JPH0528701B2 - - Google Patents

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JPH0528701B2
JPH0528701B2 JP59212812A JP21281284A JPH0528701B2 JP H0528701 B2 JPH0528701 B2 JP H0528701B2 JP 59212812 A JP59212812 A JP 59212812A JP 21281284 A JP21281284 A JP 21281284A JP H0528701 B2 JPH0528701 B2 JP H0528701B2
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JP
Japan
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chloro
formula
isoindole
dihydro
sulfonamide
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JP59212812A
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JPS60104064A (ja
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Emu Doratsuku Terensu
Ei Maachin Terisu
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS60104064A publication Critical patent/JPS60104064A/ja
Publication of JPH0528701B2 publication Critical patent/JPH0528701B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イソインドール誘導体、医薬として
使用可能なその塩及びその合成法に関する。本発
明の他の面は、活性成分として本発明の化合物を
含有する医薬用組成物及び利尿剤が必要とされる
場合の処置法に関する。 ヨーロツパ特許出願26749は、次の一般式(1)の
抗精神薬として有用な２−（ベンジルピペリジニ
ル）−フタルイミジン誘導体を開示している。 （式中R0、R1、並びにR2は、独立して水素、
ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、或い
はトリフロロメチルである）。(1)の化合物は、神
経薬理学的に活性であり、精神障害、特に精神分
裂症及び繰病の処置に有効であると報告されてい
る。 コーニツシユら、J.Pharm.Pharmacol.，18、
65〜80（1966）は、利尿剤クロレキソロン(2)に関
連するフタルイミド及び１−オキソイソインドリ
ンの製造開示している。 ヒモリら、Jpn.J.Pharmacol.1978、28(6)、811
〜818は、無麻酔腎性高血圧犬におけるクロレキ
ソロンとβ−アドレナリン作動遮断剤、アロプレ
ノロールの組合せの抗高血圧効果を研究し、処置
の第２日の後血圧の有意の低下を見出した。 スズキら、日本薬学雑誌、1972、68(3)、276〜
289（Chem.Abs.81：58265d）は、降圧利尿剤、
ヒドロフロメチアジド、トリアムテレン、クロレ
キソロンなどが自然発症高血圧ラツトにおいて有
利な効果を有することを報告した。 フアン・ダイク・ジユニアの米国特許3579524
は、一般式(3)のフタリミジンのアミノアルキル誘
導体を開示している。 （式中ｎは２〜５であり、R2はＨ又はOHであ
り、そしてR1アミノ窒素はピペリジニル、モル
ホリニル、ピペラジニルなどの異項環部分の一部
分である）。これらの化合物は、犬において血圧
の段階的低低下を生じる抗高血圧剤である。 その最も広い面においては、本発明は一般式 （式中Ｘはハロゲンである；Ａは１〜４の炭素原
子のアルキレン残基である；R1は低級アルキル
である；R2は低級アルキル又は７〜10個の炭素
原子のフエニルアルキルであるか；或いはR1及
びR2は、それらがついている窒素と合してピペ
リジノ又はモルホリノを示すか又は更に基Ａとも
一緒になりピリジニルであつてよい）の化合物；
或いは医薬として使用可能なその塩を特徴とする
利尿性を有する３−オキソインドール化合物に関
する。 本発明中使用される用語「低級アルキル」及び
「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子、好
適には４以下の炭素原子を有する直鎖及び枝分れ
鎖両方の炭素残基を意味すると理解されるべきで
ある。炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、イソ
プロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピル、三級ブチル、ヘキシルなどで
