JPH05501568A - 抗マラリア性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗マラリア性組成物 本発明は相乗的な抗マラリア組成物、該組成物の投与によるマラリアの治療方法 及び該相乗的な抗マラリア組成物の製造方法に関する。

薬剤耐性型マラリアは臨床的及び公衆衛生の深刻なる問題である。マラリア寄生 虫プラスモジウム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　■に江肛墾）は遺 伝子突然変異又は非遺伝的順応方法によって標準的な薬剤、例えばクロロキンの 作用を回避する順応性を展開してきた。クロロキン及びその他の抗マラリア薬に 耐性なプラスモジウム　ファシパルムの流行は熱帯及び亜熱帯の国における健康 管理計画の主たる問題である。従って、マラリア寄生虫の耐性を小さくする新規 の医薬組成物が有用な治療のために望まれている。

薬剤ペンフルメトール（ｂｅｎｆｌｕｎ＋ｅｔｏｌ　）を単独で含む組成物の抗 マラリア効果はＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　９７：２８５３８ｈ及 び１０１：１３６９４１ｕにおいて報告されている。その他の組成物は周知の抗 マラリア剤の組合せを含む。例えばアモジアキン及びテトラサイクリンの組合せ が臨床に利用されている（ＳｕｐｈａｔＮｏｅｙｐａｔｉｍａｎｏｎｄｓ　、　 （１９８３）、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉ ｐａｒｕｌｌｍａｌａｒｉａ　ｗｉｔｈ　ａ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　 ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ　ａｎｄｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｉｎ　Ｃｅｎｔｒ ａｌ　Ｔｈａｉｌａｎｄ、Ｔｒａｎｓ、　Ｒ，Ｓｏｃ、Ｔｒｏｐ、Ｍｅｄ。

ａｎｄ　Ｈｙｇ、７３（３）、３３８−３４０　”：　、近年、他の抗マラリア 性組合せＦＡＮＳ　ＩＭＥＤ　（メフロキン、ピリメタミンとスルファトキシン ）が臨床試験されている（Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｒｅ５ｅａｒ ｃｈ、　５ｅｖｅｎｔｈ　Ｐｒｏｇｒａｍ　Ｒｅｐｏｒｔ、第２章；　Ｍａｌａ ｒｉａ、　Ｕ　Ｎ　Ｄ　Ｐ　Ｗｏｒｌｄ　Ｂａｎｋ　／　ＷＨ０，１９８５年Ｗ ＨＯより出版）。

アルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｅ）　、その誘導体及びその他の抗マ ラリア化合物、例えばキニンの組合せの利用がインド国特許出願２６ＲＯＭ／８ ７及びドイツ国特許出願Ｐ３７１５３７８において開示されている。アルテミシ ニンとプリマキンの組合せの相乗効果も知られている（Ｗａｎ　Ｙａｏｄｅ、Ｃ ａｎｇ　Ｑｉｚｈｏｎｇ、ＰｈａｒｍａｃｙＢｕｌｌｅｔｉｎ、第１６巻、１号 、１９８１）。

抗マラリア剤、アルテメテル（ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）　、アルチェチル（ａｒ ｔｅｅｔｈｅｒ　）　、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニンもしくはアル テスネート（ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）の・キニジン又はメフロキンとの組合せが 、ヨーロッパ特許出願３６２８１０に開示’７Ａ　ファルシパルムに対して貰活 性であり且つその耐性が低い改良された抗マラリア性組成物に関する治療におけ る必要性から生じた。

活性薬剤ペンフルメトールを薬剤アルテミシニン又は特にその誘導体のうちの１ つ例えばアルテメテルとの組合せにおいて含む医薬組成物は優れた抗マラリア活 性を有し、そしてそれらは成分ペンフルメトール又は他方アルテミシニン誘導体 を単独でのみ含む組成物よりも活性がより高いことがこの度見い出された。

以下の発明はマラリアに対する活性成分の相乗作用に適する医薬組成物であって 、相乗的に有効量の次式の化合物を、相乗的に有効量の少なくとも１つの次式の 化合物：（式中；Ｒ及びＲ，は共に酸素を示すか、又はＲ及びＲ６の一方が独立 してヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ５−アルケニルオキシ、Ｃ ｌ　Ｃｓ−アルカノイルオキシ、カルボキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルカノイルオキシ 、シクロヘキサンカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、もしくはナフトイルオ キシを示し、そして他方が水素を示す）あるいは医薬品として受け入れられるそ れらの塩、並びに任意的に医薬品として受け入れられる添加剤と一緒に含んで成 る組成物に関する。

