JPH054920A - Antihypertensive - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new antihypertensive containing a new carbostyryl derivative as an active ingredient and having a thrombosis-preventing and treating activity and a coronary vasodilating activity. CONSTITUTION:A compound of formula I [either one of R<1> to R<5> is a group of formula II (R<6> to R<8> are alkyl; R<9> is NO2, alkyl, halogen, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl; A is substitutable alkylene; R<10> is alkyl, cycloalkyl; B is alkylene; m is 0-3; n is 0, 1), and the others are H; R<1> may be alkyl; R<5> may be OH, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy or 2-tetrahydropyranyloxy], e.g. 5-{2-[2,6- dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxy]ethoxy}carbostyryl. The compound is produced by subjecting a compound of formula III (either one or R<1a> to R<5a> is OH, and the others are H) and a compound of formula IV (X is halogen) to a hydrogen halide-removing reaction.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は降圧剤、詳しくは新規な
カルボスチリル誘導体及びその塩を有効成分とする新し
いタイプの降圧剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an antihypertensive agent, and more particularly to a new type of antihypertensive agent containing a novel carbostyril derivative and a salt thereof as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来技術とその課題】本発明者らはかねてよりカルボ
スチリル誘導体につき鋭意研究を重ねてきたが、その過
程で下記一般式（１）で表わされる文献未載の新規化合
物及びその塩が、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用(Ca-Antagonist) 、降圧作用等を有し、血栓
症の予防乃至治療及び／又は冠血管拡張剤等の冠循環改
善剤として、また降圧剤として有用であることを見い出
した。BACKGROUND OF THE INVENTION The inventors of the present invention have conducted extensive research on carbostyril derivatives for some time, and in the process, novel compounds represented by the following general formula (1), which have not been published in the literature, and salts thereof are excellent. It has an inhibitory effect on platelet aggregation, a calcium antagonistic effect (Ca-Antagonist), an antihypertensive effect, etc., and is useful as a preventive or therapeutic agent for thrombosis and / or as a coronary circulation improving agent such as a coronary vasodilator, and as an antihypertensive agent I found a thing.

【０００３】[0003]

【課題を解決するための手段】本発明は上記知見を基礎
として完成されたものであり、その要旨は一般式The present invention has been completed based on the above findings, and its gist is the general formula

【０００４】[0004]

【化３】 [Chemical 3]

【０００５】［式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ のいずれかひとつは、以
下の側鎖を示し、他は水素原子を示す。またＲ¹ は低級
アルキル基であってもよく、Ｒ⁵ は水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキ
シ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示しても
よい。カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合
は一重結合又は二重結合を示す。[In the formula, any one of R ^{1 to} R ⁵ represents the following side chain and the other represents a hydrogen atom. R ¹ may be a lower alkyl group, and R ⁵ may be a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. The carbon-carbon bond between the 3-position and 4-position of the carbostyril skeleton represents a single bond or a double bond.

【０００６】[0006]

【化４】 [Chemical 4]

【０００７】（Ｒ⁶ 〜Ｒ⁸ は夫々低級アルキル基を、Ｒ
⁹ はニトロ基、置換基としてハロゲン原子を有すること
のある低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシカルボニル
基を、ｍは０又は１〜３の整数を、Ａは置換基として水
酸基又は低級アルカノイルオキシ基を有することのある
低級アルキレン基を、Ｒ¹⁰は低級アルキル基又はシクロ
アルキル基を、Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又
は１を夫々示す。）］で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩の少なくとも１種を有効成分として含有す
ることを特徴とする降圧剤にある。(R ^{6 to} R ⁸ are each a lower alkyl group,
⁹ represents a nitro group, a lower alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkoxycarbonyl group, m represents an integer of 0 or 1 to 3, and A represents a substituent. R ¹⁰ is a lower alkylene group which may have a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group, R ¹⁰ is a lower alkyl group or a cycloalkyl group, B is a lower alkylene group, and n is 0 or 1. )] The antihypertensive agent containing at least one of a carbostyril derivative and a salt thereof as an active ingredient.

【０００８】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６のアルキル基を挙げることができる。In the present specification, examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.

【０００９】置換基としてハロゲン原子を有することの
ある低級アルキル基としては、上記炭素数１〜６のアル
キル基のほか、例えばトリフルオロメチル、２，２−ジ
フルオロエチル、１，１−ジクロロエチル、トリクロロ
メチル、ジクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，
２−リトフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、３，
３，３−トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、
４−クロロブチル、３−クロロ−２−メチルエチル等の
ハロゲン原子を置換基として有する炭素数１〜６のアル
キル基を挙げることができる。Examples of the lower alkyl group which may have a halogen atom as a substituent include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, for example, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 1,1-dichloroethyl, Trichloromethyl, dichloromethyl, tribromomethyl, 2,2
2-Litofluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 3,
3,3-trichloropropyl, 3-fluoropropyl,
Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom as a substituent, such as 4-chlorobutyl and 3-chloro-2-methylethyl.

【００１０】置換基として水酸基又は低級アルカノイル
オキシ基を有することのある低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチル
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基及び例えば
ヒドロキシメチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−ヒ
ドロキシエチレン、１−ヒドロキシメチルメチレン、３
−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシトリメチレ
ン、１−ヒドロキシトリメチレン、３−ヒドロキシ−２
−メチルトリメチレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロ
キシトリメチレン、４−ヒドロキシテトラメチレン、３
−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシぺンタメ
チレン、５−ヒドロキシぺンタメチレン、２−ヒドロキ
シヘキサメチレン、２−エチル−１−ヒドロキシトリメ
チレン、３−ヒドロキシ−１−メチルトリメチレン、４
−ヒドロキシヘキサメチレン、アセチルオキシメチレ
ン、２−アセチルオキシエチレン、１−プロピオニルオ
キシエチレン、１−ブチリルオキシメチルメチレン、３
−ペンタノイルオキシトリメチレン、２−アセチルオキ
シトリメチレン、１−ホルミルオキシトリメチレン、３
−ヘキサノイルオキシ−２−メチルトリメチレン、２，
２−ジメチル−１−アセチルオキシトリメチレン、４−
ブチルオキシテトラメチレン、３−ペンタノイルオキシ
テトラメチレン、３−アセチルオキシペンタメチレン、
５−ヘキサノイルオキシペンタメチレン、２−アセチル
オキシヘキサメチレン、２−エチル−１−プロピオニル
オキシトリメチレン、３−ブチリルオキシ−１−メチル
トリメチレン、４−ヘキサノイルオキシヘキサメチレン
等の置換基として水酸基又は炭素数１〜６のアルカノイ
ルオキシ基を有する上記アルキレン基を挙げることがで
きる。As the lower alkylene group which may have a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group as a substituent, for example, methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, tetramethylene, C1-C6 alkylene groups such as pentamethylene, hexamethylene, 2-ethyltrimethylene and 1-methyltrimethylene groups and, for example, hydroxymethylene, 2-hydroxyethylene, 1-hydroxyethylene, 1-hydroxymethylmethylene, 3
-Hydroxytrimethylene, 2-hydroxytrimethylene, 1-hydroxytrimethylene, 3-hydroxy-2
-Methyltrimethylene, 2,2-dimethyl-1-hydroxytrimethylene, 4-hydroxytetramethylene, 3
-Hydroxytetramethylene, 3-hydroxypentamethylene, 5-hydroxypentamethylene, 2-hydroxyhexamethylene, 2-ethyl-1-hydroxytrimethylene, 3-hydroxy-1-methyltrimethylene, 4
-Hydroxyhexamethylene, acetyloxymethylene, 2-acetyloxyethylene, 1-propionyloxyethylene, 1-butyryloxymethylmethylene, 3
-Pentanoyloxytrimethylene, 2-acetyloxytrimethylene, 1-formyloxytrimethylene, 3
-Hexanoyloxy-2-methyltrimethylene, 2,
2-dimethyl-1-acetyloxytrimethylene, 4-
Butyloxytetramethylene, 3-pentanoyloxytetramethylene, 3-acetyloxypentamethylene,
A hydroxyl group or a substituent such as 5-hexanoyloxypentamethylene, 2-acetyloxyhexamethylene, 2-ethyl-1-propionyloxytrimethylene, 3-butyryloxy-1-methyltrimethylene, 4-hexanoyloxyhexamethylene or the like. The above alkylene group having an alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned.

【００１１】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子を挙げることができる。As the halogen atom, for example, a fluorine atom,
Examples thereof include chlorine atom, bromine atom and iodine atom.

【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができ
る。Examples of the lower alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.

【００１３】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げ
ることができる。Examples of the lower alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio groups.

【００１４】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル基を挙げることができ
る。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl groups. A group can be mentioned.

【００１５】低級アルケニルオキシ基としては、例えば
ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３
−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜
６のアルケニルオキシ基を挙げることができる。Examples of the lower alkenyloxy group include vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3
-Butenyloxy, 1-methylallyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy and the like having 2 to 2 carbon atoms
There may be mentioned 6 alkenyloxy groups.

【００１６】低級アルキニルオキシ基としては、例えば
エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニル
オキシ、３−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピ
ニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオ
キシ基等の炭素数２〜６のアルキニルオキシ基を挙げる
ことができる。The lower alkynyloxy group includes, for example, ethynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 3-butynyloxy, 1-methyl-2-propynyloxy, 2-pentynyloxy and 2-hexynyloxy groups. There may be mentioned 2 to 6 alkynyloxy groups.

【００１７】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３
〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。The cycloalkyl group includes, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group and the like having 3 carbon atoms.
The cycloalkyl group of 8 can be mentioned.

【００１８】低級アルキレン基としては、前記例示の炭
素数１〜６のアルキレン基を挙げることができる。Examples of the lower alkylene group include the above-exemplified alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms.

【００１９】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、各種方法により製造できるが、その好ま
しい代表例を示せば、例えば以下に示す通りである。The carbostyril derivative represented by the above general formula (1) can be produced by various methods, and typical examples thereof are as follows.

【００２０】[0020]

【化５】 [Chemical 5]

【００２１】［式中Ｒ¹ 〜Ｒ¹⁰、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ^1a〜Ｒ^5aは、そのいずれかひとつが水酸基を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1aは低級アルキル基であ
ってもよく、Ｒ^5aは低級アルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−テトラヒド
ロピラニルオキシ基を示してもよい。更にＲ^1a〜Ｒ^4aの
いずれかひとつが水酸基を示す場合にはＲ^5aは水酸基を
示してもよい。Ｘはハロゲン原子を示す。］即ち一般式
（２）で表わされるヒドロキシカルボスチリル誘導体
に、一般式（３）で表わされる化合物を脱ハロゲン化水
素反応の条件下に、反応させることにより、一般式
（１）で表わされる所望化合物が収得される。[In the formula, the carbon-carbon bonds between R ^{1 to} R ¹⁰ , A, B, m, n and the 3-position and 4-position of the carbostyryl skeleton are the same as above. Any one of R ^{1a to} R ^5a represents a hydroxyl group and the other represents a hydrogen atom, but R ^1a may be a lower alkyl group, R ^5a is a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyl. It may represent an oxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. Further, when any one of R ^{1a to} R ^4a represents a hydroxyl group, R ^5a may represent a hydroxyl group. X represents a halogen atom. That is, the compound represented by the general formula (3) is reacted with the hydroxycarbostyryl derivative represented by the general formula (2) under the condition of dehydrohalogenation reaction to obtain the desired compound represented by the general formula (1). The compound is obtained.

【００２２】上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合
物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸銀等の無機塩基及びナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等のアルコラート、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙
げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。
溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性なものが全
て用いられる。その具体例としては例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コール等のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。また上記反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ム等の金属沃化物の存在下に行なうこともできる。上記
における化合物（２）に対する化合物（３）の使用割合
は特に限定されず広範囲から適宜に選択されるが、通常
前者に対して後者を等モル〜５倍モル量、好ましくは等
モル〜２倍モル量用いるのが望ましい。また、反応温度
も特に限定されないが、通常室温〜２００℃、好ましく
は５０〜１６０℃とされるのがよく、反応時間は通常１
〜３０時間、好ましくは２〜１０時間とするのがよい。The above dehydrohalogenation reaction is carried out using a basic compound as a dehydrohalogenating agent. As the basic compound, widely known compounds can be used, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate,
Inorganic bases such as silver carbonate and sodium methylate, alcoholates such as sodium ethylate, triethylamine,
Organic bases such as pyridine and N, N-dimethylaniline are mentioned. The reaction can be advantageously carried out in the presence of a solvent.
As the solvent, any inert solvent that does not adversely influence the reaction can be used. Specific examples thereof include methanol,
Alcohols such as ethanol, propanol, butanol and ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), ethers such as dioxane, monoglyme and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. , Esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and hexamethylphosphoric triamide (HMPA). The above reaction can also be carried out in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The ratio of the compound (3) to the compound (2) in the above is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range. Usually, the latter is equimolar to 5-fold molar amount, preferably equimolar to 2-fold relative to the former. It is desirable to use a molar amount. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually room temperature to 200 ° C., preferably 50 to 160 ° C., and the reaction time is usually 1
-30 hours, preferably 2-10 hours.

【００２３】[0023]

【化６】 [Chemical 6]

【００２４】［式中Ｒ¹ 〜Ｒ¹⁰、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ^1a
〜Ｒ^5a、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭
素間結合は前記に同じ。Ｒ^1b〜Ｒ^5bは、そのいずれかひ
とつが基[Wherein R ^{1 to} R ¹⁰ , A, B, m, n, R ^1a
~ R ^5a , X and the carbon-carbon bond at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R ^{1b to} R ^5b are based on any one of them.

【００２５】[0025]

【化７】 [Chemical 7]

【００２６】を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1bは低
級アルキル基であってもよく、またＲ^5bは水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニ
ルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
してもよい。］上記反応行程式−２において、ヒドロキ
シカルボスチリル誘導体（２）と化合物（４）との反応
は、前記反応行程式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件下に実施することがで
きる。R ^1b may be a lower alkyl group, and R ^5b is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or 2-tetrahydropyrani. It may also represent a luoxy group. In the above reaction process formula-2, the reaction between the hydroxycarbostyryl derivative (2) and the compound (4) is carried out under the same reaction conditions as the reaction between the compound (2) and the compound (3) in the reaction process formula-1. Can be carried out below.