ある。本発明中使用される用語「アルキレン」
は、１〜４個の炭素原子の枝分れ鎖及び好適には
直鎖の２価の残基をいう。更に本発明中使用され
る用語「ハロゲン」は、その群の全メンバー、し
かし好適には塩素、臭素及びフツ素を意味する。
用語「フエニルアルキル」は、ベンジル、フエニ
ルエチル、フエニルプロピル、フエニルイソプロ
ピルなどのような残基を含む。 本発明の医薬として使用可能な酸付加塩は、陰
イオンが塩の毒性及び薬理学的活性に有意には寄
与しないものであり、従つて式の塩基の薬理学
的均等物と考えられる。 式の物質の塩生成の目的には、塩酸その他ハ
ロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
ヒドロマレイン酸又はピルビン酸、フマル酸、安
息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アンスラニル酸、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリシル酸、或いはｐ
−アミノサリシル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチ
レンスルホン酸、ハロゲノベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又は
スルフアニル酸のような脂肪族、脂環族、芳香族
カルボン酸又はスルホン酸のような医薬として使
用可能な酸を挙げることができる。 常法を使用して塩を製造する。かくして、水、
酢酸エチル、メタノール、ジメチルホルムアミド
などのような不活性溶媒中式の塩基を選択され
た酸と混合し、常用の濃縮又は結晶化技術によつ
て塩を単離することが用いられる。場合によつて
は、式の塩は、水和の形態、例えば、ヘミ水和
物、モノ水和物、セスキ水和物とし得られる；こ
のような形態は、本発明の範囲内であると理解さ
れるべきである。 本発明によれば、式 （式中Ｘはハロゲンである；Ａは１〜４個の炭素
原子の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基で
ある；R1は低級アルキルである；R2は級アルキ
ル又は７〜10個の炭素原子のフエニルアルキルで
あるか；或いはR1及びR2は、それらがついてい
る窒素と合してピペリジノ又はモルホリノを表す
か又は更に基Ａとも一緒になりピリジニルである
を特徴とする化合物が (a) 式の１，３−ジオキソイソインドール化合
物又は式の１−ヒドロキシ−３−オキソイソ
インドール化合物 （式中Ｘ、Ａ、R1及びR2は、上に定義され
たとおりである）を還元するか；或いは式の
４−アミノピペリジン化合物 （式中Ａ、R1及びR2は、上に定義されたとお
りである）不活性溶媒中式のスルフアモイル化
合物 （式中Ｘは上に定義されたとおりである；R3
はアミノ、ハロゲン、或いは低級アルコキシで
ある；そしてR4はハロゲン又は残基R4CH2−
として合してカルバモイル又はホルミルである
か；或いはR3及びR4は、合して酸素である）
と反応させる ことよりなる方法によつて得られる。 式の１＋３−ジオキサイソインドール化合物
又は式の１−ヒドロキシ−３−オキサイソインド
ール化合物の還元は、反応不活性溶媒中亜鉛及び
酢酸又はスズ及び濃塩酸を用いて60〜150゜の範囲
の高温において６〜48時間実施される。亜鉛−酢
酸の場合には、100〜150゜の温度が好適であり、
還元は酢酸中還流温度において実施されるのが便
利である。亜鉛−酢酸を用いる還元によつて得ら
れる式の化合物は、塩基性にすること、抽出及
び抽出物をつぶすこと又は粗抽出液から酸付加塩
を沈殿させることのような常用の技術によつて精
製される。スズ／濃塩酸還元の場合（好適にはメ
タノール中60〜100゜において実施される）、式
の生成物は、スズ塩と比較的安定なコンプレツク
スを形成する；そして精製は、酸性条件下硫化水
素又はメタノールのような不活性溶媒中テトラメ
チレンジアミンでスズコンプレツクス型の式の
生成物を処理してスズを夫々不溶性硫化物又はテ
トラメチレンジアミンコンプレツクスとして沈殿
させることによつて実施される。式及び式の
化合物の還元は、軽金属水素化物の使用のような
他の常用によつて実施してよい。 本発明の一部分であると考えられる式の化合
物は、対応する１，３−ジオキソイソインドール
を100゜未満、好適には室温又はその付近において
酢酸中過剰の亜鉛を用いて還元することによつて
得られる。 式の中間体は、当該技術に一般に既知であ
り、常法によつて製造される。 式のスルフアモイル中間体は、詳細には次の
ような化合物を含む： 上のヨーロツパ特許出願26749に例示されてい
るとおり式の中間体の製造の際既知の方法が用
いられる。 式の化合物は、ヒトにおける効果と相関して
いることが知られている標準の薬理学的試験モデ
ルによつて示されるように、利尿の性質を有して
いる。例として、リプシ24ら（J.Pharmacol.
