WO2022131079A1 - 外用組成物 - Google Patents

外用組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2022131079A1
WO2022131079A1 PCT/JP2021/044974 JP2021044974W WO2022131079A1 WO 2022131079 A1 WO2022131079 A1 WO 2022131079A1 JP 2021044974 W JP2021044974 W JP 2021044974W WO 2022131079 A1 WO2022131079 A1 WO 2022131079A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
component
external composition
present
fatty acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/044974
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
直子 佐藤
Original Assignee
小林製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 小林製薬株式会社 filed Critical 小林製薬株式会社
Publication of WO2022131079A1 publication Critical patent/WO2022131079A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention contains diphenhydramine and / or a salt thereof, glycyrrhizinic acid, a derivative thereof, and / or a salt thereof, allantin and / or a derivative thereof, and a heparin-like substance, and is an external composition capable of suppressing discoloration caused by storage. Regarding.
  • Diphenhydramine and its salts have antihistamine activity
  • glycyrrhizic acid and its salts have anti-inflammatory activity
  • allantin has tissue repair activation activity, anti-inflammatory activity, etc.
  • heparinoids have moisturizing activity. , It is known to have a blood circulation promoting effect.
  • Patent Document 1 is selected from the group consisting of (A) heparin-like substance and (B) tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol linolenate, tocopherol succinate, pantenol and vitamin A.
  • At least one and at least one anti-inflammatory agent selected from the group consisting of (C) glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid, stearyl glycyrrhetinate, allantin, and salts thereof, and (D) diphenhydramine and diphenhydramine hydrochloride. It has been described that an external preparation for skin containing at least one antipruritic agent can radically treat dry skin diseases associated with itching.
  • the present inventor has proceeded with studies to put into practical use an external composition containing diphenhydramine and / or a salt thereof, glycyrrhizic acid, a derivative thereof, and / or a salt thereof, allantin, and a heparinoid.
  • discoloration occurs due to storage, good appearance and properties cannot be maintained, and a new problem of poor formulation stability has been learned.
  • an object of the present invention is to preserve by storage in an external composition containing diphenhydramine and / or a salt thereof, glycyrrhizinic acid, a derivative thereof, and / or a salt thereof, allantin and / or a derivative thereof, and a heparinoid. It is an object of the present invention to provide a formulation technique capable of suppressing the discoloration that occurs and providing excellent formulation stability.
  • the present inventor has made diphenhydramine and / or a salt thereof, glycyrrhizinic acid, a derivative thereof and / or a salt thereof, allantin and / or a derivative thereof, and a heparin-like substance.
  • an external composition containing a combination of a sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether can suppress discoloration (yellowing) caused by storage and can have excellent formulation stability.
  • the present invention has been completed by further studies based on such findings.
  • Item 1 At least one selected from the group consisting of (A) diphenhydramine and / or a salt thereof, (B) glycyrrhizinic acid, a derivative thereof and a salt thereof, (C) allantin and / or a derivative thereof, (D) a heparinoid, An external composition comprising (E) a sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether.
  • Item 2. Item 2. The external composition according to Item 1, further comprising (F) triethanolamine.
  • the external composition of the present invention although it contains diphenhydramine and / or a salt thereof, glycyrrhizinic acid and / or a salt thereof, allantin, and a heparin-like substance, it can suppress discoloration due to storage and is an excellent preparation. Can be stable.
  • the external composition of the present invention is at least one selected from the group consisting of (A) diphenhydramine and / or a salt thereof, (B) glycyrrhizinic acid, a derivative thereof and a salt thereof, (C) allantin and /. Or a derivative thereof, (D) a heparinoid, and (E) a sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether.
  • A diphenhydramine and / or a salt thereof
  • B glycyrrhizinic acid, a derivative thereof and a salt thereof
  • C allantin and /. Or a derivative thereof
  • D a heparinoid
  • E a sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether
  • the external composition of the present invention contains diphenhydramine and / or a salt thereof (sometimes referred to as component (A)).
  • Diphenhydramine is a known drug known to have antihistamine activity.
  • the salt of diphenhydramine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but specifically, hydrochloride, citrate, succinate, tartrate, fumarate, maleate, salicylate. , Diphenyldisulfonate, tannate, lauryl sulfate, sulfate and other acid addition salts. These salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the external composition of the present invention may be used by selecting one from diphenhydramine and a salt thereof as the component (A), or may be used in combination of two or more.
  • diphenhydramine and diphenhydramine hydrochloride preferably diphenhydramine and diphenhydramine hydrochloride can be mentioned.
  • the content of the component (A) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the degree of medicinal effect to be provided in the external composition, and for example, the total amount of the component (A) is 0.01. It is about 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, more preferably 0.1 to 2% by weight, still more preferably 0.2 to 0.8% by weight.
  • the external composition of the present invention contains at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, its derivatives and salts thereof (sometimes referred to as component (B)).
  • Glycyrrhizic acid is a known drug known to have anti-inflammatory action, antiallergic action and the like.
  • the derivative of glycyrrhizic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include methyl glycyrrhizinate and stearyl glycyrrhizinate.
  • the salt of glycyrrhizinic acid and / or a derivative thereof is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and ammonium salts.
  • one of glycyrrhizic acid, a derivative of glycyrrhizic acid, and a salt thereof may be selected and used as the component (B), and two or more thereof may be used in combination. May be good.
  • glycyrrhizic acid and a salt thereof are preferable, a salt of glycyrrhizic acid is more preferable, and dipotassium glycyrrhizinate is more preferable.
  • the content of the component (B) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the degree of medicinal effect to be provided in the external composition, and for example, the total amount of the component (B) is 0.01. It is about 5% by weight, preferably 0.05 to 2% by weight, and more preferably 0.1 to 1% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (B) is determined according to the contents of the component (A) and the component (B).
