JPH05500661A - 新規な製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な製剤 発明の分野 本発明は、活性成分としてポドフィロトキシン（ｐｃｄｏｐｈｙ　ｌ　１ｏｔｘ ｉｎ）を含有する、乾癖および尖圭コンジローム（ｃｏｎｄｙｌｏｍａ　ａｃｕ ｍｉｎａｔａ）の処置のための、主としてクリームの形態の、新規な製剤（ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｊｏｎ）に関する。本発明は、ま た、乾癖および尖圭コンジロームの処置のだめののクリームの調製のためのこの ような製剤の使用に関する。

発明の背景 欧州特許（ＥＰ）Ｂｌ−１１９８５２号から、尖圭コンジロームの処置のための ポドフィロトキシンの製剤は知られている。これらの製剤はポドフィロトキシン およびアルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから選択される少 なくとも】一種のグリコールからなる。

さらに、米国特許（ＵＳ−Ａ）４，７８８．２１６号は、ポドフィロトキシンを 投与する、乾癖を処置する方法を記載している。クリームを使用できることが述 べられているが、特定の製剤は記載されていない。

作用および安定性に関して、ポドフィロトキシンの現存する製剤を改良すること が望まれている。これらの改良は本発明により達成される。

発明の説明 本発明の目的は、すぐれた臨床的作用およびすぐれた安定性を有する、乾１（ｐ ｓｏｒｉａｓｉｓ）および尖圭コンジローム（ｃｏｎｄｙｌ。

ｍａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ）の処置のための製剤を提供することである。

本発明によれば、今回予期せざることには、ポドフィロトキシンと１種または２ 種以上の液状トリグリセリドとの組成物は、副作用がほとんどなく、乾癖および 尖圭コンジロームに対してすぐれた作用を示す、安定な製剤を与えることが発見 された。好ましくは、この製剤はクリームまたは軟膏の形態であり、ここでトリ グリセリドは水性相と一緒に乳化されている。

乾癖の処置のためには、製剤は００２〜１重量％、好ましくは０゜０５〜０．５ 重量％のポドフィロトキシンを含有すべきである。製剤は約０．１重量％を含有 することがことに好ましい。乾癖の処置は通常長期間実施するので、ポドフィロ トキシンの濃度を低く保持して望ましくない副作用を回避することが重要である 。

この明細書および請求の範囲において、すべての百分率は、特記しない限り、合 計の製剤の重量％として計算する。

尖圭コンジロームの処置のためには、製剤は００１〜１重量％、好ましくは０． １５〜０．５重量％のポドフィロトキシンを含有すべきである。約０．３重量％ を含有する製剤はことに好ましい。

製剤は通常３〜１５重量％、好ましくは約１０重量％の１種または２種以上の液 状トリグリセリドを含有する。液状トリグリセリドは好ましくは中程度の鎖の長 さをもち、６〜１４個／！Ｊ１の炭素原子を含有し、そして最も好ましくはそれ はカプリル／カプリン酸のトリグリセリド（分画したヤシ油）から成る。このよ うな分画したヤシ油の１種が、商標ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏりで販売されて いる。

ポドフィロトキシンおよび１種または２種以上の液状トリグリセリドに加えて、 製剤は、また、約５０〜約８５重量％の量の水、および補助剤、例えば、乳化剤 、展着剤、防腐剤、酸化防止剤および所定のレベルのｐＨ値を維持するための緩 衝剤を含有する。乾癖の処置のための製剤は、また、グリコールまたはポリオー ルを含有することができる。

適当な乳化剤として、次の商品名で販売されている製品を挙げることができる； 「エマルシファイアー（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）Ｅ　２１５５」　（ポリエチレ ングリコール（７）ステアリルエーテル＋ポリエチレングリコール（１０）ステ アリルエーテル＋ステアリルアルコール）、「ブリジ（Ｂｒｉｊ）　７２Ｊ　（ ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル）、［ブリジ（Ｂｒｉｊ）　 ７２１Ｊ　（ポリエチレングリコール（２１）ステアリルエーテル）、「アルラ ドン（Ａｒｌａｔｏｎｅ）　９８３　ＳＪ　（ポリエチレングリコール（５）グ リセリルステアレート）および［アルラセル（Ａｒｌａｃｅ＋）　５８２Ｊ　（ ポリエチレングリコールーグリセロールーソリビタンイソステアレート）。この 列挙は限定的でなく、そして同様なＨＬＢ　（親水性−親油性バランス）値を有 する他の非イオン性乳化剤を、また、使用することができる。乳化剤は所望の乳 化作用を達成するために十分な量で使用する。この量は乳化技術における当業者 により簡単な日常の試験により容易に決定されることができる。通常、約３〜約 １０重量％の量を、使用する乳化系に依存して、使用するが、これらの値は臨界 的ではない。