Exp.Therap.79、97（1943）の無麻酔ラツトの利
尿スクリーニンゲを挙げることができる。この試
験においては、利尿、ナトリウム***及びカリウ
ム***活性の用量反応曲線が経口投与によつて決
定され、式の化合物は、0.3〜30mg／体重Kgの
範囲の用量において有意の利尿性を示す。 上述したように、式の化合物は利尿性を有す
る。かくして、本発明の他の一実施態様は、利尿
剤を必要とする哺乳類に利尿有効量の式の化合
物又は医薬として使用可能なその塩を全身投与す
ることよりなる方法に向けられている。全身投与
とは、経口及び非経口径路の両方を含むものであ
り、経口が好適である。非経口投与の例は、筋肉
内、静脉内、腹腔内、直腸及び皮下投与である。
投薬量は、投与の形態及び選択される特定の化合
物によつて変る。しかし、有効な一つ又は複数の
投薬単位で式を特徴とする化合物を哺乳類体重
Kg当り約0.05〜50mg投与することが一般に十分で
ある。常法の臨床に従つて、式の利尿剤は、有
効であると考えられる量より実質的に少ない量の
化合物が投与される。適当な治験の後利尿反応が
不十分である場合には、至適の利尿効果に達する
まで少しづつ投薬量を増大させる。大ていの場合
には、至適用量は、体重Kg当り0.05〜25mg又はKg
当り0.05〜10mgの範囲内にはいり、式の化合物
は、AMA Drug Evaluation750〜753（イリノイ
州シカゴ、アメリカ医学会、５版）に記載されて
いる臨床上有用なサイアザイド及び関連化合物と
同様に使用することができるということが意図さ
れている。 利尿法を実施する際、式の活性成分及び医薬
として使用可能なその酸付加塩は、好適には医薬
として使用可能な担体と共に投与され、このよう
な組成物は、本発明の一部分を構成する。経口使
用のための適当な投薬形態は、錠剤、分散性粉
末、顆粒、カプセル、シロツプ及びエリキシルで
ある。非経口形態の例は、溶液、懸濁液、分散
液、乳濁液などである。経口使用のための組成物
は、甘味剤、付香剤、着色剤及び保存剤のような
１種又はそれ以上の常用の補助剤を、適当な医薬
としての外観の組成物を得るために含有していて
よい。錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、乳糖及びタルクのような不活性増量剤；デン
プン及びアルギン酸のような造粒及び崩壊剤；ゼ
ラチン及びアカシアのような結合剤及びステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのよ
うな滑剤を含む医薬として使用可能な常用の賦形
剤と混合した活性成分を含有していてよい。錠剤
は、被覆加工しなくても、又は胃腸管内の崩壊及
び吸収をおくらせ、それによつて長期に亘つて徐
放効果を得るために既知の技術によつて被覆加工
されていてもよい。同様に、懸濁液、シロツプ、
並びにエレキシルは、懸濁化剤（例えばメチルセ
ルロース、トラガント、並びにアルギン酸ナトリ
ウム）、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリエチレ
ンステアレート）及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
チルのような保存剤のようなこのような組成物に
利用される常用の賦形剤のいずれかと混合した活
性成分を含有していてよい。カプセルは、単独で
か又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム及びカオ
リンのような不活性固体増量剤と混合した活性成
分を含有していてよい。注射用組成物は、当該技
術において知られているとおり処方してよく、上
に挙げたものと同一又は類似の適当な分散又は湿
潤剤及び懸濁化剤を含有していてよい。 次の実施例は、例示として示され、本発明の精
神の範囲内で多くの本発明の改変が可能であるの
で、どのようにも本発明を限定するものではな
い。温度はすべて摂氏の度であり、トーマス・フ
ーバー毛細管装置を用いてとつた融点は補正され
ていない。核磁気共嗚（NMR）スペクトルデー
タ（内部基準としてテトラメチルシラン、ppm単
位の化学シフトデータ値を用いる）を報告する際
常用の略号が用いられる。 例 １ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−（２−ピリジニルメチル）−1H−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド−ｎ−ペ
ンタノール150ml中４−クロロ−５−スルフア
モイルフタルイミド（8.4ｇ、0.032モル）と２
−（アミノメチル）ピリジン（3.46ｇ、0.032モ
ル）との混合物を130〜135℃において６時間加
熱し、冷却し、過した。還流の間、ガス導入
管を溶媒の表面の下に置き、乾燥窒素を溶液に
通じて発生したアンモニアの除去を容易にし
た。フイルターケーキを１：２ジオキサン−ｎ
−ヘキサンで洗浄して１，３−ジオキソイソイ
ンドール中間体(a)、mp245〜247゜7.8ｇ（69％）
を得た。試料をジメチルホルムアミド−エタノ
ールから結晶化させて分析上純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド、mp246〜248゜を得
た。 分析 C14H10ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
47.80；Ｈ，2.87；Ｎ，11.94。実験値：Ｃ，
47.84；Ｈ，3.06；Ｎ，12.08。 温度（反応時間）125〜135゜（４時間）、次に
100〜110゜（16時間）、そして最後に130〜135゜
（６時間）において実施した0.06モルの製造に
より80％の収量の６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンア
ミド、mp240〜242゜を得た。 (b) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドのスズ−
塩酸還元−上の(a)１，３−ジオキソイソインド
ール（18ｇ、0.051モル）、メタノール120ml及
び濃塩酸60mlの混合物を加熱し、次に示すとお
り30メツシユの顆粒状スズ金属を添加した：15
ｇ、65〜70゜において６時間、次に８ｇ、60〜
65゜において16時間そして最後に６ｇ、70〜75゜
において７時間。反応混合物を冷却し、過
し、約60mlの容量に濃縮した。濃縮した混合物
にメタノール約60mlを添加し、放置してスズ塩
コンプレツクス10ｇを得た。このものを、50％
メタノール１リツトル及び1N塩酸20mlと撹拌
し、一方45〜50゜において１時間硫化水素
（H2S）をゆつくり導入した。この混合物を45
〜50゜において16時間撹拌し、次にわずかに濃
縮して過剰のH2Sを除去した。液を約50mlま