【００２７】化合物（５）との化合物（６）との反応
は、通常のエステル化反応の条件下に行なうことができ
る。該反応は、通常触媒の存在下で行なわれ、この際使
用される触媒としては、通常のエステル化反応に使用さ
れているものが広く使用される。代表的なものとして
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三
弗化硼素、過塩素酸等の無機酸、トリフロロ酢酸、トリ
フロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−
トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
有機酸、トリフロロメタンスルホン酸無水物、塩化チオ
ニル、アセトンジメチルアセタール等を例示できる。更
に酸性イオン交換樹脂も該触媒として用い得る。之等の
触媒の使用量は特に限定されず、通常のエステル化反応
に用いられる範囲と同様とすることができる。上記反応
は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。この際
使用される溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒を有効に使用できる。具体的にはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル等の
エーテル類等が挙げられる。上記反応において化合物
（５）と化合物（６）との使用割合は、広範囲から適宜
選択できるが、目的物の生成率を良好にするために通常
無溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また
溶媒を用いる場合には前者に対し後者を等モル〜５倍モ
ル、特に好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。尚、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、
無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リン等の乾燥
剤を用いて生成水を反応系から除去することにより更に
生成率を増大させることも可能である。本反応における
反応温度は適宜選択すればよく、特に限定されないが、
通常約−２０〜２００℃程度の範囲とすればよく、特に
約０〜１５０℃程度とするのが好ましい。また反応は原
料の種類、反応条件等によるが、一般に約１０分〜２０
時間で終了する。かくして一般式（１）の化合物が収得
される。The reaction of the compound (5) with the compound (6) can be carried out under usual esterification reaction conditions. The reaction is usually carried out in the presence of a catalyst, and as the catalyst used at this time, those which are used in usual esterification reaction are widely used. Typical examples are hydrochloric acid gas, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, inorganic acids such as perchloric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, p-
Examples thereof include organic acids such as tosylic acid, benzenesulfonic acid, and ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic anhydride, thionyl chloride, acetone dimethyl acetal, and the like. Furthermore, an acidic ion exchange resin can also be used as the catalyst. The amount of these catalysts used is not particularly limited, and can be the same as the range used in a usual esterification reaction. The above reaction proceeds either with or without a solvent. As the solvent used at this time, a solvent used in a usual esterification reaction can be effectively used. Specifically, benzene,
Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, and ethers such as diethyl ether, THF, dioxane and ethylene glycol monomethyl ether. The ratio of the compound (5) to the compound (6) used in the above reaction can be appropriately selected from a wide range, but in order to improve the production rate of the target product, in the case of usually no solvent, the latter is in excess of the former. When the solvent is used in an amount, the latter is used in an equimolar to 5-fold molar amount, particularly preferably an equimolar to 2-fold molar amount relative to the former amount. In carrying out the above reaction, anhydrous calcium chloride,
It is also possible to further increase the production rate by removing the produced water from the reaction system using a desiccant such as anhydrous copper sulfate, anhydrous calcium sulfate and phosphorus pentoxide. The reaction temperature in this reaction may be appropriately selected and is not particularly limited,
The temperature is usually in the range of about -20 to 200 ° C, preferably about 0 to 150 ° C. The reaction depends on the type of raw material, reaction conditions, etc., but is generally about 10 minutes to 20 minutes.
End in time. Thus, the compound of the general formula (1) is obtained.

【００２８】[0028]

【化８】 [Chemical 8]

【００２９】［式中Ｒ^1b〜Ｒ^5b、Ｒ⁷ 〜Ｒ⁹ 、ｍ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ^1c〜Ｒ^5cは、そのいずれかひとつが基[Wherein R ^{1b to} R ^5b , R ^{7 to} R ⁹ and m and the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as described above. R ^{1c to} R ^5c are based on any one of them.

【００３０】[0030]

【化９】 [Chemical 9]

【００３１】（Ａ、Ｂ、Ｒ¹⁰及びｎは前記に同じ）を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1cは低級アルキル基であ
ってもよく、またＲ^5cは水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２
−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。Ｒ^1d
〜Ｒ^5dは、そのいずれかひとつが基(A, B, R ¹⁰ and n are the same as above) and others are hydrogen atoms, but R ^1c may be a lower alkyl group, and R ^5c is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group or 2
It may be a tetrahydropyranyloxy group. R ^1d
~ R ^5d is based on any one of them.

【００３２】[0032]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３３】（Ａ、Ｂ、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、ｍ及びｎは前記に
同じ）を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1dは低級アル
キル基であってもよく、Ｒ^5dは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよ
い。またＲ^1e〜Ｒ^5eは、そのいずれかひとつが基(A, B, R ⁹ , R ¹⁰ , m and n are the same as above) and the others are hydrogen atoms, but R ^1d may be a lower alkyl group, R ^5d is a hydroxyl group, It may be a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. R ^{1e to} R ^5e are based on any one of them.

【００３４】[0034]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３５】（Ｒ⁷ 〜Ｒ¹⁰、ｍ及びｎは前記に同じ）を
示し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1eは低級アルキル基で
あってもよく、Ｒ^5eは水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−
テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。］上記
反応式における化合物（５）と化合物（７）との反応
は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。触媒と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、ｐ−トルエン
スルホン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等
の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性
極性溶媒等を挙げることができる。化合物（５）と化合
物（７）との使用割合は、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍モル程度とす
ればよい。また上記触媒の使用量は、特に限定されない
が、通常（５）に対して１／１００〜１０倍モル程度、
好ましくは１／１０〜５倍モル程度とするのがよい。該
反応は、通常−２０〜２００℃程度、好ましくは−２０
〜１００℃程度にて、一般に１０分〜２０時間程度で終
了する。(Wherein R ^{7 to} R ¹⁰ , m and n are the same as above) and others are hydrogen atoms, R ^1e may be a lower alkyl group, R ^5e is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group or 2-
It may be a tetrahydropyranyloxy group. The reaction of compound (5) with compound (7) in the above reaction scheme is carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst include triethylamine, pyridine, N, N-
Examples thereof include organic bases such as dimethylaniline, basic compounds such as inorganic bases such as sodium acetate and potassium carbonate, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, and acidic compounds such as Lewis acids such as boron trifluoride. .. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, ether and THF. , Ethers such as dioxane, monoglyme and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, DMF and DMS
Examples thereof include aprotic polar solvents such as O, HMPA, and N-methylpyrrolidone. The ratio of the compound (5) to the compound (7) used is usually at least equimolar to the former, preferably about 1 to 2 times the molar amount of the latter. The amount of the catalyst used is not particularly limited, but is usually about 1/100 to 10 times the molar amount of (5),
It is preferably about 1/10 to 5 times mol. The reaction is usually about -20 to 200 ° C, preferably -20.
At about 100 ° C., the process is generally completed in about 10 minutes to 20 hours.

【００３６】次いで得られる化合物（８）と化合物
（９）との反応も亦、適当な溶媒中、触媒の存在下又は
非存在下に行ない得る。該溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、エ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、ピリジン等を挙げ
ることができ、また触媒としては、例えばピリジン、ピ
ペリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ
等の有機塩基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラート等の金属アルコラート類、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の無機塩
基、塩酸、硫酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等のカ
ルボン酸類、三弗化硼素等のルイス酸類等を挙げること
ができる。化合物（８）と化合物（９）との使用の割合
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ま
しく等モル〜２倍モル程度とすればよい。また触媒の使
用量は、前記化合物（５）と化合物（７）との反応にお
ける触媒量と同様にすればよい。該反応は、通常−２０
〜２００℃、好ましくは−２０〜１５０℃程度にて、一
般に１０分〜５０時間程度で終了する。Then, the reaction of the resulting compound (8) with compound (9) can also be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a catalyst. Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
Alcohols such as butanol and ethylene glycol, ethers such as ether, THF, dioxane, monoglyme and diglyme, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, methylene chloride, chloroform, 1,
Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane, DM
There may be mentioned aprotic polar solvents such as F, DMSO and HMPA, carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, pyridine and the like, and examples of the catalyst include pyridine, piperidine, triethylamine, diethylamine and DBU.
Such as organic bases, metal ethylates such as sodium ethylate and sodium methylate, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate and potassium acetate, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid and propionic acid, etc. Examples thereof include carboxylic acids and Lewis acids such as boron trifluoride. The ratio of the compound (8) to the compound (9) used is usually such that the latter is at least equimolar to the former, preferably equimolar to 2-fold molar. The amount of the catalyst used may be the same as the amount of the catalyst in the reaction between the compound (5) and the compound (7). The reaction is usually -20
To 200 ° C., preferably about −20 to 150 ° C., and generally about 10 minutes to 50 hours.

【００３７】化合物（１０）と化合物（１１）との反応
は、溶媒の存在下に有利に実施できる。溶媒としては反
応に悪影響を与えない不活性のものが全て用いられ、例
えばアセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコ
ール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノ
グライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカル
ボン酸類、ピリジン等の有機塩基、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化
合物（１０）と化合物（１１）との使用の割合は、通常
前者に対し後者を等モル量〜１０倍モル量、好ましく等
モル〜２倍モル量程度とすればよい。該反応は、通常−
２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃程度にて、
一般に１０分〜２０時間程度で終了する。かくして一般
式（１ａ）で表わされる化合物を収得できる。The reaction between the compound (10) and the compound (11) can be advantageously carried out in the presence of a solvent. As the solvent, all inert ones which do not adversely influence the reaction are used, for example, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, alcohols such as ethylene glycol, diethyl, etc. Ethers such as ether, THF, dioxane, monoglyme and diglyme, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, and organic such as pyridine Base, DMF, DMSO,
Examples include aprotic polar solvents such as HMPA. The ratio of the compound (10) to the compound (11) used is usually about equimolar to 10 times the molar amount of the former, preferably about equimolar to 2 times the molar amount of the former. The reaction is usually
20 to 200 ° C, preferably about 50 to 150 ° C,
Generally, it is completed in about 10 minutes to 20 hours. Thus, the compound represented by the general formula (1a) can be obtained.

【００３８】また上記反応行程式−３に従う一般式（１
ａ）の化合物の製造においては、化合物（８）と化合物
（９）との反応による化合物（１０）を中間体としてと
りだすことなく、化合物（８）、化合物（９）及び化合
物（１１）を同一反応系内に存在させて、同時反応（一
段階）させることも可能である。Further, the general formula (1
In the production of the compound of a), the compound (8), the compound (9) and the compound (11) are the same as each other without taking out the compound (10) as an intermediate by the reaction of the compound (8) and the compound (9). It is also possible to allow them to exist in the reaction system to allow simultaneous reaction (one step).

【００３９】[0039]

【化１２】 [Chemical formula 12]

【００４０】［式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ及びカルボスチリル
骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。Ｒ¹¹は
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又は２−テトラヒドロピラニル基を示す。−ＯＴＨＰは
２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。］上記反応
行程式−４によれば、一般式（１）で表わされる化合物
中、Ｒ⁵ が２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す化
合物（一般式（１ｂ）の化合物）を加水分解することに
より、対応するＲ⁵ が水酸基を示す化合物（一般式（１
ｃ）の化合物）に、更に該化合物（１ｃ）に化合物（１
２）を反応させることにより、対応するＲ⁵ が低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す化
合物（一般式（１ｄ）の化合物）に夫々変換することが
できる。[In the formula, the carbon-carbon bonds between R ^{1 to} R ⁴ , X and the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton are the same as above. R ¹¹ represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a 2-tetrahydropyranyl group. -OTHP represents a 2-tetrahydropyranyloxy group. According to the above reaction process formula-4, by hydrolyzing a compound (compound of general formula (1b)) in which R ⁵ represents a 2-tetrahydropyranyloxy group in the compound represented by general formula (1), , Corresponding R ⁵ represents a hydroxyl group (general formula (1
c) compound), and further to the compound (1c) compound (1
By reacting 2), the corresponding R ⁵ is converted to a compound (a compound of the general formula (1d)) in which the corresponding R ⁵ represents a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group, respectively. be able to.

【００４１】上記において、化合物（１ｂ）の加水分解
反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、酸を作用させること
により行なわれる。溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、アセトン等の
ケトン類、酢酸及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等を挙げることが
できる。かかる酸の使用量としては、化合物（１ｂ）に
対して少なくとも等モル量、通常大過剰量とするのがよ
い。反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは−
２０〜５０℃程度とするのがよく、一般に０．５〜５時
間程度で反応は終了する。In the above, the hydrolysis reaction of the compound (1b) is carried out by reacting an acid with or without a solvent. Examples of the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and THF, ketones such as acetone, acetic acid and a mixed solvent thereof.
Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridine, p-toluenesulfonate,
Examples thereof include carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid. The amount of such an acid used is preferably at least equimolar to the compound (1b), and usually in a large excess amount. The reaction temperature is generally −20 to 200 ° C., preferably −
The temperature is preferably about 20 to 50 ° C., and the reaction is generally completed in about 0.5 to 5 hours.

【００４２】かくして得られる化合物（１ｃ）と化合物
（１２）との反応は、通常のアルキル化反応の条件下に
行なわれる。例えば該反応は塩基性化合物の存在下に実
施される。この際使用される塩基性化合物としては、例
えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類
並びに之等アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
もしくはアルコラート或はピリジン、ピペリジン等の芳
香族アミン化合物、トリエチレンアミン、１，８−ジア
ザビシクロウンデセン−７等の有機塩基等が挙げられ
る。該反応は、適当な溶媒中で有利に進行し、使用され
る溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。化合物（１ｃ）と化合物（１２）との使用の割合
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量以上、
好ましく等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。反応
温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００
℃程度とされ、一般に１０分〜２０時間程度で反応は終
了する。The reaction of the compound (1c) thus obtained with the compound (12) is carried out under usual conditions for alkylation reaction. For example, the reaction is carried out in the presence of a basic compound. Examples of the basic compound used in this case include alkali metals such as sodium metal and potassium, and hydroxides, carbonates, bicarbonates or alcoholates of alkali metals, or aromatic amines such as pyridine and piperidine. Examples thereof include compounds, triethyleneamine, organic bases such as 1,8-diazabicycloundecene-7, and the like. The reaction proceeds advantageously in a suitable solvent, and examples of the solvent used include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform, dichloroethane and the like. Halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, DM
An aprotic polar solvent such as F or DMSO can be used. The ratio of the compound (1c) to the compound (12) used is usually at least an equimolar amount of the latter with respect to the former,
It is preferable that the molar amount is about 1 to 2 times. The reaction temperature is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100.
The temperature is set to about 0 ° C., and the reaction is generally completed in about 10 minutes to 20 hours.

【００４３】[0043]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４４】［式中Ｒ⁶ 〜Ｒ⁹ 、ｍ、Ｘ、Ｒ^1a〜Ｒ^5a及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前
記に同じ。Ｒ^1f〜Ｒ^5fは、そのいずれかひとつが基[In the formula, R ^{6 to} R ⁹ , m, X, R ^{1a to} R ^5a and the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as described above. R ^{1f to} R ^5f are based on any one of them.