展着剤（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）は、製剤を皮膚または粘膜に適用し たとき、その拡がりを促進する。１つの既知のこのような展着剤としてイソプロ ピルミリステートを述べることができるが、他の展着剤はまた当業者に知られて いる。展着剤は約５重量％の量で使用することができる。

防腐剤および酸化防止剤を使用して、有害な外部の影響、例えば、微生物および 酸素に対して製剤を安定化する。適当な防腐剤として、メチルパラベン（メチル ４−ヒドロキシベンゾエート）、プロピルパラベン（プロピル４−ヒドロキシベ ンゾエート）およびソルビン酸を述べることができる。防腐剤は便利には約０． ５重量％までの量で使用し、通常約０．２重量％までの量で使用する。適当な酸 化防止剤の例として、ｔ−ブチルヒドロキシアニソール、ｔ−ブチルヒドロキシ トルエン、およびアスコルビン酸およびその誘導体、例えば、アスコルビルパル ミテートを述べることができるが、他の適当な酸化防止剤は当業者によく知られ ている。酸化防止剤は非常に少量で、通常約０．　２重量％までの量で使用する 。

ポドフィロトキシンを化学的変更に対して安定化するために、製剤は酸性側のｐ Ｈ値、通常２〜６、好ましくは２．６〜３．５のｐＨ値を有するべきである。こ れは適当な酸または酸性緩衝剤、例えば、リン酸の添加により達成される。他の 適当な酸または酸性緩衝剤は当業者によ（知られているが、もちろん、使用する 酸または酸性緩衝剤は製剤学的に許容され得るものでなくてはならない。酸また は酸性緩衝剤は、仕上げられた製剤に所望のｐＨ値を与える量で添加する。

この分野においてよく知られている他の添加剤を、また、製剤に含めることがで きる。

製剤は乾癲に悩む患者の病変に局所的に投与することを意図する。尖圭コンジロ ームの場合において、製剤は局所的の、膣および肛門への使用を意図する。適用 すべき量および適用の頻度は、医師により、患者の年令および健康状態、苦痛の ひどさなどのような因子に基づいて決定される。

臨床的試験において、本発明の製剤は、最小の有害な反応、あるいはそれのまっ たくない有利な活性を有することが発見された。

尖圭コンジロームに悩む男性および女性について、はとんどの患者はわずかに数 週の局所的処置後完全にきれいになった。さらに、処置期間の数は本発明による クリームを使用して減少した。プラシーボと比較して、差は統計学的に有意であ る（ｐ＝＜０．０５）。

乾癖の処置において、落屑および硬化に似た症状をもつ患者は、毎日２回の局所 的応用により数週で高度に改良された。各患者は特定の病変領域で処置したが、 他の未処置の領域を対照として使用した。本発明のクリームは、わずかに４週の 処置後、プランーポと比較してよりすぐれた作用を示した。この作用は統計学的 に有意である（Ｄ＝＜０．０５）。

両者の場合において、わずかに最小の悪い反応が観察された。

本発明のある数の製剤の次の実施例によって、本発明をさらに説明する。これら の実施例は本発明を限定するものではない。

次のクリームの調製において、水性相および脂肪相の各々を別々に混合しそして 加熱した。次いで、水性相を脂肪相に添加し、次いで１種または２種以上の液状 トリグリセリドの中に懸濁した活性成分を添加する。

次いで、この混合物を均質化し、撹拌し、そして冷却して所望のクリームが得ら れる。

エマルゲイター（Ｅｍｕｇａｔｏｒ） Ｅ−２１５５８ イソプロピルミリステート　２ 液状パラフイン　３ 分画したヤシ油　１０ エチルヒドロキシアニソール　ｏ、ｏｏｓプロピルパラベン　０，０３ ］、Ｍ　リン酸　０１ ソルビン酸　０．１２ ポドフイロトキシン　０．３ ブロテギン（Ｐｒｏｔｅｇｉｎ）ＷＸ　２２分画したヤシ油　１０ イソプロピルミリステート３ 水快桓 硫酸マグネシウムＸ７Ｈ２００，５ ソルビン酸　０．１２ ブロテギン（Ｐｒｏｔｅｇｉｎ）　ＷＸは、フセ１ル（ｐｅｔｒｏｌａ　ｔ　ｕ ｍ）　、オシケライト（ｏｚｏｋｅｒｉｔｅＬ水素イヒヒマシ油、グリセロール オレエート、ポリグリセロール（４）イソステアレートおよび１−ブチルヒドロ キシトルエンから成る、クリームのための乳イヒ調製物である。

