JPH05339269A - 1−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents
1−メチルカルバペネム誘導体Info
- Publication number
- JPH05339269A JPH05339269A JP4142286A JP14228692A JPH05339269A JP H05339269 A JPH05339269 A JP H05339269A JP 4142286 A JP4142286 A JP 4142286A JP 14228692 A JP14228692 A JP 14228692A JP H05339269 A JPH05339269 A JP H05339269A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- nitrobenzyloxycarbonyl
- methyl
- hydroxyethyl
- max
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化180】
を有するカルバペネム誘導体。式中、R1 は水素原子、
置換基を有するかもしくは有しないアルキル基などを示
し、Aは置換可ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジ
ニルアミノ基などを示し、R5 は水素原子、エステル残
基を示す。 【効果】 化合物(1)は優れた抗菌剤である。
置換基を有するかもしくは有しないアルキル基などを示
し、Aは置換可ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジ
ニルアミノ基などを示し、R5 は水素原子、エステル残
基を示す。 【効果】 化合物(1)は優れた抗菌剤である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるカ
ルバペネム誘導体(1)に関する。
ルバペネム誘導体(1)に関する。
【0002】
【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼIで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼIで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な1−メチルカルバペネム誘導体(1)が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼIに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な1−メチルカルバペネム誘導体(1)が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼIに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【0005】
【化11】
【0006】を有する1−メチルカルバペネム誘導体お
よびその薬理上許容される塩に関する。
よびその薬理上許容される塩に関する。
【0007】式中、R1 は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基または-C(=NH)R0 基(式中、R0は水素
原子または低級アルキル基を示す)を示し、R5 は水素
原子または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示
す。Aは次の一般式からで示されるいずれかの基を
示す。
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基または-C(=NH)R0 基(式中、R0は水素
原子または低級アルキル基を示す)を示し、R5 は水素
原子または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示
す。Aは次の一般式からで示されるいずれかの基を
示す。
【0008】一般式
【0009】
【化12】
【0010】(式中、nは1,2,3のいずれかを示
し、R2 は水素原子、置換基を有するか有しない低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
−C(=NH)R6基(式中R6 は水素原子、置換を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキル低級アルキル基を示す)を示し、R3
およびR4 は環上の置換基を示し互に独立に水素原子、
ハロゲン原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、またはカルバモイルオキシ
基を示す。ただしR1 ,R2 ,R3 およびR4 が水素原
子である化合物(1)ならびにn=2,R1,R3 およ
びR4 が水素原子、R2 が低級アルキル基である化合物
(1)を除く。)一般式
し、R2 は水素原子、置換基を有するか有しない低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
−C(=NH)R6基(式中R6 は水素原子、置換を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基また
はシクロアルキル低級アルキル基を示す)を示し、R3
およびR4 は環上の置換基を示し互に独立に水素原子、
ハロゲン原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、またはカルバモイルオキシ
基を示す。ただしR1 ,R2 ,R3 およびR4 が水素原
子である化合物(1)ならびにn=2,R1,R3 およ
びR4 が水素原子、R2 が低級アルキル基である化合物
(1)を除く。)一般式
【0011】
【化13】
【0012】(式中、mは0,1または2を示し、dは
0または1を示し、R7 は環上の置換基を示し、水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シ
アノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基またはカ
ルバモイル基を示す。R8 は水素原子、置換基を有する
かもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基
または低級アルキニル基を示し、R9 は水素原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、−C(=N
H)R10 基(式中R10は水素原子、置換基を有するかもし
くは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基または
シクロアルキル低級アルキル基を示す)、またはR8 と
R9 が結合した−(CH2)SW (CH2)t−基(式中、sおよび
tは1,2,3のいずれかを示し、Wは単結合、酸素原
子、硫黄原子または−NR22−基(式中、R22は水素原子
または低級アルキル基を示す)を示す)を示す。)一般
式
0または1を示し、R7 は環上の置換基を示し、水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シ
アノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基またはカ
ルバモイル基を示す。R8 は水素原子、置換基を有する
かもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基
または低級アルキニル基を示し、R9 は水素原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、−C(=N
H)R10 基(式中R10は水素原子、置換基を有するかもし
くは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基または
シクロアルキル低級アルキル基を示す)、またはR8 と
R9 が結合した−(CH2)SW (CH2)t−基(式中、sおよび
tは1,2,3のいずれかを示し、Wは単結合、酸素原
子、硫黄原子または−NR22−基(式中、R22は水素原子
または低級アルキル基を示す)を示す)を示す。)一般
式
【0013】
【化14】
【0014】(式中、lは0,1または2のいずれを示
し、R7 は前述したものと同意義を示し、R11は水素原
子または低級アルキル基を示し、R12は水素原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基または−C(=NH)R13 基
(式中、R13は水素原子、置換基を有するかもしくは有
しない低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロ
アルキル低級アルキル基を示す)を示す。)一般式
し、R7 は前述したものと同意義を示し、R11は水素原
子または低級アルキル基を示し、R12は水素原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基または−C(=NH)R13 基
(式中、R13は水素原子、置換基を有するかもしくは有
しない低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロ
アルキル低級アルキル基を示す)を示す。)一般式
【0015】
【化15】
【0016】(式中、iは1または2を示し、R14およ
びR15は互に独立に水素原子または低級アルキル基を示
し、R16は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基を示す。)一般式
びR15は互に独立に水素原子または低級アルキル基を示
し、R16は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基を示す。)一般式
【0017】
【化16】
【0018】(式中、pは1,2または3を示し、R17
およびR18は互に独立に水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基またはR17とR18が結合
した−(CH2)qY (CH2)r−基(式中、qおよびrは1,
2,3のいずれかを示しYは単結合、酸素原子、硫黄原
子または−NR23−基(式中R23は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。)を示す)を示す。)一般式
およびR18は互に独立に水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基またはR17とR18が結合
した−(CH2)qY (CH2)r−基(式中、qおよびrは1,
2,3のいずれかを示しYは単結合、酸素原子、硫黄原
子または−NR23−基(式中R23は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。)を示す)を示す。)一般式
【0019】
【化17】
【0020】(式中、jおよびkは1または2を示し、
R19は水素原子または低級アルキル基を示す。)一般式
R19は水素原子または低級アルキル基を示す。)一般式
【0021】
【化18】
【0022】(式中、gは0,1または2を示し、Zは
環上の置換基で
環上の置換基で
【0023】
【化19】
【0024】基を示す。
【0025】一般式
【0026】
【化20】
【0027】(式中、eおよびfは1または2を示し、
R20およびR21は水素原子または低級アルキル基を示
す。)式(1)の説明において、R1 におけるR0 の低
級アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルがあ
げられ、R1 ならびにAが一般式〜で示される基に
おけるR2 ,R3 ,R4 ,R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R
10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,
R18,R19,R20,R21,R22およびR23の低級アルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルがあげられ
る。
R20およびR21は水素原子または低級アルキル基を示
す。)式(1)の説明において、R1 におけるR0 の低
級アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルがあ
げられ、R1 ならびにAが一般式〜で示される基に
おけるR2 ,R3 ,R4 ,R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R
10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,
R18,R19,R20,R21,R22およびR23の低級アルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルがあげられ
る。
【0028】R1 ,R2 ,R8 およびR12の低級アルケ
ニル基は、例えば、アリル、2−メチルアリルがあげら
れる。R1 ,R2 ,R8 およびR12の低級アルキニル基
は、例えば、プロパルギル、2−メチルプロパルギルが
あげられる。
ニル基は、例えば、アリル、2−メチルアリルがあげら
れる。R1 ,R2 ,R8 およびR12の低級アルキニル基
は、例えば、プロパルギル、2−メチルプロパルギルが
あげられる。
【0029】R1 の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子(例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる)、オキソ基、ア
ルコキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる)、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基(低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はR1 における
低級アルキル基と同意義である)があげられる。
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子(例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる)、オキソ基、ア
ルコキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる)、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基(低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はR1 における
低級アルキル基と同意義である)があげられる。
【0030】R2 の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
ウレイド基、スルホ基、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、ア
ルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルキル置換カルバモイル基、ジアルキル置換カル
バモイル基、アルキル置換カルバモイルオキシ基、ジア
ルキル置換カルバモイルオキシ基があげられる。R2 の
置換基を有する低級アルキル基の置換基のアルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシがあげら
れ、アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがあ
げられる。アルカノイル基は、例えばアセチル、プロピ
オニルがあげられ、アルカノイルアミノ基は、例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノがあげられ、アルカ
ノイルオキシ基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシがあげられる。ハロゲン原子は、例えば弗素、塩
素、臭素原子があげられる。低級アルキルアミノ基は、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ基があげられ、ジ低
級アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノがあげられる。アルキルチオ基は、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオがあげられ、アル
キルスルフィニル基は、例えばメチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルがあげられる。アルキルスルホニル基
は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルがあ
げられる。アルキル置換カルバモイル基は、例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルがあげられ、ジア
ルキル置換カルバモイル基は、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルがあげられる。アルキル置換カル
バモイルオキシ基は、例えばメチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシがあげられ、ジアルキル
置換カルバモイルオキシ基は、例えば、ジメチルカルバ
モイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシがあげられ
る。R3 およびR4 の置換基を有するアルキル基の置換
基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハ
ロゲン原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコ
キシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられ
る。
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
ウレイド基、スルホ基、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、ア
ルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルキル置換カルバモイル基、ジアルキル置換カル
バモイル基、アルキル置換カルバモイルオキシ基、ジア
ルキル置換カルバモイルオキシ基があげられる。R2 の
置換基を有する低級アルキル基の置換基のアルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシがあげら
れ、アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがあ
げられる。アルカノイル基は、例えばアセチル、プロピ
オニルがあげられ、アルカノイルアミノ基は、例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノがあげられ、アルカ
ノイルオキシ基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシがあげられる。ハロゲン原子は、例えば弗素、塩
素、臭素原子があげられる。低級アルキルアミノ基は、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ基があげられ、ジ低
級アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノがあげられる。アルキルチオ基は、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオがあげられ、アル
キルスルフィニル基は、例えばメチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルがあげられる。アルキルスルホニル基
は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルがあ
げられる。アルキル置換カルバモイル基は、例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルがあげられ、ジア
ルキル置換カルバモイル基は、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルがあげられる。アルキル置換カル
バモイルオキシ基は、例えばメチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシがあげられ、ジアルキル
置換カルバモイルオキシ基は、例えば、ジメチルカルバ
モイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシがあげられ
る。R3 およびR4 の置換基を有するアルキル基の置換
基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハ
ロゲン原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコ
キシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられ
る。
【0031】R6 ,R10,R13およびR16の置換基を有
する低級アルキル基の置換基はハロゲン原子、アルコキ
シ基があげられ、ハロゲン原子は塩素、臭素、弗素原子
があげられ、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシがあげられる。
する低級アルキル基の置換基はハロゲン原子、アルコキ
シ基があげられ、ハロゲン原子は塩素、臭素、弗素原子
があげられ、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシがあげられる。
【0032】R6 ,R10,R13およびR16のシクロアル
キル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルがあげられる。R6 ,R10,R13およびR16のシクロ
アルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチル、シク
ロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチルがあげられる。
キル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルがあげられる。R6 ,R10,R13およびR16のシクロ
アルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチル、シク
ロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチルがあげられる。
【0033】R7 の置換基を有する低級アルキル基の置
換基は、カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基があげられる。R
8 ,R9 ,R12,R17およびR18の置換基を有する低級
アルキル基の置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カ
ルバモイル基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エ
トキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基があげら
れ、ハロゲン原子は塩素、臭素、弗素原子があげられ
る。
換基は、カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基があげられる。R
8 ,R9 ,R12,R17およびR18の置換基を有する低級
アルキル基の置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カ
ルバモイル基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エ
トキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基があげら
れ、ハロゲン原子は塩素、臭素、弗素原子があげられ
る。
【0034】R5 の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、1−
(イソブチリルオキシ)エチル、アセトキシメチル、1
−(アセトキシ)エチル、1−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、1−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、t−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エ
チル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(t
−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘ
キシルカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチ
ルカルボニルオキシ)エチルがあげられる。
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、1−
(イソブチリルオキシ)エチル、アセトキシメチル、1
−(アセトキシ)エチル、1−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、1−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、t−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エ
チル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(t
−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘ
キシルカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチ
ルカルボニルオキシ)エチルがあげられる。
【0035】また、本発明の化合物(1)は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。
て、薬理上許容される塩にすることができる。
【0036】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、p−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩;シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、p−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩;シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
【0037】好適なR1 は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基でありその好適なアルキル基はメチル、エチ
ルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイ
ルオキシ基、シアノ基、弗素原子、メトキシ基、エトキ
シ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ
基であり、好適なアルケニル基はアリル基であり、好適
なアルキニル基はプロパルギル基である。
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基でありその好適なアルキル基はメチル、エチ
ルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイ
ルオキシ基、シアノ基、弗素原子、メトキシ基、エトキ
シ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ
基であり、好適なアルケニル基はアリル基であり、好適
なアルキニル基はプロパルギル基である。
【0038】好適なR5 は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、1−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ)エチル基である。
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、1−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ)エチル基である。
【0039】Aが一般式で示される基において;好適
なnは2または3である。
なnは2または3である。
【0040】好適なR2 は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基であり、その好適なアルキル基はメチル、エチル
またはプロピル基であり、そのアルキル基の好適な置換
基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
スルホ基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチ
ル基、アセチルアミノ基、アセトキシ基、ウレイド基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル
チオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、
メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチ
ルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ
基であり、好適なアルケニル基はアリルであり、好適な
アルキニル基はプロパルギル基であり、好適なR2 の−
C(=NH)R6基において、好適なR6は水素原子、メチル、
エチル、クロロメチル、メトキシメチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチルであり、好適なR3 およびR
4 は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、カルバモ
イル基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシ
メチル基、アミノメチル基、カルバモイルメチル基また
はフルオロメチル基であり、好適なアルキル基は、メチ
ル基である。
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基であり、その好適なアルキル基はメチル、エチル
またはプロピル基であり、そのアルキル基の好適な置換
基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、スルファモイル基、
スルホ基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチ
ル基、アセチルアミノ基、アセトキシ基、ウレイド基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル
チオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、
メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチ
ルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ
基であり、好適なアルケニル基はアリルであり、好適な
アルキニル基はプロパルギル基であり、好適なR2 の−
C(=NH)R6基において、好適なR6は水素原子、メチル、
エチル、クロロメチル、メトキシメチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチルであり、好適なR3 およびR
4 は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、カルバモ
イル基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシ
メチル基、アミノメチル基、カルバモイルメチル基また
はフルオロメチル基であり、好適なアルキル基は、メチ
ル基である。
【0041】Aが一般式で示される基を有する好適な
化合物(1)としては、nは2を示し、R1 は水素原
子、メチル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基
またはアセトイミドイル基であり、R2 が水素原子、2
−カルバモイルオキシエチル基、2−ヒドロキシエチル
基、2−フルオロエチル基、カルボキシメチル基、カル
バモイルメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイ
ミドイル基であり、R3およびR4 が水素原子、メチル
基、カルバモイル基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロ
キシメチル基、フルオロメチル基またはアミノメチル基
であり、R5 が水素原子である化合物;nは3を示し、
R1 は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、R2 が
水素原子、メチル基、カルボキシメチル基、カルバモイ
ルメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−フルオロエ
チル基、アセトイミドイル基、ホルムイミドイル基であ
り、R3 およびR4 が水素原子、メチル基、ヒドロキシ
基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル
基、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシメチル基、フル
オロメチル基またはアミノメチル基であり、R5 が水素
原子である化合物。
化合物(1)としては、nは2を示し、R1 は水素原
子、メチル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基
またはアセトイミドイル基であり、R2 が水素原子、2
−カルバモイルオキシエチル基、2−ヒドロキシエチル
基、2−フルオロエチル基、カルボキシメチル基、カル
バモイルメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイ
ミドイル基であり、R3およびR4 が水素原子、メチル
基、カルバモイル基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロ
キシメチル基、フルオロメチル基またはアミノメチル基
であり、R5 が水素原子である化合物;nは3を示し、
R1 は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、R2 が
水素原子、メチル基、カルボキシメチル基、カルバモイ
ルメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−フルオロエ
チル基、アセトイミドイル基、ホルムイミドイル基であ
り、R3 およびR4 が水素原子、メチル基、ヒドロキシ
基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル
基、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシメチル基、フル
オロメチル基またはアミノメチル基であり、R5 が水素
原子である化合物。
【0042】特に好適な化合物(1)としては、nは2
を示し、R1 が水素原子、メチル基、ホルムイミドイル
基またはアセトイミドイル基であり、R2 が水素原子、
カルボキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、R3 が
水素原子であり、R4 がメチル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基または
アミノメチル基であり、R5 が水素原子である化合物で
あり、またはnは3を示し、R1 が水素原子、メチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、R2 がカルボキシメチル基、2−ヒドロキシエチル
基、2−フルオロエチル基、アセトイミドイル基、ホル
ムイミドイル基であり、R3 およびR4 が水素原子、ヒ
ドロキシ基、アミノ基またはシアノ基であり、R5 が水
素原子である化合物;Aが一般式で示される基におい
て好適なdは0または1であり、mは0,1または2で
ある。好適なR7 は水素原子、置換基を有するかもしく
は有しない低級アルキル基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基であり、その好適な低級アルキル基はメチル、エチ
ルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は、ヒド
ロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルバモイル基、
カルボキシ基、シアノ基である。好適なR8 は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基であり、その
好適な低級アルキル基は、メチル、エチルまたはプロピ
ル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩素原子、
ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、アミノ基、カ
ルボキシ基であり、好適な低級アルケニル基はアリルで
あり、好適なアルキニル基はプロパルギル基である。好
適なR9 は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、−C(=NH)R10 基(式中R10は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アルキ
ル基である)、またはR8 とR9 が結合した−(CH2)SW
(CH2)t −基(式中、sおよびtは1,2,3のいずれ
かであり、Wは単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−
R22基(式中、R22は水素原子または低級アルキル基で
ある)であり、R9 の好適な低級アルキル基はメチル、
エチルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は弗
素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カ
ルバモイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ
基、アミノ基、カルボキシ基であり、−C(=NH)R10 基に
おけるR10の好適な低級アルキル基はメチル、エチルま
たはプロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基であ
り、R10の好適なシクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基であり、R10の好適なシクロアルキ
ル低級アルキルはシクロプロピルメチル基、シクロプロ
ピルエチル基である。
を示し、R1 が水素原子、メチル基、ホルムイミドイル
基またはアセトイミドイル基であり、R2 が水素原子、
カルボキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、ホルム
イミドイル基またはアセトイミドイル基であり、R3 が
水素原子であり、R4 がメチル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基または
アミノメチル基であり、R5 が水素原子である化合物で
あり、またはnは3を示し、R1 が水素原子、メチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、R2 がカルボキシメチル基、2−ヒドロキシエチル
基、2−フルオロエチル基、アセトイミドイル基、ホル
ムイミドイル基であり、R3 およびR4 が水素原子、ヒ
ドロキシ基、アミノ基またはシアノ基であり、R5 が水
素原子である化合物;Aが一般式で示される基におい
て好適なdは0または1であり、mは0,1または2で
ある。好適なR7 は水素原子、置換基を有するかもしく
は有しない低級アルキル基、カルボキシ基、カルバモイ
ル基であり、その好適な低級アルキル基はメチル、エチ
ルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は、ヒド
ロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルバモイル基、
カルボキシ基、シアノ基である。好適なR8 は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基であり、その
好適な低級アルキル基は、メチル、エチルまたはプロピ
ル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩素原子、
ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、アミノ基、カ
ルボキシ基であり、好適な低級アルケニル基はアリルで
あり、好適なアルキニル基はプロパルギル基である。好
適なR9 は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、−C(=NH)R10 基(式中R10は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アルキ
ル基である)、またはR8 とR9 が結合した−(CH2)SW
(CH2)t −基(式中、sおよびtは1,2,3のいずれ
かであり、Wは単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−
R22基(式中、R22は水素原子または低級アルキル基で
ある)であり、R9 の好適な低級アルキル基はメチル、
エチルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は弗
素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カ
ルバモイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ
基、アミノ基、カルボキシ基であり、−C(=NH)R10 基に
おけるR10の好適な低級アルキル基はメチル、エチルま
たはプロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基であ
り、R10の好適なシクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基であり、R10の好適なシクロアルキ
ル低級アルキルはシクロプロピルメチル基、シクロプロ
ピルエチル基である。
【0043】−(CH2)SW(CH2)t −基における好適なsは
1,2,3であり、tは2であり、好適なWは単結合、
酸素原子、硫黄原子またはN−R22基(式中、R22は水
素原子または低級アルキル基である。)であり、N−R
22基におけるR22の好適な低級アルキル基はメチル基、
エチル基である。
1,2,3であり、tは2であり、好適なWは単結合、
酸素原子、硫黄原子またはN−R22基(式中、R22は水
素原子または低級アルキル基である。)であり、N−R
22基におけるR22の好適な低級アルキル基はメチル基、
エチル基である。
【0044】Aが一般式で示される基を有する好適な
化合物(1)としてはdは0または1であり、mは0,
1または2であり、R1 は水素原子、メチル基、フルオ
ロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイ
ル基であり、R7 は水素原子、メチル基、エチル基、ヒ
ドロキシメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、シアノ基、塩素原子または臭素
原子であり、R8 は水素原子、メチル基、エチル基、フ
ルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−ヒドロキ
シエチル基、2−メトキシエチル基、カルバモイルメチ
ル基、カルボキシメチル基、2−アミノエチル基、アリ
ル基またはプロパルギル基であり、R9は水素原子、メ
チル基、エチル基、フルオロメチル基、2−フルオロエ
チル基、2−ヒドロキシエチル基、2−メトキシエチル
基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、2−
アミノエチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミ
ドイル基、またはR8 とR9 が結合した−(CH2)4−基、
−(CH2)5−基、−(CH2)2O(CH2)2−基,−(CH2)2S (CH2)
2−基,−(CH2)2NH (CH2)2 −基,−(CH2)2NCH3(CH2)2
基であり、R5 が水素原子である化合物である。
化合物(1)としてはdは0または1であり、mは0,
1または2であり、R1 は水素原子、メチル基、フルオ
ロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイ
ル基であり、R7 は水素原子、メチル基、エチル基、ヒ
ドロキシメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、シアノ基、塩素原子または臭素
原子であり、R8 は水素原子、メチル基、エチル基、フ
ルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−ヒドロキ
シエチル基、2−メトキシエチル基、カルバモイルメチ
ル基、カルボキシメチル基、2−アミノエチル基、アリ
ル基またはプロパルギル基であり、R9は水素原子、メ
チル基、エチル基、フルオロメチル基、2−フルオロエ
チル基、2−ヒドロキシエチル基、2−メトキシエチル
基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、2−
アミノエチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミ
ドイル基、またはR8 とR9 が結合した−(CH2)4−基、
−(CH2)5−基、−(CH2)2O(CH2)2−基,−(CH2)2S (CH2)
2−基,−(CH2)2NH (CH2)2 −基,−(CH2)2NCH3(CH2)2
基であり、R5 が水素原子である化合物である。
【0045】特に好適な化合物(1)としてはdは0で
あり、mは1または2であり、R1が水素原子、メチル
基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、R7 は水素原子であり、R8 は
水素原子、メチル基、エチル基、2−フルオロエチル
基、2−ヒドロキシエチル基、カルバモイルメチル基ま
たはカルボキシメチル基であり、R9 が水素原子、メチ
ル基、エチル基、2−フルオロエチル基、アセトイミド
イル基またはホルムイミドイル基であり、R5 が水素原
子である化合物;Aが一般式で示される基において好
適なlは0,1または2であり、R7 は前述したものと
同意義を示し、R11は水素原子または低級アルキル基で
あり、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまた
はプロピル基である。好適なR12は水素原子、置換基を
有するかもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、−C(=NH)R13 基(式中、R
13は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低
級アルキル基である)であり、R12の好適な低級アルキ
ル基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好
適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、カル
バモイル基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エト
キシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基であり、好
適な低級アルケニル基はアリル基であり、好適な低級ア
ルキニル基はプロパルギル基であり、−C(=NH)R13 基に
おけるR13の好適な低級アルキル基はメチル、エチルま
たはプロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基であ
り、R13の好適なシクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基であり、R13の好適なシクロアルキ
ル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基、シクロプ
ロピルエチル基である。
あり、mは1または2であり、R1が水素原子、メチル
基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、R7 は水素原子であり、R8 は
水素原子、メチル基、エチル基、2−フルオロエチル
基、2−ヒドロキシエチル基、カルバモイルメチル基ま
たはカルボキシメチル基であり、R9 が水素原子、メチ
ル基、エチル基、2−フルオロエチル基、アセトイミド
イル基またはホルムイミドイル基であり、R5 が水素原
子である化合物;Aが一般式で示される基において好
適なlは0,1または2であり、R7 は前述したものと
同意義を示し、R11は水素原子または低級アルキル基で
あり、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまた
はプロピル基である。好適なR12は水素原子、置換基を
有するかもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、−C(=NH)R13 基(式中、R
13は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低
級アルキル基である)であり、R12の好適な低級アルキ
ル基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好
適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、カル
バモイル基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エト
キシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基であり、好
適な低級アルケニル基はアリル基であり、好適な低級ア
ルキニル基はプロパルギル基であり、−C(=NH)R13 基に
おけるR13の好適な低級アルキル基はメチル、エチルま
たはプロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基であ
り、R13の好適なシクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基であり、R13の好適なシクロアルキ
ル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基、シクロプ
ロピルエチル基である。
【0046】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてlは0,1または2であり、R1 は水素原子、メ
チル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基または
アセトイミドイル基であり、R7 は水素原子であり、R
11は水素原子、メチル基またはエチル基であり、R12は
水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、2
−フルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−メ
トキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメ
チル基、2−アミノエチル基、アリル基、プロパルギル
基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
としてlは0,1または2であり、R1 は水素原子、メ
チル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基または
アセトイミドイル基であり、R7 は水素原子であり、R
11は水素原子、メチル基またはエチル基であり、R12は
水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、2
−フルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−メ
トキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメ
チル基、2−アミノエチル基、アリル基、プロパルギル
基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
【0047】特に好適な化合物(1)としてはlは1ま
たは2であり、R1 は水素原子、メチル基、フルオロメ
チル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基
であり、R7 は水素原子であり、R11は水素原子または
メチル基であり、R12は水素原子、メチル基、エチル
基、2−フルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、
カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、フルオロ
メチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル
基であり、R5 が水素原子である化合物;lは2であ
り、R1 は水素原子またはメチル基であり、R11は水素
原子またはメチル基であり、R12はアセトイミドイル基
またはホルムイミドイル基であり、R5 が水素原子であ
る化合物である。
たは2であり、R1 は水素原子、メチル基、フルオロメ
チル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基
であり、R7 は水素原子であり、R11は水素原子または
メチル基であり、R12は水素原子、メチル基、エチル
基、2−フルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、
カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、フルオロ
メチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル
基であり、R5 が水素原子である化合物;lは2であ
り、R1 は水素原子またはメチル基であり、R11は水素
原子またはメチル基であり、R12はアセトイミドイル基
またはホルムイミドイル基であり、R5 が水素原子であ
る化合物である。
【0048】Aが一般式で示される基において好適な
iは1または2であり、R14およびR15は互に独立に水
素原子または低級アルキル基であり、その好適な低級ア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。好
適なR16は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基であり、その好適な低級アルキル基
はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好適な
置換基は弗素原子、塩素原子、メトキシ基またはエトキ
シ基であり、R16の好適なシクロアルキル基はシクロプ
ロピル基またはシクロブチル基であり、R16の好適なシ
クロアルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基
またはシクロプロピルエチル基である。
iは1または2であり、R14およびR15は互に独立に水
素原子または低級アルキル基であり、その好適な低級ア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。好
適なR16は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基であり、その好適な低級アルキル基
はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好適な
置換基は弗素原子、塩素原子、メトキシ基またはエトキ
シ基であり、R16の好適なシクロアルキル基はシクロプ
ロピル基またはシクロブチル基であり、R16の好適なシ
クロアルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基
またはシクロプロピルエチル基である。
【0049】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてiは1または2であり、R1は水素原子またはメ
チル基であり、R14,R15およびR16が互に独立に水素
原子またはメチル基であり、R5 が水素原子である化合
物である。
としてiは1または2であり、R1は水素原子またはメ
チル基であり、R14,R15およびR16が互に独立に水素
原子またはメチル基であり、R5 が水素原子である化合
物である。
【0050】特に好適な化合物(1)としてはiは1で
ありR1 は水素原子またはメチル基であり、R14,R15
およびR16が互に独立に水素原子またはメチル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
ありR1 は水素原子またはメチル基であり、R14,R15
およびR16が互に独立に水素原子またはメチル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
【0051】Aが一般式で示される基において好適な
pは2であり、R17およびR18は互に独立に水素原子、
置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル基また
はR17とR18が結合した−(CH2)qY(CH2)r −基(式中、
qおよびrは1,2,3のいずれかを示し、Yは単結
合、酸素原子、硫黄原子またはN−R23基(式中、R23
は水素原子または低級アルキル基である)である)であ
り、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩素
原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基である。
−(CH2)qY(CH2)r −基における好適なqおよびrは互に
独立に2または3であり、好適なYは単結合、酸素原子
またはN−R23基(式中、R23は水素原子または低級ア
ルキル基である。)であり、N−R23基おけるR23の好
適な低級アルキル基はメチル基またはエチル基である。
pは2であり、R17およびR18は互に独立に水素原子、
置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル基また
はR17とR18が結合した−(CH2)qY(CH2)r −基(式中、
qおよびrは1,2,3のいずれかを示し、Yは単結
合、酸素原子、硫黄原子またはN−R23基(式中、R23
は水素原子または低級アルキル基である)である)であ
り、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩素
原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基である。
−(CH2)qY(CH2)r −基における好適なqおよびrは互に
独立に2または3であり、好適なYは単結合、酸素原子
またはN−R23基(式中、R23は水素原子または低級ア
ルキル基である。)であり、N−R23基おけるR23の好
適な低級アルキル基はメチル基またはエチル基である。
【0052】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてはpは2を示し、R1 は水素原子、メチル基、フ
ルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミ
ドイル基であり、R17およびR18が互に独立に水素原
子、メチル基、エチル基、2−フルオロエチル基、2−
ヒドロキシエチル基またはR17とR18が結合した−(C
H2)4−基、−(CH2)5−基、−(CH2)2O (CH2)2−基,−(C
H2)2S (CH2)2−基,−(CH2)2NH (CH2)2 −基,−(CH2)2
NCH3(CH2)2−基であり、R5 は水素原子である化合物。
としてはpは2を示し、R1 は水素原子、メチル基、フ
ルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミ
ドイル基であり、R17およびR18が互に独立に水素原
子、メチル基、エチル基、2−フルオロエチル基、2−
ヒドロキシエチル基またはR17とR18が結合した−(C
H2)4−基、−(CH2)5−基、−(CH2)2O (CH2)2−基,−(C
H2)2S (CH2)2−基,−(CH2)2NH (CH2)2 −基,−(CH2)2
NCH3(CH2)2−基であり、R5 は水素原子である化合物。
【0053】特に好適な化合物(1)としてはpは2を
示し、R1 は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、
R17およびR18が互に独立に水素原子またはメチル基で
あり、R5 が水素原子である化合物である。
示し、R1 は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、
R17およびR18が互に独立に水素原子またはメチル基で
あり、R5 が水素原子である化合物である。
【0054】Aが一般式で示される基において好適な
jおよびkは2を示し、R19は水素原子または低級アル
キル基であり、その好適な低級アルキル基はメチル、エ
チルまたはプロピル基である。
jおよびkは2を示し、R19は水素原子または低級アル
キル基であり、その好適な低級アルキル基はメチル、エ
チルまたはプロピル基である。
【0055】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてはjおよびkが2を示し、R1 が水素原子、メチ
ル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル基であり、R19が水素原子、メチル基、
エチル基であり、R5 が水素原子である化合物である。
としてはjおよびkが2を示し、R1 が水素原子、メチ
ル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル基であり、R19が水素原子、メチル基、
エチル基であり、R5 が水素原子である化合物である。
【0056】特に好適な化合物(1)としてはjおよび
kが2を示し、R1 が水素原子またはメチル基であり、
R19が水素原子またはメチル基であり、R5 が水素原子
である化合物である。
kが2を示し、R1 が水素原子またはメチル基であり、
R19が水素原子またはメチル基であり、R5 が水素原子
である化合物である。
【0057】Aが一般式で示される基において好適な
gは0,1,2のいずれかであり、
gは0,1,2のいずれかであり、
【0058】
【化21】
【0059】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてはgが0,1または2を示し、R1 は水素原子ま
たはメチル基であり、
としてはgが0,1または2を示し、R1 は水素原子ま
たはメチル基であり、
【0060】
【化22】
【0061】R5 が水素原子である化合物である。
【0062】特に好適な化合物(1)としてはgが1ま
たは2を示し、R1 が水素原子またはメチル基であり、
たは2を示し、R1 が水素原子またはメチル基であり、
【0063】
【化23】
【0064】R5 が水素原子である化合物である。
【0065】Aが一般式で示される基において好適な
eおよびfは1を示し、R20およびR21は互に独立に水
素原子または低級アルキル基であり、その好適な低級ア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。
eおよびfは1を示し、R20およびR21は互に独立に水
素原子または低級アルキル基であり、その好適な低級ア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。
【0066】Aが一般式を有する好適な化合物(1)
としてはeおよびfは1を示し、R1 は水素原子、メチ
ル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル基であり、R20およびR21は互に独立に
水素原子、メチル基、エチル基であり、R5 が水素原子
である化合物である。
としてはeおよびfは1を示し、R1 は水素原子、メチ
ル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル基であり、R20およびR21は互に独立に
水素原子、メチル基、エチル基であり、R5 が水素原子
である化合物である。
【0067】特に好適な化合物(1)としてはeおよび
fは1を示し、R1 は水素原子またはメチル基であり、
R20は水素原子、R21は水素原子またはメチル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
fは1を示し、R1 は水素原子またはメチル基であり、
R20は水素原子、R21は水素原子またはメチル基であ
り、R5 が水素原子である化合物である。
【0068】式(1)は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては1位の配位が
R配位であり、5位および6位はチエナマイシンと同一
配位である(5S,6S)配位並びに6位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、R配位である化合物をあげる
ことができる。
す。それらの異性体で好適なものとしては1位の配位が
R配位であり、5位および6位はチエナマイシンと同一
配位である(5S,6S)配位並びに6位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、R配位である化合物をあげる
ことができる。
【0069】好適な化合物(1)の例を以下に示す。
【0070】
【化24】
【0071】
【化25】
【0072】
【化26】
【0073】
【化27】
【0074】
【化28】
【0075】
【化29】
【0076】
【化30】
【0077】
【化31】
【0078】
【化32】
【0079】
【化33】
【0080】
【化34】
【0081】
【化35】
【0082】
【化36】
【0083】
【化37】
【0084】
【化38】
【0085】
【化39】
【0086】
【化40】
【0087】
【化41】
【0088】
【化42】
【0089】
【化43】
【0090】
【化44】
【0091】
【化45】
【0092】
【化46】
【0093】
【化47】
【0094】
【化48】
【0095】
【化49】
【0096】
【化50】
【0097】
【化51】
【0098】
【化52】
【0099】
【化53】
【0100】
【化54】
【0101】
【化55】
【0102】
【化56】
【0103】
【化57】
【0104】
【化58】
【0105】
【化59】
【0106】
【化60】
【0107】
【化61】
【0108】
【化62】
【0109】
【化63】
【0110】
【化64】
【0111】
【化65】
【0112】
【化66】
【0113】
【化67】
【0114】
【化68】
【0115】
【化69】
【0116】
【化70】
【0117】
【化71】
【0118】
【化72】
【0119】
【化73】
【0120】
【化74】
【0121】
【化75】
【0122】
【化76】
【0123】
【化77】
【0124】
【化78】
【0125】
【化79】
【0126】
【化80】
【0127】
【化81】
【0128】
【化82】
【0129】
【化83】
【0130】
【化84】
【0131】
【化85】
【0132】
【化86】
【0133】
【化87】
【0134】
【化88】
【0135】
【化89】
【0136】一般式(1)を有する1−メチルカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法(A法)によって製造する
ことができる。
ネム誘導体は以下に示す方法(A法)によって製造する
ことができる。
【0137】A法
【0138】
【化90】
【0139】上記式中R24はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはt−ブチルのよう
なアルキル基;ベンジル、ジフェニルメチル、4−ニト
ロベンジルもしくは2−ニトロベンジルのようなアラル
キル基;アリル、2−クロロアリルもしくは2−メチル
アリルのようなアルケニル基;2,2,2−トリクロロ
エチル、2,2−ジブロモエチルもしくは2,2,2−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または2
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
し、たとえばメチル、エチルもしくはt−ブチルのよう
なアルキル基;ベンジル、ジフェニルメチル、4−ニト
ロベンジルもしくは2−ニトロベンジルのようなアラル
キル基;アリル、2−クロロアリルもしくは2−メチル
アリルのようなアルケニル基;2,2,2−トリクロロ
エチル、2,2−ジブロモエチルもしくは2,2,2−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または2
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
【0140】R25はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基;フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基;ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。A′およびR26はAおよびR1 と同意義かもし
くはAおよびR1 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はp−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルがあげられる。
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基;フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基;ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。A′およびR26はAおよびR1 と同意義かもし
くはAおよびR1 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はp−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルがあげられる。
【0141】本合成法は式(2)を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式(3)を有する化
合物を製造し、得られた化合物(3)を単離することな
く塩基の存在下式(4)を有する化合物を反応させて式
(5)を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
R26の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式(1)を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物(2)から化合物(3)を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水p−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水p−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
4−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式(3)を有する化
合物を製造し、得られた化合物(3)を単離することな
く塩基の存在下式(4)を有する化合物を反応させて式
(5)を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
R26の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式(1)を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物(2)から化合物(3)を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水p−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水p−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
4−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。
【0142】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
20℃乃至40℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが10分乃至5時間
である。
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
20℃乃至40℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが10分乃至5時間
である。
【0143】かくして得られた化合物(3)は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式(4)を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
ことなく反応混合液を塩基の存在下式(4)を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
【0144】反応温度には特に限定はないが、通常−2
0℃乃至室温で行われる。反応時間は30分乃至108
時間である。
0℃乃至室温で行われる。反応時間は30分乃至108
時間である。
【0145】反応終了後、本反応の目的化合物(5)は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物(5)を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物(5)は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基R24の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基R24の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式(5)
を有する化合物のうちの置換基R24がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば2,2−ジ
ブロモエチル、2,2,2−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、4−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は0℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
5分間乃至12時間である。
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物(5)を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物(5)は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基R24の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基R24の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式(5)
を有する化合物のうちの置換基R24がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば2,2−ジ
ブロモエチル、2,2,2−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、4−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は0℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
5分間乃至12時間である。
【0146】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
【0147】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
【0148】なお、A′およびR26に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
(たとえばp−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はp−ニトロベンジル基)は前述のカルボキシ基の保護
基(R24がp−ニトロベンジル基の場合)の除去と同時
にその保護基を除去できる。
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
(たとえばp−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はp−ニトロベンジル基)は前述のカルボキシ基の保護
基(R24がp−ニトロベンジル基の場合)の除去と同時
にその保護基を除去できる。
【0149】一方、本発明の式(1)を有する1−メチ
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法(B法)によっ
ても製造することができる。
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法(B法)によっ
ても製造することができる。
【0150】
【化91】
【0151】B法;式中、R24は前述したものと同意義
であり、R27はメチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルのようなアルキル基;フルオロメチル、クロロ
メチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロ
ピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロ
エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチ
ルのようなハロゲノアルキル基;2−アセチルアミノエ
チル基;2−アセチルアミノビニル基;置換基を有して
もよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、
これらのアリール基は以下に示す同一または異なる1〜
3個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル(アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。)、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる1〜3
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。
であり、R27はメチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルのようなアルキル基;フルオロメチル、クロロ
メチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロ
ピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロ
エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチ
ルのようなハロゲノアルキル基;2−アセチルアミノエ
チル基;2−アセチルアミノビニル基;置換基を有して
もよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、
これらのアリール基は以下に示す同一または異なる1〜
3個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル(アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。)、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる1〜3
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。
【0152】本合成法における式(6)を有する化合物
は、特開昭62-30781において開示されている。式(6)
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式(5)を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−20℃乃至40℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常15分間乃至75時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物(5)は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。
は、特開昭62-30781において開示されている。式(6)
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式(5)を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−20℃乃至40℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常15分間乃至75時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物(5)は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。
【0153】式(5)を有する化合物をA法に述べた
A′およびR26に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式(1)を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてA法またはB法によって得られた一
般式(1)を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
A′およびR26に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式(1)を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてA法またはB法によって得られた一
般式(1)を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
【0154】尚、用いられる原料メルカプタン(4)は
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。
【0155】
【効果】本発明の式(1)を有するカルバペネム−3−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼIに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼIに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
【0156】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て1日約100mg乃至3000mgを1回または数回に分けて
投与する。
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て1日約100mg乃至3000mgを1回または数回に分けて
投与する。
【0157】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D2O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D2O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。
【0158】
実施例1 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
【0159】
【化92】
【0160】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(210mg)の乾燥アセトニトリル(2.6
ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(12
7μl )及びジイソプロピルエチルアミン(108μ
l)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。次いで(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩(450mg)の乾燥アセトニトリル(2.4
ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(274μl )
を氷冷下同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食
塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で脱水し、残渣をシリカゲルクロマシグラフィー(メル
ク社製シリカゲル60 9385,100ml)に付し、酢酸
エチル:塩化メチレン:メタノール(10:5:2)に
て溶出した。目的の画分を集めて濃縮し、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(120mg)
を得た。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(210mg)の乾燥アセトニトリル(2.6
ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(12
7μl )及びジイソプロピルエチルアミン(108μ
l)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。次いで(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩(450mg)の乾燥アセトニトリル(2.4
ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(274μl )
を氷冷下同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食
塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で脱水し、残渣をシリカゲルクロマシグラフィー(メル
ク社製シリカゲル60 9385,100ml)に付し、酢酸
エチル:塩化メチレン:メタノール(10:5:2)に
て溶出した。目的の画分を集めて濃縮し、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(120mg)
を得た。
【0161】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :
1772,1709,1663,1607,1562,1521,1495,1431,1405,1346,
1291,1261,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33,6.84Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),1.60
(1H,br s),1.86-2.08(1H,m),2.26,2.31(3H,s ×2),2.60
-2.78(1H,m),3.25-4.28(15H,m),4.65-4.80(1H,m),5.04-
5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.17-8.24(6H,m) 。
1772,1709,1663,1607,1562,1521,1495,1431,1405,1346,
1291,1261,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33,6.84Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),1.60
(1H,br s),1.86-2.08(1H,m),2.26,2.31(3H,s ×2),2.60
-2.78(1H,m),3.25-4.28(15H,m),4.65-4.80(1H,m),5.04-
5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.17-8.24(6H,m) 。
【0162】(2)(1)で得られた化合物(114m
g)をテトラヒドロフラン:水(2:1,6ml)に溶解
し、10%パラジウム炭素触媒(300mg)を加え、室
温にて2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって
除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカライテ
スク製 コスモシール75C18−PREP 5ml)に付し、
20%メタノール水にて溶出した。所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化
合物(13mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1753,1603,14
47,1385,1284,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.68(1H,m),2.36
(3H,s),2.66-2.78(1H,m),3.02-3.18(2H,m),3.34-3.45(2
H,m),3.65-3.93(9H,m),4.10(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30
(2H,m)。
g)をテトラヒドロフラン:水(2:1,6ml)に溶解
し、10%パラジウム炭素触媒(300mg)を加え、室
温にて2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって
除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカライテ
スク製 コスモシール75C18−PREP 5ml)に付し、
20%メタノール水にて溶出した。所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化
合物(13mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1753,1603,14
47,1385,1284,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.68(1H,m),2.36
(3H,s),2.66-2.78(1H,m),3.02-3.18(2H,m),3.34-3.45(2
H,m),3.65-3.93(9H,m),4.10(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30
(2H,m)。
【0163】実施例2 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイルホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
(4−アセトイミドイルホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
【0164】
【化93】
【0165】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(136mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(82μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(70μl )を滴下
し、同温にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩(296mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
とジイソプロピルエチルアミン(179μl )を氷冷下
同時に滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応液を実施
例1−(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N
−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(148mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1773,1709,16
57,1607,1561,1521,1496,1429,1405,1346,1305,1278,12
10 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.27(3H,
d,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.42-2.20(4H,m),1.