  • the total amount of the component (A) is 1.
  • the total amount of the component (B) is 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, and more preferably 0.5 to 5 parts by weight per part by weight.
  • the external composition of the present invention contains allantoin and / or a derivative thereof (sometimes referred to as component (C)).
  • Allantoin is a compound also called 5-ureidohydantoin, and is a known drug known to have a tissue repair activating effect, an anti-inflammatory effect, an antipruritic effect and the like.
  • the allantoin derivative is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include allantoin chlorohydroxyaluminum, allantoinhydroxyaluminum, allantoindihydroxyaluminum, and allantoinchlorhydroxyaluminum.
  • the external composition of the present invention may be used by selecting one of allantoin and its derivatives as the component (C), or may be used in combination of two or more.
  • allantoin is preferably mentioned.
  • the content of the component (C) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the degree of medicinal effect to be provided in the external composition, and for example, the total amount of the component (C) is 0.01. It is about 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, and more preferably 0.2 to 1% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (C) is determined according to the contents of the component (A) and the component (C).
  • the total amount of the component (A) is 1.
  • the total amount of the component (C) is 0.001 to 20 parts by weight, preferably 0.005 to 1 part by weight, and more preferably 0.05 to 5 parts by weight per part by weight.
  • the external composition of the present invention contains a heparinoid (sometimes referred to as component (D)).
  • the heparinoid is a polysulfated mucopolysaccharide such as chondroitin polysulfate, and is a known drug known to have a moisturizing effect, a blood circulation promoting effect, and the like.
  • the origin of the heparinoid used in the present invention is not particularly limited, but is, for example, obtained by polysulfating a mucopolysaccharide, an edible animal tissue (for example, a lung containing bovine tracheal cartilage). ), Etc. can be mentioned.
  • a heparin-like substance contained in the Japanese Pharmacopoeia non-Japanese Pharmacopoeia pharmaceutical standard is preferably used as the heparin-like substance.
  • the content of the component (D) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the degree of medicinal effect to be provided in the external composition, and for example, the total amount of the component (D) is 0.01. -10% by weight, preferably 0.05 to 0.5% by weight, and more preferably 0.1 to 0.4% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (D) is determined according to the contents of the component (A) and the component (D).
  • the total amount of the component (A) is 1.
  • the total amount of the component (D) is 0.001 to 20 parts by weight, preferably 0.005 to 1 part by weight, and more preferably 0.06 to 6 parts by weight per part by weight.
  • the external composition of the present invention contains a sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether (sometimes referred to as a component (E)).
  • a component (E) sorbitan fatty acid ester and / or a polyoxyethylene alkyl ether
  • the pharmaceutical composition containing the components (A) to (D) causes discoloration caused by storage, but in the pharmaceutical composition of the present invention, the component (E) is present together with the components (A) to (D).
  • the sorbitan fatty acid ester is an ester of sorbitan and a fatty acid, and is a known nonionic surfactant.
  • the number of fatty acids bound per molecule of the sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, but is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1. Can be mentioned.
  • the carbon number of the fatty acid constituting the sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include 10 to 22, preferably 14 to 22, and more preferably 16 to 20.
  • sorbitan fatty acid ester examples include sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, sorbitan sesquistearate, sorbitan coconut oil fatty acid, sorbitan monopalmitate, sorbitan tristearate, and sorbitan trioleate.
  • sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, and more preferably sorbitan monostearate are preferable from the viewpoint of more effectively suppressing discoloration due to storage. ..
  • the polyoxyethylene alkyl ether is a compound in which a polyoxyethylene chain is ether-bonded to an alkyl group or an alkenyl group, and is a known nonionic surfactant.
  • the average number of moles of ethylene oxide (EO) constituting the polyoxyethylene alkyl ether is not particularly limited, and examples thereof include 5 to 40 mol, preferably 10 to 30 mol, and more preferably 15 to 25 mol. ..
  • the carbon number of the alkyl group or the alkenyl group constituting the polyoxyethylene alkyl ether is not particularly limited, and examples thereof include 10 to 24, preferably 14 to 24, and more preferably 15 to 24.
  • polyoxyethylene alkyl ether examples include polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene oleyl ether, and polyoxyethylene behenyl ether.
  • polyoxyethylene alkyl ethers examples include polyoxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, and more preferably polyoxy are preferable from the viewpoint of more effectively suppressing discoloration due to storage.
  • Ethylene behenyl ether can be mentioned.
  • one of sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene alkyl ether may be selected and used, or two or more thereof may be used in combination. ..
  • the sorbitan fatty acid ester and the polyoxyethylene alkyl ether are used in combination, the ratio thereof is not particularly limited, but for example, 0.01 to 150 parts by weight of the polyoxyethylene alkyl ether per 1 part by weight of the sorbitan fatty acid ester. , Preferably 0.05 to 15 parts by weight, more preferably 0.1 to 20 parts by weight.
  • the content of the component (E) in the external composition of the present invention is, for example, 0.1 to 25% by weight, preferably 0.5 to 12% by weight, more preferably 1 to 12 in the total amount of the component (E). Weight% is mentioned. More specifically, in the case of the sorbitan fatty acid ester, the content of the sorbitan fatty acid ester in the external composition of the present invention is, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight. More preferably, 1 to 5% by weight is mentioned. In the case of polyoxyethylene alkyl ether, the content of polyoxyethylene alkyl ether in the external composition of the present invention is, for example, 0.1 to 15% by weight, 0.5 to 7% by weight, more preferably. Is 1.5 to 7% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (E) is determined according to the contents of the component (A) and the component (E).
  • the total amount of the component (A) is 1.