で濃縮し、6N塩酸１mlで希釈し、冷却して白
色固体2.2ｇ（12％）を得た。水性メタノール
から結晶化させて分析上純粋な６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−ピ
リジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミドを塩酸塩、mp264〜266゜とし
て得た。 分析 C14H12ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，44.94；Ｈ，3.50；Ｎ，11.23。実験値：Ｃ，
45.13；Ｈ，3.50；Ｎ，11.42。 NMR（DMSO−d6）：4.70（2H，ｓ）；5.06
（2H，ｓ）；7.72（3H，ｍ）；7.95（1H，ｓ）；
8.22（2H，ｍ）；8.70（1H，ｍ）；8.90（1H，bs）。 (c) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−1H−
イソインドール−５−スルホンアミドの亜鉛−
酢酸還元−酢酸800ml中(a)の１，３−ジオキソ
イソインドールに亜鉛末（0.5モル）を一度に
添加する。反応混合物を室温において1.0時間
撹拌し、次に６時間加熱還流し、その間夫々
３、４及び５時間の終りに亜鉛9.0ｇづつを添
加する。一夜撹拌後、反応混合物を過し、
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物に更に水を添
加し、真空で根跡の酢酸を除去する。残留物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び熱酢酸エチルの
ような非混和性の有機溶媒と共に撹拌する。有
機画分を分離し、MgSO4上乾燥し、濃縮して
生成物を遊離塩基として得る。この遊離塩基を
ジメチルホルムアミドに取り、エタノール性塩
化水素で酸性にして６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−（２−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンア
ミド塩酸塩を得る。 例 ２ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−（３−ピリジニルメチル）−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド−例１(a)
の操作に従つて４−クロロ−５−スルフアモイ
ルフタルイミドと３−（アミノメチル）ピリジ
ンとの混合物を反応させて73％の収量の１，３
−ジオキソイソインドール中間体を得た。この
ものをジメチルホルムアミド−メタノールから
結晶化させて分析上純粋な６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−（３−ピ
リジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミド、mp210〜212゜を得た。 分析 C14H10ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
47.80；Ｈ，2.87；Ｎ，11.94。実験値：Ｃ，
48.06；Ｈ，2.95；Ｎ，11.90。 (b) 例１(b)の操作に従つて上の(a)１，３−ジオキ
ソイソインドールを顆粒状スズで還元し、
H2S／希塩酸で精製し、生成物（13％の収量）
を水性メタノールから結晶化させて６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−
ピリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミドを塩酸塩、mp278〜280゜
（分解）として得た。 分析 C14H12ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，44.94；Ｈ，3.50；Ｎ，11.23。実験値：Ｃ，
45.02；Ｈ，3.50；Ｎ，11.30。 NMR（DMSO−d6）：4.61（2H，ｓ）；4.97
（2H，ｓ）；7.81（2H，bs）；７・92（1H，ｓ）；
７・96（1H，ｍ）；8.25（1H，ｓ）；8.43（1H，
ｍ）；8.84（2H，ｍ）；９・80（1H，bs）。 例 ３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−〔２−（２−ピリジニルメチル）エチル〕
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕
−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
−例１(a)に従つて４−クロロ−５−スルフアモ
イルフタルイミドと２−（２−アミノエチル）
ピリジンとの混合物を反応させて81％の収量の
１，３−ジオキソイソインドール中間体を得
た。このものをジメチルホルムアミド−メタノ
ールから結晶化させて分析上純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミド、mp240〜
241゜を得た。 分析 C15H12ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
49.25；Ｈ，3.31；Ｎ，11.49。実験値：Ｃ，
49.50；Ｈ，3.39；Ｎ，11.37。 (b) 例１(b)の操作に従つて(a)の１，３−ジオキソ
イソインドールを顆粒状スズで還元し、H2S／
希塩酸で精製し、生成物（45％の収量）を水性
メタノールから結晶化させて６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔２−（２−ピ
リジニル）エチル〕−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミドを塩酸塩、mp290〜292゜
（分解）として得た。 分析 C15H14ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，46.40；Ｈ，3.89；Ｎ，10.82。実験値：Ｃ，
46.32；Ｈ，3.99；Ｎ，10.69。 NMR（DMSO−d6）：3.43（2H，ｔ，6.1Hz
Hz）；4.01（2H，ｔ，6.1Hz）；4.72（2H，ｓ）；
7.88（4H，ｍ）；7.95（1H，ｓ）；8.06（1H，
ｓ）；8.41（1H，ｍ）；8.71（1H，dd，1.2Hz，5.1
Hz）。 例 ４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−1H−イ
ソインドール−５−スルホンアミド (a)クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド−例１(a)