28,2.39(3H,s×2),2.60-2.79(1H,m),3.25-4.35(15H,m),
4.62-4.83(1H,m),5.05-5.52(6H,m),7.42-7.67(6H,m),8.
15-8.24(6H,m)。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(136mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(82μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(70μl )を滴下
し、同温にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩(296mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
とジイソプロピルエチルアミン(179μl )を氷冷下
同時に滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応液を実施
例1−(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N
−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(148mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1773,1709,16
57,1607,1561,1521,1496,1429,1405,1346,1305,1278,12
10 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.27(3H,
d,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.42-2.20(4H,m),1.
28,2.39(3H,s×2),2.60-2.79(1H,m),3.25-4.35(15H,m),
4.62-4.83(1H,m),5.05-5.52(6H,m),7.42-7.67(6H,m),8.
15-8.24(6H,m)。
【0166】上記化合物(144mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(2:1,7.5ml )に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(375mg)を加えて室温にて、1.5 時間水
素添加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精
製して、粉末状の目的化合物(24mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1597,14
50,1383,1288,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.38-1.63(1H,m),1.85
-2.04(2H,m),2.31,2.36(3H,s×2),2.67-2.82(1H,m),3.0
3-3.18(2H,m),3.34-3.47(2H,m),3.64-3.96(9H,m),4.09
(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30(2H,m)。
ラン:水(2:1,7.5ml )に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(375mg)を加えて室温にて、1.5 時間水
素添加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精
製して、粉末状の目的化合物(24mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1597,14
50,1383,1288,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.38-1.63(1H,m),1.85
-2.04(2H,m),2.31,2.36(3H,s×2),2.67-2.82(1H,m),3.0
3-3.18(2H,m),3.34-3.47(2H,m),3.64-3.96(9H,m),4.09
(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30(2H,m)。
【0167】実施例3 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−4−アセトイミドイル−3−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−4−アセトイミドイル−3−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0168】
【化94】
【0169】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(140mg)の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(85μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(72μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−3−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩(290mg)の乾燥アセトニト
リル(1.6ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(18
2μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル)−3−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベ
ンジルエステル(118mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(140mg)の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(85μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(72μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−3−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩(290mg)の乾燥アセトニト
リル(1.6ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(18
2μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル)−3−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベ
ンジルエステル(118mg)を得た。
【0170】この化合物(85mg)をテトラヒドロフラ
ン:水(2:1,4.1ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(210mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(14mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1755,1642,16
07,1448,1385,1283,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20-1.3
5(9H,m),1.51-1.72(1H,m),2.34(3H,brs), 2.66-2.86(1
H,m),3.02-3.20(2H,m),3.25-3.47(2H,m),3.48-4.38(11
H,m)。
ン:水(2:1,4.1ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(210mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(14mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1755,1642,16
07,1448,1385,1283,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20-1.3
5(9H,m),1.51-1.72(1H,m),2.34(3H,brs), 2.66-2.86(1
H,m),3.02-3.20(2H,m),3.25-3.47(2H,m),3.48-4.38(11
H,m)。
【0171】実施例4 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−ホルムイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
(4−ホルムイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
【0172】
【化95】
【0173】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(162mg)の乾燥アセトニトリル(2ml)溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(98μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(84μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩
(337mg)の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン(212μl )を氷冷下、同時
に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例1−
(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5S,
6S)−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(110mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1774,1709,16
60,1604,1520,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.26and
1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.10
(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.25-4.30(15H,m),4.70-4.85
(1H,m),5.15-5.53(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.26(6
H,m),8.48and8.53(1H,s ×2)。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(162mg)の乾燥アセトニトリル(2ml)溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(98μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(84μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩
(337mg)の乾燥アセトニトリル(1.8ml) 溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン(212μl )を氷冷下、同時
に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例1−
(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5S,
6S)−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(110mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1774,1709,16
60,1604,1520,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.26and
1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.10
(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.25-4.30(15H,m),4.70-4.85
(1H,m),5.15-5.53(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.26(6
H,m),8.48and8.53(1H,s ×2)。
【0174】この化合物(98mg)をテトラヒドロフラ
ン:水(2:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム炭
素触媒(250mg)を加えて室温にて2時間水素添加を
行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製して、
粉末状の目的化合物(12mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1756,1711,16
47,1589,1448,1383,1248 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.74(1H,m),2.70-
2.82(1H,m),3.06-3.26(2H,m),3.34-3.46(2H,m),3.55-3.
90(9H,m),4.14-4.31(3H,m),7.92(1H,s)。
ン:水(2:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム炭
素触媒(250mg)を加えて室温にて2時間水素添加を
行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製して、
粉末状の目的化合物(12mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1756,1711,16
47,1589,1448,1383,1248 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.74(1H,m),2.70-
2.82(1H,m),3.06-3.26(2H,m),3.34-3.46(2H,m),3.55-3.
90(9H,m),4.14-4.31(3H,m),7.92(1H,s)。
【0175】実施例5 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−ホルムイミドイルホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
(4−ホルムイミドイルホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
【0176】
【化96】
【0177】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(150mg)の乾燥アセトニトリル(1.9ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(90μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(77μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル)ホモピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(316mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶液と
ジイソプロピルエチルアミン(195μl )を氷冷下、
同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例
1−(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(105mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1773,1709,16
57,1601,1521,1346,1209,1161 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.22-1.3
8(6H,m) ,1.80-2.18(3H,m),2.60-2.81(1H,m),3.22-4.30
(15H,m),4.60-4.72(1H,m),5.10-5.53(6H,m),7.39-7.68
(6H,m),8.14-8.25(6H,m),8.32-8.57(1H,m) 。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(150mg)の乾燥アセトニトリル(1.9ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(90μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(77μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイル)ホモピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(316mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶液と
ジイソプロピルエチルアミン(195μl )を氷冷下、
同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例
1−(1)と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(105mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1773,1709,16
57,1601,1521,1346,1209,1161 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.22-1.3
8(6H,m) ,1.80-2.18(3H,m),2.60-2.81(1H,m),3.22-4.30
(15H,m),4.60-4.72(1H,m),5.10-5.53(6H,m),7.39-7.68
(6H,m),8.14-8.25(6H,m),8.32-8.57(1H,m) 。
【0178】この化合物(89mg)をテトラヒドロフラ
ン:水(2:1,4.5ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(230mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(13mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1706,16
38,1588,1383 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.45-1.62(1H,m),1.90-
2.02(2H,m),2.67-2.83(1H,m),3.03-3.20(2H,m),3.30-3.
47(2H,m),3.60-3.97(9H,m),4.02-4.16(1H,m),4.20-4.31
(2H,m),7.84,7.93and7.96(1H,s ×3)。
ン:水(2:1,4.5ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(230mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(13mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1706,16
38,1588,1383 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.45-1.62(1H,m),1.90-
2.02(2H,m),2.67-2.83(1H,m),3.03-3.20(2H,m),3.30-3.
47(2H,m),3.60-3.97(9H,m),4.02-4.16(1H,m),4.20-4.31
(2H,m),7.84,7.93and7.96(1H,s ×3)。
【0179】実施例6 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−(4−ホルムイミドイル−3−メチルピペ
ラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−(4−ホルムイミドイル−3−メチルピペ
ラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0180】
【化97】
【0181】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(138mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(83μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(71μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−3−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩(290mg)の乾燥アセトニト
リル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(17
9μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル)−3−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベ
ンジルエステル(108mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(138mg)の乾燥アセトニトリル(1.7ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(83μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(71μl )を滴下し、
同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−3−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩(290mg)の乾燥アセトニト
リル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン(17
9μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置し
た。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル)−3−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベ
ンジルエステル(108mg)を得た。
【0182】この化合物(87mg)をテトラヒドロフラ
ン:水(2:1,4.5ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(220mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(16mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1705,16
45,1591,1447,1386,1258 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.17-1.4
3(9H,m),1.52-1.73(1H,m),2.66-2.87(1H,m), 3.01-3.26
(2H,m),3.33-3.48(2H,m),3.48-4.43(11H,m),7.84,7.95
(1H,s×2)。
ン:水(2:1,4.5ml )に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(220mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(16mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1705,16
45,1591,1447,1386,1258 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.17-1.4
3(9H,m),1.52-1.73(1H,m),2.66-2.87(1H,m), 3.01-3.26
(2H,m),3.33-3.48(2H,m),3.48-4.43(11H,m),7.84,7.95
(1H,s×2)。
【0183】実施例7 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(2−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
(2−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
【0184】
【化98】
【0185】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.05g)の乾燥アセトニトリル
(10ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド(0.67ml)及びジイソプロピルエチルアミン
(0.56ml)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。
次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−[2−メ
チル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル) ピロリジン(1.98g) の乾
燥アセトニトリル(10ml) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン(0.56ml) を2〜10℃で同時に滴下
し、氷冷で90分間攪拌後、同温で一夜放置した。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.05g)の乾燥アセトニトリル
(10ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド(0.67ml)及びジイソプロピルエチルアミン
(0.56ml)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。
次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−[2−メ
チル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル) ピロリジン(1.98g) の乾
燥アセトニトリル(10ml) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン(0.56ml) を2〜10℃で同時に滴下
し、氷冷で90分間攪拌後、同温で一夜放置した。
【0186】反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60
9385,250ml) に付し、酢酸エチル:メタノ
ール(95:5)にて溶出した画分より、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(2.48g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1775, 1708,
1655, 1606, 1522,1434, 1346 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δppm : 1.28
(3H,d,J=7.32Hz), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.06-1.47(3
H,m), 1.66-2.06(1H,m), 2.47-5.15(17H,m), 5.20-5.52
(6H,m), 7.43-7.52(4H,m), 7.65(2H,d,J=8.79Hz), 8.23
(4H,d×2, J=8.29Hz), 8.17-8.25(2H,m) 。
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60
9385,250ml) に付し、酢酸エチル:メタノ
ール(95:5)にて溶出した画分より、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(2.48g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1775, 1708,
1655, 1606, 1522,1434, 1346 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δppm : 1.28
(3H,d,J=7.32Hz), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.06-1.47(3
H,m), 1.66-2.06(1H,m), 2.47-5.15(17H,m), 5.20-5.52
(6H,m), 7.43-7.52(4H,m), 7.65(2H,d,J=8.79Hz), 8.23
(4H,d×2, J=8.29Hz), 8.17-8.25(2H,m) 。
【0187】(2)(1)で得られた化合物(2.48
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,30ml) に
溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.5g) 及び、
1N−塩酸(2.9ml) を加え、室温にて、2時間3
0分水素添加を行なった。触媒を濾過にて除去し、濾液
をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆
相カラムクロマトグラフィー(ナカライテスク製 コス
モシール 75C18−PREP 125ml)にて、水
より溶出した画分から、所望の化合物を含む画分を濃
縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物(4
40mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1760, 1655,
1593, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.34-1.51(3
H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.99-3.55(9H,m), 3.69-4.65
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,30ml) に
溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.5g) 及び、
1N−塩酸(2.9ml) を加え、室温にて、2時間3
0分水素添加を行なった。触媒を濾過にて除去し、濾液
をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆
相カラムクロマトグラフィー(ナカライテスク製 コス
モシール 75C18−PREP 125ml)にて、水
より溶出した画分から、所望の化合物を含む画分を濃
縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物(4
40mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1760, 1655,
1593, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.34-1.51(3
H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.99-3.55(9H,m), 3.69-4.65
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。
【0188】実施例8 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
(3−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
【0189】
【化99】
【0190】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(0.96g)の乾燥アセトニトリル
(10ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド(0.60ml) 及びジイソプロピルエチルアミン
(0.51ml) を滴下し、同温にて40分間攪拌し
た。次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−[3
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.55
g) の乾燥アセトニトリル(20ml) 溶液とジイソプ
ロピルエチルアミン(0.46ml) を2〜7℃で同時
に滴下し、同温で一夜放置した。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(0.96g)の乾燥アセトニトリル
(10ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロラ
イド(0.60ml) 及びジイソプロピルエチルアミン
(0.51ml) を滴下し、同温にて40分間攪拌し
た。次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−[3
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.55
g) の乾燥アセトニトリル(20ml) 溶液とジイソプ
ロピルエチルアミン(0.46ml) を2〜7℃で同時
に滴下し、同温で一夜放置した。
【0191】反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60
9385,250ml) に付し、酢酸エチル:メタノ
ール(95:5) にて溶出した画分より、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[3−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(1.98g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1775, 1706,
1659, 1607, 1522,1430, 1406, 1346 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δppm : 1.16
-1.38(6H,m), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.80-2.07(1H,m),
2.63-4.81(17H,m), 5.09-5.52(6H,m), 7.27-7.52(4H,
m), 7.65(2H,d,J=8.30Hz), 8.22(4H, d×2, J=8.79Hz),
8.16-8.25(2H,m) 。
希釈して、水及び食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60
9385,250ml) に付し、酢酸エチル:メタノ
ール(95:5) にて溶出した画分より、アモルファス
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[3−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(1.98g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1775, 1706,
1659, 1607, 1522,1430, 1406, 1346 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δppm : 1.16
-1.38(6H,m), 1.36(3H,d,J=6.35Hz), 1.80-2.07(1H,m),
2.63-4.81(17H,m), 5.09-5.52(6H,m), 7.27-7.52(4H,
m), 7.65(2H,d,J=8.30Hz), 8.22(4H, d×2, J=8.79Hz),
8.16-8.25(2H,m) 。
【0192】(2)(1)で得られた化合物(1.97
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,40ml) に
溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.0g) 及び1
N−塩酸(2.3ml) を加え、室温にて2時間水素添
加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液をエー
テルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー(ナカライテスク製 コスモシー
ル75C18−PREP100ml) にて、水より溶出し
た画分から、所望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥
することにより、粉末状の目的化合物(320mg) を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1760, 1660,
1594, 1453, 1386,1263 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm : 1.21
(3H,d,J=7.33Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.36-1.40(3
H,m), 1.97-2.07(1H,m), 3.01-3.67(9H,m), 3.77-4.53
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,40ml) に
溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.0g) 及び1
N−塩酸(2.3ml) を加え、室温にて2時間水素添
加を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液をエー
テルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー(ナカライテスク製 コスモシー
ル75C18−PREP100ml) にて、水より溶出し
た画分から、所望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥
することにより、粉末状の目的化合物(320mg) を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1760, 1660,
1594, 1453, 1386,1263 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm : 1.21
(3H,d,J=7.33Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.36-1.40(3
H,m), 1.97-2.07(1H,m), 3.01-3.67(9H,m), 3.77-4.53
(6H,m), 4.72-4.95(1H,m) 。
【0193】実施例9 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(2S)−2−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(2S)−2−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0194】
【化100】
【0195】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(89mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(57
μl)及びジイソプロピルエチルアミン(48μl)を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(2S)−2−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(168mg) の乾燥アセ
トニトリル(0.5ml) 溶液とジイソプロピルエチル
アミン(48μl) を氷冷下同時に滴下し、同温度で1
時間攪拌後、同温で一夜放置した。実施例7−(1) と
同様に処理、精製して、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[(2S)−2−メチル
−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(205mg) を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(89mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(57
μl)及びジイソプロピルエチルアミン(48μl)を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(2S)−2−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(168mg) の乾燥アセ
トニトリル(0.5ml) 溶液とジイソプロピルエチル
アミン(48μl) を氷冷下同時に滴下し、同温度で1
時間攪拌後、同温で一夜放置した。実施例7−(1) と
同様に処理、精製して、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[(2S)−2−メチル
−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(205mg) を得た。
【0196】上記化合物(205mg) をテトラヒドロ
フラン:水(1:1,3ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(250mg) 及び1N−塩酸(240μ
l)を加え室温にて、2時間水添を行なった。実施例7
−(2) と同様に、処理、精製して、粉末状の目的化合
物(30mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1759, 1653,
1591, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21
(3H,d,J=6.83Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35,1.50(3
H,d×2,J=6.83Hz), 1.88-2.11(1H,m), 2.97-3.60(8H,
m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.63-3.90(2H,m), 4.
03-4.13(1H,m),4.20-4.29(2H,m),4.33-4.98(2H,m)。
フラン:水(1:1,3ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(250mg) 及び1N−塩酸(240μ
l)を加え室温にて、2時間水添を行なった。実施例7
−(2) と同様に、処理、精製して、粉末状の目的化合
物(30mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1 : 1759, 1653,
1591, 1447, 1384,1287 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21
(3H,d,J=6.83Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35,1.50(3
H,d×2,J=6.83Hz), 1.88-2.11(1H,m), 2.97-3.60(8H,
m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.63-3.90(2H,m), 4.
03-4.13(1H,m),4.20-4.29(2H,m),4.33-4.98(2H,m)。
【0197】実施例10 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(2R)−2−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(2R)−2−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0198】
【化101】
【0199】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(58mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l)溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(37
μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(31μl)を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(2R)−2−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン(109mg) の乾燥アセト
ニトリル(0.5ml) 溶液とジイソプロピルエチルア
ミン(31μl) を5〜10℃で同時に滴下し、氷冷で
30分攪拌後、同温度で一夜放置した。実施例7−
(1) と同様に処理、精製して、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(2R)−
2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) −1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(132mg) を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(58mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l)溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(37
μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(31μl)を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(2R)−2−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン(109mg) の乾燥アセト
ニトリル(0.5ml) 溶液とジイソプロピルエチルア
ミン(31μl) を5〜10℃で同時に滴下し、氷冷で
30分攪拌後、同温度で一夜放置した。実施例7−
(1) と同様に処理、精製して、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(2R)−
2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) −1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(132mg) を得た。
【0200】上記化合物(132mg) をテトラヒドロ
フラン:水(1:1,3ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(150mg) 及び、1N−塩酸(160
μl) を加え室温にて、2時間水素添加を行なった。実
施例7−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物(23mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296。
フラン:水(1:1,3ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(150mg) 及び、1N−塩酸(160
μl) を加え室温にて、2時間水素添加を行なった。実
施例7−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物(23mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296。
【0201】実施例11 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0202】
【化102】
【0203】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(80mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(5
0μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(43μl)
を滴下し、同温にて50分間攪拌した。次いで(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−メチル
−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(130mg) の乾燥ア
セトニトリル(1.5ml) 溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン(38μl) を氷冷下、同時に滴下し、同温
で2時間攪拌後、同温で一夜放置した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(80mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(5
0μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(43μl)
を滴下し、同温にて50分間攪拌した。次いで(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−メチル
−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(130mg) の乾燥ア
セトニトリル(1.5ml) 溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン(38μl) を氷冷下、同時に滴下し、同温
で2時間攪拌後、同温で一夜放置した。
【0204】反応液を実施例8−(1) と同様に処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[(3S)−3−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(170mg) を得た。
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[(3S)−3−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル) −1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(170mg) を得た。
【0205】上記化合物(170mg) をテトラヒドロ
フラン:水(1:1,3.5ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(170mg) 及び1N−塩酸(0.
19ml) を加え、室温にて2時間30分水素添加を行
ない、実施例8−(2) と同様に、処理、精製して、粉
末状の目的化合物(25.0mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル (H2O) λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1761,1660,
1594,1453,1385,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.36-1.40(3H,m),1.
99-2.07(1H,m),3.04-3.63(9H,m),3.76-4.50(6H,m),4.72
-4.93(1H,m) 。
フラン:水(1:1,3.5ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(170mg) 及び1N−塩酸(0.
19ml) を加え、室温にて2時間30分水素添加を行
ない、実施例8−(2) と同様に、処理、精製して、粉
末状の目的化合物(25.0mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル (H2O) λmax nm : 296 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1761,1660,
1594,1453,1385,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.36-1.40(3H,m),1.
99-2.07(1H,m),3.04-3.63(9H,m),3.76-4.50(6H,m),4.72
-4.93(1H,m) 。
【0206】実施例12 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0207】
【化103】
【0208】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(87mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(5
5μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(47μl)
を滴下し、同温で1時間攪拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(145mg) の乾燥アセ
トニトリル(2.0ml) 溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン(42μl) を氷冷下、同時に滴下し、同温で
1時間攪拌後、同温で一夜放置した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(87mg) の乾燥アセトニトリル(1.0m
l) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(5
5μl) 及びジイソプロピルエチルアミン(47μl)
を滴下し、同温で1時間攪拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(145mg) の乾燥アセ
トニトリル(2.0ml) 溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン(42μl) を氷冷下、同時に滴下し、同温で
1時間攪拌後、同温で一夜放置した。
【0209】反応液を実施例8−(1) と同様に処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[(3R)−3−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(175mg) を得た。
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[(3R)−3−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(175mg) を得た。
【0210】上記化合物(175mg) をテトラヒドロ
フラン:水(1:1,35ml) に溶解し、10%パラ
ジウム炭素触媒(175mg) 及び1N−塩酸(0.2
0ml) を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実
施例8−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物(28.0mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmaX nm : 296。
フラン:水(1:1,35ml) に溶解し、10%パラ
ジウム炭素触媒(175mg) 及び1N−塩酸(0.2
0ml) を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実
施例8−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的
化合物(28.0mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmaX nm : 296。
【0211】実施例13 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(トランス−2,5−ジメチル−1−ピペラジニルカル
ボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(トランス−2,5−ジメチル−1−ピペラジニルカル
ボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0212】
【化104】
【0213】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸(248mg) の乾燥
アセトニトリル(3ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロライド(150ml) およびジイソプロピルエ
チルアミン(127μl) を滴下し、同温度で1時間攪
拌した。次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[トランス−2,5−ジメチル−4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(533mg) の乾燥アセトニトリル(2.5
ml) とジイソプロピルエチルアミン(132μl) を
0−5℃で滴下し、氷冷下2時間攪拌した後、冷蔵庫中
で一夜放置した。実施例7−(1) と同様に処理、精製
して、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[トランス−2,5−ジメチル−4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(2
81mg) を得た。このものをテトラヒドロフラン−水
(1:1,6ml) に溶解し、10%パラジウム炭素触
媒(0.3g) および1N−塩酸(328μl) を加
え、室温で、2時間水素添加した後、実施例7−(2)
と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(29m
g) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1762,1656,
1592,1455,1386,1139 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.20
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35(3H,d,J=
7.32Hz),1.41,1.46(3H,d×2,J=6.84Hz), 1.92-2.08(1H,
m), 2.96-3.65(6H,m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.
76-3.90(3H,m),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.41(3H,m),4.75
-4.88(1H,m) 。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸(248mg) の乾燥
アセトニトリル(3ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリ
ン酸クロライド(150ml) およびジイソプロピルエ
チルアミン(127μl) を滴下し、同温度で1時間攪
拌した。次いで(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[トランス−2,5−ジメチル−4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(533mg) の乾燥アセトニトリル(2.5
ml) とジイソプロピルエチルアミン(132μl) を
0−5℃で滴下し、氷冷下2時間攪拌した後、冷蔵庫中
で一夜放置した。実施例7−(1) と同様に処理、精製
して、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[トランス−2,5−ジメチル−4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(2
81mg) を得た。このものをテトラヒドロフラン−水
(1:1,6ml) に溶解し、10%パラジウム炭素触
媒(0.3g) および1N−塩酸(328μl) を加
え、室温で、2時間水素添加した後、実施例7−(2)
と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(29m
g) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1762,1656,
1592,1455,1386,1139 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.20
(3H,d,J=7.32Hz), 1.28(3H,d,J=6.35Hz), 1.35(3H,d,J=
7.32Hz),1.41,1.46(3H,d×2,J=6.84Hz), 1.92-2.08(1H,
m), 2.96-3.65(6H,m), 3.47(1H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.
76-3.90(3H,m),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.41(3H,m),4.75
-4.88(1H,m) 。
【0214】実施例14 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0215】
【化105】
【0216】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(152mg) を乾燥アセトニトリル(2m
l) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(92μl) とジイソプロピルエチルアミン(78μ
l)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(176μl) と(2
S,4S)−4−メルカプト−2−(シス−3,5−ジ
メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(230m
g) の乾燥アセトニトリル溶液(1.8ml) を滴下
し、同温度で5時間攪拌した後、冷蔵庫中に一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に重炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣を実施例8−(1) と同様に精
製して(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニルカル
ボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(224mg) が得られた。このものをテトラヒドロ
フラン−水(1:1,4ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(0.2g) 及び、1N塩酸(261μ
l) 存在下、室温で2時間水素添加を行なった後、実施
例8−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的化
合物(27mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1761,1661,
1599,1459,1386,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.35-1.39(6H,m),1.
96-2.06(1H,m),2.72-3.53(9H,m),3.75-4.29(5H,m),4.53
-4.94(1H,m) 。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(152mg) を乾燥アセトニトリル(2m
l) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(92μl) とジイソプロピルエチルアミン(78μ
l)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(176μl) と(2
S,4S)−4−メルカプト−2−(シス−3,5−ジ
メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(230m
g) の乾燥アセトニトリル溶液(1.8ml) を滴下
し、同温度で5時間攪拌した後、冷蔵庫中に一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に重炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣を実施例8−(1) と同様に精
製して(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニルカル
ボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(224mg) が得られた。このものをテトラヒドロ
フラン−水(1:1,4ml) に溶解し、10%パラジ
ウム炭素触媒(0.2g) 及び、1N塩酸(261μ
l) 存在下、室温で2時間水素添加を行なった後、実施
例8−(2) と同様に処理、精製して、粉末状の目的化
合物(27mg) を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O)λmax nm : 296.5 赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm-1:1761,1661,
1599,1459,1386,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.20(3H,
d,J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.35-1.39(6H,m),1.
96-2.06(1H,m),2.72-3.53(9H,m),3.75-4.29(5H,m),4.53
-4.94(1H,m) 。
【0217】実施例15 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ホモピペラジニ
ルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ホモピペラジニ
ルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0218】
【化106】
【0219】(1) (1R,5R,6S)−6−[(1
R) −1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(761mg) を乾燥アセトニトリル
(10ml) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(460μl) とジイソプロピルエチルアミン
(390μl) を滴下し、同温で1時間攪拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(780μ
l) と、(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) オキシ
エチル]−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
トリフルオロメタンスルホン酸塩(2.2g) の乾燥ア
セトニトリル溶液(5ml) を滴下し、同温度で一夜攪
拌した。溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を
加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。残渣をシリカゲル(メルク社製,230〜400メ
ッシュ,50g)を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル/メタノール(9/1) で溶出した画
分を合せて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2
−[(2S,4S)−2−[4−[2−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル) オキシエチル]−1−ホモピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(857mg) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1 : 1768, 1750,
1710, 1649, 1522, 1347, 1260 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl3)δppm: 1.27(3
H,d,J=7.3Hz), 1.36(3H,d,J=6.0Hz), 1.80-2.05(3H,m),
2.40-3.00(7H,m), 3.23-3.78(7H,m), 4.00-4.29(5H,
m), 4.61-4.77(1H,m), 5.03-5.53(6H,m), 7.42-7.67(6
H,m), 8.16-8.25(6H,m) 。
R) −1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(761mg) を乾燥アセトニトリル
(10ml) に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(460μl) とジイソプロピルエチルアミン
(390μl) を滴下し、同温で1時間攪拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(780μ
l) と、(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル) オキシ
エチル]−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
トリフルオロメタンスルホン酸塩(2.2g) の乾燥ア
セトニトリル溶液(5ml) を滴下し、同温度で一夜攪
拌した。溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を
加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。残渣をシリカゲル(メルク社製,230〜400メ
ッシュ,50g)を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル/メタノール(9/1) で溶出した画
分を合せて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2
−[(2S,4S)−2−[4−[2−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル) オキシエチル]−1−ホモピ
ペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(857mg) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1 : 1768, 1750,
1710, 1649, 1522, 1347, 1260 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl3)δppm: 1.27(3
H,d,J=7.3Hz), 1.36(3H,d,J=6.0Hz), 1.80-2.05(3H,m),
2.40-3.00(7H,m), 3.23-3.78(7H,m), 4.00-4.29(5H,
m), 4.61-4.77(1H,m), 5.03-5.53(6H,m), 7.42-7.67(6
H,m), 8.16-8.25(6H,m) 。
【0220】(2) (1) で得た化合物(350mg)
をテトラヒドロフラン−水(3:2,20ml) に溶か
し、1N塩酸(0.33ml) を加え、10%パラジウ
ム炭素触媒(0.5g) を加え、室温で2時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム(メ
ルク,リクロプレップRP−8,B−サイズ) に付し、
水にて溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(105mg) を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νcm-1 :1759, 1652, 159
5, 1460, 1378, 1286 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21(3
H,d,J=7.3Hz), 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.96-2.10(1H,m),
2.25-2.34(2H,m), 3.00-3.15(1H,m), 3.33-3.54(6H,
m), 3.66-3.84(7H,m), 3.91-3.96(2H,m), 4.04-4.13(1
H,m), 4.20-4.29(2H,m), 4.81-4.91(1H,m)。
をテトラヒドロフラン−水(3:2,20ml) に溶か
し、1N塩酸(0.33ml) を加え、10%パラジウ
ム炭素触媒(0.5g) を加え、室温で2時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム(メ
ルク,リクロプレップRP−8,B−サイズ) に付し、
水にて溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(105mg) を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νcm-1 :1759, 1652, 159
5, 1460, 1378, 1286 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm : 1.21(3
H,d,J=7.3Hz), 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.96-2.10(1H,m),
2.25-2.34(2H,m), 3.00-3.15(1H,m), 3.33-3.54(6H,
m), 3.66-3.84(7H,m), 3.91-3.96(2H,m), 4.04-4.13(1
H,m), 4.20-4.29(2H,m), 4.81-4.91(1H,m)。
【0221】実施例16 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−カルバモイルメチル−1−ホモピペラジニルカル
ボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−カルバモイルメチル−1−ホモピペラジニルカル
ボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0222】
【化107】
【0223】(1) (1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(3.98g) を乾燥アセトニトリル
(40ml) に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリル
クロリド(2.45ml) と、ジイソプロピルエチルア
ミン(2.05ml) を滴下し、同温で1時間攪拌し
た。次いで、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン
(1.85ml) と別途合成した(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[4−カルバモイルメチル−1−ホモ
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン(4.88g) の乾燥ア
セトニトリル溶液(30ml) を滴下し、同温度で1時
間攪拌した。反応液をアセトニトリル(130ml) と
水(200ml) で希釈し、炭酸水素ナトリウム(1.
85g) を加え、逆相シリカゲル(ナカライテスク製,
コスモシル75C18−PREP,500g) を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、50%アセトニトリル
水で溶出した。目的物を含む画分を合せて濃縮し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−(4−カルバモイルメチル−1−ホモピペラジニルカ
ルボニル) −1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエスス
ル(6.05g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νcm-1 : 1772, 1708, 152
1, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6)δppm : 1.14
-1.20(6H,m), 1.59-1.75(3H,m), 2.30-3.02(6H,m), 3.1
3-3.38(2H,m), 3.42-3.70(5H,m), 3.75-4.00(2H,m), 4.
10-4.28(2H,m), 4.68-4.83(1H,m), 5.05-5.49(6H,m),
7.08-7.22(2H,m), 7.54-7.74(4H,m), 8.20-8.25(4H,
m)。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(3.98g) を乾燥アセトニトリル
(40ml) に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリル
クロリド(2.45ml) と、ジイソプロピルエチルア
ミン(2.05ml) を滴下し、同温で1時間攪拌し
た。次いで、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン
(1.85ml) と別途合成した(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[4−カルバモイルメチル−1−ホモ
ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル) ピロリジン(4.88g) の乾燥ア
セトニトリル溶液(30ml) を滴下し、同温度で1時
間攪拌した。反応液をアセトニトリル(130ml) と
水(200ml) で希釈し、炭酸水素ナトリウム(1.
85g) を加え、逆相シリカゲル(ナカライテスク製,
コスモシル75C18−PREP,500g) を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、50%アセトニトリル
水で溶出した。目的物を含む画分を合せて濃縮し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−(4−カルバモイルメチル−1−ホモピペラジニルカ
ルボニル) −1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエスス
ル(6.05g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νcm-1 : 1772, 1708, 152
1, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6)δppm : 1.14
-1.20(6H,m), 1.59-1.75(3H,m), 2.30-3.02(6H,m), 3.1
3-3.38(2H,m), 3.42-3.70(5H,m), 3.75-4.00(2H,m), 4.
10-4.28(2H,m), 4.68-4.83(1H,m), 5.05-5.49(6H,m),
7.08-7.22(2H,m), 7.54-7.74(4H,m), 8.20-8.25(4H,
m)。
【0224】(2)(1)で得た化合物(200mg)
をテトラヒドロフラン−水(1:1,20ml) に溶か
し、1N塩酸(0.18ml) を加え、10%パラジウ
ム炭素触媒(0.3g) を加え、室温で2時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を濃縮した後、ローバーカラム(メルク,リク
ロプレップRP−8,B−サイズ) に付し、水にて溶出
した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍結乾燥し
た。無色粉末状の目的化合物(30mg) を得た。
をテトラヒドロフラン−水(1:1,20ml) に溶か
し、1N塩酸(0.18ml) を加え、10%パラジウ
ム炭素触媒(0.3g) を加え、室温で2時間水素添加
した。触媒をろ過して除き、濾液をエーテルで抽出し
た。水層を濃縮した後、ローバーカラム(メルク,リク
ロプレップRP−8,B−サイズ) に付し、水にて溶出
した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、凍結乾燥し
た。無色粉末状の目的化合物(30mg) を得た。
【0225】紫外線吸収スペクトルλmax (nm) : 297。
【0226】実施例17 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0227】
【化108】
【0228】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(2.43g) の乾燥アセトニトリル(25m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(1.45m
l)及びジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を滴下し、
同温にて30分間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(3.99g) の乾燥アセトニトリル(1
5ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を氷
冷下に滴下し、同温度で一夜撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そう水、水、食塩
水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−アセトニトリル(6:4)にて
展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(5.17g) を得た。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(2.43g) の乾燥アセトニトリル(25m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(1.45m
l)及びジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を滴下し、
同温にて30分間撹拌した。次いで(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(3.99g) の乾燥アセトニトリル(1
5ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)を氷
冷下に滴下し、同温度で一夜撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そう水、水、食塩
水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−アセトニトリル(6:4)にて
展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の(1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(5.17g) を得た。
【0229】本化合物は、各種スペクトルデータにおい
て、実施例1−(1)で得た化合物と完全に一致した。
て、実施例1−(1)で得た化合物と完全に一致した。
【0230】(2)(1)で得た化合物(5.10g) をテト
ラヒドロフラン−水(60:40,100ml)に溶か
し、10%パラジウム炭素触媒(5.0g)を加え、室温にて
2.5 時間水素添加した。触媒を濾去し、ろ液をエーテル
で洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー(コスモシ−ル75C18−PREP、250
ml)に付し、水、5%アセトニトリル水、7%アセトニ
トリル水で順次展開した。目的の画分をとり減圧濃縮、
乾結乾燥することにより、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−(4−アセトイミド
イルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(940mg)を得た。
ラヒドロフラン−水(60:40,100ml)に溶か
し、10%パラジウム炭素触媒(5.0g)を加え、室温にて
2.5 時間水素添加した。触媒を濾去し、ろ液をエーテル
で洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー(コスモシ−ル75C18−PREP、250
ml)に付し、水、5%アセトニトリル水、7%アセトニ
トリル水で順次展開した。目的の画分をとり減圧濃縮、
乾結乾燥することにより、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−(4−アセトイミド
イルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(940mg)を得た。
【0231】本化合物は、各種スペクトルデータにおい
て、実施例1−(2)で得た化合物と完全に一致した。
て、実施例1−(2)で得た化合物と完全に一致した。
【0232】(3)(2)で得た化合物(200mg)を
水(5ml)に溶かし、1N−塩酸(0.43ml)を加え、逆相
カラムクロマトグラフィー(75C18−PREP、30ml)
に付し、水で展開した。目的の画分をとり、凍結乾燥す
ることにより、粉末状の標記化合物(149mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1656,162
0,1450,1382,1252 核磁気共鳴スペクトル(D2O,270MHz)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),2.35and
2.36(3H,s×2),3.02-3.14(1H,m),3.31-3.43(1H,m),3.45
-3.53(2H,m),3.68-3.88(9H,m),4.03-4.12(1H,m),4.20-
4.30(2H,m),4.82-4.90(1H,m)。
水(5ml)に溶かし、1N−塩酸(0.43ml)を加え、逆相
カラムクロマトグラフィー(75C18−PREP、30ml)
に付し、水で展開した。目的の画分をとり、凍結乾燥す
ることにより、粉末状の標記化合物(149mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1656,162
0,1450,1382,1252 核磁気共鳴スペクトル(D2O,270MHz)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),2.35and
2.36(3H,s×2),3.02-3.14(1H,m),3.31-3.43(1H,m),3.45
-3.53(2H,m),3.68-3.88(9H,m),4.03-4.12(1H,m),4.20-
4.30(2H,m),4.82-4.90(1H,m)。
【0233】実施例18 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0234】
【化109】
【0235】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(760mg)の乾燥アセトニトリル(6
ml)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(4
53μl )及びジイソプロピルエチルアミン(381μ
l )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル(5ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(36
4μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で3時間撹拌し
た。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(760mg)の乾燥アセトニトリル(6
ml)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(4
53μl )及びジイソプロピルエチルアミン(381μ
l )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル(5ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(36
4μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で3時間撹拌し
た。
【0236】溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(70m
l)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(展開剤メタノール/酢酸エチ
ル 4/96)で精製し、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリ
ジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。
l)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(展開剤メタノール/酢酸エチ
ル 4/96)で精製し、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリ
ジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。
【0237】(2)上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン:水(2:1,30ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び1N−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカライテ
スク製コスモシール75C18−PREP、19ml,溶出液−
水)により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
(169mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。
ラン:水(2:1,30ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び1N−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカライテ
スク製コスモシール75C18−PREP、19ml,溶出液−
水)により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
(169mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。
【0238】実施例19 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0239】
【化110】
【0240】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(420mg)の乾燥アセトニトリル(4.2
ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(2
53μl )及びジイソプロピルエチルアミン(212μ
l )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
3−イルアミノカルボニル)−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(913mg)の乾燥ア
セトニトリル(5ml)溶液及びジイソプロピルエチルア
ミン(404μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で7
時間撹拌後、同温で一夜放置した。その後ジイソプロピ
ルエチルアミン(101μl )を加え、同温で1時間撹
拌した。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(420mg)の乾燥アセトニトリル(4.2
ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(2
53μl )及びジイソプロピルエチルアミン(212μ
l )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
3−イルアミノカルボニル)−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(913mg)の乾燥ア
セトニトリル(5ml)溶液及びジイソプロピルエチルア
ミン(404μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で7
時間撹拌後、同温で一夜放置した。その後ジイソプロピ
ルエチルアミン(101μl )を加え、同温で1時間撹
拌した。
【0241】反応液を実施例18−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルアミ
ノカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエ
ステル(504mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1775,170
9,1607,1522,1346,853,737 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.69-2.07(3H,m),2.60-2.80(1H,m),3.10-3.70
(9H,m),3.80-4.35(6H,m),5.15-5.48(6H,m),7.57-7.73(6
H,m),8.21-8.33(6H,m) 。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルアミ
ノカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエ
ステル(504mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1775,170
9,1607,1522,1346,853,737 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.69-2.07(3H,m),2.60-2.80(1H,m),3.10-3.70
(9H,m),3.80-4.35(6H,m),5.15-5.48(6H,m),7.57-7.73(6
H,m),8.21-8.33(6H,m) 。
【0242】(2)上記化合物(475mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(2:1,15ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.45ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(46mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3367,1760,168
3,1558,1390,1281 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.24(2H,m),2.33-
2.46(1H,m),2.88-3.00(1H,m),3.31-3.56(6H,m),3.59-3.
