HU207939B

HU207939B - Process for producing podofillotoxin composition containing triglicereides

Info

Publication number: HU207939B
Application number: HU9215A
Authority: HU
Inventors: Kurt Leander; Jan Gunzinger; Boerje Rosen
Original assignee: Analytecon Sa
Priority date: 1989-07-31
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1993-07-28
Also published as: HU9200015D0; NO179632C; WO1991001717A1; DK0587554T3; ATE158948T1; CA2064476A1; NO920255D0; SE8902624L; FI100769B; GB9200158D0; NO179632B; NO920255L; AU6061690A; CA2064476C; HUT58996A; DE69031569D1; ES2109237T3; JP3034026B2; GB2250437A; EP0587554B1

Description

A találmány új gyógyászati készítmények, közelebbről krém alakú készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként podofillotoxint tartalmaznak és psoriasis és condyloma acuminata kezelésére szolgálnak.

Az EP Bl-119.852 számú szabadalmi leírásból ismertek podofillotoxint tartalmazó, condyloma acuminata kezelésére szolgáló készítmények. Ezek a készítmények podofillotoxinból és legalább egy glikolból állnak, a glikolok alkilén-glikolok vagy polialkilén-glikolok lehetnek.

Az US 4.788.216 számú szabadalmi leírás psoriasis kezelésére irányuló eljárást ismertet, ahol podofillotoxint adagolnak. Megemlítik, hogy krém alkalmazható, azonban nem írnak le egyetlen gyógyászati készítményt sem.

Szükség van a meglévő podofillotoxin készítmények hatékonyságának és stabilitásának a javítására. A találmány segítségével a javítások elérhetők.

A találmány feladata, hogy psoriasis és condyloma acuminata kezelésére szolgáló, jó klinikai hatású és stabil készítményeket nyújtson.

Meglepődve tapasztaltuk, hogy a podofillotoxinból és egy vagy több folyékony trigliceridből álló készítmény stabil, jó hatást mutat psoriasisszal és condyloma acuminatával szemben és mellékhatása csekély. A készítmény előnyösen krém vagy kenőcs, amely a triglicerideket vizes fázisban emulgeálva tartalmazza.

A psoriasis kezelésére szolgáló készítmény 0,021 tömeg%, előnyösen 0,05-0,5 tömeg% podofillotoxint tartalmaz. Különösen előnyös, ha a készítmény körülbelül 0,1 tömeg% podofillotoxint tartalmaz. Minthogy a psoriasis kezelése általában hosszú időn át tart, fontos, hogy a podofillotoxin koncentrációját alacsony értéken tarthatjuk, hogy elkerüljük a nem kívánt mellékhatásokat.

A leírásban a százalék értékek, ha mást nem adunk meg, a készítmény össztömegére számított tömeg% értékek.

A condyloma kezelésére szolgáló készítmény 0,011 tömeg%, előnyösen 0,15-0,5 tömeg% podofillotoxint tartalmaz. Különösen előnyös, ha a készítmény körülbelül 0,3 tömeg% podofillotoxint tartalmaz.

A készítmények általában 3-15 tömeg%, előnyösen körülbelül 10 tömeg% mennyiségű folyékony trigliceridet vagy triglicerideket tartalmaznak. A folyékony triglicerid előnyösen közepes lánchosszúságú, lánconként 6-14 szénatomot tartalmaz, különösen előnyös, ha a triglicerid kaprilsav/kapronsav (amelyet kókuszolajból frakcionáltak). Egy ilyen frakcionált kókuszolajat Miglyol néven forgalmaznak.

A készítmények a podofillotoxinon és a folyékony trigliceriden vagy triglicerideken kívül körülbelül 50 körülbelül 85 tömeg% mennyiségű vizet és segédanyagokat, így emulgátorokat, eloszlató szereket, tartósítószereket, antioxidánsokat és a pH-nak megfelelő értéken tartására puffereket is tartalmaznak. A psoriasis kezelésére szolgáló készítmény valamilyen glikolt vagy poliolt is tartalmazhat.

Megfelelő emulgátorok például az „Emulsifier E 2155” [polietilén-glikol(7)-sztearil-éter + polietilénglikol (lO)-sztearil-éter + sztearilalkohol], „Brij 72” [polietilén-glikol(2)-sztearil-éter], „Brij 721” (polietilén-glikol(21)-sztearil-éter), „Arlatone 983 S” [polietilén-glikol(5)-gliceril-sztearát] és „Arlacel 582” (polietilén-glikol-glicerin-szorbitán izosztearát) néven forgalomba hozott készítmények. Ez a lista nem tekinthető kimerítő felsorolásnak, más, hasonló HLB-értékű (hidrofil-lipofil egyensúly), nem ionos emulgátorok szintén alkalmazhatók. Az emulgátort olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a kívánt emulgeáló hatás eléréséhez szükséges. Ezt a mennyiséget az emulgeálásban járatos szakember egyszerű rutin kísérletekkel könnyen meghatározhatja. Általában körülbelül 3 - körülbelül 10 tömegbe mennyiségű emulgátort használunk az alkalmazott emulgáló rendszertől függően, ezek az értékek azonban nem kritikusak.

Az eloszlató szerek a készítmény eloszlását segítik elő, amikor a készítményt a bőrre vagy a nyálkahártyára visszük fel. Ilyen eloszlató szerként megemlíthetjük az izopropil-mirisztátot, az irodalomból azonban más szerek is ismertek. Az eloszlató szert legfeljebb körülbelül 5 tömeg% mennyiségben alkalmazhatjuk.

A tartósítószereket és antioxidánsokat a készítmény káros külső hatásokkal, így mikroorganizmusokkal és oxigénnel szembeni stabilizálására használjuk. Alkalmas tartósítószerként megemlíthetjük a metil-parabént (metil-4-hidroxi-benzoát), propil-parabént (propil-4hidroxi-benzoát) és szorbinsavat. A tartósítószereket szokásosan legfeljebb körülbelül 0,5 tömeg% mennyiségben, általában legfeljebb körülbelül 0,2 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Alkalmas antioxidáns például a t-butil-bidroxi-anizol, t-butil-hidroxi-toluol és az aszkorbinsav, valamint azok származékai, így az aszkorbil-palmitát, azonban más, szakember által ismert antioxidáns is alkalmazható. Az antioxidánst nagyon kis mennyiségben, általában legfeljebb körülbelül 0,2 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

A podofillotoxin kémiai változásokkal szembeni stabilizálására a készítmény pH-értékének a savas tartományba kell esnie, általában 2 és 6 közé, előnyösen 2,6 és 3,5 közé. Ezt megfelelő sav vagy savas puffer, így foszforsav hozzáadásával érjük el. Szakember számára más alkalmas savak vagy savas pufferek is ismertek, azt természetesen mondani sem kell, hogy az alkalmazott savnak vagy puffernek gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. A savat vagy savas puffért olyan mennyiségben adjuk a készítményhez, amely biztosítja a kiszerelt készítmény kívánt pH-értékét.

A készítmény más, az irodalomból ismert adalékanyagokat is tartalmazhat.

A készítményeket helyileg kell felvinni a psoriasisban szenvedő beteg sebeire. Condyloma acuminata esetén a készítményeket helyi, vaginális vagy anális alkalmazásra szánjuk. A felviendő mennyiséget és az adagolás gyakoriságát az orvos határozza meg olyan tényezők alapján, mint a beteg kora és egészségi állapota, a kór súlyossága és hasonlók.

Klinikai kísérletekben azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti készítmények jó hatásúak, ugyanakkor nem vagy alig váltanak ki káros reakciókat.

HU 207 939 Β

Condyloma acuminatában szenvedő férfiak és nők esetében a legtöbb beteg már néhány heti helyi kezelés után teljesen meggyógyult. Ezenkívül a kezelési periódusok száma is csökkent a találmány szerinti krémek alkalmazásával. Placebóval összehasonlítva a különbség statisztikusan szignifikáns (p=<05). Psoriasis kezelésekor az olyan tünetek, mint a hámlás és a megkeményedés néhány hét alatt napi kétszeri helyi alkalmazás esetén jelentősen javultak. Mindegyik betegen egy-egy meghatározott sebes területet kezeltünk, míg más, kezeletlen terület kontrollként szolgált. A találmány szerinti krém hatása már négy hetes kezelés után felülmúlta a placebo hatását. Ez a hatás statisztikusan szignifikáns (p=<05).

Mindkét esetben csak minimális káros reakció volt megfigyelhető.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. Ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

Az alábbi krémek előállítása során a vizes fázist és a zsírfázist külön-külön keveijük össze és melegítjük. Ezután a zsíros fázishoz hozzáadjuk a vizes fázist, majd a folyékony trigliceridben vagy trigliceridekben szuszpendált hatóanyagot. Ezután a keveréket homogenizáljuk, keverjük és hűtjük, így a kívánt krémet kapjuk.

Az előállításmód részletezve az alábbi.

A vizes fázis és a zsírfázis alkotórészeit külön-külön összekeverjük és 70-80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a két fázist megfelelő edényben Összekeverjük és 5 percen át vákuumban (40-60 kPa nyomáson), 70 °C-on homogenizáljuk. Ezt követően a homogén keveréket 50-55 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk a folyékony trigliceridben szuszpendált hatóanyagot. A keveréket homogenizáljuk, keverjük és lehűtjük, hogy megkapjuk a végterméket.

1. példa

Condyloma acuminata kezelésére szolgáló krém

Zsűfázis g

E-2155 jelű emulgátor 8 hexadekanol 2 oktadekanol 2 izopropil-mirisztát 2 folyékony paraffin 3 frakcionált kókuszolaj 10 butil-hidroxi-anizol 0,008

Vizes fázis

Víz 72,34 metil-parabén 0,10 propil-parabén 0,03 mólos foszforsav 0,1 szorbinsav 0,12

Hatóanyag podofillotoxin 0,3

2. példa

Psoriasis kezelésére szolgáló krém

Zsfrfázis g

Protegin WX 22 frakcionált kókuszolaj 10

izopropil-mirisztát	3
Vizes fázis
Víz	59,05
metil-parabén	0,10
propil-parabén	0,03
propilén-glikol	5
1 mólos foszforsav	0,1
magnézium-szulfát x 7H₂O	0,5
szorbinsav '	0,12
Hatóanyag
podofillotoxin	0,1
A Protegin WX krémek előállításához használható
emulgálószer, amely vazelin, cerezin,	hidrogénezett ri-
cinus-olaj, gliceril-oleát, poligliceril(4)-izosztearát és
t-butil-hidroxi-toluol keveréke.
3. példa
Zsűfázis	g
E-2155 jelű emulgátor	8
hexadekanol	2
oktadekanol	2
frakcionált kókuszolaj	15
folyékony paraffin	2
butil-hidroxi-anizol	0,008
Vizes fázis
Víz	69,64
metil-parabén	0,10
propil-parabén	0,03
1 mólos foszforsav	0,1
szorbinsav	0,12
Hatóanyag
• podofillotoxin	1
4. példa
Zsírfázis	g
Brij 72	3
Brij 721	2
hexadekanol	2
sztearinsav	1,5
frakcionált kókuszolaj	9
butil-hidroxi-anizol	0,008
Vizes fázis
Víz	81,64
metil-parabén	0,1
propil-parabén	0,03
1 mólos foszforsav	0,1
szorbinsav	0,12
Hatóanyag
podofillotoxin	0,5
5. példa
Condyloma acuminata kezelésére szolgáló krém
Zsűfázis	g
Arlatone 983 S	5
hexadekanol	2
sztearinsav	1,5
frakcionált kókuszolaj	3
folyékony paraffin	2
butil-hidroxi-anizol	0,008

Vizes fázis

HU 207 939 Β

Víz	82,10
metil-parabén	0,10
propil-parabén	0,03
1 mólos foszforsav	0,1
propilén-glikol	4
szorbinsav	0,12
Hatóanyag
podofillotoxin	0,04
6. példa
Zsírfázis	g
Arlacel 582	10
izopropil-mirisztát	3
folyékony paraffin	10
frakcionált kókuszolaj	12
butil-hidroxi-anizol	0,008
Vizes fázis
Víz	59,89
propilén-glikol	4
magnézium-szulfát x 7H₂O	0,5
1 mólos foszforsav	0,1
metil-parabén	0,10
propil-parabén	0,03
szorbinsav	0,12
Hatóanyag
podofillotoxin	0,25

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként podofillotoxint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több trigliceridet vizes fázisban emulgálunk, ahol a vizes fázis egy vagy több segédanyagot, így emulgátorokat, eloszlató szereket, tartósítószereket, antioxidánsokat és/vagy puffért tartalmazhat és az emulzióban podofillotoxint szuszpendálunk és krém alakjában elkészítjük.

'
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy folyékony trigliceridként közepes lánchosszúságú, lánconként 6-14 szénatomot tartalmazó trigliceridet, előnyösen frakcionált kókuszolajat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás psoriasis kezelésére szolgáló krém előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,02-1 tömeg%, előnyösen 0,05-0,5 tömeg% podofillotoxint olyan vizes emulzióban szuszpendálunk, amely 3-15 tömeg%, előnyösen 10 tömeg% mennyiségű egy vagy több folyékony trigliceridet tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás condyloma acuminata kezelésére szolgáló krém előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,01-1 tömeg%, előnyösen 0,150,5 tömeg% podofillotoxint olyan vizes emulzióban szuszpendálunk, amely 3-15 tömeg%, előnyösen 10 tömeg% mennyiségű egy vagy több folyékony trigliceridet tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes fázishoz legfeljebb 0,2 tömeg% mennyiségű antioxidánst adunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes fázishoz puffért adva a készítmény pH-értékét 2 és 6, előnyösen 2,6 és 3,5 közé állítjuk.