に従つて４−クロロ−５−スルフアモイルフタ
ルイミドと４−（２−アミノエチル）ピリジン
との混合物を反応させて93％の収量の１，３−
ジオキソイソインドール中間体を得た。このも
のをジメチルホルムアミドから結晶化させて分
析上純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔２−（２−ピリジニ
ル）エチル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド、mp277〜278゜（分解）を得た。 分析 C15H12ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
49.25；Ｈ，3.31；Ｎ，11.49。実験値：Ｃ，
49.33；Ｈ，3.44；Ｎ，11.51。 (b) 例１(b)の操作に従つて(a)の１，３−ジオキソ
イソインドールを顆粒状スズで還元し、H2S／
希塩酸で精製し、生成物（24％の収量）を水か
ら結晶化させて６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−２−〔２−（４−ピリジニル）エ
チル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミドを塩酸塩、mp274〜276゜として得た。 分析 C15H14ClN3O3S・HClとして計値値：
Ｃ，46.40；Ｈ，3.89；Ｎ，10.82。実験値：Ｃ，
46.13；Ｈ，3.86；Ｎ，10.91。 NMR（DMSO−d6）：3.28（2H，ｔ，6.1
Hz）；3.92（2H，ｔ，6.1Hz）；4.62（2H，ｓ）；
7.75（2H，bs）；8.00（4H，ｍ）；8.78（2H，ｍ）。 例 ５ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−1H
−イソインドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
（１−ピペリジニル）エチル〕−１，３−ジオキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミ
ド−例１(a)の操作に従つて４−クロロ−５−ス
ルフアモイルフタルイミドと２−（１−ピペリ
ジニル）エチルアミンとの混合物を反応させて
エタノールから71％の収量の１，３−ジオキソ
イソインドール中間体、mp200〜202゜を得た。 (b) 例１(b)の操作に従つて(a)の１，３−ジオキソ
イソインドールを顆粒状スズで還元し、H2S／
希塩酸で精製し、生成物（21％の収量）を水性
メタノールから結晶化させて分析上純粋な６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−
〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミドを塩酸塩、
mp284〜286゜（分解）として得た。 分析 C15H20ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，45.69；Ｈ，5.37；Ｎ，10.66。実験値：Ｃ，
45.74；Ｈ，5.36；Ｎ，10.50。 NMR（DMSO−d6）：1.79（6H，ｍ）；2.95
（2H，ｍ）；3.45（4H，ｍ）；3.99（2H，ｔ，6.0
Hz）；4.70（2H，ｓ）；7.82（2H，bs）；7.99（1H，
ｓ）；8.22（1H，ｓ）。 例 ６ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−１，３−ジオキ
ソ−1H−イソインドール−５−スルホンアミ
ド−例１(a)の操作に従つて２−メチル−１−ブ
タノール25ml中４−クロロ−５−スルフアモイ
ルフタルイミド（2.5ｇ、0.0096モル）とＮ−
（２−アミノエチル）モルホリン（1.25ｇ、
0.096モル）との混合物を145〜150゜（油浴温度）
において４時間反応させて渋色の固体として
１，３−ジオキソイソインドール中間体3.6ｇ
（100％）を得た。試料をエタノールから結晶化
させて分析上純粋な６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド、mp218〜219゜を得た。 分析 C14H16ClN3O5Sとして計算値：Ｃ，
44.99；Ｈ，4.31；Ｎ，11.24。実験値：Ｃ，
45.22；Ｈ，4.41：Ｎ，11，33。 (b) 例１(b)の操作に従つて上の(a)の１，３−ジオ
キソイソインドール（5.6ｇ、0.015モル）を顆
粒状スズで還元し、H2S／希塩酸で精製し、生
成物（８％の収量）を水性メタノールから結晶
化させて６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−３−オキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ドを塩酸塩へミ水和物、mp294〜296゜（分解）
として得た。 分析 C14H18ClN3O4S・HCl・0.5H2Oとし
て計算値：Ｃ，41.49；Ｈ，4.97；Ｎ，10.37；
H2O：2.22。実験値：Ｃ，41.80；Ｈ，5.01；
Ｎ，10.37；H2O，1.58。 NMR（DMSO4−d6）：3.19（1H，ｍ）；3.48
（6H，ｍ）；3.93（6H，ｍ）；4.70（2H，ｓ）；
7.81（2H，bs）；8.00（1H，ｓ）；8.24（1H，
ｓ）；11.50（1H，bs）。 (a)の１，３−ジオキソイソインドール
（11.5g、0.031モル）を金属スズ及び塩酸でく
り返して還元し、酸性条件下H2Sで処理するこ
とによつて残留イオン性スズを除去して６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミドを0.15モル当
量の水をもつ塩酸塩、mp298〜300゜（分解）と
して得た。 分析 C14H18ClN3O4S・HCl・0.15H2Oとし
て計算値：Ｃ，42.14；Ｈ，4.88；Ｎ，10.53；
H2O，0.68。実験値：Ｃ，42.32；Ｈ，4.94；
Ｎ，10.38；H2O，0.92。 NMR（DMSO−d6）：3.20（1H，ｍ）；3.47
（6H，ｍ）；3.94（6H，ｍ）；4.70（2H，ｓ）；
7.81（2H，bs）；7.97（1H，ｓ）；8.21（1H，ｓ）。 本発明の化合物の場合水和度は、乾燥条件に
より、通常水１／４〜1.5モル当量の範囲内で
ある。 例 ７ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
（４−モルホリニル）プロピル〕−３−オキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
（４−モルホリニル）プロピル〕１，３−ジオ
キソ−1H−イソインドール−５−スルホンア
ミド−例１(a)の操作に従つて４−クロロ−５−
スルフアモイルフタルイミドとＮ−（３−アミ
ノプロピル）モルホリンとの混合物を反応させ
て92％の収量の１，３−ジオキソイソインドー
ル中間体を得た。このものを80％水性エタノー
ルから結晶化させて分析上純粋な６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２−〔３−（４−モルホリニ
ル）プロピル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド、mp190〜
191゜を得た。 分析 C15H18ClN3O5Sとして計算値：Ｃ，
46.46；Ｈ，4.68；Ｎ，10.84。実験値：Ｃ，
46.47；Ｈ，4.56；Ｎ，10.92。 (b) 例１(b)の操作に従つて上の(a)の１，３−ジオ
キソイソインドールを顆粒状スズで還元し、
H2S／希塩酸で精製し、生成物（28％の収量）
を水性メタノールから結晶化させて６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−〔３−（４−モルホリ
ニル）プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミドを塩酸塩、
mp212〜214゜として得た。 分析 C15H20ClN3O4S・HClとして計算値：
Ｃ，43.91；Ｈ，5.16；Ｎ，10.24。実験値：Ｃ，
43.93；Ｈ，5.28；Ｎ，10.31。 NMR（DMSO−d6）：2.15（2H，ｍ）；3.05
（4H，ｍ）；3.35（2H，ｍ）；3.64（2H，ｔ，6.0
Hz）；3.90（4H，ｍ）；4.63（2H，ｓ）；7.78（2H，
bs）；7.96（1H，ｓ）；8.20（1H，ｓ）；11.60
（1H，bs）。 例 ８ ６−クロロ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−
イソインドール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
−例１(a)の操作に従つて４−クロロ−５−スル
フアモイルフタルイミドと２−（ジエチルアミ
ノ）エチルアミンとの混合物を反応させて50％
の収量の１，３−ジオキソイソインドール中間
体を得た。このものをジメチルホルムアミド−
エタノールから結晶化させて分析上純粋な６−
クロロ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド、
mp152〜154゜を得た。 分析 C14H18ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
46.74；Ｈ，5.04；Ｎ，11.68。実験値：Ｃ，
46.75；Ｈ，5.06；Ｎ，11.50。 (b) 例１(b)の操作に従つて上の(a)の１，３−ジオ
キソイソインドールを顆粒状スズで還元し、
H2S／希塩酸で精製し、生成物（10％の収量）
を水性メタノールから結晶化させて６−クロロ
−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミドを塩酸塩、mp272〜
274゜（分解）として得た。 分析 C14H20ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，44.00；Ｈ，5.52；Ｎ，10.99。実験値：Ｃ，
43.68；Ｈ，5.96；Ｎ，10.84。 NMR（DMSO−d6）：1.26（6H，ｔ，7.0
Hz）；3.26（6H，ｍ）；3.97（2H，ｔ，6.0Hz）；
4.70（2H，ｓ）；7.82（2H，bs）；7.96（1H，
ｓ）；8.21（1H，ｓ）。 例 ９ ６−クロロ−２−〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−1H
−イソインダゾール−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２−〔３−（ジメチルアミノプロ
ピル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド
−例１(a)の操作に従つて４−クロロ−５−スル
フアモイルフタルイミドと３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルアミンとの混合物を反応させて95
％の収量の１，３−ジオキソイソインドール中
間体を得た。このものをジメチルホルムアミド
−エタノールから結晶化させて分析上純粋な６
−クロロ−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド、
mp192〜194゜を得た。 分析 C13H16ClN3O4Sとして計算値：Ｃ，
45.15；Ｈ，1.66；Ｎ，12.15。実験値：Ｃ，
45.26；Ｈ，4.76；Ｎ，12.38。 (b) 例１(b)の操作に従つて上の(a)の１，３−ジオ
キソイソインドールを顆粒状スズで還元し、
H2S／希塩酸で精製し、生成物（21％の収量）
を水性メタノールから結晶化させて６−クロロ
−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２，
６−ジヒドロ−３−オキソ−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド塩、mp287〜288゜
（分解）を得た。 分析 C13H18ClN3O3S・HClとして計算値：
Ｃ，42.40；Ｈ，5.20；Ｎ，11.41。実験値：Ｃ，
42.19；Ｈ，5.22；Ｎ，11.48。 NMR（DMSO−d6）：2.08（2H，ｍ）；2.69
（6H，ｓ）；3.00（2H，ｍ）；3.61（2H，ｔ，6.2
Hz）；4.61（2H，ｓ）；7.79（2H，bs）；7.95（1H，
ｓ）；8.20（1H，ｓ）。 例 10 ６−（トリフロロメチル）−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−２−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−
５−スルホンアミド 例６(a)の操作中４−クロロ−５−スルフアモイ
ルフタルイミドの代りに４−（トリフロロメチル）
−５−スルフアモイルフタルイミドを用いて６−
（トリフロロメチル）−２，３−ジヒドロ−２−
〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンア
ミドを得る。 例６(b)に従つてこの１，３−ジオキソイソイン
ドール中間体を還元して６−（トリフロロメチル）
−２，３−ジヒドロ−２−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドを塩酸塩として得る。 例 11 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチル）アミノ〕