67(1H,m),3.77-3.84(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.20-4.29
(2H,m),4.47-4.56(2H,m) 。
ドロフラン:水(2:1,15ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.45ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(46mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3367,1760,168
3,1558,1390,1281 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.24(2H,m),2.33-
2.46(1H,m),2.88-3.00(1H,m),3.31-3.56(6H,m),3.59-3.
67(1H,m),3.77-3.84(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.20-4.29
(2H,m),4.47-4.56(2H,m) 。
【0243】実施例20 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0244】
【化111】
【0245】(1)実施例19−(1)の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル
アミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(913mg)の代わりに(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(1.06g) を用い、実施
例19−(1)と同様の反応、処理、精製を行ない、粉
末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[(3R)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(540mg)を
得た。
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル
アミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(913mg)の代わりに(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(1.06g) を用い、実施
例19−(1)と同様の反応、処理、精製を行ない、粉
末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[(3R)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸4−ニトロベンジルエステル(540mg)を
得た。
【0246】(2)上記化合物(500mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.47ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(43mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.47ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(43mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0247】実施例21 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0248】
【化112】
【0249】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.46g) の乾燥アセトニトリル(12m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(8
80μl )及びジイソプロピルエチルアミン(740μ
l)を滴下し、同温で0.5 時間撹拌した。次いで、(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−ジ
メチルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(1.70g) の乾燥アセトニトリル(8ml)溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン(700μl )を氷冷下、同時に
滴下し、同温で2.5 時間撹拌した。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.46g) の乾燥アセトニトリル(12m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(8
80μl )及びジイソプロピルエチルアミン(740μ
l)を滴下し、同温で0.5 時間撹拌した。次いで、(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−ジ
メチルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(1.70g) の乾燥アセトニトリル(8ml)溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン(700μl )を氷冷下、同時に
滴下し、同温で2.5 時間撹拌した。
【0250】反応液を実施例18−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−ジメチルアミ
ノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(1.65g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90Hz),2.09(2H,d,J=8.3H
z),2.17(1H,s),2.70-3.93(17H,m),3.95-4.08(1H,m),4.1
1-4.20(1H,m),4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-
5.75(4H,m),7.53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m)。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−ジメチルアミ
ノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(1.65g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90Hz),2.09(2H,d,J=8.3H
z),2.17(1H,s),2.70-3.93(17H,m),3.95-4.08(1H,m),4.1
1-4.20(1H,m),4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-
5.75(4H,m),7.53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m)。
【0251】(2)上記化合物(306mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(2:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(600mg)及び1N−塩酸(0.38ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(19mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1764,165
6,1553,1466,1375 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.15-
2.35(3H,m),2.5-2.7(1H,m),2.96-2.97(6H,m)3.00-3.15
(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.56-3.70(2
H,m),3.73-4.11(6H,m),4.15-4.30(2H,m)。
ドロフラン:水(2:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(600mg)及び1N−塩酸(0.38ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(19mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1764,165
6,1553,1466,1375 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.15-
2.35(3H,m),2.5-2.7(1H,m),2.96-2.97(6H,m)3.00-3.15
(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.56-3.70(2
H,m),3.73-4.11(6H,m),4.15-4.30(2H,m)。
【0252】実施例22 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−メチルアミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−メチルアミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0253】
【化113】
【0254】(1)実施例18−(1)の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(1.26g)の代わりに(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−[N−メ
チル−N−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(820m
g)を用い、実施例18−(1)と同様の反応、処理、
精製を行ない、(1R,5S,6S)−2−[(2S,
4S)−2−[(3S)−3−[N−メチル−N−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン
−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(630mg)を得た。
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(1.26g)の代わりに(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−[N−メ
チル−N−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(820m
g)を用い、実施例18−(1)と同様の反応、処理、
精製を行ない、(1R,5S,6S)−2−[(2S,
4S)−2−[(3S)−3−[N−メチル−N−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン
−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(630mg)を得た。
【0255】(2)上記化合物(580mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(700mg)及び1N−塩酸(0.55ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(53mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(700mg)及び1N−塩酸(0.55ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(53mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0256】実施例23 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−アセトイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−3−アセトイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0257】
【化114】
【0258】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(384mg)を乾燥アセトニトリル(6
ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
(231μl )とジイソプロピルエチルアミン(194
μl )を滴下し、同温度で45分間撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(652mg)の乾燥アセトニトリル(4ml)溶液とジ
イソプロピルエチルアミン(185μl )を氷冷下同時
に滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール=9/9/
1で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3S)
−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(5
10mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1774,1709,165
4,1607,1551,1521,1441,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.15
(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.60-2.28(2H,
m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),3.10-4.72(14H,m),5.0
4-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),8.14-8.28(6H,m) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(384mg)を乾燥アセトニトリル(6
ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
(231μl )とジイソプロピルエチルアミン(194
μl )を滴下し、同温度で45分間撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(652mg)の乾燥アセトニトリル(4ml)溶液とジ
イソプロピルエチルアミン(185μl )を氷冷下同時
に滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール=9/9/
1で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3S)
−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(5
10mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1774,1709,165
4,1607,1551,1521,1441,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.15
(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.60-2.28(2H,
m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),3.10-4.72(14H,m),5.0
4-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),8.14-8.28(6H,m) 。
【0259】(2)(1)で得られた化合物(500m
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,16ml)に溶
解し、10%パラジウム炭素触媒(400mg)を加え、
室温にて、2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル75C18−PREP 20ml)に
て6%アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物(136mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.71(1H,m),1.97-
2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×2),2.64-2.81(1H,m),3.05
(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.18(1H,d.d,J=12.21,5.86H
z),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24Hz),3.32-4.05(7H,m),4.22
(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18-4.43(2H,m)。
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,16ml)に溶
解し、10%パラジウム炭素触媒(400mg)を加え、
室温にて、2時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル75C18−PREP 20ml)に
て6%アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物(136mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.71(1H,m),1.97-
2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×2),2.64-2.81(1H,m),3.05
(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.18(1H,d.d,J=12.21,5.86H
z),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24Hz),3.32-4.05(7H,m),4.22
(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18-4.43(2H,m)。
【0260】実施例24 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0261】
【化115】
【0262】(1R,5R,6S)[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(417mg)の乾燥アセトニトリル(8ml)溶液に、
氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(250μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(210μl )を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[(3S)−3−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ)
ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(659mg)の
乾燥アセトニトリル(7ml)溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン(210μl )を氷冷下、同時に滴下し、同
温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(417mg)の乾燥アセトニトリル(8ml)溶液に、
氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(250μl )及
びジイソプロピルエチルアミン(210μl )を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[(3S)−3−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ)
ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(659mg)の
乾燥アセトニトリル(7ml)溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン(210μl )を氷冷下、同時に滴下し、同
温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
【0263】反応液を実施例23−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−[N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(593mg)を得た。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−[N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(593mg)を得た。
【0264】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm
−1:1772,1707,1655,1605,15
21,1444,1346,1210,1136,11
11 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D
2O)δppm:1.25(3H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35H
z),1.75-2.80(4H,m),3.22-4.32(12H,m),4.40-4.65(1H,
m),5.12-5.55(6H,m),7.38-7.69(6H,m),8.06-8.31(6H,
m),8.42(1H,s) 。
−1:1772,1707,1655,1605,15
21,1444,1346,1210,1136,11
11 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D
2O)δppm:1.25(3H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35H
z),1.75-2.80(4H,m),3.22-4.32(12H,m),4.40-4.65(1H,
m),5.12-5.55(6H,m),7.38-7.69(6H,m),8.06-8.31(6H,
m),8.42(1H,s) 。
【0265】上記化合物(570mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(450mg)を加え、室温にて、2時間水素
添加を行ない、実施例23−(2)と同様に処理、精製
して、粉末状の目的化合物(125mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1634,159
2,1455,1388,1286,1260,1182,1148 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.75(1H,m),1.98-
2.53(2H,m),2.64-2.86(1H,m)3.07(1H,d.d,J=12.21,3.91
Hz),3.21(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.32-4.12(8H,m),4.
17-4.53(3H,m),7.80,7.82,7.95,7.96(1H,s ×4)。
ラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(450mg)を加え、室温にて、2時間水素
添加を行ない、実施例23−(2)と同様に処理、精製
して、粉末状の目的化合物(125mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1634,159
2,1455,1388,1286,1260,1182,1148 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.75(1H,m),1.98-
2.53(2H,m),2.64-2.86(1H,m)3.07(1H,d.d,J=12.21,3.91
Hz),3.21(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.32-4.12(8H,m),4.
17-4.53(3H,m),7.80,7.82,7.95,7.96(1H,s ×4)。
【0266】実施例25 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−1−ホルムイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−1−ホルムイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0267】
【化116】
【0268】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(374mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(225μ
l )及びジイソプロピルエチルアミン(189μl )を
滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(620
mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶液及びジイソプロ
ピルエチルアミン(189μl )を氷冷下、同時に滴下
し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(374mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(225μ
l )及びジイソプロピルエチルアミン(189μl )を
滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(620
mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶液及びジイソプロ
ピルエチルアミン(189μl )を氷冷下、同時に滴下
し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
【0269】反応液を実施例23−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−1−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロ
リジン−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(250mg)を得た。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−1−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロ
リジン−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(250mg)を得た。
【0270】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:17
74,1710,1605,1520,1450,1346,1220,1157,1108 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.27(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),2.01-2.38(2H,m),
3.23-4.62(14H,m),5.10-5.36(6H,m),5.37-5.52(1H,m),
7.42-7.68(6H,m),8.11-8.28(6H,m),8.63(1H,s) 。
74,1710,1605,1520,1450,1346,1220,1157,1108 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.27(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),2.01-2.38(2H,m),
3.23-4.62(14H,m),5.10-5.36(6H,m),5.37-5.52(1H,m),
7.42-7.68(6H,m),8.11-8.28(6H,m),8.63(1H,s) 。
【0271】上記化合物(205mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(160mg)を加え、室温にて2時間水素添
加を行ない、実施例23−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(50mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1754,1710,165
7,1586,1449,1427,1386,1285,1262,1182,1146 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.75-3.04(5H,m),3.31-
4.95(12H,m),8.01,8.03(1H,s ×2)。
ラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(160mg)を加え、室温にて2時間水素添
加を行ない、実施例23−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(50mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1754,1710,165
7,1586,1449,1427,1386,1285,1262,1182,1146 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.75-3.04(5H,m),3.31-
4.95(12H,m),8.01,8.03(1H,s ×2)。
【0272】実施例26 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−1−アセトイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3S)−1−アセトイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0273】
【化117】
【0274】(1R,5R,6S)[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(422mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[(3S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(717mg)を用いて実施例23
−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3
S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(535mg)を得た。
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(422mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[(3S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(717mg)を用いて実施例23
−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3
S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(535mg)を得た。
【0275】上記化合物(523mg)を用い、実施例2
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(128mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm (ε):299。
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(128mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm (ε):299。
【0276】実施例27 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−1−ホルムイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3R)−1−ホルムイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0277】
【化118】
【0278】(1R,5R,6S)[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(464mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル)ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(788mg)を用いて実施例23
−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3
R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(548mg)を得た。
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(464mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル)ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(788mg)を用いて実施例23
−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3
R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(548mg)を得た。
【0279】上記化合物(530mg)を用い、実施例2
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(133mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(133mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
【0280】実施例28 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[N−メチル−N−[(3S)−3−ピロリジニル)カ
ルバモイル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[N−メチル−N−[(3S)−3−ピロリジニル)カ
ルバモイル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0281】
【化119】
【0282】(1)実施例19−(1)の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル
アミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(913mg)の代わりに(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[N−メチル−N−
[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル]ピロリジン−3−イル]カルバモイル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.09
g) を用い、実施例19−(2)と同様の反応、処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[N−メチル−N−[(3S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル]ピロリジン−
3−イル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−シルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(550mg)を得た。
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル
アミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(913mg)の代わりに(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[N−メチル−N−
[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル]ピロリジン−3−イル]カルバモイル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.09
g) を用い、実施例19−(2)と同様の反応、処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[N−メチル−N−[(3S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル]ピロリジン−
3−イル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−シルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(550mg)を得た。
【0283】(2)上記化合物(500mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(700mg)及び1N−塩酸(0.45ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(30mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(700mg)及び1N−塩酸(0.45ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(30mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0284】実施例29 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[N−メチル−N−[(3S)−1−ホルムイミドイル
ピロリジン−3−イル]カルバモイル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸
[N−メチル−N−[(3S)−1−ホルムイミドイル
ピロリジン−3−イル]カルバモイル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸
【0285】
【化120】
【0286】(1R,5R,6S)[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(400mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[N−メチル−N−[(3S)−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロリジ
ン−3−イル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(679mg)を用い
て実施例23−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉
末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[N−メチル−N−[(3S)−1−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロ
リジン−3−イル]カルバモイル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(420mg)を得た。
ドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(400mg)と、(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[N−メチル−N−[(3S)−(N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロリジ
ン−3−イル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(679mg)を用い
て実施例23−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉
末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−
2−[N−メチル−N−[(3S)−1−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピロ
リジン−3−イル]カルバモイル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(420mg)を得た。
【0287】上記化合物(410mg)を用い、実施例2
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(104mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 。
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(104mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 。
【0288】実施例30 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−カルバモイル−1−ピペラジニルカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 塩酸塩
(3−カルバモイル−1−ピペラジニルカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0289】
【化121】
【0290】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(1.23g) の乾燥アセトニトリル(20ml)溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.78ml)及び
ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml)を滴下し、同温で
1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−4−メルカ
プト−2−[3−カルバモイル−4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(2.11g)の乾燥アセトニトリル(20ml)溶液
及びジイソプロピルエチルアミン(0.59ml)を氷冷下、同
時に滴下し、同温で90分間撹拌後、室温で90分間撹
拌した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(1.23g) の乾燥アセトニトリル(20ml)溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.78ml)及び
ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml)を滴下し、同温で
1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−4−メルカ
プト−2−[3−カルバモイル−4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(2.11g)の乾燥アセトニトリル(20ml)溶液
及びジイソプロピルエチルアミン(0.59ml)を氷冷下、同
時に滴下し、同温で90分間撹拌後、室温で90分間撹
拌した。
【0291】反応液を実施例7−(1)と同様に処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(3−カルバモイル−4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(2.38g) を得た。
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(3−カルバモイル−4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(2.38g) を得た。
【0292】上記化合物(2.33g) をテトラヒドロフラ
ン:水(1:1,25ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(2.33g) 及び1N−塩酸(2.7ml) を加え、室温
にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と同様
に処理、精製して、粉末状の目的化合物(160mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1698,166
2,1450,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.10(1H,m),3.01-
5.08(16H,m)。
ン:水(1:1,25ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(2.33g) 及び1N−塩酸(2.7ml) を加え、室温
にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と同様
に処理、精製して、粉末状の目的化合物(160mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1698,166
2,1450,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.10(1H,m),3.01-
5.08(16H,m)。
【0293】実施例31 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−フルオロエチル)−1−ホモピペラジニル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−フルオロエチル)−1−ホモピペラジニル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0294】
【化122】
【0295】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(2.23g) の乾燥アセトニトリル(23m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(1.37
ml)及びジイソプロピルエチルアミン(1.15ml)を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(2−フルオロエチル)−
1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジントリフルオロメ
タンスルホン酸塩(3.99g) の乾燥アセトニトリル(57
ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(3.40ml)を氷
冷下、同時に滴下し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜
放置した。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(2.23g) の乾燥アセトニトリル(23m
l)溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(1.37
ml)及びジイソプロピルエチルアミン(1.15ml)を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(2−フルオロエチル)−
1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジントリフルオロメ
タンスルホン酸塩(3.99g) の乾燥アセトニトリル(57
ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(3.40ml)を氷
冷下、同時に滴下し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜
放置した。
【0296】反応液を実施例15−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[4−(2−フルオロエチル)
−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(2.96g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1710,164
7,1522,1346,1206 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm:1.25-1.40
(6H,m),1.73-2.02(3H,m),2.45-3.05(7H,m),3.24-3.88(8
H,m),4.01-4.78(6H,m),5.03-5.54(4H,m),7.42-7.67(4H,
m),8.17-8.25(4H,m) 。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[4−(2−フルオロエチル)
−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(2.96g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1710,164
7,1522,1346,1206 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm:1.25-1.40
(6H,m),1.73-2.02(3H,m),2.45-3.05(7H,m),3.24-3.88(8
H,m),4.01-4.78(6H,m),5.03-5.54(4H,m),7.42-7.67(4H,
m),8.17-8.25(4H,m) 。
【0297】(2)上記化合物(500mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(500mg)及び1N−塩酸(0.62ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例15
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(96mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1763,1653,146
0,1384,1284 核磁気共鳴スペクトル(D2O,270MHz)δppm:1.22(3H,d,J=
7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.12(1H,m),2.22-2.3
8(2H,m),3.02-3.16(1H,m),3.36-4.16(15H,m),4.20-4.30
(2H,m),4.76-4.98(3H,m)。
ドロフラン:水(1:1,12ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(500mg)及び1N−塩酸(0.62ml)
を加え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例15
−(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(96mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1763,1653,146
0,1384,1284 核磁気共鳴スペクトル(D2O,270MHz)δppm:1.22(3H,d,J=
7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.12(1H,m),2.22-2.3
8(2H,m),3.02-3.16(1H,m),3.36-4.16(15H,m),4.20-4.30
(2H,m),4.76-4.98(3H,m)。
【0298】実施例32 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0299】
【化123】
【0300】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.60g) を乾燥アセトニトリル(16m
l)に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(970μl )とジイソプロピルエチルアミン(810
μl)を滴下し、同条件下30分撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.9g)のアセトニトリル溶液(22ml)
とジイソプロピルエチルアミン(770μl )を滴下
し、氷冷下2時間撹拌したのち、4℃にて一夜静置し
た。反応液を等量の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム
(800mg)を加えたのち、逆相シリカゲル(コスモシ
ール75C18−PREP、ナカライ化学)(300ml)を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
−水(1:1)で展開した。目的の画分を集めて濃縮
し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
S)−2−[(3S)−3−(イミダゾル−1−イル)
ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(2.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1709,165
6,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.39
(6H,m),2.00-2.80(4H,m),3.25-4.96(13H,m),5.05-5.53
(4H,m),6.82-8.29(11H,m) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.60g) を乾燥アセトニトリル(16m
l)に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(970μl )とジイソプロピルエチルアミン(810
μl)を滴下し、同条件下30分撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.9g)のアセトニトリル溶液(22ml)
とジイソプロピルエチルアミン(770μl )を滴下
し、氷冷下2時間撹拌したのち、4℃にて一夜静置し
た。反応液を等量の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム
(800mg)を加えたのち、逆相シリカゲル(コスモシ
ール75C18−PREP、ナカライ化学)(300ml)を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
−水(1:1)で展開した。目的の画分を集めて濃縮
し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
S)−2−[(3S)−3−(イミダゾル−1−イル)
ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(2.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1709,165
6,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.25-1.39
(6H,m),2.00-2.80(4H,m),3.25-4.96(13H,m),5.05-5.53
(4H,m),6.82-8.29(11H,m) 。
【0301】(2)(1)で得た化合物(200mg)を
テトラヒドロフラン(15ml)と水(10ml)の混合溶
媒に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、28℃〜30℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄(2
0ml×3回)した。水相を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル(コスモシール75C18−PREP、20ml)を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物(17mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
テトラヒドロフラン(15ml)と水(10ml)の混合溶
媒に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、28℃〜30℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄(2
0ml×3回)した。水相を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル(コスモシール75C18−PREP、20ml)を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物(17mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0302】実施例33 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 塩酸塩
【0303】
【化124】
【0304】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(486mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(290μ
l )及びジイソプロピルエチルアミン(250μl )を
滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(690mg)の乾燥アセトニトリル
(4ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(230
μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で4時間撹拌し
た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(486mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(290μ
l )及びジイソプロピルエチルアミン(250μl )を
滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(690mg)の乾燥アセトニトリル
(4ml)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(230
μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温で4時間撹拌し
た。
【0305】反応液を実施例18−(1)と同様に処
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−(1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(744mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3401,1772,170
9,1655,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.14-1.2
0(6H,m),1.50-1.70(1H,m),2.30-2.50(1H,m),2.70-2.95
(1H,m),3.10-4.30(14H,m),4.51-4.70(1H,m),5.05-5.49
(5H,m),7.48-7.74(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.52-8.63(1
H,m)。
理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−(1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(744mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3401,1772,170
9,1655,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.14-1.2
0(6H,m),1.50-1.70(1H,m),2.30-2.50(1H,m),2.70-2.95
(1H,m),3.10-4.30(14H,m),4.51-4.70(1H,m),5.05-5.49
(5H,m),7.48-7.74(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.52-8.63(1
H,m)。
【0306】(2)上記化合物(528mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,10ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.63ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(85mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン:水(1:1,10ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1g )及び1N−塩酸(0.63ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(85mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0307】実施例34 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0308】
【化125】
【0309】(1)実施例18−(1)の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(1.26g)の代わりに、(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(950mg)を用い、実施例
18−(1)と同様に反応、処理、精製を行ない、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(760mg)を
得た。
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(1.26g)の代わりに、(2S,
4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(950mg)を用い、実施例
18−(1)と同様に反応、処理、精製を行ない、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(760mg)を
得た。
【0310】(2)上記化合物(730mg)をテトラヒ
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1.0g)及び1N−塩酸(0.75ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(120mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、10%パ
ラジウム炭素触媒(1.0g)及び1N−塩酸(0.75ml)を加
え、室温にて2時間水素添加を行ない、実施例18−
(2)と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
(120mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0311】実施例35 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−アセトイミドイルピロリジン−1−イ
ルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3R)−3−アセトイミドイルピロリジン−1−イ
ルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0312】
【化126】
【0313】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(92mg)と(2S,4S)−4−メルカプト
−2−[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(156mg)を用いて実施例2
3−(1)と同様に、反応、処理、精製し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(125mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(92mg)と(2S,4S)−4−メルカプト
−2−[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(156mg)を用いて実施例2
3−(1)と同様に、反応、処理、精製し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(125mg)を得た。
【0314】上記化合物(120mg)を用いて実施例2
3−(2)と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物(31mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1631,159
0,1452,1386,1284,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.73(1H,m),2.06-
2.46(2H,m),2.24(3H,s),2.64-2.84(1H,m),3.00-3.25(2
H,m),3.33-3.90(7H,m),3.95-4.09(1H,m),4.17-4.42(3H,
m)。
3−(2)と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物(31mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1631,159
0,1452,1386,1284,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.73(1H,m),2.06-
2.46(2H,m),2.24(3H,s),2.64-2.84(1H,m),3.00-3.25(2
H,m),3.33-3.90(7H,m),3.95-4.09(1H,m),4.17-4.42(3H,
m)。
【0315】実施例36 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3R)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0316】
【化127】
【0317】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(120mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(192mg)を用いて、実施
例23−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(172mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(120mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(192mg)を用いて、実施
例23−(1)と同様に反応、処理、精製し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(172mg)を得た。
【0318】上記化合物(165mg)を用いて実施例2
3−(2)と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物(38mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
3−(2)と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物(38mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
【0319】実施例37 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−ヒドロキシメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(3−ヒドロキシメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0320】
【化128】
【0321】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(73mg)の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(46μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(38μl )を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[3−(4−ニトロベンジルカル
ボニルオキシメチル]−4−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−1−ピペラジルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(157mg)の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液及びジ
イソプロピルエチルアミン(35μl )を氷冷下、同時
に滴下し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(73mg)の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液
に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(46μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(38μl )を滴下
し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[3−(4−ニトロベンジルカル
ボニルオキシメチル]−4−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−1−ピペラジルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(157mg)の乾燥アセトニトリル(1.0ml) 溶液及びジ
イソプロピルエチルアミン(35μl )を氷冷下、同時
に滴下し、同温で1時間撹拌後、同温で一夜放置した。
【0322】反応液を実施例7−(1)と同様に処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[3−(4−ニトロベンジルカルボニ
ルオキシメチル]−4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(147mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm−1:175
8,1706,1660,1608,1522,143
2,1347,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δ
ppm:1.27(3H,d,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),2.53-
3.02(2H,m),3.10-3.78(7H,m),3.81-4.37(8H,m),4.47-4.
85(3H,m),5.09-5.52(8H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),7.65
(2H,d,J=8.79Hz),8.15-8.23(8H,m) 。
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[3−(4−ニトロベンジルカルボニ
ルオキシメチル]−4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(147mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm−1:175
8,1706,1660,1608,1522,143
2,1347,1268 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δ
ppm:1.27(3H,d,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),2.53-
3.02(2H,m),3.10-3.78(7H,m),3.81-4.37(8H,m),4.47-4.
85(3H,m),5.09-5.52(8H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),7.65
(2H,d,J=8.79Hz),8.15-8.23(8H,m) 。
【0323】上記化合物(140mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(1:1,2ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(140mg)及び1N−塩酸(0.13ml)を加え、
室温にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(20mg)
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1660,159
4,1451,1387,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.97-2.08(1H,m),3.01-
3.15(1H,m),3.19-3.41(3H,m),3.44-3.68(4H,m),3.48(1
H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.73-4.15(5H,m),4.20-4.29(2H,
m),4.42-4.60(1H,m),4.75-4.96(1H,m)。
ラン:水(1:1,2ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(140mg)及び1N−塩酸(0.13ml)を加え、
室温にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(20mg)
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1660,159
4,1451,1387,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.97-2.08(1H,m),3.01-
3.15(1H,m),3.19-3.41(3H,m),3.44-3.68(4H,m),3.48(1
H,d.d,J=6.35,2.93Hz),3.73-4.15(5H,m),4.20-4.29(2H,
m),4.42-4.60(1H,m),4.75-4.96(1H,m)。
【0324】実施例38 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−カルボキシ−1−ピペラジニルカルボニル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸
(3−カルボキシ−1−ピペラジニルカルボニル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸
【0325】
【化129】
【0326】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(88mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(55μl )及び
ジイソプロピルエチルアミン(46μl )を滴下し、同
温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル]−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(184mg)
の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン(42μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温
度で一夜放置した。反応液を実施例7−(1)と同様に
処理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[3−(4−ニトロベンジルカ
ルボニル)−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(160mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(88mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(55μl )及び
ジイソプロピルエチルアミン(46μl )を滴下し、同
温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル]−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(184mg)
の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶液とジイソプロピルエ
チルアミン(42μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温
度で一夜放置した。反応液を実施例7−(1)と同様に
処理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[3−(4−ニトロベンジルカ
ルボニル)−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(160mg)を得た。
【0327】この化合物(160mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(1:1,3ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(160mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例7−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ラン:水(1:1,3ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(160mg)を加えて室温にて2時間水素添加
を行なった。実施例7−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0328】実施例39 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−1−アセトイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(3R)−1−アセトイミドイルピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0329】
【化130】
【0330】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(300mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(510mg)を用い、実施例
23−(1)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノ
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(206mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(300mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(510mg)を用い、実施例
23−(1)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノ
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(206mg)を得た。
【0331】上記化合物(198mg)を用い、実施例2
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(48mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 。
3−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物(48mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 。
【0332】実施例40 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[N−(2−アセトイミドイルアミノエチル)カルバモ
イル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
[N−(2−アセトイミドイルアミノエチル)カルバモ
イル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
【0333】
【化131】
【0334】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(170mg)の乾燥アセトニトリル(2ml)溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(105μl
)及びジイソプロピルエチルアミン(88μl )を滴
下し、同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[N−[2−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)アミ
ノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(290mg)の乾燥アセ
トニトリル(10ml)溶液とジイソプロピルエチルアミ
ン(92μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜
放置した。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精
製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[N−[2
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(270mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(170mg)の乾燥アセトニトリル(2ml)溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(105μl
)及びジイソプロピルエチルアミン(88μl )を滴
下し、同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[N−[2−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)アミ
ノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(290mg)の乾燥アセ
トニトリル(10ml)溶液とジイソプロピルエチルアミ
ン(92μl )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜
放置した。反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精
製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[N−[2
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(270mg)を得た。
【0335】この化合物(265mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(2:1,15ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(270mg)を加えて室温にて2時間水素添
加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(60mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.68-1.70(1H,m),2.23(3H,
s),2.60-2.73(1H,m),2.89(1H,dd,J=11.2and4.0Hz),3.32
-3.66(7H,m),3.69-3.80(1H,m),3.85(1H,dd,J=9.2amd5.3
Hz),4.18-4.32(2H,m) 。
ラン:水(2:1,15ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(270mg)を加えて室温にて2時間水素添
加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(60mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.68-1.70(1H,m),2.23(3H,
s),2.60-2.73(1H,m),2.89(1H,dd,J=11.2and4.0Hz),3.32
-3.66(7H,m),3.69-3.80(1H,m),3.85(1H,dd,J=9.2amd5.3
Hz),4.18-4.32(2H,m) 。
【0336】実施例41 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[N−(2−ホルムイミドイルアミノエチル)カルバモ
イル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
[N−(2−ホルムイミドイルアミノエチル)カルバモ
イル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
【0337】
【化132】
【0338】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(90mg)の乾燥アセトニトリル(1ml)溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(53μl )及び
ジイソプロピルエチルアミン(44μl )を滴下し、同
温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[N−[2−(N−4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル]アミノエチル]
カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(150mg)の乾燥アセトニトリル
(10ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン(50μ
l )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置した。
反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[N−[2−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)アミ
ノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(155mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(90mg)の乾燥アセトニトリル(1ml)溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(53μl )及び
ジイソプロピルエチルアミン(44μl )を滴下し、同
温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−[N−[2−(N−4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル]アミノエチル]
カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(150mg)の乾燥アセトニトリル
(10ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン(50μ
l )を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置した。
反応液を実施例1−(1)と同様に処理、精製し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[N−[2−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)アミ
ノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(155mg)を得た。
【0339】この化合物(150mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(2:1,10ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(150mg)を加えて室温にて2時間水素添
加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(20mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1717,166
0,1590,1388 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.84(1H,m),2.60-2.7
6(1H,m),2.89-2.97(1H,m),3.32-3.62(7H,m),3.70-3.81
(1H,m),3.85-3.92(1H,m),4.19-4.29(2H,m),7.84,7.85(1
H,s×2)。
ラン:水(2:1,10ml)に溶解し、10%パラジウ
ム炭素触媒(150mg)を加えて室温にて2時間水素添
加を行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物(20mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1717,166
0,1590,1388 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.84(1H,m),2.60-2.7
6(1H,m),2.89-2.97(1H,m),3.32-3.62(7H,m),3.70-3.81
(1H,m),3.85-3.92(1H,m),4.19-4.29(2H,m),7.84,7.85(1
H,s×2)。
【0340】実施例42 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−ジメチルアミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(3−ジメチルアミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0341】
【化133】
【0342】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(208mg)の乾燥アセトニトリル(2.6ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(126μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(106μl )を滴下
し、同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)
−4−メルカプト−2−(3−ジメチルアミノ−1,
2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−イルカルボニ
ル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩(445m
g)の乾燥アセトニトリル(2.4ml) 溶液とジイソプロピ
ルエチルアミン(271μl )を氷冷下、同時に滴下
し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例1−(1)
と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−(3−ジメチルアミノ−
1,2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−イルカル
ボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(98mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(208mg)の乾燥アセトニトリル(2.6ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド(126μl )
及びジイソプロピルエチルアミン(106μl )を滴下
し、同温度にて1時間撹拌した。次いで(2S,4S)
−4−メルカプト−2−(3−ジメチルアミノ−1,
2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−イルカルボニ
ル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩(445m
g)の乾燥アセトニトリル(2.4ml) 溶液とジイソプロピ
ルエチルアミン(271μl )を氷冷下、同時に滴下
し、同温度で一夜放置した。反応液を実施例1−(1)
と同様に処理、精製し、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−(3−ジメチルアミノ−
1,2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−イルカル
ボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(98mg)を得た。
【0343】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:17
71,1709,1659,1608,1522,1495,1441,1405,1346,1277,12
09 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 +DMSO-d6)δppm:
1.28(3H,d,J=7.32Hz),1.34(3H,d,J=6.34Hz),1.85-2.08
(1H,m),2.71-2.86(1H,m),3.08-4.85(20H,m),5.05-5.53
(4H,m),7.42-7.58(2H,m),7.66(2H,d,J=8.79Hz),8.16-8.
26(4H,m)。
71,1709,1659,1608,1522,1495,1441,1405,1346,1277,12
09 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 +DMSO-d6)δppm:
1.28(3H,d,J=7.32Hz),1.34(3H,d,J=6.34Hz),1.85-2.08
(1H,m),2.71-2.86(1H,m),3.08-4.85(20H,m),5.05-5.53
(4H,m),7.42-7.58(2H,m),7.66(2H,d,J=8.79Hz),8.16-8.
26(4H,m)。
【0344】この化合物(95mg)をテトラヒドロフラ
ン:水(2:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム炭
素触媒(250mg)を加えて室温にて2時間水素添加を
行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製して、
粉末状の目的化合物(8mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1751,1659,159
8,1455,1391,1346,1247 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.60-1.83(1H,m),2.68-
2.92(1H,m),3.03-4.43(20H,m)。
ン:水(2:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム炭
素触媒(250mg)を加えて室温にて2時間水素添加を
行なった。実施例1−(2)と同様に処理、精製して、
粉末状の目的化合物(8mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1751,1659,159
8,1455,1391,1346,1247 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.60-1.83(1H,m),2.68-
2.92(1H,m),3.03-4.43(20H,m)。
【0345】実施例43 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイルアミノピペリジン−1−イルカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸
(4−アセトイミドイルアミノピペリジン−1−イルカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸
【0346】
【化134】
【0347】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(181mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセト
イミドイル)アミノピペリジン−イルカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(300mg)を用いて、実施例1と同様の反応操作に付
し、粉末状の標記化合物(21mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(181mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセト
イミドイル)アミノピペリジン−イルカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(300mg)を用いて、実施例1と同様の反応操作に付
し、粉末状の標記化合物(21mg)を得た。
【0348】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.46-1.70(3H,m),2.02-2.1
8(2H,m),2.22(3H,s),2.69-2.83(1H,m),2.90-3.04(1H,
m),3.06-3.46(5H,m),3.78-3.99(3H,m),4.12-4.44(4H,
m)。
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.46-1.70(3H,m),2.02-2.1
8(2H,m),2.22(3H,s),2.69-2.83(1H,m),2.90-3.04(1H,
m),3.06-3.46(5H,m),3.78-3.99(3H,m),4.12-4.44(4H,
m)。
【0349】実施例44 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0350】
【化135】
【0351】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(181mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン(220mg)を用いて、実
施例1と同様の反応操作に付し、粉末状の標記化合物
(20mg)を得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(181mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン(220mg)を用いて、実
施例1と同様の反応操作に付し、粉末状の標記化合物
(20mg)を得た。
【0352】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1754,1608,159
4,1448,1384,1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.66(1H,ddd,J=13.7,8.8,
5.4Hz),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.75-2.88(2H,m),3.10
(1H,dd,J=12.2,1.4Hz),3.31-3.43(2H,m),3.52(1H,t,J=
8.3Hz),3.60-4.00(9H,m),4.18-4.30(2H,m)。
4,1448,1384,1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.66(1H,ddd,J=13.7,8.8,
5.4Hz),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.75-2.88(2H,m),3.10
(1H,dd,J=12.2,1.4Hz),3.31-3.43(2H,m),3.52(1H,t,J=
8.3Hz),3.60-4.00(9H,m),4.18-4.30(2H,m)。
【0353】実施例45 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0354】
【化136】
【0355】実施例18−(1)の(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.26g) の代わりに(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−1−メチルピロリジン(1.05g) を用い、実
施例18−(1)と同様に反応、処理、精製を行ない、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
エステル(1.20g) を得た。
−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.26g) の代わりに(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[(3S)−3−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−1−メチルピロリジン(1.05g) を用い、実
施例18−(1)と同様に反応、処理、精製を行ない、
粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)
−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
エステル(1.20g) を得た。
【0356】上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフラン:
水(2:1,30ml)に溶解し、10%パラジウム炭素
触媒(1.5g)及び1N−塩酸(1.04ml)を加え、室温にて2
時間水素添加を行ない、実施例18−(2)と同様に処
理、精製して、粉末状の目的化合物(175mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3390,1760,165
5,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.30(1H,m),2.30-
2.70(2H,m),2.96(3H,d,J=2.93Hz),3.15-3.27(1H,m),3.2
7-3.40(1H,m),3.46-3.49(1H,m),3.50-4.35(10H,m),4.45
-4.65(1H,m)。
水(2:1,30ml)に溶解し、10%パラジウム炭素
触媒(1.5g)及び1N−塩酸(1.04ml)を加え、室温にて2
時間水素添加を行ない、実施例18−(2)と同様に処
理、精製して、粉末状の目的化合物(175mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3390,1760,165
5,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.30(1H,m),2.30-
2.70(2H,m),2.96(3H,d,J=2.93Hz),3.15-3.27(1H,m),3.2
7-3.40(1H,m),3.46-3.49(1H,m),3.50-4.35(10H,m),4.45
-4.65(1H,m)。
【0357】実施例46 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸
[(3S)−3−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸
【0358】
【化137】
【0359】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(124mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン(190
mg)を用い実施例23−(1)と同様に反応、処理、精
製し粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
S)−2−[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイルアミノ))ピロリジ
ン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(178mg)を
得た。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(124mg)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン(190
mg)を用い実施例23−(1)と同様に反応、処理、精
製し粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
S)−2−[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイルアミノ))ピロリジ
ン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(178mg)を
得た。
【0360】上記化合物(170mg)を用い実施例23
−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目的
化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3255,1755,163
4,1595,1455,1386 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.31(3H,d,J=6.60Hz),1.60-1.75(1H,m),2.30(3
H,d,J=5.86Hz),2.05-2.50(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.05
-3.15(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.95(4H,m),3.96-
4.05(1H,m),4.20(1H,dd,J=2.57,9.17Hz),4.26(1H,q,J=
6.40Hz),4.30-4.47(1H,m),7.80,7.81,7.94(1H,s ×3)。
−(2)と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目的
化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3255,1755,163
4,1595,1455,1386 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.31(3H,d,J=6.60Hz),1.60-1.75(1H,m),2.30(3
H,d,J=5.86Hz),2.05-2.50(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.05
-3.15(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.95(4H,m),3.96-
4.05(1H,m),4.20(1H,dd,J=2.57,9.17Hz),4.26(1H,q,J=
6.40Hz),4.30-4.47(1H,m),7.80,7.81,7.94(1H,s ×3)。
【0361】実施例47 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(イミダゾル−1−イル)ピペリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(イミダゾル−1−イル)ピペリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0362】
【化138】
【0363】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(910mg)を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(560μl )とジイソプロピルエチルアミン(470
μl )を滴下し、同条件下30分撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(イミダ
ゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(1140mg)のアセトニトリル溶液(10ml)とジイソプ
ロピルエチルアミン(435μl )を滴下し、氷冷下2
時間撹拌したのち、4℃にて一夜静置した。反応液を等
量の水で希釈し、炭酸水素ナシリウム(800mg)を加
えたのち、逆相シリカゲル(コスモシール75C18−PR
EP、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水(1:1)で
展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−
(イミダゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.40g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1710,165
6,1522,1346,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.12-1.2
0(6H,m),1.58-1.90(3H,m),1.91-2.06(2H,m),2.62-2.79
(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.06-3.37(4H,m),3.55-3.70(1
H,m),3.71-3.93(1H,m),3.94-4.56(5H,m),4.74-4.97(1H,
m),5.04-5.49(5H,m),6.81-8.28(11H,m)。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(910mg)を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(560μl )とジイソプロピルエチルアミン(470
μl )を滴下し、同条件下30分撹拌した。次いで、
(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(イミダ
ゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(1140mg)のアセトニトリル溶液(10ml)とジイソプ
ロピルエチルアミン(435μl )を滴下し、氷冷下2
時間撹拌したのち、4℃にて一夜静置した。反応液を等
量の水で希釈し、炭酸水素ナシリウム(800mg)を加
えたのち、逆相シリカゲル(コスモシール75C18−PR
EP、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水(1:1)で
展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−
(イミダゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.40g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1710,165
6,1522,1346,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.12-1.2
0(6H,m),1.58-1.90(3H,m),1.91-2.06(2H,m),2.62-2.79
(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.06-3.37(4H,m),3.55-3.70(1
H,m),3.71-3.93(1H,m),3.94-4.56(5H,m),4.74-4.97(1H,
m),5.04-5.49(5H,m),6.81-8.28(11H,m)。
【0364】(2)(1)で得た化合物(200mg)を
テトラヒドロフラン(15ml)と水(10ml)の混合溶
媒に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、28℃〜30℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄(2
0ml×3回)した。水相を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル(コスモシール75C18−PREP、20ml)を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物(18mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
テトラヒドロフラン(15ml)と水(10ml)の混合溶
媒に溶かし、10%パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、28℃〜30℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄(2
0ml×3回)した。水相を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル(コスモシール75C18−PREP、20ml)を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物(18mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0365】実施例48 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3,3−ジメチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 塩酸塩
(3,3−ジメチル−1−ピペラジニルカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0366】
【化139】
【0367】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(100mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(67μl
)及びジイソプロピルエチルアミン(56μl )を滴
下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[3,3−ジメチル−4−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(200mg)の乾燥アセトニトリル
(1.5ml) 溶液及びジイソプロピルエチルアミン(56μ
l )を氷冷下、同時に滴下し、同温で1時間撹拌後、同
温で一夜放置した。
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキソ−1
−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(100mg)の乾燥アセトニトリル(1.5ml) 溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(67μl
)及びジイソプロピルエチルアミン(56μl )を滴
下し、同温で1時間撹拌した。次いで、(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[3,3−ジメチル−4−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(200mg)の乾燥アセトニトリル
(1.5ml) 溶液及びジイソプロピルエチルアミン(56μ
l )を氷冷下、同時に滴下し、同温で1時間撹拌後、同
温で一夜放置した。
【0368】反応液を実施例7−(1)と同様に処理、
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[3,3−ジメチル−4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(205mg)を得た。
精製し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[3,3−ジメチル−4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルエステル
(205mg)を得た。
【0369】上記化合物(205mg)をテトラヒドロフ
ラン:水(1:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(200mg)及び1N−塩酸(0.23ml)を加え、
室温にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(35mg)
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296 。
ラン:水(1:1,5ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素触媒(200mg)及び1N−塩酸(0.23ml)を加え、
室温にて2時間水素添加を行ない、実施例7−(2)と
同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物(35mg)
を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296 。
【0370】実施例49 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(1−ホモピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸塩酸塩
(1−ホモピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸塩酸塩
【0371】
【化140】
【0372】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.4g)を乾燥アセトニトリル(14m
l)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.
89ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.75ml)を同時に
滴下し、同温にて40分間撹拌した。次いで、(2S,
4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−[4−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジン トリフルオロメタンス
ルホン酸塩(2.68g) の乾燥アセトニトリル(14ml)溶
液とジイソプロピルエチルアミン(1.64ml)とを氷冷下、
同時に滴下し、同温にて5時間撹拌し更に一夜放置し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
て、炭酸水素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH6.8
6)、水及び食塩水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。この残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィー(メルク社製7734)に付し
酢酸エチル:メタノール(85:15→80:20)に
て溶出される画分から、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラジニルカルボ
ニル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(1.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1769,1702,16
42,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.32Hz),1.35(3H,d,J=6.35Hz),1.40-2.05(6H,m),2.32
-2.85(3H,m),3.15-4.05(13H,m),4.20-4.37(2H,m),5.20-
5.52(4H,m),7.47-7.53(2H,m),7.67(2H,d,J=8.79Hz),8.2
3(4H,d×2,J=8.79Hz) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1.4g)を乾燥アセトニトリル(14m
l)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド(0.
89ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.75ml)を同時に
滴下し、同温にて40分間撹拌した。次いで、(2S,
4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−[4−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジン トリフルオロメタンス
ルホン酸塩(2.68g) の乾燥アセトニトリル(14ml)溶
液とジイソプロピルエチルアミン(1.64ml)とを氷冷下、
同時に滴下し、同温にて5時間撹拌し更に一夜放置し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
て、炭酸水素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH6.8
6)、水及び食塩水の順に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。この残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィー(メルク社製7734)に付し
酢酸エチル:メタノール(85:15→80:20)に
て溶出される画分から、粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラジニルカルボ
ニル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(1.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1769,1702,16
42,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.32Hz),1.35(3H,d,J=6.35Hz),1.40-2.05(6H,m),2.32
-2.85(3H,m),3.15-4.05(13H,m),4.20-4.37(2H,m),5.20-
5.52(4H,m),7.47-7.53(2H,m),7.67(2H,d,J=8.79Hz),8.2
3(4H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0373】(2)(1)で得た化合物(1.3g)をテトラ
ヒドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、1N−
塩酸(2.6ml) を加え、10%パラジウム炭素触媒存在
下、室温にて2時間水素添加を行なった。触媒を濾過に
て除去し、濾液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メルク社
製 ローバーカラム リクロプレップRP−8 サイズ
B)に付し、水により溶出される画分から、所望の化合
物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状
の目的化合物(260mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1759,1650,15
98,1458,1389 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.99-2.32(3H,m),2.97
(3H,s),3.18-4.05(13H,m),4.12-4.35(3H,m),4.66-4.82
(1H,m) 。
ヒドロフラン:水(1:1,20ml)に溶解し、1N−
塩酸(2.6ml) を加え、10%パラジウム炭素触媒存在
下、室温にて2時間水素添加を行なった。触媒を濾過に
て除去し、濾液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メルク社
製 ローバーカラム リクロプレップRP−8 サイズ
B)に付し、水により溶出される画分から、所望の化合
物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状
の目的化合物(260mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1759,1650,15
98,1458,1389 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.99-2.32(3H,m),2.97
(3H,s),3.18-4.05(13H,m),4.12-4.35(3H,m),4.66-4.82
(1H,m) 。
【0374】実施例50 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−カルボキシメチル−1−ホモピペラジニルカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
(4−カルボキシメチル−1−ホモピペラジニルカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸
【0375】
【化141】
【0376】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(580mg) を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリ
ド(0.37ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.31ml)を滴
下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.99ml)と(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩(1.43g)
の乾燥アセトニトリル溶液(10ml)を滴下し、同温で
一夜撹拌した。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し残渣をローバーカラム(メル
ク社製リクロプレップSi60 サイズB)に付し、酢酸
エチル:メタノール=5:1で溶出した画分を合わせて
濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.1g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1771,1709,16
47,1606,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.74-2.04(4H,m),2.62
-2.96(6H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.34-3.79(9
H,m),4.19-4.27(2H,m),4.66-4.77(1H,m),5.06-5.52(6H,
m),7.45-7.52(4H,m),7.65(2H,d,J=8.79Hz),8.23(6H,d ,
J=8.79Hz)。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(580mg) を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリ
ド(0.37ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.31ml)を滴
下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.99ml)と(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩(1.43g)
の乾燥アセトニトリル溶液(10ml)を滴下し、同温で
一夜撹拌した。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し残渣をローバーカラム(メル
ク社製リクロプレップSi60 サイズB)に付し、酢酸
エチル:メタノール=5:1で溶出した画分を合わせて
濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.1g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1771,1709,16
47,1606,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.74-2.04(4H,m),2.62
-2.96(6H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.34-3.79(9
H,m),4.19-4.27(2H,m),4.66-4.77(1H,m),5.06-5.52(6H,
m),7.45-7.52(4H,m),7.65(2H,d,J=8.79Hz),8.23(6H,d ,
J=8.79Hz)。
【0377】(2)(1)で得られた化合物(0.5g)を、
テトラヒドロフラン:水(1:1,15ml)に溶解し、
10%パラジウム炭素(0.5g)及び1N−塩酸(0.26ml)存
在下、室温にて90分間水素添加を行なった。触媒を濾
過にて除去し、濾液をエーテルで洗浄した後、水層を減
圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メル
ク社製 ローバーカラム リクロプレップRP−8 サ
イズB)に付し、1%−メタノール水溶液にて溶出する
画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結乾
燥することにより、粉末状の目的化合物(170mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1638,14
60,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.22(3H,d,
J=7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.34Hz),1.93-2.10(1H,m),2.13
-2.42(2H,m),2.95-3.17(1H,m),3.27-3.98(13H,m),3.99-
4.15(2H,m),4.18-4.35(2H,m),4.43-4.65(1H,m)。
テトラヒドロフラン:水(1:1,15ml)に溶解し、
10%パラジウム炭素(0.5g)及び1N−塩酸(0.26ml)存
在下、室温にて90分間水素添加を行なった。触媒を濾
過にて除去し、濾液をエーテルで洗浄した後、水層を減
圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メル
ク社製 ローバーカラム リクロプレップRP−8 サ
イズB)に付し、1%−メタノール水溶液にて溶出する
画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結乾
燥することにより、粉末状の目的化合物(170mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1 :1754,1638,14
60,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.22(3H,d,
J=7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.34Hz),1.93-2.10(1H,m),2.13
-2.42(2H,m),2.95-3.17(1H,m),3.27-3.98(13H,m),3.99-
4.15(2H,m),4.18-4.35(2H,m),4.43-4.65(1H,m)。
【0378】実施例51 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1−メ
チルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1−メ
チルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0379】
【化142】
【0380】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(920mg) を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロ
リド(540μl )とジイソプロピルエチルアミン(4
70μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(1400 μl)と
(2S,4S)−4−メルカプト−2−(4−メチル−
1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン
2トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1350mg)の乾燥
アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、同温で2時間撹
拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を留去し残渣
をローバーカラム(メルク社製 リクロプレップRP−
8 サイズB)に付し、65%メタノール−水、70%
メタノール−水で順次溶出した。所望の化合物を含む画
分を集めて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2
−[(2S,4S)−2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニルカルボニル)−1−メチルピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(730mg)を得た。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(920mg) を乾燥アセトニトリル(1
0ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロ
リド(540μl )とジイソプロピルエチルアミン(4
70μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次い
で、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(1400 μl)と
(2S,4S)−4−メルカプト−2−(4−メチル−
1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン
2トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1350mg)の乾燥
アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、同温で2時間撹
拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を留去し残渣
をローバーカラム(メルク社製 リクロプレップRP−
8 サイズB)に付し、65%メタノール−水、70%
メタノール−水で順次溶出した。所望の化合物を含む画
分を集めて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−2
−[(2S,4S)−2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニルカルボニル)−1−メチルピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(730mg)を得た。
【0381】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:17
69,1706,1639,1606,1521,1450,1346,1208,1137 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.83-1.93(1H,m),2.30(3
H,s),2.35(3H,s),2.35-2.48(4H,m),2.57-2.73(2H,m),3.
13-3.36(4H,m),3.55-3.95(5H,m),4.21-4.28(2H,m),5.25
(1H,d,J=14.2Hz),5.48(1H,d,J=14.2Hz),7.66(2H,d,J=8.
8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz) 。
69,1706,1639,1606,1521,1450,1346,1208,1137 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.83-1.93(1H,m),2.30(3
H,s),2.35(3H,s),2.35-2.48(4H,m),2.57-2.73(2H,m),3.
13-3.36(4H,m),3.55-3.95(5H,m),4.21-4.28(2H,m),5.25
(1H,d,J=14.2Hz),5.48(1H,d,J=14.2Hz),7.66(2H,d,J=8.
8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz) 。
【0382】(2)(1)で得られた化合物(720m
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶
かし、1N−塩酸(1.2ml) と10%パラジウム炭素触媒
(800mg)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒
を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム(メルク社製リ
クロプレップRP−8 サイズB)に付し、3%メタノ
ール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて
濃縮し、無色粉末状の目的化合物(326mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(8660) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1754,1658,160
0,1456,1385,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=6.8Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.97-2.07(1H,m),2.96(3
H,s),2.97(3H,s),3.18-3.50(8H,m),3.67-3.84(5H,m),4.
17-4.30(3H,m),4.70-4.77(1H,m) 。
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶
かし、1N−塩酸(1.2ml) と10%パラジウム炭素触媒
(800mg)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒
を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム(メルク社製リ
クロプレップRP−8 サイズB)に付し、3%メタノ
ール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集めて
濃縮し、無色粉末状の目的化合物(326mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(8660) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1754,1658,160
0,1456,1385,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=6.8Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.97-2.07(1H,m),2.96(3
H,s),2.97(3H,s),3.18-3.50(8H,m),3.67-3.84(5H,m),4.
17-4.30(3H,m),4.70-4.77(1H,m) 。
【0383】実施例52 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−1−メチルピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0384】
【化143】
【0385】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1000mg)を乾燥アセトニトリル(10m
l)に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロリ
ド( 600μl)とジイソプロピルエチルアミン(510
μl)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(1800 μl)と(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−メチルピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1680m
g)の乾燥アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、同温度
で2時間撹拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を
留去し残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプレ
ップRP−8 サイズB)に付し、55%メタノール−
水、60%メタノール−水で順次溶出した。所望の化合
物を含む画分を集めて濃縮し、粉末状の(1R,5S,
6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(710mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1651,159
6,1464,1390,1373,1286,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=5.9Hz),1.83-1.93(1H,m),2.34(3
H,s),2.40-2.76(8H,m),3.10-3.38(4H,m),3.55-4.04(7H,
m),4.18-4.31(2H,m),5.24(1H,d,J=13.8Hz),5.48(1H,d,J
=13.8Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz)。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(1000mg)を乾燥アセトニトリル(10m
l)に溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフォリルクロリ
ド( 600μl)とジイソプロピルエチルアミン(510
μl)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(1800 μl)と(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−メチルピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルフォン酸塩(1680m
g)の乾燥アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、同温度
で2時間撹拌した後、冷蔵庫中に一夜静置した。溶剤を
留去し残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプレ
ップRP−8 サイズB)に付し、55%メタノール−
水、60%メタノール−水で順次溶出した。所望の化合
物を含む画分を集めて濃縮し、粉末状の(1R,5S,
6S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
メチルピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(710mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1651,159
6,1464,1390,1373,1286,1261 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=5.9Hz),1.83-1.93(1H,m),2.34(3
H,s),2.40-2.76(8H,m),3.10-3.38(4H,m),3.55-4.04(7H,
m),4.18-4.31(2H,m),5.24(1H,d,J=13.8Hz),5.48(1H,d,J
=13.8Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz)。
【0386】(2)(1)で得られた化合物(700m
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶
かし、1N−塩酸(1.15ml)と10%パラジウム炭素触媒
(1000mg)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒を
濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム(メルク社製
リクロプレップRP−8 サイズB)に付し、1.5 %メ
タノール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集
めて濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物(3
00mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(9252) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1757,1658,159
6,1450,1391,1374,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.07(1H,m),2.95(3
H,s),3.17-3.45(9H,m),3.45-3.52(1H,m),3.64-3.86(5H,
m),3.86-3.95(2H,m),4.13-4.30(3H,m),4.68-4.77(1H,
m)。
g)をテトラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶
かし、1N−塩酸(1.15ml)と10%パラジウム炭素触媒
(1000mg)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒を
濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層をと
り、減圧濃縮し、残渣をローバーカラム(メルク社製
リクロプレップRP−8 サイズB)に付し、1.5 %メ
タノール−水で溶出した。所望の化合物を含む画分を集
めて濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物(3
00mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(9252) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1757,1658,159
6,1450,1391,1374,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.07(1H,m),2.95(3
H,s),3.17-3.45(9H,m),3.45-3.52(1H,m),3.64-3.86(5H,
m),3.86-3.95(2H,m),4.13-4.30(3H,m),4.68-4.77(1H,
m)。
【0387】実施例53 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0388】
【化144】
【0389】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(152mg)を乾燥アセトニトリル(2.
0ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(
91μl)とジイソプロピルエチルアミン(77μl)を滴
下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソ
プロピルエチルアミン(176μl )と(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[4−(2−カルバモイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリ
フルオロメタンスルホン酸塩(318mg)の乾燥アセト
ニトリル溶液(2.0ml) を滴下し、同温度で2時間撹拌し
た後、冷蔵庫中に一夜放置した。溶剤を留去し、残渣に
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し残渣をロー
バーカラム(メルク社製 リクロプレップSi60 サイ
ズB)に付し、酢酸エチル:メタノール=5:1で溶出
した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−カルバ
モイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(99m
g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1521,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.51-1.72(1H,m),2.
10-2.57(6H,m),2.72-2.93(1H,m),3.06-4.30(13H,m),4.7
6,4.85(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.27(3H,m),5.30,5.4
6(2H,AB-q,J=14.16Hz),6.46(2H,brs),7.55,7.65(2H,d×
2,J=8.79Hz),7.72(2H,d,J=8.79Hz),8.22,8.23(4H,d×2,
J=8.79Hz) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(152mg)を乾燥アセトニトリル(2.
0ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(
91μl)とジイソプロピルエチルアミン(77μl)を滴
下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソ
プロピルエチルアミン(176μl )と(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[4−(2−カルバモイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリ
フルオロメタンスルホン酸塩(318mg)の乾燥アセト
ニトリル溶液(2.0ml) を滴下し、同温度で2時間撹拌し
た後、冷蔵庫中に一夜放置した。溶剤を留去し、残渣に
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し残渣をロー
バーカラム(メルク社製 リクロプレップSi60 サイ
ズB)に付し、酢酸エチル:メタノール=5:1で溶出
した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−カルバ
モイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(99m
g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1521,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.51-1.72(1H,m),2.
10-2.57(6H,m),2.72-2.93(1H,m),3.06-4.30(13H,m),4.7
6,4.85(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.27(3H,m),5.30,5.4
6(2H,AB-q,J=14.16Hz),6.46(2H,brs),7.55,7.65(2H,d×
2,J=8.79Hz),7.72(2H,d,J=8.79Hz),8.22,8.23(4H,d×2,
J=8.79Hz) 。
【0390】(2)(1)で得られた化合物(1.0g)をテ
トラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶かし、1
0%パラジウム炭素触媒(1.1g)を加え、室温で3時間
水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで
抽出した。水層をとり、減圧濃縮し、残渣をローバーカ
ラム(メルク社製、リクロプレップRP−8、サイズ
B)に付し、20%メタノール−水で溶出した。所望の
化合物を含む画分を合わせて1N塩酸でpH4に調製した
のち濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物(3
27mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(9706) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1728,1654,159
7,1392 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.06(1H,m),3.01-
3.25(7H,m),3.31-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.72-3.
90(5H,m),4.02-4.11(1H,m),4.21-4.30(2H,m),4.32-4.36
(2H,m),4.82-4.89(1H,m) 。
トラヒドロフラン:水(1:1,60ml)に溶かし、1
0%パラジウム炭素触媒(1.1g)を加え、室温で3時間
水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで
抽出した。水層をとり、減圧濃縮し、残渣をローバーカ
ラム(メルク社製、リクロプレップRP−8、サイズ
B)に付し、20%メタノール−水で溶出した。所望の
化合物を含む画分を合わせて1N塩酸でpH4に調製した
のち濃縮し、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物(3
27mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(9706) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1728,1654,159
7,1392 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.06(1H,m),3.01-
3.25(7H,m),3.31-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.72-3.
90(5H,m),4.02-4.11(1H,m),4.21-4.30(2H,m),4.32-4.36
(2H,m),4.82-4.89(1H,m) 。
【0391】実施例54 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−ヒドロオキシエチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−ヒドロオキシエチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0392】
【化145】
【0393】1−(1)(1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(148mg)を乾燥アセトニトリ
ル(1.9ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロ
リド( 90μl)とジイソプロピルエチルアミン(76μ
l)を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジ
イソプロピルエチルアミン(257μl )と(2S,4
S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩(361mg)の乾燥アセトニ
トリル溶液(1.6ml) を滴下し、同温度で6時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例49−(2)と同様
に処理し、ローバーカラム(メルク社製、リクロプレッ
プSi60)に付し、アセトニトリル:メタノール=5:
1で溶出される部分から粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(220mg)が得られ
た。 紫外線吸収スペクトル(MeOH)λmaxnm :268,315 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1772,1710,165
2,1606,1521,1489,1440,1405,1345,1280,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.82-2.00(1
H,m),2.33-2.78(8H,m),3.25-3.29(1H,m),3.32-3.82(9H,
m),4.00-4.30(3H,m),4.69,4.74(1H,t×2,J=7.81Hz),5.0
5-5.52(5H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79Hz),7.64(2H,
d,J=8.79Hz),8.23(4H,d,J=8.79Hz) 。
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(148mg)を乾燥アセトニトリ
ル(1.9ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロ
リド( 90μl)とジイソプロピルエチルアミン(76μ
l)を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジ
イソプロピルエチルアミン(257μl )と(2S,4
S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩(361mg)の乾燥アセトニ
トリル溶液(1.6ml) を滴下し、同温度で6時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例49−(2)と同様
に処理し、ローバーカラム(メルク社製、リクロプレッ
プSi60)に付し、アセトニトリル:メタノール=5:
1で溶出される部分から粉末状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(220mg)が得られ
た。 紫外線吸収スペクトル(MeOH)λmaxnm :268,315 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1772,1710,165
2,1606,1521,1489,1440,1405,1345,1280,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.82-2.00(1
H,m),2.33-2.78(8H,m),3.25-3.29(1H,m),3.32-3.82(9H,
m),4.00-4.30(3H,m),4.69,4.74(1H,t×2,J=7.81Hz),5.0
5-5.52(5H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79Hz),7.64(2H,
d,J=8.79Hz),8.23(4H,d,J=8.79Hz) 。
【0394】1−(2)(1)で得られた化合物(1.38
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,40ml)に溶
かし、10%パラジウム炭素(1.2g)を加え、室温で2
時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテ
ルで抽出した。水層をとり、1N塩酸でpH4としたのち
濃縮した。残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロ
プレップRP−8 サイズB)に付し、3%メタノール
水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(314mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(8124) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1757,1659,159
5,1393,1376,1277 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),3.02-
3.13(1H,m),3.32-3.70(10H,m),3.70-4.00(6H,m),4.00-
4.16(1H,m),4.18-4.29(2H,m),4.86-4.92(1H,m)。
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,40ml)に溶
かし、10%パラジウム炭素(1.2g)を加え、室温で2
時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテ
ルで抽出した。水層をとり、1N塩酸でpH4としたのち
濃縮した。残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロ
プレップRP−8 サイズB)に付し、3%メタノール
水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(314mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm(ε):297(8124) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1757,1659,159
5,1393,1376,1277 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.97-2.07(1H,m),3.02-
3.13(1H,m),3.32-3.70(10H,m),3.70-4.00(6H,m),4.00-
4.16(1H,m),4.18-4.29(2H,m),4.86-4.92(1H,m)。
【0395】2−(1)(1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(3.0g)を乾燥アセトニトリル(3
8ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(1.82ml)とジイソプロピルエチルアミン(1.54ml)を滴下
し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプ
ロピルアミン(1.54ml)と(2S,4S)−2−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(3.63g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(30ml)を滴下し、同温度で3時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例49−(2)と同様
に処理し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル:メタノール=2:1で溶出され
る部分から粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−[(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(3.4g)が得られた。このものは1
−(1)で得られたものと赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(3.0g)を乾燥アセトニトリル(3
8ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(1.82ml)とジイソプロピルエチルアミン(1.54ml)を滴下
し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプ
ロピルアミン(1.54ml)と(2S,4S)−2−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(3.63g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(30ml)を滴下し、同温度で3時間撹拌した
後、冷蔵庫中一夜放置した。実施例49−(2)と同様
に処理し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル:メタノール=2:1で溶出され
る部分から粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−[(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(3.4g)が得られた。このものは1
−(1)で得られたものと赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。
【0396】3−(1)−1 (1R,5R,6S)−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(10.63g)を乾燥アセトニトリ
ル(75ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(6.38g) とジイソプロピルエチルアミン(5.37ml)
を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン(16.26ml) と(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩(32.5g) の乾燥アセトニトリル溶液(65ml)を滴下
し、同温度で1時間撹拌した後、氷冷下、一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え
酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=18:
1で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−[4−[2
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(19.75g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1769,1751,171
0,1653,1607,1521,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.78-1.98(1
H,m),2.31-2.80(7H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.3
1-3.76(8H,m),4.01-4.33(5H,m),4.68,4.74(1H,t×2,J=
7.81Hz),5.04-5.52(6H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79H
z),7.55,7.65(4H,d×2,J=8.79Hz),8.17-8.25(6H,m) 。
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(10.63g)を乾燥アセトニトリ
ル(75ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(6.38g) とジイソプロピルエチルアミン(5.37ml)
を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン(16.26ml) と(2S,4S)−
4−メルカプト−2−[4−(2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩(32.5g) の乾燥アセトニトリル溶液(65ml)を滴下
し、同温度で1時間撹拌した後、氷冷下、一夜放置し
た。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え
酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=18:
1で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−[4−[2
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(19.75g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1769,1751,171
0,1653,1607,1521,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27,1.28
(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.78-1.98(1
H,m),2.31-2.80(7H,m),3.27(1H,dd,J=6.83,2.44Hz),3.3
1-3.76(8H,m),4.01-4.33(5H,m),4.68,4.74(1H,t×2,J=
7.81Hz),5.04-5.52(6H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.79H
z),7.55,7.65(4H,d×2,J=8.79Hz),8.17-8.25(6H,m) 。
【0397】3−(1)−2 (1R,5R,6S)−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(1.12g) を乾燥アセトニトリ
ル(10ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(675μl )とジイソプロピルエチルアミン
(567μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次
いで氷冷下、(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(2.30g) の乾燥アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、
同温度で1時間撹拌した後3−(1)−1と同様に処
理、精製して、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(2.70g) が得られた。ここで得られた化合物は、3
−(1)−1で得られたものと赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(1.12g) を乾燥アセトニトリ
ル(10ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルク
ロリド(675μl )とジイソプロピルエチルアミン
(567μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次
いで氷冷下、(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(2.30g) の乾燥アセトニトリル溶液(5ml)を滴下し、
同温度で1時間撹拌した後3−(1)−1と同様に処
理、精製して、粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(2.70g) が得られた。ここで得られた化合物は、3
−(1)−1で得られたものと赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
【0398】3−(1)−3 (1R,5S,6S)−
2−フェニルスルフィニル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(28.
3mg)とジイソプロピルエチルアミン(7.8mg) の乾燥アセ
トニトリル(1ml)溶液を、氷冷下、(2S,4S)−
[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(112mg)の乾燥アセトニトリル(0.5
ml) 溶液に滴下し、同温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー(展開剤:酢酸エチル:メタノール=20:1)で精
製すると粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(14mg)が得られた。ここで得られたものの赤外線吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは、3
−(1)−1で得られた化合物のデータと完全に一致し
た。
2−フェニルスルフィニル−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(28.
3mg)とジイソプロピルエチルアミン(7.8mg) の乾燥アセ
トニトリル(1ml)溶液を、氷冷下、(2S,4S)−
[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(112mg)の乾燥アセトニトリル(0.5
ml) 溶液に滴下し、同温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー(展開剤:酢酸エチル:メタノール=20:1)で精
製すると粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(14mg)が得られた。ここで得られたものの赤外線吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは、3
−(1)−1で得られた化合物のデータと完全に一致し
た。
【0399】3−(1)−4 (1R,5S,6S)−
2−(4−クロルフェニル)スルフィニル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(50mg)とジイソプロピルエチルアミン(1
9.4mg)の乾燥アセトニトリル(0.5ml) 溶液を、氷冷下
(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(93mg)の乾燥アセ
トニトリル(0.5ml)溶液に滴下し、同温で1時間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を3−(1)−1と同様に処理
することにより粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(13mg)が得られた。ここで得られたものの赤外
線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは
3−(1)−1で得られた化合物のデータと完全に一致
した。
2−(4−クロルフェニル)スルフィニル−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(50mg)とジイソプロピルエチルアミン(1
9.4mg)の乾燥アセトニトリル(0.5ml) 溶液を、氷冷下
(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(93mg)の乾燥アセ
トニトリル(0.5ml)溶液に滴下し、同温で1時間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を3−(1)−1と同様に処理
することにより粉末状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−[4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(13mg)が得られた。ここで得られたものの赤外
線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは
3−(1)−1で得られた化合物のデータと完全に一致
した。
【0400】3−(2) 3−(1)−1で得られた化
合物(0.962g)をテトラヒドロフラン−水(1:1,30
ml)に溶かし、1N塩酸(1.2ml) を加え、10%パラジ
ウム炭素(1g )を加え、室温で2時間水素添加した。
触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層
を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム(メルク社製
リクロプレップRP−8 B−サイズ)に付し、3%
メタノール水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、
濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(18
1mg)を得た。
合物(0.962g)をテトラヒドロフラン−水(1:1,30
ml)に溶かし、1N塩酸(1.2ml) を加え、10%パラジ
ウム炭素(1g )を加え、室温で2時間水素添加した。
触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層
を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム(メルク社製
リクロプレップRP−8 B−サイズ)に付し、3%
メタノール水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、
濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的化合物(18
1mg)を得た。
【0401】このものは1−(2)で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。
【0402】実施例55 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
(1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 塩酸塩
【0403】
【化146】
【0404】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(8.6g)を乾燥アセトニトリル(120m
l)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(7.
0g)とジイソプロピルエチルアミン(3.4g)を滴下し、同
温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイソプロピ
ルエチルアミン(6.7g)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1−
ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン ト
リフルオロメタンスルホン酸塩(13.8g) の乾燥アセトニ
トリル溶液を氷冷下滴下し、一夜氷冷下放置した。反応
液を実施例49−(1)と同様に処理、精製して、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−メチルピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm−1:177
1,1706,1647,1521,1436,134
6 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δ
ppm:1.27(3H,d,J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.79-
1.95(1H,m),2.37(3H,s),2.60-2.81(2H,m),3.10-3.92(13
H,m),3.97-4.33(3H,m),5.21-5.52(4H,m),7.53(2H,d,J=
8.79Hz),7.66(2H,d,J=8.79Hz),8.22,8.24(4H,d×2,J=8.
79Hz) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(8.6g)を乾燥アセトニトリル(120m
l)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(7.
0g)とジイソプロピルエチルアミン(3.4g)を滴下し、同
温度で1時間撹拌した。次いで、氷冷下、ジイソプロピ
ルエチルアミン(6.7g)と(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1−
ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン ト
リフルオロメタンスルホン酸塩(13.8g) の乾燥アセトニ
トリル溶液を氷冷下滴下し、一夜氷冷下放置した。反応
液を実施例49−(1)と同様に処理、精製して、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−メチルピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm−1:177
1,1706,1647,1521,1436,134
6 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δ
ppm:1.27(3H,d,J=6.84Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz),1.79-
1.95(1H,m),2.37(3H,s),2.60-2.81(2H,m),3.10-3.92(13
H,m),3.97-4.33(3H,m),5.21-5.52(4H,m),7.53(2H,d,J=
8.79Hz),7.66(2H,d,J=8.79Hz),8.22,8.24(4H,d×2,J=8.
79Hz) 。
【0405】(2)(1)で得られた化合物(0.22g) を
テトラヒドロフラン:水(1:1,5ml)に溶解し、1
0%パラジウム炭素触媒(0.22g) 存在下、室温にて2時
間水素添加を行なった。濾過により、触媒を除去し、濾
液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、1N塩
酸(0.35ml)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー(メ
ルク社製 ローバーカラム リクロプレップRP−8
サイズB)に付し、2%−メタノール水溶液にて溶出し
た画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結
乾燥することにより、粉末状の目的化合物(98mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1657,160
0,1451,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.91-2.19(1H,m),2.96
(3H,s),3.15-3.43(6H,m),3.48(1H,dd,J=6.11,2.69Hz),
3.66-3.82(4H,m),3.89-3.93(2H,m),4.13-4.31(3H,m),4.
64-4.83(1H,m)。
テトラヒドロフラン:水(1:1,5ml)に溶解し、1
0%パラジウム炭素触媒(0.22g) 存在下、室温にて2時
間水素添加を行なった。濾過により、触媒を除去し、濾
液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した後、1N塩
酸(0.35ml)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー(メ
ルク社製 ローバーカラム リクロプレップRP−8
サイズB)に付し、2%−メタノール水溶液にて溶出し
た画分より、所望の化合物を含む画分を減圧濃縮、凍結
乾燥することにより、粉末状の目的化合物(98mg)を
得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:296.6 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1759,1657,160
0,1451,1383,1266 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.91-2.19(1H,m),2.96
(3H,s),3.15-3.43(6H,m),3.48(1H,dd,J=6.11,2.69Hz),
3.66-3.82(4H,m),3.89-3.93(2H,m),4.13-4.31(3H,m),4.
64-4.83(1H,m)。
【0406】実施例56 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−カルボキシメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
(4−カルボキシメチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸
【0407】
【化147】
【0408】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(500mg)を乾燥アセトニトリル(5
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(290μl )とジイソプロピルエチルアミン(245
μl )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(520μl )と(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.57g) の乾燥アセトニトリル溶液(5ml) を滴下し、
同温度で一夜撹拌した。溶剤を留去し残渣をローバーカ
ラム(メイク社製 リクロプレップSi60 サイズB)
に付し、酢酸エチル:メタノール=5:1で溶出した画
分を合わせて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−
2−[(2S,4S)−2−[4−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(706mg) が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1772,1710,165
4,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=5.9Hz),1.85-2.06(2H,m),2.53-
2.77(5H,m),3.25-3.76(10H,m),4.03-4.28(3H,m),4.67-
4.79(1H,m),5.06-5.52(6H,m),7.43-7.66(6H,m),8.20,8.
25(6H,m)。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(500mg)を乾燥アセトニトリル(5
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(290μl )とジイソプロピルエチルアミン(245
μl )を滴下し、同温で1時間撹拌した。次いで、氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(520μl )と(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.57g) の乾燥アセトニトリル溶液(5ml) を滴下し、
同温度で一夜撹拌した。溶剤を留去し残渣をローバーカ
ラム(メイク社製 リクロプレップSi60 サイズB)
に付し、酢酸エチル:メタノール=5:1で溶出した画
分を合わせて濃縮し、粉末状の(1R,5S,6S)−
2−[(2S,4S)−2−[4−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(706mg) が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1772,1710,165
4,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=5.9Hz),1.85-2.06(2H,m),2.53-
2.77(5H,m),3.25-3.76(10H,m),4.03-4.28(3H,m),4.67-
4.79(1H,m),5.06-5.52(6H,m),7.43-7.66(6H,m),8.20,8.
25(6H,m)。
【0409】(2)(1)で得られた化合物(200m
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,20ml)に溶
かし、10%パラジウム炭素触媒(0.3g)の存在下、室温
で2時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエ
ーテル(30ml)で抽出した。水層をとり、減圧濃縮
し、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプレッ
プRP−8 サイズB)に付し、水により溶出した。所
望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾燥して
無色粉末状の目的化合物(20mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax (ε)nm:297(7753) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1639,160
3,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.02(3H,d,J=
7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.72-1.82(1H,m),2.77-2.8
8(1H,m),2.95-3.10(4H,m),3.10-3.32(3H,m),3.39(2H,
s),3.44-3.75(6H,m),3.79-3.88(1H,m),4.01-4.10(2H,
m)。
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,20ml)に溶
かし、10%パラジウム炭素触媒(0.3g)の存在下、室温
で2時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液をエ
ーテル(30ml)で抽出した。水層をとり、減圧濃縮
し、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプレッ
プRP−8 サイズB)に付し、水により溶出した。所
望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾燥して
無色粉末状の目的化合物(20mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax (ε)nm:297(7753) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1639,160
3,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.02(3H,d,J=
7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.72-1.82(1H,m),2.77-2.8
8(1H,m),2.95-3.10(4H,m),3.10-3.32(3H,m),3.39(2H,
s),3.44-3.75(6H,m),3.79-3.88(1H,m),4.01-4.10(2H,
m)。
【0410】実施例57 (1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0411】
【化148】
【0412】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(181mg)を乾燥アセトニトリル(2
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(109μl )とジイソプロピルエチルアミン(92μ
l )を滴下し、同温度で50分撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(87.1 μl)と(2R,4
S)−4−メルカプト−2−[4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(308mg)の乾燥アセトニ
トリル溶液(1ml) を滴加し、同温度で5時間撹拌した
後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=
15:1で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−[4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(277mg) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1771,1750,171
0,1650,1607,1522,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.36(3H,d,J=6.34Hz),3.31-3.96(8H,m),4.01
-4.33(5H,m),4.77-4.90(1H,m),5.02-5.55(6H,m),7.41-
7.66(4H,m),8.19-8.25(4H,m) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(181mg)を乾燥アセトニトリル(2
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(109μl )とジイソプロピルエチルアミン(92μ
l )を滴下し、同温度で50分撹拌した。次いで、氷冷
下ジイソプロピルエチルアミン(87.1 μl)と(2R,4
S)−4−メルカプト−2−[4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(308mg)の乾燥アセトニ
トリル溶液(1ml) を滴加し、同温度で5時間撹拌した
後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=
15:1で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉末状の
(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−[4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(277mg) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1771,1750,171
0,1650,1607,1522,1443,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.28(3H,d,
J=6.84Hz),1.36(3H,d,J=6.34Hz),3.31-3.96(8H,m),4.01
-4.33(5H,m),4.77-4.90(1H,m),5.02-5.55(6H,m),7.41-
7.66(4H,m),8.19-8.25(4H,m) 。
【0413】(2)(1)で得られた化合物(240m
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,8ml)に溶か
し、1N塩酸(0.3ml) を加え、10%パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプ
レップRP−8 サイズA)に付し、3%メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,8ml)に溶か
し、1N塩酸(0.3ml) を加え、10%パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で2時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプ
レップRP−8 サイズA)に付し、3%メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物(35mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【0414】実施例58 (1R,5S,6S)−2−[(2R,4R)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0415】
【化149】
【0416】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(272mg)を乾燥アセトニトリル(3
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(164μl )とジイソプロピルエチルアミン(138
μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(131μl)と(2
R,4R)−4−メルカプト−2−[4−[2−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(463mg)の乾燥ア
セトニトリル溶液(2ml) を滴下し、同温度で1.5 時間
撹拌した後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタ
ノール=9:1で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2R,4R)−
[4−(2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(490mg) が
得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1770,1751,171
1,1654,1606,1522,1496,1444,1404,1347,1263,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.33Hz),1.36(3H,d,J=5.86Hz),1.82-2.05(1H,m),2.25
-3.10(7H,m),3.25-3.85(9H,m),4.05-4.86(6H,m),5.05-
5.51(6H,m),7.43-7.67(6H,m),8.18-8.25(6H,m) 。
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−オキ
ソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(272mg)を乾燥アセトニトリル(3
ml)に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
(164μl )とジイソプロピルエチルアミン(138
μl )を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(131μl)と(2
R,4R)−4−メルカプト−2−[4−[2−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(463mg)の乾燥ア
セトニトリル溶液(2ml) を滴下し、同温度で1.5 時間
撹拌した後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタ
ノール=9:1で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2R,4R)−
[4−(2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(490mg) が
得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1770,1751,171
1,1654,1606,1522,1496,1444,1404,1347,1263,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,
J=7.33Hz),1.36(3H,d,J=5.86Hz),1.82-2.05(1H,m),2.25
-3.10(7H,m),3.25-3.85(9H,m),4.05-4.86(6H,m),5.05-
5.51(6H,m),7.43-7.67(6H,m),8.18-8.25(6H,m) 。
【0417】(2)(1)で得られた化合物(191m
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,8ml)に溶解
し、1N塩酸(218μl )、10%パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で1時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプ
レップRP−8 サイズA)に付し、3%メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物(26mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1758,1659,159
5,1451,1385,1261,1181,1145 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.20(3H,d,
J=7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.13-2.22(1H,m),2.91
-3.03(1H,m),3.26-3.63(9H,m),3.75-4.11(8H,m),4.21-
4.30(2H,m),4.83-4.93(1H,m) 。
g) をテトラヒドロフラン:水(1:1,8ml)に溶解
し、1N塩酸(218μl )、10%パラジウム炭素
(0.3g)を加え、室温で1時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮
した後、残渣をローバーカラム(メルク社製 リクロプ
レップRP−8 サイズA)に付し、3%メタノール水
にて溶出した。目的物を含む画分を集め、濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物(26mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1758,1659,159
5,1451,1385,1261,1181,1145 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm:1.20(3H,d,
J=7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.13-2.22(1H,m),2.91
-3.03(1H,m),3.26-3.63(9H,m),3.75-4.11(8H,m),4.21-
4.30(2H,m),4.83-4.93(1H,m) 。
【0418】参考例59〜88のメルカプタンを用いて
実施例1または実施例49と同様な方法で以下に示す化
合物(実施例59〜88)を得た。
実施例1または実施例49と同様な方法で以下に示す化
合物(実施例59〜88)を得た。
【0419】実施例59 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(2S)−4−アセトイミドイル−2−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(2S)−4−アセトイミドイル−2−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0420】
【化150】
【0421】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1755, 1629,
1591, 1448, 1384, 1281 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D2O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm: 1.21 〜
1.36(6H, m), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.58〜1.75(1H,
m), 2.35, 2.39(3H,s×2), 2.63〜2.85(1H, m), 3.06
(1H, d.d, J=12.21, 3.42Hz), 3.18(1H, d.d, J=12.21,
5.86Hz), 3.26 〜3.62(4H, m), 3.65 〜4.67(9H, m)
。
0 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1755, 1629,
1591, 1448, 1384, 1281 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D2O,内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm: 1.21 〜
1.36(6H, m), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.58〜1.75(1H,
m), 2.35, 2.39(3H,s×2), 2.63〜2.85(1H, m), 3.06
(1H, d.d, J=12.21, 3.42Hz), 3.18(1H, d.d, J=12.21,
5.86Hz), 3.26 〜3.62(4H, m), 3.65 〜4.67(9H, m)
。
【0422】実施例60 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(2S)−4−ホルムイミドイル−2−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
[(2S)−4−ホルムイミドイル−2−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0423】
【化151】
【0424】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
6 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1755, 1711,
1641, 1592, 1452, 1384 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.22(3
H, d, J=7.3Hz), 1.58(3H, d, J=6.3Hz), 1.24 and 1.3
5(3H, d×2, J=6.8Hz), 1.62 〜1.77(1H, m), 2.68 〜
2.89(1H, m), 3.06〜4.50(15H, m), 7.93, 7.96, 8.03
and 8.19 (1H, s×4)。
6 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1755, 1711,
1641, 1592, 1452, 1384 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.22(3
H, d, J=7.3Hz), 1.58(3H, d, J=6.3Hz), 1.24 and 1.3
5(3H, d×2, J=6.8Hz), 1.62 〜1.77(1H, m), 2.68 〜
2.89(1H, m), 3.06〜4.50(15H, m), 7.93, 7.96, 8.03
and 8.19 (1H, s×4)。
【0425】実施例61 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−メ
チル−2−[(3S)−3−アセトイミドイルアミノピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
チル−2−[(3S)−3−アセトイミドイルアミノピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0426】
【化152】
【0427】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1756, 1682,
1632, 1593, 1453, 1385 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H, d, J=7.32Hz), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.60〜1.75
(1H, m), 2.24(3H, d, J=2.93Hz), 2.28(3H, d, J=4.88
Hz), 2.70 〜2.90(2H, d), 3.05 〜3.15(1H, d), 3.25
〜3.50(3H, m), 3.50 〜4.05(7H, m), 4.15 〜4.40(3H,
m) 。
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1756, 1682,
1632, 1593, 1453, 1385 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H, d, J=7.32Hz), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.60〜1.75
(1H, m), 2.24(3H, d, J=2.93Hz), 2.28(3H, d, J=4.88
Hz), 2.70 〜2.90(2H, d), 3.05 〜3.15(1H, d), 3.25
〜3.50(3H, m), 3.50 〜4.05(7H, m), 4.15 〜4.40(3H,
m) 。
【0428】実施例62 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(3−アセトイミドイルアミノピペリジン−1−イルカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸
(3−アセトイミドイルアミノピペリジン−1−イルカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸
【0429】
【化153】
【0430】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0431】実施例63 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−メ
チル−2−(4−アセトイミドイルアミノピペリジン−
1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
チル−2−(4−アセトイミドイルアミノピペリジン−
1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0432】
【化154】
【0433】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0434】実施例64 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−メ
チル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジン−1−イ
ルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
チル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジン−1−イ
ルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0435】
【化155】
【0436】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1707,
1651, 1595, 1450, 1385, 1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H, d, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.68(1H, dd
d, J=13.7, 8.8 and 5.4Hz), 2.34(3H, s), 2.78〜2.95
(2H, m), 3.14(1H,dd, J=12.2 and 1.4Hz), 3.30 〜3.4
5(2H, m), 3.53 〜3.95(10H, m), 4.18〜4.30(2H, m),
7.92(1H, s)。
0 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1707,
1651, 1595, 1450, 1385, 1285 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H, d, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.68(1H, dd
d, J=13.7, 8.8 and 5.4Hz), 2.34(3H, s), 2.78〜2.95
(2H, m), 3.14(1H,dd, J=12.2 and 1.4Hz), 3.30 〜3.4
5(2H, m), 3.53 〜3.95(10H, m), 4.18〜4.30(2H, m),
7.92(1H, s)。
【0437】実施例65 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−メ
チル−2−[(2S)−4−アセトイミドイル−2−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルベパン−2−エム−3−カ
ルボン酸
チル−2−[(2S)−4−アセトイミドイル−2−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルベパン−2−エム−3−カ
ルボン酸
【0438】
【化156】
【0439】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
9 。
9 。
【0440】実施例66 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−アセト
イミドイル−2−(1−ピペラジニルカルボニル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸
イミドイル−2−(1−ピペラジニルカルボニル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸
【0441】
【化157】
【0442】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1663,
1594, 1489, 1455, 1384, 1252, 1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H,d,J=7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),2.09-2.24(1H,m),
2.16,2.38(3H,s ×2),2.80-3.95(13H,m),3.96-4.33(3H,
m),5.04-5.11,5.24-5.32(1H,m×2)。
7 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1663,
1594, 1489, 1455, 1384, 1252, 1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.21(3
H,d,J=7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),2.09-2.24(1H,m),
2.16,2.38(3H,s ×2),2.80-3.95(13H,m),3.96-4.33(3H,
m),5.04-5.11,5.24-5.32(1H,m×2)。
【0443】実施例67 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−(1−ピペラジニルカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−(1−ピペラジニルカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸
【0444】
【化158】
【0445】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1708,
1660, 1594, 1489, 1455, 1395, 1251, 1209 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.22(3
H,d,J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.40Hz),2.08-2.19(1H,m),
2.98-4.33(16H,m),5.06-5.10,5.19-5.23(1H,m×2),7.8
6,8.11(1H,s ×2)。
7 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1754, 1708,
1660, 1594, 1489, 1455, 1395, 1251, 1209 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4)δppm: 1.22(3
H,d,J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.40Hz),2.08-2.19(1H,m),
2.98-4.33(16H,m),5.06-5.10,5.19-5.23(1H,m×2),7.8
6,8.11(1H,s ×2)。
【0446】実施例68 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−(4−アセトイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−(4−アセトイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0447】
【化159】
【0448】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0449】実施例69 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0450】
【化160】
【0451】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0452】実施例70 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0453】
【化161】
【0454】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0455】実施例71 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−(4−アセトイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−(4−アセトイミドイルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0456】
【化162】
【0457】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0458】実施例72 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−[(3S)−3−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
セトイミドイル−2−[(3S)−3−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
【0459】
【化163】
【0460】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)λmax cm-1:1756, 1633,
1594, 1452, 1385。
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)λmax cm-1:1756, 1633,
1594, 1452, 1385。
【0461】実施例73 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−[(3S)−3−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
セトイミドイル−2−[(3S)−3−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
【0462】
【化164】
【0463】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 。
1 。
【0464】実施例74 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−[(3S)−3−アミノピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−[(3S)−3−アミノピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0465】
【化165】
【0466】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 。
7 。
【0467】実施例75 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−アセトイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
【0468】
【化166】
【0469】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 。
1 。
【0470】実施例76 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−ホルムイミドイ
ルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸
【0471】
【化167】
【0472】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 。
1 。
【0473】実施例77 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−アミノピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−[(3S)−3−アミノピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0474】
【化168】
【0475】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 。
7 。
【0476】実施例78 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−(ホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−(ホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
【0477】
【化169】
【0478】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 。
7 。
【0479】実施例79 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0480】
【化170】
【0481】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0482】実施例80 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−(ホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−(ホモピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸
【0483】
【化171】
【0484】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 。
7 。
【0485】実施例81 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ホ
ルムイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
ルムイミドイル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペ
ラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0486】
【化172】
【0487】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0488】実施例82 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(N−メチル−N−アセトイミドイル
アミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸
[(3S)−3−(N−メチル−N−アセトイミドイル
アミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸
【0489】
【化173】
【0490】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0491】実施例83 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(2−ヒドロキシメチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(2−ヒドロキシメチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0492】
【化174】
【0493】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
7 。
7 。
【0494】実施例84 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−アセトイミドイル−2−ヒドロキシメチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(4−アセトイミドイル−2−ヒドロキシメチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0495】
【化175】
【0496】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
1 。
1 。
【0497】実施例85 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(6−ヒドロキシホモピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
(6−ヒドロキシホモピペラジン−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 塩酸塩
【0498】
【化176】
【0499】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:29
6 。
6 。
【0500】実施例86 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(4−ホルムイミドイル−6−ヒドロキシホモピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(4−ホルムイミドイル−6−ヒドロキシホモピペラジ
ン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0501】
【化177】
【0502】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0503】実施例87 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−ア
セトイミドイル−2−(4−アセトイミドイルアミノピ
ペリジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
セトイミドイル−2−(4−アセトイミドイルアミノピ
ペリジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0504】
【化178】
【0505】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0506】実施例88 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1−メ
チル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペラジン−1
−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
チル−2−(4−ホルムイミドイルホモピペラジン−1
−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
【0507】
【化179】
【0508】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm:30
0 。
0 。
【0509】参考例1 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(4.46g) を乾燥アセトニトリ
ル(45ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(1.78g) を加え室温で1時間撹拌した。氷冷下反
応液に1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(2.05g)
の乾燥アセトニトリル(45ml)溶液を加え室温で一夜
放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロヘキサ
ン=3/2で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−(4−t−
ブトキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(5.4g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1699,1658,160
9,1585,1512,1456,1377,1366,1344,1286,1237,1205 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.47(9H,
s),1.73-1.87(1H,m),2.40-2.52(1H,m),3.03-3.17(1H,
m),3.25-4.09(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×
2),4.57,4.61(1H, t×2,J=8.30Hz),5.01-5.32(2H,m),6.
