JP2562857B2 - 抗マラリア性組成物 - Google Patents
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Description
によるアラリアの治療方法及び該相乗的な抗マラリア組
成物の製造方法に関する。
問題である。マラリア寄生虫プラスモジウム ファルシ
パルム(Plasmodium falciparum)は遺伝子突然変異又
は非遺伝的順応方法によって標準的な薬剤、例えばクロ
ロキシの作用を回避する順応性を展開してきた。クロロ
キン及びその他の抗マラリア薬に耐性なプラスモジウム
ファシパルムの流行は熱帯及び亜熱帯の国における健
康管理計画の主たる問題である。従って、マラリア寄生
虫の耐性を小さくする新規の医薬組成物が有用な治療の
ために望まれている。
組成物の抗マラリア効果はChemical Abstracts 97:2853
8h及び101:136941uにおいて報告されている。その他の
組成物は周知の抗マラリア剤の組合せを含む。例えばア
モジアキン及びテトラサイクリンの組合せが臨床に利用
されている〔Suphat Noeypatimanonds、(1983)、Trea
tment of Plasmodium falciparum malaria with a comb
ination of amodiaquine and tetracycline in Central
Thailand,Trans.R.Soc.Trop.Med.and Hyg.73(3),33
8−340〕。近年、他の抗マラリア性組合せFANSIMED(メ
フロキシ、ピリメタミンとスルファドキシン)が臨床試
験されている(Tropical Diseases Research,Seventh P
rogram Report,第2章;Malaria,UNDP World Bank/WHO。
1985年WHOより出版)。
の他の抗マラリア化合物、例えばキニンの組合せの利用
がインド国特許出願26BOM/87及びドイツ国特許出願P371
5378において開示されている。アルテミシニンとプリマ
キンの組合せの相乗効果も知られている(Wan Yaode,Ca
ng Qizhong,Pharmacy Bulletin,第16巻、1号、198
1)。
エテル(arteether)、アルテミシニン、ジヒドロアル
テミシニンもしくはアルテスネート(artesunate)の、
キニジン又はメフロキンとの組合せが、ヨーロッパ特許
出願362810に開示されている。
モジウム ファルシパルムに対して高活性であり且つそ
の耐性が低い改良された抗マラリア性組成物に関する治
療における必要性から生じた。
特にその誘導体のうちの1つ例えばアルテメテルとの組
合せにおいて含む医薬組成物は優れた抗マラリア活性を
有し、そしてそれらは成分ベンフルメトール又は他方ア
ルテミシニン誘導体を単独でのみ含む組成物よりも活性
がより高いことがこの以下の発明はマラニアに対する活
性成分の相乗作用に適する医薬組成物であって、相乗的
に有効量の次式の化合物を、 相乗的に有効量の少なくとも1つの次式の化合物 (式中;R及びR1は共に酸素を示すか、又はR及びR1の一
方が独立してヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6
−アルケニルオキシ、C1−C5−アルカノイルオキシ、カ
ルボキシ−C1−C6−アルカノイルオキシ、シクロヘキサ
ンカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、もしくはナフ
トイルオキシを示し、そして他方が水素を示す)あるい
は医薬品として受け入れられるそれらの塩、並びに任意
的に医薬品として受け入れられる添加剤と一緒に含んで
成る組成物に関する。
は以下の意味を好適に有する: 医薬組成物なる語は、前記の式I及び前記の式IIの少
なくとも1種類の化合物を含んで成る混合物と定義す
る。この混合物は活性成分(I)及び(II)の乾燥調製
品、例えば凍結乾燥品より成るか、又は好ましくは投与
形態、例えば錠剤、カプセルもしくは座薬の製造のため
に適する添加剤を含むことより成るかのいづれかであ
る。
少なくとも1種類の個々の活性成分の効能レベルよりも
高まることと定義する。該医薬組成物において存在する
全ての活性成分の効能が高まることが好適である。この
相乗的な効果が最も所望され、その理由はこのことは個
々の成分の低抗与量での利用及び/又は個々の成分の活
性レベルを越える活性の上昇を可能にするからである。
ンビボ形式に由来する実験結果により証明された。この
結果が示すには、式Iに関する成分の活性は単独投与形
態におけるベンフルメトール(I)の活性と比べて上昇
しており、そして成分(II)、例えばアルテメテルの活
性も上昇していることである。
は、治療の際に異なった薬剤食餌法の組合せ適用を、1
日当り1回の投与形態、例えば1又は2個の錠剤の投与
により可能にする。
態の適用は、マラリアに対する永続的な作用を可能にす
る。同一の投与形態における第2活性成分(II)、例え
ばアルテメテル(R及びR1の一方が水素であり、そして
他方がメトキシであるもの)の存在は、疾病の発生後の
原虫類に対する瞬時且つ迅速なる作用を可能にする。こ
のことは種々の標準的なインビトロ及びインビボ薬学試
験形式において実施した試験から証明された。
は、ベンフルメトールの名称のもとで知られる。C.A.R.