エチル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−
５−スルホンアミド (a) Ｎ−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチ
ル）アミノ〕エチル〕フタルイミド−アセトニ
トリル140ml中Ｎ−（２−ブロモエチル）フタル
イミド（15.0ｇ、0.059モル）、Ｎ−メチルベン
ジルアミン（7.2ｇ、0.059モル）及び炭酸カリ
ウム（17.95ｇ、0.13モル）の混合物を窒素気
流中16時間還流した。熱反応混合物を過し、
液を減圧濃縮してＮ−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（フエニルメチル）アミノ〕フタルイミド
17.2ｇ（99.2％の収量）を得た。 (b) ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチル）〕
エチルアミン−Ｎ−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕フタルイ
ミド（17.22ｇ、0.0585モル）にヒドラジンヒ
ドラート（99％、1.88ｇ、0.0585モル）をゆつ
くり添加し、この混合物を次に15分間撹拌し、
24時間還流した。反応物を過し、1Nカセイ
ソーダでPH10とし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出液を合してまず乾燥し、次に
濃縮して２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチ
ル）エチルアミン11.8ｇを黄色粘稠油として得
た。 (c) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニ
ルメチル）エチル〕−1H−イソインドール−５
−スルホンアミド−例１(a)の操作に従つて４−
クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（9.5ｇ、0.0365モル）及び２−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（フエニルメチル）エチルアミン（6.0ｇ、
0.0365モル）を還流温度において窒素気流中で
24時間反応させて57％の収量の１，３−ジオキ
ソイソインドール中間体、mp182〜187℃を得
た。 (d) 例１(c)の操作に従つて上の工程(c)の１，３−
ジオキソイソインドールを亜鉛末（6.96ｇ、
0.1065モル）で還元して水和６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−２−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕−３−オキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド、mp178〜179℃、2.38ｇ（32％の収量）を
得た。 分析 C18H20ClN3O3S・0.1H2Oとして計算
値：Ｃ，54.64；Ｈ，5.15；Ｎ，10.62；H2O，
0.45。 実験値：Ｃ，54.32；Ｈ，4.98；Ｎ，10.28；
H2O，0.24。 NMR（DMSO−d6）：2.20（３，ｓ）；2.61
（２，ｔ，6.1Hz）；3.50（２，ｓ）；3.68（２，ｔ，
6.1Hz）；4.53（２，ｓ）；7.18（５，ｓ）；7.72
（２，bs）；7.90（１，ｓ）；8.20（１，ｓ）。 例 12 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔Ｎ
−メチル−（Ｎ−（フエニルメチル）−アミノ〕
プロピル〕−３−オキソ−1H−イソインドール
−５−スルホンアミド (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２−〔３−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル
メチル）プロピル〕−1H−イソインドール−５
−フルホンアミド−例11(a)(b)に類似の方式で得
られた３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチ
ル）プロピルアミン（5.0ｇ、0.028モル）を例
11(c)の操作に従つて４−クロロ−５−スルフア
モイルフタルイミドと反応させ、シリカ支持体
及び３：２酢酸エチル−ヘキサン溶媒を使用す
るクロマトグラフイーによつて精製して１，３
−ジオキソインドール中間体、mp121〜125℃、
8.8ｇ（75％の収量）を得た。 (b) 上の工程(a)の１，３−ジオキソイソインドー
ル（8.7ｇ、0.0206モル）を例１(c)の操作に従
つて亜鉛末（7.4ｇ、0.1135モル）で還元して
生成物3.68ｇ（40％の収量）を得た。イソプロ
パノールから結晶化させて６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フ
エニルメチル）アミノ〕プロピル〕−３−オキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド、mp155〜157℃、1.38ｇを得た。 分析 C19H22ClN3O3Sとして計算値：Ｃ，
55.94；Ｈ，5.44；Ｎ，10.30。実験値：Ｃ，
55.87；Ｈ，5.43；Ｎ，10.12。 NMR（DMSO−d6）：1.79（２，ｍ）；2.10
（３，ｓ）；2.35（２，ｔ，6.5Hz）；3.43（２，
ｓ）；3.57（２，ｔ，6.6Hz）；4.51（２，ｓ）；
7.24（５，ｓ）；7.73（２，bs）；7.88（１，ｓ）；
8.19（１，ｓ）。 例 13 式の化合物 氷酢酸500ml中式又は式の１，３−ジオキ
ソイソインドール0.05モルと亜鉛末0.28モルの混
合物を室温において30〜60分間撹拌する。この混
合物を過し、液を真空濃縮し、残留物を１：
１酢酸エチル−水性重炭酸ナトリウムで希釈す
る。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を合して乾燥し、濃縮によつて１−ヒドロ
キシ−３−オキソイソインドール生成物を単離す
る。 下に表示された化合物は、示された１，３−ジ
オキソイソインドール出発物質からこの操作によ
つて製造することができる。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物又は医薬として使用可能なその塩 （式中 Ｘは、ハロゲンである； Ａは、１〜４個の炭素原子の２価直鎖又は枝分