85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.47(2
H,d×2,J=8.79Hz),8.18,8.22(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(4.46g) を乾燥アセトニトリ
ル(45ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(1.78g) を加え室温で1時間撹拌した。氷冷下反
応液に1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(2.05g)
の乾燥アセトニトリル(45ml)溶液を加え室温で一夜
放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロヘキサ
ン=3/2で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−(4−t−
ブトキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(5.4g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1699,1658,160
9,1585,1512,1456,1377,1366,1344,1286,1237,1205 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.47(9H,
s),1.73-1.87(1H,m),2.40-2.52(1H,m),3.03-3.17(1H,
m),3.25-4.09(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×
2),4.57,4.61(1H, t×2,J=8.30Hz),5.01-5.32(2H,m),6.
85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.47(2
H,d×2,J=8.79Hz),8.18,8.22(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0510】(2)(1)で得た化合物(5.2g)を酢酸エ
チル(27ml)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶
液(27ml)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固し、残渣にエーテルを加え、粉末をろ別、乾燥
し、(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸
塩(4.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1662,160
9,1585,1512,1434,1404,1346,1319,1301,1246,1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.53
-1.68(1H,m),2.58-2.75(1H,m),2.90-3.94(11H,m),3.71,
3.74(3H, s×2),3.78(2H,s),4.70,4.80(1H, t×2,J=8.0
6Hz),5.03-5.23(2H,m),6.89(2H,d,J=8.30Hz),7.27(2H,
d,J=8.30Hz),7.51,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.23,8.25
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
チル(27ml)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶
液(27ml)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固し、残渣にエーテルを加え、粉末をろ別、乾燥
し、(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸
塩(4.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1662,160
9,1585,1512,1434,1404,1346,1319,1301,1246,1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.53
-1.68(1H,m),2.58-2.75(1H,m),2.90-3.94(11H,m),3.71,
3.74(3H, s×2),3.78(2H,s),4.70,4.80(1H, t×2,J=8.0
6Hz),5.03-5.23(2H,m),6.89(2H,d,J=8.30Hz),7.27(2H,
d,J=8.30Hz),7.51,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.23,8.25
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0511】(3)(2)で得た化合物(1.1g)をメタノ
ール(22ml)に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン(11ml)を加えた。N−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジン(452mg)を加え、
4時間加熱還流した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=
20/1で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−
4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(466m
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1662,160
8,1570,1520,1430,1405,1346,1291,1254 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.73-1.94
(1H,m),2.30,2.40(3H,s×2),2.38-2.52(1H,m),3.03-3.1
8(1H,m),3.11-4.05(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,
s×2),4.52-4.63(1H,m),4.98-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=
8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.40-7.63(4H,m),8.16-
8.25(4H,m)。
ール(22ml)に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン(11ml)を加えた。N−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジン(452mg)を加え、
4時間加熱還流した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=
20/1で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−
4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(466m
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1662,160
8,1570,1520,1430,1405,1346,1291,1254 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.73-1.94
(1H,m),2.30,2.40(3H,s×2),2.38-2.52(1H,m),3.03-3.1
8(1H,m),3.11-4.05(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,
s×2),4.52-4.63(1H,m),4.98-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=
8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.40-7.63(4H,m),8.16-
8.25(4H,m)。
【0512】(4)(3)で得た化合物(430mg)を
アニソール(636ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸
(3.2ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(103μl
)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。溶剤を留去し、
残渣をエーテルを用いて、デカンテーションをくり返す
ことにより洗浄し、減圧乾燥し粉末状の標記化合物(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩(450mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1782,1705,163
4,1610,1522,1441,1406,1348,1277,1249,1224 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.52
-1.78(1H,m),2.57-4.08(15H,m),4.65-4.84(1H,m),5.04-
5.28(4H,m),7.49-7.69(4H,m),8.20-8.28(4H,m)。
アニソール(636ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸
(3.2ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(103μl
)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。溶剤を留去し、
残渣をエーテルを用いて、デカンテーションをくり返す
ことにより洗浄し、減圧乾燥し粉末状の標記化合物(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩(450mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1782,1705,163
4,1610,1522,1441,1406,1348,1277,1249,1224 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.52
-1.78(1H,m),2.57-4.08(15H,m),4.65-4.84(1H,m),5.04-
5.28(4H,m),7.49-7.69(4H,m),8.20-8.28(4H,m)。
【0513】参考例2 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(4.5g)を乾燥アセトニトリル
(45ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダゾ
ール(1.95g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に
ホモピペラジン(2.0g)の乾燥アセトニトリル(10ml)
を加え、室温で2時間、35℃で30分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び
食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱
水、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(44ml)に溶解
し、4N−塩化水素−酢酸エチル溶液(2.5ml) を加えた
後、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、粉末をろ
別、乾燥し(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−2−(1−ホモピペラジニルカルボニル)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン 塩酸塩(4.6g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1656,160
9,1585,1512,1431,1405,1346,1320,1301,1246,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.54
-1.72(1H,m),1.86-2.14(2H,m),2.60-2.72(1H,m),2.94-
3.96(11H,m),3.72,3.74(3H, s×2),3.79(2H,s),4.62-4.
82(1H,m),5.05-5.26(2H,m),6.87(2H,d,J=8.30Hz),7.27
(2H,d,J=8.30Hz),7.52,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.22,
8.25(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(4.5g)を乾燥アセトニトリル
(45ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダゾ
ール(1.95g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に
ホモピペラジン(2.0g)の乾燥アセトニトリル(10ml)
を加え、室温で2時間、35℃で30分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び
食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱
水、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(44ml)に溶解
し、4N−塩化水素−酢酸エチル溶液(2.5ml) を加えた
後、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、粉末をろ
別、乾燥し(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−2−(1−ホモピペラジニルカルボニル)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン 塩酸塩(4.6g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1656,160
9,1585,1512,1431,1405,1346,1320,1301,1246,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.54
-1.72(1H,m),1.86-2.14(2H,m),2.60-2.72(1H,m),2.94-
3.96(11H,m),3.72,3.74(3H, s×2),3.79(2H,s),4.62-4.
82(1H,m),5.05-5.26(2H,m),6.87(2H,d,J=8.30Hz),7.27
(2H,d,J=8.30Hz),7.52,7.60(2H,d×2,J=8.79Hz),8.22,
8.25(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0514】(2)(1)で得た化合物(2.5g)をメタノ
ール(25ml)に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン(25ml)を加えた。N−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジン(904mg)を加え、
5時間還流し、参考例1−(3)と同様に処理、精製し
粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル
チオ)−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン(415mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1753,1708,165
7,1608,1564,1520,1429,1404,1346,1319,1301,1274,125
0,1229 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.70-2.60
(7H,m),3.02-3.17(1H,m),3.22-4.60(11H,m),3.716,3.72
3(2H, s×2),3.781,3.786(3H, s×2),4.93-5.44(4H,m),
6.83,6.85(2H, d×2,J=8.79Hz),7.22(2H,d,J=8.79Hz),
7.41-7.58(4H,m),8.16-8.26(4H,m) 。
ール(25ml)に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン(25ml)を加えた。N−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジン(904mg)を加え、
5時間還流し、参考例1−(3)と同様に処理、精製し
粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル
チオ)−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン(415mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1753,1708,165
7,1608,1564,1520,1429,1404,1346,1319,1301,1274,125
0,1229 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.70-2.60
(7H,m),3.02-3.17(1H,m),3.22-4.60(11H,m),3.716,3.72
3(2H, s×2),3.781,3.786(3H, s×2),4.93-5.44(4H,m),
6.83,6.85(2H, d×2,J=8.79Hz),7.22(2H,d,J=8.79Hz),
7.41-7.58(4H,m),8.16-8.26(4H,m) 。
【0515】(3)(2)で得た化合物(285mg)を
アニソール(414μl )に溶解し、トリフルオロ酢酸
(2.1ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(67μl )
を加え、氷冷下、1時間撹拌した。参考例1−(4)と
同様に処理し、粉末状の標記化合物(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(296mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1781,1701,163
2,1609,1523,1495,1437,1406,1348,1279,1258,1225,121
3 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.55
-4.12(18H,m),4.56-4.83(1H,m),5.03-5.31(4H,m),7.48-
7.68(4H,m),8.17-8.27(4H,m)。
アニソール(414μl )に溶解し、トリフルオロ酢酸
(2.1ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(67μl )
を加え、氷冷下、1時間撹拌した。参考例1−(4)と
同様に処理し、粉末状の標記化合物(2S,4S)−4
−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル)ホモピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(296mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1781,1701,163
2,1609,1523,1495,1437,1406,1348,1279,1258,1225,121
3 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.55
-4.12(18H,m),4.56-4.83(1H,m),5.03-5.31(4H,m),7.48-
7.68(4H,m),8.17-8.27(4H,m)。
【0516】参考例3 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−4
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−3−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g)、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.78g) と(2S)−2−メチルピペラジン
(1.4g)を用いて参考例2−(1)と同様な反応を行ない
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸酸(5.3g)を得た。このもの(2.26
g) とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
セトアミジン(1.14g) をアセトニトリル(45ml)中1
6時間加熱還流し、参考例1−(2)と同様に処理、精
製し、(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル)−3−メチルピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(922mg)を得
た。このもの(458mg)を参考例2−(3)に準じて
反応を行ない標記化合物(475mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1782,1704,162
3,1523,1441,1407,1348,1280,1252,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.09
-1.28(3H,m),1.53-1.78(1H,m),2.22-2.42(1H,m),2.67-
3.46(10H,m),3.90-4.31(3H,m),4.63-4.90(1H,m),5.02-
5.28(4H,m),7.46-7.70(4H,m),8.19-8.28(4H,m)。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−3−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g)、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.78g) と(2S)−2−メチルピペラジン
(1.4g)を用いて参考例2−(1)と同様な反応を行ない
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸酸(5.3g)を得た。このもの(2.26
g) とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
セトアミジン(1.14g) をアセトニトリル(45ml)中1
6時間加熱還流し、参考例1−(2)と同様に処理、精
製し、(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[(3S)−4−(N−4−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル)−3−メチルピペ
ラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(922mg)を得
た。このもの(458mg)を参考例2−(3)に準じて
反応を行ない標記化合物(475mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1782,1704,162
3,1523,1441,1407,1348,1280,1252,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.09
-1.28(3H,m),1.53-1.78(1H,m),2.22-2.42(1H,m),2.67-
3.46(10H,m),3.90-4.31(3H,m),4.63-4.90(1H,m),5.02-
5.28(4H,m),7.46-7.70(4H,m),8.19-8.28(4H,m)。
【0517】参考例4 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)参考例1−(2)で得た化合物(5.51g) とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジ
ン(2.45g) を乾燥アセトニトリル(100ml)に懸濁さ
せ、50℃の水浴上2時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル/アセトニトリル=
6/4で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−4
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(5.48g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1652,159
8,1516,1346,1162,1007 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.95
(1H,m),2.35-2.53(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.73(2H,s),
3.79(3H,s),3.30-4.13(9H,m),4.53-4.66(1H,m),5.15and
5.18(2H,ABq,J=13.7Hz),5.29(2H,s),6.85(2H,d,J=8.3H
z),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.58(2H,
d,J=8.3Hz),8.21(2H,d,J=8.3Hz),8.23(2H,d,J=8.3Hz),
8.52(1H,s)。
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)参考例1−(2)で得た化合物(5.51g) とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジ
ン(2.45g) を乾燥アセトニトリル(100ml)に懸濁さ
せ、50℃の水浴上2時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル/アセトニトリル=
6/4で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−4
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(5.48g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1652,159
8,1516,1346,1162,1007 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.75-1.95
(1H,m),2.35-2.53(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.73(2H,s),
3.79(3H,s),3.30-4.13(9H,m),4.53-4.66(1H,m),5.15and
5.18(2H,ABq,J=13.7Hz),5.29(2H,s),6.85(2H,d,J=8.3H
z),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.58(2H,
d,J=8.3Hz),8.21(2H,d,J=8.3Hz),8.23(2H,d,J=8.3Hz),
8.52(1H,s)。
【0518】(2)(1)で得た化合物(2.50g) をアニ
ソール(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(460μl )を
加え、氷冷下1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエ
ーテルで洗浄することにより、粉末状の(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(2.55g) を得た。本化合物を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物(2.0g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1660,160
3,1521,1440,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.89(1H,d,
J=8.8Hz),1.85-2.02(1H,m),2.63-2.83(1H,m),3.22-4.17
(11H,m),4.71(1H,t,J=8.3Hz),5.19and5.22(2H,ABq,J=1
3.7Hz),5.27(2H,s),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=
8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.54
(1H,s) 。
ソール(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(460μl )を
加え、氷冷下1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエ
ーテルで洗浄することにより、粉末状の(2S,4S)
−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル)ピペラジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(2.55g) を得た。本化合物を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物(2.0g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1660,160
3,1521,1440,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.89(1H,d,
J=8.8Hz),1.85-2.02(1H,m),2.63-2.83(1H,m),3.22-4.17
(11H,m),4.71(1H,t,J=8.3Hz),5.19and5.22(2H,ABq,J=1
3.7Hz),5.27(2H,s),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=
8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.54
(1H,s) 。
【0519】参考例5 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例2−(1)で得た化合物(2.10g) とN−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(0.93
g) を用い、参考例4に準じて反応を行ない、標記化合
物のトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.38g) を得た。
本化合物をさらに参考例4と同様に処理して、標記化合
物(1.90g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1679,165
3,1600,1519,1345,1159 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.80-1.92
(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.63-2.80(1H,m),3.18-4.35(1
1H,m),4.55-4.67(1H,m),5.10-5.30(4H,m),7.40-7.60(4
H,m),8.15-8.26(4H,m),8.42-8.56(1H,m)。
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例2−(1)で得た化合物(2.10g) とN−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(0.93
g) を用い、参考例4に準じて反応を行ない、標記化合
物のトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.38g) を得た。
本化合物をさらに参考例4と同様に処理して、標記化合
物(1.90g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1679,165
3,1600,1519,1345,1159 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.80-1.92
(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.63-2.80(1H,m),3.18-4.35(1
1H,m),4.55-4.67(1H,m),5.10-5.30(4H,m),7.40-7.60(4
H,m),8.15-8.26(4H,m),8.42-8.56(1H,m)。
【0520】参考例6 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−4
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル)−3−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸塩(1.13g) とN−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(491mg)
を用いて参考例4に準じて反応を行ない標記化合物(1.0
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1785,1688,160
8,1523,1444,1408,1349,1248,1223 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.10
-1.28(3H,m),1.60-1.78(1H,m),2.65-3.45(8H,m),3.88-
4.30(3H,m),3.65-3.89(1H,m),5.02-5.27(2H,m),5.36(2
H,s),7.49-7.70(4H,m),8.20-8.28(4H,m),8.89(1H,s) 。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル)−3−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸塩(1.13g) とN−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(491mg)
を用いて参考例4に準じて反応を行ない標記化合物(1.0
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1785,1688,160
8,1523,1444,1408,1349,1248,1223 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.10
-1.28(3H,m),1.60-1.78(1H,m),2.65-3.45(8H,m),3.88-
4.30(3H,m),3.65-3.89(1H,m),5.02-5.27(2H,m),5.36(2
H,s),7.49-7.70(4H,m),8.20-8.28(4H,m),8.89(1H,s) 。
【0521】参考例7 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[2−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(9.99g) を乾燥テトラヒドロ
フラン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.41m
l)及び、塩化ピバロイル(3.03ml)を氷冷下、滴下により
加え、同温にて20分間撹拌した。この反応液に、氷冷
下、1−t−ブトキシカルボニル−3−メチルピペラジ
ン(5.38g)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)溶液を
滴下により加え、同温で30分間、室温にて2時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、1N−しゅう酸溶液、水、食塩水の順で洗浄し、酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。
この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル/シクロヘキサン=1:1〜3:2で溶出した画
分から、アモルファス状の(2S,4S)−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−2−(4−t−ブトキシカル
ボニル−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(8.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1701,1655,160
9,1523,1513,1426,1405,1345,1251,1168 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.97-1.43
(3H,m),1.47(9H,s),1.46-1.89(3H,m),2.47-2.50(1H,m),
2.71-3.67(4H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.76
-4.82(5H,m),5.02-5.29(2H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.
23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.46(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.1
7,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(9.99g) を乾燥テトラヒドロ
フラン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.41m
l)及び、塩化ピバロイル(3.03ml)を氷冷下、滴下により
加え、同温にて20分間撹拌した。この反応液に、氷冷
下、1−t−ブトキシカルボニル−3−メチルピペラジ
ン(5.38g)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)溶液を
滴下により加え、同温で30分間、室温にて2時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、1N−しゅう酸溶液、水、食塩水の順で洗浄し、酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。
この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル/シクロヘキサン=1:1〜3:2で溶出した画
分から、アモルファス状の(2S,4S)−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−2−(4−t−ブトキシカル
ボニル−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(8.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1701,1655,160
9,1523,1513,1426,1405,1345,1251,1168 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.97-1.43
(3H,m),1.47(9H,s),1.46-1.89(3H,m),2.47-2.50(1H,m),
2.71-3.67(4H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.76
-4.82(5H,m),5.02-5.29(2H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.
23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.46(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.1
7,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0522】(2)(1)で得た化合物(9.55g) を酢酸
エチル(31.6ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル
(31.6ml)を室温にて滴下し、同温で90分間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=
4:1〜7:3で溶出した画分から、アモルファス状の
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(2−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1648,151
3,1432,1404,1345,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.10-1.46
(3H,m),1.70-1.87(1H,m),2.18-3.15(8H,m),3.30-3.58(2
H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.67-4.64(3H,
m),4.97-5.34(2H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J
=8.30Hz),7.42,7.47(2H,d ×2,J=8.30Hz),8.18,8.23(2
H,d×2,J=8.30Hz) 。
エチル(31.6ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル
(31.6ml)を室温にて滴下し、同温で90分間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=
4:1〜7:3で溶出した画分から、アモルファス状の
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(2−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(7.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1648,151
3,1432,1404,1345,1249 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.10-1.46
(3H,m),1.70-1.87(1H,m),2.18-3.15(8H,m),3.30-3.58(2
H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.67-4.64(3H,
m),4.97-5.34(2H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J
=8.30Hz),7.42,7.47(2H,d ×2,J=8.30Hz),8.18,8.23(2
H,d×2,J=8.30Hz) 。
【0523】(3)(2)で得た化合物(1.83g) を乾燥
アセトニトリル(25ml) に溶解し、4−ジメチルアミ
ノピリジン(0.51g) を室温で加え、次いで、クロロぎ酸
4−ニトロベンジル(0.90g) の乾燥アセトニトリル(1
5ml)溶液を、氷冷下、滴下によって加え、室温にて3
0分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロ
ヘキサン=7:3で溶出した画分から、アモルファス状
の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)
−2−[2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(2.28g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1656,160
8,1521,1433,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.02-1.36
(3H,m),1.59-1.80(3H,m),2.30-2.58(1H,m),2.61-3.59(5
H,m),3.73(2H,s),3.78,3.79(3H,s ×2),3.62-4.92(4H,
m),4.97-5.30(4H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J
=8.79Hz),7.41-7.52(4H,m),8.17,8.23(4H,d ×2,J=8.79
Hz) 。
アセトニトリル(25ml) に溶解し、4−ジメチルアミ
ノピリジン(0.51g) を室温で加え、次いで、クロロぎ酸
4−ニトロベンジル(0.90g) の乾燥アセトニトリル(1
5ml)溶液を、氷冷下、滴下によって加え、室温にて3
0分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロ
ヘキサン=7:3で溶出した画分から、アモルファス状
の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)
−2−[2−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(2.28g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1656,160
8,1521,1433,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.02-1.36
(3H,m),1.59-1.80(3H,m),2.30-2.58(1H,m),2.61-3.59(5
H,m),3.73(2H,s),3.78,3.79(3H,s ×2),3.62-4.92(4H,
m),4.97-5.30(4H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J
=8.79Hz),7.41-7.52(4H,m),8.17,8.23(4H,d ×2,J=8.79
Hz) 。
【0524】(4)(3)で得た化合物(2.26g) をアニ
ソール(3.48ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(23ml)
次いでトリフルオロメタンスルホニ酸(0.57ml)を、氷冷
下、滴下にて加え、同温で30分間撹拌した後、参考例
4−(2)と同様に処理を行ない、アモルファス状の標
記化合物(1.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1654,160
7,1521,1433,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.05-1.40
(3H,m),1.59(1H,s),1.85-2.00(2H,m),2.71-3.73(6H,m),
3.78-5.08(5H,m),5.15-5.31(4H,m),7.40-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。
ソール(3.48ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(23ml)
次いでトリフルオロメタンスルホニ酸(0.57ml)を、氷冷
下、滴下にて加え、同温で30分間撹拌した後、参考例
4−(2)と同様に処理を行ない、アモルファス状の標
記化合物(1.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1654,160
7,1521,1433,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.05-1.40
(3H,m),1.59(1H,s),1.85-2.00(2H,m),2.71-3.73(6H,m),
3.78-5.08(5H,m),5.15-5.31(4H,m),7.40-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。
【0525】参考例8 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[3−メチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(3.06g) ,N,N′−カルボ
ニルジイミダゾール(1.34g) と2−メチル−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン(2.30g)
を用いて、参考例1−(1)に準じて反応を行ない、
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[3−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(4.07g) を得た。 (2)(1)で得た化合物(2.0g)を、アニソール(3.08m
l)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20ml)次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸(0.50ml)を氷冷下、滴下にて加
え、同温で50分間撹拌後、参考例4−(2)と同様に
処理を行ない、アモルファス状の標記化合物(1.56g) を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1657,160
7,1521,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.63-2.04(3H,m),2.66-3.66(6H,m),3.71-4.78(5
H,m),5.06-5.30(4H,m),7.39-7.53(4H,m),8.17-8.25(4H,
m) 。
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(3.06g) ,N,N′−カルボ
ニルジイミダゾール(1.34g) と2−メチル−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン(2.30g)
を用いて、参考例1−(1)に準じて反応を行ない、
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[3−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(4.07g) を得た。 (2)(1)で得た化合物(2.0g)を、アニソール(3.08m
l)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20ml)次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸(0.50ml)を氷冷下、滴下にて加
え、同温で50分間撹拌後、参考例4−(2)と同様に
処理を行ない、アモルファス状の標記化合物(1.56g) を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1657,160
7,1521,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.63-2.04(3H,m),2.66-3.66(6H,m),3.71-4.78(5
H,m),5.06-5.30(4H,m),7.39-7.53(4H,m),8.17-8.25(4H,
m) 。
【0526】参考例9 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(2S)−2
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(13.2g) ,塩化ピバロイル(4.0ml)
トリエチルアミン(4.5ml) 及び(3S)−1−t−ブト
キシカルボニル−3−メチルピペラジン(6.5g)を用い
て、参考例7に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1653,160
7,1521,1434,1406,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.19-1.30
(3H,m),1.62(1H,s),1.85-2.04(2H,m),2.68-3.59(6H,m),
3.78-4.77(5H,m),5.08-5.31(4H,m),7.42-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(13.2g) ,塩化ピバロイル(4.0ml)
トリエチルアミン(4.5ml) 及び(3S)−1−t−ブト
キシカルボニル−3−メチルピペラジン(6.5g)を用い
て、参考例7に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1653,160
7,1521,1434,1406,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.19-1.30
(3H,m),1.62(1H,s),1.85-2.04(2H,m),2.68-3.59(6H,m),
3.78-4.77(5H,m),5.08-5.31(4H,m),7.42-7.52(4H,m),8.
17-8.25(4H,m)。
【0527】参考例10 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(2R)−2
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.3g),塩化ピバロイル(0.40ml),
トリエチルアミン(0.45ml)及び(3R)−1−t−ブト
キシカルボニル−3−メチルピペラジン(0.65g) を用い
て、参考例7に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(0.17g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1655,160
7,1521,1432,1435 。
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.3g),塩化ピバロイル(0.40ml),
トリエチルアミン(0.45ml)及び(3R)−1−t−ブト
キシカルボニル−3−メチルピペラジン(0.65g) を用い
て、参考例7に準じて反応を行ない、アモルファス状の
標記化合物(0.17g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1655,160
7,1521,1432,1435 。
【0528】参考例11 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.95g) 及び(2S)−2−メチル−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン
(3.34g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(4.32g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1657,160
7,1522,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.62(1H,s),1.70-2.04(2H,m),2.69-2.86(2H,m),
2.98-4.18(6H,m),4.23-4.74(3H,m),5.02-5.33(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(4.5g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.95g) 及び(2S)−2−メチル−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン
(3.34g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(4.32g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1657,160
7,1522,1429,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.16-1.36
(3H,m),1.62(1H,s),1.70-2.04(2H,m),2.69-2.86(2H,m),
2.98-4.18(6H,m),4.23-4.74(3H,m),5.02-5.33(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
【0529】参考例12 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.23g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.10g) 及び(2R)−2−メチル−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン
(0.17g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(0.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1652,160
7,1523,1427,1346 。
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.23g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.10g) 及び(2R)−2−メチル−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン
(0.17g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(0.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1652,160
7,1523,1427,1346 。
【0530】参考例13 (2S,4S)−2−[トランス−2,5−ジメチル−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.79g) ,塩化ピバロイル(0.54m
l),トリエチルアミン(0.61ml)及び、トランス−2,5
−ジメチル−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン(1.29g) を用いて、参考例8に準じて反
応を行ない、アモルファス状の標記化合物(577mg)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,160
8,1522,1425,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.87-1.39
(6H,m),1.61(1H,s),1.68-2.04(1H,m),2.60-2.88(1H,m),
2.95-3.59(5H,m),4.07-4.95(5H,m),4.97-5.36(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.16-8.25(4H,m)。
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジ
ン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.79g) ,塩化ピバロイル(0.54m
l),トリエチルアミン(0.61ml)及び、トランス−2,5
−ジメチル−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラジン(1.29g) を用いて、参考例8に準じて反
応を行ない、アモルファス状の標記化合物(577mg)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,160
8,1522,1425,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.87-1.39
(6H,m),1.61(1H,s),1.68-2.04(1H,m),2.60-2.88(1H,m),
2.95-3.59(5H,m),4.07-4.95(5H,m),4.97-5.36(4H,m),7.
40-7.53(4H,m),8.16-8.25(4H,m)。
【0531】参考例14 (2S,4S)−2−(シス−3,5−ジメチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル)−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.3g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.4g)及びシス−2,6−ジメチルピペラジ
ン(1.0g)を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(1.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,160
8,1522,1439,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.05-1.29
(6H,m),1.85-1.96(2H,m),2.12-3.72(9H,m),4.04-4.17(1
H,m),4.40-4.74(2H,m),5.03-5.36(2H,m),7.40-7.52(2H,
m),8.17-8.23(2H,m) 。
ジン−1−イルカルボニル)−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.3g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.4g)及びシス−2,6−ジメチルピペラジ
ン(1.0g)を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、ア
モルファス状の標記化合物(1.56g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,160
8,1522,1439,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.05-1.29
(6H,m),1.85-1.96(2H,m),2.12-3.72(9H,m),4.04-4.17(1
H,m),4.40-4.74(2H,m),5.03-5.36(2H,m),7.40-7.52(2H,
m),8.17-8.23(2H,m) 。
【0532】参考例15 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(5.0g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.2g)とN−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]ホモピペラジン 2ト
リフルオロ酢酸塩(6.81g) を用いて、参考例8に準じて
反応を行ない標記化合物(6.50g) を得た。 核磁気共鳴スペクトル(DMSO,270MHz) δppm:1.60-1.83
(1H,m),1.94-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),3.00-4.85(1
8H,m),5.02-5.40(4H,m),7.49-7.71(4H,m),8.18-8.30(4
H,m)。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(5.0g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.2g)とN−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]ホモピペラジン 2ト
リフルオロ酢酸塩(6.81g) を用いて、参考例8に準じて
反応を行ない標記化合物(6.50g) を得た。 核磁気共鳴スペクトル(DMSO,270MHz) δppm:1.60-1.83
(1H,m),1.94-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),3.00-4.85(1
8H,m),5.02-5.40(4H,m),7.49-7.71(4H,m),8.18-8.30(4
H,m)。
【0533】参考例16 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−カルバモ
イルメチル−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(5.69g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(2.48g) とN−カルバモイルメチルホモピ
ペラジン 2トリフルオロ酢酸塩(5.89g) を用いて参考
例8に準じて反応を行ない標記化合物(4.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1680,164
7,1520,1432,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル( CDCl3+D2O,270MHz) δppm:1.75
-2.15(3H,m),2.55-2.92(4H,m),2.95-3.07(1H,m),3.20-
3.60(6H,m),3.70-3.85(1H,m),3.93-4.18(2H,m),4.60-4.
71(1H,m),5.03-5.42(2H,m),7.42-7.52(2H,m),8.18-8.25
(2H,m) 。
イルメチル−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(5.69g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(2.48g) とN−カルバモイルメチルホモピ
ペラジン 2トリフルオロ酢酸塩(5.89g) を用いて参考
例8に準じて反応を行ない標記化合物(4.88g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1680,164
7,1520,1432,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル( CDCl3+D2O,270MHz) δppm:1.75
-2.15(3H,m),2.55-2.92(4H,m),2.95-3.07(1H,m),3.20-
3.60(6H,m),3.70-3.85(1H,m),3.93-4.18(2H,m),4.60-4.
71(1H,m),5.03-5.42(2H,m),7.42-7.52(2H,m),8.18-8.25
(2H,m) 。
【0534】参考例17 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(8.93g) を乾燥アセトニトリ
ル(89ml)に溶かし、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(3.57g) を加え、室温で30分間撹拌した。この
反応液を、無水ピペラジン(5.17g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(178ml)に氷冷下に加え、同条件で4時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(500m
l)に溶かし、水(300ml×4回)、NaCl水(300m
l×1回)で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
脱水した。酢酸エチル層に撹拌下、4N塩化水素−酢酸
エチル溶液(6ml)を滴下したのち、ジエチルエーテル
(500ml)を加えた。生成した粉末を濾取、乾燥し、
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(11.
49g)を得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデー
タにおいて、参考例1−(2)で得た化合物と完全に一
致した。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(8.93g) を乾燥アセトニトリ
ル(89ml)に溶かし、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(3.57g) を加え、室温で30分間撹拌した。この
反応液を、無水ピペラジン(5.17g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(178ml)に氷冷下に加え、同条件で4時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(500m
l)に溶かし、水(300ml×4回)、NaCl水(300m
l×1回)で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
脱水した。酢酸エチル層に撹拌下、4N塩化水素−酢酸
エチル溶液(6ml)を滴下したのち、ジエチルエーテル
(500ml)を加えた。生成した粉末を濾取、乾燥し、
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(11.