  • the total amount of the component (E) is 0.01 to 160 parts by weight, preferably 0.05 to 130 parts by weight, and more preferably 0.2 to 80 parts by weight per part by weight. More specifically, in the case of the sorbitan fatty acid ester, 0.01 to 60 parts by weight, preferably 0.05 to 40 parts by weight, more preferably the sorbitan fatty acid ester per 1 part by weight of the total amount of the component (A). Is 0.2 to 30 parts by weight.
  • the amount of polyoxyethylene alkyl ether is 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.05 to 70 parts by weight, more preferably, per 1 part by weight of the total amount of the component (A). Is 0.4 to 50 parts by weight.
  • the external composition of the present invention may contain triethanolamine (sometimes referred to as component (F)), if necessary.
  • triethanolamine sometimes referred to as component (F)
  • the dosage form of the external composition of the present invention is a cream
  • the hardness of the cream and the skin at the time of application are affected. Both of the elongations are good, and it is possible to provide an excellent usability.
  • the content thereof is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 4% by weight, more preferably. 0.05 to 4% by weight, more preferably 0.2 to 1% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (F) is determined according to the contents of the component (A) and the component (F), for example.
  • (A) component (F) component is 0.001 to 20 parts by weight, preferably 0.005 to 10 parts by weight, more preferably 0.05 to 5 parts by weight, still more preferably 0, per 1 part by weight of the total amount of the component. .4 to 5 parts by weight.
  • the external composition of the present invention may contain a surfactant other than the above-mentioned component (E), if necessary.
  • a surfactant other than the component (E) include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants and the like other than the component (E). These surfactants may be used alone or in combination of two or more. Among these surfactants, a nonionic surfactant is preferable.
  • the nonionic surfactant (other than the component (E)) used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and glycerin fatty acid ester. , Polyoxyethylene cured castor oil and the like. These nonionic surfactants (other than the component (E)) may be used alone or in combination of two or more.
  • nonionic surfactants polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and glycerin fatty acid ester are preferable.
  • the average number of moles of ethylene oxide (EO) constituting the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include 5 to 40 mol, preferably 10 to 30 mol, and more preferably 15 to 25 mol. Be done.
  • the carbon number of the fatty acid constituting the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include 10 to 22, preferably 14 to 22, and more preferably 16 to 20.
  • Specific examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan tristearate, and polyoxyethylene sorbitan monostearate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters preferably, polyoxyethylene sorbitan monostearate (polysorbate 60) having an average addition mole number of ethylene oxide (EO) of 20 can be mentioned.
  • Examples of the carbon number of the fatty acid constituting the glycerin fatty acid ester include 10 to 22, preferably 14 to 22, and more preferably 16 to 20.
  • the number of fatty acids bound to one molecule of glycerin fatty acid is not particularly limited, and examples thereof include 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • Specific examples of the glycerin fatty acid ester include glyceryl monostearate, glyceryl monoisostearate, glyceryl monooleate, glyceryl dimyristate, and glyceryl distearate. Among these glycerin fatty acid esters, glyceryl monostearate is preferable.
  • the content thereof is not particularly limited, but for example, the total amount of the surfactant other than the component (E) is 0. 01 to 20% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight, and more preferably 0.1 to 5% by weight.
  • the external composition of the present invention may contain a polyhydric alcohol, if necessary.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include 1,3-butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, and glycerin.
  • 1,3-butylene glycol and glycerin are preferable, and 1,3-butylene glycol is more preferable.
  • These polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more.
  • the content thereof is not particularly limited, but for example, the total amount of the polyhydric alcohol is 1 to 30% by weight, preferably 2 to 25% by weight. It is preferably 4 to 20% by weight.
  • the external composition of the present invention may contain an oily base, if necessary, for preparation into a desired pharmaceutical form and the like.
  • the oily base is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include higher alcohols, hydrocarbon oils, fatty acid alkyl esters, fatty acids, vegetable oils, animal oils, and silicone oils. These oily bases may be used alone or in combination of two or more.
  • oily bases higher alcohols, hydrocarbon oils and fatty acid alkyl esters are preferable.
  • the higher alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include monohydric alcohols having 12 to 34 carbon atoms, and specific examples thereof include lauryl alcohol, cetanol, stearyl alcohol, and cetostearyl. Examples thereof include alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol, myricyl alcohol, and gezyl alcohol. Among these higher alcohols, cetanol and stearyl alcohol are preferable.
  • the hydrocarbon oil is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include liquid paraffin, ⁇ -olefin oligomer, petrolatum, microcrystalline wax, hydrogenated polyisobutene and the like. Among these hydrocarbon oils, liquid paraffin and petrolatum are preferable.
  • fatty acid alkyl ester examples include esters of fatty acids having 4 to 30 carbon atoms and alcohols having 1 to 34 carbon atoms, and specific examples thereof include diisopropyl adipate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and cetyl palmitate. Examples thereof include diethyl sebacate. Among these fatty acid alkyl esters, isopropyl myristate is preferable.
  • the content thereof may be appropriately set according to the form of the formulation, the feeling of use, etc., and for example, the total amount of the oil-based base is 0.1 to 60.
  • weight% preferably 1 to 40% by weight, more preferably 10 to 30% by weight.
  • the external composition for skin of the present invention can contain water as a base material.
  • the content thereof may be appropriately set according to the form of the formulation, the feeling of use, etc., and is, for example, 10 to 90% by weight, preferably 20 to 85. By weight%, more preferably 40 to 85% by weight.
  • the external composition of the present invention may contain other commonly used additives, if necessary.
  • additives include monohydric lower alcohols, thickeners, solvents, pH regulators, buffers, solubilizers, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers, fragrances and colorants. And so on.
  • the content thereof may be appropriately set according to the type of the additive to be used and the like.
  • the external composition of the present invention may contain a pharmacological component in addition to the above-mentioned components.