N.82186−77−4を参照のこと。ベンフルメトールを単
独で含む医薬組成物及びそれらのマラリアに対する活性
も知られる。C.A.97:28538h及び101:136941に関する概
要を参照のこと。ベンフルメトールの製造は公開中国特
許出願88/07666.Xに開示されている。
のはアルテミシニンの名称のもとで知られる。R及びR1
の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシである成
分(II)はジヒドロアルテミシニンと称されている。
くはメトキシ又はエトキシである。R及びR1の一方がメ
トキシであり、そして他方が水素である化合物(II)は
アルテメテルの名称で知られている。R及びR1の一方が
エトキシであり、そして他方が水素である化合物(II)
はアルテエテルの名称で知られている。
好ましくはアリルオキシである。カルボキシ−C1−C6−
アルカノイルオキシは好ましくはカルボキシ−n−プロ
ピオニルオキシである。このカルボキシ原子団は塩の形
(カルボキシレート)、例えばナトリウム又はカリウム
塩の形において存在しうる。R及びR1の一方がナトリウ
ムカルボキシレート−n−プロピオニルオキシ(−O−
CO−CH2−CH2−CO2−Na)であり、そして他方が水素で
ある化合物(II)はアルテスネートと称されている。
アルテエテル及びアルテスネートを含んで成る式(II)
が好ましい。特にアルテメテルが好ましい。
り1985年に出版された、“Tropical Diseases Researc
h,Seventh Programme Report",第2章;Malaria,UNDP WO
RLD BANK/WHOから採用している。
ニン、アルテエテル、アルテメテル及びアルテスネート
は周知である。アルテミシニンは一年生ヨモギL.(Arte
misia annua L.)から単離され、そしてその後合成され
ている。これはファルシパルムマラリアの治療のために
利用されている〔H.P.Koch(1981)Qinghasosu:a poten
t antimalarial from plant origin,Pharmacy lnternat
ional(New Drugs),頁184−185,Elsevier North Holl
and Biomedical Press;L.J.Bruce−Schwatt(1982),Qi
nghaosu:a new antimalarial,British Med.J.,184,767
−768〕。アルテミシニンの活性の臨床評価はKochによ
り、1981年に2069人の患者において報告され、そのうち
の1511人の患者は三日熱マラリアについて処置されてい
る〔H.P.Koch(1981)Qinghaosu:a potent antimalaria
l from plant origin,Pharmacy lnternational(New Dr
ugs),頁184−185,Elsevier North Holland Biomedica
l Press〕。これらはヒトにおけるプラスモジウムファ
ルシパルムのクロロキン耐性株に対しても活性であるこ
とが示されている〔J.P.Jiangs(1982),Antimalarial
activity of mefloquine and qinghasosu,Lancet,ii.82
93,185−287〕。ジヒドロアルテミシニン、アルテエテ
ル、アルテメテル、アルテスネートはアルテミシニンの
半合成誘導体である。それらの抗マラリア活性は異なる
WHO報告書に開示されている。〔マラリアの化学療法に
おける科学作業グループの報告書(Report of Scientif
ic Working Group on the Chemotherapy Malaria)、TD
R/Chemal 第3版、85.3、Geneva、1985年6月3〜5日
及びその中に含まれている参考文献〕。
関する組成物に好適に存在する。これらの添加剤は常用
の製剤方法に従った経腸的又は非経口的投与形態の製造
のために利用される。
賦形剤を含み、これによって投与形態、例えば錠剤、粉
末剤、カプセル等を形成する。任意的にこの医薬組成物
は更なる配合成分、例えば風味料、結合剤、補形剤等を
含む。
デキストリン、アルギン酸及びある錯体珪酸塩(comple
x silicate)を、結合剤、例えばポリビニルピロリド
ン、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に含む。
更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化の目的のために
一般に有用である。類似の種類の固形組成物も軟質及び
硬質ゼラチンカプセルにおける賦形剤として利用され、
好ましい材料はラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエ
チレングリコールを含む。
例えばゼラチンカプセルにおいて投与されうる。このよ
うな製剤は適切な精製食用油、例えばヒマワリ油、コー
ン油、ピーナッツ油、ヤシ油又はゴマ油を基礎としう
る。
(II)は単一投与形態、例えば錠剤又はカプセルにおい
て製剤化される。
ム(パーツのキット)において含まれる2種類の個々の
投与形態に製剤化されて同時又は連続的に投与されう
る。同一経路の投与、例えばパーツのキット1組に含ま
れる2種類の投与形態それぞれの投与が可能である。成
分(I)を含む1個の錠剤又はカプセル、そして引き続
き成分(II)を含む第2の投与形態が投与されうる。個
々の投与養生法が特に臨床治療の際に、例えばマラリア
の最初の発生後に高投与量の活性成分(II)を含む錠剤
もしくはカプセルを投与せしめるか又はこれに対応し
て、マラリアの攻撃の初期において低量投与の回数をふ
やし、そして低投与量の活性成分(I)を含む錠剤もし
くはカプセルも投与せしめることにより展開されうる。
治療の工程において、低投与量の成分(II)を含む投与
体が投与される。パーツのキット1組に存在する異なる
投与形態も例えば、成分(I)を含む錠剤及び成分(I
I)を含む座薬の投与により同時又は連続的に投与され
うる。この投与量はまた前記の投与養生法に従って変え
られうる。
有用性は確立した試験形態において実施した実験からの
インビトロ及びインビボ結果より明らかである。いくつ
かの結果を実施例に記載する。その他の抗マラリア剤に
対して非常に耐性であると知られているP.バーガイ(P.
berghei)に対してさえも有効且つ迅速に作用するもの
として働く本組成物の能力は本発明の有用性に反映す
る。
アの発生後の患者に前記の成分(I)及び(II)の組合
せを含んで成る前記の医薬組成物を投与せしめることを
含んで成る方法にも関する。該組成物をこの患者に少な
くとも4人間にわたり、好ましくは5日以上にわたり投
与する。
回帰線と北回帰線の間の地域における疾病の発生を防止
するための健康患者への該組成物の予防的投与も含んで
成る。
(I)の投与量は広い制限範囲内で変更でき、そしてこ
れは患者の症状及びこの疾病が発生した後に経過した時
間に依存しうる。以下の実施例において報告する通り、
マウスによるP.バーガイのモデル実験からのインビボデ
ーターに基づき、ベンフルメトールの毎日の投与量は約
0.2−5.0mg/kg、好ましくは0.2−10.0mg/kg、そして特
に約0.2−5.0mg/kgであることが確立された。この毎日
の投与量はベンフルメトールの低い毒性及び高い許容性
を考慮しながら相当に上昇せしめることができる。該組
成物における成分(II)、特にアルテメテルの毎日の投
与量は0.2−5mg/kg、好ましくは0.3−3.0mg/kg、そして
特に約0.4−5.0mg/kgであることも評価されている。
限範囲内で変えられうる。もしベンフルメトールを投与
する成分(II)の重量と比較して等重量において、又は
好ましくは過剰量において投与する場合、相乗効果は特
に有効であることが分った。従って、ベンフルメトール
の重量は投与せしめる成分(II)、特にアルテメテル1
部に対して1から10部迄に変えることができうる。好ま
しくは、成分(II)1部に対して3から7部、そして特
に5から6部のベンフルメトールを投与する。この付与
する投与量及び投与比は毎日の投与に関する。
な医薬組成物の製造方法であって、有効量の式Iの化合
物を有効量の式IIの化合物と混合せしめ、そしてこの活
性成分の組合せを医薬品として受け入れられている添加
剤の任意的な添加のもとで適切な投与形態へと製剤化せ
しめることを含んで成る方法にも関する。
くは20%〜60%の該活性成分の組合せを含む。本発明に
関する医薬組成物は経腸投与に適し、そしてこれらは例
えば経口投与単位形態、例えば糖依錠、錠剤、カプセル
又は座薬へと製剤化される。これらは本質的に周知の方
法、例えば常用の混合、顆粒化、糖依化、溶解又は凍結
乾燥工程によって製造される。例えば、経口投与のため
の医薬製剤は該活性成分を固形担体と混ぜ、所望又は必
要ならば適切な補助剤を加えた後に、得られる混合物を
任意的に顆粒状にし、そしてこの混合物又は顆粒を加工
せしめることによって錠剤又は糖依核を形成せしめる。
び(II)を単独又は一緒のいづれかにて混練して約10μ
〜約400μ、好ましくは20μ〜200μの粒径にする。該活
性成分の結晶の少なくとも90%は上記の範囲にある。
ットミル、ボールミル又はバイブレーターミル中での粉
砕により得られる。超微粉砕は本質的に知られる方法に
より、超音波砕解機、例えばJ.Pharm.Sci.53(a)、10
40−1045(1965)に詳細されているブランソン ソニフ
ァイアー(Branson Sonifier)型を利用すること、又は
例えばホモレックス(Homorex)タイプのスターラーを
有する高速撹拌器(Brogli & Co.,Baselより市販)に
よる懸濁物の撹拌により好適に行なわれる。このような
好ましい方法において、超微粉砕は約500から10,000rpm
にて、該活性成分の組合せを有機溶剤、例えばメタノー
ル、エタノールもしくはプロピレングリコール中に溶解
又は懸濁せしめ、そしてこれを水又は水性塩溶液(例え
ば2%の塩化ナトリウム溶液)であって保護コロイド例
えばゼラチン又はセルロースエーテル(例えば、メチル
セルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス)を低濃度(0.1−1%)において任意的に含む溶液
中でおよそ0゜−5℃で微結晶状に沈殿せしめ、そして
得られる撹拌懸濁物を濾過せしめることにより行なわれ
る。この濾過ケーキを低温度、例えばおよそ0゜−5℃
で真空のもと(例えば50mbar以下、好ましくは0.5mbar
にて)で乾燥せしめる。その後の乾燥はおよそ50゜−90
℃にて行なうことができる。
好ましくは標準方法に従って実施する湿潤粒状化によ
る。
る顆粒配合物を圧縮せしめること、並びに所望するなら
ば、該薬剤を微粉砕化せしめ、補形剤を伴って又は伴わ
ないで他の溶剤例えばエタノールもしくは水と一緒に圧
縮せしめ、該溶剤を除去あるいは乾燥せしめ、潤滑剤又
は円滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはTWEE
Nを伴って又は伴わないでこの顆粒を再度微粉砕して篩
にかけることによって好適に製造できる。
剤化装置にて、およそ10KNの圧力で錠剤核へと圧縮せし
めることができる。被覆は例えばポリエチレングリコー
ル及びサッカロースが溶解又は分散されている水性−エ
タノール性溶液を適用せしめることによって行なわれう
る。
ており、それに利用されるのはとりわけ濃縮糖溶液であ
ってアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン又は
ポリエチレングリコールを含みうる溶液である。着色剤
もしくは色素を、例えば識別目的又は異なる投与量の活
性成分を指標するために該錠剤又は糖依錠被膜に加えら
れうる。
燥物充填カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えば
グリセリン又はソルビトールより成る軟質封入カプセル
である。この乾燥物充填カプセルは顆粒状態における活
性成分を例えば賦形剤(例えばラクトース)、結合剤
(例えばデンプン)及び/又は円滑剤(例えばタルクも
しくはステアリン酸マグネシウム)、並びに任意的に安
定剤との混合体において含みうる。軟質カプセルにおい
ては、該活性成分は適切な液体例えば脂肪油、パラフィ
ン油又は液状ポリエチレングリコールであって安定剤も
加えられていることがある液体に好適に溶解又は懸濁さ
れている。
の組合せより成る座薬でもある。適切な座薬ベースは例
えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィン、ポリエ
チレングリコールもしくは高級アルカノールである。該
活性成分とベース材料の組合せを含むゼラチン直腸カプ
セルの利用も可能である;適切なベースは例えば液状ト
リグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン
炭化水素である。