【００４５】[0045]

【化１４】 [Chemical 14]

【００４６】（Ｒ⁶ 〜Ｒ⁹ 及びｍは前記に同じ）を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ^1fは低級アルキル基であ
ってもよく、Ｒ^5fは水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−テ
トラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。Ｒ^1g〜Ｒ
^5gは、そのいずれかひとつが基(Wherein R ^{6 to} R ⁹ and m are the same as above) and others are hydrogen atoms, R ^1f may be a lower alkyl group, and R ^5f is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower alkenyl. It may be an oxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. R ^1g ~ R
^5g is based on either one

【００４７】[0047]

【化１５】 [Chemical 15]

【００４８】（Ｒ⁶ 〜Ｒ⁹ 及びｍは前記に同じ。Ｒ¹²は
低級アルカノイル基を示す）を示し、他は水素原子を示
すが、Ｒ^1gは低級アルキル基であってもよく、Ｒ^5gは水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低
級アルキニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基であってもよい。］上記反応行程式−５によれ
ば、一般式（１）で表わされる化合物中、ｎが０であり
且つＡが置換基として水酸基を有する低級アルキレン基
である化合物（一般式（１ｅ）の化合物）及び同様にＡ
が置換基として低級アルカノイルオキシ基を有する低級
アルキレン基である化合物（一般式（１ｆ）の化合物）
が夫々製造される。(R ^{6 to} R ⁹ and m are the same as above. R ¹² represents a lower alkanoyl group) and the other represents a hydrogen atom, but R ^1g may be a lower alkyl group, and R ^5g May be a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. According to the above reaction process formula-5, in the compound represented by the general formula (1), n is 0 and A is a lower alkylene group having a hydroxyl group as a substituent (the compound of the general formula (1e)). ) And similarly A
Is a lower alkylene group having a lower alkanoyloxy group as a substituent (compound of general formula (1f))
Are manufactured respectively.

【００４９】上記において一般式（６）の化合物と一般
式（１３）で表わされるエピハロゲノヒドリンとの反応
は、通常塩基性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒
で行なわれる。使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属
カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピペリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を挙げる
ことができる。また溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭ
ＰＡ等又は之等の混合溶媒を例示することができる。該
反応において化合物（１３）の使用量は、化合物（６）
に対して通常等モル〜過剰量程度、好ましくは５〜１０
倍モル量とされるのがよく、反応は０〜１５０℃程度、
好ましくは室温〜１００℃で約１０分〜３０時間を要し
て行なわれる。The reaction of the compound of the general formula (6) with the epihalogenohydrin represented by the general formula (13) is usually carried out in the presence of a basic compound in a solvent or without a solvent. Examples of the basic compound used include inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride, metallic sodium, metallic potassium, sodium amide, and piperidine. , An organic base such as pyridine and triethylamine. As the solvent, for example, methanol,
Lower alcohols such as ethanol and isopropanol,
Acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, water, DMF, DMSO, HM
A mixed solvent such as PA or the like can be exemplified. In the reaction, the amount of the compound (13) used is the compound (6)
With respect to the usual equimolar to excess amount, preferably 5 to 10
It is preferable to use a double molar amount, and the reaction is about 0 to 150 ° C,
It is preferably carried out at room temperature to 100 ° C for about 10 minutes to 30 hours.

【００５０】上記により得られる化合物（１４）と化合
物（２）との反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒
中にて、室温〜２００℃程度、好ましくは６０〜１２０
℃にて行なわれ、通常数時間〜２４時間程度で完結す
る。用いられる不活性溶媒としては特に限定されず、反
応に悪影響を与えないものであればいずれでもよい。具
体的には上記化合物（６）と化合物（１３）との反応に
例示したエーテル類、芳香族炭化水素類、低級アルコー
ル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等を挙げることがで
きる。また上記反応においては、必要に応じて反応系内
に通常の塩基性化合物を添加することができる。該塩基
性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の
有機塩基を例示できる。化合物（１４）に対する化合物
（２）の使用割合は、通常等モル〜過剰量程度、好まし
くは等モル〜５倍モル量、最も好ましくは等モル〜１．
２倍モル量程度とされる。The reaction of the compound (14) obtained above with the compound (2) is carried out at room temperature to about 200 ° C., preferably in the range of 60 to 120, in the absence of solvent or in a conventional inert solvent.
It is carried out at 0 ° C and is usually completed in several hours to 24 hours. The inert solvent used is not particularly limited, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used. Specific examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, lower alcohols, DMF, DMSO, HMPA and the like exemplified in the reaction of the compound (6) with the compound (13). Further, in the above reaction, an ordinary basic compound can be added in the reaction system, if necessary. Examples of the basic compound include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine, tripropylamine, pyridine and quinoline. The ratio of the compound (2) to the compound (14) is usually equimolar to excess amount, preferably equimolar to 5-fold molar amount, most preferably equimolar to 1.
It is about twice the molar amount.

【００５１】かくして得られる一般式（１ｅ）で表わさ
れる化合物のアシル化反応は、例えば、酢酸、プロピオ
ン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカン酸
無水物、アセチルクロライド、プロピオニルブロマイド
等の低級アルカン酸ハライド等のアシル化剤の存在下に
行なうことができる。該アシル化剤として酸無水物又は
酸ハライドを用いる場合には、アシル化反応は塩基性化
合物の存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物と
しては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及び之等アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン等の芳香族アミン
化合物等が挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中
のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行
なわれる。溶媒としては例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、エーテル、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、水、ピリジン等が挙げられる。アシル化剤は原料
化合物に対して少なくとも等モル量用いられるが、一般
には等モル〜大過剰量用いるのがよい。また該反応は０
〜１５０℃で進行するが、一般には０〜８０℃で行なう
のがよい。反応は、０．５〜２０時間程度で終了する。
またアシル化剤として低級アルカン酸のような酸を使用
する場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸
類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましくは
５０〜１２０℃に反応温度を維持することによりアシル
化反応が有利に進行し、かくして一般式（１ｆ）の化合
物が収得される。The acylation reaction of the thus obtained compound represented by the general formula (1e) is carried out, for example, by lower alkanoic acid such as acetic acid and propionic acid, lower alkanoic acid anhydride such as acetic anhydride, acetyl chloride and propionyl bromide. It can be carried out in the presence of an acylating agent such as a lower alkanoic acid halide. When an acid anhydride or an acid halide is used as the acylating agent, the acylation reaction is carried out in the presence of a basic compound. Examples of the basic compound to be used include hydroxides, carbonates, bicarbonates of alkali metals such as sodium metal and potassium, and alkali metals such as potassium, and aromatic amine compounds such as pyridine and piperidine. The reaction proceeds either in the absence of solvent or in the solvent, but it is usually performed using a suitable solvent. Examples of the solvent include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as ether and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, water and pyridine. The acylating agent is used in at least an equimolar amount with respect to the starting compound, but it is generally preferable to use an equimolar amount to a large excess amount. The reaction is 0
It proceeds at ˜150 ° C., but it is generally preferable to carry out at 0˜80 ° C. The reaction is completed in about 0.5 to 20 hours.
When an acid such as lower alkanoic acid is used as an acylating agent, sulfuric acid, hydrochloric acid, or other mineral acids or paratoluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, or other sulfonic acids are added to the reaction system as dehydrating agents. However, the acylation reaction proceeds advantageously by maintaining the reaction temperature at 50 to 120 ° C., and thus the compound of the general formula (1f) is obtained.

【００５２】[0052]

【化１６】 [Chemical 16]

【００５３】［式中Ｒ⁶ 〜Ｒ¹⁰、Ｂ、ｍ及びカルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。Ｒ
^1h〜Ｒ^5hは、そのいずれかひとつが基−Ｏ−Ａ−ＣＯＯ
Ｈ（Ａは前記に同じ）を示し、他は水素原子を示すが、
Ｒ^1hは低級アルキル基であってもよく、Ｒ^5hは水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
キニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基
であってもよい。Ｒ¹ⁱ〜Ｒ⁵ⁱはそのいずれかひとつが基[In the formula, the carbon-carbon bonds between R ^{6 to} R ¹⁰ , B, m and the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton are the same as above. R
Any one of ^{1h to} R ^5h is a group —O—A—COO.
H (A is the same as above) and the others are hydrogen atoms,
R ^1h may be a lower alkyl group, R ^5h is a hydroxyl group,
It may be a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. R ^{1i to} R ⁵ⁱ are based on any one of them.

【００５４】[0054]

【化１７】 [Chemical 17]

【００５５】［Ａ、Ｂ、Ｒ⁶ 〜Ｒ¹⁰及びｍは前記に同
じ）を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ¹ⁱは低級アルキ
ル基であってもよく、Ｒ⁵ⁱは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよ
い。］反応行程式−６で示される方法によれば、一般式
（１５）で表わされるカルボキシアルコキシカルボスチ
リル誘導体（以下カルボン酸（１５）と呼ぶ）と一般式
（１６）で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応に従って反応させることにより、所望の一般式（１
ｇ）の化合物を収得できる。上記反応においてはカルボ
ン酸（１５）に代えて、そのカルボキシ基が活性化され
た化合物を用いることもできる。[A, B, R ^{6 to} R ¹⁰ and m are the same as defined above] and others are hydrogen atoms, but R ¹ⁱ may be a lower alkyl group, and R ⁵ⁱ is a hydroxyl group or a lower alkoxy group. It may be a group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group. According to the method represented by the reaction formula-6, the carboxyalkoxycarbostyryl derivative represented by the general formula (15) (hereinafter referred to as carboxylic acid (15)) and the amine represented by the general formula (16) are usually used. According to the amide bond formation reaction of
The compound of g) can be obtained. In the above reaction, a compound in which the carboxy group is activated can be used instead of the carboxylic acid (15).

【００５６】上記アミド結合生成反応には、公知の方
法、条件を容易に適用することができる。例えば（イ）
混合酸無水法、即ちカルボン酸（１５）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミ
ン（１６）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、
即ちカルボン酸（１５）をｐ−ニトロフエニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルと
し、これにアミン（１６）を反応させる方法、（ハ）脱
水縮合法、即ちカルボン酸（１５）にアミン（１６）を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、（ニ）その他の
方法として、カルボン酸（１５）を無水酢酸等の脱水剤
によりカルボン酸無水物とし、これにアミン（１６）を
反応させる方法、カルボン酸（１５）と低級アルコール
とのエステルにアミン（１６）を高圧高温下に反応させ
る方法、カルボン酸（１５）の酸ハロゲン化物、即ちカ
ルボン酸ハライドにアミン（１６）を反応させる方法等
を挙げることができる。Known methods and conditions can be easily applied to the above amide bond formation reaction. For example (a)
A mixed acid anhydride method, that is, a method of reacting a carboxylic acid (15) with an alkylhalocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride, and reacting this with an amine (16), (b) an active ester method,
That is, the carboxylic acid (15) is used as an active ester such as p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, and 1-hydroxybenzotriazole ester, and the amine (16) is reacted therewith, (c) dehydration condensation A general method, that is, a method in which an amine (16) is dehydrated and condensed with a carboxylic acid (15) in the presence of a dehydrating agent, and (d) Other methods include carboxylic acid anhydride with a dehydrating agent such as acetic anhydride. And a method of reacting this with an amine (16), a method of reacting an amine (16) with an ester of a carboxylic acid (15) and a lower alcohol at high pressure and high temperature, an acid halide of the carboxylic acid (15), that is, a carboxylic acid. Examples thereof include a method of reacting an acid halide with an amine (16).

【００５７】之等のうちで混合酸無水物法及び脱水縮合
法が好ましい。混合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショッテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（１６）と反応させることに
より目的とする化合物（１ｇ）が製造される。ショッテ
ン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。用いられる塩基性化合物としてはショッテン−バウ
マン反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基が挙げられる。該反応は−２０〜１００℃、好ましく
は０〜５０℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０
時間、好ましくは５分〜２時間で行なわれる。得られた
混合酸無水物とアミン（１６）との反応は、−２０〜１
５０℃、好ましくは１０〜５０℃において行なわれ、反
応時間としては５分〜１０時間、好ましくは５分〜５時
間が採用される。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行な
われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒
がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒
等が挙げられる。該法におけるカルボン酸（１５）とア
ルキルハロカルボン酸とアミン（１６）の使用割合は、
通常カルボン酸（１５）に対してアルキルハロカルボン
酸及びアミン（１６）を少なくとも当モルづつ使用され
るが、好ましくはカルボン酸（１５）に対してアルキル
ハロカルボン酸及びアミン（１６）を１〜１．５倍モル
量使用してもよい。Among them, the mixed acid anhydride method and the dehydration condensation method are preferable. Examples of the alkylhalocarboxylic acid used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate, methyl bromoformate, ethyl chloroformate, ethyl bromoformate, isobutyl chloroformate and the like. The mixed acid anhydride is obtained by a usual Schotten-Baumann reaction, and the desired compound (1 g) is produced by reacting this with the amine (16) without isolation. The Schotten-Baumann reaction is carried out in the presence of a basic compound. As the basic compound used, a compound commonly used in the Schotten-Baumann reaction is used, and examples thereof include triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 ( DBN), 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undecene-5 (DBU),
1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DA
Examples thereof include organic bases such as BCO) and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction is carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 10 minutes.
The time is preferably 5 minutes to 2 hours. The reaction between the obtained mixed acid anhydride and the amine (16) is -20 to 1
The reaction is carried out at 50 ° C., preferably 10 to 50 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 5 hours. The mixed acid anhydride method is generally carried out in a solvent. The solvent used can be any solvent commonly used in the mixed acid anhydride method, and specifically, methylene chloride,
Chloroform, dichloroethane and other halogenated hydrocarbons, benzene, toluene, xylene and other aromatic hydrocarbons, diethyl ether, THF, dimethoxyethane and other ethers, methyl acetate, ethyl acetate and other esters,
Aprotic polar solvents such as DMF, DMSO, HMPA and the like can be mentioned. The ratio of carboxylic acid (15), alkylhalocarboxylic acid and amine (16) used in the method is
Usually, at least equimolar amounts of the alkylhalocarboxylic acid and the amine (16) are used with respect to the carboxylic acid (15), but preferably, the alkylhalocarboxylic acid and the amine (16) are added to the carboxylic acid (15) at 1 to 1 mol. You may use 1.5 times the molar amount.

【００５８】脱水縮合法において使用される脱水剤とし
ては、特に限定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的に
は例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＳＵ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢＴ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、
ジフエニルフオスフオリルアミド（ＤＰＰＡ）、ジエチ
ルホスリルシアニデート（ＤＥＰＣ）等が挙げられる。
該反応は、前記混合酸無水物とアミン（１６）との反応
と同様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に、−２０〜２０
０℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて通常５分〜２０
時間程度で行なわれる。カルボン酸（１５）とアミン
（１６）との使用割合は、通常カルボン（１５）に対し
てアミン（１６）を少なくとも当モル量程度、好ましく
は１〜１．５倍モル量程度使用すればよい。脱水剤の使
用割合としても特に限定なく、カルボン酸（１５）に対
して通常少なくとも当モル量程度、好ましくは１〜１．
５倍モル量程度使用すればよい。The dehydrating agent used in the dehydrating condensation method is not particularly limited, and an ordinary dehydrating agent can be used. Specifically, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimide ( HOSU), DCC-N-hydroxybenzotriazole (HOBT), DCC-N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB),
Examples thereof include diphenylphosfluorylamide (DPPA) and diethylphoslyl cyanidate (DEPC).
The reaction is carried out in the same solvent as in the reaction between the mixed acid anhydride and the amine (16) in the presence of the dehydrating agent at -20 to 20.
5 minutes to 20 at 0 ° C, preferably 0 to 150 ° C
It takes about time. Regarding the usage ratio of the carboxylic acid (15) and the amine (16), the amine (16) is usually used in at least an equimolar amount, preferably 1 to 1.5 times the molar amount of the carvone (15). .. The ratio of the dehydrating agent to be used is also not particularly limited, and is usually at least an equimolar amount with respect to the carboxylic acid (15), preferably 1 to 1.
It suffices to use a 5-fold molar amount.

【００５９】前記反応行程式−１において、出発原料と
する一般式（３）の化合物中、ｎが０のもの（一般式
（３ａ）の化合物）は、例えば下記反応行程式−７に示
す方法により容易に製造するとができる。In the above-mentioned reaction process formula-1, in the compound of the general formula (3) as a starting material, n is 0 (compound of the general formula (3a)) is, for example, the process shown in the following reaction process formula-7. Can be easily manufactured.

【００６０】[0060]

【化１８】 [Chemical 18]

【００６１】［式中Ｒ⁶ 〜Ｒ⁹ 、Ａ、ｍ及びＸは前記に
同じ。］上記反応式において、化合物（９）と化合物
（１７）との反応には、前記反応行程式−３における化
合物（８）と化合物（９）との反応と同様の反応条件を
採用できる。[In the formula, R ^{6 to} R ⁹ , A, m and X are the same as defined above. In the above reaction scheme, the reaction conditions similar to the reaction between the compound (8) and the compound (9) in the above reaction process formula-3 can be adopted for the reaction between the compound (9) and the compound (17).

【００６２】また化合物（１８）と化合物（１１）との
反応には、前記反応行程式−３における化合物（１０）
と化合物（１１）との反応と同様の反応条件を採用でき
る。For the reaction between the compound (18) and the compound (11), the compound (10) in the above reaction process formula-3 is used.
The reaction conditions similar to the reaction of the compound (11) with can be adopted.

【００６３】上記反応行程式−７に従う一般式（３ａ）
の化合物の製造においては、また化合物（９）と化合物
（１７）との反応により得られる化合物（１８）を中間
体としてとり出すことなく、この反応系内に化合物（１
１）を添加して、三者を同時反応させることも可能であ
る。General formula (3a) according to the above reaction process formula-7
In the production of the compound (1), the compound (18) obtained by the reaction of the compound (9) and the compound (17) is not taken out as an intermediate, and the compound (1
It is also possible to add 1) and allow the three to react simultaneously.

【００６４】前記反応行程式−６において出発原料とす
るアミン（１６）は、一部新規化合物を包含し、これは
例えば下記反応行程式−８に示す方法により製造され
る。The amine (16) used as a starting material in the above reaction process formula-6 partially includes a novel compound, which is produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula-8.

【００６５】[0065]

【化１９】 [Chemical 19]

【００６６】［式中Ｒ⁶ 〜Ｒ¹⁰、ｍ、Ｂ及びＸは前記に
同じ。］上記において化合物（３ｂ）と化合物（１９）
との反応は、前記反応行程式−１に示す化合物（２）と
化合物（３）との脱ハロゲン化水素反応と同様の条件下
に行なうことができる。また上記において用いられる化
合物（３ｂ）は、前記反応行程式−７に示す方法に従っ
て容易に製造することができる。[In the formula, R ^{6 to} R ¹⁰ , m, B and X are the same as defined above. ] In the above, compound (3b) and compound (19)
Can be carried out under the same conditions as in the dehydrohalogenation reaction of compound (2) and compound (3) shown in the above reaction process formula-1. Further, the compound (3b) used in the above can be easily produced according to the method shown in the above reaction process formula-7.

【００６７】更に前記反応行程式−１において、出発原
料とする一般式（３）の化合物中、ｎが１のもの（一般
式（３ｃ）の化合物）は、例えば上記反応行程式−８に
示す化合物（１６）を出発として下記反応行程式−９に
示す方法により容易に製造することができる。Further, in the above-mentioned reaction process formula-1, in the compound of the general formula (3) used as a starting material, the one in which n is 1 (the compound of the general formula (3c)) is represented by, for example, the above reaction process formula-8. The compound (16) can be easily produced by the method shown in the following reaction process formula-9 starting from the compound (16).

【００６８】[0068]

【化２０】 [Chemical 20]

【００６９】［式中Ｒ⁶ 〜Ｒ¹⁰、Ａ、Ｂ、ｍ及びＸは前
記に同じ。］上記化合物（１６）と化合物（２０）との
反応には、前記反応行程式−６に示すアミド結合生成反
応の条件が適用できる。[In the formula, R ^{6 to} R ¹⁰ , A, B, m and X are the same as defined above. For the reaction of the compound (16) with the compound (20), the conditions for the amide bond formation reaction shown in the above reaction process formula-6 can be applied.

【００７０】更に本発明化合物（１）のうち、側鎖の一
部を構成する基Ａが置換基として低級アルカノイルオキ
シ基を有する低級アルキレン基であって、前記一般式
（１ｆ）で示される以外の化合物は、同基Ａが置換基と
して水酸基を有する低級アルキレン基である対応する化
合物を、アシル化することによっても製造することがで
きる。該アシル化反応は、前記反応行程式−６に示す一
般式（１ｅ）の化合物のアシル化反応と同様の条件下に
実施できる。Further, in the compound (1) of the present invention, the group A constituting a part of the side chain is a lower alkylene group having a lower alkanoyloxy group as a substituent and is represented by the above general formula (1f). The compound (1) can also be produced by acylating a corresponding compound in which the same group A is a lower alkylene group having a hydroxyl group as a substituent. The acylation reaction can be carried out under the same conditions as in the acylation reaction of the compound of the general formula (1e) shown in the above reaction process formula-6.

【００７１】かくして得られる一般式（１）で表わされ
る化合物のうち塩基性基を有する化合物は、薬理的に許
容し得る酸と塩を形成し得る。かかる酸として具体的に
は硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示で
きる。Among the compounds of the general formula (1) thus obtained, the compound having a basic group can form a salt with a pharmacologically acceptable acid. Specific examples of such an acid include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.

【００７２】かくして得られる化合物は通常用いられて
いる分離手段により容易に単離、精製される。かかる分
離手段としては沈澱法、抽出法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー等を例示できる。The compound thus obtained can be easily isolated and purified by a commonly used separation means. Examples of such separation means include precipitation, extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.

【００７３】上記一般式（１）で表わされる化合物は、
光学異性体の形態をとり得るものであり、本発明ではか
かる光学異性体をも当然に利用できるものである。The compound represented by the above general formula (1) is
It can take the form of an optical isomer, and such an optical isomer can be naturally used in the present invention.

【００７４】上記化合物はそのままであるいは慣用の製
剤担体と共に、本発明降圧剤として動物及び人に投与す
ることができる。その投与単位形態は特に限定がなく必
要に応じて適宜選択することができる。かかる投与形態
としては、例えば錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口
剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲から適
宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには、通常
１日当り体重１ｋｇ当り０．０６〜１０ｍｇとするのが
よい。また投与単位形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ
含有せしめるのがよい。The above compound can be administered to animals and humans as the antihypertensive agent of the present invention as it is or together with a conventional pharmaceutical carrier. The dosage unit form is not particularly limited and can be appropriately selected as needed. Examples of such a dosage form include tablets, granules, oral agents such as oral solutions, parenteral agents such as injections, and the like. The amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but in order to exert the intended effect, it is usually 0.06 to 10 mg per 1 kg of body weight per day. .. 1 to 500 mg of the active ingredient in the dosage unit form
It is better to include it.

【００７５】上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経
口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤は有効成分化
合物（一般式（１）の化合物又はその塩）をゼラチン、
澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビ
アゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は有効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシア剤は
有効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及びプロピ
ルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して
製造される。また非経口剤も常法に従って製造される。
即ち非経口投与用薬剤は有効成分化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水又は塩水
である。所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性
を有する液剤は、約１〜５００ｍｇの有効成分を水及び
有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００である
ポリエチレングリコールに溶解して製造される。かかる
液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチ
ルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール等の潤滑剤が含有されるのが好ましい。更には上
記液剤中には、ベンジルアルコール、フエノール、チメ
ローサル等の殺菌剤及び防カビ剤、更に必要に応じて蔗
糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、
緩衝剤等が含まれていてもよい。また安定性を高めるた
めに非経口投与用薬剤は、充填後冷凍され、この分野で
公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。
而して使用直前に水を加えて再調製可能な凍結乾燥粉末
を得ることができる。The above-mentioned oral preparations such as tablets, capsules and oral solutions are manufactured by a conventional method. That is, tablets are prepared by adding the active ingredient compound (compound of general formula (1) or a salt thereof) to gelatin,
It is shaped by mixing it with a pharmaceutical excipient such as starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like. Capsules are filled with hard gelatin capsules, soft capsules, etc. by mixing the active ingredient compound with an inert formulation filler or diluent. A syrup or elixir is prepared by mixing an active ingredient compound with a sweetener such as sucrose, a preservative such as methyl- and propylparabens, a coloring agent, a seasoning and the like. Parenteral preparations are also manufactured according to a conventional method.
That is, the drug for parenteral administration is produced by dissolving the active ingredient compound in a sterilized liquid carrier. The preferred carrier is water or saline. A liquid preparation having desired transparency, stability and adaptability for parenteral use is prepared by dissolving about 1 to 500 mg of an active ingredient in water and an organic solvent and polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 5000. .. Such a liquid agent preferably contains a lubricant such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. Furthermore, in the above liquid preparations, benzyl alcohol, phenol, fungicides such as thimerosal and antifungal agents, and further sucrose, isotonic agents such as sodium chloride, local anesthetics, stabilizers, if necessary,
A buffering agent or the like may be included. Further, in order to improve the stability, the drug for parenteral administration can be frozen after filling and the water can be removed by the freeze-drying technique known in the art.
Thus, just before use, water can be added to obtain a lyophilized powder that can be reconstituted.

【００７６】[0076]

【実施例】以下本発明を更に詳しく説明するため、有効
成分化合物を用いた本発明の製剤例を挙げる。[Examples] In order to explain the present invention in more detail, formulation examples of the present invention using an active ingredient compound will be given below.

【００７７】[0077]

【製剤例１】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇの５−｛２−［２，６−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エトキ
シ｝カルボスチリルを含有する経口使用のための１００
０錠が次の処方によって調製される。[Formulation Example 1] Preparation of tablets 5 mg each of 5- {2- [2,6-dimethyl-5-
Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
100 for oral use containing 1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} carbostyril
0 tablets are prepared according to the following formulation.

【００７８】 配 合 量（ｇ） ５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ ５ ン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ ５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル、
乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合
し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メ
ッシユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は
２００メッシユの篩に通してステアリン酸マグネシウム
と混合して錠剤にプレスされる。Coordination amount (g) 5- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridi-5n-3-carboxy] ethoxy} carbostyril Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50 Corn Starch (Japanese Pharmacopoeia) 25 Crystalline Cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 25 Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1 5- {2 -[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} carbostyril,
Lactose, corn starch and crystalline cellulose are thoroughly mixed, granulated with a 5% aqueous solution of methyl cellulose, passed through a 200 mesh sieve and carefully dried. The dried granules are passed through a 200 mesh screen and mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.

【００７９】[0079]

【製剤例２】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛２−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エトキ
シ｝カルボスチリルを含有する経口使用のための１００
０個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調
製される。[Formulation Example 2] Preparation of capsules 10 mg each of 6- {2- [2,6-dimethyl-5
-Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
100 for oral use containing 1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} carbostyril
Zero two-piece hard gelatin capsules are prepared by the following formulation.

【００８０】 配 合 量（ｇ） ６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチ
ンカプセルに充填する。Coupling amount (g) 6- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-10n-3-carboxy] ethoxy} carbostyril Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1 The above ingredients were finely pulverized and sufficiently stirred to form a uniform mixture. Then, it is filled into a gelatin capsule for oral administration having a desired size.

【００８１】[0081]

【製剤例３】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。[Formulation Example 3] Preparation of injection A sterilized aqueous solution suitable for parenteral administration is prepared according to the following formulation.

【００８２】 ５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシプロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３， ４−ジヒドロカルボスチリル ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．９ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解した。得られた溶液を４０℃まで冷却し、５−｛３
−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。次に
その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、
適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することに
より滅菌した。5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-10-n-3-carboxypropoxy} -8-hydroxy-3,4- Dihydrocarbostyril Polyethylene glycol [Molecular weight: 4000] (Japanese Pharmacopoeia) 0.9 Sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia) 0.9 Polyoxyethylenesorbitan monooleate (Japanese Pharmacopoeia) 0.4 Sodium metabisulfite 0.1 Methyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.18 Propyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.02 Distilled water for injection 100 (ml) While stirring the parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride. It was dissolved in about half of the above distilled water at 80 ° C. The resulting solution is cooled to 40 ° C., then 5- {3
-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-
(3-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-
3-carboxy] propoxy} -8-hydroxy-3,
4-Dihydrocarbostyril and polyoxyethylene sorbitan monooleate were dissolved in the solution. Then add distilled water for injection to the solution to make the final volume,
It was sterilized by sterile filtration using an appropriate filter paper.

【００８３】[0083]

【製剤例４】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの５−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキ
シ｝−８−プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが次の処方によって調製される。[Formulation Example 4] Preparation of capsules 10 mg each of 5- {3- [2,6-dimethyl-5
-Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
1000 2-piece hard gelatin capsules for oral use containing 1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril are prepared by the following formulation.

【００８４】 配 合 量（ｇ） ５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プロポキシ−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチ
ンカプセルに充填する。Coordination amount (g) 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-10n-3-carboxy] propoxy} -8 -Propoxy-3,4-dihydrocarbostyryl lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1 Finely powder the above ingredients After sufficiently stirring so as to form a uniform mixture, a gelatin capsule for oral administration having a desired size is filled.

【００８５】[0085]

【製剤例５】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇの６−｛３−［２，６−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方に
よって調製する。調製法は前記錠剤の調製法に従った。[Formulation Example 5] Preparation of tablets 5 mg each of 6- {3- [2,6-dimethyl-5-
Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
1000 tablets for oral use containing 1,4-dihydropyridine-3-carboxy] -2-hydroxypropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril are prepared by the following formulation. The preparation method was in accordance with the above-mentioned tablet preparation method.

【００８６】 配 合 量（ｇ） ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ ５ ン−３−カルボキシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ３０ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １Coordination amount (g) 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridy-5-n-3-carboxy] -2-hydroxy Propoxy} -3,4-dihydrocarbostyryl lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50 Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 5 Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5 Magnesium stearate ( Japanese Pharmacopoeia) 1

【００８７】[0087]

【製剤例６】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ア
セトキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが、前記カプセル剤の調製と同様にして
調製される。[Formulation Example 6] Preparation of capsules 10 mg each of 6- {3- [2,6-dimethyl-5]
-Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
1000 2-piece hard gelatin capsules for oral use containing 1,4-dihydropyridine-3-carboxy] -2-acetoxypropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril were prepared in the same manner as in the preparation of the above-mentioned capsules. Prepared.