  • pharmacological components include steroids, antihistamines (other than (A) component), local anesthetics, anti-inflammatory agents (other than (B) and (C) components), and moisturizers (other than (D) component). ), Bactericides, antibacterial agents, antipruritic agents, skin protectants, blood circulation promoting components (other than component (D)), vitamins, mucopolysaccharides and the like.
  • these pharmacological components may be used alone or in combination of two or more. When these pharmacological components are contained in the external composition of the present invention, the concentration thereof may be appropriately set according to the type of the pharmacological component used, the expected effect, and the like.
  • the pH of the external composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 2 to 9, preferably 3 to 8, more preferably 4 to 7.5, and even more preferably 4 to 5.5.
  • the dosage form of the external composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied transdermally, and may be liquid, semi-solid (cream, gel, ointment, paste), solid or the like. Either may be used, but liquid or semi-solid form is preferable.
  • the external composition of the present invention may be an emulsified preparation such as an oil-in-water emulsified preparation and a water-in-oil emulsified preparation, and may be a non-emulsifying preparation such as a solubilized preparation and an aqueous ointment. ..
  • the external composition of the present invention preferably includes a creamy oil-in-water emulsified preparation.
  • formulation form of the external composition of the present invention include creams, lotions, gels, emulsions, liquids, paps, patches, liniments, aerosols, aqueous ointments, packs and the like.
  • Drugs for external use on the skin examples include cosmetics such as aqueous ointments, creams, milky lotions, lotions, lotions, packs, and gels. Among these, a drug for external use on the skin is preferably mentioned.
  • the external composition of the present invention has a medicinal effect based on the components (A) to (D), for example, skin lumps and tensions after scratches and burns; elbows, knees, heels, and ankle keratosis. Rough hands, cracks and cracks in limbs; dry skin disease, dry skin in children, chilblains, fine weather after striking and numbness, muscle pain and joint pain, rough skin, dry skin disease, inflammatory skin disease, thickening It can be used to improve sexual scars, keroids, etc.
  • Test Example 1 An external composition (creamy oil-in-water emulsified preparation) having the compositions shown in Tables 1 and 2 was prepared. Specifically, first, surfactants (sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, glyceryl monostearate, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), And an oily base (stearyl alcohol, cetanol, white vaseline, liquid paraffin, isopropyl myristate, diphenhydramine) were mixed in a predetermined amount and dissolved by heating at 80 ° C. to prepare a composition for an oil phase.
  • surfactants sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, glyceryl monostearate, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60
  • an oily base stearyl alcohol, cetano
  • a predetermined amount of dipotassium glycyrrhizinate, allantin, a heparinoid, a carboxyvinyl polymer, 1,3-butylene glycol, citric acid, and water were mixed to prepare an aqueous phase composition.
  • the aqueous phase composition heated to 80 ° C. is gradually added to the oil phase composition heated to 80 ° C., mixed and emulsified, and the external composition (creamy oil-in-water emulsification) is performed. Preparation) was obtained. All of the external composition immediately after production had a white color.
  • each obtained external composition 10 g was filled in a 13.5 ml glass bottle and stored for 1 month under a light-shielding condition of 50 ° C. The appearance of each external composition after storage for 1 month was visually observed, and 15 points were "a state in which no yellowing was observed and there was no problem in practical use", and "significant yellowing was observed and practical use”. The degree of yellowing was scored between 1 and 15 points, with "a state of nonconformity" as 1 point.
  • the external composition containing sorbitan fatty acid ester and / or polyoxyethylene alkyl ether together with diphenhydramine, dipotassium glycyrrhizinate, allantin, and heparinoid could effectively suppress yellowing due to storage.
  • examples 1 to 9 when both sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene alkyl ether are contained, the effect of suppressing yellowing due to storage is further improved (Examples 1 and 6 to 9), and particularly sorbitan monostearate and polyoxy.
  • ethylene behenyl ether was used in combination, yellowing due to storage could be significantly suppressed (Examples 1 and 6).
  • Test Example 2 An external composition (creamy oil-in-water emulsified preparation in water) having the composition shown in Table 3 was prepared by the same method as in Test Example 1. Ten subjects applied 2 g of each of the obtained external compositions to the arm and evaluated the hardness, elongation, and overall feeling of application at the time of application. The hardness was evaluated on a five-point scale of "hard”, “slightly hard”, “just right”, “slightly soft”, and “soft”, and the ratio of the total number of subjects who evaluated "just right” ( The value obtained by rounding off the first decimal point of%) was calculated as the hardness score.
  • the growth was evaluated on a five-point scale of "strong,””slightlystrong,””justright,””slightlyweak,” and “weak,” and the percentage of the total number of subjects who evaluated it as “just right.”
  • the value obtained by rounding off the first decimal point of (%) was calculated as the growth score.
  • the overall feeling of application was evaluated on a four-point scale of "good”, “slightly good”, “slightly poor”, and “poor”, and the percentage of the total number of subjects evaluated as "good”. The value rounded off to the first decimal place was calculated as the overall feeling of application score.