ら、これらは何ら本発明の範囲を限定する意図はない。
ついての投与量比の決定: 白子マウスを試験株としてのプラスモジウム バーガ
イにより感染せしめた。直交計画法(orthogonal desig
n)を採用することにより、「4日間阻害試験」方法に
従った異なる投与量の組合せについての平行対照実験を
行った。ED50又はED90及び相乗指数を回帰直線方程式に
より求めた。
マラリアに対する最適重量比は2:0.75であった(ED90に
関する相乗指数>6)。ネズミマラリアにおける実験に
基づいてプラスモジウムノウレシ(Plasmodium Knowles
i)による赤毛猿における実験を行い、そしてその結果
が示すには、マラリアに対するこの組合せにおける薬剤
の最適重量比はマルテメテル1部に対してベンフルメト
ール3−6部であった。
乗効果はPetersの方法に従って決定した:Am.Trop.Med.P
arasitol 第62巻、頁488−492(1968)。この結果を以
下の表において報告する: Petersに従う「4日間試験」における、P.バーガイK
173N・株により感染されたマウスに種々の比率において
経口投与せしめたアルテメテル(A)とベンフルメトー
ル(B)の血液裂虫撲滅作用(3回の実験の平均値) 添加のもとで示されている、この組合せに存在する成
分AとBのED50及びED90を表わす全ての数値はそれぞれ
の成分の間の相乗効果を示唆した。
た。マウスの血液中の原虫類濃度が高い密度へと上昇し
たならば、大量の投与相当量、即ち、ED90の20倍量を胃
内に付与せしめた。血液中の原虫類の減少速度を投与後
連続的に観察した。90%の原虫類の減少に必要な時間は
組合せ品については49.7時間、そしてベンフルメトール
単独については64.3時間であった。アルテメテル単独で
は、原虫類の数が再度上昇し始める前にそれらを90%以
上殺傷せしめることができなかった。
ールとの間の投与量組合せの最良の比の臨床的な測定: アルテメテルとベンフルメトール単独での臨床有効投
与量を参考にしながらの動物実験の結果に基づき、これ
ら2種類の成分の最適投与量組合せ比は1:4〜1:6である
計算された。例えば1:6を選んだ場合、アルテメテルと
ベンフルメトールの各錠剤における投与量はそれぞれ20
mgと120mgになるであろう。1:5及び1:6の比による組合
せを与えた2つのグループの患者を臨床平行対照試験の
ために選んだ。両グループにおいて、「3日及び4回投
与」処置計画法を採用した。即ち、最初に4錠投与せし
め、その後8、24及び48時間の間隔にて更に3回、毎回
につき4錠投与せしめた。これにより、各成人に対して
合計16錠投与した。悪性マラリアの40症例を選び、そし
てランダムに2つのグループに分けた。以下のパラメー
タをこれら2つのグループにおいて投与の後に調べた:
1)24時間での原虫類の減少する比率;2)原虫類の消失
する平均時間;3)熱の軽減する平均時間;4)28日目での
治癒率。
投与後24時間での原虫類の減少する比率はそれぞれ96.3
%及び94.2%、原虫類の消失する時間は34.8時間及び3
6.0時間、そして熱の軽減する平均時間は23.2時間及び2
2.4時間であった。しかしながら、28日目での再発率は
1:5のグループは20%であったのに対し、1:6のグループ
においては0%であった(即ち、後者のグループにおけ
る患者は全員治癒していた)。これらの結果は、ヒトマ
ラリアの治療のための組合せにおけるアルテメテルとベ
ンフルメトールの最適組合せ比は1:6であることを示唆
した。
毒素学的評価: アルテメテルとベンフルメトールについて、1:6の組
合せ比をこの実験に利用した。白子マウスについての中
間致死投量LD50は、経口投与についての急性毒性実験に
おいて4555mg/kgであるが分った。化学毒性についての
評定基準分類に基づき、この複合処方は低い毒性グレー
ドであった。14日間にわたる毒性試験をラット及びビー
グル犬において行い、ここでそれらは高、中及び低投与
量グループに分けた。薬剤を14日連続、毎日1回経口投
与した。食欲と体重を観察し、血液学及び生物学パラメ
ーターを測定し、そして主な内臓及びこの薬剤の標的器
官における病理学的検査を行った。この結果が示すに
は、ラットにおける基準安全投与量はヒトに投与する投
与量の40倍から50倍に相当した。ある程度の異常変化が
高投与量グループにおける標的器官(肝臓及び腎臓)に
おいて見られたが、それらは最後の投与から28日後には
正常に回復した。これらの結果は、この相乗的組合せの
毒性が低く、そしてその安全範囲は広く且つ不可逆的な
毒性反応を有さないことを示唆した。
効果の測定: 2つのグループの患者を経口投与並びに3日及び4日
投与治療計画法のために選んだ。各グールプに悪性マラ
リアを有す20人の患者がいた。この組合せ、並びにアル
テメテル及びベンフルメトール単独の治療効果を別々に
比較した。個々の投与における両薬剤の投与量は複合処
方とほぼ同じとした。調べたパラメーターは:1)投与後
24時間での原虫類の減少する比率;2)原虫類の消失の平
均時間;3)熱の軽減する平均時間;及び4)28日目での
治癒率、である。
単独アルテメテル及び単独ベンフルメトールのそれぞれ
について97%、95.1%及び74.5%であった。原虫類の消
失時間はそれぞれ35.6時間、38.7時間及び68.4時間であ
った。熱の軽減する平均時間は23.8時間、19.7時間及び
40時間であり、そして28日目での治癒率はそれぞれ95
%、45%及び65%であった。この実験的治療計画法は個
々の薬剤に比べてこの組合せの治療効果が明らかに優れ
ていることを示唆した。
いての更なる臨床試験: a)3日及び4回投与計画法並びに経口投与により、全
体で400人の悪性マラリアを有す患者を処置した。観察
した主なパラメーターは:1)原虫類の消失平均時間(こ
の結果は23.2−41.0);2)熱の軽減する平均時間(20.4
−25.7);3)28日目の治癒率(平均96.8%)であった。
投与した。即ち、最初に4錠、その後8、24及び48時間
の各時点で4錠、従って成人に計16錠を投与した。48人
の三日熱マラリア患者をこの組合せにより処置した。観
察したパラメーターは1)原虫類の平均消失時間(結果
は22.8±9.5時間)、熱の軽減する平均時間(13.6±6.9
時間);3)28日目での治癒比率(91.67%)であった。
これらの結果は三日熱マラリアに対するこの組合せのめ
ざましい治療効果を示した。
た。ベンフルメトール結晶を60メッシュサイズ篩に通
し、そしてアルテメテル固形物、スターチ及びデキスト
リンと混合せしめた。この混合物を40メッシュサイズ篩
に3回通した。Tween−80をスターチのペーストに加
え、これを上記の配合物と混合した。この混合物を湿潤
粒状化により顆粒錠にし、40メッシュサイズの篩に通
し、50−60℃にて減圧のもとで乾燥させた。ステアリン
酸マグネシウムを加え、そしてこの錠剤を圧縮した。
Claims (7)
- 【請求項1】マラリアに対する活性成分の相乗作用に適
する経口投与用医薬組成物であって、相乗的有効量の次
式の化合物: と、相乗的有効量の次式の化合物 (式中;R及びR1の一方が独立してメトキシを表し、そし
て他方が水素を表す)との組合せを含んでなる組成物。 - 【請求項2】1から10重量部のベンフルメトール(I)
を、1重量部のアルテメテル(II)と組合されて含んで
成る請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】3から7重量部のベンフルメトール(I)
を、1重量部のアルテメテル(II)と組合されて含んで
成る請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】5から6重量部のベンフルメトール(I)
を、1重量部のアルテメテル(II)と組合されて含んで
成る請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】マラリアに対する活性成分の相乗作用に適
する医薬組成物の調製方法であって、相乗的に有効量の
請求項1に記載の化合物(I)を、相乗的に有効量の前
記の式(II)の化合物と混合し、そしてこの活性成分の
組合せを医薬品として受け入れられている添加剤の任意
的な添加のもとで適当な投与形態に製剤化せしめること
を含んで成る方法。 - 【請求項6】ヒト又は動物の体の治療のために利用する
ための、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】マラリアに対するヒトの体の治療の方法に
おいて利用するための、請求項1に記載の医薬組成物。
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