49g)を得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデー
タにおいて、参考例1−(2)で得た化合物と完全に一
致した。
【0535】(2)(1)で得た化合物(5.0g)とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジ
ン(2.35g) を乾燥アセトニトリル(73ml)に懸濁さ
せ、48度の水浴上3時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル/アセトニトリル=
6/4で溶出した画分から、粉末状の(2S,4S)−
4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(5.41g) を
得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデータにお
いて、参考例1−(3)で得た化合物と完全に一致し
た。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジ
ン(2.35g) を乾燥アセトニトリル(73ml)に懸濁さ
せ、48度の水浴上3時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル/アセトニトリル=
6/4で溶出した画分から、粉末状の(2S,4S)−
4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−(N−
4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(5.41g) を
得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデータにお
いて、参考例1−(3)で得た化合物と完全に一致し
た。
【0536】(3)(2)で得た化合物(4.90g) をアニ
ソール(4.9ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(25m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(1000 μl)を加
え、氷冷下1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエー
テルで洗浄した。得られた粉末を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペラジン
−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(4.00g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1660,160
7,1570,1520,1431,1346,1210,1198,1162 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.90(1H,
d,J=8.8Hz),1.85-2.01(1H,m),2.25,2.30(3H,s ×2),2.6
5-2.81(1H,m),3.21-3.38(1H,m),3.40-4.00(8H,m),4.03-
4.19(2H,m),4.65、4.70(1H,t ×2,J=7.8Hz),5.02-5.35(4
H,m),7.41-7.60(4H,m),8.16-8.26(4H,m)。
ソール(4.9ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(25m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(1000 μl)を加
え、氷冷下1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエー
テルで洗浄した。得られた粉末を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)ピペラジン
−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(4.00g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1660,160
7,1570,1520,1431,1346,1210,1198,1162 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.90(1H,
d,J=8.8Hz),1.85-2.01(1H,m),2.25,2.30(3H,s ×2),2.6
5-2.81(1H,m),3.21-3.38(1H,m),3.40-4.00(8H,m),4.03-
4.19(2H,m),4.65、4.70(1H,t ×2,J=7.8Hz),5.02-5.35(4
H,m),7.41-7.60(4H,m),8.16-8.26(4H,m)。
【0537】参考例18 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解して0℃に冷却してトリエチル
アミン(356mg)を加え、次いでピバロイルクロリド
(405mg)を加え、同温で30分撹拌した。次いで
(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン(830mg)と乾燥アセトニト
リル(7ml)の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー(展開剤酢酸エチル/塩化メ
チレン/アセトニトリル4/4/1)で精製すると粉末
状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解して0℃に冷却してトリエチル
アミン(356mg)を加え、次いでピバロイルクロリド
(405mg)を加え、同温で30分撹拌した。次いで
(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン(830mg)と乾燥アセトニト
リル(7ml)の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー(展開剤酢酸エチル/塩化メ
チレン/アセトニトリル4/4/1)で精製すると粉末
状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。
【0538】(2)(1)で得られた化合物(1.47g) を
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(12ml)、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で2時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル10
0mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水相は酢酸エチル30mlで抽出し、すべての有機相を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(12ml)、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で2時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル10
0mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水相は酢酸エチル30mlで抽出し、すべての有機相を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。
【0539】参考例19 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(7.99g) を乾燥アセトニトリ
ル(80ml)に溶解し、N,N′−カルボジイミダゾー
ル(3.05g) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0
℃に冷却した後、(3S)−3−アミノ−1−t−ブト
キシカルボニルピロリジン(3.34g) の乾燥アセトニトリ
ル(30ml)溶液を加え、同温で20分、室温で1.4 時
間、次いで32℃で45分撹拌した。反応液を濃縮し酢
酸エチル(200ml)で希釈したのち、水で2回、飽和
食塩水で2回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルで
再結晶し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−2−[(3S)−1−(t−ブトキ
シカルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(9.11g) を得た。
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(7.99g) を乾燥アセトニトリ
ル(80ml)に溶解し、N,N′−カルボジイミダゾー
ル(3.05g) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0
℃に冷却した後、(3S)−3−アミノ−1−t−ブト
キシカルボニルピロリジン(3.34g) の乾燥アセトニトリ
ル(30ml)溶液を加え、同温で20分、室温で1.4 時
間、次いで32℃で45分撹拌した。反応液を濃縮し酢
酸エチル(200ml)で希釈したのち、水で2回、飽和
食塩水で2回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルで
再結晶し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−2−[(3S)−1−(t−ブトキ
シカルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(9.11g) を得た。
【0540】上記の粉末(1.00g) を酢酸エチル(10m
l)と混合、熱で溶かした後、4規定塩酸/酢酸エチル
(2.5ml) を加え、30分間加熱還流した。溶剤を留去
し、更に酢酸エチルを加えて溶剤を留去することで酸を
除き、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デ
カンテーションした。減圧下で溶剤を留去することによ
り、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−2−[(3S)−ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 塩酸塩(630mg)を得た。
l)と混合、熱で溶かした後、4規定塩酸/酢酸エチル
(2.5ml) を加え、30分間加熱還流した。溶剤を留去
し、更に酢酸エチルを加えて溶剤を留去することで酸を
除き、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デ
カンテーションした。減圧下で溶剤を留去することによ
り、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−2−[(3S)−ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 塩酸塩(630mg)を得た。
【0541】(2)(1)で得られた化合物(1.0g)とジ
メチルアミノピリジン(240mg)と乾燥アセトニトリ
ル(10ml)とを混合、懸濁状態のままジイソプロピル
エチルアミン(230mg)を加え、0℃に冷やした。そ
の後クロロぎ酸4−ニトロベンジル(430mg)の乾燥
アセトニトリル(4ml)溶液を加え、室温で3時間撹拌
した。更にクロロぎ酸4−ニトロベンジル(117mg)
の乾燥アセトニトリル(2ml)溶液を加え、同温で1時
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン(50
ml)で希釈し、飽和食塩水で洗った。水相は塩化メチレ
ンで抽出し、すべての有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィー(展開剤 塩化メチレン/アセトニト
リル 4/1)で精製し、(2S,4S)−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−2−[(3S)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(862mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1521,134
5,1109,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.80-1.9
8(1H,m),2.05-2.25(1H,m),2.30-2.50(1H,m),3.10-3.20
(1H,m),3.40-3.55(2H,m),3.79(3H,s),3.20-3.90(8H,m),
4.20-4.30(1H,m),4.42-4.48(1H,m),5.13-5.26(4H,m),6.
82-6.87(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.45-7.53(4H,m),8.19
-8.24(4H,m)。
メチルアミノピリジン(240mg)と乾燥アセトニトリ
ル(10ml)とを混合、懸濁状態のままジイソプロピル
エチルアミン(230mg)を加え、0℃に冷やした。そ
の後クロロぎ酸4−ニトロベンジル(430mg)の乾燥
アセトニトリル(4ml)溶液を加え、室温で3時間撹拌
した。更にクロロぎ酸4−ニトロベンジル(117mg)
の乾燥アセトニトリル(2ml)溶液を加え、同温で1時
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン(50
ml)で希釈し、飽和食塩水で洗った。水相は塩化メチレ
ンで抽出し、すべての有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィー(展開剤 塩化メチレン/アセトニト
リル 4/1)で精製し、(2S,4S)−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−2−[(3S)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イ
ルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(862mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1521,134
5,1109,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.80-1.9
8(1H,m),2.05-2.25(1H,m),2.30-2.50(1H,m),3.10-3.20
(1H,m),3.40-3.55(2H,m),3.79(3H,s),3.20-3.90(8H,m),
4.20-4.30(1H,m),4.42-4.48(1H,m),5.13-5.26(4H,m),6.
82-6.87(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.45-7.53(4H,m),8.19
-8.24(4H,m)。
【0542】(3)(2)で得られた化合物(835m
g)をアニソール(1.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸 (6.5ml)、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.21ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(940mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1702,1523,134
7,856,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
55-2.15(2H,m),2.55-2.65(1H,m),3.05-3.61(7H,m),3.87
-4.02(1H,m),4.10-4.26(2H,m),5.06-5.20(4H,m),7.55-
7.65(4H,m),8.18-8.25(4H,m) 。
g)をアニソール(1.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸 (6.5ml)、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.21ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(940mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1702,1523,134
7,856,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
55-2.15(2H,m),2.55-2.65(1H,m),3.05-3.61(7H,m),3.87
-4.02(1H,m),4.10-4.26(2H,m),5.06-5.20(4H,m),7.55-
7.65(4H,m),8.18-8.25(4H,m) 。
【0543】参考例20 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(6.4g), N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.40g) を(3R)−3−アミノ−1−t−
トキシカルボニルピロリジン(2.7g)を用いて参考例19
に準じて反応を行ない標記化合物(750mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1522,134
7,855,735。
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルアミノカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(6.4g), N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.40g) を(3R)−3−アミノ−1−t−
トキシカルボニルピロリジン(2.7g)を用いて参考例19
に準じて反応を行ない標記化合物(750mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1522,134
7,855,735。
【0544】参考例21 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−ジメチルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(924mg)を乾燥テトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解して−20℃に冷却してト
リエチルアミン(209mg)を加え、次いでピバロイル
クロリド(250mg)を加え、同温で5分間撹拌した。
次いで(3S)−3−ジメチルアミノピロリジントリフ
ルオロ酢酸塩(651mg)とジイソプロピルエチルアミ
ン(560mg)と乾燥アセトニトリル(7ml)の混合物
を加え、徐々に昇温し、0℃で1時間撹拌した。反応液
を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー(展開剤アセトニトリル/メタノール 3/1)で精
製すると粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−2−[(3S)−3−ジメチルアミノ
ピロリジン−1−イルカルボニル−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン(884mg)が得
られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1654,151
2,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m)。
−ジメチルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(924mg)を乾燥テトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解して−20℃に冷却してト
リエチルアミン(209mg)を加え、次いでピバロイル
クロリド(250mg)を加え、同温で5分間撹拌した。
次いで(3S)−3−ジメチルアミノピロリジントリフ
ルオロ酢酸塩(651mg)とジイソプロピルエチルアミ
ン(560mg)と乾燥アセトニトリル(7ml)の混合物
を加え、徐々に昇温し、0℃で1時間撹拌した。反応液
を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー(展開剤アセトニトリル/メタノール 3/1)で精
製すると粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−2−[(3S)−3−ジメチルアミノ
ピロリジン−1−イルカルボニル−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン(884mg)が得
られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1654,151
2,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m)。
【0545】(2)(1)で得られた化合物(845m
g)をアニソール(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(8.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.28ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(1.14g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1656,152
3,1348,857 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
70-4.10(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.5
1-7.65(2H,m)。
g)をアニソール(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(8.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.28ml)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−78℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(1.14g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1656,152
3,1348,857 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
70-4.10(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.5
1-7.65(2H,m)。
【0546】参考例22 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−[N−メチル−N−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.21g) ,ピバロイルクロリド(3
43mg)と(3S)−3−[N−メチル−N−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン
トリフルオロ酢酸塩(1.27g) を用いて参考例18に準じ
て反応を行ない標記化合物(1.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,152
2,1346,856,737 。
−[N−メチル−N−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.21g) ,ピバロイルクロリド(3
43mg)と(3S)−3−[N−メチル−N−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン
トリフルオロ酢酸塩(1.27g) を用いて参考例18に準じ
て反応を行ない標記化合物(1.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,152
2,1346,856,737 。
【0547】参考例23 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル(50ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で1時間撹拌した。氷冷下反
応液に(3S)−3−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル(10ml)溶液を加え、室温で1時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=1
/1で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−2−[(3S)−3−
アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル(50ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で1時間撹拌した。氷冷下反
応液に(3S)−3−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル(10ml)溶液を加え、室温で1時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=1
/1で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−2−[(3S)−3−
アミノピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。
【0548】(2)(1)で得た化合物(3.00g) を酢酸
エチル(30ml)に溶解し、氷冷下4N−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で30分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、(2
S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。
エチル(30ml)に溶解し、氷冷下4N−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で30分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、(2
S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。
【0549】(3)(2)で得た化合物(1.00g) とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル(20ml)に懸濁さ
せ、53℃、2時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノー
ル=45/45/5で溶出した画分から粉末状の(2
S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン1−イルカ
ルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル(20ml)に懸濁さ
せ、53℃、2時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノー
ル=45/45/5で溶出した画分から粉末状の(2
S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン1−イルカ
ルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。
【0550】(4)(3)で得た化合物(0.87g) をアニ
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(208μl
)を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、1N−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物(662mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(208μl
)を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、1N−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物(662mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。
【0551】参考例24 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン 参考例23−(2)で得た化合物(1.00g) とN−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(4
10mg)を用い参考例23−(3)および参考例23−
(4)と同様に反応、処理、精製をおこない、粉末状の
標記化合物(670mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1645,160
4,1520,1441,1404,1346,1188,1111 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:1.71
-2.32(3H,m),2.60-2.84(1H,m),3.19-4.18(8H,m),4.36-
4.57(1H,m),4.93-5.40(4H,m),7.40-7.61(4H,m),8.12-8.
30(4H,m),8.42(1H,s)。
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン 参考例23−(2)で得た化合物(1.00g) とN−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(4
10mg)を用い参考例23−(3)および参考例23−
(4)と同様に反応、処理、精製をおこない、粉末状の
標記化合物(670mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1645,160
4,1520,1441,1404,1346,1188,1111 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:1.71
-2.32(3H,m),2.60-2.84(1H,m),3.19-4.18(8H,m),4.36-
4.57(1H,m),4.93-5.40(4H,m),7.40-7.61(4H,m),8.12-8.
30(4H,m),8.42(1H,s)。
【0552】参考例25 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(1.20g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムアミジン(490mg)を用い参
考例23−(3)および、参考例23−(4)と同様に
反応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物(75
0mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1721,1678,166
4,1602,1520,1449,1439,1403,1346,1234,1222 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.87-
2.83(4H,m),3.24-4.08(7H,m),4.20-4.63(2H,m),5.14-5.
38(4H,m),7.45-7.60(4H,m),8.15-8.29(4H,m),8.60(1H,
s)。
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(1.20g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムアミジン(490mg)を用い参
考例23−(3)および、参考例23−(4)と同様に
反応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物(75
0mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1721,1678,166
4,1602,1520,1449,1439,1403,1346,1234,1222 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.87-
2.83(4H,m),3.24-4.08(7H,m),4.20-4.63(2H,m),5.14-5.
38(4H,m),7.45-7.60(4H,m),8.15-8.29(4H,m),8.60(1H,
s)。
【0553】参考例26 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−1
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン 塩酸塩(1.08g) とN−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アセトアミジン(440mg)を用
い、参考例23−(3)および参考例23−(4)と同
様に反応し処理を行ない、粉末状の標記化合物(608
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1701,1655,160
9,1555 。
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
ピロリジン 塩酸塩(1.08g) とN−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アセトアミジン(440mg)を用
い、参考例23−(3)および参考例23−(4)と同
様に反応し処理を行ない、粉末状の標記化合物(608
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1701,1655,160
9,1555 。
【0554】参考例27 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−1
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3R)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(1.38g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ホルムアミジン(564mg)を用い
参考例23−(3)および参考例23−(4)と同様に
反応し処理を行ない、標記化合物(795mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1650,158
7,1518,1442,1346,1170。
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3R)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(1.38g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ホルムアミジン(564mg)を用い
参考例23−(3)および参考例23−(4)と同様に
反応し処理を行ない、標記化合物(795mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1650,158
7,1518,1442,1346,1170。
【0555】参考例28 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[N−メチル−
N−[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−3−イルカルバモイル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(3.05g) と(3S)−3−メチルアミノ−1
−t−ブトキシカルボニルピロリジン(3.37g) を用いて
参考例19に準じて反応を行ない標記化合物(504m
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1704,1522,134
6,854,736。
N−[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−3−イルカルバモイル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(3.05g) と(3S)−3−メチルアミノ−1
−t−ブトキシカルボニルピロリジン(3.37g) を用いて
参考例19に準じて反応を行ない標記化合物(504m
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1704,1522,134
6,854,736。
【0556】参考例29 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[N−メチル−
N−[(3S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル)ピロリジン−3−イル]
カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[N−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イ
ル]カルバモイル]ピロリジン塩酸塩(1.00g) とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジ
ン(405mg)を用い、参考例23−(3)および参考
例23−(4)と同様に反応し処理を行ない、標記化合
物(620mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1648,151
4,1404,1347,1173 。
N−[(3S)−1−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル)ピロリジン−3−イル]
カルバモイル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[N−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イ
ル]カルバモイル]ピロリジン塩酸塩(1.00g) とN−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジ
ン(405mg)を用い、参考例23−(3)および参考
例23−(4)と同様に反応し処理を行ない、標記化合
物(620mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1648,151
4,1404,1347,1173 。
【0557】参考例30 (2S,4S)−2−[3−カルバモイル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(2.18g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.79g) 及び2−カルバモイル−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン(1.81
g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、アモル
ファス状の標記化合物(2.13g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1607,152
1,1432,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.71-2.04
(3H,m),2.42-3.46(5H,m),3.90-4.93(6H,m),5.02-5.36(4
H,m),5.45-6.77(2H,m),7.42-7.54(4H,m),8.14-8.26(4H,
m) 。
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(2.18g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.79g) 及び2−カルバモイル−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン(1.81
g) を用いて、参考例8に準じて反応を行ない、アモル
ファス状の標記化合物(2.13g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1607,152
1,1432,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.71-2.04
(3H,m),2.42-3.46(5H,m),3.90-4.93(6H,m),5.02-5.36(4
H,m),5.45-6.77(2H,m),7.42-7.54(4H,m),8.14-8.26(4H,
m) 。
【0558】参考例31 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(2−フ
ルオロエチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.5g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.53g) とN−(2−フルオロエチル)ホモ
ピペラジン2トリフルオロ酢酸塩(5.83g) を用いて参考
例8に準じて反応を行ない標記化合物(4.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1784,1698,166
2,1524,1441,1348,1286,1225,1170,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.62-1.83
(1H,m),1.96-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),2.95-4.20(1
4H,m),4.60-4.95(2H,m),5.00-5.30(2H,m),7.50-7.70(2
H,m),8.19-8.26(2H,m)。
ルオロエチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.5g),N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール(1.53g) とN−(2−フルオロエチル)ホモ
ピペラジン2トリフルオロ酢酸塩(5.83g) を用いて参考
例8に準じて反応を行ない標記化合物(4.0g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1784,1698,166
2,1524,1441,1348,1286,1225,1170,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.62-1.83
(1H,m),1.96-2.25(2H,m),2.65-2.90(1H,m),2.95-4.20(1
4H,m),4.60-4.95(2H,m),5.00-5.30(2H,m),7.50-7.70(2
H,m),8.19-8.26(2H,m)。
【0559】参考例32 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(2.5g)を乾燥アセトニトリル
(25ml)に溶かし、カルボニルジイミダゾル(1.09g)
を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、(3S)−
3−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン(805mg)
を乾燥アセトニトリル(5ml)に溶かして加え、室温に
て2時間、40℃にて4時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣を逆相シリカゲル(コスモシル75C18−PRE
P、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水(50:50
〜55:45)で展開した。目的の画分を集めて濃縮
し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−2−[(3S)−3−(イミダゾル−1−
イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.54g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1656,160
9,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.05
(1H,m),2.15-2.31(1H,m),2.36-2.57(2H,m),3.02-3.18(1
H,m),3.31-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.73and3.74(2
H,s×2),3.78and3.79(3H,s ×2),3.80-4.08(3H,m),4.26
-4.48(2H,m),4.71-4.89(1H,m),5.00-5.34(2H,m),6.76-
7.60(9H,m),8.15-8.27(2H,m)。
−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(2.5g)を乾燥アセトニトリル
(25ml)に溶かし、カルボニルジイミダゾル(1.09g)
を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、(3S)−
3−(イミダゾル−1−イル)ピロリジン(805mg)
を乾燥アセトニトリル(5ml)に溶かして加え、室温に
て2時間、40℃にて4時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣を逆相シリカゲル(コスモシル75C18−PRE
P、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水(50:50
〜55:45)で展開した。目的の画分を集めて濃縮
し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−2−[(3S)−3−(イミダゾル−1−
イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.54g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1656,160
9,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.88-2.05
(1H,m),2.15-2.31(1H,m),2.36-2.57(2H,m),3.02-3.18(1
H,m),3.31-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.73and3.74(2
H,s×2),3.78and3.79(3H,s ×2),3.80-4.08(3H,m),4.26
-4.48(2H,m),4.71-4.89(1H,m),5.00-5.34(2H,m),6.76-
7.60(9H,m),8.15-8.27(2H,m)。
【0560】(2)(1)で得た化合物(2.5g)をアニソ
ール(5ml)とトリフルオロ酢酸(15ml)に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸(585μl )
を加えた。室温にて1時間、次いで35℃にて30分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで4回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル相
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(イミダ
ゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1655,152
1,1440,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.90-
2.09(1H,m),2.15-2.37(1H,m),2.42-2.83(2H,m),3.20-3.
35(1H,m),3.41-4.93(8H,m),5.02-5.37(2H,m),6.79-8.26
(7H,m) 。
ール(5ml)とトリフルオロ酢酸(15ml)に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸(585μl )
を加えた。室温にて1時間、次いで35℃にて30分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで4回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル相
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3−(イミダ
ゾル−1−イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1655,152
1,1440,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.90-
2.09(1H,m),2.15-2.37(1H,m),2.42-2.83(2H,m),3.20-3.
35(1H,m),3.41-4.93(8H,m),5.02-5.37(2H,m),6.79-8.26
(7H,m) 。
【0561】参考例33 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン
−1−イル−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(768mg),ピバロイルク
ロリド(218mg)と(3S)−3−(1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ピロリジン トリフルオロ酢酸
塩(238mg)を用いて参考例18−(1)に準じて反
応を行ない(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−2−[(3S)−3−(1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(803mg)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1656,151
2,1346,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
1.70(1H,m),2.18-2.75(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.15-4.
10(13H,m),5.00-5.24(3H,m),6.85-6.90(2H,m),7.24-7.2
9(2H,m),7.45-7.61(2H,m),8.14-8.25(2H,m),8.50-8.62
(1H,m)。
−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン
−1−イル−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(768mg),ピバロイルク
ロリド(218mg)と(3S)−3−(1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ピロリジン トリフルオロ酢酸
塩(238mg)を用いて参考例18−(1)に準じて反
応を行ない(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−2−[(3S)−3−(1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)ピロリジン−1−イルカルボニル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(803mg)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1656,151
2,1346,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
1.70(1H,m),2.18-2.75(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.15-4.
10(13H,m),5.00-5.24(3H,m),6.85-6.90(2H,m),7.24-7.2
9(2H,m),7.45-7.61(2H,m),8.14-8.25(2H,m),8.50-8.62
(1H,m)。
【0562】(2)上記化合物を用いて参考例18−
(2)に準じて反応を行ない標記化合物(803mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1652,152
2,1346,857,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.56-
1.78(1H,m),2.20-2.55(2H,m),2.61-2.82(1H,m),3.09-4.
09(9H,m),4.41-4.64(1H,m),5.01-5.26(3H,m),7.47-7.65
(2H,m),8.14-8.26(2H,m),8.51-8.62(1H,m) 。
(2)に準じて反応を行ない標記化合物(803mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1652,152
2,1346,857,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.56-
1.78(1H,m),2.20-2.55(2H,m),2.61-2.82(1H,m),3.09-4.
09(9H,m),4.41-4.64(1H,m),5.01-5.26(3H,m),7.47-7.65
(2H,m),8.14-8.26(2H,m),8.51-8.62(1H,m) 。
【0563】参考例34 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.29g) ,ピバロイルクロリド(3
65mg)と(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)アミノピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.14g) を用いて参考例18に準じて反応を行ない標記
化合物(1.09g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,152
3,1347,855 。
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(1.29g) ,ピバロイルクロリド(3
65mg)と(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)アミノピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.14g) を用いて参考例18に準じて反応を行ない標記
化合物(1.09g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,152
3,1347,855 。
【0564】参考例35 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.00g) と(3R)−3−アミノピ
ロリジン(0.70g) を用いて、参考例23と同様に反応、
処理、精製し、粉末状の標記化合物(1.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1651,155
2,1441,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.56
-2.25(2H,m),2.09,2.11(3H,s×2),2.62-2.83(1H,m),3.0
4-4.09(8H,m),4.14-4.62(2H,m),4.98-5.37(4H,m),7.43-
7.70(4H,m),8.15-8.30(4H,m)。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(3.00g) と(3R)−3−アミノピ
ロリジン(0.70g) を用いて、参考例23と同様に反応、
処理、精製し、粉末状の標記化合物(1.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1651,155
2,1441,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.56
-2.25(2H,m),2.09,2.11(3H,s×2),2.62-2.83(1H,m),3.0
4-4.09(8H,m),4.14-4.62(2H,m),4.98-5.37(4H,m),7.43-
7.70(4H,m),8.15-8.30(4H,m)。
【0565】参考例36 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−3
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸塩(0.75g) とN−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(0.31g) を用
い参考例23−(3)および参考例23−(4)と同様
に反応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化合物
(0.51g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1644,152
1,1405,1345,1186 。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 塩酸塩(0.75g) とN−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ホルムアミジン(0.31g) を用
い参考例23−(3)および参考例23−(4)と同様
に反応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化合物
(0.51g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1644,152
1,1405,1345,1186 。
【0566】参考例37 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(10.0g) ,N,N′−カルボ
ニルジイミダゾール(4.4g)及び2−ヒドロキシメチルピ
ペラジン(4.0g)を用いて、参考例8に準じて反応を行な
い、アモルファス状の(2S,4S)−2−(3−ヒド
ロキシメチル−1−ピペラジニルカルボニル)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(6.9g)を得た。
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(10.0g) ,N,N′−カルボ
ニルジイミダゾール(4.4g)及び2−ヒドロキシメチルピ
ペラジン(4.0g)を用いて、参考例8に準じて反応を行な
い、アモルファス状の(2S,4S)−2−(3−ヒド
ロキシメチル−1−ピペラジニルカルボニル)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(6.9g)を得た。
【0567】(2)(1)で得た化合物(3.5g),クロロ
ぎ酸4−ニトロベンジル(4.2g)及び4−ジメチルアミノ
ピリジン(2.4g)を用いて、参考例7−(3)に準じて反
応を行ない、アモルファス状の(2S,4S)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−2−[3−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(4.9g)を得た。
ぎ酸4−ニトロベンジル(4.2g)及び4−ジメチルアミノ
ピリジン(2.4g)を用いて、参考例7−(3)に準じて反
応を行ない、アモルファス状の(2S,4S)−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−2−[3−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカル
ボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(4.9g)を得た。
【0568】(3)(2)で得た化合物(0.23g) ,アニ
ソール(0.28ml),トリフルオロ酢酸(2.3ml) 及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸(45μl )を用いて、参考例
4−(2)に準じて反応を行ない、アモルファス状の標
記化合物(190mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1608,152
1,1430,1406,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.68(1H,
s),1.86-1.99(1H,m),2.62-2.69(1H,m),2.93(1H,dd,J=1
3.67,3.91Hz),3.10-3.63(4H,m),3.91-4.75(8H,m),5.11-
5.30(6H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),8.14-8.26(6H,m) 。
ソール(0.28ml),トリフルオロ酢酸(2.3ml) 及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸(45μl )を用いて、参考例
4−(2)に準じて反応を行ない、アモルファス状の標
記化合物(190mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1608,152
1,1430,1406,1345 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.68(1H,
s),1.86-1.99(1H,m),2.62-2.69(1H,m),2.93(1H,dd,J=1
3.67,3.91Hz),3.10-3.63(4H,m),3.91-4.75(8H,m),5.11-
5.30(6H,m),7.47(6H,d,J=8.30Hz),8.14-8.26(6H,m) 。
【0569】参考例38 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.47g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.20g) 及び、2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン(0.70g) を用いて、参考例8に
準じて反応を行ない、アモルファス状の標記化合物(2
70mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,160
7,1522,1430,1346 。
トロベンジルオキシカルボニル)−4−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.47g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.20g) 及び、2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン(0.70g) を用いて、参考例8に
準じて反応を行ない、アモルファス状の標記化合物(2
70mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,160
7,1522,1430,1346 。
【0570】参考例39 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3R)−1
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3R)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(0.76g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)アセトアミジン(0.33g) を用い参考
例23−(3)および参考例23−(4)と同様に、反
応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物(0.45g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1720,1665,152
0,1437,1345,1234 。
−[N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3R)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]ピ
ロリジン 塩酸塩(0.76g) とN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)アセトアミジン(0.33g) を用い参考
例23−(3)および参考例23−(4)と同様に、反
応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物(0.45g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1720,1665,152
0,1437,1345,1234 。
【0571】参考例40 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[N−[2−
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(850mg)とエチレンジアミン
(450mg)とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アセトアミジン(430mg)を用いて、参考例1
7と同様の反応操作に付し、標記化合物(295mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:2.23
(3H,s),2.1-2.4(1H,broad),2.5-2.8(1H,broad),3.3-3.6
5(6H,m),3.95-4.45(2H,m),5.15-5.30(4H,m),7.45-7.60
(4H,m),8.17-8.27(4H,m) 。
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(850mg)とエチレンジアミン
(450mg)とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アセトアミジン(430mg)を用いて、参考例1
7と同様の反応操作に付し、標記化合物(295mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:2.23
(3H,s),2.1-2.4(1H,broad),2.5-2.8(1H,broad),3.3-3.6
5(6H,m),3.95-4.45(2H,m),5.15-5.30(4H,m),7.45-7.60
(4H,m),8.17-8.27(4H,m) 。
【0572】参考例41 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[N−[2−
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(850mg)とエチレンジアミン
(450mg)とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ホルムアミジン(400mg)を用いて、参考例1
7と同様の反応操作に付し、標記化合物(280mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.11-2.30
(1H,m),2.55-2.80(1H,m),3.30-3.48(3H,m),3.52-3.75(3
H,m),3.93-4.06(1H,m),4.18-4.32(1H,m),5.13-5.36(4H,
m),7.43-7.60(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.47,8.97(1H,s
×2)。
(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル)アミノエチル]カルバモイル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(850mg)とエチレンジアミン
(450mg)とN−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ホルムアミジン(400mg)を用いて、参考例1
7と同様の反応操作に付し、標記化合物(280mg)を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.11-2.30
(1H,m),2.55-2.80(1H,m),3.30-3.48(3H,m),3.52-3.75(3
H,m),3.93-4.06(1H,m),4.18-4.32(1H,m),5.13-5.36(4H,
m),7.43-7.60(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.47,8.97(1H,s
×2)。
【0573】参考例42 (2S,4S)−4−メルカプト−2−(3−ジメチル
アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−
イルカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(446mg),N,N′−カルボニ
ルジイミダゾール(178mg),3−ジメチルアミノ−
1,2,5,6−テトラヒドロピラジン 2トリフルオ
ロ酢酸塩(289mg)とジイソプロピルエチル(289
μl )を用いて参考例1−(1)と同様な反応を行ない
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(3−ジメチルアミノ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピラジン−1−イルカルボニル)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(460mg)
が得られ、このものを参考例1−(4)と同様な反応を
行ない標記化合物(451mg)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1705,1
670,1610,1525,1445,1409,1348,1287,1228 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
58-1.78(1H,m),2.71-2.86(1H,m),2.88-3.86(12H,m),3.9
0-4.10(1H,m),4.48-4.68(2H,m),4.75-4.92(1H,m),5.02-
5.23(2H,m),7.52,7.63(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.21,8.23
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロピラジン−1−
イルカルボニル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(446mg),N,N′−カルボニ
ルジイミダゾール(178mg),3−ジメチルアミノ−
1,2,5,6−テトラヒドロピラジン 2トリフルオ
ロ酢酸塩(289mg)とジイソプロピルエチル(289
μl )を用いて参考例1−(1)と同様な反応を行ない
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−(3−ジメチルアミノ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピラジン−1−イルカルボニル)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(460mg)
が得られ、このものを参考例1−(4)と同様な反応を
行ない標記化合物(451mg)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1705,1
670,1610,1525,1445,1409,1348,1287,1228 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
58-1.78(1H,m),2.71-2.86(1H,m),2.88-3.86(12H,m),3.9
0-4.10(1H,m),4.48-4.68(2H,m),4.75-4.92(1H,m),5.02-
5.23(2H,m),7.52,7.63(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.21,8.23
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0574】参考例43 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
アミノピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(446mg)と4−t−ブトキシカ
ルボニルアミノピペリジンとN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)アセトアミジンを用いて、参考例1
と同様の反応操作に付し、標記化合物(307mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1781,1703,163
3,1610,1345 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.40-2.1
5(7H,m),2.21,2.32(3H,s×2),2.65-2.80(1H,m),3.10-3.
50(3H,m),3.65-4.75(6H,m),5.23(4H,s),7.48-7.60(4H,
m),8.18-8.26(4H,m) 。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
アミノピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(446mg)と4−t−ブトキシカ
ルボニルアミノピペリジンとN−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)アセトアミジンを用いて、参考例1
と同様の反応操作に付し、標記化合物(307mg)を得
た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1781,1703,163
3,1610,1345 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3) δppm:1.40-2.1
5(7H,m),2.21,2.32(3H,s×2),2.65-2.80(1H,m),3.10-3.
50(3H,m),3.65-4.75(6H,m),5.23(4H,s),7.48-7.60(4H,
m),8.18-8.26(4H,m) 。
【0575】参考例44 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリ
ジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(282mg)
と、1−t−ブトキシカルボニルピペラジンとN−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジンを
用いて、参考例1と同様の反応操作に付し、標記化合物
(225mg)を得た。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリ
ジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(282mg)
と、1−t−ブトキシカルボニルピペラジンとN−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセトアミジンを
用いて、参考例1と同様の反応操作に付し、標記化合物
(225mg)を得た。
【0576】標記化合物は、4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−1−メチルピロリジン−2−カルボン酸と1
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)ピペラジンを縮合させたのち、脱保護する方
法でも得た。 赤外線吸収スペクトル(liquid film) νmaxcm-1:1780,1
705,1635,1610,1346 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
77-1.90(1H,m),2.14(3H,s),2.82(3H,s),2.95-3.05(1H,
m),3.10-3.28(3H,m),3.45-3.80(8H,m),4.60(1H,dd,J=9.
3,8.3Hz),5.28(2H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J
=8.8Hz)。
ルチオ)−1−メチルピロリジン−2−カルボン酸と1
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)ピペラジンを縮合させたのち、脱保護する方
法でも得た。 赤外線吸収スペクトル(liquid film) νmaxcm-1:1780,1
705,1635,1610,1346 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
77-1.90(1H,m),2.14(3H,s),2.82(3H,s),2.95-3.05(1H,
m),3.10-3.28(3H,m),3.45-3.80(8H,m),4.60(1H,dd,J=9.
3,8.3Hz),5.28(2H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J
=8.8Hz)。
【0577】参考例45 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(1.03g) ,ピバ
ロイルクロリド(463mg)と(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン ト
リフルオロ酢酸塩(1.45g) を用いて参考例18に準じて
反応を行ない標記化合物(1.07g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1703,1655,152
2,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.65-
3.85(15H,m),3.85-4.20(2H,m),5.19(2H,s),7.62(2H,d,J
=8.30Hz),7.70-7.90(1H,m),8.20-8.30(2H,m) 。
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノピロ
リジン−1−イルカルボニル]−1−メチルピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(1.03g) ,ピバ
ロイルクロリド(463mg)と(3S)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノピロリジン ト
リフルオロ酢酸塩(1.45g) を用いて参考例18に準じて
反応を行ない標記化合物(1.07g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1703,1655,152
2,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.65-
3.85(15H,m),3.85-4.20(2H,m),5.19(2H,s),7.62(2H,d,J
=8.30Hz),7.70-7.90(1H,m),8.20-8.30(2H,m) 。
【0578】参考例46 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−メチルピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(2.55g) と(3
S)−3−アミノピロリジン(0.94g) を用い、参考例2
3−(1),23−(2)と同様に反応、処理、精製
し、参考例23−(3)のN−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジンのかわりにN−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジンを用
い、参考例23−(4)と同様に反応、処理、精製し、
粉末状の標記化合物(1.02g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1650,151
0,1440,1345,1173 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
4.60(19H,m),5.10-5.30(2H,m),7.55-7.75(2H,m),8.25-
8.28(2H,m)。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−メチルピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−メチル−2−ピロリジンカルボン酸(2.55g) と(3
S)−3−アミノピロリジン(0.94g) を用い、参考例2
3−(1),23−(2)と同様に反応、処理、精製
し、参考例23−(3)のN−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アセトアミジンのかわりにN−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルムアミジンを用
い、参考例23−(4)と同様に反応、処理、精製し、
粉末状の標記化合物(1.02g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1650,151
0,1440,1345,1173 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
4.60(19H,m),5.10-5.30(2H,m),7.55-7.75(2H,m),8.25-
8.28(2H,m)。
【0579】参考例47 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(イミダ
ゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.52g) を乾燥アセトニトリ
ル(15ml)に溶かし、カルボニルジイミダゾル(66
0mg)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、4−
(イミダゾル−1−イル)ピペリジン(538mg)を乾
燥アセトニトリル(5ml)に溶かして加え、室温にて3
0分、さらに40℃にて7時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そう水、水、食塩水
で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶
媒を留去し、残渣を逆相シリカゲル(コスモシール75
C18−PREP、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(5
0:50〜55:45)で展開した。目的の画分を集め
て濃縮し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−2−[4−(イミダゾル−1−イ
ル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.45g) を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1655,160
9,1512,1345,1246,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95
(2H,m),2.05-2.23(3H,m),2.40-2.55(1H,m),2.60-2.85(1
H,m),3.03-3.43(3H,m),3.73(3H,s),3.77-4.25(5H,m),4.
59-4.84(2H,m),5.02-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),
6.96(1H,s),7.07and7.09(1H,s ×2),7.23(2H,d,J=8.8H
z),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),8.23(2H,d,J=8.8H
z)。
ゾル−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.52g) を乾燥アセトニトリ
ル(15ml)に溶かし、カルボニルジイミダゾル(66
0mg)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、4−
(イミダゾル−1−イル)ピペリジン(538mg)を乾
燥アセトニトリル(5ml)に溶かして加え、室温にて3
0分、さらに40℃にて7時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そう水、水、食塩水
で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶
媒を留去し、残渣を逆相シリカゲル(コスモシール75
C18−PREP、ナカライ化学)(200ml)を用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(5
0:50〜55:45)で展開した。目的の画分を集め
て濃縮し、粉末状の(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−2−[4−(イミダゾル−1−イ
ル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.45g) を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1655,160
9,1512,1345,1246,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95
(2H,m),2.05-2.23(3H,m),2.40-2.55(1H,m),2.60-2.85(1
H,m),3.03-3.43(3H,m),3.73(3H,s),3.77-4.25(5H,m),4.
59-4.84(2H,m),5.02-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),
6.96(1H,s),7.07and7.09(1H,s ×2),7.23(2H,d,J=8.8H
z),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),8.23(2H,d,J=8.8H
z)。
【0580】(2)(1)で得た化合物(1.44g) をアニ
ソール(1.5ml) とトリフルオロ酢酸(7.5ml) に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸(350μl )
を加えた。室温にて1時間、次いで35℃にて30分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで4回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル相
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(イミダゾル−1−
イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
(1.15g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1652,152
3,1442,1347,1268,1170,1035 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.55-1.8
5(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.63-2.89(2H,m),3.05-3.30
(4H,m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.59(2H,m),4.71-4.92(1
H,m),5.03-5.27(2H,m),6.92-8.28(7H,m) 。
ソール(1.5ml) とトリフルオロ酢酸(7.5ml) に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸(350μl )
を加えた。室温にて1時間、次いで35℃にて30分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで4回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル相
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の(2S,4
S)−4−メルカプト−2−[4−(イミダゾル−1−
イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
(1.15g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1652,152
3,1442,1347,1268,1170,1035 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.55-1.8
5(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.63-2.89(2H,m),3.05-3.30
(4H,m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.59(2H,m),4.71-4.92(1
H,m),5.03-5.27(2H,m),6.92-8.28(7H,m) 。
【0581】参考例48 (2S,4S)−2−[(3,3)−ジメチル−4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.35g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.15g) 及び2,2−ジメチルピペラジン
(0.13g) を用いて、参考例38に準じて反応を行ない、
アモルファス状の標記化合物(250mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1652,160
7,1521,1431,1347 。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(0.35g) ,N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(0.15g) 及び2,2−ジメチルピペラジン
(0.13g) を用いて、参考例38に準じて反応を行ない、
アモルファス状の標記化合物(250mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1652,160
7,1521,1431,1347 。
【0582】参考例49 (2S,4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−
ホモピペラジニルカルボニル]ピロリジン トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)ピロリジン 塩酸塩(30g )を20
%水酸化ナトリウム水(36ml)とジオキサン(470
ml)に溶解し、硫酸ジメチル(10.86ml) を加え、22〜
23℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
(2リットル)で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を結晶が析出するまで濃縮
し、イソプロピルエーテル(400ml)を加え、析出し
た結晶を濾別し、mp113〜114℃を有する結晶状
の標準化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1636,1609,1512 核磁気共鳴スペクトル(60MHz,CDCl3) δppm:1.58-3.36
(6H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,br
s),6.84,7.23(4H,A2B2,J=9.0Hz),7.20(1H,brs)。
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−
ホモピペラジニルカルボニル]ピロリジン トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)ピロリジン 塩酸塩(30g )を20
%水酸化ナトリウム水(36ml)とジオキサン(470
ml)に溶解し、硫酸ジメチル(10.86ml) を加え、22〜
23℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
(2リットル)で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を結晶が析出するまで濃縮
し、イソプロピルエーテル(400ml)を加え、析出し
た結晶を濾別し、mp113〜114℃を有する結晶状
の標準化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1636,1609,1512 核磁気共鳴スペクトル(60MHz,CDCl3) δppm:1.58-3.36
(6H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,br
s),6.84,7.23(4H,A2B2,J=9.0Hz),7.20(1H,brs)。
【0583】(2)(2S,4S)−2−カルボキシ−
4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−メチルピロリ
ジン (1)で得られた化合物(15.16g)を2N塩酸(170m
l)に溶解し、浴温110℃で3.5 時間撹拌した。室温
まで冷却し、炭酸ナトリウムでpH8.5 にした。塩酸でpH
4.0 にし、濃縮し、冷蔵庫中放置すると結晶が析出す
る。析出した結晶を濾別し、少量の冷水で結晶を洗浄し
乾燥し、標準化合物(10.4g) を得た。さらに母液を濃縮
し、残渣をCHP20P(75〜150μ,三菱化成工
業(株)製)を用いるカラムクロマトグラフィーで50
%メタノール水で溶出される画分からも標準化合物(3.7
g)を得た。 mp 185 〜187.5 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1641,1623,151
2,1373,1311,1253 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.83-1.93(1
H,m),2.59-2.75(1H,m),2.72(3H,s),3.16-3.23(1H,m),3.
30-3.43(2H,m),3.62(2H,s),3.64(3H,s),3.74(1H,dd,J=
9.53,6.96Hz),6.80(2H,d,J=8.60Hz),7.15(2H,d,J=8.60H
z)。
4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−メチルピロリ
ジン (1)で得られた化合物(15.16g)を2N塩酸(170m
l)に溶解し、浴温110℃で3.5 時間撹拌した。室温
まで冷却し、炭酸ナトリウムでpH8.5 にした。塩酸でpH
4.0 にし、濃縮し、冷蔵庫中放置すると結晶が析出す
る。析出した結晶を濾別し、少量の冷水で結晶を洗浄し
乾燥し、標準化合物(10.4g) を得た。さらに母液を濃縮
し、残渣をCHP20P(75〜150μ,三菱化成工
業(株)製)を用いるカラムクロマトグラフィーで50
%メタノール水で溶出される画分からも標準化合物(3.7
g)を得た。 mp 185 〜187.5 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1641,1623,151
2,1373,1311,1253 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.83-1.93(1
H,m),2.59-2.75(1H,m),2.72(3H,s),3.16-3.23(1H,m),3.
30-3.43(2H,m),3.62(2H,s),3.64(3H,s),3.74(1H,dd,J=
9.53,6.96Hz),6.80(2H,d,J=8.60Hz),7.15(2H,d,J=8.60H
z)。
【0584】(3)(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−1−メチル−2−[4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラジニル
カルボニル]ピロリジン (2)で得られた化合物(1.8g)とN,N’−カルボニル
ジイミダゾール(1.26g) を乾燥アセトニトリル(18m
l)に懸濁させ、35℃にて25分間撹拌する。この反
応混合物に、1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ホモピペラジン トリフルオロ酢酸塩の乾燥アセト
ニトリル(20ml)溶液とN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(2.0ml) を、氷冷下同時に滴下し、室温にて8
時間撹拌後、さらに室温にて一夜放置した。この反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH 6.86) 、水及び
食塩水にて洗浄を行なった。酢酸エチル層を、硫酸マグ
ネシウムで脱水、溶剤を留去する。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(メルク社製 9385)に
て、アセトニトリル:水(95:5)にて溶出される画
分から、標準化合物(2.5g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1701,1
646,1513,1426,1346,1246 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.6
6−1.95(4H,m),2.26,2.29(3
H,s×2),2.42−2.63(2H,m),3.