【００８８】 配 合 量（ｇ） ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］−２−アセトキシプロポキシ｝−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １Coordination amount (g) 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-10n-3-carboxy] -2-acetoxy Propoxy} -3,4-dihydrocarbostyryl lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1

【００８９】[0089]

【製剤例７】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。調製方法は前記注射剤の調製法に従った。Formulation Example 7 Preparation of Injection A sterilized aqueous solution suitable for parenteral administration is prepared according to the following formulation. The method of preparation was in accordance with the method of preparation of the above injection.

【００９０】 ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジ １０ ヒドロピリジン−３−カルボキシブトキシ｝カルボスチリル ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．９ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ）6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-di 10 hydropyridine-3-carboxybutoxy} carbostyryl polyethylene glycol [ Molecular weight: 4000] (Japanese Pharmacopoeia) 0.9 Sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia) 0.9 Polyoxyethylenesorbitan monooleate (Japanese Pharmacopoeia) 0.4 Sodium metabisulfite 0.1 Methyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia product) 0.18 Propyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia product) 0.02 Distilled water for injection 100 (ml)

【００９１】[0091]

【製剤例８】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛４−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブ
トキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを含有する
経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセ
ルが次の処方によって調製される。調製法は前記カプセ
ル剤の調製法に従った。[Formulation Example 8] Preparation of capsules 10 mg each of 6- {4- [2,6-dimethyl-5
There are 1000 two-piece hard gelatin capsules for oral use containing -methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril. Prepared according to the following formulation. The preparation method was in accordance with the preparation method of the capsule.

【００９２】 配 合 量（ｇ） ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピ １０ リジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １Coordination amount (g) 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-dihydropi 10 lysine-3-carboxy] butoxy}- 3,4-Dihydro carbostyril lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1

【００９３】[0093]

【製剤例９】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇのＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
シ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００錠
が次の処方によって調製される。調製は前記錠剤の調製
法に従った。[Formulation Example 9] Preparation of tablets 5 mg each of N- {2- [1,4-dihydro-2,
6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl}-
1000 tablets for oral use containing N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide are prepared by the following formulation. The preparation was according to the above-mentioned tablet preparation method.

【００９４】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ ５ ン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４ −（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １Coordination amount (g) N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridy5n-3-carboxy] ethyl}- N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50 Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 25 Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 25 Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1

【００９５】[0095]

【製剤例１０】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇのＮ−｛２−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エチル｝
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
シ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００錠
の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製さ
れる。調製法は前記カプセル剤の調製法に従った。[Formulation Example 10] Preparation of capsules 10 mg each of N- {2- [2,6-dimethyl-5
-Methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl)-
1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethyl}
1000 tablets of two-piece hard gelatin capsules for oral use containing -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide are prepared by the following formulation. The preparation method was in accordance with the preparation method of the capsule.

【００９６】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４ −（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １Coordination amount (g) N- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-10n-3-carboxy] ethyl} -N -Cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1

【００９７】[0097]

【製剤例１１】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。調製方法は前記注射剤の調製法に従った。[Formulation Example 11] Preparation of injection A sterilized aqueous solution suitable for parenteral administration is prepared according to the following formulation. The method of preparation was in accordance with the method of preparation of the above injection.

【００９８】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン １ −３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４− （３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）オキシブ チルアミド ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ）Coordination amount (g) N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-toxylcarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine 1-3-carboxy] ethyl}- N-Cyclohexyl-4- (3,4-dihydrocarbostyryl-6-yl) oxybutyramide Polyethylene glycol [Molecular weight: 4000] (Japanese Pharmacopoeia) 0.3 Sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia) 0.9 Polyoxy Ethylene sorbitan monooleate (Japanese Pharmacopoeia) 0.4 Sodium metabisulfite 0.1 Methyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.18 Propyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.02 Distilled water for injection 100 (Ml)

【００９９】[0099]

【製剤例１２】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇのＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−フェ
ニルピリジン−３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミドを含有する経口使用のため１０００錠の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが次の処方によって調製される。調製法
は前記カプセル剤の調製法に従った。[Formulation Example 12] Preparation of capsules 10 mg each of N- {2- [1,4-dihydro-
1000 tablets of 2 pieces hard containing 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridine-3-carboxy) ethyl] -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide for oral use Gelatin capsules are prepared according to the following formulation. The preparation method was in accordance with the preparation method of the capsule.

【０１００】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−３−カルボ キシ）エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボ １０ スチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 以下本発明有効成分化合物の薬理試験結果を挙げる。Coordination amount (g) N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridine-3-carboxoxy) ethyl] -N-cyclohexyl-4 -(6-Carbo 10 styryloxy) butyramide Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80 Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30 Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5 Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1 or less The present active ingredient compound List the results of the pharmacological test.

【０１０１】[0101]

【薬理試験１】冠血流量及び血圧を矢倉らの方法（日薬
理誌第５７巻３８０〜３９１頁（１９６１）及び平らの
方法［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,Vol 6,３０１〜３
１６頁（１９７６）］に従い測定した。即ち、ペントバ
ルビタールのナトリウム塩３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
により麻酔を行なった体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成犬
を背位に固定し、人工呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリ
ン処理（５００Ｕ／ｋｇ、１時間毎に１００Ｕ／ｋｇの
追加投与）した後、以下の実験を行なった。[Pharmacological test 1] For coronary blood flow and blood pressure, the method of Yakura et al. (Nippon Pharmacog. Vol. 57, pp. 380-391 (1961)) and the flat method [Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.
16 (1976)]. That is, a mixed breed male and female dog having a body weight of 8 to 13 kg anesthetized by intravenous administration of pentobarbital sodium salt 30 mg / kg was fixed in the dorsal position, thoracotomy was performed under artificial respiration, and heparin treatment (500 U / kg, an additional administration of 100 U / kg every hour), and the following experiments were conducted.

【０１０２】即ち、右心耳より冠状静脈洞へモラビッツ
カニューレを挿入し、流出する静脈血を右頸静脈へ還流
させ、途中に装着した観血的血流プローブにより電磁血
流計にて血流量を測定した。左心室前壁に心収縮力ピッ
クアップを装着して心収縮力を、大腿動脈より血圧を、
またその脈波により心拍数を夫々測定した。試験化合物
は、大腿静脈に挿入したカニューレより投与した。試験
化合物投与による冠血流量増加量を第１表に、同血圧の
変化量を第２表に夫々示す。尚、各表において試験化合
物は、以下の通りである。That is, a Moravitz cannula was inserted from the right atrial appendage into the coronary sinus, the venous blood that flowed out was circulated to the right jugular vein, and the blood flow was measured with an electromagnetic blood flow meter by an invasive blood flow probe attached midway. Was measured. By attaching a systolic force pickup to the anterior wall of the left ventricle, the systolic force and blood pressure from the femoral artery,
Moreover, the heart rate was measured by the pulse wave. The test compound was administered through a cannula inserted into the femoral vein. Table 1 shows the increase in coronary blood flow by administration of the test compound, and Table 2 shows the change in blood pressure. The test compounds in each table are as follows.

【０１０３】供試化合物 No. １．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プ
ロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ２．…５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ３．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ４．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ５．…６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ６．…７−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ７．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ８．…６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カルボス
チリル ９．…８−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 10．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチ
リル 11．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プ
ロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 12．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−
（２−プロピニルオキシ）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 13．…８−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 14．…７−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 15．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝カルボスチ
リル 16．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 17．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 18．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝カルボスチ
リル 19．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−８−アリ
ルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 20．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチ
リル 21．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 22．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カルボス
チリル 23．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキ
シ｝カルボスチリル 24．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 25．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 26．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 27．…６−［４−（２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 28．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 29．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 30．…Ｎ−｛２−［１，４−ジメチル−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 31．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（３，４−ジヒドロ−６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド 32．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（５−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 33．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 34．…Ｎ−［２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−
３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 35．…Ｎ−［２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−
３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−エチル−４−（６−カ
ルボスチリルオキシ）ブチルアミド 36．…４−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カ ルボスチリル 37．…４−メチル−６−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキ
シ｝カルボスチリル 38．…６−［３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ）プロポキシ］カルボスチリルTest Compound No. 1. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-propenyloxy-3,4-dihydro Carbostyril 2. ... 5- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 3. 6- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 4. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -3,4
-Dihydrocarbostyril 5. ... 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -3,4
-Dihydrocarbostyril 6. 7- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -3,4
-Dihydrocarbostyril 7. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo Styryl 8. 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} carbostyril 9. ... 8- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -3,4
-Dihydrocarbostyril 10. 6- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} carbostyril 11. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-propoxy-3,4-dihydrocarbo Styryl 12. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-
(2-propynyloxy) -3,4-dihydrocarbostyril 13. ... 8- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 14. 7- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 15. 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} carbostyril 16. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 17. ... 5- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 18. 5- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} carbostyril 19. ... 5- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -8-allyloxy-3,4-dihydrocarbo Styryl 20. 6- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} carbostyril 21. ... 6- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 22. ... 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} carbostyril 23. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl)-
1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} carbostyril 24. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl)-
1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 25. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-
Dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,
4-dihydrocarbostyril 26. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 27. 6- [4- (2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-
3-Carboxy) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril 28. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-
Dihydrocarbostyril 29. ... 6- {4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonyl) -1,4-
Dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,
4-dihydrocarbostyril 30. ... N- {2- [1,4-dimethyl-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6- Carbostyryloxy) butyramide 31. ... N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (3,3) 4-dihydro-6-carbostyryloxy) butyramide 32. ... N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (5- Carbostyryloxy) butyramide 33. ... N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6- Carbostyryloxy) butyramide 34. ... N- [2- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridine-
3-carboxy) ethyl] -N-cyclohexyl-4-
(6-Carbostyryloxy) butyramide 35. ... N- [2- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridine-
3-Carboxy) ethyl] -N-ethyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide 36. ... 4- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} carbostyril 37. ... 4-methyl-6- {3- [2,6-dimethyl-5]
-Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-
1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} carbostyril 38. ... 6- [3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-
3-carboxy) propoxy] carbostyryl

【０１０４】[0104]

【表１】 [Table 1]

【０１０５】[0105]

【表２】 [Table 2]

【０１０６】[0106]

【表３】 [Table 3]

【０１０７】以下、本発明に利用する有効成分化合物の
製造例を実施例として、また該化合物を得るための原料
化合物の製造例を参考例として挙げる。The production examples of the active ingredient compounds used in the present invention will be described below as Examples, and the production examples of raw material compounds for obtaining the compounds will be given as Reference Examples.

【０１０８】[0108]

【参考例１】水酸化カリウム４．２ｇをメタノール２０
０ｍｌに溶解し、これに５−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１０ｇを加え還流下に２−ブロムエ
タノール１０ｇを滴下する。滴下終了後４時間還流し、
濃縮後残渣に水を加えて不溶物を濾取する。水洗後メタ
ノールより再結晶して無色針状晶の５−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．１
ｇを得る。[Reference Example 1] 4.2 g of potassium hydroxide was added to methanol 20
It is dissolved in 0 ml, 10 g of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril is added thereto, and 10 g of 2-bromoethanol is added dropwise under reflux. After refluxing for 4 hours,
After concentration, water is added to the residue and the insoluble matter is collected by filtration. After washing with water and recrystallization from methanol, colorless needle crystals of 5- (2-hydroxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril 2.1 were obtained.
get g.

【０１０９】ｍｐ １７６〜１７８℃ 上記と同様にして、下記化合物を得る。Mp 176-178 ° C. In the same manner as above, the following compound is obtained.

【０１１０】５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−
プロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶（クロロホルムーヘキサン） ｍｐ ８０〜８１．５℃ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） ｍｐ １５３〜１５５℃ ６−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル 無色針状晶 ｍｐ １３２〜１３３℃5- (3-hydroxypropoxy) -8-
Propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril colorless needles (chloroform-hexane) mp 80-81.5 ° C 6- (2-hydroxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyryl colorless needles (hydrous methanol) mp 153-155 ° C. 6- (4-hydroxybutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril colorless needles mp 132-133 ° C.

【０１１１】[0111]

【参考例２】５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及びトリエチルアミン２
ｍｌを５０ｍｌのクロロホルムに加え、ジケテン１ｇを
これに滴下する。室温で２日攪拌後不溶物を濾去し、濾
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液、クロロホルム）にて精製し、濃縮後クロロ
ホルム−エーテルより再結晶して無色針状晶の５−（２
−アセトアセトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル１．５ｇを得る。Reference Example 2 5- (2-hydroxyethoxy) -3,4
-Dihydrocarbostyril 2 g and triethylamine 2
ml is added to 50 ml of chloroform and 1 g of diketene is added dropwise thereto. After stirring at room temperature for 2 days, the insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, chloroform), concentrated and recrystallized from chloroform-ether to give colorless needle crystals. 5- (2
1.5 g of -acetoacetoxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril are obtained.

【０１１２】ｍｐ １３４．５〜１３５．５℃ 上記と同様にして５−（３−アセトアセトキシプロポキ
シ）−８−プロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。Mp 134.5-135.5 ° C. In the same manner as above, 5- (3-acetoacetoxypropoxy) -8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril is obtained.

【０１１３】無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン） ｍｐ ６６〜６７℃Colorless needle crystals (chloroform-hexane) mp 66-67 ° C

【０１１４】[0114]

【参考例３】エタノール３０ｍｌに６−（２−アセトア
セトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及び
３−ニトロベンズルアルデヒド１ｇを加え、外部氷冷下
にピペリジン０．１ｍｌを加えて３日間室温にて攪拌す
る。濃縮後エーテルを加えて析出物を濾取し、クロロホ
ルム−エーテルより再結晶して６−｛２−［２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］エトキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル１．３ｇを得る。Reference Example 3 To 30 ml of ethanol, 2 g of 6- (2-acetoacetoxy) -3,4-dihydrocarbostyril and 1 g of 3-nitrobenzuraldehyde were added, and 0.1 ml of piperidine was added under cooling with external ice for 3 days. Stir at room temperature. After concentration, ether was added and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from chloroform-ether to give 6- {2- [2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetoxy] ethoxy}-
1.3 g of 3,4-dihydrocarbostyril are obtained.

【０１１５】淡黄色粉末状晶 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）；２．４５（３
Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７５
〜３．００（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．２７（２Ｈ，
ｍ）、４．４７〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、６．５０〜
６．７０（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．７０（３Ｈ，
ｍ）、７．９５〜８．３０（３Ｈ，ｍ）Light yellow powdery crystal NMR: δ (CDCl ₃ ) (ppm); 2.45 (3
H, s), 2.46 to 2.70 (2H, m), 2.75
~ 3.00 (2H, m), 4.00 to 4.27 (2H,
m), 4.47 to 4.65 (2H, m), 6.50 to
6.70 (3H, m), 7.25 to 7.70 (3H,
m), 7.95-8.30 (3H, m)

【０１１６】[0116]

【参考例４】３−ニトロベンズルアルデヒド１０ｇ及び
２−クロロエチレンアセトアセテート１１ｇをトルエン
１００ｍｌに溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込
む。室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを濾去
し残渣をイソプロパノールより再結晶して無色針状晶の
２−クロロエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート１０ｇを得る。Reference Example 4 10 g of 3-nitrobenzaldehyde and 11 g of 2-chloroethylene acetoacetate are dissolved in 100 ml of toluene, and hydrochloric acid gas is blown therein for 2 hours under ice cooling. After standing at room temperature for 2 days, the mixture is concentrated, and the residue is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated saline and saturated sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. Chloroform was removed by filtration, and the residue was recrystallized from isopropanol to obtain 10 g of colorless needle crystals of 2-chloroethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate.

【０１１７】ｍｐ ９５〜９７℃Mp 95-97 ° C

【０１１８】[0118]

【参考例５】７ 前記参考例３と同様にして得た３−ク
ロロプロピル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテート２５ｇ及びメチル ３−アミノクロトネート
１０ｇをメタノール１００ｍｌに加え４時間還流し一夜
放冷する。析出した沈殿を濾取しイソプロパノールより
再結晶して黄色プリズム状晶の３−クロロプロピル メ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト２２．７ｇを得る。[Reference Example 5] 25 g of 3-chloropropyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate and 10 g of methyl 3-aminocrotonate obtained in the same manner as in Reference Example 3 were added to 100 ml of methanol, refluxed for 4 hours, and allowed to stand overnight. Cool. The deposited precipitate was collected by filtration and recrystallized from isopropanol to give 3-chloropropyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-3 as yellow prismatic crystals.
22.7 g of nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate are obtained.

【０１１９】ｍｐ １４４〜１４５℃Mp 144-145 ° C.

【０１２０】[0120]

【参考例６】Ｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
１３．２ｇ、４−クロロブチルアセトアセテート１４．
６ｇ及びメチル及びメチル ３−アミノクロトネート
８．８ｇをイソプロパノール５０ｍｌに加え、４時間加
熱還流する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム）にて精製して、１
８．２ｇの黄色油状物の４−クロロブチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを得る。該化合物は下記ＮＭＲにより構造決
定された。Reference Example 6 O-trifluoromethylbenzaldehyde 13.2 g, 4-chlorobutyl acetoacetate 14.
6 g and 8.8 g of methyl and methyl 3-aminocrotonate are added to 50 ml of isopropanol and heated under reflux for 4 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give 1
8.2 g of yellow oil, 4-chlorobutylmethyl
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate is obtained. The structure of the compound was determined by the following NMR.

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．４７
〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、２．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）、３．２３〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．５０
（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．
３７〜５．５３（１Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．９７〜７．６０（４Ｈ，ｍ）NMR (CDCl ₃ ) δppm; 1.47
~ 1.87 (4H, m), 2.23 (6H, d, J = 2)
Hz), 3.23 to 3.50 (2H, m), 3.50
(3H, s), 3.80 to 4.20 (2H, m), 5.
37 to 5.53 (1H, m), 5.70 (1H, br
s), 6.97 to 7.60 (4H, m)

【０１２２】[0122]

【参考例７】金属マグネシウム２．８ｇ、２−ブロモ−
α，α，α−トリフルオロトルエン２５ｇ及びエーテル
１２０ｍｌより調製したグリニアール試薬に、Ｎ−メチ
ルホルムアニリド１５ｇを滴下する。３時間放置後反応
混合物に、氷冷下、希硫酸を滴下する。エーテル層を分
取し、飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄する。硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、２−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド１３．２ｇを得
る。[Reference Example 7] Metallic magnesium 2.8 g, 2-bromo-
15 g of N-methylformanilide is added dropwise to a Grignard reagent prepared from 25 g of α, α, α-trifluorotoluene and 120 ml of ether. After standing for 3 hours, dilute sulfuric acid was added dropwise to the reaction mixture under ice cooling. The ether layer is separated and washed with saturated saline and saturated sodium bicarbonate water. After drying over sodium sulfate, concentrate. Purify by vacuum distillation to
13.2 g of trifluoromethylbenzaldehyde are obtained.

【０１２３】ｂｐ ６２〜６５℃（１７ｍｍＨｇ）Bp 62-65 ° C. (17 mmHg)

【０１２４】[0124]

【参考例８】２−メチルメルカプトベンジルクロラド１
８ｇ及びヘキサミン３０ｇをクロロホルム２００ｍｌに
加え２時間還流する。濃縮後、残渣に２０％塩酸１００
ｍｌを加え２時間還流する。冷後、クロロホルム抽出
し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、
濃縮する。減圧蒸留で精製して２−メチルメルカプトベ
ンズアルデヒド９．０ｇを得る。[Reference Example 8] 2-Methylmercaptobenzyl chloride 1
8 g and 30 g of hexamine are added to 200 ml of chloroform and refluxed for 2 hours. After concentration, 100% 20% hydrochloric acid is added to the residue.
Add ml and reflux for 2 hours. After cooling, it was extracted with chloroform, washed with saturated saline and saturated sodium hydrogen carbonate,
Concentrate. Purification by vacuum distillation gives 9.0 g of 2-methylmercaptobenzaldehyde.

【０１２５】ｂｐ １４３〜１４７℃（１５ｍｍＨｇ）Bp 143-147 ° C. (15 mmHg)

【０１２６】[0126]

【参考例９】２−ホルミル安息香酸６ｇ及び炭酸カリウ
ム６ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え、室温攪拌下、これにヨ
ウ化メチル６ｇを滴下する。一夜室温で攪拌後、濃縮し
残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、メチル
２−ホルミルベンゾエート３ｇを得る。Reference Example 9 6 g of 2-formylbenzoic acid and 6 g of potassium carbonate were added to 30 ml of DMF, and 6 g of methyl iodide was added dropwise thereto while stirring at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the mixture is concentrated and the residue is extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purified by vacuum distillation, methyl
3 g of 2-formylbenzoate are obtained.

【０１２７】ｂｐ ９５℃（０．５ｍｍＨｇ）Bp 95 ° C. (0.5 mmHg)

【０１２８】[0128]

【参考例１０】メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ−５−カルボキシレート３ｇをＨＭＰＡ１０ｍ
ｌ及び３０％水酸化ナトリウム１．２ｍｌ中に溶解し、
エピブロモヒドリン１．４ｍｌを加え、室温で終夜攪拌
する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し
てメチル β，γ−エポキシプロピル ２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート２．６ｇを得る。Reference Example 10 3 g of methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy-5-carboxylate was added to 10 mg of HMPA.
1 and dissolved in 1.2 ml of 30% sodium hydroxide,
Add 1.4 ml of epibromohydrin and stir at room temperature overnight. Add water and extract with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from diethyl ether to give methyl β, γ-epoxypropyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5. -2.6 g of dicarboxylate are obtained.

【０１２９】[0129]

【参考例１１】３−ニトロベンズアルデヒド１０ｇ及び
２−クロロエチルアセトアセテート１１ｇをトルエン１
００ｍｌに溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込
む。室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し残渣をイソプロパノールより再結晶して無色針状晶の
２−クロロエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート１０ｇを得る。[Reference Example 11] 10 g of 3-nitrobenzaldehyde and 11 g of 2-chloroethylacetoacetate were added to 1 part of toluene.
It is dissolved in 00 ml and blown with hydrochloric acid gas for 2 hours under ice cooling. After standing at room temperature for 2 days, the mixture is concentrated, and the residue is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated saline and saturated sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. Chloroform was distilled off and the residue was recrystallized from isopropanol to obtain 10 g of colorless needle crystals of 2-chloroethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate.

【０１３０】ｍｐ ９５〜９７℃Mp 95-97 ° C

【０１３１】[0131]

【参考例１２】参考例１１と同様にして得た２−クロロ
エチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ート２５ｇ及びメチル ３−アミノクロネート１０ｇを
メタノール１００ｍｌに加え、４時間還流し、一夜放冷
する。析出した沈殿を濾取し、イソプロパノールより再
結晶して、黄色プリズム状晶の２−クロロエチル メチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト２２．７ｇを得る。[Reference Example 12] 25 g of 2-chloroethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate and 10 g of methyl 3-aminoclonate obtained in the same manner as in Reference Example 11 were added to 100 ml of methanol, refluxed for 4 hours, and allowed to cool overnight. To do. The deposited precipitate was collected by filtration and recrystallized from isopropanol to give 2-chloroethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-
22.7 g of nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate are obtained.

【０１３２】ｍｐ １４４〜１４５℃Mp 144-145 ° C.

【０１３３】[0133]

【参考例１３】２−クロロエチル メチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇ及びシ
クロヘキシルアミン６ｍｌをトルエン７０ｍｌに加え１
０時間還流する。冷後沈殿を濾去した後、濾液を濃縮
し、残渣をクロロホルム抽出する。５％塩酸水溶液、２
％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、クロロホルム−メタノール、２
０：１）にて精製して、Ｎ−シクロヘキシルアミノエチ
ル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート１．０ｇを得る。Reference Example 13 2-chloroethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate 4 g and cyclohexylamine 6 ml were added to toluene 70 ml to prepare 1
Reflux for 0 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, the filtrate is concentrated, and the residue is extracted with chloroform. 5% hydrochloric acid aqueous solution, 2
% Aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated and silica gel column chromatography (eluent, chloroform-methanol, 2
0: 1) and N-cyclohexylaminoethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4.
1.0 g of-(3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate is obtained.

【０１３４】黄色針状晶 ｍｐ ８４〜８７℃Yellow needles mp 84-87 ° C

【０１３５】[0135]

【参考例１４】ＤＭＦ１００ｍｌにＮ−シクロヘキシル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド７．４５ｇ及びトリエチル
アミン０．５ｍｌを加え、油浴にて８０〜９０℃に加熱
し、これにジケテン１．８ｇを滴下し、滴下終了後１時
間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に
て精製し、溶媒を真空で濾去して褐色油状のＮ−（２−
アセトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド６．３３ｇ
を得る。[Reference Example 14] To 100 ml of DMF was added 7.45 g of N-cyclohexyl-N- (2-hydroxyethyl) -4- (6-carbostyryloxy) butyramide and 0.5 ml of triethylamine, and the mixture was heated to 80 to 90 ° C in an oil bath. After heating, 1.8 g of diketene is added dropwise thereto, and after completion of the addition, the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), the solvent was removed by filtration under vacuum, and brown oily N- (2-
Acetoacetoxyethyl) -N-cyclohexyl-4-
(6-Carbostyryloxy) butyramide 6.33 g
To get

【０１３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９（１０Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．６７（２
Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４０〜３．７０（１Ｈ，
ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂
＝２Ｈｚ）、１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１２．５（１
Ｈ，ｂｓ）NMR (CDCl ₃ ) δ ppm; 0.8-
1.9 (10H, m), 1.95 to 2.35 (2H,
m), 2.20 (3H, s), 2.40 to 2.67 (2
H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H,
t, J = 6.6 Hz), 3.40 to 3.70 (1H,
m), 3.97 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.1
3 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.60 (1H,
d, J = 9.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2H)
z), 7.03 (1H, dd, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂
= 2 Hz), 1.27 (1H, d, J = 9.0 Hz),
7.60 (1H, d, J = 9.6Hz), 12.5 (1
H, bs)

【０１３７】[0137]

【参考例１５】ピリジン１０ｍｌに３−ニトロベンズア
ルデヒド０．９ｇ及びＮ−（２−アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロヘシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド２．７ｇを加え９０〜１００℃に２
０時間加熱する。濃縮後クロロホルム抽出し、飽和硫酸
水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００：１クロロホルム：メタノールで溶
出）にて精製、真空で乾燥し褐色油状のＮ−｛２−［２
−（３−ニトロベンジンリデン）アセトアセトキシ］エ
チル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド０．２ｇを得る。[Reference Example 15] 0.9 g of 3-nitrobenzaldehyde and 2.7 g of N- (2-acetoacetoxyethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide were added to 10 ml of pyridine, and the mixture was heated to 90 to 100 ° C. Two
Heat for 0 hours. After concentration, the mixture is extracted with chloroform, washed with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and a saturated saline solution, and dried with magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 100: 1 chloroform: methanol), dried in vacuum and brown oily N- {2- [2
0.2 g of-(3-nitrobenzylidene) acetoacetoxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide is obtained.

【０１３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９（１０Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．４０〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４３（３
Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
３．４０〜３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂ ＝２Ｈｚ）、７．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，
ｓ）、７．４５〜７．８３（３Ｈ，ｍ）、８．１０〜
８．３３（２Ｈ，ｍ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）NMR (CDCl ₃ ) δppm; 0.8-
1.9 (10H, m), 1.95 to 2.35 (2H,
m), 2.40 to 2.67 (2H, m), 2.43 (3
H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.5Hz),
3.40-3.70 (1H, m), 3.97 (2H, m
t, J = 6.5 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.
5Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.6Hz),
6.89 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.03 (1
H, dd, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂ = 2 Hz), 7.2
7 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H,
s), 7.45 to 7.83 (3H, m), 8.10
8.33 (2H, m), 12.5 (1H, bs)

【０１３９】[0139]

【参考例１６】２−シクロヘキシルアミノエチル メチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５，−ジカルボキシレ
ート１ｇをアセトン２０ｍｌに加えこれに炭酸カリウム
０．３４ｇ、水１ｍｌを加え外部氷冷攪拌下、４−クロ
ロブチリルクロリド０．３５ｇのアセトン溶液を滴下
し、滴下終了後氷冷下に１時間、次いで室温で３時間攪
拌する。濃縮後クロロホルム抽出し、０．５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液クロロホルム）にて精製、真空で乾燥
して黄色油状の２−［Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−シクロヘキシル］アミノエチル メチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．５ｇを
得る。Reference Example 16 2-Cyclohexylaminoethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-
Nitrophenyl) pyridine-3,5, -dicarboxylate 1 g was added to acetone 20 ml, potassium carbonate 0.34 g and water 1 ml were added thereto, and an acetone solution of 4-chlorobutyryl chloride 0.35 g was added under external ice cooling stirring. After the dropping, the mixture is stirred under ice cooling for 1 hour and then at room temperature for 3 hours. After concentration, extraction with chloroform, washing with 0.5N sodium hydroxide aqueous solution and saturated brine, drying and concentration with magnesium sulfate, purification of the residue by silica gel column chromatography (eluent chloroform), drying in vacuo and yellow oil. 2- [N- (4-chlorobutyryl) -N
0.5 g of -cyclohexyl] aminoethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate are obtained.

【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．２０（２Ｈ，
ｍ）、２．２７（６Ｈ，ｓ）、２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、３．２０〜３．７０（５Ｈ，ｍ）、
３．５５（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝７．２Ｈｚ，Ｊ₂ ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝７．２Ｈｚ，Ｊ₂
＝２．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）NMR (CDCl ₃ ) δ ppm; 0.8-
1.90 (10H, m), 1.90 to 2.20 (2H,
m), 2.27 (6H, s), 2.40 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.20 to 3.70 (5H, m),
3.55 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.
9Hz), 5.00 (1H, s), 6.65 (1H, b
s), 7.25 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.5
3 (1H, dd, J ₁ = 7.2Hz, J ₂ = 2.0H
z), 7.87 (1H, dd, J ₁ = 7.2 Hz, J ₂
= 2.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 2.0H
z)

【０１４１】[0141]

【実施例１】８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル１．６ｇ及び炭酸カリウム１．５ｇをＤＭＦ３
０ｍｌに加え８０〜９０℃に加熱し、これに３−ヨード
プロピルメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート５ｇのＤＭＦ溶液３０ｍｌを滴下する。
滴下終了後、５時間同温度で攪拌後、濃縮し、残渣をク
ロロホルム抽出し、水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、５％塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノール＝
１００：１）にて精製する。含水メタノールより再結晶
して８−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル２．９ｇを得る。Example 1 1.6 g of 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril and 1.5 g of potassium carbonate were added to DMF3.
In addition to 0 ml, the mixture was heated to 80 to 90 ° C., and 3-iodopropylmethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate 5 g DMF was added thereto. 30 ml of solution are added dropwise.
After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred for 5 hours at the same temperature and then concentrated. The residue is extracted with chloroform, washed successively with water, 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol =
Purify at 100: 1). Recrystallization from water-containing methanol to give 8- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -3,4-.
2.9 g of dihydrocarbostyril are obtained.

【０１４２】黄色板状晶 ｍｐ １６７〜１６７．５℃Yellow plate crystal mp 167 to 167.5 ° C.

【０１４３】[0143]

【実施例２〜４８】実施例１と同様にして下記第３表に
記載の実施例 No.２〜４８の各化合物を得る。Examples 2 to 48 In the same manner as in Example 1, each compound of Examples No. 2 to 48 shown in Table 3 below is obtained.

【０１４４】[0144]

【表４】 [Table 4]

【０１４５】[0145]

【表５】 [Table 5]

【０１４６】[0146]

【表６】 [Table 6]

【０１４７】[0147]

【表７】 [Table 7]

【０１４８】[0148]

【表８】 [Table 8]

【０１４９】[0149]

【表９】 [Table 9]

【０１５０】[0150]

【表１０】 [Table 10]

【０１５１】[0151]

【表１１】 [Table 11]

【０１５２】実施例３０の化合物 ＮＭＲ⁽¹⁾ ；δ（ＣＤＣｌ₃ 中、ｐｐｍ）＝１．３０〜
２．１５（８Ｈ，ｍ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．３
３〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．００（２
Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５
３（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０〜
４．３０（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．１
０（１Ｈ，ｂｓ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０〜
８．０５（５Ｈ，ｍ）。Compound of Example 30 NMR ⁽¹⁾ ; δ (ppm in CDCl ₃ ) = 1.30
2.15 (8H, m), 2.30 (6H, s), 2.3
3 to 2.55 (2H, m), 2.70 to 3.00 (2
H, m), 3.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.5
3 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.5H)
z), 4.03 (2H, t, J = 7Hz), 4.10
4.30 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.1
0 (1H, bs), 6.20 (1H, d, J = 9H
z), 6.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.10
8.05 (5H, m).

【０１５３】実施例３４の化合物 ＮＭＲ⁽²⁾ ；δ（ＣＤＣｌ₃ 中、ｐｐｍ）＝２．２５
（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．
９０（４Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜
３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．３０（３Ｈ，
ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．５０（３Ｈ，ｂ
ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．００〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ⁽²⁾ ；ν_KBr（ｃｍ^-1）＝３３４０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９５０（ｗ）、１６９０（ｓｈ．）、１６
８０（ｓ）、１６３０（ｓｈ．）、１５３０（ｓ）、１
５１０（ｓ）、１３５０（ｓ）。Compound of Example 34 NMR ⁽²⁾ ; δ (ppm in CDCl ₃ ) = 2.25
(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
90 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.50
3.90 (2H, m), 3.90 to 4.30 (3H,
m), 5.00 (1H, s), 6.50 (3H, b
s), 6.70 (1H, bs), 7.00 to 8.00
(4H, m), 8.81 (1H, bs) IR ⁽²⁾ ; ν _KBr (cm ^-1 ) = 3340 (m), 310
0 (w), 2950 (w), 1690 (sh.), 16
80 (s), 1630 (sh.), 1530 (s), 1
510 (s), 1350 (s).

【０１５４】実施例３５の化合物 ＮＭＲ⁽³⁾ ；δ（ＣＤＣｌ₃ 中、ｐｐｍ）＝２．００
（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３
Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜
５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．７０（３Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｂｓ）、７．１０〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ⁽³⁾ ；ν_KBr（ｃｍ^-1）＝３３５０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、２９６０（ｗ）、１７４５
（ｍ）、１６９０（ｓ）、１６８０（ｓ）、１６３０
（ｓｈ．）、１５３０（ｓ）、１５１０（ｓ）、１３５
０（ｓ）。Compound of Example 35 NMR ⁽³⁾ ; δ (ppm in CDCl ₃ ) = 2.00
(3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3
H, s), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.8
4 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (3H, s),
3.83 (2H, t, J = 6Hz), 4.23 (2H,
t, J = 5 Hz), 5.00 (1H, s), 5.10
5.30 (1H, m), 6.40-6.70 (3H,
m), 6.74 (1H, bs), 7.10 to 8.00
(4H, m), 8.96 (1H, bs) IR ⁽³⁾ ; ν _KBr (cm ⁻¹ ) = 3350 (m), 310
0 (w), 2980 (w), 2960 (w), 1745
(M), 1690 (s), 1680 (s), 1630
(Sh.), 1530 (s), 1510 (s), 135
0 (s).

【０１５５】実施例３６の化合物 ＮＭＲ⁽⁴⁾ ；δ（ＤＭＳＯ中、ｐｐｍ）＝２．２５（３
Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４７（３Ｈ，
ｓ）、３．７０〜４．１０（５Ｈ，ｍ）、４．９３（１
Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９
０〜８．００（８Ｈ，ｍ）、８．９７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ⁽⁴⁾ ；ν_KBr（ｃｍ^-1）＝３３５０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、１６９０（ｓｈ．）、１６
６０（ｓ）、１６２０（ｓ）、１５３０（ｓ）、１３５
０（ｓ）。Compound of Example 36 NMR ⁽⁴⁾ ; δ (in DMSO, ppm) = 2.25 (3
H, s), 2.27 (3H, s), 3.47 (3H,
s), 3.70 to 4.10 (5H, m), 4.93 (1
H, s), 6.41 (1H, d, J = 9 Hz), 6.9
0-8.00 (8H, m), 8.97 (1H, bs) IR ⁽⁴⁾ ; ν _KBr (cm ^-1 ) = 3350 (m), 310
0 (w), 2980 (w), 1690 (sh.), 16
60 (s), 1620 (s), 1530 (s), 135
0 (s).

【０１５６】実施例３７の化合物 ＮＭＲ⁽⁵⁾ ；δ（ＣＤＣｌ₃ 中、ｐｐｍ）＝２．２７、
２．３０（３Ｈ，eachｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、
２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．３
０（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｂｓ）、６．６１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０〜８．００（８
Ｈ，ｍ）、１２．３３（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ⁽⁵⁾ ；ν_KBr（ｃｍ^-1）＝３３４０（ｗ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、１７４５（ｍ）、１６９０
（ｓｈ．）、１６７０（ｓ）、１６３５（ｓ）、１５３
０（ｓ）、１３５０（ｓ）。Compound of Example 37 NMR ⁽⁵⁾ ; δ (ppm in CDCl ₃ ) = 2.27,
2.30 (3H, eachs), 2.27 (3H, s),
2.30 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.9
0 (2H, t, J = 5Hz), 4.25 (2H, t, J
= 5 Hz), 4.97 (1 H, s), 5.10-5.3
0 (1H, m), 6.35 (1H, bs), 6.61
(1H, d, J = 9 Hz), 6.70 to 8.00 (8
H, m), 12.33 (1H, bs) IR ⁽⁵⁾ ; ν _KBr (cm ^-1 ) = 3340 (w), 310
0 (w), 2980 (w), 1745 (m), 1690
(Sh.), 1670 (s), 1635 (s), 153
0 (s), 1350 (s).

【０１５７】尚第６表においてＤＭＦはジメチルホルム
アミドを、−Ｏ−ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基を意味する。In Table 6, DMF means dimethylformamide, and -O-THP means 2-tetrahydropyranyloxy group.

【０１５８】[0158]

【実施例４９】５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル２．０ｇ、５−メトキシカ
ルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３．
３ｇ及びジシクロヘキシカルボジイミド２．１ｇをＤＭ
Ｆ５０ｍｌに加え８０〜９０℃に５時間加熱する。冷
後、沈殿を濾去し濃縮残渣をクロロホルム抽出する。１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、５０：１クロロホルム−メタノ
ール）で精製し、クロロホルム−イソプロピルエーテル
から再結晶して黄色粉末状晶の５−｛２−［２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．
５ｇを得る。Example 49 5- (2-hydroxyethoxy) -3,
2.0 g of 4-dihydrocarbostyril, 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 3.
DM 3 g and 2.1 g dicyclohexylcarbodiimide
Add 50 ml of F and heat to 80-90 ° C for 5 hours. After cooling, the precipitate is filtered off and the concentrated residue is extracted with chloroform. 1
The extract was washed with an aqueous solution of N-sodium hydroxide and saturated brine, dried and concentrated with magnesium sulfate, purified by silica gel column chromatography (eluent, 50: 1 chloroform-methanol), and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give a yellow powder. Crystalline 5- {2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-dihydrocarbostyryl 0 ．
5 g are obtained.

【０１５９】ｍｐ２６２〜２６３．５℃Mp262-263.5 ° C.

【０１６０】[0160]

【実施例５０】実施例４９と同様にして、前記実施例 N
O.２、４〜８、１１〜１４、１６、２４、２６〜２９、
３２及び３３〜４８の各化合物を得る。[Embodiment 50] The same operation as in Embodiment 49
O.2, 4-8, 11-14, 16, 24, 26-29,
Compounds 32 and 33 to 48 are obtained.

【０１６１】[0161]

【実施例５１】６−｛２−［２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセトキシ］エトキシ｝３，４−ジヒドロ
カルボスチリル１．３ｇ及びメチル ３−アミノクロト
ネート０．５ｇをピリジン１０ｍｌに加え８時間還流す
る。濃縮後残渣をクロロホルムで抽出し飽和硫酸水素カ
リウム及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム−メタノール＝１００：１）
にて精製後、クロロホルム−エーテルより再結晶して６
−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル０．９２ｇを得る。Example 51 6- {2- [2- (3-Nitrobenzylidene) acetoacetoxy] ethoxy} 3,4-dihydrocarbostyril (1.3 g) and methyl 3-aminocrotonate (0.5 g) were added to 10 ml of pyridine. Reflux for an hour. After concentration, the residue is extracted with chloroform, washed with saturated potassium hydrogen sulfate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform-methanol = 100: 1).
After purification at 6, recrystallized from chloroform-ether to 6
0.92 g of-{2- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethoxy} -3,4-dihydrocarbostyril are obtained. ..

【０１６２】淡黄色粉末状晶 ｍｐ１７２．５〜１７４℃Pale yellow powdery crystal mp 172.5-174 ° C.

【０１６３】[0163]

【実施例５２】実施例５１と同様にして、前記実施例 N
o.１〜２５及び２７〜４８の各化合物を得る。[Embodiment 52] In the same manner as embodiment 51, the above-mentioned embodiment N
Each compound of o.1-25 and 27-48 is obtained.

【０１６４】[0164]

【実施例５３】５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝
−８−（２−テトラヒドロピラノキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１５ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌ、水３０ｍｌの混合液に加え１０％塩酸２ｍｌを加
えて室温で一夜攪拌する。濃縮後クロロホルム抽出し飽
和食塩水及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮する。残渣にエーテルを加え不溶物を濾取
し、含水メタノールから再結晶して黄色柱状晶の５−
｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジビトロピリジ
ン−３−カルボキシル］プロポキシ｝−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル８．９ｇを得る。Example 53 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,
4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy}
15 g of -8- (2-tetrahydropyranoxy) -3,4-dihydrocarbostyril was added to tetrahydrofuran 100
ml and 30 ml of water, 2 ml of 10% hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature overnight. After concentration, the mixture is extracted with chloroform, washed with saturated saline and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Ether was added to the residue, the insoluble matter was collected by filtration, and recrystallized from hydrous methanol to give a yellow columnar crystal.
{3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-
8.9 g of 4- (3-nitrophenyl) -1,4-divitropyridine-3-carboxyl] propoxy} -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril are obtained.

【０１６５】ｍｐ１９３．５〜１９４℃Mp 193.5 to 194 ° C.

【０１６６】[0166]

【実施例５４】５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
２．７ｇ、炭酸カリウム０．７ｇ及び臭化プロピル０．
７４ｇをアセトン３０ｍｌに加え３時間還流する。濃縮
後残渣をクロロホルム抽出し１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液と振り、生成する沈殿を濾去する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム−メタノール＝１００：１）にて精製し、濃縮
後残渣をメタノールから再結晶して５−｛３−［２，６
−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ］プロポキシ｝−８−プロポキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル０．８ｇを得る。Example 54 5- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,
4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy}
2.7 g of -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0.7 g of potassium carbonate and propyl bromide.
Add 74 g to 30 ml of acetone and reflux for 3 hours. After concentration, the residue is extracted with chloroform, shaken with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the formed precipitate is filtered off. The organic layer is washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform-methanol = 100: 1), and after concentration, the residue was recrystallized from methanol to give 5- {3- [2,6
0.8 g of -dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] propoxy} -8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril are obtained.

【０１６７】淡黄色プリズム状晶 ｍｐ１５０．５〜１５２．０℃Light yellow prismatic crystals mp 150.5 to 152.0 ° C.

【０１６８】[0168]

【実施例５５】実施例５４と同様にして、前記実施例 N
O.３、９、１５及び２４の各化合物を得る。[Example 55] The same as Example 54, except that
Each compound of O.3, 9, 15 and 24 is obtained.

【０１６９】[0169]

【実施例５６】６−（４−アセトアセトキシブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル３．２ｇ、２−メチ
ルメルカプトベンズアルデヒド１．５ｇ及びメチル ３
−アミノクロトネート１．２ｇをイソプロパノール２０
ｍｌに加え、８時間加熱還流する。濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム−メタノール＝５０：１）にて精製する。残渣に５０
％含水メタノールを加え、室温で２日攪拌して結晶化さ
せる。含水メタノールより再結晶して淡黄色針状晶の６
−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１．２ｇを得る。Example 56 6- (4-acetoacetoxybutoxy)
3.2 g of 3,3,4-dihydrocarbostyril, 1.5 g of 2-methylmercaptobenzaldehyde and methyl 3
-Amino crotonate 1.2 g isopropanol 20
Add to ml and heat to reflux for 8 hours. After concentration, the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform-methanol = 50: 1). 50 on the residue
% Hydrous methanol is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 days for crystallization. Recrystallized from hydrous methanol to give pale yellow needle crystals 6
1.2 g of-{4- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril are obtained. ..

【０１７０】ｍｐ９０〜９２℃Mp 90 to 92 ° C.

【０１７１】[0171]

【実施例５７】メチル β，γ−エポキシプロピル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３
ｇ、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１．２５ｇ及び炭酸カリウム１．１ｇのＤＭＦ３０ｍｌ
溶液を１００〜１２０℃で４時間加熱攪拌する。ＤＭＦ
を留去し水を加えクロロホルム抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製後、クロロホルム−イソプ
ロピルエーテルより再結晶して黄色粉末状の６−｛３−
［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１．２ｇを得る。該化合物
は下記ＮＭＲによりその構造を決定した。Example 57 Methyl β, γ-epoxypropyl
2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,
4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3
g, 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 1.25 g and potassium carbonate 1.1 g DMF 30 ml
The solution is heated and stirred at 100 to 120 ° C. for 4 hours. DMF
Is distilled off, water is added, and the mixture is extracted with chloroform. After washing with water and drying, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform → chloroform: methanol = 50: 1) and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give 6- {3- as a yellow powder.
[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-
(3-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-
3-carboxy] -2-hydroxypropoxy} -3,
1.2 g of 4-dihydrocarbostyril are obtained. The structure of the compound was determined by the following NMR.

【０１７２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ；２．２５
（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．
９０（４Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜
３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．３０（３Ｈ，
ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．５０（３Ｈ，ｂ
ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．００〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｂｓ）NMR δ (CDCl ₃ ) ppm; 2.25
(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.
90 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.50
3.90 (2H, m), 3.90 to 4.30 (3H,
m), 5.00 (1H, s), 6.50 (3H, b
s), 6.70 (1H, bs), 7.00 to 8.00
(4H, m), 8.81 (1H, bs)

【０１７３】[0173]

【実施例５８】実施例５７と同様にして適当な出発原料
を用いて前記実施例３６の化合物を得る。Example 58 The compound of the above-mentioned Example 36 is obtained in the same manner as in Example 57 by using appropriate starting materials.

【０１７４】[0174]

【実施例５９】６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ヒドロ
キシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル
０．８ｇのピリジン３ｍｌ溶液に、無水酢酸０．３ｍｌ
を加え、室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで
抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去してクロロホルム
−イソプロピルエーテルより再結晶して、黄色粉末状の
６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシ］−２−アセトキシプロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．４ｇを得
る。該化合物は下記ＮＭＲによりその構造を決定した。Example 59 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,
4-dihydropyridine-3-carboxy] -2-hydroxypropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 0.8g in a pyridine 3ml solution, acetic anhydride 0.3ml
And stir overnight at room temperature. Add water and extract with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give 6- {3- [2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) yellow powder. 0.4 g of -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] -2-acetoxypropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril is obtained. The structure of the compound was determined by the following NMR.

【０１７５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ；２．００
（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３
Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜
５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．７０（３Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｂｓ）、７．１０〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｂｓ）NMR δ (CDCl ₃ ) ppm; 2.00
(3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3
H, s), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.8
4 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (3H, s),
3.83 (2H, t, J = 6Hz), 4.23 (2H,
t, J = 5 Hz), 5.00 (1H, s), 5.10
5.30 (1H, m), 6.40-6.70 (3H,
m), 6.74 (1H, bs), 7.10 to 8.00
(4H, m), 8.96 (1H, bs)

【０１７６】[0176]

【実施例６０】実施例５９と同様にして適当な出発原料
を用いて前記実施例３７の化合物を得る。Example 60 The compound of the above-mentioned Example 37 was obtained in the same manner as in Example 59 by using appropriate starting materials.

【０１７７】[0177]

【実施例６１】クロロホルム２０ｍｌにＤＢＵ０．４４
ｇ及び４−（６−カルボスチリルオキシ）酪酸０．６ｇ
を溶解し、氷冷下にクロロギ酸イソブチル０．３６ｇを
滴下する。同温度で２時間攪拌後Ｎ−シクロヘキシルア
ミノエチル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート１ｇを加え、室温で一夜攪拌する。
沈殿を濾去し、濾液を５％塩酸水溶液、２％水酸化ナト
リウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１）にて精製
後含水メタノールから再結晶してＮ−｛２−［１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキ
シ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボ
スチリルオキシ）ブチルアミド０．４ｇを得る。Example 61: 0.44 of DBU in 20 ml of chloroform
g and 4- (6-carbostyryloxy) butyric acid 0.6 g
Is dissolved, and 0.36 g of isobutyl chloroformate is added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 2 hours, N-cyclohexylaminoethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-
Add 1 g of dicarboxylate and stir overnight at room temperature.
The precipitate is filtered off, and the filtrate is washed with 5% aqueous hydrochloric acid solution, 2% aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the product was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 50: 1) and recrystallized from hydrous methanol to give N- {2- [1,4-
0.4 g of dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide are obtained.

【０１７８】黄色粉末状晶 元素分析値（Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｎ₄ ０₉ として） 計算値（％） Ｃ：６４．７１ Ｈ：６．１６ Ｎ：８．１６ 分析値（％） Ｃ：６４．３５ Ｈ：６．１２ Ｎ：８．０６ ＩＲ（ＫＢｒ）：第１図に示す ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，Zero Ref.=ＴＭ
Ｓ）：第２図に示す[0178] Yellow powder JoAkira Elemental analysis _{(C 37 H 42 N 4 0} 9 ) Calculated value (%) C: 64.71 H: 6.16 N: 8.16 Analytical values (%) C: 64. 35 H: 6.12 N: 8.06 IR (KBr): NMR shown in FIG. 1 (90 MHz, CDCl ₃ , Zero Ref. = TM
S): shown in FIG.

【０１７９】[0179]

【実施例６２〜６６】実施例６１と同様にして下記第４
表に示す実施例６２〜６６の各化合物を得る。第４表に
は上記実施例６１の化合物も併記する。[Embodiments 62 to 66] The following fourth embodiment is carried out in the same manner as in Embodiment 61.
The compounds of Examples 62 to 66 shown in the table are obtained. Table 4 also shows the compound of Example 61.

【０１８０】[0180]

【表１２】 [Table 12]

【０１８１】[0181]

【表１３】 [Table 13]

【０１８２】尚第４表においてＩＰＥはイソプロピルエ
ーテルを示し、ＩＲ及びＮＭＲの測定条件は前記実施例
６１のそれらと同一である。In Table 4, IPE represents isopropyl ether, and the measurement conditions of IR and NMR were the same as those in Example 61.

【０１８３】また上記第４表記載の各化合物の元素分析
値測定結果を下記第５表に示す。Table 5 below shows the results of measuring elemental analysis values of the compounds shown in Table 4 above.

【０１８４】[0184]

【表１４】 [Table 14]

【０１８５】[0185]

【実施例６７】ＤＭＦ２０ｍｌに４−（３，４−ジヒド
ロ−６−カルボスチリルオキシ）酪酸１．２ｇ、２−シ
クロヘキシルアミノエチル メチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート２．０ｇ及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド１．１ｇを加えて６０℃で４
時間攪拌する。冷後沈殿を濾去し、濾液を濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）にて精製後、クロロホルム−イソプロ
ピルエーテルより再結晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］
エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒド
ロ−６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．４ｇ
を得る。該化合物は、前記実施例６２の化合物と同一の
物性を示した。Example 67 In 20 ml of DMF, 1.2 g of 4- (3,4-dihydro-6-carbostyryloxy) butyric acid, 2-cyclohexylaminoethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3- Nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate (2.0 g) and dicyclohexylcarbodiimide (1.1 g) were added, and the mixture was added at 4 ° C at
Stir for hours. After cooling, the precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give N- {2- [1,4-dihydro]. -2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4
-(3-Nitrophenyl) pyridine-3-carboxy]
Ethyl} -N-cyclohexyl-4- (3,4-dihydro-6-carbostyryloxy) butyramide 0.4 g
To get The compound had the same physical properties as the compound of Example 62 described above.

【０１８６】[0186]

【実施例６８】実施例６７と同様にして前記実施例６１
及び６３〜６６の各化合物を得る。[Embodiment 68] The embodiment 61 described above is carried out in the same manner as the embodiment 67.
And 63 to 66 of each compound are obtained.

【０１８７】[0187]

【実施例６９】６−ハイドロキシカルボスチリル１．６
ｇ、炭酸カリウム１．５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え８０
〜９０℃に加熱し、これに２−［Ｎ−（４−クロロブチ
リル）−Ｎ−シクロヘキシル］アミノエチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート６
ｇのＤＭＦ溶液を滴下し、滴下終了後６時間同温度で攪
拌する。濃縮後クロロホルム抽出し水、０．５Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液、５％塩酸及び飽和食塩水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル＝５０：１）にて精製する。含水メタノールから再結
晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド０．３ｇを得る。該化合物は、前記実施例６１の化
合物と同一の物性を示した。Example 69 6-Hydroxycarbostyril 1.6
g, 1.5 g of potassium carbonate was added to 30 ml of DMF, and 80
Heat to ~ 90 ° C and add to it 2- [N- (4-chlorobutyryl) -N-cyclohexyl] aminoethyl methyl.
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate 6
g of DMF solution is added dropwise, and after completion of the addition, the mixture is stirred for 6 hours at the same temperature. After concentration, extraction with chloroform is performed, and the extract is washed with water, a 0.5N sodium hydroxide aqueous solution, 5% hydrochloric acid and saturated saline. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 50: 1). Recrystallization from water-containing methanol gave N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl. 0.3 g of 4- (6-carbostyryloxy) butyramide is obtained. The compound had the same physical properties as the compound of Example 61 described above.

【０１８８】[0188]

【実施例７０】実施例６９と同様にして、前記実施例６
２〜６６の各化合物を得る。[Embodiment 70] The embodiment 6 is carried out in the same manner as the embodiment 69.
2 to 66 of each compound are obtained.

【０１８９】[0189]

【実施例７１】１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−３−カルボン酸３．０ｇ、Ｎ−（２−ハイド
ロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カル
ボスチリルオキシ）ブチルアミド３．８ｇ及びＤＣＣ
２．１ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え６０℃に２時間加熱す
る。冷後濾過し濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製し、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］エチ
ル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド０．３ｇを得る。該化合物は、前
記実施例６４の化合物と同一の物性を示した。Example 71 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl)
Pyridine-3-carboxylic acid 3.0 g, N- (2-hydroxyethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide 3.8 g and DCC
Add 2.1 g to 30 ml DMF and heat to 60 ° C. for 2 hours. After cooling, it is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5).
0: 1) and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give N- {2- [1,4-dihydro-
2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2
0.3 g of -nitrophenyl) pyridine-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide are obtained. The compound had the same physical properties as the compound of Example 64 described above.

【０１９０】[0190]

【実施例７２】実施例７１と同様にして前記実施例６１
〜６３、６５及び６６の各化合物を得る。[Embodiment 72] The embodiment 61 is carried out in the same manner as the embodiment 71.
˜63, 65 and 66 compounds are obtained.

【０１９１】[0191]

【実施例７３】メタノール２０ｍｌにＮ−｛２−［２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］エチ
ル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド３ｇ、３−アミノクロトン酸メチ
ル０．６ｇを加え１５時間加熱還流する。濃縮後残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール＝５０：１）にて精製する。含水メタノール
より再結晶して黄色粉末状のＮ−｛２−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］
エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチ
リルオキシ）ブチルアミド０．３ｇを得る。該化合物は
前記実施例６１と同一の物性を示した。Example 73 N- {2- [2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetoxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide (3 g) and methyl 3-aminocrotonate (0.6 g) are added, and the mixture is heated under reflux for 15 hours. After concentration, the residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform-
Purify with methanol = 50: 1). Recrystallization from water-containing methanol gave yellow powdery N- {2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4].
-(3-Nitrophenyl) pyridine-3-carboxy]
0.3 g of ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyryloxy) butyramide is obtained. The compound had the same physical properties as in Example 61.

【０１９２】[0192]

【実施例７４】実施例７３と同様にして前記実施例６２
及び６３の各化合物を得る。[Embodiment 74] Similar to embodiment 73, the embodiment 62
And 63 of each compound are obtained.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】実施例６１で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。FIG. 1 is an IR spectrum diagram of a compound obtained in Example 61.

【図２】実施例６１で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。FIG. 2 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 61.

【図３】実施例６２で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。3 is an IR spectrum diagram of the compound obtained in Example 62. FIG.

【図４】実施例６２で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。4 is an NMR spectrum diagram of a compound obtained in Example 62. FIG.

【図５】実施例６３で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。5 is an IR spectrum diagram of the compound obtained in Example 63. FIG.

【図６】実施例６３で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。FIG. 6 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 63.

【図７】実施例６４で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。7 is an IR spectrum diagram of the compound obtained in Example 64. FIG.

【図８】実施例６５で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。FIG. 8 is an IR spectrum diagram of the compound obtained in Example 65.

【図９】実施例６５で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。9 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 65. FIG.

【図１０】実施例６６で得られる化合物のＩＲスペクト
ル図である。10 is an IR spectrum diagram of the compound obtained in Example 66. FIG.

【図１１】実施例６６で得られる該化合物のＮＭＲスペ
クトル図である。11 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 66. FIG.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:00 215:00 307:00） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Office reference number FI technical display area (C07D 401/12 211: 00 215: 00) (C07D 405/14 211: 00 215: 00 307: 00)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ のいずれかひとつは、以下の側鎖を示
し、他は水素原子を示す。またＲ¹ は低級アルキル基で
あってもよく、Ｒ⁵ は水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−
テトラヒドロピラニルオキシ基を示してもよい。カルボ
スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又
は二重結合を示す。 【化２】 （Ｒ⁶ 〜Ｒ⁸ は夫々低級アルキル基を、Ｒ⁹ はニトロ
基、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級
アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基又は低級アルコキシカルボニル基を、ｍは
０又は１〜３の整数を、Ａは置換基として水酸基又は低
級アルカノイルオキシ基を有することのある低級アルキ
レン基を、Ｒ¹⁰は低級アルキル基又はシクロアルキル基
を、Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又は１を夫々
示す。）］で表わされるカルボスチリル誘導体及びその
塩の少なくとも１種を有効成分として含有することを特
徴とする降圧剤。What is claimed is: 1. A general formula: [In the formula, any one of R ^{1 to} R ⁵ represents the following side chain and the other represents a hydrogen atom. R ¹ may be a lower alkyl group, and R ⁵ is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group or 2-
It may represent a tetrahydropyranyloxy group. The carbon-carbon bond between the 3-position and 4-position of the carbostyril skeleton represents a single bond or a double bond. [Chemical 2] (R ^{6 to} R ⁸ are each a lower alkyl group, R ⁹ is a nitro group, a lower alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or a lower alkoxycarbonyl group, m is an integer of 0 or 1 to 3, A is a lower alkylene group which may have a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group as a substituent, R ¹⁰ is a lower alkyl group or a cycloalkyl group, and B is a lower alkylene group. , And n represents 0 or 1, respectively.)] An antihypertensive agent containing at least one kind of a carbostyril derivative represented by the formula [1] or a salt thereof as an active ingredient.