エマルンファイア−（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）Ｅ−２１５５８ ヘキサデカノール　２ オクタデカノール　２ 分画したヤシ油　１５ ブチルヒドロキンアニソール　ｏ、ｏｏｓプロピルパラベン　０．０３ １Ｍリン酸　０，１ ソルビン酸　０１２ ポドフイロトキシン　１ ブリジ（Ｂｒｉｊ）　７２　３ ブリジ（Ｂｒｉｊ）　７２１　２ ヘキサデカノール　２ ステアリン酸　１．５ 分画したヤシ油　９ ブチルヒドロキンアニソール　ｏ、ｏｏｓ水性相 メチルパラベン　０．１０ プロピルパラベン　０．０３ １Ｍリン酸　０．１ ソルビン酸　０．１２ ポドフイロトキシン　０．　５ 実施例５：尖圭コンジロームの処置のためのクリーム脂肪相　呈 アルラドン（Ａｒｌａｔｏｎｅ） ９８３　Ｓ　５ ヘキサデカノール　２ ステアリン酸　１．５ 分画したヤシ油　３ 液状パラフイン　２ ブチルヒドロキシアニソール　ｏ、ｏｏｓ水性相 水　８２．１０ メチルパラベン　０．１０ プロピルパラベン　領　０３ １Ｍリン酸　０・　１ ポリエチレングリコール　４ ソルビン酸　０．１２ ポドフイロトキシン　領　０４ アルラセル（Ａｒｌａｃｅ＋）　５８２　１０イソプロピルミリステート　３ 液体パラフィン　１０ 分画したヤシ油　１２ ブチルヒドロキシアニソール　ｏ、ｏｏｓ水性相 水　５９．８９ ポリエチレングリコール　４ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４・７Ｈ２００，５ １Ｍリン酸　０・　１ メチルパラベン　０．１０ プロピルパラベン　０．０３ ソルビン酸　０．１２ 活性成分 ポドフィロトキシン　０．２５ 国際調査報告 Ｉ□、ｓ＋１ａｅｓｌ　Ａｍ１ｃ＊＋Ｉａａ工ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００４９２ 国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００４９２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ポドフィロトキシンが液状トリグリセリドの中に懸濁されていることを特徴 とする、ポドフィロトキシンを含有する製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　 ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）。 ２、クリームの形態であり、トリグリセリドが水性相と一緒に乳化されているこ とを特徴とする、上記第１項記載の製剤。 ３、液状トリグリセリドが６〜１４個／鎖の炭素原子を含有する中程度の鎖長さ を有することを特徴とする、上記第１または２項記載の製剤。 ４、ｐＨ２〜６、好ましくはｐＨ２．６〜３．５を有することを特徴とする、上 記第１〜３項のいずれかに記載の製剤。 ５、乾癬の処置において使用するための、上記第１〜４項のいずれかに記載の製 剤。 ６、０．０２〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％のポドフィロトキ シンおよび３〜１５重量％の１種または２種以上の液状トリグリセリドを含有す ることを特徴とする、上記第５項記載の製剤。 ７、約０．１重量％のポドフィロトキシンおよび約１０重量％の分画したヤシ油 を含有することを特徴とする、上記第６項記載の製剤。 ８、尖圭コンジロームの処置において使用するための、上記第１〜４項のいずれ かに記載の製剤。 ９、０．０１〜１重量％、好ましくは０．１５〜０．５重量％のポドフィロトキ シンおよび３〜１５重量％の１種または２種以上の液状トリグリセリドを含有す ることを特徴とする、上記第８項記載の製剤。 １０、約０．３重量％のポドフィロトキシンおよび約１０重量％の分画したヤシ 油を含有することを特徴とする、上記第９項記載の製剤。 １１、０．２重量％までの量で酸化防止剤を含有することを特徴とする、上記第 １〜１０項のいずれかに記載の製剤。