本発明の明細書において用いられる一般定義及び用語は以下の意味を好適に有す る： 医薬組成物なる語は、前記の式Ｉ及び前記の式■の少な（とも１種類の化合物を 含んで成る混合物と定義する。この混合物は活性成分（１）及び（ＩＩ）の乾燥 調製品、例えば凍結乾燥品より成るか、又は好ましくは投与形態、例えば錠剤、 カプセルもしくは座薬の製造のために適する添加剤を含むことより成るかのいづ れかである。

相乗作用なる語は、一定の投与量での組成物の効能が少なくとも１種類の個々の 活性成分の効能レベルよりも高まることと定義する。該医薬組成物において存在 する全ての活性成分の効能が高まることが好適である。この相乗的な効果が最も 所望され、その理由はこのことは個々の成分の低抗与量での利用及び／又は個々 の成分の活性レベルを越える活性の上昇を可能にするからである。

請求項に記載の組成物の相乗効果はインビトロ及びインビボ形式に由来する実験 結果により証明された。この結果が示すには、弐■に関する成分の活性は単独投 与形態におけるペンフルメトール（１）の活性と比べて上昇しており、そして成 分（■）、例えばアルテメテルの活性も上昇していることである。

本発明に関する組成物のマラリアに対する相乗作用は、治療の際に異なった薬剤 食餌法の組合せ適用を、１日当り１回の投与形態、例えば１又は２個の錠剤の投 与により可能にする。

活性成分ペンフルメトール（１）を含んで成る投与形態の適用は、マラリアに対 する永続的な作用を可能にする。同一の投与形態における第２活性成分（■）、 例えばアルテメテル（Ｒ及びＲ，の一方が水素であり、そして他方がメトキシで あるもの）の存在は、疾病の発生後の原虫類に対する瞬時且つ迅速なる作用を可 能にする。このことは種々の標準的なインビトロ及びインビボ薬学試験形式にお いて実施した試験から証明された。

活性成分（Ｉ）であってＢｕがｎ−ブチルであるものは、ペンフルメトールの名 称のもとで知られる。Ｃ，Ａ、Ｒ，Ｎ、８２１８６−７７−４を参照のこと。ヘ ンフルメトールを単独で含む医薬組成物及びそれらのマラリアに対する活性も知 られる。Ｃ１Ａ　、　９７　：　２８５３８ｈ及び１０１　：　１３６９４１に 関する概要を参照のこと。

ペンフルメトールの製造は公開中国特許出願８８１０７６６６、　Ｘに開示され ている。

活性成分（ｎ）であってＲ及びＲ１が共に酸素であるものはアルテミシニンの名 称のもとで知られる。Ｒ及びＲ１の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシ である成分（ＩＩ）はジヒドロアルテミシニンと称されている。

弐■の化合物において、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシは好ましくはメトキシ又はエト キシである。Ｒ及びＲ１の一方がメトキシであり、そして他方が水素である化合 物（Ｉ［）はアルテメテルの名称で知られている。Ｒ及びＲ，の一方がエトキシ であり、そして他方が水素である化合物（ｎ）はアルチェチルの名称で知られて いる。

弐■の化合物において、Ｃ，−Ｃ，−アルケニルオキシは好ましくはアリルオキ シである。カルボキシ−Ｃ，−Ｃ５−アルカノイルオキシは好ましくはカルボキ シ−ｎ−プロピオニルオキシである。このカルボキシ原子団は塩の形（カルボキ シレート）、例えばナトリウム又はカリウム塩の形において存在しうる。Ｒ及び Ｒ，の一方がナトリウムカルボキシレート−〇−プロピオニルオキシ（−０−Ｃ Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＯｚ　Ｎ　ａ　）であり、そして他方が水素である化合 物（Ｉ［）はアルテスネートと称されている。

活性成分アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルチェチル及びアルテス ネートを含んで成る式（ｎ）が好ましい。特にアルテメテルが好ましい。