    れ鎖アルキレン残基である； R1は、低級アルキル基である；そして R2は、低級アルキル又は７〜10個の炭素原子
    のフエニルアルキル基である；或いは R1及びR2は、それらがついている窒素と合し
    てピペリジン又はモルホリノを表すか又は更に基
    Ａとも一緒になりピリジニルである）。 ２ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −２−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イソイン
    ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −２−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イソイン
    ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −２−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−１Ｈ−
    イソインドール−５−スルホンアミドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −２−〔２−（４−ピリジニル）エチル〕−１Ｈ−
    イソインドール−５−スルホンアミドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −２−〔２−（１−ピペリジニル）−エチル〕−１Ｈ
    −イソインドール−５−スルホンアミドである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−
    （４−モルホリニル）エチル〕−３−オキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−スルホンアミドである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−
    （４−モルホリニル）プロピル〕−３−オキソ−１
    Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ６−クロロ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エ
    チル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−
    イソインドール−５−スルホンアミドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ６−クロロ−２−〔３−（ジメチルアミノ）
    プロピル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１
    Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２
    −Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチル）アミノ〕
    エチル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−スルホンアミドである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １２ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３
    −（Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニルメチル）アミノ〕
    プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
    −５−スルホンアミドである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １３ 式 の化合物又は医薬として使用可能なその塩 （式中 Ｘは、ハロゲンである； Ａは、１〜４個の炭素原子の２価直鎖又は枝分
    れ鎖アルキレン残基である； R1は、低級アルキル基である；そして R2は、低級アルキル又は７〜10個の炭素原子
    のフエニルアルキル基である；或いは R1及びR2は、それらがついている窒素と合し
    てピペリジノ又はモルホリノを表すか又は更に基
    Ａとも一緒になりピリジニルである） の製法において、 (a) 式のジオキソイソインドール化合物又は式
    の１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドー
    ル化合物 （式中Ｘ、Ａ、R1及びR2は、上に定義され
    たとおりである）を式の塩基を生成するよう
    な条件下に還元し、 (b) 次に、随意には、式の化合物の塩が所望さ
    れる場合には、不活性溶媒中工程(a)により生成
    した該式の塩基を医薬として使用可能な酸と
    混合して式の化合物の塩を生成させ、次に該
    塩を単離する ことを特徴とする方法。 １４ 工程(a)の該還元条件が、該式又は式の
    化合物を亜鉛及び酢酸、或いはスズ及び濃塩酸、
    或いは軽金属水素化物と反応させることによりな
    る特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 式 の化合物又は医薬として使用可能なその塩 （式中 Ｘは、ハロゲンである； Ａは、１〜４個の炭素原子の２価直鎖又は枝分
    れ鎖アルキレン残基である； R1は、低級アルキル基である；そして R2は、低級アルキル又は７〜10個の炭素原子
    のフエニルアルキル基である；或いは R1及びR2は、それらがついている窒素として
    合ピペリジノ又はモルホリノを表すか又は更に基
    Ａとも一緒になりピリジニルである） の製法において、 (a) 式の４−アミノピペリジン化合物 （式中Ａ、R1及びR2は、上に定義されたと
    おりである）を不活性溶媒中式の塩基を生成
    するような条件下に式のスルフアモイル化合
    物 （式中Ｘは上に定義されたとおりであり、
    R3はアミノ、ハロゲン、或いは低級アルキル
    であり、そしてR4はハロゲン又は残基R4CH2
    −としてとつてカルバモイル又はホルモルであ
    る；或いはR3及びR4は、合して酸素である）
    と反応させ (b) 次に、随意には、式の化合物の塩が所望さ
    れる場合には、不活性溶媒中工程(a)により生成
    した該式の塩基を医薬として使用可能な酸と
    混合して式の化合物の塩を生成させ、次に該
    塩を単離する ことを特徴とする方法。
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