  • the external composition (creamy oil-in-water emulsified preparation) having the composition shown in Table 4 of Formulation Example was evaluated for the degree of yellowing and the feeling of application by the methods of Test Examples 1 and 2. In any of the compositions for external use of Formulation Examples 1 to 8, the effect of suppressing yellowing and the feeling of application were excellent.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

【課題】本発明の目的は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩と、アラントイン及び／又はその誘導体と、ヘパリン類似物質を含む外用組成物において、保存によって生じる変色を抑制でき、優れた製剤安定性を備えさせる製剤技術を提供することである。 【解決手段】ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩と、アラントイン及び／又はその誘導体と、ヘパリン類似物質と共に、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせて配合した外用組成物は、保存によって生じる変色が抑制され、優れた製剤安定性を備え得る。

Description

外用組成物
　本発明は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩と、アラントイン及び／又はその誘導体と、ヘパリン類似物質を含み、保存によって生じる変色を抑制できる外用組成物に関する。
　ジフェンヒドラミン及びその塩には抗ヒスタミン作用があること、グリチルリチン酸及びその塩には抗炎症作用があること、アラントインには組織修復賦活作用、抗炎症作用等があること、ヘパリン類似物質には保湿作用、血行促進作用等があることが知られている。
　近年、外用組成物には、多機能性が求められており、前述する成分を併用した製剤処方が報告されている。例えば、特許文献１には、（Ａ）ヘパリン類似物質と、（Ｂ）トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、パンテノール及びビタミンＡ類からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、アラントイン、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の抗炎症剤と、（Ｄ）ジフェンヒドラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンからなる群から選択される少なくとも一種の鎮痒剤とを含む皮膚外用製剤が、痒みを伴う乾燥性皮膚疾患を根本的に治療し得ることが記載されている。
　しかしながら、外用組成物を実用化するには、機能性のみならず、製剤安定性についても十分な配慮する必要があるが、従来技術では、前述する成分を併用した外用組成物の製剤安定性については十分な検討がなされていないのが現状である。
特開２０１６－１９６４１９号公報
　本発明者は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩と、アラントインと、ヘパリン類似物質を含む外用組成物を実用化すべく検討を進めたところ、当該外用組成物では、保存によって変色（黄変）が生じ、良好な外観性状を維持できず、製剤安定性が悪いという新たな課題を知得した。
　そこで、本発明の目的は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩と、アラントイン及び／又はその誘導体と、ヘパリン類似物質を含む外用組成物において、保存によって生じる変色を抑制でき、優れた製剤安定性を備えさせる製剤技術を提供することである。
　本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩と、アラントイン及び／又はその誘導体と、ヘパリン類似物質と共に、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせて配合した外用組成物は、保存によって生じる変色（黄変）が抑制され、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　(A)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩、(B)グリチルリチン酸、その誘導体及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、(C)アラントイン及び／又はその誘導体、(D)ヘパリン類似物質、並びに(E)ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有する、外用組成物。
項２．　更に(F)トリエタノールアミンを含む、項１に記載の外用組成物。
　本発明の外用組成物によれば、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩と、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、アラントインと、ヘパリン類似物質を含んでいながらも、保存による変色を抑制でき、優れた製剤安定性を備えることができる。
１．外用組成物
　本発明の外用組成物は、(A)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩、(B)グリチルリチン酸、その誘導体及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、(C)アラントイン及び／又はその誘導体、(D)ヘパリン類似物質、並びに(E)ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
［(A)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩］
　本発明の外用組成物は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩（(A)成分と表記することもある）を含有する。ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン作用があることが知られている公知の薬剤である。
　ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用組成物は、(A)成分として、ジフェンヒドラミン及びその塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの(A)成分の中でも、好ましくはジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが挙げられる。
　本発明の外用組成物における(A)成分の含有量としては、外用組成物に備えさせるべき薬効の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(A)成分の総量で０．０１～５重量％、好ましくは０．０５～３重量％、より好ましくは０．１～２重量％、更に好ましくは０．２～０．８重量％が挙げられる。
［(B)グリチルリチン酸、その誘導体及び／又はその塩］
　本発明の外用組成物は、グリチルリチン酸、その誘導体及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（(B)成分と表記することもある）を含有する。グリチルリチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
　グリチルリチン酸の誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル等が挙げられる。
　グリチルリチン酸及び／又はその誘導体の塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の外用組成物は、(B)成分として、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の誘導体、及びその塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの(B)成分の中でも、好ましくはグリチルリチン酸及びその塩、より好ましくはグリチルリチン酸の塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
　本発明の外用組成物における(B)成分の含有量としては、外用組成物に備えさせるべき薬効の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(B)成分の総量で０．０１～５重量％、好ましくは０．０５～２重量％、更に好ましくは０．１～１重量％が挙げられる。
　本発明の外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、(A)成分及び(B)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１重量部当たり、(B)成分が総量で０．０１～１００重量部、好ましくは０．１～１０重量部、より好ましくは０．５～５重量部が挙げられる。
［(C)アラントイン及び／又はその誘導体］
　本発明の外用組成物は、アラントイン及び／又はその誘導体（(C)成分と表記することもある）を含有する。アラントインは、５－ウレイドヒダントインとも称される化合物であり、組織修復賦活作用、抗炎症作用、鎮痒作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
　アラントインの誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。
　本発明の外用組成物は、(C)成分として、アラントイン及びその誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの(C)成分の中でも、好ましくはアラントインが挙げられる。
　本発明の外用組成物における(C)成分の含有量としては、外用組成物に備えさせるべき薬効の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(C)成分の総量で０．０１～５重量％、好ましくは０．１～３重量％、より好ましくは０．２～１重量％が挙げられる。
　本発明の外用組成物において、(A)成分と(C)成分の比率については、(A)成分及び(C)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１重量部当たり、(C)成分が総量で０．００１～２０重量部、好ましくは０．００５～１重量部、より好ましくは０．０５～５重量部が挙げられる。
［(D)ヘパリン類似物質］
　本発明の外用組成物は、ヘパリン類似物質（(D)成分と表記することもある）を含有する。ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血行促進作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
　本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシの気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の外用乳化組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
　本発明の外用組成物における(D)成分の含有量としては、外用組成物に備えさせるべき薬効の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(D)成分の総量で０．０１～１０重量％、好ましくは０．０５～０．５重量％、より好ましくは０．１～０．４重量％が挙げられる。
　本発明の外用組成物において、(A)成分と(D)成分の比率については、(A)成分及び(D)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１重量部当たり、(D)成分が総量で０．００１～２０重量部、好ましくは０．００５～１重量部、より好ましくは０．０６～６重量部が挙げられる。
［(E)ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテル］
　本発明の外用組成物は、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテル（(E)成分と表記することもある）を含有する。従来技術では、前記(A)～(D)成分を含む医薬組成物では、保存によって生じる変色が生じるが、本発明の医薬組成物では、前記(A)～(D)成分と共に(E)成分を含むことにより、保存により生じる変色を抑制し、優れた製剤安定性を備えることが可能になっている。
　ソルビタン脂肪酸エステルとは、ソルビタンと脂肪酸のエステルであり、公知のノニオン性界面活性剤である。ソルビタン脂肪酸エステル１分子当たりに結合している脂肪酸の数としては、特に制限されないが、例えば、１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個が挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、特に制限されないが、例えば、１０～２２個、好ましくは１４～２２個、より好ましくは１６～２０個が挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。これらのソルビタン脂肪酸エステルの中でも、保存による変色をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、より好ましくはモノステアリン酸ソルビタンが挙げられる。
　ポリオキシエチレンアルキルエーテルとは、ポリオキシエチレン鎖がアルキル基又はアルケニル基とエーテル結合している化合物であり、公知のノニオン性界面活性剤である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルを構成する酸化エチレン（ＥＯ）の平均付加モル数としては、特に制限されないが、例えば、５～４０モル、好ましくは１０～３０モル、より好ましくは１５～２５モルが挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルを構成するアルキル基又はアルケニル基の炭素数としては、特に制限されないが、例えば、１０～２４個、好ましくは１４～２４個、より好ましくは１５～２４個が挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとして、具体的には、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンアルキルエーテルの中でも、保存による変色をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、より好ましくはポリオキシエチレンベヘニルエーテルが挙げられる。
　本発明の外用組成物は、(E)成分として、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンアルキルエーテルの中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　保存による変色をより一層効果的に抑制するという観点から、(E)成分として、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせて使用することが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル１重量部当たり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルが０．０１～１５０重量部、好ましくは０．０５～１５重量部、より好ましくは０．１～２０重量部が挙げられる。
　本発明の外用組成物における(E)成分の含有量としては、例えば、(E)成分の総量で０．１～２５重量％、好ましくは０．５～１２重量％、より好ましくは１～１２重量％が挙げられる。より具体的には、ソルビタン脂肪酸エステルの場合であれば、本発明の外用組成物におけるソルビタン脂肪酸エステルの含有量として、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．５～５重量％、より好ましくは１～５重量％が挙げられる。また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの場合であれば、本発明の外用組成物におけるポリオキシエチレンアルキルエーテルの含有量として、例えば、０．１～１５重量％、０．５～７重量％、より好ましくは１．５～７重量％が挙げられる。
　本発明の外用組成物において、(A)成分と(E)成分の比率については、(A)成分及び(E)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１重量部当たり、(E)成分が総量で０．０１～１６０重量部、好ましくは０．０５～１３０重量部、より好ましくは０．２～８０重量部が挙げられる。より具体的には、ソルビタン脂肪酸エステルの場合であれば、(A)成分の総量１重量部当たり、ソルビタン脂肪酸エステルが０．０１～６０重量部、好ましくは０．０５～４０重量部、より好ましくは０．２～３０重量部が挙げられる。また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの場合であれば、(A)成分の総量１重量部当たり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルが０．０１～１００重量部、好ましくは０．０５～７０重量部、より好ましくは０．４～５０重量部が挙げられる。
［(F)トリエタノールアミン］
　本発明の外用組成物は、必要に応じて、トリエタノールアミン（(F)成分と表記することもある）が含まれていてもよい。特に、本発明の外用組成物の剤型がクリーム剤である場合に、前記(A)～(E)成分に加えてトリエタノールを含んでいると、クリーム剤の硬さと塗布時の皮膚上での伸びの双方が良好になり、優れた使用感を備えさせることができる。
　本発明の外用組成物に(F)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．００１～１０重量％、好ましくは０．０１～４重量％、より好ましくは０．０５～４重量％、更に好ましくは０．２～１重量％が挙げられる。
　本発明の外用組成物に(F)成分を含有させる場合、(A)成分と(F)成分の比率については、(A)成分及び(F)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１重量部当たり、(F)成分が０．００１～２０重量部、好ましくは０．００５～１０重量部、より好ましくは０．０５～５重量部、更に好ましくは０．４～５重量部が挙げられる。
［(E)成分以外の界面活性剤］
　本発明の外用組成物は、必要に応じて、前記(E)成分以外の界面活性剤を含んでいてもよい。前記(E)成分以外の界面活性剤としては、前記(E)成分以外のノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。
　本発明で使用されるノニオン性界面活性剤（前記(E)成分以外）としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。これらのノニオン性界面活性剤（前記(E)成分以外）は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらのノニオン性界面活性剤の中でも、好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを構成する酸化エチレン（ＥＯ）の平均付加モル数としては、特に制限されないが、例えば、５～４０モル、好ましくは１０～３０モル、より好ましくは１５～２５モルが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、特に制限されないが、例えば、１０～２２個、好ましくは１４～２２個、より好ましくは１６～２０個が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの中でも、好ましくは酸化エチレン（ＥＯ）の平均付加モル数が２０であるモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート６０）が挙げられる。
　グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、１０～２２個、好ましくは１４～２２個、より好ましくは１６～２０個が挙げられる。グリセリン脂肪酸１分子当たりに結合している脂肪酸の数としては、特に制限されないが、例えば、１～３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等が挙げられる。これらのグリセリン脂肪酸エステルの中でも、好ましくは、モノステアリン酸グリセリルが挙げられる。
　本発明の外用組成物に前記(E)成分以外の界面活性剤を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、前記(E)成分以外の界面活性剤の総量で０．０１～２０重量％、好ましくは０．０５～１０重量％、より好ましくは０．１～５重量％が挙げられる。
［多価アルコール］
　本発明の外用組成物には、必要に応じて、多価アルコールが含まれていてもよい。多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールの中でも、好ましくは１，３－ブチレングリコール、グリセリン、より好ましくは１，３－ブチレングリコールが挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用組成物に、多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、多価アルコールの総量で１～３０重量％、好ましくは２～２５重量％、より好ましくは４～２０重量％が挙げられる。
［油性基剤］
　本発明の外用組成物は、所望の製剤形態への調製等のために、必要に応じて、油性基剤が含まれていてもよい。油性基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、高級アルコール、炭化水素油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、植物油、動物油、シリコーンオイル等が挙げられる。これらの油性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの油性基剤の中でも、好ましくは高級アルコール、炭化水素油、脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。
　高級アルコールとしては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、例えば、炭素数１２～３４の１価アルコールが挙げられ、具体的には、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリシルアルコール、ゲジルアルコール等が挙げられる。これらの高級アルコールの中でも、好ましくはセタノール、ステアリルアルコールが挙げられる。
　炭化水素油としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、例えば、流動パラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、水添ポリイソブテン等が挙げられる。これらの炭化水素油の中でも、好ましくは流動パラフィン、ワセリンが挙げられる。
　脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数４～３０の脂肪酸と炭素数１～３４のアルコールのエステルが挙げられ、具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。これらの脂肪酸アルキルエステルの中でも、好ましくはミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。
　本発明の外用組成物に油性基剤を含有させる場合、その含有量については、製剤形態、使用感等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、油性基剤の総量で０．１～６０重量％、好ましくは１～４０重量％、より好ましくは１０～３０重量％が挙げられる。
［水］
　本発明の皮膚の外用組成物は、基材として水を含有することができる。本発明の外用組成物に油性基剤を含有させる場合、その含有量については、製剤形態、使用感等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１０～９０重量％、好ましくは２０～８５重量％、更に好ましくは４０～８５重量％が挙げられる。
［その他の成分］
　本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、１価低級アルコール、増粘剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。
　本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤（(A)成分以外）、局所麻酔剤、抗炎症剤（(B)成分及び(C)成分以外）、保湿剤（(D)成分以外）、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分（(D)成分以外）、ビタミン類、ムコ多糖類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
［ｐＨ］
　本発明の外用組成物のｐＨについては、特に制限されないが、例えば２～９、好ましくは３～８、より好ましくは４～７．５、更に好ましくは４～５．５が挙げられる。
［剤型・製剤形態］
　本発明の外用組成物の剤型については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、液状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）、固形状等のいずれであってもよいが、好ましくは液状又は半固形状が挙げられる。また、本発明の外用組成物は、水中油型乳化製剤、油中水型乳化製剤等の乳化製剤であってもよく、また可溶化型製剤、水性軟膏等の非乳化製剤であってもよい。本発明の外用組成物として、好ましくはクリーム状の水中油型乳化製剤が挙げられる。
　本発明の外用組成物の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、エアゾール剤、水性軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；水性軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは皮膚外用医薬品が挙げられる。
　本発明の外用組成物は、(A)～(D)成分に基づく薬効が奏されるので、例えば、きずややけどのあとの皮膚のしこりやつっぱり；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手指の荒れ、手足のひびやあかぎれ；乾皮症、小児の乾燥性皮ふ、しもやけ、打身やねんざ後の晴れ、筋肉痛や関節痛、肌荒れ、乾燥性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、ケロイド等の改善に使用できる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１
　表１及び２に示す組成の外用組成物（クリーム状の水中油型乳化製剤）を調製した。具体的には、先ず、界面活性剤（モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、及び油性基剤（ステアリルアルコール、セタノール、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ジフェンヒドラミン）を所定量混合し、８０℃で加熱溶解することにより、油相用組成物を調製した。また、別途、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、ヘパリン類似物質、カルボキシビニルポリマー、１，３－ブチレングリコール、クエン酸、及び水を所定量混合することにより、水相用組成物を調製した。次いで、８０℃に加熱した水相用組成物を、８０℃に加熱している油相用組成物に徐々に添加し混合して乳化操作を行い、外用組成物（クリーム状の水中油型乳化製剤）を得た。製造直後の外用組成物は、いずれも白色を呈していた。
　得られた各外用組成物１０ｇを１３．５ｍｌ容のガラス瓶に充填し、５０℃の遮光条件で１カ月間保存した。１カ月間保存後の各外用組成物の外観を目視にて観察し、「黄変が全く認められず、実用化に全く問題ない状態」を１５点、「著しい黄変が認められ、実用化に不適合である状態」を１点として、黄変の程度を１～１５点の間で評点化した。
　結果を表１及び２に示す。ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸二カリウム、及びアラントインを含む外用組成物において、ヘパリン類似物質を含まない場合には、保存による黄変は生じなかった（参考例１及び２）。一方、ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、及びヘパリン類似物質含む外用組成物では、ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含まない場合には、保存によって顕著な黄変が認められた（比較例１～３）。
　これに対して、ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、及びヘパリン類似物質と共に、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含む外用組成物では、保存による黄変を効果的に抑制できていた（実施例１～９）。特に、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンアルキルエーテルの双方を含む場合には保存による黄変を抑制する効果が更に向上しており（実施例１及び６～９）、とりわけモノステアリン酸ソルビタンとポリオキシエチレンベヘニルエーテルを併用した場合では、保存による黄変を格段顕著に抑制できていた(実施例１及び６)。また、実施例１～９の各外用組成物のｐＨを４．２又は５．５に変更した外用組成物においても、実施例１～９と同様に保存による黄変を抑制できていた。また、実施例９の外用組成物におけるモノオレイン酸ソルビタンをモノパルミチン酸ソルビタンに変更し、かつ、ポリオキシエチレンセチルエーテルをポリオキシエチレンステアリルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数が２０）に変更した外用組成物においても、実施例９と同程度に黄変を抑制できていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例２
　表３に示す組成の外用組成物（クリーム状の水中油型乳化製剤）を前記試験例１と同様の手法で調製した。被験者１０名が、得られた各外用組成物２ｇを腕部に塗布し、塗布時の硬さ、伸び、及び総合的な塗布感について評価した。硬さの評価は、「硬い」、「やや硬い」、「ちょうどよい」、「やや柔らかい」、及び「柔らかい」の５段階で評価し、「ちょうどよい」と評価した被験者の合計人数の割合（％）の小数点第一を四捨五入した値を、硬さのスコアとして算出した。また、伸びの評価は、「強い」、「やや強い」、「ちょうどよい」、「やや弱い」、及び「弱い」の５段階で評価し、「ちょうどよい」と評価した被験者の合計人数の割合（％）の小数点第一を四捨五入した値を、伸びのスコアとして算出した。総合的な塗布感の評価は、「良好」、「やや良好」、「やや不良」、及び「不良」の４段階で評価し、「良好」と評価した被験者の合計人数の割合（％）の小数点第一を四捨五入した値を、総合的な塗布感のスコアとして算出した。
　結果を表３に示す。この結果、ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、ヘパリン類似物質、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含む外用組成物において、トリエタノールアミンを更に含む場合には、塗布時に感じる硬さと伸びのバランスが卓越しており、格段に優れた塗布感が得られることが分かった（実施例１０及び１１）。また、実施例１０及び１１の各外用組成物のｐＨを４．２又は５．５に変更した場合においても、実施例１０及び１１と同様に格段に優れた塗布感が得られた。
　

 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
処方例
　表４に示す組成の外用組成物（クリーム状の水中油型乳化製剤）を試験例１及び２の方法で黄変の程度及び塗布感の評価を行ったところ。処方例１～８のいずれの外用組成物においても、黄変の抑制効果及び塗布感に優れていた。
　

 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

Claims (2)

  1. 　(A)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩、(B)グリチルリチン酸、その誘導体及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、(C)アラントイン及び／又はその誘導体、(D)ヘパリン類似物質、並びに(E)ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有する、外用組成物。
  2. 　更に(F)トリエタノールアミンを含む、請求項１に記載の外用組成物。
PCT/JP2021/044974 2020-12-15 2021-12-07 外用組成物 WO2022131079A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-207443 2020-12-15
JP2020207443A JP2022094515A (ja) 2020-12-15 2020-12-15 外用組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022131079A1 true WO2022131079A1 (ja) 2022-06-23

Family

ID=82057731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/044974 WO2022131079A1 (ja) 2020-12-15 2021-12-07 外用組成物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2022094515A (ja)
TW (1) TW202228661A (ja)
WO (1) WO2022131079A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1135489A (ja) * 1997-07-18 1999-02-09 Zeria Pharmaceut Co Ltd ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の分解を防止した液剤
JP2009242324A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Naris Cosmetics Co Ltd ケラチノサイト増殖促進剤
JP2016130224A (ja) * 2015-01-13 2016-07-21 小林製薬株式会社 外用組成物
JP2018162322A (ja) * 2009-01-09 2018-10-18 ロート製薬株式会社 ジフェンヒドラミン又はその塩並びにアスコルビン酸又はその塩を含有する外用組成物の変色抑制方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1135489A (ja) * 1997-07-18 1999-02-09 Zeria Pharmaceut Co Ltd ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の分解を防止した液剤
JP2009242324A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Naris Cosmetics Co Ltd ケラチノサイト増殖促進剤
JP2018162322A (ja) * 2009-01-09 2018-10-18 ロート製薬株式会社 ジフェンヒドラミン又はその塩並びにアスコルビン酸又はその塩を含有する外用組成物の変色抑制方法
JP2016130224A (ja) * 2015-01-13 2016-07-21 小林製薬株式会社 外用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
TW202228661A (zh) 2022-08-01
JP2022094515A (ja) 2022-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7230080B2 (ja) 低ｐＨを有する皮膚用組成物
JP6666068B2 (ja) 外用組成物
JP6903410B2 (ja) 水中油型乳化組成物
WO2008047680A1 (fr) Préparation externe pour la peau
CN113056257A (zh) 应用于组织修复的含有吡非尼酮的半固体的基于油的药物组合物
JP2015530380A (ja) 乾癬を治療するための組成物
JP6632837B2 (ja) 乳化組成物
JP2005162728A (ja) 局所用途のためのムピロシン組成物、これを作成する改良プロセス、およびこれを用いる方法
JP4824337B2 (ja) 皮膚外用剤
JP2021004184A (ja) アラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法
JP7313111B2 (ja) 皮脂分泌促進剤及び外用組成物
JP6967369B2 (ja) 乳化組成物
JP6726498B2 (ja) 外用組成物
AU2021268977B2 (en) Treatment of skin conditions using high Krafft temperature anionic surfactants
WO2022131079A1 (ja) 外用組成物
JP3022541B1 (ja) 外用剤
JP7352392B2 (ja) 外用組成物
JP7398211B2 (ja) 外用組成物
JP7467037B2 (ja) 外用組成物
JP7356826B2 (ja) 外用組成物
JP7312527B2 (ja) 乳化組成物
JPH08165244A (ja) 皮膚疾患治療剤
JP6779730B2 (ja) 外用組成物
JP2023090338A (ja) 乳化組成物
JP2021004187A (ja) 外用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21906442

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21906442

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1