somatostatinhemmung über die Aktivierung des cholinergen Stoffwechselwegs), zu bestätigen, wurden Vergleichsversuche mit Galanin (Bachem, Schweiz) durchgeführt. Galanin (Gal) wurde allein, mit Clonidin (Clo) und mit GHRH durch Infusion als Kochsalzlösung mit 50 pmol/kg/min durch einen Millex-GY (0,22 µm, Millipore)-Filter zu dem Zeitpunkt 55 bis 120 min in allen Versuchen verabreicht. Ebenfalls wurde zu Vergleichszwecken einer ähnlichen Gruppe von Kindern kurzer Statur, bei denen eine konstitutionelle Wachstumsverzögerung (CGD) diagnostiziert wurde, GHRH, Galanin plus GHRH und Clonidin plus GHRH (vorherige Studien) nach dem gleichen Verfahren verabreicht.
- Die Ergebnisse aller Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Tabelle Patientengruppe Therapie Mittlerer Spitzenwert der GH-Antwort (µg/l) fettsüchtig vorherige Studie
- Diese Daten beweisen eine Dysfunktion auf der Ebene der zentralen adrenergen Stoffwechselwege, die an der GH-Neuroregulation beteiligt sind. Diese Dysfunktion ist für die verschlechterte GH-Sekretion und die verschlechterte GHRHinduzierte GH-Antwort bei fettsüchtigen Kindern verantwortlich und enspricht der Hypothese, daß eine chronische somatostatinerge Hypertonie bei Fettsüchtigkeit vorliegt. Es scheint auch ein GHRH-Defekt bei fettsüchtigen Patienten auf der Ebene des Hypothalamus vorzuliegen. Die kombinierte Behandlung mit Clonidin und GHRH stellte die Wachstumshormonsekretion bei diesen Patienten besser als jede andere bisher untersuchte Therapie von Fettsüchtigkeit wieder her und verstärkte sie. Eine solche Therapie würde die therapeutische Wirkung einer hypokalorischen Diät beträchtlich verbessern. Die überlegene Wirkung der α-2-adrenergen Agonisten, wie Clonidin, ist vermutlich das Ergebnis der direkten Hemmung von Somatostatin im Gegensatz zu der indirekten Hemmung, die bei cholinergen Agonisten auftritt.
- 1. Williams, N. Engl. J. Med. 311:1403, 1984
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Claims (19)
1. Pharmazeutisches Kit, enthaltend einen α-2-adrenergen
Agonisten und ein Wachstumshormon-Releasing-Peptid zur
gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden
Verabreichung an einen fettsüchtigen Patienten, um die Sekretion
des Wachstumshormons bei dem Patienten zu induzieren.
2. Kit nach Anspruch 1, worin der α-2-adrenerge Agonist
Clonidin ist.
3. Kit nach Anspruch 2, wobei das Clonidin 0 bis etwa 120
min vor dem Wachstumshormon-Releasing-Peptid zu verabreichen
ist.
4. Kit nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Clonidin in einer
Menge von etwa 100 bis etwa 300 µg/m² zu verabreichen ist.
5. Kit nach Anspruch 4, wobei das Clonidin in einer Menge
von etwa 150 µg/m² zu verabreichen ist.
6. Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das
Wachstumshormon-Releasing-Peptid GRF 1-44, GRF 1-40, GRF 1-37
oder GRF 1-29 ist.
7. Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das
Wachstumshormon-Releasing-Peptid die Formel AA&sub1;-His-AA&sub3;-Ala-Trp-
D-Phe-Lys-NH&sub2; besitzt, worin AA&sub1; H oder Ala bedeutet, und
AA&sub3; D-Trp oder D-β-Nal bedeutet.
8. Kit nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei das
Wachstumshormon-Releasing-Peptid in einer Menge von etwa 1
µg/kg i.v. oder etwa 10 µg/kg s.c. zu verabreichen ist.
9. Kit nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei die
Verabreichung an einen Patienten auf einer hypokalorischen
Diät zu erfolgen hat.
10. Verwendung eines α-2-adrenergen Agonisten zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht durch
gleichzeitiges, getrenntes oder aufeinanderfolgendes
Verabreichen eines α-2-adrenergen Agonisten init einem
Wachstumshormon-Releasing-Peptid an einen fettsüchtigen Patienten
in effektiven Mengen, um die Sekretion des Wachstumshormons
bei dem Patienten zu induzieren.
11. Verwendung eines Wachstumshormon-Releasing-Peptids zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht
durch gleichzeitiges, getrenntes oder aufeinanderfolgendes
Verabreichen des Wachstumshormon-Releasing-Peptids mit einem
α-2-adrenergen Agonisten an einen fettsüchtigen Patienten in
effektiven Mengen, um die Wachstumshormonsekretion bei dem
Patienten zu induzieren.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei der
α-2-adrenerge Agonist Clonidin ist.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Clonidin 0 bis
etwa 120 min vor dem Wachstumshormon-Releasing-Peptid zu
verabreichen ist.
14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Clonidin
in einer Menge von etwa 100 bis etwa 300 µg/m² zu
verabreichen ist.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Clonidin in einer
Menge von etwa 150 µg/m² zu verabreichen ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das
Wachstumshormon-Releasing-Peptid GRF 1-44, GRF 1-40, GRF 1-
37 oder GRF 1-29 ist.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das
Wachstumshormon-Releasing-Peptid die Formel AA&sub1;-His-AA&sub3;-Ala-
Trp-D-Phe-Lys-NH&sub2; besitzt, wobei AA&sub1; H oder Ala bedeutet,
und AA&sub3; D-Trp oder D-β-Nal bedeutet.
18. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche,
wobei das Wachstumshormon-Releasing-Peptid in einer Menge von
etwa 1 µg/kg i.v. oder etwa 10 µg/kg s.c. zu verabreichen
ist.
19. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche,
wobei das Medikament an einen Patienten auf einer
hypokalorischen Diät zu verabreichen ist.
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