07−3.23(3H,m),3.44−3.82(7
H,m),3.70(2H,s),3.79(3H,
s),5.15−5.30(2H,m),6.83(2
H,d,J=8.30Hz),7.21(2H,d,J
=8.30Hz),7.49,7.50(2H,d ×
2,J=8.30Hz),8.22(2H,d,J=8.30Hz) 。
シベンジルチオ)−1−メチル−2−[4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−1−ホモピペラジニル
カルボニル]ピロリジン (2)で得られた化合物(1.8g)とN,N’−カルボニル
ジイミダゾール(1.26g) を乾燥アセトニトリル(18m
l)に懸濁させ、35℃にて25分間撹拌する。この反
応混合物に、1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ホモピペラジン トリフルオロ酢酸塩の乾燥アセト
ニトリル(20ml)溶液とN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(2.0ml) を、氷冷下同時に滴下し、室温にて8
時間撹拌後、さらに室温にて一夜放置した。この反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水、リン酸バッファー(pH 6.86) 、水及び
食塩水にて洗浄を行なった。酢酸エチル層を、硫酸マグ
ネシウムで脱水、溶剤を留去する。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(メルク社製 9385)に
て、アセトニトリル:水(95:5)にて溶出される画
分から、標準化合物(2.5g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1701,1
646,1513,1426,1346,1246 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.6
6−1.95(4H,m),2.26,2.29(3
H,s×2),2.42−2.63(2H,m),3.
07−3.23(3H,m),3.44−3.82(7
H,m),3.70(2H,s),3.79(3H,
s),5.15−5.30(2H,m),6.83(2
H,d,J=8.30Hz),7.21(2H,d,J
=8.30Hz),7.49,7.50(2H,d ×
2,J=8.30Hz),8.22(2H,d,J=8.30Hz) 。
【0585】(4)(2S,4S)−4−メルカプト−
1−メチル−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]ピロリ
ジントリフルオロメタンスルホン酸塩 (3)で得られた化合物(2.5g)をアニソール(5.2ml) に
溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(25ml)及びトリ
フルオロメタンスルホン酸(0.83ml)を滴下し、同温にて
50分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をn−ヘ
キサン,エチルエーテルの順にデカンテーションするこ
とにより、アモルファス状の標準化合物(2.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1688,1
650,1522,1483,1434,1349 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.58-1.9
2(2H,m),2.67-3.08(3H,m),3.28-3.82(13H,m),4.20-4.85
(2H,m),5.16-5.28(2H,m),7.53-7.67(2H,m),8.24(2H,d,J
=8.31Hz)。
1−メチル−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]ピロリ
ジントリフルオロメタンスルホン酸塩 (3)で得られた化合物(2.5g)をアニソール(5.2ml) に
溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(25ml)及びトリ
フルオロメタンスルホン酸(0.83ml)を滴下し、同温にて
50分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をn−ヘ
キサン,エチルエーテルの順にデカンテーションするこ
とにより、アモルファス状の標準化合物(2.7g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmaxcm-1:1688,1
650,1522,1483,1434,1349 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.58-1.9
2(2H,m),2.67-3.08(3H,m),3.28-3.82(13H,m),4.20-4.85
(2H,m),5.16-5.28(2H,m),7.53-7.67(2H,m),8.24(2H,d,J
=8.31Hz)。
【0586】参考例50 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ホモピペ
ラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g)を乾燥アセトニトリル(80ml)
に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール(3.5g)
を加え室温で30分間撹拌した。氷冷下反応液に1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)ホモピ
ペラジン 2トリフルオロ酢酸塩(14.0g) の乾燥アセト
ニトリル溶液(80ml)及びジイソプロピルエチルアミ
ン(14.1ml)を加え、室温にて1時間30分、30℃で1
時間30分撹拌後、室温にて一夜放置した。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧
濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(メルク社製 9385)に付し、酢酸エチルにより溶出し
た画分から、アモルファス状の標記化合物(7.6g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:174
8,1709,1650,1608,1520,1429,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.71-2.0
3(3H,m),2.42-3.17(6H,m),3.32-4.08(8H,m),3.73(2H,
m),3.80,3.82(3H,s ×2),4.49-4.63(1H,m),5.02-5.35(4
H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.43-
7.52(4H,m),8.15-8.25(4H,m)。
トロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ホモピペ
ラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g)を乾燥アセトニトリル(80ml)
に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール(3.5g)
を加え室温で30分間撹拌した。氷冷下反応液に1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)ホモピ
ペラジン 2トリフルオロ酢酸塩(14.0g) の乾燥アセト
ニトリル溶液(80ml)及びジイソプロピルエチルアミ
ン(14.1ml)を加え、室温にて1時間30分、30℃で1
時間30分撹拌後、室温にて一夜放置した。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧
濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(メルク社製 9385)に付し、酢酸エチルにより溶出し
た画分から、アモルファス状の標記化合物(7.6g)を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:174
8,1709,1650,1608,1520,1429,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.71-2.0
3(3H,m),2.42-3.17(6H,m),3.32-4.08(8H,m),3.73(2H,
m),3.80,3.82(3H,s ×2),4.49-4.63(1H,m),5.02-5.35(4
H,m),6.85(2H,d,J=8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.43-
7.52(4H,m),8.15-8.25(4H,m)。
【0587】(2)(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリ
フルオロメタンスルホン酸塩 (1)で得た化合物(1.47g) をアニソール(2.2ml) に溶
解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(15ml)、トリフル
オロメタンスルホン酸(0.36ml)を加え、室温で1時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣をエーテルを用いて、デカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥し
粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−
ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメ
タンスルホン酸塩を得た。(1.8g) 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1757,1700,16
08,1523,1441,1408,1348 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm :1.61
-1.80(1H,m),2.00-2.28(2H,m),2.65-2.86(1H,m),3,08-
4.24(13H,m),4.31-4.48(2H,m),5.02-5.37(2H,m),5.42(2
H,s),7.52,7.62(2H,d×2,J=8.30Hz),7.69(2H,d,J=8.79H
z).8,23(2H,d,J=8.79Hz),8.27(2H,d,J=8.30Hz) 。
2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル)−1−ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリ
フルオロメタンスルホン酸塩 (1)で得た化合物(1.47g) をアニソール(2.2ml) に溶
解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(15ml)、トリフル
オロメタンスルホン酸(0.36ml)を加え、室温で1時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣をエーテルを用いて、デカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥し
粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−
ホモピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメ
タンスルホン酸塩を得た。(1.8g) 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1757,1700,16
08,1523,1441,1408,1348 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm :1.61
-1.80(1H,m),2.00-2.28(2H,m),2.65-2.86(1H,m),3,08-
4.24(13H,m),4.31-4.48(2H,m),5.02-5.37(2H,m),5.42(2
H,s),7.52,7.62(2H,d×2,J=8.30Hz),7.69(2H,d,J=8.79H
z).8,23(2H,d,J=8.79Hz),8.27(2H,d,J=8.30Hz) 。
【0588】参考例51 (2S,4S)−4−メルカプト−2−(4−メチル−
1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン
2トリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(1.0g)を無水ア
セトニトリル(15ml)に懸濁し、N,N’−カルボニ
ルジイミダゾール(700mg)を加え、40℃にて30
分撹拌した。反応液を氷冷し、N−メチルピペラジン
(440μl)を加え、30分間かけて室温まで昇温させ
た。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマトグラ
フィー(リクロプレップRP−8)に付した。70%メ
タノール−水にて溶出された画分を濃縮することによ
り、油状の標記化合物(1060mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:163
5,1611,1511,1460,1445,1292,1248,1033,833 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.77-1.85
(1H,m),2.30(3H,s),2.32(3H,m),2.35-2.56(5H,m),3.05-
3.17(3H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.53-3.95(5H,m),
6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)。
1−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン
2トリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(1.0g)を無水ア
セトニトリル(15ml)に懸濁し、N,N’−カルボニ
ルジイミダゾール(700mg)を加え、40℃にて30
分撹拌した。反応液を氷冷し、N−メチルピペラジン
(440μl)を加え、30分間かけて室温まで昇温させ
た。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマトグラ
フィー(リクロプレップRP−8)に付した。70%メ
タノール−水にて溶出された画分を濃縮することによ
り、油状の標記化合物(1060mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:163
5,1611,1511,1460,1445,1292,1248,1033,833 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.77-1.85
(1H,m),2.30(3H,s),2.32(3H,m),2.35-2.56(5H,m),3.05-
3.17(3H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.53-3.95(5H,m),
6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)。
【0589】(2)(2S,4S)−4−メルカプト−
2−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1
−メチルピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (1)で得た化合物(1050mg)をアニソール(3ml)に溶
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸(10ml)とトリフル
オロメタンスルホン酸 (510μl)を順次加え、室温に
て1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを
加えると固化した。エーテルで5回洗ったのち、乾燥し
た。粉末状の目的化合物(1350mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1665,1
480,1272,1240,1226,1163,1
030,640 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO−
d6)δppm :1.74-1.86(1H,m),2.81(3H,s),2.84(3H,
s),2.94-3.20(4H,m),3.28-3.87(12H,m)。
2−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−1
−メチルピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (1)で得た化合物(1050mg)をアニソール(3ml)に溶
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸(10ml)とトリフル
オロメタンスルホン酸 (510μl)を順次加え、室温に
て1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを
加えると固化した。エーテルで5回洗ったのち、乾燥し
た。粉末状の目的化合物(1350mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1665,1
480,1272,1240,1226,1163,1
030,640 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO−
d6)δppm :1.74-1.86(1H,m),2.81(3H,s),2.84(3H,
s),2.94-3.20(4H,m),3.28-3.87(12H,m)。
【0590】参考例52 (2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル)−4−メルカプト−1
−メチルピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル)−4−(4−メ
トキシベンジルチオ)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(1.13g) を無水
アセトニトリル(20ml)に懸濁し、N,N’−カルボ
ニルジイミダゾール(800mg)を加え、40℃にて3
0分撹拌した。反応液を氷冷し、N−ヒドロキシエチル
ピペラジン(600mg)を加え、30分間かけて室温ま
で昇温させた。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムク
ロマトグラフィー(リクロプレップRP−8)に付し
た。70%メタノール−水にて溶出される画分を濃縮す
ることにより、無色油状の標記化合物(1160mg)を得た。
−1−ピペラジニルカルボニル)−4−メルカプト−1
−メチルピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸
塩 (1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル)−4−(4−メ
トキシベンジルチオ)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(1.13g) を無水
アセトニトリル(20ml)に懸濁し、N,N’−カルボ
ニルジイミダゾール(800mg)を加え、40℃にて3
0分撹拌した。反応液を氷冷し、N−ヒドロキシエチル
ピペラジン(600mg)を加え、30分間かけて室温ま
で昇温させた。反応液を減圧下に濃縮し、逆相カラムク
ロマトグラフィー(リクロプレップRP−8)に付し
た。70%メタノール−水にて溶出される画分を濃縮す
ることにより、無色油状の標記化合物(1160mg)を得た。
【0591】赤外線吸収スペクトル (Liquid film)ν
max cm-1:1637,1611,1511,1461,1444,1247,1034,834 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.76-1.8
7(1H,m),2.32(3H,s),2.43-2.58(9H,m),3.06-3.18(3H,
m),3.64(2H,t,J=5.4Hz),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.52-
4.08(4H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)
。
max cm-1:1637,1611,1511,1461,1444,1247,1034,834 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.76-1.8
7(1H,m),2.32(3H,s),2.43-2.58(9H,m),3.06-3.18(3H,
m),3.64(2H,t,J=5.4Hz),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.52-
4.08(4H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz)
。
【0592】(2)(2S,4S)−4−メルカプト−
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニ
ルカルボニル)−1−メチルピロリジン 2トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 (1)で得た化合物(1150mg)をアニソール(3ml)に溶
解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸(10ml)とトリフル
オロメタンスルホン酸 (520μl)を加え、室温にて1
時間撹拌した。反応液を濃縮することにより、油状の目
的化合物(1680mg)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.99-2.0
9(1H.m),2.98(3H,s),3.11-3.40(8H,m),3.60-3.85(3H,
m),3.90-3.99(6H,m)。
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニ
ルカルボニル)−1−メチルピロリジン 2トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩 (1)で得た化合物(1150mg)をアニソール(3ml)に溶
解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸(10ml)とトリフル
オロメタンスルホン酸 (520μl)を加え、室温にて1
時間撹拌した。反応液を濃縮することにより、油状の目
的化合物(1680mg)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm :1.99-2.0
9(1H.m),2.98(3H,s),3.11-3.40(8H,m),3.60-3.85(3H,
m),3.90-3.99(6H,m)。
【0593】参考例53 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(2−カ
ルバモイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4−メ
トキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(25.0g) を乾燥アセトニトリル(2
00ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾー
ル(10.9g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1
−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(10.9g) の乾燥
アセトニトリル(50ml)溶液を加えて室温で45分撹
拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル(800ml)で希
釈したのち、水(200ml×3)、食塩水(150ml×
1)で順次洗浄した。酢酸エチル層を100mlまで減圧
濃縮し、析出結晶を濾過し、無色結晶の標記化合物(28.
6g) を得た。 mp.140−141℃ 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1710,1653,16
70,1512,1439,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.48-1.8
5(2H,m),2.32-2.64(6H,m),2.59(2H,t,J=5.37Hz),3.03-
3.16(1H,m),3.30-3.71(5H,m),3.65(2H,t,J=5.37Hz),3.7
3(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.82-4.07(1H,m),4.56,
4.61(1H,t ×2,J=8.30Hz),5.02-5.31(2H,m),6.85(2H,d,
J=8.79Hz),7.23(2H.d,J=8.79Hz),7.43,7.47(2H,d×2,J=
8.79Hz),8.18,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
ルバモイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 (1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4−メ
トキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸(25.0g) を乾燥アセトニトリル(2
00ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾー
ル(10.9g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1
−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(10.9g) の乾燥
アセトニトリル(50ml)溶液を加えて室温で45分撹
拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル(800ml)で希
釈したのち、水(200ml×3)、食塩水(150ml×
1)で順次洗浄した。酢酸エチル層を100mlまで減圧
濃縮し、析出結晶を濾過し、無色結晶の標記化合物(28.
6g) を得た。 mp.140−141℃ 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1710,1653,16
70,1512,1439,1404,1344 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.48-1.8
5(2H,m),2.32-2.64(6H,m),2.59(2H,t,J=5.37Hz),3.03-
3.16(1H,m),3.30-3.71(5H,m),3.65(2H,t,J=5.37Hz),3.7
3(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),3.82-4.07(1H,m),4.56,
4.61(1H,t ×2,J=8.30Hz),5.02-5.31(2H,m),6.85(2H,d,
J=8.79Hz),7.23(2H.d,J=8.79Hz),7.43,7.47(2H,d×2,J=
8.79Hz),8.18,8.23(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0594】(2)(2S,4S)−2−[4−(2−
カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(5.59g) を乾燥ジクロロメタン(5
0ml)に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシア
ネート(1.43ml)を加え、同条件下で30分撹拌した。溶
剤を留去し、メタノール(120ml)に溶解し、シリカ
ゲル(メルク社製、シリカゲル60、230〜400メ
ッシュ、35g )を加え、室温で4.5 時間撹拌した。シ
リカゲルを濾去後、メタノール溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/メタノール=8/1で溶出した画分を合わせ
て濃縮し、無色粉末状の標記化合物(5.76g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3353,1711,16
52,1608,1513,1344,1242 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.38-
1.57(1H,m),2.14-2.70(7H,m),2.98-4.08(9H,m),3.72,3.
74(3H,s×2),3.77(2H,s),4.66,4.77(1H,t×2,J=7.81H
z),5.02-5.25(2H,m),6.45(2H,brs),6.88(2H,d,J=8.79H
z),7.26(2H,d,J=8.79Hz),7.52,7.60(2H,d ×2,J=8.79H
z),8.20,8.24(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラジニルカルボ
ニル]−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(5.59g) を乾燥ジクロロメタン(5
0ml)に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシア
ネート(1.43ml)を加え、同条件下で30分撹拌した。溶
剤を留去し、メタノール(120ml)に溶解し、シリカ
ゲル(メルク社製、シリカゲル60、230〜400メ
ッシュ、35g )を加え、室温で4.5 時間撹拌した。シ
リカゲルを濾去後、メタノール溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/メタノール=8/1で溶出した画分を合わせ
て濃縮し、無色粉末状の標記化合物(5.76g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3353,1711,16
52,1608,1513,1344,1242 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.38-
1.57(1H,m),2.14-2.70(7H,m),2.98-4.08(9H,m),3.72,3.
74(3H,s×2),3.77(2H,s),4.66,4.77(1H,t×2,J=7.81H
z),5.02-5.25(2H,m),6.45(2H,brs),6.88(2H,d,J=8.79H
z),7.26(2H,d,J=8.79Hz),7.52,7.60(2H,d ×2,J=8.79H
z),8.20,8.24(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0595】(3)(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−2−[4−(2−カルバモイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(41
7mg)をアニソール (753μl)に溶解させ、氷冷下、
トリフルオロ酢酸(2.67ml)、トリフルオロメタンスルホ
ン酸(122μl)を加え、同条件下で1時間撹拌した。
溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用いて、デカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥
し、粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[4−(2−カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(325mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1707,1608,15
24,1438,1347,1280,1169,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
60-1.84(1H,m),2.65-2.90(1H,m),2.85-4.60(14H,m),4.6
3-5.30(4H,m),7.52,7.64(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.23,8.2
4(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
シベンジルチオ)−2−[4−(2−カルバモイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(41
7mg)をアニソール (753μl)に溶解させ、氷冷下、
トリフルオロ酢酸(2.67ml)、トリフルオロメタンスルホ
ン酸(122μl)を加え、同条件下で1時間撹拌した。
溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用いて、デカ
ンテーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥
し、粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−
[4−(2−カルバモイルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン トリフルオロメタンスルホン
酸塩(325mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1707,1608,15
24,1438,1347,1280,1169,1030 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
60-1.84(1H,m),2.65-2.90(1H,m),2.85-4.60(14H,m),4.6
3-5.30(4H,m),7.52,7.64(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.23,8.2
4(2H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0596】参考例54 (2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 1−(1) トランス−4−ヒドロキシ−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(12.41
g)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン(12.20ml) と、塩化メタンスル
ホニル(6.81ml)を加え、同温度で40分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(350ml)と1
N−塩酸(50ml)を加え、室温で2.5 時間撹拌した。
分液後、有機層を食塩水で3回洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状のトラ
ンス−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(12.57g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1834,1753,17
13,1524,1346,1173 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.31-2.8
8(2H,m),3.08(3H,s),3.76-4.07(2H,m),4.58(1H,t,J=7.8
1Hz),5.05-5.41(3H,m),7.46,7.52(2H,d ×2,J=8.79Hz),
7.50(1H,brs),8.19,8.22(2H,d ×2,J=8.79Hz) 。
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 1−(1) トランス−4−ヒドロキシ−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(12.41
g)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン(12.20ml) と、塩化メタンスル
ホニル(6.81ml)を加え、同温度で40分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(350ml)と1
N−塩酸(50ml)を加え、室温で2.5 時間撹拌した。
分液後、有機層を食塩水で3回洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状のトラ
ンス−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(12.57g)を
得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1834,1753,17
13,1524,1346,1173 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.31-2.8
8(2H,m),3.08(3H,s),3.76-4.07(2H,m),4.58(1H,t,J=7.8
1Hz),5.05-5.41(3H,m),7.46,7.52(2H,d ×2,J=8.79Hz),
7.50(1H,brs),8.19,8.22(2H,d ×2,J=8.79Hz) 。
【0597】1−(2)−1 トランス−4−メタンス
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(3.00g) の乾燥アセトニトリル
(35ml)溶液に、氷冷下、1−(2−ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(1.11g) とシアノホスホン酸ジエチル
(1.29ml)、次いでトリエチルアミン(1.18ml)を加え、同
温度で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/メタノール=5/1で溶出した画分を合わせて濃
縮し、粉末状の(2S,4R)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(2.60g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1712,1652,15
23,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.23-2.8
0(9H,m),3.06,3.07(3H,s×2),3.44-4.06(8H,m),4.81-4.
95(1H,m),5.04-5.41(3H,m),7.46,7.51(2H,d ×2,J=8.79
MHz),8.21,8.22(2H,d ×2,J=8.79MHz)。
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(3.00g) の乾燥アセトニトリル
(35ml)溶液に、氷冷下、1−(2−ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(1.11g) とシアノホスホン酸ジエチル
(1.29ml)、次いでトリエチルアミン(1.18ml)を加え、同
温度で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/メタノール=5/1で溶出した画分を合わせて濃
縮し、粉末状の(2S,4R)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(2.60g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1712,1652,15
23,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.23-2.8
0(9H,m),3.06,3.07(3H,s×2),3.44-4.06(8H,m),4.81-4.
95(1H,m),5.04-5.41(3H,m),7.46,7.51(2H,d ×2,J=8.79
MHz),8.21,8.22(2H,d ×2,J=8.79MHz)。
【0598】1−(2)−2 トランス−4−メタンス
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(1.16g) を乾燥アセトニトリル
(10ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾ
ール(584mg)を加え、40℃で1時間撹拌した。次
いで氷冷下、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
(586mg)を加え、同温度で35分撹拌した。溶剤を
留去し、残渣を1−(2)−1と同様に精製すると(2
S,4R)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−4−メタンスルホニルオ
キシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(930mg)を得た。このものは、1−(2)
−1において得られたものと、赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(1.16g) を乾燥アセトニトリル
(10ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾ
ール(584mg)を加え、40℃で1時間撹拌した。次
いで氷冷下、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
(586mg)を加え、同温度で35分撹拌した。溶剤を
留去し、残渣を1−(2)−1と同様に精製すると(2
S,4R)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−4−メタンスルホニルオ
キシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(930mg)を得た。このものは、1−(2)
−1において得られたものと、赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
【0599】1−(2)−3 トランス−4−メタンス
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(0.5g)を乾燥テトラヒドロフラ
ン(5ml)に溶解し、−20℃で、トリエチルアミン
(0.21ml)、次いで、塩化ピバロイル(0.19ml)を滴下し、
同温で5分間撹拌した。次いで、同温にて1−(2−ヒ
ドロキシエチル)ピペラジン(0.25g) の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液(3ml)を加え、同温で30分間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を1−(2)−1も同様に精製
すると、(2S,4R)−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メタン
スルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(0.42g) を得た。このものは、1
−(2)−1において得られたものと、赤外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて、一致した。
ルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−L−プロリン(0.5g)を乾燥テトラヒドロフラ
ン(5ml)に溶解し、−20℃で、トリエチルアミン
(0.21ml)、次いで、塩化ピバロイル(0.19ml)を滴下し、
同温で5分間撹拌した。次いで、同温にて1−(2−ヒ
ドロキシエチル)ピペラジン(0.25g) の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液(3ml)を加え、同温で30分間撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣を1−(2)−1も同様に精製
すると、(2S,4R)−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メタン
スルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(0.42g) を得た。このものは、1
−(2)−1において得られたものと、赤外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて、一致した。
【0600】1−(3)(2S,4R)−2−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.00g) を乾燥
アセトニトリル(20ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム
(685mg)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチル(200ml)で希釈し、食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1〜4/1で
溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(2S,4
S)−4−アセチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.35g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3437,1710,16
52,1522,1345,1113 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.9
8(1H,m),2.34(3H,s),2.31-2.88(8H,m),3.40-4.21(9H,
m),4.65-4.78(1H,m),5.03-5.36(2H,m),7.45,7.51(2H, d
×2,J=8.79Hz),8.17-8.24(2H,m) 。
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.00g) を乾燥
アセトニトリル(20ml)に溶解し、チオ酢酸カリウム
(685mg)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチル(200ml)で希釈し、食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1〜4/1で
溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(2S,4
S)−4−アセチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.35g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3437,1710,16
52,1522,1345,1113 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.9
8(1H,m),2.34(3H,s),2.31-2.88(8H,m),3.40-4.21(9H,
m),4.65-4.78(1H,m),5.03-5.36(2H,m),7.45,7.51(2H, d
×2,J=8.79Hz),8.17-8.24(2H,m) 。
【0601】1−(4)−1 (2S,4S)−4−ア
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(1.06g) をメタノール(10ml)
に溶解し、メタノール(2.4ml) に金属ナトリウム(56
mg)を加えて調製したナトリウムメチラート溶液を−1
5℃で加え30分間撹拌した。次いで4N−塩化水素酢
酸エチル溶液 (610μl)を同温度で加え、10分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール
=4/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の目
的化合物である(2S,4S)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(710mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3430,2944,17
00,1647,1521,1439,1350 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.81-1.9
8(2H,m),2.28-2.84(8H,m),3.20-3.82(8H,m),4.04-4.20
(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.01-5.38(2H,m),7.45,7.51(2
H,d×2,J=8.79MHz),8.15-8.25(2H,m)。
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(1.06g) をメタノール(10ml)
に溶解し、メタノール(2.4ml) に金属ナトリウム(56
mg)を加えて調製したナトリウムメチラート溶液を−1
5℃で加え30分間撹拌した。次いで4N−塩化水素酢
酸エチル溶液 (610μl)を同温度で加え、10分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール
=4/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の目
的化合物である(2S,4S)−2−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(710mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:3430,2944,17
00,1647,1521,1439,1350 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.81-1.9
8(2H,m),2.28-2.84(8H,m),3.20-3.82(8H,m),4.04-4.20
(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.01-5.38(2H,m),7.45,7.51(2
H,d×2,J=8.79MHz),8.15-8.25(2H,m)。
【0602】1−(4)−2 (2S,4S)−4−ア
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(1
0ml)に溶解し、10%塩酸メタノール溶液(40ml)
を加えて、50℃で1時間撹拌した。溶剤を留去し残渣
にテトラヒドロフラン(40ml)を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水(2ml)を加え、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を1−(4)−1と
同様にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末状の目的化合物(712mg)を得た。こ
のものは1−(4)−1で得たものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(1
0ml)に溶解し、10%塩酸メタノール溶液(40ml)
を加えて、50℃で1時間撹拌した。溶剤を留去し残渣
にテトラヒドロフラン(40ml)を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水(2ml)を加え、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を1−(4)−1と
同様にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末状の目的化合物(712mg)を得た。こ
のものは1−(4)−1で得たものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
【0603】2−(1)(2S,4S)−2−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(288
mg)をアニソール (560μl)に溶かし、氷冷下、トリ
フルオロ酢酸(2.8ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(91μl)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いてデカンテーション
をすることによって洗浄し、減圧乾燥すると粉末状の
(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
2トリフルオロメタンスルホン酸塩(380mg)が得
られた。
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(288
mg)をアニソール (560μl)に溶かし、氷冷下、トリ
フルオロ酢酸(2.8ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(91μl)を加え、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いてデカンテーション
をすることによって洗浄し、減圧乾燥すると粉末状の
(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピペラジニルカルボニル]−4−メルカプト−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
2トリフルオロメタンスルホン酸塩(380mg)が得
られた。
【0604】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:
1795,1705,1666,1609,1525,1442,1408,1348,1281,1226,
1169 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm :1.54-1.63
(1H,m),2.61-2.72(1H,m),2.90-4.46(14H,m),4.64-4.96
(2H,m),5.08(2H,s),7.42(2H,d,J=8.79Hz),8.08,8.10(2
H,d×2,J=8.79Hz) 。
1795,1705,1666,1609,1525,1442,1408,1348,1281,1226,
1169 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm :1.54-1.63
(1H,m),2.61-2.72(1H,m),2.90-4.46(14H,m),4.64-4.96
(2H,m),5.08(2H,s),7.42(2H,d,J=8.79Hz),8.08,8.10(2
H,d×2,J=8.79Hz) 。
【0605】2−(2)(2S,4S)−2−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メトカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスル
ホン酸塩(266mg)をテトラヒドロフラン(5ml)−
水(0.2ml) に溶解し炭酸水素ナトリウム(76mg)を加
えて中和した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=4/1
で溶出し、溶剤を留去すると粉末状の目的化合物(18
8mg)を得た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて1−(4)−1で得られたも
のと一致した。
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカルボニ
ル]−4−メトカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスル
ホン酸塩(266mg)をテトラヒドロフラン(5ml)−
水(0.2ml) に溶解し炭酸水素ナトリウム(76mg)を加
えて中和した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=4/1
で溶出し、溶剤を留去すると粉末状の目的化合物(18
8mg)を得た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて1−(4)−1で得られたも
のと一致した。
【0606】参考例55 (2S,4S)−4−メルカプト−2−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1
−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(24g )を乾
燥アセトニトリル(200ml)に懸濁させ、N,N’−
カルボニルイミダゾール(16.6g) を加え、35℃で40
分撹拌した。
ンジルオキシカルボニル−1−ピペラジニルカルボニ
ル)−1−メチルピロリジン トリフルオロメタンスル
ホン酸塩 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1
−ピペラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン (2S,4S)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−メチルピロリジン(24g )を乾
燥アセトニトリル(200ml)に懸濁させ、N,N’−
カルボニルイミダゾール(16.6g) を加え、35℃で40
分撹拌した。
【0607】反応液に無水ピペラジン(14.7g) の乾燥ア
セトニトリル溶液を30〜35℃で滴下し、室温で30
分撹拌した。次いで4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルクロリド(36.8g) の乾燥アセトニトリル溶液(100
ml)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残渣に食塩水−10%炭酸ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開剤酢酸エチル/メタノール=9
0/10)で精製すると標記化合物(27.7g) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1706,
1648,1513,1435,1347,1248,1232 核核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.74-1.
89(1H,m),2.32(3H,m),2.40-2.62(2H,m),2.99-3.21(3H,
m),3.31-4.20(8H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),5.24(2H.
s),6.84(2H,d,J=8.79Hz),7.20(2H,d,J=8.79Hz),7.52(2
H,d,J=8,79Hz),8.23(2H,d,J=8.79Hz)。
セトニトリル溶液を30〜35℃で滴下し、室温で30
分撹拌した。次いで4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルクロリド(36.8g) の乾燥アセトニトリル溶液(100
ml)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残渣に食塩水−10%炭酸ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開剤酢酸エチル/メタノール=9
0/10)で精製すると標記化合物(27.7g) が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1706,
1648,1513,1435,1347,1248,1232 核核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.74-1.
89(1H,m),2.32(3H,m),2.40-2.62(2H,m),2.99-3.21(3H,
m),3.31-4.20(8H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),5.24(2H.
s),6.84(2H,d,J=8.79Hz),7.20(2H,d,J=8.79Hz),7.52(2
H,d,J=8,79Hz),8.23(2H,d,J=8.79Hz)。
【0608】(2)(2S,4S)−4−メルカプト−
2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1−ピペ
ラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸 (1)で得られた化合物(13.8g) に氷冷下、アニソール
(28.3ml)、トリフルオロ酢酸(130ml)、トリフルオ
ロメタンスルホン酸(4.6ml) を滴下し、氷冷下30分撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣をn−ヘキサン、エーテ
ルを用いデカンテーションすることにより粉末状の標記
化合物(13.9g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1695,1643,15
18,1446,1345,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.74-
1.89(1H,m),2.81,2.82(3H,s×2),2.92-3.08(1H,m),3.17
(1H,s),3.31-3.80(12H,m),4.58-4.72(1H,m),5.26(2H,
s),7.65(2H.d,J=8.79Hz),8.24(2H,d,J=8.79Hz) 。
2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル−1−ピペ
ラジニルカルボニル)−1−メチルピロリジン トリフ
ルオロメタンスルホン酸 (1)で得られた化合物(13.8g) に氷冷下、アニソール
(28.3ml)、トリフルオロ酢酸(130ml)、トリフルオ
ロメタンスルホン酸(4.6ml) を滴下し、氷冷下30分撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣をn−ヘキサン、エーテ
ルを用いデカンテーションすることにより粉末状の標記
化合物(13.9g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1695,1643,15
18,1446,1345,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.74-
1.89(1H,m),2.81,2.82(3H,s×2),2.92-3.08(1H,m),3.17
(1H,s),3.31-3.80(12H,m),4.58-4.72(1H,m),5.26(2H,
s),7.65(2H.d,J=8.79Hz),8.24(2H,d,J=8.79Hz) 。
【0609】参考例56 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジ
ニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン
酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1120mg)をア
ニソール(1.75ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(8.0ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸 (160μ
l)を加え、室温で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残
渣をジエチルエーテルを用いて、デカンテーションをく
り返すことにより洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.58g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1756,1704,16
67,1523,1441,1348 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.60-1.
76(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.08-3.42(9H,m),3.65-3.83
(3H,m),3.94,4.05(1H,dd×2,J=9.8,6.8Hz),4.72,4.81(1
H,t ×2,J=8.1Hz),5.05-5.26(2H,m),5.42,5,43(2H,s ×
2),7.52,7.64,7.69,7.70(4H,d ×4,J=8.8Hz),8.23,8.2
4,8.28(4H,d×3,J=8.8Hz)。
トロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジ
ニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン
酸塩 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル)−1−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1120mg)をア
ニソール(1.75ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(8.0ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸 (160μ
l)を加え、室温で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残
渣をジエチルエーテルを用いて、デカンテーションをく
り返すことにより洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の(2
S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル)−1−ピペラジニル
カルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(1.58g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1756,1704,16
67,1523,1441,1348 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm :1.60-1.
76(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.08-3.42(9H,m),3.65-3.83
(3H,m),3.94,4.05(1H,dd×2,J=9.8,6.8Hz),4.72,4.81(1
H,t ×2,J=8.1Hz),5.05-5.26(2H,m),5.42,5,43(2H,s ×
2),7.52,7.64,7.69,7.70(4H,d ×4,J=8.8Hz),8.23,8.2
4,8.28(4H,d×3,J=8.8Hz)。
【0610】参考例57 (2R,4S)−4−メルカプト−2−〔4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1) シス−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−D−プロリン(6.2g)と1−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)
エチル]ピペラジン 2塩酸塩(8.41g) を乾燥ジメチル
ホルムアミド(62ml)に懸濁させ、氷冷下シアノホス
ホン酸ジエチル(3.34ml)とトリエチルアミン(8.92ml)を
滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル(250ml)で希釈し、水洗、有機層を硫酸マグネシ
ウムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノ
ール=4/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、油状の
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(7.84g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1710,1658,1624,1608,1522,1439,1403,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.98-2.80
(9H,m),3.37-3.90(6H,m),4.22-4.46(3H,m),4.60-5.60(5
H,m),7.42-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1) シス−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−D−プロリン(6.2g)と1−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)
エチル]ピペラジン 2塩酸塩(8.41g) を乾燥ジメチル
ホルムアミド(62ml)に懸濁させ、氷冷下シアノホス
ホン酸ジエチル(3.34ml)とトリエチルアミン(8.92ml)を
滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル(250ml)で希釈し、水洗、有機層を硫酸マグネシ
ウムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノ
ール=4/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、油状の
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(7.84g) を得
た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1710,1658,1624,1608,1522,1439,1403,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.98-2.80
(9H,m),3.37-3.90(6H,m),4.22-4.46(3H,m),4.60-5.60(5
H,m),7.42-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
【0611】(2)(2R,4R)−4−ヒドロキシ−
2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(2.1g)とトリフェニルフォスフィン(1.1g)をテトラヒ
ドロフラン(14ml)に溶かし、氷冷下にジエチルアゾ
ジカルボキシレート(0.73g) のテトラヒドロフラン(2
ml)溶液を滴下し、同温度にて10分間撹拌した。次い
でメルカプト酢酸(0.32g) のテトラヒドロフラン(2m
l)溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/メタノール=20/1で溶出
される画分を集めて濃縮して、無色粉末状の(2R,4
S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピ
ペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(1.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1709,1654,1607,1522,1439,1404,1347,1263,1122 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.15-2.80
(8H,m),2.34(3H,s),3.35-3.76(5H,m),3.91-4.40(4H,m),
4.68-4.81(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.26-7.57(4H,m),8.
19-8.26(4H,m) 。
2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(2.1g)とトリフェニルフォスフィン(1.1g)をテトラヒ
ドロフラン(14ml)に溶かし、氷冷下にジエチルアゾ
ジカルボキシレート(0.73g) のテトラヒドロフラン(2
ml)溶液を滴下し、同温度にて10分間撹拌した。次い
でメルカプト酢酸(0.32g) のテトラヒドロフラン(2m
l)溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/メタノール=20/1で溶出
される画分を集めて濃縮して、無色粉末状の(2R,4
S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピ
ペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(1.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1709,1654,1607,1522,1439,1404,1347,1263,1122 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.15-2.80
(8H,m),2.34(3H,s),3.35-3.76(5H,m),3.91-4.40(4H,m),
4.68-4.81(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.26-7.57(4H,m),8.
19-8.26(4H,m) 。
【0612】(3)(2R,4S)−4−アセチルチオ
−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、
10%塩酸メタノール溶液(40ml)を加えて、50〜
52℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル
(100ml)で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、水洗(30ml)、食塩水(30ml)で順
次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノ
ール=20/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、無色
粉末状の(2R,4S)−4−メルカプト−2−〔4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(566
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1709,1653,1607,1521,1439,1404,1346,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.74(1H,
d,J=7.32Hz),2.07-2.86(8H,m),3.39-3.80(6H,m),4.04-
4.46(3H,m),4.75-4.85(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.42-7.
58(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、
10%塩酸メタノール溶液(40ml)を加えて、50〜
52℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル
(100ml)で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、水洗(30ml)、食塩水(30ml)で順
次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノ
ール=20/1で溶出した画分を合わせて濃縮し、無色
粉末状の(2R,4S)−4−メルカプト−2−〔4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(566
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax cm-1:1748,
1709,1653,1607,1521,1439,1404,1346,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.74(1H,
d,J=7.32Hz),2.07-2.86(8H,m),3.39-3.80(6H,m),4.04-
4.46(3H,m),4.75-4.85(1H,m),5.03-5.35(4H,m),7.42-7.
58(4H,m),8.17-8.26(4H,m)。
【0613】参考例58 (2R,4R)−4−メルカプト−2−〔4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1) 参考例57−(1)で得られた(2R,4R)
−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジ
ニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(3.0g)、トリフェニルフォスフィ
ン(1.97g) をテトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、
氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(1.31g) のテト
ラヒドロフラン溶液(5ml)を滴下し、同温度にて10
分間撹拌した。次いでギ酸 (283μl)を滴下し、同温
度で5分間、室温にもどし、1時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/メタノール=20/1で溶出
される画分を集め濃縮して無色粉末状の(2R,4S)
−4−ホルミルオキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.42g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1720,165
4,1606,1522,1439,1405,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.20-2.95
(8H,m),3.35-3.95(6H,m),4.15-4.55(2H,m),4.79, 4.85
(1H,t×2,J=7.81Hz),5.05-5.37(4H,m),5.43-5.50(1H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.02(1H,s),8.19-8.26(4H,m)。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1) 参考例57−(1)で得られた(2R,4R)
−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジ
ニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(3.0g)、トリフェニルフォスフィ
ン(1.97g) をテトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、
氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(1.31g) のテト
ラヒドロフラン溶液(5ml)を滴下し、同温度にて10
分間撹拌した。次いでギ酸 (283μl)を滴下し、同温
度で5分間、室温にもどし、1時間撹拌した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/メタノール=20/1で溶出
される画分を集め濃縮して無色粉末状の(2R,4S)
−4−ホルミルオキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.42g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1720,165
4,1606,1522,1439,1405,1347,1262 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.20-2.95
(8H,m),3.35-3.95(6H,m),4.15-4.55(2H,m),4.79, 4.85
(1H,t×2,J=7.81Hz),5.05-5.37(4H,m),5.43-5.50(1H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.02(1H,s),8.19-8.26(4H,m)。
【0614】(2)(2R,4S)−4−ホルミルオキ
シ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.42g) を1,4−ジオキサン(14ml)に溶
解し、10%塩化水素−メタノール溶液(28ml)を滴
下し、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に水
および飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、アルカリ性
にした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1で溶出され
る画分を集めて濃縮し無色粉末状の(2R,4S)−4
−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン(1.33g) が得られた。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1750,1709,164
8,1608,1522,1439,1406,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm :2.04-
2.80(8H,m),3.38-3.82(6H,m),4.24-4.38(2H,m),4.50-4.
64(1H,m),4.70-4.90(1H,m),5.03-5.34(4H,m),7.43-7.57
(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。
シ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.42g) を1,4−ジオキサン(14ml)に溶
解し、10%塩化水素−メタノール溶液(28ml)を滴
下し、室温で1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に水
および飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、アルカリ性
にした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1で溶出され
る画分を集めて濃縮し無色粉末状の(2R,4S)−4
−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン(1.33g) が得られた。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1750,1709,164
8,1608,1522,1439,1406,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm :2.04-
2.80(8H,m),3.38-3.82(6H,m),4.24-4.38(2H,m),4.50-4.