本発明の本明細書に利用されている一般品はＷＨＯにより１９８５年に出版され た、’　Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、５ｅｖｅｎ ｔｔ＋　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ　Ｒｅｐｏｒｔ“、第２章；　Ｍａｌａｒｉａ、　 Ｕ　Ｎ　Ｄ　Ｐ　ＷＯＲＬＤＢＡＮＫ／Ｗ　ＨＯから採用している。

活性成分（ＩＩ）アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルチェチル、ア ルテメテル及びアルテスネートは周知である。アルテミシニンは一年生ヨモギＬ 、（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ａｎｎｕａ　Ｌ、）から単離され、そしてその後合成 されている。これはファルシパルムマラリアの治療のために利用されている［Ｈ ，Ｐ、Ｋ。

ｃｈ（１９８１）Ｑｉｎｇｈａｓｏｓｕ　：　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｍａ ｌａｒｉａｌ　ｆｒｏｍ　ｐｌａｎｔｏｒｉｇｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ｉｎｔ ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ）＋　頁１８４−１８５．　ｐｌｓ ｅｖｉｅｒ　Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｌｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｅｓ ｓ　；　Ｌ、　Ｊ　、Ｂｒｕｃｅ−Ｓｃｈｗａｔｔ（１９８２）、Ｑｉｎｇｈａ ｏｓｕ　：　ａ　ｎｅｗ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄ 。

Ｊ、、１８４，７６７−７６８　）。アルテミシニンの活性の臨床評価はＫ。

ｃｈにより、１９８１年に２０６９人の患者において報告され、そのうちの１５ １１人の患者は三日熱マラリアについて処置されている（　Ｈ、Ｐ　、Ｋｏｃｈ （１９８１）Ｑｉｎｇｈａｏｓｕ：ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａ ｌ　ｆｒｏｎ＋　ｐｌａｎｔ　ｏｒｉｇｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎａｌ（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ）＋頁１８４４８５．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　 Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ　：ｌ。

これらはヒトにおけるプラスモジウムファルシパルムのクロロキン耐性株に対し ても活性であることが示されている（Ｊ。

Ｐｊｉａｎｇｓ（１９８２）、Ａｎｔｉｎ＋ａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ 　ｏｆ　ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ　ａｎｄｑｉｎｇｈａｓｏｓｕ、Ｌａｎｃｅｔ、 ｉｉ、８２９３．１８５−２８７　：ｌ　ａ　ジヒドロアルテミシニン、アルチ ェチル、アルテメテル、アルテスネートはアルテミシニンの半合成誘導体である 。それらの抗マラリア活性は異なるＷＨＯ報告書に開示されている。〔マラリア の化学療法における科学作業グループの報告書（Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　５ｃｉｅ ｎｔｉｆｉｃ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅａ＋ｏｔｈ ｅｒａｐｙ　Ｍａｌａｒｉａ）　、ＴＤＲ／Ｃｈｅｍａｌ　第３版、８５．３、 Ｇｅｎｅｖａ、１９８５年６月３〜５日及びその中に含まれている参考文献］。

常用の薬学的に受け入れられている添加剤が本発明に関する組成物に好適に存在 する。これらの添加剤は常用の製剤方法に従った経腸的又は非経口的投与形態の 製造のために利用される。

経口投与のために適する添加剤は不活性な希釈剤又は賦形剤を含み、これによっ て投与形態、例えば錠剤、粉末剤、カプセル等を形成する。任意的にこの医薬組 成物は更なる配合成分、例えば風味料、結合剤、補形剤等を含む。

例えば錠剤は、種々の固形添加剤、例えばデンプン、デキストリン、アルギン酸 及びある錯体珪酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ　５ｉｌｉｃａｔｅ）を、結合剤、例えば ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に含む。更に 、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル クが錠剤化の目的のために一般に有用である。類似の種類の固形組成物も軟質及 び硬質ゼラチンカプセルにおける賦形剤として利用され、好ましい材料はラクト ース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。

その他の経口投与形態に関し、この化合物の混合物は例えばゼラチンカプセルに おいて投与されうる。このような製剤は適切な精製食用油、例えばヒマワリ油、 コーン油、ビーナツツ油、ヤシ油又はゴマ油を基礎としうる。

本発明の好ましい態様において、活性成分（１）及び（Ｉｔ）は単一投与形態、 例えば錠剤又はカプセルにおいて製剤化される。

この活性成分（Ｉ）及び（Ｉｆ）は、単一の投与システム（パーツのキット）に おいて含まれる２種類の個々の投与形態に製剤化されて同時又は連続的に投与さ れうる。同一経路の投与、例えばパーツのキット１組に含まれる２種類の投与形 態それぞれの投与が可能である。成分（Ｉ）を含む１個の錠剤又はカプセル、そ して引き続き成分（ＩＩ）を含む第２の投与形態が投与されうる。個々の投与養 生法が特に臨床治療の際に、例えばマラリアの最初の発生後に高投与量の活性成 分（ＩＩ）を含む錠剤もしくはカプセルを投与せしめるか又はこれに対応して、 マラリアの攻撃の初期において低量投与の回数をふやし、そして低投与量の活性 成分（Ｉ）を含む錠剤もしくはカプセルも投与せしめることにより展開されうる 。

治療の工程において、低投与量の成分（ｎ）を含む投与体が投与される。パーツ のキット１組に存在する異なる投与形態も例えば、成分（Ｉ）を含む錠剤及び成 分（ＩＩ）を含む座薬の投与により同時又は連続的に投与されうる。この投与量 はまた前記の投与養生法に従って変えられうる。

マラリアの治療における本発明に関する医薬組成物の有用性は確立した試験形態 において実施した実験からのインビトロ及びインビボ結果より明らかである。い くつかの結果を実施例に記載する。その他の抗マラリア剤に対して非常に耐性で あると知られているＰ、バーガイ（ｐ　、ｔ）６部ｇｈｅｉ）に対してさえも有 効且つ迅速に作用するものとして働く本組成物の能力は本発明の有用性に反映す る。

本発明はマラリアに対する治療方法であって、マラリアの発生後の患者に前記の 成分（Ｉ）及び（ｎ）の組合せを含んで成る前記の医薬組成物を投与せしめるこ とを含んで成る方法にも関する。該組成物をこの患者に少なくとも４日間にわた り、好ましくは５日以上にわたり投与する。

治療方法なる語は、怒染の危険性の高い地域、特に南回帰線と北回帰線の間の地 域における疾病の発生を防止するための健康患者への該組成物の予防的投与も含 んで成る。

該医薬組成物に含まれる活性成分ヘンフルメトール（Ｉ）の投与量は広い制限範 囲内で変更でき、そしてこれは患者の症状及びこの疾病が発生した後に経過した 時間に依存しうる。

以下の実施例において報告する通り、マウスによるＰ、バーガイのモデル実験か らのインビボデーターに基づき、ペンフルメトールの毎日の投与量は約０．２− ５．０■／ｋｇ、好ましくは０．２−１０．０■／ｋｇ、そして特に約０．２− ５．０■／ｋｇであることが確立された。この毎日の投与量はペンフルメトール の低い毒性及び高い許容性を考慮しながら相当に上昇せしめることができる。該 組成物における成分（■）、特にアルテメテルの毎日の投与量は０．２−５ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは０．３＝３．０■／ｋｇ、そして特に約０．４−５．０■／ ｋｇであることも評価されている。

成分（Ｉ）の成分（ＩＩ）に対する投与量の比も広い制限範囲内で変えられうる 。もしペンフルメトールを投与する成分（ＩＩ）の重量と比較して等重量におい て、又は好ましくは過剰量において投与する場合、相乗効果は特に有効であるこ とが分った。従って、ペンフルメトールの重量は投与せしめる成分（■）、特に アルテメテル１部に対して１から１０部迄に変えることができうる。好ましくは 、成分（■）１部に対して３から７部、そして特に５から６部のペンフルメトー ルを投与する。この付与する投与量及び投与比は毎日の投与に関する。

本発明はマラリアに対する活性成分の相乗作用に適切な医薬組成物の製造方法で あって、有効量の弐Ｉの化合物を有効量の式■の化合物と混合せしめ、そしてこ の活性成分の組合せを医薬品として受け入れられている添加剤の任意的な添加の もとて適切な投与形態へと製剤化せしめることを含んで成る方法にも関する。

この新規なる医薬組成物は例えば１０％〜８０％、好ましくは２０％〜６０％の 該活性成分の組合せを含む。本発明に関する医薬組成物は経腸投与に適し、そし てこれらは例えば経口投与単位形態、例えば糖依錠、錠剤、カプセル又は座薬へ と製剤化される。これらは本質的に周知の方法、例えば常用の混合、顆粒化、糖 依化、溶解又は凍結乾燥工程によって製造される。例えば、経口投与のための医 薬製剤は該活性成分を固形担体と混ぜ、所望又は必要ならば適切な補助剤を加え た後に、得られる混合物を任意的に顆粒状にし、そしてこの混合物又は顆粒を加 工せしめることによって錠剤又は糖依核を形成せしめる。

本方法の好ましい態様において、該活性成分（Ｉ）及び（ｎ）を単独又は−緒の いづれかにて混練して約１０μ〜約４００μ、好ましくは２０μ〜２００μの粒 径にする。該活性成分の結晶の少なくとも９０％は上記の範囲にある。

このサイズの粒子は常用の微粉砕法、例えばエアジェツトミル、ボールミル又は バイブレータ−ミル中での粉砕により得られる。超微粉砕は本質的に知られる方 法により、超音波砕解機、例えばＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　５３（ａ）　、１ ０４０−１０４５（１９６５）に詳細されているプランソン　ソニファイアー（ Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ）型を利用すること、又は例えばホモレック ス（ＨｏｍｏｒｅＸ）タイプのスターラーを有する高速攪拌器（Ｂｒｏｇｌｉ　 ＆　Ｃｏ、、Ｂａ５ｅｌより市販）による懸濁物の攪拌により好適に行なわれる 。

このような好ましい方法において、超微粉砕は約５００から１０、ＯＯＯｒｐｍ にて、該活性成分の組合せを有機溶剤、例えばメタノール、エタノールもしくは プロピレングリコール中に溶解又は懸濁せしめ、そしてこれを水又は水性塩溶液 （例えば２％の塩化ナトリウム溶液）であって保護コロイド例えばゼラチン又は セルロースエーテル（例えば、メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメ チルセルロース）を低濃度（０，１−１％）において任意的に含む溶液中でおよ そ０°−５°Ｃで微結晶状に沈殿せしめ、そして得られる攪拌懸濁物を濾過せし めることにより行なわれる。この濾過ケーキを低温度、例えばおよそＯｏ−５° Ｃで真空のもと（例えば５０ｍｂａｒ以下、好ましくは０．５　ｍｂａｒにて） で乾燥せしめる。

その後の乾燥はおよそ５０°−９０°Ｃにて行なうことができる。

これによって得られる結晶を次に顆粒状に製剤化し、好ましくは標準方法に従っ て実施する湿潤粒状化による。

該医薬組成物は例えば篩にかけることによって得られる顆粒配合物を圧縮せしめ ること、並びに所望するならば、該薬剤を微粉砕化せしめ、補形剤を伴って又は 伴わないで他の溶剤例えばエタノールもしくは水と一緒に圧縮せしめ、該溶剤を 除去あるいは乾燥せしめ、潤滑側又は円滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも しくはＴＷＥＥＩ’Ｊを伴って又は伴わないでこの顆粒を再度微粉砕して篩にか けることによって好適に製造できる。

該顆粒は常用の錠剤化装置、例えばＥ　Ｋ　Ｑ　Ｋｏｒｓｃｈ偏心錠剤化装置に て、およそ、。ＫＮの圧力で錠剤核・＼と圧縮せしめることができる。被覆は例 えばポリエチレングリコール及びサッカロースが溶解又は分散されている水性− エタノール性溶液を適用せしめることによって行なわれうる。

糖依核には胃液に耐性でありうる適切な被膜が施されており、それに利用される のはとりわけ濃縮糖溶？夜であってアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド ン又はポリエチレングリコールを含みうる溶液である。着色剤もしくは色素を、 例えば識別目的又は異なる投与量の活性成分を指標するために該錠剤又は糖依錠 被膜に加えられうる。

更なる経口投与可能な医薬製剤はゼラチンより成る乾燥物充填カプセル、並びに ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールより成る軟質封入カプ セルである。この乾燥物充填カプセルは顆粒状態における活性成分を例えば賦形 剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）及び／又は円滑剤（例えば タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、並びに任意的に安定剤との混合体 において含みうる。

軟質カプセルにおいては、該活性成分は適切な液体例えば脂肪油、パラフィン油 又は液状ポリエチレングリコールであって安定剤も加えられていることがある液 体に好適に溶解又は懸濁されている。

経腸投与のために適するのは該活性成分と座薬ベースの組合せより成る座薬でも ある。適切な座薬ベースは例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィン、ポ リエチレングリコールもしくは高級アルカノールである。該活性成分とベース材 料の組合せを含むゼラチン直腸カプセルの利用も可能である；適切なベースは例 えば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素であ る。

以下の実施例は上記の発明を例示する。しかしながら、これらは何ら本発明の範 囲を限定する意図はない。

Ｉｆ！ＪＬユヨー　ベンフルメトールとアルテメテルの組合せについての投与量 比の決定： 白子マウスを試験株としてのプラスモジウム　バーガイにより感染せしめた。直 交計画法（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ｄｅｓｉｇｎ　）を採用することにより、「 ４日間阻害試験」方法に従った異なる投与量の組合せについての平行対照実験を 行った。Ｅ　Ｄ　ｓ。又はＥＤ、。及び相乗指数を回帰直線方程式によりめた。

この方程式を用い、この組合せにおける薬剤のネズミマラリアに対する最適重量 比は２：０．７５であった（ＥＤ、。に関する相乗指数〉６）。ネズミマラリア における実験に基づいてプラスモジウムノウレジ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　Ｋｎ ｏｗｌｅｓｉ　）による赤毛猿における実験を行い、そしてその結果が示すには 、マラリアに対するこの組合せにおける薬剤の最適重量比はアルテメテル１部に 対してヘンフルメトール３−６部であった。

ｆｆ三−成分ペンフルメトールとアルテメテルとの相乗効果はＰｅ　ｔｅｒｓの 方法に従って決定した：　Ａｍ、Ｔｒｏｐ、Ｍｅｄ、Ｐａｒａｓｉｔｏ１第６２ 巻、頁４８８−４９２　（１９６８）。この結果を以下の表において報告する： Ｎ・株により感染されたマウスに種々の比率において経口投与せしめたアルテメ テル（Ａ）とペンフルメトール（Ｂ）の血液裂虫撲減作用（３回の実験の平均値 ）添加のもとで示されている、この組合せに存在する成分ＡとＢのＥＤ、。及び ＥＤ、。を表わす全ての数値はそれぞれの成分の間の相乗効果を示唆した。

ｍ三−原虫類を殺傷する速度をインビボで測定した。

マウスの血液中の原虫類濃度が高い密度へと上昇したならば、大量の投与相当量 、即ち、Ｅ　Ｄ　ｑ。の２０倍量を胃内に付与せしめた。血液中の原虫類の減少 速度を投与後連続的に観察した。９０％の原虫類の減少に必要な時間は組合せ品 については４９．７時間、そしてペンフルメトール単独については６４゜３時間 であった。アルテメテル単独では、原虫類の数が再度上昇し始める前にそれらを ９０％以上殺傷せしめることができなかった。

１ｉＩＪＬ！ニー　組合せにおけるアルテメテルとペンフルメトールとの間の投 与量組合せの最良の比の臨床的な測定：アルテメテルとペンフルメトール単独で の臨床有効投与量を参考にしながらの動物実験の結果に基づき、これら２種類の 成分の最適投与量組合せ比は１：４〜ｌ：６である計算された。例えば１：６を 選んだ場合、アルテメテルとペンフルメトールの各錠剤における投与量はそれぞ れ２０■と１２０■になるであろう。１：５及び１：６の比による組合せを与え た２つのグループの患者を臨床平行対照試験のために選んだ。両グループにおい て、「３日及び４回投与」処置計画法を採用した。即ち、最初に４錠投与せしめ 、その後８．２４及び４８時間の間隔にて更に３回、毎回につき４錠投与せしめ た。これにより、各成人に対して合計１６錠投与した。悪性マラリアの４０症例 を選び、そしてランダムに２つのグループに分けた。以下のパラメーターをこれ ら２つのグループにおいて投与の後に調べた：　１）２４時間での原虫類の減少 する比率；２）原虫類の消失する平均時間；３）熱の軽減する平均時間；４）２ ８日目での治癒率。

この結果が示すには、これら２つのグループにおける投与後２４時間での原虫類 の減少する比率はそれぞれ９６．３％及び９４．２％、原虫類の消失する時間は ３４．８時間及び３６．０時間、そして熱の軽減する平均時間は２３．２時間及 び２２．４時間であった。しかしながら、２８日目での再発率は１：５のグルー プは２０％であったのに対し、１：６のグループにおいては０％であった（即ち 、後者のグループにおける患者は全員治癒していた）。これらの結果は、ヒトマ ラリアの治療のための組合せにおけるアルテメテルとペンフルメトールの最適組 合せ比は１：６であることを示唆した。

夫旌±立上　アルテメテルーペンフルメトール組合せの毒素学的評価： アルテメテルとペンフルメトールについて、１：６の組合せ比をこの実験に利用 した。白子マウスについての中間致死投置ＬＤ、。は、経口投与についての急性 毒性実験において４５５５■／ｋｇであるが分った。化学毒性についての評定基 準分類に基づき、この複合処方は低い毒性グレードであった。

１４日間にわたる毒性試験をランド及びピーグル大において行い、ここでそれら は高、中及び低投与量グループに分けた。

薬剤を１４日連続、毎日１口軽口投与した。食欲と体重を観察し、血液学及び生 物学パラメーターを測定し、そして主な内臓及びこの薬剤の標的器官における病 理学的検査を行った。

この結果が示すには、ラットにおける基準安全投与量はヒトに投与する投与量の ４０倍から５０倍に相当した。ある程度の異常変化が高投与量グループにおける 標的器官（肝臓及び腎Ｋ）において見られたが、それらは最後の投与から２８日 後には正常に回復した。これらの結果は、この相乗的組合せの毒性が低く、そし てその安全範囲は広く且つ不可逆的な毒性反応を有さないことを示唆した。

ｍ　相乗的な組合せと比較した個々の成分の治療効果の測定： ２つのグループの患者を経口投与並びに３日及び４回投与治療計画法のために選 んだ。各グループに悪性マラリアを有す２０人の患者がいた。この組合せ、並び にアルテメテル及びペンフルメトール単独の治療効果を別々に比較した。個々の 投与における両薬剤の投与量は複合処方とほぼ同じとした。

調べたパラメーターは：１）投与後２４時間での原虫類の減少する比率；２）原 虫類の消失の平均時間；３）熱の軽減する平均時間；及び４）２８日目での治癒 率、である。

投与後２４時間での原虫類の減少する比率は、組合せ、単独アルテメテル及び単 独ペンフルメトールのそれぞれについて９７％、９５．１％及び７４．５％であ った。原虫類の消失時間はそれぞれ３５．６時間、３８．７時間及び６８．４時 間であった。熱の軽減する平均時間は２３．８時間、１９．７時間及び４０時間 であり、そして２８日目での治癒率はそれぞれ９５％、４５％及び６５％であっ た。この実験的治療計画法は個々の薬剤に比べてこの組合せの治療効果が明らか に優れていることを示唆した。

ｍ　アルテメテル／ベンフルメトール組合せについての更なる臨床試験： ａ）３日及び４回投与計画法並びに経口投与により、全体で４００人の悪性マラ リアを有す患者を処置した。観察した主なパラメーターは＝１）原虫類の消失平 均時間（この結果は２３、２−４１．０　）　；　２　）熱の軽減する平均時間 （２０，４−２５，７）ｉ３）２８日目の治癒率（平均９６．８％）であった。

ｂ）組合せ組成物も３日及び４回投与処置計画法により投与した。即ち、最初に ４錠、その後８．２４及び４８時間の各時点で４錠、従って成人に計１６錠を投 与した。４８人の三日熱マラリア患者をこの組合せにより処置した。観察したパ ラメーターは１）原虫類の平均消失時間（結果は２２．８±９゜５時間）、熱の 軽減する平均時間（１３，６±６．９時間〕　；３）２８日目での治癒比率（９ １，６７％）であった。これらの結果は三日熱マラリアに対するこの組合せのめ ざましい治療効果を示した。

叉隻斑主上　錠剤の製造 ペンフルメトール　１２０■ アルテメテル　２０■ コーンスターチ　１００■ デキストリン　４０■ ＴＷＥＥＮ−８０（商標）０．６■ １５％のコーンスターチペースト　「十分量」ステアリン酸マグネシウム　３■ アルテメテルの結晶を１００メツシユサイズ篩に通した。

ペンフルメトール結晶を６０メツシユサイズ篩に通し、そしてアルテメテル固形 物、スターチ及びデキストリンと混合せしめた。この混合物を４０メンシユサイ ズ篩に３回通した。

Ｔｗｅｅｎ　−８０をスターチのペーストに加え、これを上記の配合物と混合し た。この混合物を湿潤粒状化により顆粒錠にし、４０メツシユサイズの篩に通し 、５０−６０°Ｃにて減圧のもとで乾燥させた。ステアリン酸マグネシウムを加 え、そしてこの錠剤を圧縮した。

要　約　書 本発明は相乗的な抗マラリア組成物であって、抗マラリア剤ペンフルメトール及 びアルテミシニングループ由来の抗マラリア剤例えばアルテメテルを含んで成る ものに関する。該組成物は固形抗与形態例えば錠剤に製剤化されることができ、 そしてこれは薬剤耐性マラリアの治療に有用である。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．マラリアに対する活性成分の相乗作用に適する医薬組成物であって、相乗的 有効量の次式の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）と、相乗的有 効量の少なくとも１種類の次式の化合物の▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）（式中；Ｒ及びＲ１は共に酸素を示すか、又はＲ及びＲ１の一方が独立し てヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１ −Ｃ５−アルカノイルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、 シクロヘキサンカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはナフトイルオキシ を示し、そして他方が水素を示す）、及びそれらの医薬品として受け入れられる 塩を含んでなる組成物。
2. ２．請求項１に記載の医薬組成物であって、相乗的に有効量のベンフルメトール （Ｉ）を、前記の式ＩＩに含まれるアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、 アルテエテル、アルテメテル及びアルテスネートより成る群から選ばれる少なく とも１種類の相乗的に有効量の化合物と組合せて含んで成る組成物。
3. ３．請求項１に記載の医薬組成物であって、相乗的に有効量のベンフルメトール （Ｉ）を相乗的に有効量のアルテメテル（ＩＩ）と組合せて含んで成る組成物。
4. ４．マラリアに対する活性成分の相乗作用のために適する医薬組成物であって、 相乗的に有効量のベンフルメトール（Ｉ）を相乗的に有効量のアルテメテル（Ｉ Ｉ）と組合せて含んで成る組成物。
5. ５．請求項１に記載の医薬組成物であって、１から１０重量部のベンフルメトー ル（Ｉ）を、１重量部の式（ＩＩ）の化合物と組合せて含んで成る組成物。
6. ６．請求項１に記載の医薬組成物であって、３から７重量部のベンフルメトール （Ｉ）を、１重量部の式（ＩＩ）の化合物と組合せて含んで成る組成物。
7. ７．請求項４に記載の医薬組成物であって、１重量部のベンフルメトール（Ｉ） を、５から６重量部のアルテメテル（ＩＩ）と組合せて含んで成る組成物。
8. ８．請求項５又は６に記載の医薬組成物であって、１重量部のベンフルメトール （Ｉ）を、５から６重量部のアルテメテル（ＩＩ）と組合せて含んで成る組成物 。
9. ９．マラリアに対する活性成分の相乗作用に適する医薬組成物の調製方法であっ て、相乗的に有効量の請求項１に記載の化合物（Ｉ）を、相乗的に有効量の少な くとも１種類の前記の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬品として受け入れられて いる塩と混合し、そして該活性成分の組合せを医薬品として受け入れられている 添加剤の任意的な添加のもとで適当な投与形態に製剤化せしめることを含んで成 る方法。
10. １０．ヒト又は動物の体の治療のために利用される、請求項１に記載の医薬組成 物。
11. １１．患者に有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る 、マラリアの治療方法。