64(1H,m),4.70-4.90(1H,m),5.03-5.34(4H,m),7.43-7.57
(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。
【0615】(3)(2R,4S)−4−ヒドロキシ−
2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(1.21g) とトリフェニルフォスフィン(634mg)を
テトラヒドロフラン(8ml)に溶かし、氷冷下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート(421mg)のテトラヒドロ
フラン溶液(1.2ml) を滴下し、同温度にて10分間撹拌
した。次いでメルカプト酢酸 (171μl)を滴下し、室
温にて1時間撹拌した。参考例57−(2)と同様に処
理、精製すると無色粉末状の(2R,4R)−4−アセ
チルチオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカル
ボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.04g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1750,1712,165
6,1607,1522,1496,1438,1404,1347,1263,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.93
(1H,m),2.34(3H,s),2.30-2.82(7H,m),3.36-3.72(5H,m),
3.90-4.16(2H,m),4.24-4.31(1H,m),4.67,4.74(1H,t×2,
J=7.81Hz),5.03-5.35(4H,m),7.43-7.57(4H,m),8.17-8.2
5(4H,m) 。
2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(1.21g) とトリフェニルフォスフィン(634mg)を
テトラヒドロフラン(8ml)に溶かし、氷冷下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート(421mg)のテトラヒドロ
フラン溶液(1.2ml) を滴下し、同温度にて10分間撹拌
した。次いでメルカプト酢酸 (171μl)を滴下し、室
温にて1時間撹拌した。参考例57−(2)と同様に処
理、精製すると無色粉末状の(2R,4R)−4−アセ
チルチオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカル
ボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.04g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1750,1712,165
6,1607,1522,1496,1438,1404,1347,1263,1207 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.93
(1H,m),2.34(3H,s),2.30-2.82(7H,m),3.36-3.72(5H,m),
3.90-4.16(2H,m),4.24-4.31(1H,m),4.67,4.74(1H,t×2,
J=7.81Hz),5.03-5.35(4H,m),7.43-7.57(4H,m),8.17-8.2
5(4H,m) 。
【0616】(4)(2R,4R)−4−アセチルチオ
−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、
10%塩酸メタノール溶液(40ml)を加えて、50−
52℃で1時間撹拌した。反応液を参考例57−(3)
と同様に処理、精製して無色粉末状の(2R,4R)−
4−メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニ
ルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(648mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1710,165
3,1607,1522,1496,1439,1404,1346,1263,1206 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.96
(2H,m),2.30-2.91(7H,m),3.18-3.78(6H,m),4.05-4.46(3
H,m),4.63,4.68(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.33(4H,m),
7.43-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。
−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(1.0g)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、
10%塩酸メタノール溶液(40ml)を加えて、50−
52℃で1時間撹拌した。反応液を参考例57−(3)
と同様に処理、精製して無色粉末状の(2R,4R)−
4−メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニ
ルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(648mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1710,165
3,1607,1522,1496,1439,1404,1346,1263,1206 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.82-1.96
(2H,m),2.30-2.91(7H,m),3.18-3.78(6H,m),4.05-4.46(3
H,m),4.63,4.68(1H,t ×2,J=7.81Hz),5.03-5.33(4H,m),
7.43-7.57(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。
【0617】(2S,4S)−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−ピロリジンカルボン酸、(2S,4S)−2
−カルボキシ−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1
−メチルピロリジンまたは(2S,4S)−1−(t−
ブトキシカルボニル)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−ピロリジンカルボン酸を用いて参考例1、参
考例49若しくは参考例66と同様な方法で以下に示す
メルカプタン化合物(参考例59−88)を得た。
ジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−ピロリジンカルボン酸、(2S,4S)−2
−カルボキシ−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1
−メチルピロリジンまたは(2S,4S)−1−(t−
ブトキシカルボニル)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−ピロリジンカルボン酸を用いて参考例1、参
考例49若しくは参考例66と同様な方法で以下に示す
メルカプタン化合物(参考例59−88)を得た。
【0618】参考例59 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(2S)−4
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νcm-1:1709,165
6,1606,1569,1520,1430,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.12-1.3
8(3H,m),1.75-2.10(2H,m),2.12-2.38(3H,m),2.55-3.93
(8H,m),4.01-4.89(4H,m),5.04-5.30(4H,m),7.42-7.59(4
H,m),8.17-8.23(4H,m) 。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νcm-1:1709,165
6,1606,1569,1520,1430,1346,1252 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.12-1.3
8(3H,m),1.75-2.10(2H,m),2.12-2.38(3H,m),2.55-3.93
(8H,m),4.01-4.89(4H,m),5.04-5.30(4H,m),7.42-7.59(4
H,m),8.17-8.23(4H,m) 。
【0619】参考例60 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(2S)−4
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1785,1
695,1609,1523,1442,1349,1
283,1246,1031 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO−d6
+D2O)δppm :1.10-1.40(3H,m),1.62-1.78(1H,m),
2.60-3.40(8H,m),3.91-4.08(2H,m),4.58-4.81(1H,m),5.
06-5.27(2H,m),5.36(2H,s),7.53-7.70(4H,m),8.19-8.28
(4H,m),8.89(1H,s) 。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1785,1
695,1609,1523,1442,1349,1
283,1246,1031 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO−d6
+D2O)δppm :1.10-1.40(3H,m),1.62-1.78(1H,m),
2.60-3.40(8H,m),3.91-4.08(2H,m),4.58-4.81(1H,m),5.
06-5.27(2H,m),5.36(2H,s),7.53-7.70(4H,m),8.19-8.28
(4H,m),8.89(1H,s) 。
【0620】参考例61 (2S,4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1522,1348,85
8,740 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.70-2.00
(3H,m),2.00-2.25(3H,m),2.30-3.95(13H,m),3.95-4.07
(1H,m),4.30-4.50(1H,m),7.62(2H,d,J=8.79Hz),8.23(2
H,d,J=8.79Hz)。
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1522,1348,85
8,740 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm :1.70-2.00
(3H,m),2.00-2.25(3H,m),2.30-3.95(13H,m),3.95-4.07
(1H,m),4.30-4.50(1H,m),7.62(2H,d,J=8.79Hz),8.23(2
H,d,J=8.79Hz)。
【0621】参考例62 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[3−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1705,1650,16
00,1550,1520,1440,1340,1205 。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1705,1650,16
00,1550,1520,1440,1340,1205 。
【0622】参考例63 (2S,4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1710,1520,13
45,1210 。
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1710,1520,13
45,1210 。
【0623】参考例64 (2S,4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
79-1.91(1H,m),2.83(3H,s),2.96-3.07(1H,m),3.10-3.28
(4H,m),3.47-3.85(7H,m),4.61(1H,t,J=9.4Hz),5.36(2H,
s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.89(1H,
s) 。
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
79-1.91(1H,m),2.83(3H,s),2.96-3.07(1H,m),3.10-3.28
(4H,m),3.47-3.85(7H,m),4.61(1H,t,J=9.4Hz),5.36(2H,
s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.89(1H,
s) 。
【0624】参考例65 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(2S)−4
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン。
−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル)−2−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−1−メチルピロリジン。
【0625】参考例66 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル)ピロリジン (2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−ピロリジンカル
ボン酸、N,N′−カルボニルイミダゾール及び4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジンを
用いて(2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニ
ル)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジンを得、このものを4N塩
化水素−酢酸エチルで脱t−ブトキシカルボニルを行
い、次いで参考例1および参考例17(3)と同様に反
応を行い、標記化合物を得た。 融点 181.5℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.93(1H,
d,J=9.2Hz),1.90-2.02(1H,m),2.33(3H,s),2.61-2.72(1
H,m),3.08-3.88(9H,m),4.03(2H,dd,J=10.6and7.3Hz),4.
89(1H,t,J=7.3Hz),5.06-5.31(4H,m),7.43-7.52(4H,m),
8.12-8.26(4H,m)。
トロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイル)ピロリジン (2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−ピロリジンカル
ボン酸、N,N′−カルボニルイミダゾール及び4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジンを
用いて(2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニ
ル)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニルカルボニル]ピロリジンを得、このものを4N塩
化水素−酢酸エチルで脱t−ブトキシカルボニルを行
い、次いで参考例1および参考例17(3)と同様に反
応を行い、標記化合物を得た。 融点 181.5℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.93(1H,
d,J=9.2Hz),1.90-2.02(1H,m),2.33(3H,s),2.61-2.72(1
H,m),3.08-3.88(9H,m),4.03(2H,dd,J=10.6and7.3Hz),4.
89(1H,t,J=7.3Hz),5.06-5.31(4H,m),7.43-7.52(4H,m),
8.12-8.26(4H,m)。
【0626】参考例67 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル)ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1783,1693,16
60,1608,1523,1465,1441,1349,1256,1228 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
67-1.79(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.40
-3.80(10H,m),4.62(1H,t,J=8.30Hz),5.26(2H,s),5.36(2
H,s),7.65(2H,d,J=8.79Hz),7.68(2H,d,J=8.79Hz),8.25
(2H,d,J=8.79Hz),8.26(2H,d,J=8.79Hz),8.89(1H,s) 。
トロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル
カルボニル]−1−(N−4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルホルムイミドイル)ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1783,1693,16
60,1608,1523,1465,1441,1349,1256,1228 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm :1.
67-1.79(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.40
-3.80(10H,m),4.62(1H,t,J=8.30Hz),5.26(2H,s),5.36(2
H,s),7.65(2H,d,J=8.79Hz),7.68(2H,d,J=8.79Hz),8.25
(2H,d,J=8.79Hz),8.26(2H,d,J=8.79Hz),8.89(1H,s) 。
【0627】参考例68 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1782,1705,16
35,1522,1440,1348,1280,1250,1225。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1782,1705,16
35,1522,1440,1348,1280,1250,1225。
【0628】参考例69 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
【0629】参考例70 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
【0630】参考例71 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル)ピペラジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
【0631】参考例72 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1710,1645,15
22,1445,1347。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1710,1645,15
22,1445,1347。
【0632】参考例73 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
【0633】参考例74 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1708,1646,15
25,1442,1348。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:1708,1646,15
25,1442,1348。
【0634】参考例75 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
【0635】参考例76 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン。
【0636】参考例77 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[(3S)−3−(N−4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロ
リジン。
【0637】参考例78 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホモピ
ペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホモピ
ペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン。
【0638】参考例79 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
【0639】参考例80 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホモピ
ペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホモピ
ペラジン−1−イルカルボニル]ピロリジン。
【0640】参考例81 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
【0641】参考例82 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−[N−メチル−N−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル)アミノ]ピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン。
−[N−メチル−N−(N−4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル)アミノ]ピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン。
【0642】参考例83 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[2−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン。
トロベンジルオキシカルボニルオキシメチル)−4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−
1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン。
【0643】参考例84 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン。
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)
−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン。
【0644】参考例85 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−6−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)ホモピペラジン−1−
イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン。
トロベンジルオキシカルボニル)−6−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)ホモピペラジン−1−
イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン。
【0645】参考例86 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[4−(N−4
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
−6−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン。
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル)
−6−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)
ホモピペラジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン。
【0646】参考例87 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン。
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル)−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン。
【0647】参考例88 (2S,4S)−4−メルカプト−1−メチル−2−
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
[4−(N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイル)ホモピペラジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン。
【0648】参考例89 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−ピロリジンカルボン酸 (2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を2規定塩
酸(40ml)に溶かし、95〜100℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら2規定
水酸化ナトリウム(約40ml)を加え、pHを4〜6に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−ピ
ロリジンカルボン酸 (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−2−ピロリジンカルボン酸 (2S,4S)−2−カルバモイル−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を2規定塩
酸(40ml)に溶かし、95〜100℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら2規定
水酸化ナトリウム(約40ml)を加え、pHを4〜6に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。
【0649】収量 3.25g 融点 198〜200℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1610,1576,151
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。
【0650】(2)(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン:水(1:1)の混合溶媒(80ml)に懸濁し、1規
定水酸化ナトリウム液(7ml)を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液と、1規定水酸化ナトリウム(7
ml)とを同時に少しづつ滴下し、同条件下10分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に1規定塩酸を加え、pHを2〜3に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 96〜98℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。
シベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン:水(1:1)の混合溶媒(80ml)に懸濁し、1規
定水酸化ナトリウム液(7ml)を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液と、1規定水酸化ナトリウム(7
ml)とを同時に少しづつ滴下し、同条件下10分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に1規定塩酸を加え、pHを2〜3に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 96〜98℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。
【0651】参考例90 (2S,4S)−4−メルカプト−2−〔4−[2−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 1−(1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4
−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(22.35g)を乾燥ジクロロ
メタン(160ml)に溶解し、氷冷下、4−ジメチルア
ミノピリジン(5.86g) クロロギ酸p−ニトロベンジル(1
0.35g)の乾燥ジクロロメタン(40ml)溶液を加え、室
温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(300ml)
で希釈したのち、水(100ml)、炭酸水素ナトリウム
水溶液(100ml)、食塩水(100ml)で順次洗浄し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した画分を
合わせて濃縮し、無色粉末状の(2S,4S)−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(26.35g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1748,1710,16
55,1608,1521,1346,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.72-1.84
(1H,m),2.26-2.73(6H,m),2.97-3.16(1H,m),3.29-4.10(7
H,m),3.72(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.24-4.31(2H,
m),4.52-4.63(1H,m),5.00-5,35(4H,m),6.85(2H,d,J=8.7
9Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41-7.57(4H,m),8.16-8.25
(4H,m)。
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 1−(1)(2S,4S)−2−[4−(2−ヒドロキ
シエチル)−1−ピペラジニルカルボニル]−4−(4
−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(22.35g)を乾燥ジクロロ
メタン(160ml)に溶解し、氷冷下、4−ジメチルア
ミノピリジン(5.86g) クロロギ酸p−ニトロベンジル(1
0.35g)の乾燥ジクロロメタン(40ml)溶液を加え、室
温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(300ml)
で希釈したのち、水(100ml)、炭酸水素ナトリウム
水溶液(100ml)、食塩水(100ml)で順次洗浄し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した画分を
合わせて濃縮し、無色粉末状の(2S,4S)−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(26.35g)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1748,1710,16
55,1608,1521,1346,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.72-1.84
(1H,m),2.26-2.73(6H,m),2.97-3.16(1H,m),3.29-4.10(7
H,m),3.72(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.24-4.31(2H,
m),4.52-4.63(1H,m),5.00-5,35(4H,m),6.85(2H,d,J=8.7
9Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41-7.57(4H,m),8.16-8.25
(4H,m)。
【0652】1−(2)(2S,4S)−2−〔4−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−4−(4−
メトキシベンジルチオ−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(26.00g)をアニソール(38.3m
l)に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(135.75mg),
トリフルオロメタンスルホン酸(6.18ml)を加え、同条件
下で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチル
エーテルを用いて、デカンテーションをくり返すことに
より洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の(2S,4S)−4
−メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(32.5g) を得た。
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−4−(4−
メトキシベンジルチオ−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(26.00g)をアニソール(38.3m
l)に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(135.75mg),
トリフルオロメタンスルホン酸(6.18ml)を加え、同条件
下で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチル
エーテルを用いて、デカンテーションをくり返すことに
より洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の(2S,4S)−4
−メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニル
カルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩
(32.5g) を得た。
【0653】1−(3)(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩(862
mg)に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加
え、酢酸エチル(50ml)で抽出、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/メタノール=20/1で溶出した画分を合わせて、濃
縮し、粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(514mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:2530,1748,17
10,1653,1521,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.83(1H,
m),2.44-2,79(7H,m),3.22-3.64(6H,m),4.06-4.17(1H,
m),4.26-4.36(2H,m),4.60-4.71(1H,m),5.02-5.33(4H,
m),7.42-7.58(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。
ト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 2トリフルオロメタンスルホン酸塩(862
mg)に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加
え、酢酸エチル(50ml)で抽出、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/メタノール=20/1で溶出した画分を合わせて、濃
縮し、粉末状の(2S,4S)−4−メルカプト−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(514mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:2530,1748,17
10,1653,1521,1347 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.83(1H,
m),2.44-2,79(7H,m),3.22-3.64(6H,m),4.06-4.17(1H,
m),4.26-4.36(2H,m),4.60-4.71(1H,m),5.02-5.33(4H,
m),7.42-7.58(4H,m),8.17-8.26(4H,m) 。
【0654】2−(1)−1 トランス−4−ヒドロキ
シ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L
−プロリン(47.8g) と、1−[2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル]ピペラジン2塩酸
塩(64.8g) を、乾燥ジメチルホルムアミド(400ml)
に懸濁させ、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル(25.7ml)
とトリエチルアミン(68.7ml)を滴下し、同温で30分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル(1.5l)で希釈し、水洗、
有機層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮することに
より、粉末状の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(8
7.6g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1709,16
50,1607,1522,1499,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.63(1H,
s),1.92-2.38(8H,m),3.41-3.83(6H,m),4.24-4.32(2H,
m),4.55-4.60(1H,m),4.79-4.90(1H,m),5.03-5.35(4H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。
シ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L
−プロリン(47.8g) と、1−[2−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル]ピペラジン2塩酸
塩(64.8g) を、乾燥ジメチルホルムアミド(400ml)
に懸濁させ、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル(25.7ml)
とトリエチルアミン(68.7ml)を滴下し、同温で30分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル(1.5l)で希釈し、水洗、
有機層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮することに
より、粉末状の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−
〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(8
7.6g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1709,16
50,1607,1522,1499,1347,1263 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :1.63(1H,
s),1.92-2.38(8H,m),3.41-3.83(6H,m),4.24-4.32(2H,
m),4.55-4.60(1H,m),4.79-4.90(1H,m),5.03-5.35(4H,
m),7.44-7.57(4H,m),8.17-8.25(4H,m) 。
【0655】2−(1)−2 トランス−4−ヒドロキ
シ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L
−プロリン(620mg)を乾燥アセトニトリル(20m
l)に溶解し、氷冷下、クロロトリメチルシラン (60
8μl)とトリエチルアミン (670μl)を加えた。室温
で1時間撹拌した後、溶剤を留去した。残渣に食塩水を
加え、酢酸エチルで抽出、食塩水で水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状トランス
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−
トリメチルシリルオキシ−L−プロリン(648mg)を
得た。次いでこのものを乾燥アセトニトリル(14ml)
に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール(33
0mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]ピペラジン(630mg)の乾燥アセトニトリル
(2ml)溶液を加えて室温で一夜、40℃で1時間撹拌
した。反応液に1N塩酸(14ml)を加え、室温で1時
間撹拌した後、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
を加えて弱アルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1
で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(2S,4
R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(589mg)を得た。このも
のは2−(1)−1で得られたものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
シ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L
−プロリン(620mg)を乾燥アセトニトリル(20m
l)に溶解し、氷冷下、クロロトリメチルシラン (60
8μl)とトリエチルアミン (670μl)を加えた。室温
で1時間撹拌した後、溶剤を留去した。残渣に食塩水を
加え、酢酸エチルで抽出、食塩水で水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、粉末状トランス
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−
トリメチルシリルオキシ−L−プロリン(648mg)を
得た。次いでこのものを乾燥アセトニトリル(14ml)
に溶解し、N,N’−カルボニルジイミダゾール(33
0mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1−
[2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシ
エチル]ピペラジン(630mg)の乾燥アセトニトリル
(2ml)溶液を加えて室温で一夜、40℃で1時間撹拌
した。反応液に1N塩酸(14ml)を加え、室温で1時
間撹拌した後、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
を加えて弱アルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=9/1
で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の(2S,4
R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペ
ラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(589mg)を得た。このも
のは2−(1)−1で得られたものと赤外線吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。
【0656】2−(1)−3 トランス−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−トリメチルシリ
ルオキシ−L−プロリン(674mg)を乾燥アセトニト
リル(14ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミ
ダゾール(343mg)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応液に1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(2
75mg)の乾燥アセトニトリル溶液(1ml)を加え、室
温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、油状の(2S,4R)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−4−トリメチルシリルオキシ−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(574
mg)を得た。このものを塩化メチレン(5.7ml) に溶解
し、氷冷下、4−ジメチルアミノピリジン(170mg)
とクロルギ酸4−ニトロベンジル(300mg)を加え、
室温で1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に1N塩酸
(15ml)を加え、室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナ
トリウム水を用いて弱アルカリ性にした後、酢酸エチル
で抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し残渣を2−(1)−2と同様に精製すると(2
S,4R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1
−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(348mg)が得られ
た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトルにおいて2−(1)−1で得られたものと一致し
た。
トロベンジルオキシカルボニル)−4−トリメチルシリ
ルオキシ−L−プロリン(674mg)を乾燥アセトニト
リル(14ml)に溶解し、N,N’−カルボニルジイミ
ダゾール(343mg)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応液に1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(2
75mg)の乾燥アセトニトリル溶液(1ml)を加え、室
温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、油状の(2S,4R)−2−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルカ
ルボニル]−4−トリメチルシリルオキシ−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(574
mg)を得た。このものを塩化メチレン(5.7ml) に溶解
し、氷冷下、4−ジメチルアミノピリジン(170mg)
とクロルギ酸4−ニトロベンジル(300mg)を加え、
室温で1時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣に1N塩酸
(15ml)を加え、室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナ
トリウム水を用いて弱アルカリ性にした後、酢酸エチル
で抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し残渣を2−(1)−2と同様に精製すると(2
S,4R)−4−ヒドロキシ−2−〔4−[2−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1
−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(348mg)が得られ
た。このものは赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトルにおいて2−(1)−1で得られたものと一致し
た。
【0657】2−(2)−1(2S,4R)−4−ヒド
ロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン(105g )とトリフェニルフォスフィン
(55g )をテトラヒドロフラン(700ml)に溶か
し、氷冷下にジエチルアゾジカルボキシレート(36.5g)
のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、同温
度にて10分間撹拌した。次いで、メルカプト酢酸(15.
9g) のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、
室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
(1.5l)に溶かし、水、食塩水にて洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピル
エーテル(400ml)を加え、可溶部を抽出除去した。
この抽出操作を4度くり返したのち、残渣をシリカゲル
カラムクロマト(3kg)処理した。酢酸エチル−メタノ
ール混合溶媒(1:0→20:1)にて溶出し、所望の
画分を集めて濃縮した。無色粉末状の(2S,4S)−
4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジ
ニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(88.4g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1711,16
55,1522,1347,1262,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, 重クロロホルム)δpp
m :1.82-1.93(1H,m),2.34(3H,s),2.35-2.82(7H,m),3.3
7-3.70(5H,m),3.91-4.05(1H,m),4.07-4.17(1H,m),4.23,
4.36(2H,m),4.64-4.77(1H,m),5.02-5.35(4H,m),7.43-7.
57(4H,m),8.18-8.26(4H,m)。
ロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン(105g )とトリフェニルフォスフィン
(55g )をテトラヒドロフラン(700ml)に溶か
し、氷冷下にジエチルアゾジカルボキシレート(36.5g)
のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、同温
度にて10分間撹拌した。次いで、メルカプト酢酸(15.
9g) のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、
室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
(1.5l)に溶かし、水、食塩水にて洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピル
エーテル(400ml)を加え、可溶部を抽出除去した。
この抽出操作を4度くり返したのち、残渣をシリカゲル
カラムクロマト(3kg)処理した。酢酸エチル−メタノ
ール混合溶媒(1:0→20:1)にて溶出し、所望の
画分を集めて濃縮した。無色粉末状の(2S,4S)−
4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジ
ニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(88.4g) を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1749,1711,16
55,1522,1347,1262,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, 重クロロホルム)δpp
m :1.82-1.93(1H,m),2.34(3H,s),2.35-2.82(7H,m),3.3
7-3.70(5H,m),3.91-4.05(1H,m),4.07-4.17(1H,m),4.23,
4.36(2H,m),4.64-4.77(1H,m),5.02-5.35(4H,m),7.43-7.
57(4H,m),8.18-8.26(4H,m)。
【0658】2−(2)−2(2S,4R)−4−ヒド
ロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン(321mg)を乾燥テトラヒドロフラン(3.2
ml) に溶解し、氷冷下トリエチルアミン (89μl)とメ
タンスルホニルクロリド (50μl)を加え、0〜5℃で
30分、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣
に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し、粉末状の(2S,4R)−4−メタンスルホ
ニルオキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(345mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1751,1710,16
54,1607,1523,1436,1406 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.22-3.01
(8H,m),3.06(3H,s),3.40-4.03(6H,m),4.25-4.47(2H,m),
4.84,4.89(1H,t×2,J=7.33Hz),5.04-5.37(5H,m),7.46,
7.50(2H,d ×2,J=8.79Hz),7.56(2H,d,J=8.79Hz),8.19-
8.26(4H,m) 。
ロキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボ
ニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン(321mg)を乾燥テトラヒドロフラン(3.2
ml) に溶解し、氷冷下トリエチルアミン (89μl)とメ
タンスルホニルクロリド (50μl)を加え、0〜5℃で
30分、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣
に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤
を留去し、粉末状の(2S,4R)−4−メタンスルホ
ニルオキシ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(345mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:1751,1710,16
54,1607,1523,1436,1406 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm :2.22-3.01
(8H,m),3.06(3H,s),3.40-4.03(6H,m),4.25-4.47(2H,m),
4.84,4.89(1H,t×2,J=7.33Hz),5.04-5.37(5H,m),7.46,
7.50(2H,d ×2,J=8.79Hz),7.56(2H,d,J=8.79Hz),8.19-
8.26(4H,m) 。
【0659】2−(2)−3 55%水素化ナトリウム
(26mg)を乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド(1.4ml)
に懸濁させ、氷冷下チオ酢酸 (51μl)を加え、室温で
30分撹拌した。先に2−(2)−2で得られた化合物
(340mg)の乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド(2m
l)溶液を加え、80〜90℃で4時間撹拌した。反応
液を室温にもどし、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、残渣を2−(2)−1と同様に精製すると(2
S,4S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−
1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(166mg)を得
た。このものは2−(2)−1において得られたものと
赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。
(26mg)を乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド(1.4ml)
に懸濁させ、氷冷下チオ酢酸 (51μl)を加え、室温で
30分撹拌した。先に2−(2)−2で得られた化合物
(340mg)の乾燥 N,N−ジメチルホルムアミド(2m
l)溶液を加え、80〜90℃で4時間撹拌した。反応
液を室温にもどし、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、残渣を2−(2)−1と同様に精製すると(2
S,4S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチル]−
1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(166mg)を得
た。このものは2−(2)−1において得られたものと
赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。
【0660】2−(2)−4 (2S,4S)−4−ア
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(1.63g) と4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.62g) を塩化メチレン(15ml)に
溶解し、氷冷下、クロロギ酸p−ニトロベンジル(1.10
g) の塩化メチレン(10ml)溶液を加え、同温度で2
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈
したのち炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)、水
(100ml)、食塩水(100ml)で順次洗浄した。溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=30/1
〜25/1で溶出した画分を合せて濃縮し、無色粉末状
の(2S,4S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.86g) を得
た。
セチルチオ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピペラジニルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン(1.63g) と4−ジメチ
ルアミノピリジン(0.62g) を塩化メチレン(15ml)に
溶解し、氷冷下、クロロギ酸p−ニトロベンジル(1.10
g) の塩化メチレン(10ml)溶液を加え、同温度で2
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈
したのち炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)、水
(100ml)、食塩水(100ml)で順次洗浄した。溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール=30/1
〜25/1で溶出した画分を合せて濃縮し、無色粉末状
の(2S,4S)−4−アセチルチオ−2−〔4−[2
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)オキシエチ
ル]−1−ピペラジニルカルボニル〕−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.86g) を得
た。
【0661】このものは2−(2)−1において得られ
たものと赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において一致した。
たものと赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において一致した。
【0662】2−(3)(2S,4S)−4−アセチル
チオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(140g )を1,4−ジオキサン(150m
l)に溶解し、10%−塩酸メタノール溶液(600m
l)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチル(1500ml)で希釈したのち、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、水(300ml)、食塩水(3
00ml)で順次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/メタノール=30/1〜20/1で溶出した画分
を合わせて濃縮し、無色粉末状の(2S,4S)−4−
メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(96.44g)を得た。
チオ−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカルボニ
ル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(140g )を1,4−ジオキサン(150m
l)に溶解し、10%−塩酸メタノール溶液(600m
l)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチル(1500ml)で希釈したのち、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、水(300ml)、食塩水(3
00ml)で順次洗浄した。溶剤を留去し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/メタノール=30/1〜20/1で溶出した画分
を合わせて濃縮し、無色粉末状の(2S,4S)−4−
メルカプト−2−〔4−[2−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)オキシエチル]−1−ピペラジニルカ
ルボニル〕−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(96.44g)を得た。
【0663】このものは1−(3)で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。
【0664】参考例91 (2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−ピロリジンカル
ボン酸 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−ピロリジンカルボン酸(0.97 g) をテトラヒドロフ
ラン(18ml)と1規定水酸化ナトリウム(3.6ml) に溶
かし、氷冷下、撹拌したこの溶液にジ−t−ブチルジカ
ーボネート(0.95 g) のテトラヒドロフラン溶液(4m
l)と1規定の水酸化ナトリウム(4.4ml)とを同時に少し
づつ滴下し、同条件下15分撹拌した。室温で更に1時
間撹拌した後、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、
反応液に1規定塩酸を加え、pHを2〜3に調整した。酢
酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮乾固することによ
り、標記化合物(1.33 g) を得た。標記化合物はn−ヘ
キサンで結晶化し、濾取するとmp80−82℃を有す
る結晶として得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmax cm-1:180
8,1732,1626,1586,1552,1509,1482,1436,1367,1325,131
5,1299,1286,1246,1221 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm :1.45
(9H,s),1.88-2.61(3H,m),3.03-3.34(2H,m),3.64-3.95(1
H,m),3.72(2H,s),3.80(3H,s),4.15-4.35(1H,m),6.85(2
H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz)。
−(4−メトキシベンジルチオ)−2−ピロリジンカル
ボン酸 (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−ピロリジンカルボン酸(0.97 g) をテトラヒドロフ
ラン(18ml)と1規定水酸化ナトリウム(3.6ml) に溶
かし、氷冷下、撹拌したこの溶液にジ−t−ブチルジカ
ーボネート(0.95 g) のテトラヒドロフラン溶液(4m
l)と1規定の水酸化ナトリウム(4.4ml)とを同時に少し
づつ滴下し、同条件下15分撹拌した。室温で更に1時
間撹拌した後、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、
反応液に1規定塩酸を加え、pHを2〜3に調整した。酢
酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮乾固することによ
り、標記化合物(1.33 g) を得た。標記化合物はn−ヘ
キサンで結晶化し、濾取するとmp80−82℃を有す
る結晶として得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmax cm-1:180
8,1732,1626,1586,1552,1509,1482,1436,1367,1325,131
5,1299,1286,1246,1221 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm :1.45
(9H,s),1.88-2.61(3H,m),3.03-3.34(2H,m),3.64-3.95(1
H,m),3.72(2H,s),3.80(3H,s),4.15-4.35(1H,m),6.85(2
H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/445 9360−4C 31/495 9360−4C 31/535 9360−4C 31/54 9360−4C 31/55 9360−4C (31)優先権主張番号 特願平4−91283 (32)優先日 平4(1992)4月10日 (33)優先権主張国 日本(JP) (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中山 英司 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 【化1】 を有する1−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
上許容される塩。式中、R1 は水素原子、置換基を有す
るかもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基または-C(=NH)R0 基(式中、R0は
水素原子または低級アルキル基を示す)を示し、R5 は
水素原子または生体内で加水分解を受けるエステル残基
を示す。Aは次の一般式からで示されるいずれかの
基を示す。一般式 【化2】 (式中、nは1,2,3のいずれかを示し、R2 は水素
原子、置換基を有するか有しない低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基または−C(=NH)R6基
(式中、R6 は水素原子、置換を有するかもしくは有し
ない低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロア
ルキル低級アルキル基を示す)を示し、R3およびR4
は環上の置換基を示し互に独立に水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ア
ミノ基、シアノ基またはカルバモイルオキシ基を示す。
ただし、R1 ,R2 ,R3 およびR4 が水素原子である
化合物(1)ならびにn=2,R1 ,R3 およびR4 が
水素原子、R2 がアルキル基である化合物(1)を除
く。)一般式 【化3】 (式中、mは0,1または2を示し、dは0または1を
示し、R7 は環上の置換基を示し、水素原子、置換基を
有するかもしくは有しない低級アルキル基、弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバ
モイルオキシ基、カルボキシ基またはカルバモイル基を
示す。R8 は水素原子、置換基を有するかもしくは有し
ない低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アル
キニル基を示し、R9 は水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、−C(=NH)R10 基(式中
R10は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低
級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
低級アルキル基を示す)またはR8 とR9 が結合した−
(CH2)SW(CH2)t −基(式中、sおよびtは1,2,3の
いずれかを示し、Wは単結合、酸素原子、硫黄原子また
は−NR22−基(R22は水素原子または低級アルキル基を
示す)を示す)を示す。)一般式 【化4】 (式中、lは0,1または2を示し、R7 は前述したも
のと同意義を示し、R11は水素原子または低級アルキル
基を示し、R12は水素原子、置換基を有するかもしくは
有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基または−C(=NH)R13 基(式中、R13は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アルキ
ル基を示す)を示す。)一般式 【化5】 (式中、iは1または2を示し、R14およびR15は互に
独立に水素原子または低級アルキル基を示し、R16は水
素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキ
ル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アル
キル基を示す。)一般式 【化6】 (式中、pは1,2または3を示し、R17およびR18は
互に独立に水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基またはR17とR18が結合した−(CH2)q
Y(CH2)r −基(式中、qおよびrは1,2,3のいずれ
かを示しYは単結合、酸素原子、硫黄原子、−NR23−基
(式中R23は水素原子または低級アルキル基を示す)を
示す)を示す。)一般式 【化7】 (式中、jおよびkは1または2を示し、R19は水素原
子または低級アルキル基を示す。)一般式 【化8】 (式中、gは0,1または2を示し、Zは環上の置換基
で 【化9】 一般式 【化10】 (式中、eおよびfは1または2を示し、R20およびR
21は水素原子または低級アルキル基を示す。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4142286A JP2559949B2 (ja) | 1991-06-04 | 1992-06-03 | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13154591 | 1991-06-04 | ||
JP34573791 | 1991-12-27 | ||
JP3052192 | 1992-02-18 | ||
JP3-131545 | 1992-04-10 | ||
JP4-91283 | 1992-04-10 | ||
JP9128392 | 1992-04-10 | ||
JP3-345737 | 1992-04-10 | ||
JP4-30521 | 1992-04-10 | ||
JP4142286A JP2559949B2 (ja) | 1991-06-04 | 1992-06-03 | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09527194A Division JP3199300B2 (ja) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05339269A true JPH05339269A (ja) | 1993-12-21 |
JP2559949B2 JP2559949B2 (ja) | 1996-12-04 |
Family
ID=27459269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4142286A Expired - Fee Related JP2559949B2 (ja) | 1991-06-04 | 1992-06-03 | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0518558B1 (ja) |
JP (1) | JP2559949B2 (ja) |
KR (1) | KR100247855B1 (ja) |
CN (1) | CN1030767C (ja) |
AT (1) | ATE170521T1 (ja) |
AU (1) | AU651887B2 (ja) |
CA (1) | CA2070305A1 (ja) |
CZ (1) | CZ167792A3 (ja) |
DE (1) | DE69226815T2 (ja) |
DK (1) | DK0518558T3 (ja) |
ES (1) | ES2120992T3 (ja) |
FI (1) | FI101226B1 (ja) |
HK (1) | HK1011980A1 (ja) |
HU (2) | HU218289B (ja) |
IE (1) | IE921796A1 (ja) |
IL (1) | IL102093A (ja) |
MX (1) | MX9202670A (ja) |
NO (1) | NO302475B1 (ja) |
NZ (1) | NZ243022A (ja) |
RU (1) | RU2093514C1 (ja) |
TW (1) | TW203612B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997041123A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Sankyo Company, Limited | Derives de 1-methylcarbapeneme |
US6037341A (en) * | 1994-07-06 | 2000-03-14 | Eisai Co., Ltd. | Carbapenem derivatives |
US6090802A (en) * | 1995-12-21 | 2000-07-18 | Sankyo Company, Limited | 1- Methylcarbapenem derivatives |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
HU218676B (hu) * | 1992-03-11 | 2000-10-28 | Sankyo Co. Ltd. | Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
GB9304156D0 (en) * | 1992-03-26 | 1993-04-21 | Zeneca Ltd | Antibiotic compounds |
CA2099818A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
EP0581502B1 (en) * | 1992-07-21 | 1998-10-21 | Zeneca Limited | Antibiotic carbapenem compounds |
AU4912393A (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives |
GB9515975D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0923545A1 (en) | 1996-08-17 | 1999-06-23 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
AU1415500A (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-26 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
GB9930318D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
GB9930317D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
DE60237528D1 (de) | 2001-09-14 | 2010-10-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative |
CN101367814B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰哌啶取代的培南衍生物 |
US8236792B2 (en) * | 2008-05-23 | 2012-08-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor |
IL261782B2 (en) | 2016-03-16 | 2024-07-01 | Orchid Pharma Ltd | Carbapenem compounds, preparations containing them and their uses |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
ES2051700T3 (es) * | 1986-03-27 | 1994-07-01 | Sumitomo Pharma | Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama. |
CA2036163C (en) * | 1990-02-14 | 2001-06-19 | Makoto Sunagawa | Novel beta-lactam compounds and their production |
NZ237191A (en) * | 1990-02-23 | 1992-12-23 | Sankyo Co | 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions |
TW198034B (ja) * | 1990-03-27 | 1993-01-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
HU218676B (hu) * | 1992-03-11 | 2000-10-28 | Sankyo Co. Ltd. | Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
-
1992
- 1992-06-03 NO NO922185A patent/NO302475B1/no unknown
- 1992-06-03 FI FI922561A patent/FI101226B1/fi active
- 1992-06-03 IL IL10209392A patent/IL102093A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-03 AU AU17390/92A patent/AU651887B2/en not_active Ceased
- 1992-06-03 CZ CS921677A patent/CZ167792A3/cs unknown
- 1992-06-03 JP JP4142286A patent/JP2559949B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 CA CA002070305A patent/CA2070305A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-03 RU SU5052110/04A patent/RU2093514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 NZ NZ243022A patent/NZ243022A/xx unknown
- 1992-06-04 ES ES92305130T patent/ES2120992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 CN CN92108826A patent/CN1030767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 MX MX9202670A patent/MX9202670A/es unknown
- 1992-06-04 KR KR1019920009702A patent/KR100247855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 EP EP92305130A patent/EP0518558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 TW TW081104407A patent/TW203612B/zh active
- 1992-06-04 DK DK92305130T patent/DK0518558T3/da active
- 1992-06-04 DE DE69226815T patent/DE69226815T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 HU HU9201871A patent/HU218289B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 AT AT92305130T patent/ATE170521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE179692A patent/IE921796A1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00604P patent/HU211822A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113088A patent/HK1011980A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6037341A (en) * | 1994-07-06 | 2000-03-14 | Eisai Co., Ltd. | Carbapenem derivatives |
US6090802A (en) * | 1995-12-21 | 2000-07-18 | Sankyo Company, Limited | 1- Methylcarbapenem derivatives |
WO1997041123A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Sankyo Company, Limited | Derives de 1-methylcarbapeneme |
US5977097A (en) * | 1996-04-26 | 1999-11-02 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2093514C1 (ru) | 1997-10-20 |
CA2070305A1 (en) | 1992-12-05 |
CN1030767C (zh) | 1996-01-24 |
MX9202670A (es) | 1993-01-01 |
ES2120992T3 (es) | 1998-11-16 |
DE69226815T2 (de) | 1999-05-20 |
FI101226B (fi) | 1998-05-15 |
HU9201871D0 (en) | 1992-08-28 |
FI101226B1 (fi) | 1998-05-15 |
AU651887B2 (en) | 1994-08-04 |
IL102093A0 (en) | 1993-01-14 |
AU1739092A (en) | 1993-03-11 |
KR100247855B1 (ko) | 2000-05-01 |
CN1069494A (zh) | 1993-03-03 |
NZ243022A (en) | 1993-07-27 |
EP0518558B1 (en) | 1998-09-02 |
TW203612B (ja) | 1993-04-11 |
DE69226815D1 (de) | 1998-10-08 |
FI922561A0 (fi) | 1992-06-03 |
FI922561A (fi) | 1992-12-05 |
JP2559949B2 (ja) | 1996-12-04 |
KR930000515A (ko) | 1993-01-15 |
IL102093A (en) | 1996-12-05 |
NO922185L (no) | 1992-12-07 |
ATE170521T1 (de) | 1998-09-15 |
HU218289B (en) | 2000-07-28 |
NO302475B1 (no) | 1998-03-09 |
NO922185D0 (no) | 1992-06-03 |
HU211822A9 (en) | 1995-12-28 |
IE921796A1 (en) | 1992-12-16 |
DK0518558T3 (da) | 1999-05-31 |
EP0518558A1 (en) | 1992-12-16 |
HK1011980A1 (en) | 1999-07-23 |
HUT61551A (en) | 1993-01-28 |
CZ167792A3 (en) | 1995-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05339269A (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体 | |
JP2754679B2 (ja) | 3―ピロリジニルチオ―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸化合物 | |
JP2748500B2 (ja) | 3―アルケニル―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸化合物 | |
JP2792103B2 (ja) | 3―ピロリジニルチオ―1―アザビシクロ[3.2.0]ヘプト―2―エン―2―カルボン酸化合物 | |
CA2028176A1 (en) | Carbapenem compounds | |
EP0882728B1 (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
RU2097383C1 (ru) | Производные карбапенема и способ их получения | |
NZ525934A (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
JP3199300B2 (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体 | |
RU2162088C2 (ru) | 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
JP2955276B2 (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤 | |
JP2965922B2 (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体 | |
EP1340756A1 (en) | Novel beta-lactam compounds and proecss for producing the same | |
JP3384768B2 (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬 | |
JP3344662B2 (ja) | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体 | |
RU2160737C2 (ru) | Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия | |
JPH07157483A (ja) | カルバペネム化合物 | |
JPH06145173A (ja) | 1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸化合物 | |
JPH04211083A (ja) | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体 | |
JPH10168081A (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体 | |
JPH0641131A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
JPH04234886A (ja) | 1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |