HU211822A9 - 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics - Google Patents

1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics Download PDF

Info

Publication number
HU211822A9
HU211822A9 HU95P/P00604P HU9500604P HU211822A9 HU 211822 A9 HU211822 A9 HU 211822A9 HU 9500604 P HU9500604 P HU 9500604P HU 211822 A9 HU211822 A9 HU 211822A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydrogen
group
pyrrolidin
Prior art date
Application number
HU95P/P00604P
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Yasuda
Isao Kawamoto
Eiji Nakayama
Rokuro Endo
Satoshi Ohya
Yukio Utsui
Katsuhiko Watanabe
Masao Miyaucchi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU211822A9 publication Critical patent/HU211822A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(54) 1-Metil-karbapenem-származékok, előállításuk és alkalmazásuk antibiotikumként
Az átmeneti oltalom az 1-42. és 47. igénypontokra vonatkozik.
HU 211 822 A9
A leírás terjedelme: 106 oldal (ezen belül 16 lap ábra)
HU 211 822 A9
7-METIL-KARBAPENEM-SZÁRMAZÉKOK, ELŐÁLLÍTÁSUK ÉS ALKALMAZÁSUK ANTIBIOTIKUMKÉNT
A találmány háttere
Atalálmány új 1-metil-karbapenem-származékokra vonatkozik, amelyek kitűnő antibiotikus hatásúak és in vivő rendkívül stabilak. A találmány kiterjed ezen vegyületeket fertőzések kezelésére és megelőzésére felhasználó eljárásokra és készítményekre, valamint a vegyületek előállítási eljárásaira is.
A karbapenem vegyületek a penicillinekkel rokon, jól ismert vegyületek, amelyeket már alkalmaztak antibiotikumként vagy ajánlottak antibiotikumként való alkalmazásra. Közös alapszerkezetük az (A) képlettel jellemezhető.
Ebben a képletben a karbapenem vegyületekre jellemzően fontos helyeket megszámoztuk, és a számozásnál azt a rendszert követtük, amelyet az irodalomban általában alkalmaznak és amelyeket mi is használunk a találmány vegyületei esetében. AIUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) Szerves Kémiai Nevezéktan! Bizottsága (Commission on Nomenclature of Organic Chemistry) ajánlásaival összhangban a találmány szerinti vegyületek elnevezése félszisztematikus, a fenti karbapenem szerkezetet véve alapul.
Azok a karbapenem antibiotikumok, amelyek az 1-es helyzetben nem tartalmaznak helyettesítőt, potenciálisan nagyon hasznos vegyületek, mivel rendkívüli antibakteriális hatást fejtenek ki. Sajnos azonban ezek a vegyületek kémiailag nem stabilak, és ráadásul in vivő érzékenyek a dehidropeptidáz I enzimre. A dehidropeptidáz I olyan enzim, amely a karbapenem antibiotikumok béta-laktám gyűrűjét hidrolizálja, és amely az emlősök szövetében, például a vesekéregben található. Ez az enzim felelős sok, egyébként értékes béta-laktám antibiotikum nagymértékű lebomlásáért állatokban, beleértve az embereket, így jelentősen csökkenti azok értékét. Ezen hátrányok ellenére ezek a karbapenem antibiotikumok növekvő mértékben kerülnek alkalmazásra bakteriális fertőzések kezelésében. Ilyen típusú, jellegzetes és közismert antibiotikum a (B) képletű tienamicin.
Az antibiotikum in vivő lebomlása demonstrálható azáltal, hogy a vizeletben a vegyületet magát (a lebomlási termékeivel ellentétben) kis mennyiségben lehet megtalálni: ezt a tienamicin esetében leírták [H. Kropp és munkatársai. Antimicrob. Agents, Chemother. 22,62 (1982); és S. R. Norrby és munkatársai, ibid., 23, 300 (1983)].
Noha azt találták, hogy az 1-helyzetben (általában metilcsoporttal) helyettesített karbapenem vegyületek nem mutatnak ilyen érzékenységet in vivő dehidropeptidáz I enzimre, az eddig előállított ilyen típusú vegyületek közül nagyon soknak nincs kielégítő hatása. Ezért nagyon kívánatosnak tekintik olyan karbapenem antibiotikum előállítását, amelynél a tienamicin jó hatása a dehidropeptidáz I enzimmel szembeni in vivő rezisztenciával párosul.
Napjainkban már nagyon sok karbapenem vegyület ismert. Néhányat például a 126 587, 182 213 és 333 175 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetnek. A 182 213 és 333 175 számú európai közrebocsátási iratokból olyan vegyületek ismerhetők meg, amelyekben egy tio-pirrolidinilcsoportot és egy, a gyűrű szénatomjához kapcsolódó helyettesítőjét alkiléncsoport köt össze, így ezek a vegyületek eltérnek a találmány szerinti vegyületektől, mivel ezekben nincs kapcsoló karbonilcsoport. A 126 587 számú európai közrebocsátási irat vegyületei viszont karboxil-tio-pirrolidinil-béta-laktám vegyületek, és úgy gondoljuk, hogy ezek a találmány vegyületeihez legközelebb álló ismert vegyületek. Azonban a találmány szerinti vegyületek szingifikánsan jobb hatást mutatnak, mint az ismertek.
A találmány rövid összefoglalása
A találmány célja tehát új 1-metil-karbapenemszármazékok rendelkezésre bocsátása.
A találmány további célja hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek antibiotikus hatásúak.
A találmány egy még további célja, olyan vegyületeket találni, amelyek értékes antibiotikus hatást fejtenek ki és a dehidropeptidáz I enzimmel szemben in vivő jó ellenállóképességget mutatnak.
A találmánynak az előzőekben nem említett céljai és előnyei a leírásból válnak nyilvánvalóvá.
A találmány szerinti vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik az (I) képlettel jellemezhetők, amelyben
R1 hidrogénatom;
helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1- 6 szénatomos alkilcsoport, amely az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített,
2- 6 szénatomos alkenilcsoport,
2-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy
-C=(NH)R° képletű csoport, amelyben R° jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
A jelentése (Al), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) és (A8) képletű csoport, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenilcsoport,
2-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy -C(=NH)R6 képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoport;
R\ R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (d) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
HU 211 822 A9 halogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport,
-CONRaRb, -OCONRaRb vagy -NRaRb képletű csoport, amelyekben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy cianocsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy
2- 6 szénatomos alkinilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
-C(=NH)R'° képletű csoport, amelyben R10 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
3- 7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoport; vagy
R8 és R9 együtt egy -(CH2)S-W-(CH2),- általános képlető csoportot alkot, amelyben W jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR22 képletű csoport, amelyben R-2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és és t értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3;
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R12 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
2-6 szénatomos alkenilcsoport.
2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy
-C(=NH)R13 képletű csoport, amelyben
R13 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
R14és R15 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R16 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
R17 és R18 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R17 és R18 együtt -(CH2)q-Y-(CH2)r- képletű csoportot alkot, amelyben
Y jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR23 képletű csoport, amelyben R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá q és r értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 1, 2 vagy 3;
R19, R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport;
d értéke 0 vagy 1;
e, f i, j és k értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 1 vagy 2;
q, l és m értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 0, 1 vagy 2; és nés p értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 1, 2 vagy 3;
azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése (Al) képletű csoport, akkor
R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatomtól eltérő, ha R1 hidrogénatomot jelent; és
R1, R3 és R4 mindegyike hidrogénatomtól eltérő, ha R2 alkilcsoportot jelent;
az (a) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, oxigénatomok (amelyek oxocsoportot képeznek), 1-6 szénatomos alkilcsoportok, továbbá -CONRaRb, OCONRaRb és -NRaRb képletű csoportok (amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti) közül vannak megválasztva;
a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, -CONRaRb, -OCONRaRb és -NRaRb általános képletű csoportok (amelybekben Ra és Rb jelentése a fenti), szulfamoilcsoportok, ureidocsoportok, szulfocsoportok, 1-6 szénatomos alkanoilcsoportok, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok és 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok közül vannak megválasztva;
a (c) helyettesítők halogénatomok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és 3-7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoportok közül vannak megválasztva;
és a (d) helyettesítők hidroxilcsoportok, cianocsoportok, -CONRaRb, -OCONRaRb és -NRaRb általános képletű csoportok (amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti), karboxilcsoportok, halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül vannak megválasztva.
A találmány tárgyát képezik olyan gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígítóanyagokkal vagy adjuvánsokkal együtt tartalmazzák egy antibiotikum hatásos mennyiségét,
HU 211 822 A9 ahol az antibiotikum az (I) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyike.
A találmány továbbá eljárást szolgáltat mikrobiális, főként bakteriális fertőzések állatokban, például emlősökben, így emberekben való kezelésére és megelőzésére, amely abban áll, hogy az állatnak az antibiotikum hatásos mennyiségét beadjuk, ahol az antibiotikumot az (I) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül választjuk meg.
A találmány ezen vegyületek előállítási eljárásaira is kiterjed, amelyeket részletesebben a későbbiekben ismertetünk.
A találmány részletes ismertetése
Ha a találmány szerinti vegyületekben R1, R2, R3, R4, R\ R6, R7 ,R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 és R23 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport lehet, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metilpentil-. 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimelilbutil-, 1.1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2.3-dimetil-butil-. 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösek az 1—4 szénatomos alkilcsoportok, még előnyösebbek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoportok, és legelőnyösebb a metilcsoport.
Amikor R° jelent 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ez is hasonlóképpen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos csoport, például a metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-. terc-butil-. pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metilbutil-, 1-etil-propil-. 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-. 2.3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport lehet. Ezek közül az 1—4, méginkább az 1-3 szénatomos csoportokat részesítjük előnyben, ezek a metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és tercbutilcsoportok, még előnyösebben metil-, etil-, és propilcsoportok és a legelőnyösebben a metilcsoport.
Ha R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R16, R17 vagy R18 helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportortot jelent, ez egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, előnyösen egyenes szénláncú 1-6 szénatomos, előnyösebben 1—4 szénatomos csoport, amelyre példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és izohexilcsoportokat említjük. Ezek közül az 1-3 szénatomosakat részesítjük előnyben, amelyek közül a metil-, etil- és propilcsoport előnyös és a metil-, etilcsoport a legelőnyösebb. A helyettesítők a fentebb meghatározott és példával az alábbiakban szemléltetett (a), (b), (c) és (d) helyettesítők közül választhatók meg. A helyettesítők számát illetően nincs különösebb megkötés. csak a helyettesítő helyzetek száma és az esetleges térbeli gátlás jelenthet korlátozó tényezőt. Általában azonban 1-3 helyettesítő jelenléte előnyös, és egyetlen helyettesítő rendszerint a legelőnyösebb.
Ha R’, R2, R8 vagy R12 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, ez egyenes vagy elágazó szénatomos és 2-6, előnyösen 3 vagy 4 szénatomos lehet, ilyen például a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és 5-hexenilcsoport, amelyek közül a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil-, és butenilcsoport az előnyös és az allil-, és 2-metil-allilcsoport a legelőnyösebb.
R1, R2, R8 vagy R12 jelentésében a 2-6 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és 2-6, előnyösen 3 vagy 4 szénatomos csoport, ilyen például az etinil-, propargil- (2-propinil-)- 1-propinil-, 1-butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-metil-2-propinil-, 1-pentinil-, 2-pentiniI-, 3-pentiniI- és 4-pentiniIcsoport, amelyek közül a propinil- és butinilcsoportok előnyösek, a propargil- és 2-metil-propinilcsoport a legelőnyösebb.
Amikor R6, R10, R13, R16 vagy a (c) helyettesítők jelentése cikloalkilcsoport, ez 3-7 gyűrűszénatomos lehet, amelyre példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot említjük, ezek közül a ciklopropil, ciklobutil- és ciklopentilcsoport előnyös, és a ciklopropilcsoport a legelőnyösebb.
Az R3, R4, R7, (a), (b), (c) vagy (d) helyettesítők jelentésében a halogénatom fluor, klór, bróm- vagy jódatom, előnyösebben fluor, klór- vagy brómatom és legelőnyösebben fluor- vagy klóratom lehet.
Az alkilcsoport Ra és Rb jelentésében egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-4 szénatomos lehet, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- és terc-butilcsoport. Ezek közül az 1-2 szénatomos alkilcsoportokat részesítjük előnyben, legelőnyösebb a metilcsoport. Előnyös esetben azonban Ra és Rb egyaránt hidrogénatomot jelent. A -CONRaRb, OCONRaRb és -NRaRb képletnek megfelelő csoportok előnyös képviselői az amino-, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-, metil-butil-amino-, karbamoil-, metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietilkarbamoi!-, metil-etil-karbamoil-, metil-butil-karbamoil-, karbamoil-oxi-, metil-karbamoil-oxi-, etil-karbamoil-oxi-, propil-karbamoil-oxi, butil-karbamoiloxi-, dimetil-karbamoil-oxi- dietil-karbamoil-oxi-, metil-etil-karbamoil-oxi és metil-butil-karbamoil-oxicsoport, amelyek közül az amino-, karbamoil- és a karbamoil-oxicsoportok előnyösek.
Amikor R8 és R9 együtt -(CH-2)s-W(CH2)t- általános képletű csoportot jelent, ebben W jelentése szénszén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy egy >NR22 képletű csoport lehet, az utóbbiban R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá í és t értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3. Ebben az esetben R8 és R9 nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportot képezhet a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, W előnyösen szén-szén egyes kötést jelent, (s+t) értéke 3 és 6 közötti, előnyösebben
HU 211 822 A9 és 5 közötti egész szám, legelőnyösebben 4 vagy 5. Amikor W jelentése oxigénatom, kénatom vagy >NR22 képletű csoport, (s+t) értéke 2 és 5 közötti, előnyösebben 2 és 4 közötti egész szám, legelőnyösebben 3 vagy
4. Ezen előnyös tartományon belül 5 és t mindegyike előnyösen 1 vagy 2. Ilyen -(CH^-W-jCHJ,- általános képletű csoportok a következők:
-(CH2)4-;
-(CH2)5-;
-(CH2)-O-(CH2)2-;
-(CH2)2-O-(CH2)2-;
-(CH2)-S-(CH2)2-;
-(CH2)2-S-(CH2)2-;
-(CH2>NH-(CH2)2-;
-(CH2)2-NH-<CH2)2-;
-(CH2)-NMe-(CH2)2-; és -(CH2)2-NMe-(CH2)2-; amelyekben Me metilcsoportot jelent.
Amikor R'7 és R18 együtt -(CH2)q-W(CH2)r- csoportot képez, ebben Y jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy egy >NR23 képletű csoport lehet, az utóbbiban R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és q és r értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3. Ebben az esetben R17 és R18 nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportot alkotnak a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Ha Y jelentése szén-szén egyes kötés, (q+r) értéke 3 és 6 közötti, még előnyösebben 3 és 5 közötti egész szám, legelőnyösebben 4 vagy 5. Ha Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy >NR23 képletű csoport, akkor (q+r) értéke előnyösen 2 és 5 közötti, előnyösebben 2 és 4 közötti egész. szám. legelőnyösebben 3 vagy 4. Ezen előnyös tartományon belül q és r mindegyike előnyösen 1 vagy
2. Ilyen -(CH2)q-W-(CH2)r- képletű csoportok például a következők:
-(CH->)4-;
-(CHj),-;
-(CH2j-O-(CH2)2-·,
-(CH2)2-O-(CH2),-;
-(CH2^S-(CH2)2-;
—(CH2)i—S—(CH->)2-:
-(CH2ÚNH-(CH2)2-;
-(CH2)2-NH-{CH2)2-;
-(CH->)-NMe-{CH2)2-; és -(CH2)2-NMe-(CH2)2-; amelyekben Me metilcsoportot jelent.
Az (a), (b), (c) és (d) helyettesítők jelentésében az
1-6 szénatomos alkoxicsoport hasonlóképpen egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6 szénatomos, előnyösen
1- 4 szénatomos lehet, ilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-,
2- metil-butoxi-, 1-etil-propoxi, 4-metil-pentil-oxi-, 3metil-pentil-oxi, 2-metil-pentil-oxi-, 1-metil-pentiloxi-, 3,3-dimetil-butoxí-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-. 1.2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi-,
2,3-dimetil-butoxi-, 2-etil-butoxi-, hexil-oxi és izohexil-oxicsoport. Ezek közül az 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat részesítjük előnyben, amelyek közül előnyösek a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropxi-. butoxi-, izobutoxi- és terc-butoxicsoportok, még előnyösebb a metoxi-, etoxi és proproxicsoport, és legelőnyösebb a metoxicsoport.
Amennyiben a (b) helyettesítő alkanoilcsoportot jelent, az alkanoilcsoport 1-6 szénatomos, előnyösen 14 szénatomos, többek között formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril- és hecanoilcsoport lehet, amelyek közül az acetil- és propionilcsoport még előnyösebb, és az acetilcsoport a legelőnyösebb.
A (b) helyettesítő jelentésében az alkanoil-aminocsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butirilamino-, izobutiril-amino-, pivaloil-amino-, valeril-amino- és hexanoil-aminocsoport lehet, amelyek közül az acetilamino- és propionil-aminocsoport előnyösebb, és az acetil-aminocsoport a legelőnyösebb.
Amikor a (b) helyettesítő alkanoil-oxicsoportot jelent, ez 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, például formil-oxi-, acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi, pivaloil-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi- és hexanoil-oxicsoport lehet, amelyek közül az acetil-oxiés a propionil-oxicsoport előnyösebb és az acetil-oxicsoport a legelőnyösebb.
A (b) helyettesítő jelentésében az 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6, előnyösen 1—4 szénatomos lehet, példaként a metil-tio, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutiltio-, szek-butil-tio-, tercbutil-tio-, pentil-tio-, izopentiltio-, neopentil-tio-, 2-metil-butil-tio-, 1 -etil-propil-tio-, 4-metil-pentil-tio-, 3-metil-pentil-tio-, 2-metil-pentiltio-, 1-metil-pentil-tio-, 3,3-dimetil-butil-tio-, 2,2-dimetil-butil-tio-, 1,1 -dimetil-butil-tio-, 1,2-dimetil-butil-tio-, 1,3-dimetil-butil-tio-, 2,3-dimetil-butil-tio-, 2etil-butil-tio-, hexil-tio- és izohexil-tiocsoportot említjük. Ezek közül előnyösek az 1-4 szénatomosak, még előnyösebbek az 1-3 szénatomosak, előnyösek a metiltio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio- és terc-butil-tiocsoportok, még előnyösebbek a metil-tio-, etil-tio- és propil-tio-csoportok, legelőnyösebb a metil-tiocsoport.
Amikor a (b) helyettesítő 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoport, az előzőekhez hasonlóan ez is egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos csoport lehet, ilyen például a metilszulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropilszulfinil-, butil-szulfinil-, izobutil-szulfinil-, szek-butilszulfinil-, terc-butil-szulfinil-, pentil-szulfinil-, izopentil-szulfinil-, neopentil-szulfinil-, 2-metil-butil-szulfinil-, 1 -etil-propil-szulfinil-, 4-metil-pentil-szulfinil-, 3metil-pentil-szulfinil-, 2-metiI-pentil-szulfinil-, 1-metil-pentil-szulfinil-, 3,3-dimetil-butil-szulfinil-, 2,2-dimetil-butil-szulfinil-, 1,1-dimetil-butil-szulfinil-, 1,2dimetil-butil-szulfinil-, 1,3-dimetil-butil-szulfinil-, 2,3dimetil-butil-szulfinil-, 2-etil-butil-szulfinil-, hexilszulfinil- és izohexil-szulfinilcsoport. Ezek közül 1-4, még inkább az 1-3 szénatomosakat részesítjük előnyben. Előnyösek a metil-szulfini)-, etil-szulfinil-, propilszulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, izobutilszulfinil- és terc-butil-szulfinilcsoportok, még előnyö5
HU 211 822 A9 sebb a metil-szulfinil-, etil-szulfinil- és propil-szulfinilcsoport, legelőnyösebb a metil-szulfinilcsoport.
A (b) helyettesítők jelenlétében az 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok szintén egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoportok lehetnek, ilyen például a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, szek-butilszulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, izopentil-szulfonil-, neopentil-szulfonil-, 2-metil-butilszulfonil-, 1-etil-propil-szulfonil-, 4-metil-pentil-szulfonil-, 3-metil-pentil-szulfonil-, 2-metil-pentil-szulfonil-, 1-metil-pentil-szulfonil-, 3,3-dimetil-butil-szulfonil-, 2,2-dimetil-butil-szulfonil-, 1,1-dimetil-butil-szulfonil-, 1,2-dimetil-butil-szulfonil-, 1,3-dimetil-butilszulfonil-, 2,3-dimetil-butil-szulfonil-, 2-etil-butil-szulfonil-, hexil-szulfonil- és izohexil-szulfonilcsoport. Ezek közül 1-4 szénatomos, még inkább az 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoportokat részesítjük előnyben. Előnyös a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutilszulfonil- és terc-butil-szulfonilcsoportok, még előnyösebb a metil-szulfonil-, etil-szulfonil- és propil-szulfonilcsoport. legelőnyösebb a metilszulfonilcsoport.
Az (I) képletű vegyületek a karbapenem-váz 3helyzetében karboxilcsoportot tartalmaznak, és ezen kívül - az R\ R4, R7 csoport, az (a), (b) és (d) helyettesítők jelentésétől függően - még egy vagy további karboxilcsoportot tartalmazhatnak. Az ilyen karboxilcsoportok természetesen sókat és észtereket képezhetnek. amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Ezen sók és észterek jellegével kapcsolatban nincsenek különösebb megszorítások, kivéve, ha gyógyászati célra készülnek, mert akkor gyógyászatilag elfogadhatóaknak kell lenniük. Amikor nem gyógyászati alkalmazásra, hanem például más és esetleg hatásosabb vegyületek előállításának közbenső termékeiként kerülnek előállításra, még ez a megkötés sem érvényes. Az észterek közül általában azokat részesítjük előnyben, amelyek az emlős szervezetében hidrolizálni képesek. Ezek az észterek a szakirodalomban jól ismertek. A sókra leírtakhoz hasonlóan bármely észter használható, azonban, ha a vegyület gyógyászati alkalmazásra készül, gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. Az alkalmas észtercsoportok például a következők:
1-20 szénatomos alkilcsoportok, előnyösebben 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyeket például az R1 és más csoportok jelentésével kapcsolatban említettünk, és magasabb szénatomszámú alkilcsoportok, amelyek a szakterületen jól ismertek, például heptil-, oktil-, nonil-, decil-, tridecil-, pentadecil-, oktadecil-, nonadecilés ikozilcsoportok, de legelőnyösebb a metil-, etil- és terc-butilcsoport;
3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, például az R6 és más csoportokkal kapcsolatban felsoroltak;
aralkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomos és az arilrészt 6-14 szénatomos aromás csoport, az utóbbi helyettesített vagy helyettesítetlen lehet, és ha helyettesített, a későbbiekben meghatározott és példákkal illusztrált (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, noha a helyettesítetlen csoportok előnyösebbek; ilyen aralkilcsoport például a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-naftil-metil-, 2naftil-metil-, 2-(l-naftil)-etil-, 2-(2-naftil)-etil-, benzhidril- (azaz difenil-metil)- trifenil-metil-, bisz(o-nitro-fenil)-metil-,9-antril-metil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 4-brómbenzil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-metoxi-benil- és a piperonilcsoport;
alkenilcsoportok, például azok, amelyeket R1 és más csoportok jelentésével kapcsolatban korábban definiáltunk és példaként említettünk, de ezek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek, és ha helyettesítettek, a korábbiakban meghatározott (a) helyettesítők legalább egyikével helyettesítettek; előnyös többek között az allil-, 2-klór-allil- és a 2-metallilcsoport;
halogénezett 1-6 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek alkilrésze az R1 és más csoportok jelentésével kapcsolatban korábban meghatározott és példával szemléltetett lehet; és a halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, ilyen a 2,2,2triklór-etil-, 2-halogén-etil- (például 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-jód-etil-), 2,2-dibróm-etilés 2,2,2-tribróm-etilcsoport;
helyettesített szilil-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész az R1 és más csoportok jelentésével kapcsolatban korábban meghatározott és példával szemléltetett alkilcsoport, és a szililcsoportnak legfeljebb három helyettesítője van, amelyek 1-6 szénatomos alkilcsoportok és fenilcsoportok közül vannak megválasztva, és a fenilcsoportok helyettesítetlenek vagy a későbbiekben meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, ilyen például a 2-(trimetil-szililj-etilcsoport;
fenilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy előnyösen legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acil-aminocsoporttal - helyettesítettek, ilyen a fenil-, tolil- és benzamido-fenilcsoport;
fenacilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesítettek, ilyen maga a fenacilcsoport vagy a p-bróm-fenacilcsoport;
gyűrűs és nem gyűrűs terpenilcsoportok, például geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen m- és p-mentil-), tujil-, karil-, pinanil-, bomil-, norkaril-, norpinanil-, norbornil-, mentenil-, kamfenil- és norbornenilcsoport;
alkoxi-metilcsoportok, amelyekben az alkoxirész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és egyetlen helyettesítetlen alkoxicsoporttal helyettesített lehet, ilyen a metoxi-metil-, etoxil-metil-, propoxi-metil-, izopropoximetil-, butoxi-metil- és metoxi-etoxi-metilcsoport;
alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az acilcsoport előnyösen alkanoil-, még előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az alkilrész 2-6, előnyösen 2-4 szénatomos, ilyen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1 -(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxietil-, l-(ízobutiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, 2metil-1 -(pivaloil-oxi)-propil-, 2-(pivaloil-oxi)-propil-, 1 -(izobutiril-oxi)-etil-,
HU 211 822 A9 l-(izobutiril-oxi)-propil-, Ι-acetoxi-propil-, 1-acetoxi-2-metil-propil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(propionol-oxi)-propil-, 2-acetoxi-propil- és l-(butiril-oxi)etilcsoport;
cikloalkilcsoporttal helyettesített alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az acilcsoport alkanoilcsoport, és még előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, a cikloalil-szubsztituens 3-7 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen a (ciklohexil-acetoxi)-metil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-etil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil-l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, (ciklopentil-acetoxi)-metil-, 1(ciklopentil-acetoxi)-etil-, l-(ciklopentil-acetoxi)-propil- és 2-metil-l-(ciklopentil-acetoxi)-propilcsoport;
alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, különösen l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoportok, amelyekben az alkoxirész 1-10, előnyösen 1-6 és még előnyösebben 1-4 szénatomos, és az alkilrész 1-6, előnyösen 1—4 szénatomos, ilyen az(l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(szek-butoxil-karbonil-oxi)etil-, l-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-[(l-etil-propoxi)-karbonil-oxi]-etil- és l[(l,l-dipropil-butoxi)-karbonil-oxij-etilcsoport és más alkoxi-karbonil-alkilcsoportok, amelyekben mind az alkoxicsoport és alkilcsoport Ιό, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen a 2-metil-1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)propil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil- és etoxikarbonil-oxi-metilcsport;
cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- és cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilcsoport
3-10. előnyösen 3-7 szénatomos, mono- vagy policiklusos és adott esetben legalább egy (előnyösen csak egy) 14 szénatomos alkilcsoporttal (például a fentebb említett alkilcsoportok egyikévei) helyettesített, és az alkilcsoport 1-6, előnyösebben 1—4 szénatomos, például a fentebb említett alkilcsoportok egyike, és legelőnyösebben metil-, etil- vagy propilcsoport, ilyen például az 1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklohexil-oxi-karboniloxi-metil-. ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexi-oxi-karbonil-oxi)etil-, l-(ciklo-hexil-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentiloxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)etil-, 1 -(cikloheptil-karbonil-oxi)-etil-, 1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklopentil-oxi-karboniloxi-metil-, 2-metil-1 -(1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)propil-, l-(l-metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(lmetil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2metil-l-(l-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1-(1metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(l-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)propil-, 2-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, l-(l-metilcikJopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(1 -metil-ciklopentilkarbonil-oxi)-propil-, adamantil-oxi-karbonil-oxi-metil-, adamantil-karbonil-oxi-metil-, l-(adamantil-oxi-karbobil-oxi)-etil és l-(adamantil-karbonil-oxi)-etilcsoport;
cikloalkil-alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxicsoport egyetlen cikloalkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkilcsoport 3-10, előnyösen 3-7 szénatomos és mono- vagy policiklusos, ilyen a ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklopropilmetoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi)-etil- és az l-(ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport;
terpenil-karbonil-oxi-alkil- és terpenil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben a terpenilcsoport jelentése a fenti és előnyösen gyűrűs terpenilcsoport, például l-(mentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(mentilkarbonil-oxi)-etil-, mentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, mentil-karbonil-oxi-metil-, 1 -(3-pinanil-oxi-karboniloxi)-etil-, l-(3-pinanil-karbonil-oxi)-etil-, 3-pinaniloxi-karbonil-oxi-metil- és 3-pinanil-karboxi-oxi-metilcsoport;
5-alkil- vagy 5-fenil-[amely adott esetben az alábbiakban meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített]-(2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-alkilcsoportok, amelyekben mindegyik alkilcsoport (amelyek lehetnek azonosak és különbözőek) 1-6, előnyösen 1^4 szénatomos, például (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5(terc-butoxi)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és l-(5metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-etilcsoport; és más, különösen olyan csoportok, amelyek in vivő könnyen eltávolíthatók, ilyen a ftalidil-, indanil- és 2oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzodioxalén-4-ilcsoport.
A fenti csoportok közül különösen azokat részesítjük előnyben, amelyek in vivő könnyen eltávolíthatók, és legelőnyösebbek az alifás acil-oxi-alkil-, alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-, ftalidil- és (5-hely ettesített) 2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoportok.
Az R3, R4, R7, (a), (b) és (d) helyettesítők karboxilcsoport jelentése esetében az előnyös észtercsoportok az alkilcsoportok, azaz amikor a karboxilcsoportok helyén alkoxi-karbonilcsoport áll, ilyen a metoxi-barbonil-, etoxi-barkbonil- vagy propoxi-karbonilcsoport.
A korábban említett (e) helyettesítők közé a következők tartoznak:
1-4 szénatomos alkilcsoport, mint amilyeneket az Ra és Rb jelentésével kapcsolatban az előzőekben említettünk;
1-4 szénatomos alkoxiesoportok, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- és terc-butoxicsoport;
1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész az Ra és Rb jelentésével kapcsolatban említett csoportok egyike és a halogénatom például az R3 vonatkozásában megadott, ilyen csoport például a klór-metil-, fluor-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, 2-klór-eiil-, 2-fluoretil-, 2-bróm-etil-, 2-jód-etil-, trifluor-metil-2,2,2-triklóretil-, 3-fluor-propil- és 4-klór-butilcsoport;
1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportok, így metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, propilén-dioxi- és trimetiléndioxiesoport;
HU 211 822 A9 halogénatomok, amelyeket például R3 vonatkozásában kapcsolatban említettünk;
ciano- és nitrocsoportok.
így a találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (la) képletűek, mely képletben R1 és Ajelentése a fenti és R5 hidrogénatom vagy észtercsoport, előnyösen in vivő hidroliálható észtercsoport, még előnyösebben alifás-acil-oxi-alkil-, alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-, ftlalidil- vagy (5-helyettesített-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport.
Különösen azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R5 hidrogénatom, (5-helyettesített 2oxo-l,3-dioxilén-4-il)-metil-, 1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilvagy l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek bázisokkal is sókat képezhetnek. Ilyen sókra példaként az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és lítiummal; az alkáliföldfémekkel, így a báriummal és kalciummal; más fémekkel, így a magnéziummal és alumíniummal; szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, diizopropilaminnal, ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal; és bázikus aminosavakkal, így lizinnel vagy argininnel alkotott sókat említjük. Ha a találmány szerinti vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, akkor savaddíciós sókat is képezhetnek. Ilyen savaddíciós sók például az ásványi savakkal, különösen a hidrogénhalogenidekkel (így a hidrogén-fluoriddal, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval; kevés szénatomos alkán-szulfonsavakkal, így a metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval; aril-szulfonsavakkal, így benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval; szerves karbonsavakkal, így ecetsavval, fumársavval. borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval. tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval; és aminosavakkal, így glutaminsavval vagy aszpartámsavval képzett sók.
R1 jelentésében az előnyös atomok és csoportok többek között a következők: hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoportok (így például a metil-, etil- és propilcsoport); 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoportok. amelyeknél a helyettesítő az alábbiakban meghatározott (a’) helyettesítők egyike; 3 vagy 4 szénatomos alkelnilcsoportok (így például az allilcsoport); 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoportok (így például a propargilcsoport); és a formimidoil- és acetimidoilcsoport.
Az (a’) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, karbamoil-oxicsoportok, cianocsoportok, halogénatomok (például fluoratomok), 1-3 szénatomos alkoxicsoportok (például metoxi- vagy etoxicsoport), aminocsoportok, és mono- és dialkil-aminocsoportok (amelyekben mindegyik alkilcsoport 1-3 szénatomos, ilyen a metil-amino- vagy dimetil-aminocsoport) lehetnek.
Ha az (I) és (la) képletű vegyületekben, gyógyászatilag elfogadható sóikban és észtereikben A jelentése (Al) képletű csoport, zi értéke előnyösen 2 vagy 3.
Ebben az esetben, továbbá R2 jelentése előnyösen a következő:
hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítő az alábbiakban meghatározott (b’) helyettesítők egyike, így például helyettesített metil-, etilvagy propilcsoport;
vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, így például allilcsoport;
vagy 4 szénatomos alkinilcsoport, így páldául propargilcsoport; vagy
-C(=NH)R6 képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom; helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport; halogénatomok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül adott esetben legalább eggyel helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például klór-metil-, metoxi-metil- vagy ciklopropilmetilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropilcsoport.
Az előzőekben említett (b’) helyettesítők többek között hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok; karbamoilcsoportok; karbamoil-oxicsoportok; cianocsoportok; szulfamoilcsoportok; ureidocsoportok; szulfocsoportok; 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxicsoportok; 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, például metoxi-karbonilcsoport; 2-4 szénatomos alkanoilcsoportok, például acetilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-amino csoportok, például acet-amidocsoport; 2—4 szénatomos alkanoil-oxicsoportok, például acetoxicsoport; aminocsoportok; mono- és dialkil-aminocsoportok, amelyekben mindegyik alkilcsoport 1-3 szénatomos, például metil-amino- és dimetil-aminocsoport; 1-3 szénatomos alkil-tiocsoportok, például melil-tiocsoport; 1-3 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok, például metil-szulfunil-csoport; 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, például metil-szulfonilcsoport; mono- vagy dialkil-karbamoilcsoportok. amelyekben mindegyik alkilcsoport 1-3 szénatomos, például metil-karbamoil- vagy dimetil-karbamoilcsoport; és mono- vagy dialkil-karbamoil-oxicsoporlok, amelyekben mindegyik alkilcsoport 1-3 szénatomos, például metil-karbamoil-oxi- vagy dimetil-karbamoiloxicsoport.
Ha továbbá Ajelentése (Al) képletű csoport R3 és R4 azonos vagy különböző lehet, és mindegyik hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metilvagy etilcsoport), hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxilcsoportok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, aminocsoportok, karbamoilcsoportok és halogénatomok közül legalább eggyel helyettesített, 1-3 szénatomos alkilcsoport, például hidroximetil-, metoxi-metil-amino-metil-, karbamoil-metil vagy fluor-metilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (1) és (la) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyekben Ajelentése (Al) képletű csoport, és abban n értéke 2;
HU 211 822 A9
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-etilcsoport, 2karbamoil-etilcsoport, karboxi-metilcsoport, karbamoil-metil-csoport, 2-fluor-etilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
R3 és R4 azonos vagy különöző jelentéssel hidrogénatom, metilcsoport, karbomoilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, fluormetilcsoport, fluor-metilcsoport vagy amino-metilcsoport.
Az (I) és (la) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben A jelentése (Al) képletű csoport, és n értéke 3;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, karboxi-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, 2-hdiroxi-etilcsoport vagy 2-fluor-etiI-csoport; és
R3 és R4 azonos vagy különböző jelentéssel hidrogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, hidroxi-metilcsoport, fluormetilcsoport vagy amino-metilcsoport.
Az (I) és (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik legelőnyösebb csoportjába azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben A jelentése (Al) képletű csoport, és ebben:
n értéke 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R2 hidrogénatom, 2-hidroxi-etilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R? jelentése hidrogénatom; és
R4 jelentése metilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, hidroxi-metilcsoport, fluor-metilcsoport vagy amino-metilcsoport.
Az (I) és (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egy másik legelőnyösebb csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben A jelentése (Al) képletű csoport, és ebben:
n értéke 3
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport, vagy acetimidoilcsoport;
R2 jelentése formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, karboxi-metilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport vagy 2fluor-etilcsoport; és
R3 és R4 azonos vagy különböző jelentésű és mindegyik hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy cianocsoport.
Ha az (I) vagy (la) képletű vegyületekben, gyógyászatilag elfogadható sóikban és észtereikben A jelentése (A2) képletű csoport, akkor d értéke 0 vagy 1 és m értéke 0, 1 vagy 2. Ebben az esetben előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, amelyekben
R7 jelentése hidrogénatom; karboxilcsoport; karbamoilcsoport;
1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport; vagy hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxi csoporttal), karbamoilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomos alkilcsoport, például helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport.
Azok közül a vegyületek közül, amelyekben A jelentése (A2) általános képletű csoport, azokat is előnyösnek tartjuk, amelyekben
R8 jelentése hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, például helyettesített metil-, etil-, vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom);
vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport; vagy vagy 4 szénatomos alkinilcsoport, például propargilcsoport.
Ebben az esetben R9 jelentése előnyösen: hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, például helyettesített metil-, etil-, vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom);
vagy -(C=NH)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, például helyettesített metil-, etil-, vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport) vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom); 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például cikobutilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport, amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, például ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil- vagy ciklobutilmetilcsoport.
Más esetben R8 és R9 együtt (CH2)S-W-(CH2)képletű csoportot alkot, ahol W jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy egy >NR22 képletű csoport, amelyben R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), s értéke 1, 2 vagy 3 és t értéke 2.
Azok közül a találmány szerinti (I) vagy (la) képle9
HU 211 822 A9 tű vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben A (A2) képletű csoportot jelent, különösen előnyösek azok, amelyekben: d értéke 0 vagy 1;
m értéke 0, 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, halogénatom (például fluor- vagy klóratom), karboxilcsoport, karbomoilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport;
R8 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsopoert, karboxi-metilcsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport (például allilcsoport), 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport (például propargilcsoport), 2-halogén-etilcsoport (például 2-fluor-etilcsoport), 2-hidroxi-etilcsoport, 2-(1-3 szénatomosjalkoxi-etilcsoport (például 2-metoxi-etilcsoport), vagy 2-amino-etilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, vagy etilcsoport), fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport, acetomidoilcsoport, 2-halogén-etilcsoport (például 2-fluor-etilcsoport), 2hidroxi-etilcsoport, 2-(1-3 szénatomos)alkoxi-etilcsoport (például 2-metoxi-etilcsoport) vagy 2-amino-etil-csoport; vagy
R8 és R9 együtt -(CHJ4-;
-(CHJ,-:
-(CH->)->-O-(CH->)->-;
-(CH2)2-S-(CH2)2-;
-(CH2)2-NH-(CH2)2-; vagy -(CH2)2-NCH3-(CH2)2csoportot alkot.
Az A helyén (A2) képletű csoportot tartalmazó (I) és (la) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül legelőnyösebbek azok. amelyekben:
d értéke 0;
m értéke 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), karbamoilmetilcsoport, karboxi-metilcsoport, 2-fluor-etilcsoport vagy 2-hidroxi-etilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport vagy 2-fluor-etilcsoport.
Abban az esetben, amikor A (A3) képletű csoportot jelent. 1 értéke 0, 1 vaga 2. R7 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport.
R11 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport.
R12 jelentése szintén előnyösen: hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport, karbamoilcsoport), karbamoil-oxicsoport, karboxicsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom);
vagy 4 szénatomos alkenilcsoport (például allilcsoport);
vagy 4 szénatomos alkinilcsoport (például propargilcsoport); vagy -C(=NH)R13 képletű csoport, ahol
R13 jelentése hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szas alkilcsoport, így például helyettesített metil-. etil- vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport) vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom);
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropilcsoport vagy ciklobutilcsoport; vagy
1- 3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, például a ciklopropilmetil-, ciklopropil-etil- vagy ciklobutil-metilcsoport.
Az A helyén (A3) képletű csoportot tartalmazó (I) vagy (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül előnyös csoportot alkotnak azok, amelyekben:
l értéke 0, 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom;
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, 3 vagy 4 szénatomotos alkenilcsoport (például allilcsoport), 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport (például propargilcsoport), formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, 2-halogén-etilcsoport (például
2- fluor-etilcsoport), 2-hidroxi-etilcsoport, 2-alkoxietilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-3 szénatomos (például 2-metoxil-etilcsoport) vagy 2-aminoetilcsoport.
A találmány szerinti olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek. gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben A (A3) képletű csoportot jelet, azok a legelőnyösebbek, amelyeknél: l értéke 1 vagy 2;
HU 211 822 A9
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom;
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 metilcsoport; és R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, 2fluor-etilcsoport vagy 2-hidroxi-etilcsoport. Azokban a találmány szerinti vegyületekben, amelyekben A (A4) képletű csoportot jelent, i értéke 1 vagy
2. R14 és R15 azonos vagy különböző lehet, és előnyösen mindegyik hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, így például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. Emelett mi azokat a vegyületeket részesítjük előnyben, amelyeknél
R16 jelentése hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport) vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom);
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport. amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, például a ciklopropilmetil-. ciklopropil-etil- vagy ciklobutil-metilcsport. Az A helyén (A4) képletű csoportot tartalmazó (I) vagy (la) képletű, találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél: i értéke 1 vagy 2; és
R1, R14, R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metilvagy etilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent. Az olyan (I) és (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben A jelentése (A4) képletű csoport, azok a legelőnyösebbek, amelyekben:
i értéke 1; és
R1, R14 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Azokban a találmány szerinti vegyületekben, amelyekben Ajelentése (A5) képletű csoport, p értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 2.
R17 és R18 azonos vagy különböző lehet, és előnyösen mindegyik: hidrogénatom;
1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport;
helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport) vagy halogénatom (például fluor- vagy klóratom). Más esetben R17 és R18 együtt előnyösen -(CH2)qY-(CH2)r- képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom vagy >NR23 képletű csoport, ahol R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), továbbá q és r jelentése egyaránt 2 vagy 3.
Azok közül a találmány szerinti (I) vagy (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyek képletében A (A5) általános képletű csoportot jelent, azok előnyösek, amelyekben p értéke 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, forminidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
R17 és R18 azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), 2-halogén-etilcsoport (például 2-fluor-etilcsoport) vagy 2-hidroxi-etilcsoport; vagy
R17 és R18 együtt -(CH2)4-;
-(CH2),-;
-(CH2)2-O-(CH2)2-;
-(CH2)2-S-(CH2)2-;
-(CH2)2-NH-(CH2)2-; vagy -(CH2)2-NCH3-(CH2)2képletű csoportot alkot.
Az A helyén (A5) képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti (I) és (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül legelőnyösebbek azok, amelyeknél:
p értéke 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
R17 és R18 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Azokban a találmány szerinti vegyületekben, amelyekben Ajelentése (A6) képletű csoport, j és k értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, és előnyösen mindkettő 2; és
R19 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- és etilcsoport). Az A helyén (A6) képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek, gyógyászatilag elfogadható észtereik közül azok alkotnak egy előnyös csoportot, amelyeknél:
j és k értéke egyaránt 2;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
R19 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport).
A találmány szerinti olyan (I) és (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben Ajelentése (A6) képletű csoport, azok a legelőnyösebbek, amelyekben j és k közül mindkettő értéke 2; és
R1 és R19 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Azokban a találmány szerinti vegyületekben, ame11
HU 211 822 A9 lyekben A (A7) általános képletű csoportot jelent, q értéke 0, 1 vagy 2.
Az ilyen vegyületekben Z jelentése előnyösen 1imidazoilcsoport, 1,2,4-triazol-l-Besöpört vagy 1,2,3triazol-l-ilcsoport.
Az A helyén (A7) képletű csoportot tartalmazó (I) vagy (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egy előnyös csoportját azok alkotják, amelyeknél:
q értéke 0, 1 vagy 2;
R! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és Z jelentése 1-imidazolilcsoport, 1,2,4-triazol-l-Besöpört vagy 1,2,3-triazol-l-ilcsoport.
Azon találmány szerinti, (I) vagy (la) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben A jelentése (A7) általános képletű csoport, azok sorolhatók a legelőnyösebbek közé, amelyeknél:
q értéke 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és Z jelentése 1-imidazolilcsoport, 1,2,4-triazol-l-Besöpört vagy 1,2,3-triazol-l-ilcsoport.
Abban az esetben, amikor a találmány szerinti vegyületekben A jelentése (A8) képletű csoport, e és f értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, és előnyösen mindkettő értéke 1. R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző lehet, és előnyösen mindegyik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil- vagy propilcsoport.
Az A helyén (A8) képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül előnyös csoportot alkotnak azok, amelyeknél:
e és f értéke egyaránt 1;
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. így például metil-, etil-, vagy propilcsoport.
A találmány szerinti olyan (1) és (la) képletű vegyületek. gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül, amelyekben A (A8) általános képletű csoportot jelent, azok a legelőnyösebbek, amelyeknél: e és f értéke egyaránt 1;
R1 hidrogénatom vagy metilcsoport;
R20 hidrogénatom; és
R21 hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az összes vegyület közül, beleértve az előnyöseket és a legelőnyösebbeket, azokat részesítjük előnyben, amelyekben R5 hidrogénatom, azaz az (I) képletű vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek molekulájukban szükségszerűen tartalmaznak néhány asszimmetriás szénatomot, és így optikai izomereket képeznek. Noha ezeket mind egyetlen molekulaképlet szemlélteti, a találmány magába foglalja mind az egyes, elkülönített izomereket, mind azok elegyeit, beleértve racemátjaikat is. Amikor sztereospecifikus szintézist vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket alkalmazunk, közvetlenül az egyes izomereket állíthatjuk elő; ha viszont az izomerek elegyét kapjuk, azokból az egyes izomkereket a szokásos rezolválási eljárásokkal különíthetjük el.
Az izomerek közül különösen azok előnyösek, amelyekben a szénatomok konfigurációja megegyezik a tienamicin szénatomjainak konfigurációjával, azaz az 1-helyzetben R, az 5- és 6-helyzetben S, és a hidroxilcsoporttal helyettesített 6-helyzetű oldallánc alfa-helyzetében R.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek jellemző példáit és azokban a különböző helyettesítők jelentéseit az 1-8. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac acetil
Acim acetimidoil
All allil
Azp perhidroazepinil (=homopiperazinil)
Azt azetidinil
Cár karbamoil
Et etil
Főim formimidoil
Imaz imidazolidinil
Imid imidazolil
Me metil
Mec metoxikarbonil
Mór morfolino
Pip píperidil
Piz piperazinil
Prg propargil (=2-propinil)
Pyrd pirrolidinil
Sam szulfamoil
Thz perhidro-1,4-tiazin-4-il (=tiomorfolino)
Ur ureido
1. Táblázat
A vegyület száma R1 A
1-1 Me 1-Azp
1-2 H 4-(HOOCCH2)-1-Azp
1-3 El 1-Azp
1-4 2-FEt 1-Azp
1-5 2-HOEt 1-Azp
1-6 All 1-Azp
1-7 H 4-(2-HOEt)-1 -Azp
1-8 H 4-(CarCH2)-l-Azp
1-9 H 4-(2-CarOEt)-1 -Azp
1-10 H 4-( 3-sulfoPr)-1 -Azp
1-11 H 4-Acim-l-Azp
1-12 H 4-Foim-1-Azp
1-13 HOOCCH2- 1-Azp
1-14 CarCH2- 1-Azp
1-15 2-CarOEt- 1-Azp
1-16 Me 4-(HOOCCH2)-l-Azp
HU 211 822 A9
A vegyület száma R1 A
1-17 Me 4—(CarCH2)-l-Azp
1-18 Me 4-(2-CarOEt)~ 1 -Azp
1-19 Me 4-Me-l-Azp
1-20 H 4-( 2-FEt)-1-Azp
1-21 Me 4-{ 2-FEt)-1-Azp
1-22 Me 4-(3-sulfoPr)-1 -Azp
1-23 Me 4-A11-1-Azp
1-24 Me 4-Et-l-Azp
1-25 Prg 1-Azp
1-26 H 4-Prg-l-Azp
1-27 (NCCH2)- 1-Azp
1-28 H 4-(NCCH2)- 1-Azp
1-29 Et 4-(HOOCCH2)-l-Azp
1-30 2-FEt 4-(HOOCCH2)-l-Azp
1-31 2-HOEt 4-(HOOCCH2)-1-Azp
1-32 CarCH2- 4-(HOOCCH2)-l-Azp
1-33 All 4-(HOOCCH2)-l-Azp
1-34 HOOCCH,- 4-(HOOCCH2)-l-Azp
1-35 H 4—(SamCH2)-l-Azp
1-36 2-NH2Et 1-Azp
1-37 2-NH,Et 4—(HOOCCH2)-l-Azp
1-38 H 4-(2-NH2Et)- 1-Azp
1-39 H 4-[2-NH(Me)Et]-l-Azp
1-40 H 4-(2-NMe2Et)-l-Azp
1—11 H 4-(AcCH2)-l-Azp
1-42 H 4-(2-AcOEt)-1-Azp
1-43 2-MeOEt 1-Azp
1-44 H 4—( 2-MeOEt)-1 -Azp
1-45 2-NMe2Et 1-Azp
1-46 2-NH(Me)Et 1-Azp
1-47 H 4—(2-UrEt)-l 1-Azp
1-48 H 4-[2-NH(Ac)Et]-l-Azp
1-49 H 4—(MecCH2)-l-Azp
1-50 H 4-(MeSCH2)-l-Azp
1-51 H 4-MeSOCH2)- 1-Azp
1-52 H 4—(MeSO2CH2)-l-Azp
1-53 Me 4-[(MeCar)CH2)-l-Azp
1-54 Me 4-[2-(diMeCar)Et]-l-Azp
1-55 Me 4-[2-(MeCarO)Et]-1 -Azp
1-56 Me 4-[2-(diMeCaiO)Et]-1 -Azp
1-57 Me 4-Foim-l-Azp
1-58 Me 4-Acim-l-Azp
1-59 Et 4-Acim-l-Azp
1-60 Me 1-Piz
1-61 Me 4-Me-l-Piz
A vegyület száma R1 A
1-62 H 4-(HHOCCH2)-l-Piz
1-63 H 4-(CarCH2)-l-Piz
1-64 H 4-(2-CarOEt)-l-Piz
1-65 H 4-(2-HOEt)-l-Piz
1-66 H 3-Me-1-Piz
1-67 H 3,5-di Me-1-Piz
1-68 H 2,5-diMe-l-Piz
1-69 Me 3_Me-1-Piz
1-70 H 4-(HOOC CH2)-3-Me-1 Piz
1-71 H 4-(3-sulfoPr)-l -Piz
1-72 Me 4-{HOOC CH2)-1-Piz
1-73 Me 3-Me-4-(HOOC CH2>-1 Piz
1-74 H 4-Foim-l-Piz
1-75 H 4-Acim- 1-Piz
1-76 Me 4—Főim-1-Piz
1-77 Me 4— Acim-l-Piz
1-78 H 3-Me-4-Foim-1 -Piz
1-79 H 3-Me-4-Acim-1-Piz
1-80 Me 3,5-diMe-l-Piz
1-81 Me 2,5-diMe-1-Piz
1-82 Et 1-Piz
1-83 Et 3-Me-l-Piz
1-84 2-HOEt 1-Piz
1-85 2-HOEt 3-Me-l-Piz
1-86 HOOC CH2- 1-Piz
1-87 HOOC CH2- 3-Me-l-Piz
1-88 CarCH2- 1-Piz
1-89 CarCH2- 3-Me-l-Piz
1-90 Me 3-Me-4-Foim-1-Piz
1-91 Me 3-Me-4—Acim-1 -Piz
1-92 H 3-CH2F- 1-Piz
1-93 Me +CH2F-1-Piz
1-94 2-FEt 1-Piz
1-95 2-FEt 3-Me-l-Piz
1-96 All 1-Piz
1-97 All 3-Me-l-Piz
1-98 2-NH2Et 1-Piz
1-99 2-NH2Et 3-Me-l-Piz
1-100 H 4-(2-NH2Et)-l-Piz
1-101 Me 4-(2-NH2Et)- 1-Piz
1-102 H 2-Me-1-Piz
1-103 H 2-Me-4-Foim-1 -Piz
1-104 H 2-Me-4-Acim-l -Piz
HU 211 822 A9
A vegyület száma R1 A
1-105 H 2,5-diMe-4-Foim-l-Piz
1-106 H 2,5-diMe-4-Aci m-1 -Piz
1-107 H 3,5-diMe^4-Foim-l-Piz
1-108 H 3-Car-l-Piz
1-109 H 2-Car-l-Piz
1-110 H 3-HOOC-1-Piz
1-111 H 3-HOMe-l-Piz
1-112 H 3-Car-4-Foim-1 -Piz
1-113 H 3-Car-4-Acim-l-Piz
1-114 H 3-{MeOCH2)-4-Foim-1 -Piz
1-115 H 3-(MeOCH2)-4-Acim-lPiz
1-116 H 3-(NH2CH2)-l-Piz
1-117 H 3-íCarCH2)-l-Piz
1-118 H 3-(CarCH2)-4-Foim-l-Piz
1-119 H 4—[Et C(=NH)-]-l-Piz
1-120 H 4—[CH2C1 C(=NH)-]-1 -Piz
1-121 H 4-[MeOCH2C(=NH)-]_lPiz
1-122 H 4-[EtC(=NH)-]-l-Azp
1-123 H 4—[CH2C)C(=NH)-]-l-Azp
1-124 H 4_[MeO CH2 C(=NH)-]-lAzp
1-125 H 4-[cPrCH2C(=NH)-)-lPiz
1-126 H 4-[cPrC(=NH)-]-l-Piz
1-127 H 4-[cPrCH2C(=NH)-]-lAzp
1-128 H 4-[cPrC(=NHH-l-Ázp
1-129 H 3-Acim-l-Imaz
1-130 H 3-Foim-l-Imaz
1-131 H 3,3-diMe-l-Piz
1-132 H 6-HO-l-Azp
1-133 H 4-Foi m-6-Η 0-1 - Azp
1-134 H 4-Acim-6-HO-1 -Azp
1-135 H 3-HOMe-4-Foim-1-Piz
1-136 H 3-HOMe—4-Acim-l-Piz
1-137 H 4-Acim-6-F-1 -Azp
1-138 H 4-Foim-6-F-1 -Azp
1-139 H 6-NH2-l-Azp
1-140 H 3-CH2F-4-Acim-1 -Piz
1-141 H 3-CH2F-4-Foim-l-Piz
1-142 H 3-CN-4-Acim-1 -Piz
1-143 H 3-CN-4-Foim-l -Piz
1-144 H 4-Foi m-6-CN-1 - Azp
1-145 H 4-Acim-6-CN-l-Azp
A vegyület száma R> A
1-146 H 4-Foim-6-CarO-1 -Azp
1-147 H 6-CarO-l-Azp
1-148 Me 3-Acim-l-lmaz
1-149 CH2F- 4-Acim-l-Piz
1-150 ch2f- 4-Foim-l-Piz
1-151 ch2f- 4 Acim-l-Azp
1-152 ch2f- 4-Foim-l-Azp
1-153 ch2f- 3-Me-4—Acim-1 -Piz
1-154 ch2f- 3-Me-4—Foim-1 -Pi z
1-155 ch2f- 2-Me-4-Acim-1 -Piz
1-156 ch2f- 2-Me-4-Foim-1 -Pi z
1-157 ch2f- 1-Azp
1-158 ch2f- 6-HO-l-Azp
1-159 ch2f- 1-Imaz
1-160 ch2f- 3-HOMe-l-Piz
1-161 ch2f- 1—Piz
1-162 ch2f- 3-Me-1-Piz
1-163 ch2f- 3,3-diMe-l-Piz
1-164 ch2f- 2-Me-l-Piz
1-165 ch2f- 2,5-diMe-l-Piz
1-166 Főim 1—Piz
1-167 Acim 1-Piz
1-168 Főim 4-Foim-l-Piz
1-169 Főim 4-Acim-l-Piz
1-170 Acim 4-Foim-1-Piz
1-171 Acim 4-Acim-l-Piz
1-172 Főim 1-Azp
1-173 Acim 1-Azp
1-174 Főim 4—Főim-1-Azp
1-175 Főim 4-Acim-l-Azp
1-176 Acim 4-Foim- 1-Azp
1-177 Acim 4-Acim-l-Azp
1-178 Főim 3-Me-1-Piz
1-179 Főim 2-Me-1-Piz
1-180 Acim 3-Me-1-Piz
1-181 Acim 2-Me-1-Piz
1-182 Főim 3-HOMe-l-Piz
1-183 Acim 3-HOMe-l-Piz
1-184 ch2f- 3-HOM3-l-Piz
1-185 H 2-HOMe-4-Acim-1 -Piz
1-186 H 2-HOM e-4-Foim-1 -Pi z
1-187 Főim 2-HOMe-4-Foim-1 -Piz
1-188 Me 2-Me-4-Acim-1 -Pi z
1-189 Me 2-Me-4-Fo i m-1-Pi z
HU 211 822 A9
2. Táblázat
A vegyület száma R1 A
2-1 H 3-(AcimNH)-]-Pyrd
2-2 H 3-(FoimNH)-l-Pyrd
2-3 H 3-(AcimNHe)-l-Pyrd
2-4 H 3-(FoimNMe)-l-Pyrd
2-5 H 3-NH(Et)-l-Pyrd
2-6 H 3-NH(Me)-l-Pyrd
2-7 H 3-NEt2-l-Pyrd
2-8 H 3-NH(2-FEt)-l-Pyrd
2-9 H 3-NH2-l-Pyrd
2-10 H 3-NMe2-l-Pyrd
2-11 H 3-(-1 -Pyrd)-1 -Pyrd
2-12 H 3-Mor-l-Pyrd
2-13 H 3-Thz-l-Pyrd
2-14 H 3-[N(Acim) (2-FEt)]-l-Pyrd
2-15 H 3-[N(Foim) (2-FEt)]—1-Pyrd
2-16 H 3-[EtC(=NH)-NH-]-1 -Pyrd
2-17 H 3-[ClCH2C(=NH)-NH-]-l-Pyrd
2-18 H 3-[MeOCH2C(=NH)-NH-]-lPyrd
2-19 H 4-(Acim-NH-)-l-Pip
2-20 H 4-(Foim-NH-)-l -Pip
2-21 H 4-[Acim-N(Me)-]-l-Pip
2-22 H 4-[Foim-J(Me)-]-l-Pip
2-23 H 3-1 Acim-NH-)-l -Pip
2-24 H 3-(Foim-NH-)-l -Pip
2-25 H 4-( Acim-NH-CH2-f 1 -Pip
2-26 H 4-(Foim-NH-CH2-)-1 -Pi p
2-27 H 4-( Acim-NMe-CH2)-l -Pip
2-28 H 4-(Foim-NMe-CH2)-l-Pip
2-29 H 3-[N(Foim) 2-FEt)]-l-Pyrd
2-30 H 3-[N(Foim) (AH)]—1—Pyrd
2-31 H 3-[N(Foim) (Prg)J-l-Pyrd
2-32 H 3-[cPrCH2C(=NHNH-]-l-Pyrd
2-33 H 3-[cPrC(=NH)NH]-l-Pyrd
2-34 H 4-|cPr· CH2C(=NH)NH-]-i-Pip
2-35 H 4-[cPrC(=NH)NH-]-l-Pip
2-36 H 4-[MeO CH2 C(=NH)-NH-]-lPip
2-37 Me 3-NH2-l-Pyrd
2-38 Me 3-(Acim-NH-)-1 -Pyrd
2-39 Me 3-(Foim-NH-)-1 -Pyrd
2-40 H 3-[(CarCH2) (Acim)N-]-l-Pyrd
2-41 H 3-[(CarCH2) (Foim)N-]-l-Pyrd
2-42 H 3—[(2—FEt) (Acim)N-]-l-Pyrd
A vegyület száma R1 A
2-43 H 3—[(2—FEt) (Foim)N-]-l-Pyrd
2-44 H 3-[(2-HOEt) (Acim)N-l-l-Pyrd
2-45 H 3-[(2-HOEt) (Foim)N-]-l-Pyrd
2-46 H 3-(l-Piz)-l-Pyrd
2-47 H 3-(4-M e-1 -Piz)-1 -Pyrd
2-48 H 4-[(2-FEt) (Acim)N-]-l-Pip
2-49 H 4-[(2-FEt) (Foim)N-l-l-Pip
2-50 4-[(CarCH2) (Foim)N-]-l-Pip
2-51 H 4-[(2-HOEt) (Foim)N-l-l-Pip
2-52 H 3—[(2—FEt) (Foim)N-]-l-Pip
2-53 H 3-[(2HOEt) (Foim)N-]-l-Pip
2-54 H 3-[(CarCH2) (Foim)N-]-l-Pip
2-55 H 3-NH2-l-Azt
2-56 H 3-(Foim-N Η-)-1 -Azt
2-57 H 3-( Acim-NH-)-1 -Azt
2-58 H 34NH2CH2)-1-Pyrd
2-59 H 3-[(Acim-NH-)CH2]-l-Pyrd
2-60 H 3-[(Foim-NH-)CH2]-l-Pyrd
2-61 H 3-(HN2CH2)-l-Azt
2-62 H 3-l(Acim-NH-)CH2]-l-Azt
2-63 H 3-[(Foim-NH-)CH2]-l-Azt
2-64 Me 3-NH2-l-Azt
2-65 Me 3-( Acim-NH-)-l -Azt
2-66 Me 3-(Foim-NH-)-1 -Azt
2-67 Me 4-(Acim-NH-)-l-Pip
2-68 Me 4-(Foim-NH-)-l-Pip
2-69 Me 3-(Acim-NH-)-]-Pip
2-70 Me 3-(Foim-NH-)-l-Pip
2-71 H 3-NH2-4-HO-l-Pyrd
2-72 Me 3-NH2—4-HO-l-Pyrd
2-73 H 3-( Aci m-NH-)-4-HO-1 -Pyrd
2-74 H 3-(Foim-NH-)-4-HO-l -Pyrd
2-75 H 4-NH2-3-HO-l-Pip
2-76 H 3-NH2-4-HO-l-Pip
2-77 H 4-(Acim-NH-)-3-HO-l-Pip
2-78 H 4-(Foim-NH-)-3-HO-l-Pip
2-79 H 3-(Acim-NH-)-4-HO-! -Pip
2-80 H 4-(Acim-NH-)-2-Car-l-Pyrd
2-81 H 4-(Acim-NH-)-2-HOMe-l -Pyrd
2-82 H 4-(Acim-NH-)-2-Me-l-Pyrd
2-83 H 4-( Acim-NH-)-2-CH2F-1 -Py rd
2-84 H 4-(Acim-NH)-2-CN-l-Pyrd
2-85 H 4—(Acim-NH-)-2-CH2CN-lPyrd
2-86 H 3-CarO-4-NMe2-1 -Pyrd
HU 211 822 A9
3. Táblázat
A vegyület száma R‘ A
2-87 ch2f- 3-NH2-l-Pyrd
2-88 ch2f- 3-NH2—4—HO-l-Pyrd
2-89 ch2f- 3-( Aci m-NH-)-1 -Py rd
2-90 ch2f- 3-(Foi m-NH-)-1 -Py rd
2-91 ch2f- 3-(Acim-NH-)-l-Azt
2-92 ch2f- 3-(Foim-NH-)-l-Azt
2-93 ch2f- 3-NH2-l-Azt
2-94 ch2f- 4-NH2-l-Pip
2-95 ch2f- 3-NH2-l-Pip
2-96 ch2f- 3-NH2-4-HO-l-Pip
2-97 ch2f- 4-NH2-3-HO-l-Pip
2-98 ch2f- 3-NH(Me)-l-Pyrd
2-99 Főim 3-NH2-l-Pyrd
2-100 Acim 3-NH2-l-Pyrd
2-101 Főim 3-(Foi m-NH-)-1 -Py rd
2-102 Főim 3-( Aci m-NH-}-]-Pyrd
2-103 Acim 3-(Foim-NH-)-l-Pyrd
2-104 Acim 3-(Acim-NH-)-l-Pyrd
2-105 Főim 3-NH2-l-Azt
2-106 Acim 3-NH2-l-Azt
2-107 Főim 3-(Foim-N H-)-l -Azt
2-108 Főim 3-(Acim-NH-)-l-Azt
2-109 Acim 3-(Foim-NH-)-l -Azt
2-110 Acim 3-(Acim-N H—)— 1 -Azt
2-111 Főim 3-NH(Me)-l-Azt
2-112 Acim 3-NH(Me)-l-Azt
2-113 Főim 3-(Foim-NMe)-l-Pyrd
2-114 Főim 3-(Acim-NMe)-l-Pyrd
2-115 Acim 3-( Fői m-N M e)-1 -Pyrd
2-116 Acim 3-(Acim-NMe)-l-Pyrd
2-117 Főim 4-(Acim-NH-)-l-Pip
2-118 Főim 4-(Foim-NH-)-l -Pip
2-119 Acim 4— (Acim-NH-)-l-Pip
2-120 Acim 4-(Foim-NH-)-l-Pip
2-121 CH2F- 4-(Acim-NH-)-l-Pip
2-122 ch2f- 4-(Foi m-NH-)-1-Pip
2-123 Főim 4-NH2-l-Pip
2-124 Acim 4-NH2-l-Pip
2-125 Főim 3-NH2-l-Pip
2-126 Acim 3-NH2-l-Pip
2-127 Főim 3-(Acim-NH-)-l-Pip
2-128 Acim 3-(Acim-NH-)-l-Pip
2-129 Főim 3-(Foim-NH-)-l-Pip
2-130 Acim 3-(Foim-NH-)-l-Pip
A vegyület száma R1 A
3-1 H -N(3-Pyrd)Me
3-2 H -NH( l-Foim-3-Pyrd)
3-3 H -NH( l-Acim-3-Pyrd)
3-4 H -N( 1 -Foim-3-Pyrd)Me
3-5 H -N( 1 -Acim-3-Pyrd)Me
3-6 H -NH(3-Pyrd)
3-7 H -NH( 1 -Acim-4-Pip)
3-8 H -NH(l-Foim-4-Pip)
3-9 H -N( l-Acim-4-Pip)Me
3-10 H -N( l-Foim-4-Pip)Me
3-11 H -N Η (1 - Aci m-3-Pi p)
3-12 H -NH (1 -Foim-3-Pi p)
3-13 H -N( l-Acim-3-Pip)Me
3-14 H -N(l-Foim-3-Pip)Me
3-15 H -NH(l-Me-3-Pyrd)
3-16 H -NH[l-(2-FEt)3-Pyrd]
3-17 H -NH[ l-(2-HOEt)-3-Pyrd]
3-18 H -NH[ l-(Car-CH2)-3-Pyrd]
3-19 H -NHf l-[cPr-C(=NH)-]-3-Pyrd}
3-20 H -NH{l-[cPrCH2(=NH)-]-3Pyrd)
3-21 H -NH{ l-[MeOCH,C(=NH)-]-3Pyrd}
3-22 H -NH(!-AU-3-Pyrd)
3-23 H -NH( 1 -Prg-3-Pyrd)
3-24 Me -NH(3-Pyrd)
3-25 Me -NH( 1 -Foim-3-Pyrd)
3-26 Me -NH( l-Acim-3-Pyrd)
3-27 H -NH(3-Azt)
3-28 H -NH(l-Foim-3-Azt)
3-29 H -NH( 1 -Acim-3-Azt)
3-30 Me -NH(3-Azt)
3-31 Me -NH(l-Acim-3-Azt)
3-32 Me -NH( 1 -Foim-3-Azt)
3-33 Me -NH( 1 -Acim-4-Pip)
3-34 Me -N Η (1 -Foim-4-Pi p)
3-35 ch2f- -NH(3-Pyrd)
3-36 ch2f- -NH(3-Azt)
3-37 Főim -NH(3-Pyrd)
3-38 Acim -NH(3-Pyrd)
3-39 Főim -NH( l-Foim-3-Pyrd)
3-40 Főim -NH(l-Acim-3-Pyrd)
3-41 Acim -NH( l-Foim-3-Pyrd)
3-42 Acim -N Η (1 -Ac i m-3-Py rd)
HU 211 822 A9
A vegyület száma R1 A
3-43 Főim -NH(3-Azt)
3-44 Acim -NH(3-Azt)
3-45 Főim -NH( 1 -Foim-3-Azt)
3-46 Acim -NH(l-Foim-3-Azt)
3-47 Acim -NH( 1 -Acim-3-Azt)
3-48 Főim -NH( 1 -Acim-3-Azt)
4. Táblázat
A vegyület száma R1 A
4-1 H -nh-ch2ch2-nh-cn=nh
4-2 H -NH-CH2CH2-NH-C(=NH)-Me
4-3 H -NH-CH2CH2-NMe-CN=NH
4—4 H -NH-CH2CH2-NMe-C(=NH)-Me
4-5 H -NMe-CH2CH2-NMe-CH=NH
4-6 H -NMe-CH2CH2-NMe-C(=NH)-Me
uJ-7— Me -NH-CH2CH2-NH-CN=NH
4-8 Me -NH-CH2CH2-NH-C(=NH)-Me
5. Táblázat
A vegyület száma R1 1 A
i 5-1 H NM, —N N
5-2 H .NHMe r~\ —N N
5-3 H —N N A_y
5-4 H /~\ .N 0 r% \—/ — N N
5-5 H .NH. r-< —N N
5-6 H l_L
5-7 H -O x—c NMe2
A vegyület száma R1 A
5-8 H — N N
5-9 Me — N N
5-10 Me .NMej -<5
5-11 Me -Ö
5-12 Me .N NH
5-13 CH2F NMej -<5
5-14 ch2f NHMe r~\ —
5-15 Főim /~\ —N N \_/
5-16 Főim —M
5-17 Acim ^rNM·· —N,_ti
5-18 Acim — _Sí
5-19 Főim NHMe — __>1
5-20 Acim NHMe / ’T —N N \_/
HU 211 822 A9
6. Táblázat
6-1 H y—NH C i —H
6-2 H y—NH C rH· —H
63 Me y—NH Γ Ί —N^ H
6-4 Me y— NH C rH— N^_^N
6-5 CH2F c 1
6-6 ch2f — N N \ S
6-7 Főim y—NH Γ) —N^_
6-8 Acim y—NH Γ V’ —N^_ H
6-9 Főim y—NH Γ1 —H
6-10 Aeim y—NH Γ V1 —N^_^N
7. Táblázat
A vegyüld száma R1 A
7-1 H 3-(14mid)-l-Pyrd
7-2 H 3—{1,2,4-triazol-1 -il>—l—Pyrd
7-3 H 3—(1,2,4-triazol-1 -il)— 1 —Pyrd
7-4 H 4—(I —Imid)— 1 —Pip
7-5 H 4—(1,2,4-triazol-1 -il)—1—Pip
7-6 H 4-41,2,3-triazol-1 - il)— 1 -Pip
7-7 Me 3-(l-Imid)-]-Pyrd
7-8 Me 4—(1 —Imid)—1—Pip
7-9 Me 4-41,2,4-triazol-1 -il)—1 -Pip
7-10 Me 3—(1,2,4-triazol-1 -il)—l —Pip
7-11 H 3—(1 —Imid)— 1 —Azt
A vegyület száma R1 A
7-12 H 3-( 1,2,4-triazol-1 -il)— 1 -Azt
7-13 H 3—(1—Imid)—1—Pip
7-14 H 3-( 1,2,4-triazol-l -il)-l-Pip
8. Táblázat
A vegyület száma R1 A
8-1 H /— N -rO
8-2 H H
83 Me y-N H H
8-4 Me » ^-N,„
8-5 ch2f /— N i~C
8-6 ch2f H
8-7 Főim /—N H
8-8 Főim H
8-9 Acim y-N -rO
8-10 Acim /—N -K
A fentebb felsorolt vegyületek közül az 1-1, 1-2, 1-7, 1-8, 1-11, 1-12, 1-20, 1-57, 1-58, 1-60, 1-62, 1-64, 1-65, 1-66,1-68, 1-69, 1-74, 1-75,1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-82, 1-90, 1-102, 1-103, 1-104, 1-111,
1- 132, 1-166, 1-168, 1-172, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-9,
2- 10, 2-19, 2-20, 2-23, 2-37, 2-38, 2-39,2-67, 2-99,
2-102, 3-2, 3-6, 4-1, 4-2, 5-1, 6-1, 7-1, 7-2 és 8-1 számúak előnyösek és az 1-1, 1-2, 1-7, 1-11, 1-12, 1-20, 1-57, 1-60, 1-65, 1-66, 1-74, 1-75, 1-76,
1-77, 1-78, 1-79, 1-102, 1-103, 1-104, 1-111, 1-132, 1-168, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-9, 2-10, 2-19, 2-20,
HU 211 822 A9
2-23, 2-37, 2-38, 2-39, 2-67, 2-99, 3-2, 3-6, 4-1,
5-1, 7-1, 7-2 számúak még előnyösebbek.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek a következők:
1-1.2-[2-(l-homopiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4- i 1-ti o]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
1-2. 2-[2-(4-karboxi-metil-homopiperazin-l-il-karbonil )-pirroli di n-4-il-ti ο]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-7. 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-homopiperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio }-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-11. 2-[2-(4-acetimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-i1-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)- 1-metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-12. 2-[2-(4-formimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-1-metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-57. 2-[2-(4-forminidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-1 -metil-pirrol idi η-4-i 1-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-60. 2-[l-metil-(2-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil )-l-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav;
1-65. 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il-karbonil]pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
-66.2-[2-(3-metil-piperazin-1 -il-kait>onil)-piiTOlidin-4-iltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
1- 74. 2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2- em-3-karbonsav;
1- 75. 2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrol idin-4-i 1 -ti o]-6- (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2- em-3-karbonsav;
1-76. 2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-1meti 1-pirrol idi n-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-77. 2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-1 -il-karboni 1)-1 me ti 1-pirrol idi n-4-il-ti o]-6- (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-78. 2-[2-(4-formimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil )-pirro 1 idi n-4-i 1 -1 io]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
-79. 2-[2-(4-acetimidoil-3-metil-piperazin- 1-il-karbonil)-pi rrol idin-4-i 1-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-102. 2-[2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-1-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav;
1-103. 2-[2-(4-formimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-1-metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-104. 2-[2-(4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbon i 1 )-pirrol idin-4-ι 1 -ti o]-6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav;
1-111.2-( 2-[3-(hidroxi-metil)-piperazin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-i]-tio}-6-( 1-hidroxi-etil)- 1-metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav;
1- 168. 2-[l-formimidoil-2-(4-formimidoil-piperazin1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-1metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
2- 1. 2-{ 2-[3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-2. 2-{[3-(formimidoil-amino)-piroolidin-l-il-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio} -6- (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-9. 2-[2-(3-amino-pinOlidin-l-il-karbonil)-pirrolidin4- il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;
2-19. 2-(2-[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karboni 1]-pírról idi n-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-37. 2-[2-(3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)-1 -metilpirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-38. 2-{2-[3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]- 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-39. 2-{2-[3-(formimidoi]-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-1 -met il-pi rrol id i n-4-i 1 - ti o} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;
2- 67. 2-{2[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karbonil)- 1 -metil-pirrolidin-4-il-ti o]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 metil-1 -karbapen-2-em- 3-karbonsav;
3- 2. 2-[2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-karbonil)-lpirroli di n-4-il - tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
5- 1. 2-{ 2-[3-(dimetil-amino)-1,2,5,6-tetrahidro-pirazin-1 -il-karboni 1]-pi rrol idin-4-i 1-tio) -6-( 1 -hidroxietil)- 1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő, amelyek általános módszerei az ilyen típusú vegyületek előállítására ismertek. Például eljárhatunk úgy, hogy egy (II) képletű vegyületet [a képletben R24 karboxi-védőcsoportot jelent, amelyet példával a későbbiekben szemléltetünk, és R28 jelentése alkán-szulfonil-oxicsoport, aril-szulfonil-oxicsoport, dialkil-foszforil-oxicsoport vagy diaril-foszforil-oxicsoport (amelyekre példát a későbbiekben R25 jelentésével kapcsolatban említünk) vagy -S(O)R27 képletű csoport, ahol R27 jelentése alkilcsoport, halogén-alkilcsoport, acetamido-alkilcsoport, acetamido-alkenilcsoport, arilcsoport vagy aromás heterogyűúrűs csoport] egy (III) képletű vegyülettel (a képletben R26 R1 jelentésében említett megfelelő atomokat vagy csoportokat vagy olyan megfelelő atomokat vagy csoportokat jelent, amelyek minden reakcióképes csoport védett, és Ajelentése bármely, az A jelentéseként megadott atom vagy csoport, vagy bármely ilyen atom vagy csoport, amelyben a reakcióképes csoportok védettek] reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
A (II) képletben R24 jelentése karboxi-védőcsoport. Ilyen csoportokra példaként az alkilcsoportokat, így például a metil-, etil- és terc-butilcsoportot; aralkilcsoportokat, így például a benzil-, benzhidril- (difenil-metil)-, 4-nitro-benzil- és 2-nitro-benzilcsoportot; alkenilcsoportokat, így például az allil-, 2-klór-alliI- és 2-me19
HU 211 822 A9 til-allilcsoportot; halogénezett alkilcsoportokat, így például a 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-dibróm-etil- és 2,2,2tribóm-etilcsoportot; valamint a 2-(trimetil-szilil)-etilcsoportot említjük.
A’ és R26 jelentése megegyezik A, illetve R1 jelentésével, vagy - ha A’ vagy R26 védőcsoportot igényel A’ és R26 magába foglalja az ilyen csoportokat is. Az ilyen védőcsoportok szokásosan használt hidroxi-, imino-, amino- és karboxi-védőcsoportok; ilyen például a p-nitro-benzi-oxi-karbonil- és a p-nitro-benzilcsoport. Azonban számos ilyen csoport ismert, és bármely, az ilyen típusú vegyületek reakcióképes csoportjainak megvédésére alkalmas csoport használható.
R27 jelentése:
alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport; halogénezett alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, például fluor-metil-, klór-metil-, fluor-etil-, klór-etil-, fluor-propil-, difluor-metil-, difluor-etil-, diklór-etil-, trifluor-metil- vagy trifluor-etilcsoport;
acetamido-alkilcsoport, például 2-acetamido-etilcsoport:
acetoamido-alkenilcsoport, például 2-acetamidovinilcsoport:
arilcsoport, például adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport, amelyek 1-3, azonos vagy különböző helyettesítő, így például fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy dialkil-karbamoil (amelyekben az alkilcsoport például metil-, etil- vagy propilcsoport), nitro-, hidroxil- és cianocsoport mint helyettesítő közül megválasztott szubsztituenst hordozatnak; vagy aromás heterociklusos csoport, így például egy adott esetben helyettesített piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben 1-3, azonos vagy különböző szubsztituenssel, például fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-. etil-, propil- vagy izopropilcsoporttal helyettesítettek.
A találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási eljárásait részletesebben az A. és B. reakcióvázlatok szemléltetik.
A képletekben A’, R1, R5, R24, R26 és R27 jelentése a fenti és R25 az alábbiakban meghatározott.
R25 jelentése egy szulfonil- vagy foszforilcsoport, például alkán-szulfonilcsoport, így például a metánszulfonil-, trifluor-metánszulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil- vagy butánszulfonilcsoport; aril-szulfonilcsoport, így például a fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil- vagy naftil-szulfonilcsoport; dialkil-foszforilcsoport, így például a dimetilfoszforil-, dietil-foszforil-, dipropil-foszforil-, diizopropil-foszforil-, dibutií-foszforil- vagy dipentil-foszforilcsoport; vagy diaril-foszforilcsoport, így például a difenil-foszforil- vagy ditolil-foszforil-csoport.
Az A. reakcióvázlat Al. lépésében egy (IV) képletű vegyületből egy alkán-szulfonsavanhidriddel, aril-szulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforil-halogeniddel bázis jelenlétében egy (V) képletű vegyületet állítunk elő.
Ebben a lépésben reagensként alkán-szulfonsavanhidrideket, például metán-szulfonsavanhidridet, eztánszulfonsavanhidridet vagy trifluor-metán-szulfonsavanhidridet; vízmentes aril-szulfonsavanhidridet, például vízmentes benzol-szulfonsavanhidridet vagy p-toluolszulfonsavanhidridet; dialkil-foszforil-halogenideket, például dimetil-foszforil-kloridot vagy dietil-foszforilkloridot; és diaril-foszforil-kloridokat, például difenilfoszforil-kloridot vagy difenil-foszforil-bromidot használhatunk. Ezek közül a p-toluol-szulfonsavanhidridet vagy a difenil-foszforil-kloridot részesítjük előnyben.
A reakciót általában és előnyösen oldószerben végezzük. Az alkalmazott oldószerrel kapcsolatban nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, ilyen például a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform; nitrilek, például az acetonitril; és amidok, különösen a zsírsavamidok, ilyen például az Ν,Ν-dimetilformamid vagy N,N-dimetil-acetamid.
A reakcióban alkalmazott bázisok jellegére vonatkozóan sincs megkötés, feltéve, hogy a molekula más részeire, különösen a béta-laktám-gyűrűre nincsenek káros hatással. Ilyen bázisokra előnyös példaként a szerves bázisokat, különösen a tercier aminokat említjük, ilyen például a trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy a 4-(dimetil-amino)-piridin.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy. és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót aránylag alacsony hőmérsékleten, például -20 és mintegy 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük a mellékreakciók kézbentartása végett. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 10 perc és 5 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
Az így kapott reakcióelegyet az A2. lépésben, bázis jelenlétében egy (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk az (V) képletű közbenső tennék elkülönítésére és tisztítása nélkül. Az ebben a lépésben alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, előnyösek szeves bázisok, különösen a tercier aminok, például a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin; és a szervetlen bázisok, például a kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől
HU 211 822 A9 és az alkalmazott reagensek és az oldószer jellegétől függően. Feltételezve hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 108 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció végbemenetele után az előállítani kívánt (VI) képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el. így például egy megfelelő feldolgozási eljárás a következő lépésekből áll: a reakcióelegyből az oldószert - előnyösen csökkentett nyomáson - ledesztilláljuk; a maradékhoz vízzel nem elegyedő oldószert adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; és végül a szerves oldószert desztillációval eltávolítjuk. Kívánt esetben az így kapott terméket szokásos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal, nevezetesen oszlopkromatográfiás vagy vékonyrétegkromatográfiás úton tovább tisztítjuk.
Alternatív módon kívánt esetben az ebben a lépésben kapott reakcióelegyet a következő reakciólépésekben kiindulási anyagként használhatjuk, a (VI) képletű vegyületek elkülönítése nélkül.
Az A3. lépésben - ha szükséges - az A2. lépésben kapott (VI) képletű vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk oly módon, hogy az R24 karboxi-védőcsoportot a szokásos módszerek valamelyikével eltávolítjuk. Az R24 védőcsoport eltávolítására használt reakció természetesen a védőcsoport jellegétől függ, de a szakterületen az ilyen típusú vegyületek védőcsoportjának eltávolítására ismert módszerek bármelyike használható.
Például ha a (VI) képletű vegyületben R24 jelentése redukcióval eltávolítható védőcsoport, például halogénezett alkilcsoport, aralkilcsoport vagy benzhidrilcsoport. a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) képletű vegyületet redukálószerrel hozzuk érintkezésbe. Az ilyen reakciókban használható előnyös reagensek a következők: ha a védőcsoport halogénezett alkilcsoport (például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etilcsoport), akkor a cink és ecetsav; és ha a védőcsoport például aralkilcsoport (így például benzil-, 4nitro-benzil- vagy benzhidrilcsoport), akkor hidrogén és egy, katalitikus redukcióhoz használatos katalizátor, például szénhordozós palládium vagy alkálifém-szulfid, így például nátrium-szulfid vagy kálium-szulfid. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy a benne részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket legalább kis mértékben oldja. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így például a metanol vagy etanol; éterek, így például a tetrahidrofurán vagy dioxán; alifás savak, így például az ecetsav; és a felsorolt oldószerek közül egynek vagy többnek a vízzel alkotott elegye.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót 0 °C és közel szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 5 perc és 12 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció befejezése után az előállítani kívánt terméket a szokásos módon különítjük el. Például a reakcióelegyből a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk.
Az ily módon kapott vegyületet szükséges esetben a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás eljárásokkal, nevezetesen oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tovább tisztítjuk.
Amennyiben szükséges, a karboxilcsoportot a védőcsoport fentebb leírt módon való eltávolítása után vivo hidrolizálható észterré alakíthatjuk, és az észtert gyógyászatilag elfogadható só formájában tisztíthatjuk, szokásos módon.
Ha A’ vagy R26 helyettesítő hidroxi-, imino-, aminovagy karboxi-védőcsoportot (például p-nitro-benzil-oxikarbonil- vagy p-nitro-benzilcsoportot) tartalmaz, a védőcsoportot a karboxi-védőcsoportnak (például ha R24 pnitro-benzilcsoport), a fentebb ismertetett módon való eltávolításával egyidőben eltávolíthatjuk.
Az (la) képletű vegyületeket a B. reakcióvázlatban bemutatott módon is előállíthatjuk.
Az ebben a reakcióvázlatban kiindulási anyagként használt (VII) képletű vegyületeket például a Sho 6230781 számú japán közrebocsátási iratból ismertek.
Ezen reakcióvázlat Bl. lépésben egy (VII) képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (III) képletű merkaptánnal reagáltatunk, így (VI) képletű vegyületet kapunk. Areakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy a benne részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket, legalább kis mértékben oldja. Megfelelő oldószerek az észterek, például az etil-acetát; éterek, például a tetrahidrofurán; nitrilek, például az acetonitril; amidok, különösen a zsírsavamidok, például az Ν,Ν-dimetil-formamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid; víz- és ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek a vízzel alkotott elegyei. A reakcióban alkalmazott bázis jellegére vonatkozóan sincs megkötés, feltéve, hogy a molekula más részére, különösen a béta-laktám-gyűrűre nem fejt ki káros hatást. Ilyen bázisok például a szerves bázisok, különösen a tercier aminok, így például a diizopropil-etilamin, trietil-amin, N-metil-piperidin vagy (4-(dimetilamino)-piridin; és a szervetlen bázisok, különösen az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakcióhőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően.
HU 211 822 A9
Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 15 perc és 75 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
A reakció végbemenetele után az előállítani kívánt (VI) képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el.
Ebből a (VI) képletű vegyületből azután az (la) képletű vegyületet az A’ és R26 helyén lévő szubsztituensekben adott esetben jelenlevő védőcsoportoknak és szükség esetén más védőcsoportoknak az A. reakcióvázlattal kapcsolatban leírt módon való eltávolításával kaphatjuk, vagy - ha szükséges - a szabad karboxilcsoportotmo hidrolizálható észterré alakíthatjuk.
A fentebb ismertetett módon előállított (la) képletű vegyületekből a béta-laktám antibiotikumok területén ismert módszerekkel és technikákkal gyógyászatilag elfogadható sókat készíthetünk.
A fenti reakciókban kiindulási anyagként használt (III) képletű markaptánokat a Hei 2-28180 és Hei
2-3687 számú japán közrebocsátási iratokban, továbbá a Hei 3-27059 és Hei 3-131545 számú japán szabadalmi bejelentésekben írják le.
A találmány szerinti vegyületek kitűnő, széles spektrumú antibakteriális hatásúak, és a legtöbb tienamicin-típusú antibiotikumtól eltérően - amelyek az emlősök szervezetében metabolizálódnak - a béta-laktamáz gátlására képesek. A találmány szerinti származékok emellett kiváló stabilitást mutatnak a dehidropeptidáz I enzimmel szemben, amelyről szintén ismert, hogy a tienanmicin-típusú vegyületek inaktiválódását katalizálja. A találmány szerinti vegyületek számos patogén baktérium, többek között Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis, Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli, Shigella fajok, Streptococcus pneumoniae, Proteus, Serratia, Enterobachter, Klebsiella és Pseudomonas fajok, és anareob baktériumok, például a Bacteroides fragili' esetében erős antibekteriális hatást fejtenek ki.
Az antibakteriális hatást agar-hígításos módszerrel határoztuk meg, és a találmány szerinti vegyületek minimális gátlási koncentrációit a szokásos patogén baktériumok esetében állapítottuk meg. A találmány szerinti vegyületeket azon példákra való hivatkozással azonosítjuk, amelyek szerint előállítjuk, az 1., 4., 5., 6., 11., 15., 23., 37., 42., 43., 44., 45., 50., 54., 55., 61. és
66. példák szerinti vegyületek mindegyikét hatásosabbnak találtuk az imipenemnél az Escherichia coli NIHJ, Klebsiella pneumoniae 846 és Pseudomonas aeruginosa /001 törzsekkel szemben. A vegyületek a Staphylococcus aureus 209P esetében is hatásosabbnak bizonyultak az imipenemnél.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása általában jobb, mint az imipenemé, emellett az imipenemtől eltérően, a dehidropeptidáz I enzimmel és a béta-laktamázzal szemben rezisztensek.
A találmány szerinti karbapenem-3-karbonsavszármazékok ezért értékes gyógyhatású anyagok patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. A vegyületeket bármely szokásos, a célnak megfelelő módon adagolhatjuk, és az alkalmazott készítmény formája a kezelendő betegségtől, a beteg korától és állapotától, valamint más, a szakterületen jól ismert tényezőktől függ. Például orális adagolás céljára a vegyületeket tablettákká, kapszulákká, granulákká, porokká vagy szirupokká, parenterális adagolásra például intranénás vagy intramuszkuláris injekticós készítménnyé alakíthatjuk. A dózis széles körben változhat, a beteg korától, testtömegétől, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függően; egy felnőtt beteg esetében kb. 100 mg és 3000 mg közötti napi dózis ajánlatos, és ez egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban is beadható.
A következő példákban és referenciapéldákban hacsak másképpen nem jelöljük - a magmágneses rezonancia spektrumokat deutérium-oxidban tetrametilszilán külső standard, és más oldószerekben tetrametilszilán belső standard alkalmazásával vettük fel. A részecskenagyság mérésére a Tyler szabványnak megfelelően a „mesh” egységet használjuk.
/. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazinl-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l -hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(]) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4(N-4-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-piperazin-l-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-l( / /?)-/-hidroxi-etil]-] -metil1 -karbapenem-2-em-3-karboxilát
210 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-eti 1]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenem-3-karboxilát 2,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 127 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 108 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Az egy óra eltelte után 450 mg, az 1. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-[N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l -il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidi n-trifluor-metán-szulfonát 2,4 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk az oldathoz, és ezzel egyidőben, jeges hűtés közben 274 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk az elegyhez, amelyet aztán egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyunk állni. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes mangéniumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a kapott maradékot 100 ml koasavgél 60-on (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metilén-klorid és metanol 10:5:2 téfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1772, 1709, 1663, 1607, 1562, 1521, 1495, 1431, 1405, 1346, 1291, 1261, 1210.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,27 és 1,28 (együtt 3H, 2 dublett, J = 7,33 és 6,48 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 5,86 Hz); 1,60 (IH, széles szingulett); 1,86-2,06 (IH, multiplett); 2,26 és 2,31 (együtt 3H, 2 szingulett);
2,60-2,78 (IH, multiplett); 3,26-4,28 (15H, multiplett); 5,04-5,52 (6H, multiplett); 7,41-7,67 (6H, multiplett); 8,17-8,24 (6H, multiplett).
(b) (]R,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-Ihidroxi-etil]-}-metil-1 -karbapenem-2-em-3-karbonsav
114 mg, az (a) lépésben előállított (I R,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetim idoil]-piperazin-l-il-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-oxi)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 6 ml tetrahidrofurán :víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, és szobahőmérsékleten, hidrogén átbuborékoltatásával, 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillációval bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel 5 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen 20% vizet tartalmazó metanollal eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxCrn-': 300,
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1753, 1603, 1447, 1385, 1248, 1251.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 6,84 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,58-1,68 (IH, multiplett); 2,36 (3H, szingulett); 2,66-2,78 (IH. multiplett); 3,02-3,18 (2H, multiplett); 3,343,45 (2H, multiplett); 3,65-3,93 (9H, multiplett);
4,10 (IH, triplett, J = 8,06 Hz); 4,19-4,30 (2H, multiplett).
2. Pe'lda (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-homopiperazin-]-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tiol-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(2) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{4lN(nitiO-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-homopiperazin-1-il-karbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-]-hidroxi-etil]-lmetil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
136 mg 4-(nitro-benzil)-(lR,5R6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 1,7 ml száraz acatonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 82 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 70 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után 296 mg (a 2. referenciapéldában előállított) (2S,4S)-4-merkapto-2{4[N-4-nitro-benzil-oxi-karbonil)acetimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfontátot 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 179 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg és jeges hűtés közben, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot az 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1773, 1709, 1657. 1607, 1561, 1521, 1496, 1429,
1405, 1346, 1305, 1278, 1210.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3, 270
MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,42-2,20 (4H, multiplett); 1,28 és 2,39 (együtt 3H, két szingulett), 2,602,79 (IH, multiplett); 3,25-4,35 (15H, multiplett);
4,62-4,83 (IH, multiplett); 5,05-5,52 (6H, multiplett); 7,42-7,67 (6H, multiplett); 8,15-8,24 (6H, multiplett).
(b) (]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-homopiperazin-]-il-karbonil/pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
144 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(ÍR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benzi l-oxi-karbonil)-acetimidoil-homopiperazin-1 -il-karbo nil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 7,5 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú eleggyel készült oldatban, szobahőmérsékleten, hidrogén átbuborékoltatásával, 375 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
298.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1754, 1597, 1450, 1383, 1288, 1269.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 6,84 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,38-1,63 (IH, multiplett); 1,85-2,04 (2H, multiplett); 2,31 és
2,36 (együtt 3H, két szingulett); 2,67-2,82 (IH, multiplett); 3,03-3,18 (2H, multiplett); 3,34-3,47 (2H, multiplett); 3,64-3,96 (9H, multiplett); 4,09 (IH, triplett, J = 8,06 Hz); 4,19-4,30 (2H, multiplett).
HU 211 822 A9
3. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)4-Acetimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6l(]R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-] -karbapen-2-em-3karbonsav [(3) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2{(3S)4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-3-metil-piperazin-]-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil}-l-metil-l-karbapenem-2-em-3-karboxilát 140 mg (4-nitro-benzil)-( ÍR,5R,6S)-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-kabapenem-3-karboxilát 1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 85 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 72 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 290 mg, a 3 referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2- {(3S)-4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetim idoil]-3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro- benzil -oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfontátot 1,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 182 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az így kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
lb) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)4-(acetimidoil)3-metil-piperazin-J-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-l( 1R)-]-hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav mg. az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(1 R,5S.6S)-2- {(2S,4S)-2-{ (3S)4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazin-l-il-karbonil) -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1-karbapen-2-em-3-karboxilátot 4,1 ml tetrahidrofurán :víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 210 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 299. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), πύ^οη-1:
1755, 1642, 1607, 1448, 1385, 1283, 1249. Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,20-1,35 (9H, multiplett);
1,51-1,72 (IH, multiplett); 2,34 (3H, széles szingulett); 2,66-2,86 (IH, multiplett); 3,02-3,20 (2H, multiplett); 3.25-3,47 (2H, multiplett); 3,48-4,38 (11H, multiplett).
4. Példa (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-Formimidoil-piperazin1 -il-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( !R)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav 1(4) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-f4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-ilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1-karbapenem-2-em-3-karboxilát
162 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acatonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 98 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 84 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 337 mg, a 4(2) referencia példában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il - karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfontátot 1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 212 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk az elegyhez egyidejűleg, jeges hűtés közben, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1 (a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1774, 1709m 1660, 1604, 1520, 1345.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,26 és 1,28 (együtt 3H, két dublett,
J = 7,3 Hz); 1,36 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,802,10 (IH, multiplett); 2,60-2,80 (IH, multiplett);
3.25-4,30 (15H, multiplett); 4,70-4,85 (IH, multiplett); 5,15-5,53 (6H, multiplett); 7,40-7,70 (6H, multiplett); 8,15-8,26 (6H, multiplett); 8,48 és 8,53 (együtt IH, két szingulett).
(b) (]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-!-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav 98 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirro 1 idin-4 - i 1 -tio]-6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapenem-2-em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldva szobahőmérsékleten, az oldaton hidrogént átbuborékoltatva 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1756, 1711, 1647, 1589, 1448, 1383, 1248. Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,63-1,74 (IH, multiplett); 2,70-2,82 (IH, multiplett); 3,06-3,26 (2H, multiplett); 3,34-3,46 (2H, multiplett); 3,55—
3,90 (9H, multiplett); 4,14-4,31 (3H, mulúplett);
7,92 (IH, szingulett).
HU 211 822 A9
5. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-Formimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-]-metil-J-karbapen-2-em-3-karbonsav [(5) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil-homopiperazin-]-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ] R)-l-hidroxietil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát 150 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,9 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 90 mikroliterdifenil-foszforil-kloridot és 77 mikroliter diizoporpil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 316 mg, az 5(1) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfontátot 1,7 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 195 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá párhuzamosan, jeges hűtés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1773, 1709, 1657, 1601, 1521, 13246, 1209, 1161. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,22-1,38 (6H, multiplett); 1,802.18 (3H. multiplett); 2,60-2,81 (IH, multiplett);
3,22-4,30 (15H, multiplett); 4,60-4,72 (IH, multiplett); 5,10-5,33 (6H, multiplett); 7,39-7,68 (6H, multiplett); 8,14-8,25 (6H, multiplett)- 8,32-8,57 (IH, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Formimidoil-homopiperazin-1-il-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6[(JR)-1-hidroxi-etil ]-l-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzi 1)-(lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-{ 4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil)-homopiperazin-l-ilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 4,5 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten 230 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 2 órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdarnaxnm:
298.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1:
1754, 1706, 1638, 1588, 1383.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,45-1,62 (IH, multiplett); 1,90-2,02 (2H, multiplett); 2,67-2,83 (IH, multiplett); 3,03-3,20 (2H, multiplett); 3,303,47 (2H, multiplett); 3,60-3,97 (9H, multiplett); 4,02-4,16 (IH, multiplett); 4,20-4,31 (2H, multiplett); 7,84, 793 és 7,96 (együtt IH, három szingulett).
6. Példa
(]R,5S,6S)-2-f(2S,4S)-2-[(3S)4-Formimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio)-6[(ÍR)-1-hidroxi-etil]- l-metil- l-karbapen-2-em-3karbonsav [(6) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-((3S)4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil]-!-(4-nitro-benzil-oxikarbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]- l-metil-] -karbapenem-2-em-3-karboxilát 138 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil)-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 1,7 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 83 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 17 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután jeges hűtés közben 290 mg, a 6. referenciapéldában leírtak szerint előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(3S)-4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil]-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil}-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfontátot 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 179 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetün hozzá egyidejűleg, és aztán egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet az l(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 108 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)4-Formimidoil3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iItio )-6-((1 R)-l-hidroxi-etil]- l-metil-1-karbapen-2em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben leírt módon előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil)-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrol idi n-4-il-tio }-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 4,5 ml tetrahidrofurán: víz=2:l térfogatarányú elegyben feloldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 220 mg 10%-os palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet az 1 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
299.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1754, 1705, 1645, 1591, 1447, 1386, 1258.
HU 211 822 A9
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,17-1,43 (9H multiplett);
1,52-1,73 (IH, multiplett); 2,66-2,87 (IH, multiplett); 3,01-3,26 (IH, multiplett); 3,33-3,48 (2H, multiplett); 3,48-4,43 (11H, multiplett);7,48 és
7,95 (együtt IH, két szingulett).
7. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-Metil-J-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ] R)-l-hidroxietil]-]-metil-] -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid 1(7) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(IR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[2metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-] -piperazinilkarbonil)-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ]R)-1 -hidroxi-etil]-] -metil-]-karbapen-2-em-3-karboxilát
1,05 g (4-nitro-benzil)-(ÍR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,67 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,56 ml diizopropiletil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 198 g, a 7. referenciapéldában leírtak szerint előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-lpiperazin-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 0,56 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, miközben a hőmérsékletet 2 és 10 °C között tartjuk, és az így kapott elegyet jeges hűtés közben 90 percig keverjük, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal hígítjuk. A híg oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etil-cetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 250 ml kovasavgél 60 adszorbensav (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,48 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1775, 1708, 1655, 1606, 1522, 1434, 1346. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,28 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,36 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,06-1,47 (3H, multiplett); 1,66-2,06 (IH, multiplett); 2,47-5,15 (17H, multiplett); 5,20-5,52 (6H, multiplett); 7,43-7,53 (4H. multiplett); 7,65 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);
8,23 (4H. két dublett, J = 8,29 Hz); 8,17-8,25 (2H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-Metil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ]R)-]-hidroxietil]- l-metil-] -ka rbapen-2-em-3-karbonsav 2,48 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(1 R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[2-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -piperazin-karbonil] -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]- 1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben feloldunk, 2,9 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 2,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, és a szűrletet dietiléterrel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 125 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 440 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1760, 1655, 1593, 1447, 1384, 1287.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,34-1,51 (3H, multiplett); 1,92-2,07 (IH, multiplett); 2,993,55 (9H, multiplett); 3,69—4,65 (6H, multiplett);
4,72-4,95 (IH, multiplett).
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
8. Példa (JR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Metil-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( 1R)-1-hidroxietil ]- ] -meti I-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid 1(8) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-l3metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinilkarbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio ]-6-[(]R)-1 -hidroxi-etil]- l-metil- 1-karbapen-2-em-3-karboxilát
0,96 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,60 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,51 ml diizopropiletil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40percig keverjük. Ezután 1,55 g, a 8. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazin-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 0,46 ml diizopropiletil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, hőmérsékletet 2 és 7 °C között tartva, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml kovasavgél 60 adszorbensen (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló26
HU 211 822 A9 szerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1775, 1706, 1659, 1607, 1522, 1430, 1406, 1346. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,16-1,38 (6H, multiplett); 1,36 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,80-2,07 (IH, multiplett);
2,63-4,81 (17H, multiplett); 5,08-5,52 (6H, multiplett)·, 7,27-7,52 (4H, multiplett); 7,65 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 8,22 (4H, dublett, J = 8,79 Hz);
8,16-8,25 (2H, multiplett).
(b) (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Metil-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidmxi-etil)-l metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidmklorid
1,97 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-( ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-metil-4-(4-ni tro-benziloxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio )-6-((1 R)-1 -hidroxi-etil]l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxi)átot 40 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, 2,3 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 2,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 100 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1760. 1660, 1594, 1453, 1386, 1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,36-1,40 (3H. multiplett); 1,97-2,07 (IH, multiplett); 3,01 —
3,67 (9H, multiplett); 3,77-4,53 (6H, multiplett);
4,72-4,95 (IH, multiplett).
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
9. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-f(2S)-(2-Metii-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1 R)-l-hidroxietil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(9) képletű vegyületJ (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(2S)-2-metii-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil}-]-piperazinil-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio}-6-l( ]R)-J-hidroxi-etil ]-l-metiI1 -karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(ÍR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitriilel készült oldatához jeges hűtés közben mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 48 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 168 mg, a 9. Referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(2S)-2-metil-4-(4-mtro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 0,5 ml száraz acetonitriilel készült oldatban és 48 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-l(2S)-2-Metil-l-piperazinil-1-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
2,05 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazin-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio )-6-((1 R)-lhidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 3 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 240 mikroliter 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm'1:
1759, 1653, 1591, 1447, 1384, 1287.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 6,83 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,35 és 1,50 (együtt 3H, két dublett, J = 6,83 Hz); 1,88-2,11 (IH, multiplett); 2,97-3,60 (8H, multiplett); 3,47 (IH, dublettek dublettje, J = 6,35 és 2,93 Hz);
3,63-3,90 (2H, multiplett); 4,03—4,13 (IH, multiplett); 4,20-4,29 (2H, multiplett); 4,33-4,98 (2H, multiplett).
10. Példa (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(2R)-(2-Metil-l-piperazinil-]-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( 1R)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(10) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2[(2R)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio ]-6-1(1 R)-l-hidroxi-etil]-1-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát
HU 211 822 A9
1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 37 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 31 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 109 mg, a 10. Referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(2S)-2-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro -benzil-oxi-karbonilj-pirrolidint 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 31 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk egyidejűleg hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartjuk. A kapott elegyet jeges hűtés közben 3 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-l(2R)-2-Metil-l-piperazinil-l-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio)-6-ft ÍR)1 -hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
132 mg. az előző (a) lépésben előállított (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2R)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)- 1-piperazin-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( ÍR)-1 -hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 3 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, 160 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 150 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
11. Példa
UR.5S.6S)-2-{(2S,4S)-2-l(3S)-(3-Metil-I-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( ÍR)-1-hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(11) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2l(3S)-3-metil-4-(4-nitro-benzÍl-oxi-karboni!)-]-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-]-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 50 mikroliter difenilfoszforil-kloridot és 43 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 50 percig keverjük. Ezután jeges hűtés közben 130 mg, all. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint
1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 38 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet ugyenezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 8(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (ÍR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-l(3S)-3-Metil-l-piperazinil-1-karbonil ]-pirrolidin~4-il-tio}-6-[( ÍR)1 -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
170 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-metil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazin-karbonil]-l -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6- [ (1R)1 -hidroxi-etil]- 1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 3,5 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, 0,19 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 170 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 25,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdaniaxnm:
296.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1761, 1660, 1594, 1453, 1385, 1262.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,20 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,36-1,40 (3H, multiplett); 1,99-2.07 (IH, multiplett); 3,043,63 (9H, multiplett); 3,76-4,50 (6H, multiplett);
4,72-4,93 (IH, multiplett).
72. Példa
(]R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[(3R)-(3-Metil-l-piperazinil-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l -hidroxietil]- 1-metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(12) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-l(2S,4S)-2](3R)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -pi perazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboml)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(ÍR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 55 mikroliter difenilfoszforil-kloridot és 47 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 145 mg, a 12. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(3R)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 42 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, az elegyet ugyenezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éj28
HU 211 822 A9 szakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 8(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3R)-3-Metil-l-piperazinil-l-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1-hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
175 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-metil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)- 1-piperazin-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 35 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, 0,20 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 175 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 28,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
296.
13. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-(transz-2,5-Dimetil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid (113) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2(transz-2,5-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)1 -piperazinil-karbonil ]-!-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil ]-l metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
248 mg (lR,5R.6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karbonsav 3 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 150 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 127 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 533 mg, a 13. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[transz-2,5-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin 2,5 ml etil-acetáttal készült oldatban és 132 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át jeges hűtés közben keverjük, majd egy éjszakán át a hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 281 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(transz-2,5-Dimetil-1 -piperazinil-1-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6((1R)-1 -hidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
281 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(transz-2,5-dimetil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazin-karbonil]-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 6 ml tetrahidrofurán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, 328 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296,5.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1762, 1656, 1592, 1455, 1386, 1139.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,20 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,35 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,41 és 1,46 (együtt 3H, két dublett, J = 6,84 Hz); 1,92-2,08 (IH, multiplett)2,96-3,65 (6H, multiplett); 3,47 (IH, dublettek dublettje, J = 6,35 és 2,93 Hz); 3,76-3,90 (3H, multiplett); 4,00-4,15 (IH, multiplett); 4,20-4,41 (3H, multiplett); 4,75—4,88 (IH, multiplett).
14. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-(cisz-3,5-Dimetil-I-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tioJ-6-((lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid ((14) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-H2S,4S)-2cisz-3,5-dimetil-1-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6((1 R)-l-hidroxi-etil]- 1-metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilát
152 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxi lát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 92 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 78 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 230 mg, a 14. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[cisz-3,5-dimetil-lpiperaziniI-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil) -l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin 1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 176 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. A reakcióelegyből ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes mangénium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a 8(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 224 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
HU 211 822 A9 (b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(cisz-3,5-Dimetilpiperazinil-l-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
Az előző (a) lépésben összes (4-nitro-benzil)(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidi n-4- i 1-ti o ]-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 4 ml tetrahidrofurán :víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, 261 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oidatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk és tisztítjuk, így 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.5.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1761. 1661, 1599, 1459, 1386, 1268.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,20 (3H, dublett J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett J = 6,35 Hz)- 1,35-1,39 (6H, multiplett); 1,96-2,06 (IH, multiplett); 2,72-3,53 (9H, multiplett); 3,75-4,29 (5H, multiplett); 4,534.94 (IH, multiplett).
75. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(4-(2-hidroxi-etil)-l-homopiperazmil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio)-6{( 1R)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid {(15) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzilHlR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{212-( 4'-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-homopiperazinil-karbonil ]-l -(4-nitro-benzil-oxi-karboni!)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ]R)-l-hidroxi-etil]-Jmetil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
761 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karbonsav 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 460 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 390 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 780 mikroliter diizopropil-etilamint és 2,2 g, a 15. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil )-oxi-eti 1] -1 -homopiperazinil-karbonil )-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 g kovasavgélen (Merck termék, szemcseméret 230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9; 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 857 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cnr’:
1768, 1750, 1710, 1649, 1522, 1347, 1260. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett J = 7,3 Hz); 1,36 (3H, dublett J = 6,0 Hz); 1,80-2,05 (3H, multiplett); 2,40-3,00 (7H, multiplett); 3,23-3,78 (7H, multiplett); 4,00-4,29 (5H, multiplett); 4,61-4,77 (IH, multiplett); 5,03-5,53 (6H, multiplett); 7,427,67 (6H, multiplett); 8,16-8,25 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)1 -homopiperazinil-1 -karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]6- [( 7 R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- 7 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
350 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(4-[2-(4’-nitro-benziloxi-karbonil)-etil-1 -homopiperazinil-karbonil) -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[ (1R)1 -hidroxi-etil]-1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz=3:2 térfogatarányú elegyben oldunk, 0,33 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oidatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a katalizátort kiszűtjük, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és Lobar oszlopon (Merck termék, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük és liofilizáljuk. így 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1759, 1652, 1595, 1460, 1378, 1286.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,96-2,10 (IH, multiplett); 2,25-2,34 (2H, multiplett); 3,00-3,15 (IH, multiplett); 3,33-3,54 (6H, multiplett); 3,663,84 (7H, multiplett); 3,91-3,96 (2H, multiplett); 4,04-4,13 (2H, multiplett); 4,20-4,29 (2H, multiplett); 4,81^4,91 (IH, multiplett).
76. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(4-Karbomoil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-61(1R)-1-hidroxi-etil ]-l-metil-l-karbapen-2-em -3karbonsav-hidroklorid /(76) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4(karbomoil-metil)-1-homopiperazinil-karbonil]-]-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-l(lR)7- hidroxi-etil ]-l-metil- 7 -karbapen-2-em-3-karboxilát
3,98 mg (4-nitro-benziI)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l30
HU 211 822 A9 hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karbonsav 40 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 2,45 ml difenil-foszforil-kloridot és 2,05 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után 1,85 ml diizopropiletil-amint és 4,88 g, a 16. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(karbamoil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 30 ml száraz acetonitrillel készült oldat formájában csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, majd az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 130 ml acetonitrillel és 200 ml vízzel hígítjuk, és 1,85 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk 500 g Cosmo Sil 75C18PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen, eluálószerként 50% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 6,05 cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1772, 1708, 1521, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (tetradeurált dimetil-szulfoid, 270 MHz), δ ppm: 1,14-1,20 (6H, multiplett); 1,59-1,75 (3H, multiplett); 2,30-3,02 (6H, multiplett); 3,13-3,38 (2H, multiplett); 3,42-3,70 (5H, multiplett)- 3,75-4,00 (2H, multiplett); 4,10—
4,28 (2H, multiplett); 4,68-4,83 (IH, multiplett); 5,05-5,49 (6H, multiplett); 7,08-7,22 (2H, multiplett); 7,54-7,74 (4H, multiplett); 8,20-8,25 (4H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Karbammoil-metil)-1-homopiperazinil-karbonil]pirrolidin-4-il-tio)-6-[( 1R)-1-hidroxi-etil}1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
200 mg, az előző (a) lépésben összes (4-nitro-benzil)-(lR.5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoil-metil)-lhomopiperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(l R)-l -hidroxi-etil]-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karboxilát 20 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú eleggyel készült oldatához 0,18 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort aztán kiszűrjük, a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck termék, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
17. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazinil-l-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(17) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2{4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazinil-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1 -metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát
243 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 25 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,45 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,22 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután
3,99 g, a 17. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazinil-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 1,22 ml diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetát és acetonitril 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 5,17 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakéban. A vegyület spektrumadatai azonosak az 1 (a) példában leírtak szerint előállított származékával.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazinil-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-lioj-6l( 1 R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
5,10 g, az előző (a) lépésben összes (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazinil-1 -il-karbonil} l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 100 ml tetrahidrofurán :víz=6:4 térfogatarányú elegyben feloldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 5,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 250 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet, 5 térfogat% vizet és 7 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk, az adott sorrendben. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofili31
HU 211 822 A9 záljuk. így 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakban. A vegyület spektrumadatai azonosak az 1 (b) példában leírt módon előállított származékával.
(c) (]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazinil-1-il-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)- 1-hidroxi-etil ]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
200 mg, az előző (b) lépésben (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-iltio]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsavat 5 ml vízben feloldunk, majd 0,43 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet feldolgozzuk és fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 30 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tiszü'tjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüm,cm':
1756, 1656, 1620, 1450, 1382, 1252.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
297.
Mágneses magrezonancia spektrum (D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,29 (3H, dublett J = 6,4 Hz); 1,97-2,07 (IH, multiplett); 2,35 és 2,36 (együtt 3H, két szingulett); 3,02-3,14 (IH, multiplett); 3.31-3,43 (IH, multiplett); 3,45-3,53 (2H, multiplett); 3,68-388 (9H, multiplett); 4,034,12 (IH, multiplett); 4,20-4,30 (2H, multiplett);
4,82-4,90 (IH, multiplett).
18. Példa
(]R,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolidin1-il-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(1 R)-l -hidroxi-etil 1-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(18) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-f(2S,4S)-2l(3S)y(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-ammino-pirrolidin-I-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
760 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 6 ml száraz acetonitríllel készült oldatához jeges hűtés közben 453 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 381 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 1,26 g, a 18. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 364 mikroliter diizoproiletil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán ál keverjük. A 3 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 70 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot aztán vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ismét vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves oldatot mosás után vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromagtográfíás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metanol és etil-ecetát 4:96 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,01 g cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
3377, 1774, 1713, 1648, 1607, 1521, 1346, 852,
736.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,15-1,18 (6H, multiplett); 1,70-2,20 (2H, multiplett); 2,77-2,85 (IH, multiplett); 3,12^4,27 (14H, mulüplett); 4,494,64 (IH, multiplett)- 5,05-5,49 (7H, mulüplett);
7,48-7,82 (6H, multiplett); 8,17-8,25 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolidin-1 -il-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[ (1R)1 -hidroxi-etil]-] -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán:víz=2:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatban, amelyhez 1,0 ml IN vizes hidrogénkloridot adunk, hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A mosott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 19 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. Ily módon 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
3397, 1758, 1653, 1587, 1465, 1386.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), őppm: 1,21 (3H, dublett, J - 7,32 Hz); 1,29 (3H, dublett J = 6,35); 1,97-2,19 (IH, mulüplett);
2,21-2,29 (IH, multiplett); 2,36-2,60 (IH, mulüplett); 3,02-3,14 (IH, multiplett); 3,32-3,43 (IH, multiplett); 3,45-3,53 (2H, multiplett); 3,57-3,90 (5H, multiplett); 3,98-4,17 (2H, multiplett); 4,204,29 (2H, multiplett); 4,63-4,82 (IH, multiplett).
79. Példa (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-f(3S)-Pirrolidin-l-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)- 1-hidroxietil ]- 1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(19) képletű vegyület]
HU 211 822 A9 (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[ (3S)-l-( 4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-3il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrohdin-4-il-tio/-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etilj-l-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
420 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil ] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 4,2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 253 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 212 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 913 mg, a 19. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-amino-karboniI]-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 404 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 7 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően 101 mikroliter diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 18(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 504 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr). nü^cm-1:
3385, 1775, 1709, 1607, 1522, 1346, 853, 737. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,15-1,18 (6H, multiplett): 1,69-2,07 (3H, multiplett); 2,60-2,80 (IH, multiplett); 3,10-3,70 (9H,1 multiplett); 3,804,35 (6H, multiplett); 5,15-5,48 (6H, multiplett); 7,57-7,73 (6H, multiplett); 8,21-8,33 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-ft2S,4S)-2-[(3S)-Pirrolidin-3il-ainino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidrokloríd
475 mg, az előző (a) lépésben kapott (!R,5S,6S)-2í(2S,4S)-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-ammino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, 0,45 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nii^cm'1:
3367, 1760, 1683, 1558, 1390, 1281.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 2,04-2,24 (2H, multiplett); 2,33-2,46 (IH, multiplett); 2,883,00 (IH, multiplett); 3,31-3,56 (6H, multiplett);
3,59-3,67 (IH, multiplett); 3,77-3,84 (IH, multiplett); 4,04-4,13 (IH, multiplett); 4,20-4,29 (2H, multiplett); 4,47-4,56 (2H, multiplett).
20. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-[(3R)-Pirrolidin-3-il-amino-karbonii]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-J-hidroxietil]-l-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(20) képletű vegyidet] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-f(2S,4S)-2[(3R )-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3il-amino-karbonil]-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil1 -karbapen -2-em-3-karboxilát
A 19(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,06 g, a 20. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(3R)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint használunk (2S,4S)-4-merkapto-2[(3S)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-3-ilamino-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-Pirrolidin-3il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz=l :1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,47 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
27. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)1-hidroxi-etil]-]-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(21) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]J-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilát
1,46 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]- 1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 12 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 880 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 740
HU 211 822 A9 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. Ezután 1,70 mg, a 21. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-l-il-karbonol]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 700 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. A 2,5 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 1,65 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ciTT1:
1773, 1711, 1650, 1607, 1522, 1346, 854,738. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,15 (3H, dublett, J = 3,42 Hz); 1,18 (3H, dublett, J = 3,90 Hz); 2,09 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 2,17 (1H, szingulett); 2,70-3,93 (17H, multiplett); 3,95-4,08 (1H, multiplett); 4,11-4,20 (1H, multiplett); 4,23-4,29 (1H, multiplett); 4,55-4,66 (1H, multiplett); 5,065,75 (4H, multiplett); 7,53-7,74 (4H, multiplett);
8,21-8,25 (4H, multiplett).
(b) (JR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio)-6[(JR)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1-karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
306 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R,5S,6S)-2-{ (2S,4S)-2-[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbon il]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,38 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 600 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet aztán a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 19 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,raxcm_1:
3385, 1764, 1656, 1553, 1466, 1375.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,95-2,10 (1H, multiplett); 2,15-2,35 (3H, multiplett); 2,52,7 (1H, multiplett); 2,96-2,97 (6H, multiplett); 3,00-3,15 (1H, multiplett); 3,37-3,43 (1H, multiplett); 3,46-3,52 (2H, multiplett); 3,56-3,70 (2H, multiplett); 3,73-4,11 (6H, multiplett); 4,15—4,30 (2H, multiplett).
22. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Metil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)]-hidroxi-etil]-]-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(22) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[(3S)-3-N-metil-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(]R)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-etn-3karboxilát
A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 820 mg, a 22. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(3S)-3-N-metil-N-(4-nitro-benziI-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint használunk a (2S,4S)-4merkapto-2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirro)idin helyett, így 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-((3S)-3-(Metil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6](1R)-1 -hidroxi-etilj-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
580 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-metil-Nnitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iltio] -6- [ (1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,55 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
23. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-amino)pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen -2-em-3-karbon sav-hidroklorid [(23) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2f(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iI-tio]-6-[(]R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát 384 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 231 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 194 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután 653 mg, a 23. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-ilkarbonil )-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 4 ml acetonitrillel készült oldatban és 185 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, majd elegyet 3 órán át ugyanezen
HU 211 822 A9 a hőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénklorid, etil-ecetát és metanol 9:9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakéban.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrT1: 1774, 1709, 1654, 1607, 1551, 1521, 1441, 1404, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,15 (3H, dublett J = 6,34 Hz); 1,16 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,60-2,28 (2H, multiplett); 2,10 (3H, szingulett); 2,69-2,93 (IH, multiplett); 3,10-4,72 (14H, multiplett); 5,04-5,51 (6H, multiplett); 7,46-7,76 (6H, multiplett); 8,14-8,28 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[((3S)-Acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav 500 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-lil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilátot 16 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben feloldunk, és az oldatot hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 400 g 10%os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 20 ml Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque terméke) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként 6 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
298.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1756, 1632, 1590, 1451, 1386, 1283, 1259.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,57-1,71 (IH, multiplett); 1,97-2,51 (2H, multiplett); 2,23 és
2,25 (együtt 3H, két szingulett); 2,64-2,81 (IH, multiplett); 3,05 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 3,91 Hz); 3,18 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 5,86 Hz); 3,43 (IH, dublettek dublettje, J = 6,35 és 2,24 Hz); 3,32-4,06 (7H, multiplett)4,22 (IH, dublettek dublettje, J = 9,28 és 2,44 Hz);
4,18-4,43 (2H, multiplett).
24. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-(Formimidoil-amino)-pirrolidin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav [(24) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-J-metil-]-karbapen-2-em-3-karboxilát 417 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 8 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 250 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 210 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 659 mg, a 24. referenciapéldában előállított (2S,4S)4-merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 7 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 210 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 23(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 593 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1772, 1707, 1655, 1605, 1521, 1444, 1346, 1210,
1136, 1111.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270
MHz), öppm: 1,25 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,36 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,75-2,80 (4H, multiplett); 3,22^4,32 (12H, multiplett); 4,40-4,65 (IH, multiplett); 5,12-5,55 (6H, multiplett); 7,38-7,69 (6H, multiplett); 8,06-8,31 (6H, multiplett); 8,42 (IH, szingulett).
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-(Formimidoil-amino)-pirrolidin-1-il-karbonil ]-pirrolidin-4-iltio}-6-[( IR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-]-karbapen-2em-3-karbonsav
570 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-j(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-amino)-pirrolidin-1-il-karbonil) -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em- 3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú eleggyel készült oldatban hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 450 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 23(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdalníU(nm:
300.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1755, 1634, 1592, 1455, 1388, 1286, 1260, 1182,
1148.
HU 211 822 A9
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett J = 7,32 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,58-1,75 (IH, multiplett); 1,98-2,53 (2H, multiplett); 2,642,86 (IH, multiplett); 3,07 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 3,91 Hz); 3,21 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 5,86 Hz); 3,32-4,12 (8H, multiplett); 4,17-4,53 (3H, multiplett); 7,80, 7,82, 7,95 és 7,96 (együtt IH, négy szingulett).
25. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-(Formimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)- ]-hidroxi-etil]-]-metil- ]-karbapen-2-em-3karbonsav 1(25) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(JR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2[(3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil)-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-]hidroxi-etil]-J-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát
374 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 225 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 189 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 620 mg, a 25. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2- {(3 S)-1 -]N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonol)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 189 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 23(a) példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cnr1: 1774, 1710, 1605, 1520, 1450, 1346, 1220, 1157, 1108.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,36 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 2,01-2,38 (2H, multiplett); 3,23—4,62 (14H, multiplett); 5,10-5,36 (6H, multiplett); 5,37-5,52 (IH, multiplett); 7,42-7,68 (6H, multiplett); 8,11-8,28 (6H, multiplett); 8,63 (IH, szingulett).
(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3R)-(Formimidoil-pirrolidin-l-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio ]-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav
205 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R.5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {(3 S)-1 - [N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-ilamino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrol idin-4-i 1 -ti ο} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán :víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 160 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 23(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein1: 1754, 1710, 1657, 1586, 1449, 1427, 1386, 1285, 1262, 1182, 1146.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,75-3,04 (5H, multiplett); 3,31—4,95 (12H, multiplett); 8,01 és 8,03 (együtt IH, két szingulett).
26. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-pirrolidin3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]-l-metil-] -karbapen-2-em-3-karbonsav [(26) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2{(3S]-I-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-)-hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
422 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 717 mg, a 26. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- {(3S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)acetimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 535 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (]R,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-]-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(JR)-l-hidroxi-etil]-] -metil-1-karbapen-2em-3-karbonsav
A 23(b) példában leírt eljárást követjük, azonban
523 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S )-2-{(2S,4S)-2- {(3S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 128 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Iambda^nm:
299.
27. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-l-(Formimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-H-tio]-6[(ÍR)-]-hidroxi-etil]-}-metil-]-karbapen-2-em-3karbonsav [(27) képletű vegyület]
HU 211 822 A9 (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[(3R)-]-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-]hidroxi-etil ]-]-metil-]-karbapen-2-em-3-karboxilát A 23 (a) példában leírtak szerint járunk el, azonban
464 mg (4-nitro-benzil)-( ÍR,5R,6S)-6-[( ÍR)-1-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 788 mg, a 27. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 548 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-(Formimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-[(]R)-]-hidroxi-etil]-]-metil-]-karbapen-2em-3-karbonsav
A 23(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 530 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(l R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-{ (3R)-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirTolidin-3-il-aminokarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboniI)-pirrolidin-4il - tio]-6- [ (1R)-1 -hidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdanuxnm:
300.
28. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{N-metil-N-[(3S)-3-pirrolidinil]-karbamoil/-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]- I-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(28) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S]-2-[(2S,4S)-2-[Nmetil-N-[ (3S)-]-( 4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-3-il]-karbamoil/-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
A 19 (b) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,09 g (2S,4S)-4-merkapto-2-{N-metil-N-[(3S)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il]-karbamoil}1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{N-metil-N-[(3S)-3pirrolidinilj-karbamoil ]-pirrolidin-4-il-tio ]-6[(] R)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-{N-metil-N-[(3S)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il]-karbamoil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatú elegyben oldunk, majd 0,45 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk az oldathoz, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 18(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
29. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{N-metil-N-l(3S)-l-formimidoil-pirrolidin-3-il]-karbamoil ]-pirrolidin-4-iltio]-6-[(]R)-]-hidroxi-etil]-] -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav-hidroklorid [(29) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[Nmetil-N-[(3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)fomiimidoil]-pirrolidin-3-il]-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-ka rboxilát
A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 400 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]1- metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátos és 679 mg, a 29. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto2- {N-metil-N- {(3S)-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il}-karbamoil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{N-metil-N-[(3S)-lformimidoil-pirrolidinil-3-il]-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ]R)-]-hidroxi-etil]-]-metil-]-karbapen-2-em-3-karbonsav
A 23 (b) példában leírtak szerint járunk el, azonban 410 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-Nitro-benzil)(1 R,5S,6S)-2- {(2S,4S )-2-{N-metil-N-((3S)-1 -[N-(4-nilro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il]karbamoil) -pírról idi η-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil ]-1 metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 104 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
30. Példa (ÍR,5S,6S)-2-[( 2S.4S )-2-( 3-Karbamoil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-]-hidroxietil]-1-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(30) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-l3(karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilát
1,23 g (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1R)- 1-hidroxi-etil)-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,78 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,65 ml
HU 211 822 A9 diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután
2,11 g, a 30. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[3-karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidint 20 ml száraz acetonitrilben oldva és 0,59 ml diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig, majd szobahőmérsékleten szintén 90 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az (a) példában leírtmódon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-karbamoil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(]R)-lhidroxi-etil ]-1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbosavhidroklorid
2,33 g, az előző (a) példában előállított (4-Nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(karbamoil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazinil-karbonil)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 25 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatú elegyben oldunk, az oldathoz 2,7 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten. 2,33 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1759, 1698, 1662, 1450, 1383, 1266.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O.
tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm. 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett. J = 6,35 Hz); 2,04-2,10 (IH, multiplett); 3,01-5,08 (16H, multiplett).
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnrn:
297.
31. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[4-(2-Fluor-etil-J-homopiperaziml-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid 1(31) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[4-(2fluor-etil)-l-homopiperaziml-karbonil]-l-(4-nitmbenzil-oxi-karbonil)-pirmlidin-4-il-tio]-6-((lR)-lhidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
2,23 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 23 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,37 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,15 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután
3,99 g, a 31. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[4-(2-fluor-etil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluormetánszulfonátot 57 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 3,40 ml diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az 15 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 2,96 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1773, 1710, 1647, 1522, 1346, 1206.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,25-140 (6H, multiplett)-1,73-2,02 (3H, multiplett); 2,45-3,05 (7H, multiplett); 3,243,88 (8H, multiplett); 4,01-4,78 (6H, multiplett);
5,03-5,34 (4H, multiplett); 7,42-7,67 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Fluor-etil-lhomopiperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)-)-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-fluor-etil)-lhomopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio) -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán :víz=l: 1 térfogatú elegyben oldunk, az oldathoz 0,62 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 500 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 15 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^αη-1:
1763, 1653, 1460, 1384, 1284.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J - 73 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 2,00-2,12 (IH, multiplett); 2,22-2,38 (2H, multiplett); 3,02-3,16 (IH, multiplett); 3,36-4,16 (15H, multiplett); 4,20-4,30 (2H, multiplett); 4,76-4,98 (3H, multiplett).
32. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-3-(lmidazol-l-ilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid ((32) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2l(3S)-3-(imidazol-l-il)-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio )-6-(( ÍR)-1 -hidroxietil]- 1-metil-]-karbapen-2-em-3-karboxilát
1,60 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 16 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 970 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 810 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az
HU 211 822 A9 így kapott elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,9 g, a 32. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(imidazol-lil-karbonil ]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 22 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 770 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet egy éjszakán át 4 °C-on hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk és 800 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük. Az így kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 300 g Cosmo Sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1773, 1709, 1656, 1521, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCl,, 270 MHz), δ ppm: 1,25-1,39 (6H, multiplett); 2,00-2,80 (4H, multiplett); 3,25^4,96 (13H, multiplett); 5,05-5,53 (4H, multiplett); 6,82-8,29 (11H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-3-(lmidazoll-il)-pirrolidin-l-il-karbortil]-pirrolidin-4-il-tio]-6l( ÍR)-1-hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-Nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(imidazol-lil)-pírrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrol idin-4-il-tio) -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk, és az elegyet
1,7 órán át 28 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatomoszférában élénken keverük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 3x20 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 20 ml Cosmo Sil 75C18-PREP adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
297.
33. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-(l,2,4-Triazol-l-il)pirrolidin-1-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6l( 1R)-1 -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid [(33) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2l(3S)-(l ,2,4-Triazol-1 -il)-pirrolidin-1 -il-karbonil]]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]6-1 (1R)-]-hidroxi-etil]-1 -metil-] -karbapen-2-em-3karboxilát
486 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]- 1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 290 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 250 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 690 mg, a 33. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3(1,2,4-triazol-1 -il)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 4 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 230 mikroliter diizoproil-etilamint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük4 órán át. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet az 18 (a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 744 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
3401, 1772, 1709, 1655, 1607, 1522, 1346, 854,
738.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,14-1,20 (6H, multiplett); 1,50-1,70 (IH, multiplett); 2,30-2,50 (IH, multiplett); 2,70-2,95 (IH, multiplett); 3,104,30 (14H, multiplett); 4,51-4,70 (IH, multiplett); 5,05-5,49 (5H, multiplett); 7,48-7,74 (4H, multiplett); 8,15-8,27 (4H, multiplett); 8,52-8,63 (IH, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-(l,2,4-Triazol-l-il)-pirrolidin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-[( ]R)-1 -hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav-hidroklorid
528 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-(l,2,4-triazoll-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 10 ml tetrahidrofurán:víz=l :l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,63 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-odatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
34. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Amino-pirrolidin]-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-]-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(34) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-]-il-karboniI]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ]R)-1-hidroxi-etil]-l-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
A 18 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban 950 mg, a 34. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-mer39
HU 211 822 A9 kapto-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio ]-6-[( 1R)1-hidroxi-etil]-]-metil-]-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
730 mg, az előző (a) lépésben kapott (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-((3R)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-amino-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[ (1R)-1 hidroxi-etil]-1-metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz =1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,75 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük 2 órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O)nümax nm: 297.
35. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-Acetimidoil-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-lliidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav 1(35} képletű vegyület]
35(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2((3R)-3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-1-il-karbonil }-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrol idi η-4-il-tio}-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil ]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilát.
A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 92 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-f( 1R)-1 -hidroxietil ]-l -metil- l-karbapenám-3-karboxilátot és a 35. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2{(3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-acetimidoilj-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatjuk, így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
35(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3R)-3-Acetimidoil-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.
A 23(b) példában leírt módon járunk el, azonban 120 mg, az előző (a) példában előállított (4-nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {(3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidoil-amino]-pirrolidin-l-ilkarbonil )-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio) -6- ((1R)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O)lambdaniax nm: 299.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümax cm1: 1755, 1631, 1590, 1452, 1386, 1284, 1260.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szili-propionsav-nátriumsó belső standard), δ ppm: 122 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,30 (3H,dublett, J = 6,35 Hz); 1,57-1,73 (IH, multiplett); 2,06-2,46 (2H, multiplett); 2,24 (3H, szingulett); 2,64-2,84 (IH, multiplett); 3,00-3,25 (2H, multiplett); 3,33-3,90 (7H, multiplett); 3,95-4,09 (IH, multiplett); 4,17-4,42 (3H, multiplett).
36. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(Formimidoilamino)-pirrolidin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav [(36) képletű vegyület]
36(a) (4-Nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S)-2-{ (2S,4S)-2((3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoilamino]-pirrolidin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 120 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapenám-3-karboxilátot és 192 mg, a 36. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{(3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil}-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 172 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
36(b) (1 R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-((3R)-3-Fomumidoilamino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio )-6-((1 R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.
A 23(b) példákban leírtak szerint járunk el, azonban 165 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nítro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-{(3R)-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil ) -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iltio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em3-karboxilátot reagáltatunk, így 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O)larnbdamax nm: 300.
37. Példa (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[ 3-( Hidroxi-metil)-1 -piperazin-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-]-hidroxi-etil]-] -metil-J -karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(37) képletű vegyület]
37(a) (4-Nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-[3(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-1 -il-tio} -6-((1 R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát.
mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-1 -metil- 2- oxo- 1 -karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 46 mikroliter difenil-foszfor-kloridot és 38 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 157 mg, a 37. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3-(4-amino-benzil-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboniI)-pirroIidint 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 35
HU 211 822 A9 mikroliter diizopropil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 147 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm-1: 1758, 1706, 1660, 1608, 1522, 1432, 1347, 1268. Mágnesen magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 5,86 Hz), 2,53-3,02 (2H, multiplett); 310-3,78 (7H, multiplett); 3,81-4,37 (8H, multiplett); 4,47-485 (3H, multiplett); 5,09-5,52 (8H, multiplett); 7,47 (6H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,65 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,15-8,23 (8H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(Hidroxi-mmetil)-l -piperazinil-karbonil]-pirro!idin-4-il-tio]-6[(1 R)-l-hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
140 mg. az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 2 ml tetrahidrofurán:víz=l:l elegyében oldunk, az oldathoz 0,13 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatása közben szobahőmérsékleten 140 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1759, 1660, 1594, 1451, 1387, 1266.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,28 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,97-2,08 (IH, multiplett); 3,01-3,15 (IH, multiplett); 3,19-3,41 (3H, multiplett); 164 3,44-3,68 (4H, multiplett); 3,48 (IH, dublettek dublettje, J = 6,35 és 2,93 Hz); 3,73-4,15 (5H, multiplett); 4,20-4,29 (2H, multiplett); 4,42-4,60 (IH, multiplett); 4,75—4,96 (IH, multiplett).
38. Példa (lR,5S,6S)-2-f(2S,4S)-2-(3-Karboxi-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-ft ÍR)-1-hidroxietil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(38) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[3(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)- 1-hidroxi-etil ]- 1-metil- 1-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(1 R,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil ]- 1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát
1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 55 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 46 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 184 mg, a 38. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3-4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazi nilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint
1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 42 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet 1 éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7 (a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Karboxi-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil ]- 1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav 160 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil )-(lR,5S,6S)-2-{ (2S,4S)-2-[3-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperaziniI-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio }-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 3 ml tetrahidrofurán:víz=l:l elegyében oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten 160 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
39. Példa (1 R,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-[(3R)-1 -Acetimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-!-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav [(39) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(}R,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2{(3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil/-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio/-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát A 23 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban
300 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 510 mg, a 39. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- {(3R)-1 -[N-)4-nitro-benzil-oxi-karbonil)acetimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil ]-1-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav
A 23 (b) példában leírt eljárást követjük, azonban
HU 211 822 A9
198 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(1 R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {(3R)-1 -fN-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-aminokarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-ti o}-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
298.
40. Példa
(]R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[N-(2-Acetimidoi!-aminoetil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav 1(40) képletű vegyület] (a) (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[2-N-[2[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin3- il-amino-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil]-karbamoil-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il-tio/-6-[(ÍR)· 1-hidroxi-etil]-]-metil-1-karbapen-2-em-3-karboxilát
170 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi -éti 1 ] - 1 -metiI-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 105 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 88 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 290 mg, a 40. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{N-(2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil)-karbonil )-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban formájában és 92 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, majd az elegyet hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[N-(2-Acetimidoilamino-etil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav 265 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{N-{2[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-acetimidoil]-amino-etil} -karbamoil-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 270 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
299.
Mágneses magrezonancia spektrum (D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,6 Hz); 1,68-1,70 (IH, multiplett);
2,23 (3H, szingulett); 2,60-2,73 (IH, multiplett);
2,89 (IH, dublettek dublettje, J = 11,2 és 4,0 Hz); 3,32-3,66 (7H, multiplett); 3,69-3,80 (IH, multiplett); 3,85 (IH, dublettek dublettje, J = 9,2 és 5,3 Hz); 4,18-4,32 (2H, multiplett).
41. Példa
(]R,5S,6S)-2-{( 2S,4S )-2-[N-( 2-Formimidoil-amino-etil)-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil J-I-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(41) képletű vegyület] (a) (4-nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S)-2-[2-N-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-formimidoil)-amino-etil]karbamoil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-] -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο- l-karbapenám-3-karboxilát 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 53 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 44 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 150 mg, a 41. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{N-{2-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-amino-etil]-karba moil) -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonnal készült oldatban és 50 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b)(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-(2-Formimidoilamino-etil)-karbamoil]-pirrolidm-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidmxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav 150 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{N-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-formimidoil)-amino-etil]-karbamoil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1 -hidroxietil]- l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 10 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 150 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,70-1,84 (IH, multiplett); 2,60-2,76 (IH, multiplett); 2,89-2,97 (IH, multiplett); 3,32-3,62 (7H, multiplett); 3,703,81 (IH, multiplett); 3,85-3,92 (IH, multiplett);
4,19—4,29 (2H, multiplett); 7,84 és 7,85 (IH, szingulett).
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1755, 1717, 1660, 1590, 1388.
42. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(Dimetil-amino],2,5,6-tetrahidropirazin-]-il-karbonil]-pirrolidin4-il-tio]-6-[( ] R)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(42) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3(dimetil-amino-1,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio}-6-[( 1 R)-I -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilát
208 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]- 1 -metiI-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát
2,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 126 ml difenil-foszforil-kloridot és 106 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 445 mg, a 42. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3-(dimetil-amino-l,2,5,6-tetrahidropirazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-kar bonil)-pirrolidin-trifuor-metánszulfonátot 2,4 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 271 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 1 (a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cnr1:
1771, 1709, 1659, 1608, 1522, 1495, 1441, 1405,
1346, 1277, 1209.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,28 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,34 (3H, dublett, J = 6,34 Hz); 1,85-2,08 (IH, multiplett); 2,71-2,86 (IH, multiplett); 3,08-4,85 (20H, multiplett); 5,055,53 (4H, multiplett); 7,42-7,58 (2H, multiplett);
7,66 (2H, dublett J = 8,79 Hz); 8,16-8,26 (4H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[3-(Dimetil-amino1,2,5,6-tetrahidropirazin-]-il-karbonil ]-pirrolidin4-il-tio]-6-[( ] R)-]-hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(Dimetil-amino1,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karboni 1] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-parbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán :víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm ’: 1751, 1659, 1598, 1455, 1391, 1346, 1247.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,60-1,83 (IH, multiplett); 2,68-2,92 (IH, multiplett); 3,034,43 (20H, multiplett).
43. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-amino-piperidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)] -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(43) képletű vegyület]
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 181 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 300 mg, a 43. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]amino-piperidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidint reagáltatunk, és 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,46-1,70 (3H, multiplett); 2,02-2,18 (2H, multiplett); 2,22 (3H, szingulett); 2,69-2,83 (IH, multiplett); 2,90-3,04 (IH, multiplett); 3,06-3,46 (5H, multiplett); 3,783,99 (3H, multiplett); 4,12-4,44 (4H, multiplett).
44. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-A cetimidoil -pipe razin 1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)]-hidroxi-etil]- l-metil-I-karbapen-2-em-3-karbonsav [(44) képletű vegyület]
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 181 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 220 mg, a 44. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -metil-pirrolidint reagáltatunk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 1,66 (1H, dupla dublettek dublettje, J = 13,7, 8,8 és 5,4 Hz); 2,29 (3H, szingulett); 2,35 (3H, szingulett); 2,75-2,88 (2H, multiplett); 3,10 (IH, dublettek dublettje, J = 12,2 és 1,4 Hz); 3,31-3,43 (2H, multiplett);
3,52 (IH, triplett, J = 8,3 Hz); 3,60-4,00 (9H, multiplett); 4,18^4,30 (2H, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüracm:
1754, 1608, 1594, 1448, 1384, 1285.
HU 211 822 A9
45. Példa (!R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolidin]-il-karbonil]-!-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)1-hidroxi-etil}-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(45) képletű vegyület} (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirmlidin-!-ilkarboinil ]-! -metil-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)-1-hidroxi-etil]-!-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát A 18 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,05 g (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(4ni tro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így
1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (!R,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolídin-!-il-karbonil ]-!-metil-pirrolidin-4-il-tio J-6[(! R)-! -hidroxi-etil]-!-metil-1 -karbapen-2-em-3ka rbonsav-h idroklorid
1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-( ÍR, 5S.6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-(4-ni tro-benziloxi-karbonil )-amino-pirrolidin-1 - il-karboini 1 ] -1 -metilpirrolid i η-4-i 1 -tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán:víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,04 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten. 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 18 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
297.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
3390, 1760. 1655. 1599, 1467, 1374.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,29 (3H. dublett, J = 6,35 Hz); 1,95-2,30 (IH, multiplett);
2,30-2,70 (2H, multiplett); 2,96 (3H, dublett, J = 2,93 Hz); 3,15-3,27 (IH, multiplett); 3,27-3,40 (IH, multiplett); 3,46-3.49 (IH, multiplett); 3,50-4,35 (10H, multiplett); 4,45-4,65 (IH, multiplett).
46. Példa (1R.5S. 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Formimidoilamino)-pirrolidin-1-il-karbonil]-]-metil-pirrolidin4-il-tio]-6-[(!R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(46) képletű vegyület] (a) (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2/(3S)-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidollamino]-pirrolidin-!-il-karbonil/-I-metil-pirrolidin4-il-tio J-6-[(! R)-!-hidroxi-etil]-!-metil-!-karbapen-2-em-3-karboxilát
A 23 (a) példában leírt eljárást követjük, azonban
124 mg (4-nitro-benzil)-(ÍR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 190 mg, a 46. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil-aminoj-pirrolidin- 1-il-karbonil} -1 -metilpirrolidint reagáltatunk, így 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Formimidoil-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -metil-pirrolidin4-il-tio]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav
A 23 (b) példában leírtak szerint járunk el, azonban 170 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil} 1 -metil-pirTolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
298.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
3255, 1755, 1634, 1595, 1455, 1386.
Mágneses magrezonancia spektrum (4000 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32);
1,31 (3H, dublett, J = 6,60 Hz); 1,60-1,75 (IH, multiplett); 2,30 (3H, dublett J = 5,86 Hz); 2,052,50 (2H, multiplett); 2,75-2,95 (2H, multiplett); 3,05-3,15 (IH, multiplett); 3,30-3,50 (3H, multiplett); 3,50-3,95 (4H, multiplett); 3,96-4,05 (IH, multiplett); 4,20 (IH, dublettek dublettje, J = 2,57 és 9,17 Hz); 4,26 (IH, kvartett, J = 6,40 Hz); 4,304,47 (IH, multiplett); 7,80, 7,81 és 7,94 (együtt IH, három szingulett).
47. Példa (!R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[4-(!midazol-]-il)-piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iI-tio]-6-[(!R)-lhidroxi-etil ]-!-metil-1 -karbapen-2 -em-3-karbon sav-hidroklorid [(47) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(!R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4(imidazol-l-il)piperidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio)-6-[(!R)-lhidroxi-etil]-1-metil-1-karbapen-2-em-3-karboxilát 910 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 560 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 470 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keverjük. Ezután 140 mg, a 47. referenciapéldában előállított (2S,4S)4-merkapto-2-[4-(imidazol-l-il)-piperidin-l-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 435 mikroliter diizoproil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg és az elegyet jeges hűtés közben 2 órán át keveijük, majd egy éjszakán át 4 ”C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk és 800 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az ily
HU 211 822 A9 módon kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 200 ml Cosmo Síi 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,12-1,20 )6H, multiplett); 1,58-1,90 (3H, multiplett); 1,91-2,06 (2H, multiplett); 2,62-2,79 (IH, multiplett); 2,802,97 (IH, multiplett); 3,06-3,37 (4H, multiplett);
3,55-3,70 (IH, multiplett); 3,71-3,93 (IH, multiplett); 3,94-4,56 (5H, multiplett); 4,74-4,97 (IH, multiplett); 5,04-5,49 (5H, multiplett); 6,81-8,28 (IH, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1773, 1710, 1656, 1522, 1346, 1208.
(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Imidazol-1-il)piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid
200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(imidazol-l-il)-pi peridin-1 - il-karbon i 1 ]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrol idi n-4-il-tio }-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk, és élénk keverés közben, 28 és 30 ’C közötti hőmérsékleten hidrogén atmoszférában 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,7 órán át hidrogénezünk. Az 1,7 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 3x20 ml dietil-étenel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Cosmo Sil 75C18-PREP adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297.
48. Példa (ÍR,5S,6S )-2-{(2S,4S)-2-)3,3-( Dimetil-1-piperazinil-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio ]-6-[( ÍR)-1 -hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbortsav ](48) képletű vegyület] (a) (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[3,3-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karboml)pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metill-karbapen-2-em-3-karboxilát
100 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-éti 1 ] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 67 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 56 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 200 mg. a 48. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3,3-(dimetil4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1-piperazin-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 56 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet a 7 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{3,3-Dimetil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-Ihidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
205 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitroben zil)-(1 R,5S,6S)-2-{ (2S,4S)-2-[3,3-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)-1 hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,23 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7 (b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
49. Példa (}R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(l-Homopiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil ]-l-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(49) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzd)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-l4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -homopiperazinilkarbonil]-!-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( 1 R)-lhidroxi-etil}-1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
1,4 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhi droxi-éti 1 ] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 14 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,89 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,75 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk egyidejűleg, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután 2,68 g, a 49. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karboniI)-l-homopiperazin-karbonil]-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 14 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 1,64 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8645
HU 211 822 A9 os pH-jú foszfát pufferoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben, és aztán vízmentes magnénium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen (Merck Art No. 7734) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 85:15-től 80:20 térfogatú gradienselegyét használjuk, így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1769, 1702, 1642, 1521, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,35 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,40-2,05 (6H, multiplett); 2,32-2,85 (3H, multiplett); 3,15-4,05 (13H, multiplett); 4,20-4,37 (2H, multiplett); 5,20-5,52 (4H, multiplett); 7,47-7,53 (2H, multiplett); 7,67 (2H, dublett, J = 8,79); 8,23 (4H, dublett, J = 8,79 Hz).
(b) (ÍR,5S,6S)-2-j(2S,4S)-2-(l-Homopiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( ÍR)-1hidroxi-etii]-1 -metil- I -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
1,3 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio )-6-[( ÍR)-1 -hidroxietil]-] -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 2,6 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a mardékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Lobar oszlopon (Merck LiChroprope RP-8, B méret) tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on'1:
1759, 1650, 1598, 1458, 1389.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297,6.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,29 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,99-2,32 (3H, multiplett); 2,97 (3H, szingulett); 3,18-4,05 (13H, multiplett); 4,12-4,35 (3H, multiplett); 4,664,82 (IH, multiplett).
50. Példa (IR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[4-(Karboxi-metil)-l-homopiperazinil-karbonil ]-pirrolidin-4-il-tio]-6í< IR)-Í-hidroxi-etil]-!-metil- l-karbapen-2-em-3karbonsav 1(50) képletű vegyidet] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-]4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -homopiperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( IR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
580 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etilj-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitriilel készült oldatához jeges hűtés közben 0,37 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,31 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 0,99 ml diizopropil-etil-amint és 1,43 g, az 50. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1 -homopiperazin-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 10 ml száraz acetonitriilel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrT1:
1771, 1709, 1647, 1606, 1521, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,28 (3H, dublett, J = 6,84 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,74-2,04 (4H, multiplett); 2,62-2,96 (6H, multiplett); 3,27 (IH, dublettek dublettje, J = 6,83 és 2,44 Hz); 3,34-3,79 (9H, multiplett); 4,19-4,27 (2H, multiplett); 4,66-4,77 (IH, multiplett); 5,06-5,52 (6H, multiplett); 7,457,52 (4H, multiplett); 7,65 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 (6H, dublett, J = 8,79 Hz).
(b) (]R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[4-(Karboxi-metil)l-homopiperazinil-karbonii]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1-hidroxi-etil]- 1-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
0,5 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)-1hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán :víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,26 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 90 percig hidrogénezünk. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Lobar oszlopon (Merck LiChroprope RP-8, B méret) tisztítjuk. A
HU 211 822 A9 terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1754, 1638, 1460, 1374,
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296,6.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,34 Hz); 1,93-2,10 (IH, multiplett); 2,13-2,42 (2H, multiplett); 2,953,17 (IH, multiplett); 3,27-3,98 (13H, multiplett); 3,99-4,15 (2H, multiplett); 4,18-4,35 (2H, multiplett); 4,43-4,65 (IH, multiplett).
51. Példa (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-( 4-Metil-l-piperazinilkarbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(51) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4metil)-1 -piperazinil-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4il-tio}-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]- 1-metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilát
920mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 540 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 470 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1400 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1350 mg, az 51. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-(4metil-1-piperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át és hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatografáfiásan tisztítjuk. Az oszlopot egymást követően 65, majd 70 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyestítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 730 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270
MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, dublett J = 6,3 Hz); 1,83-1,93 (IH, multiplett); 2,30 (3H, szingulett); 2,35 (3H, szingulett);
2,35-2,48 (4H, multiplett); 2,57-2,73 (2H, multiplett); 3,13-3,36 (4H, multiplett); 3,55-3,95 (5H, multiplett); 4,21-4,28 (2H, multiplett); 5,25 (IH, dublett, J = 14,2 Hz); 5,48 (IH, dublett, J = 14,2 Hz); 7,66 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cirr1:
1769, 1706, 1639, 1606, 1521, 1450, 1346, 1208,
1137.
(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Metil-l-piperazinilkarbonil)-!-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(l R)-l-hidroxietil]-1-metil-]-karbapen-2-ern-3-karbonsav-hidmklorid 720 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-(4-metil-1 -piperazinilkarbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 60 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,2 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 800 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot Lobar oszlopon (Merck LiChroprope RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk és az eluáláshoz 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 326 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 6,8 Hz); 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz);
1,97-2,07 (IH, multiplett); 2,96 (3H, szingulett);
2,97 (3H, szingulett); 3,18-3,50 (8H, mulüplett);
3,67-3,84 (5H, multiplett); 4,17-4,30 (3H, multiplett); 4,70-4,77 (IH, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1754, 1658, 1600, 1456, 1385, 1261.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297 (8660).
52. Példa (ÍR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil-l-piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav-hidroklorid (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-l4hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil]-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
1000 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 600 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 510 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1800 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1680 mg, az 52. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -met il-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatografáfiásan tisztítjuk. Az oszlo47
HU 211 822 A9 pót először 55, térfogat%-os vizes metanollal, majd 60 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bebároljuk és liofilizáljuk. így 710 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);, 1,36 (3H, dublett, J = 5,9 Hz); 1,83-1,93 (IH, multi-plett); 2,34 (3H, szingulett); 2,40-2,76 (8H, multi-plett); 3,103,38 (4H, multiplett); 3,55-4,04 (7H, multiplett); 4,18-4,31 (2H, multiplett); 5,24 (IH, dublett, J = 13,8 Hz); 5,48 (IH, dublett, J = 13,8 Hz); 7,66 (2H, dublett, J = 8,6 Hz); 8,22 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm':
1756, 1651, 1596, 1464, 1390, 1373, 1286, 1261.
(b) (]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-]-metil-pirmlidin-4-il-tio]-6-[(]R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3 -karbonsav 700 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio)-6-[(lR)-lhidroxi-etilj-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxiIátot 60 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,15 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1000 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprope RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot 1,5 térfogati vizet tartalmazó metanollal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-sziiil-propionsav-nátrium-sót használva belső standard), δ ppm: 1,21 (3H, dublett. J = 7,3 Hz); 1,29 (3H, dublett J = 6,3 Hz); 1,98-2,07 (IH, multiplett); 2,95 (3H, szingulett); 3,17-3,45 (9H, multiplett); 3,45-3,52 (IH, multiplett); 3,46-3,86 (5H, multiplett); 3,86-3,95 (2H, multiplett); 4,13—
4,30 (3H, multiplett); 4,68-4,77 (IH, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^αη-1:
1757. 1658, 1596, 1450, 1391, 1374, 1260.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdanlaxnm:
297 (9252).
53. Példa (JR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[4-(2-Karbamoil-oxi-etil)-l-piperazjnil-karbonil]-pirmlidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidmxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidn>ldorid (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4(2-karbamoi!-oxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-]-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát
152 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]- 1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 91 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 77 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 176 mikroliter diizopropil-etil-amint és 318 mg, az 53. referenciapéldában előállított (2S,4S)4-merkapto-2-[4-(2-karbamoil-oxi-etil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán az extraktumból csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatografáfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 99 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1773, 1711, 1650, 1521, 1345.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,15 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,16 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,51-1,72 (IH, multiplett); 2,10-2,57 (6H, multiplett); 2,72-2,93 (IH, multiplett); 3,06-4,30 (13H, multiplett); 4,76 és 4,85 (együtt IH, két triplett, J = 7,81 Hz); 5,03-5,27 (3H, multiplett); 5,30 és
5,46 (2H, AB-kvartett, J = 14,16 Hz); 6,46 (2H, széles szingulett); 7,55 és 7,65 (2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 7,72 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,22 és 8,23 (4H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoiloxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-I-metil-pirrolidin4-il-tio]-6-[(IR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoil-oxi-etil)l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidi η-4-il - tio) -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilátot 60 ml tetrahidrofurán :víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,1 g 10t%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A 3 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietiléterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprope RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot 20 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldat pH-ját 1 N vizes hidrogénklorid-oldattal 4-re állítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumol liofilizáljuk,
HU 211 822 A9 így 327 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1: 1728, 1654, 1597, 1392.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297 (9706).
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, J = 7,3 Hz); 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 1,952,06 (IH, multiplett); 3,01-3,25 (7H, multiplett);
3,31-3,43 (IH, multiplett); 3,46-3,52 (2H, multiplett); 3,72-3,90 (5H, multiplett); 4,02-4,11 (IH, multiplett); 4,21-4,30 (2H, multiplett); 4,32-4,36 (2H, multiplett); 4,82-4,89 (IH, multiplett).
54. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( IR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-J-karbapen-2-em-3-karbonsavhidrokloríd (a) (i) (4-Nitm-benzil)-(lR.5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-[4(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil ]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(]R)-lhidroxi-etil]-!-metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát 148 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,9 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 90 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 76 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 257 mikroliter diizopropil-etil-amint és 361 mg, az 54. referenciapéldában előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil-karbonil]-4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)ot csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 6 órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet a 49 (b) példában leírt módon feldolgozzuk. A nyers terméket Lobar oszlopon (Merck, LiCroprep Si60) kromatografáfiásan tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdaniaxnm: 268, 315.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1772, 1710, 1652, 1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280, 1207.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,37 és 1,28 (3H, két dublett, J = 7,33 Hz); 1,27 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,822,00 (IH, multiplett); 2,33-2,78 (8H, multiplett);
3,25-3,29 (IH, multiplett); 3,32-3,82 (9H, multiplett); 4,00-4,30 (3H, multiplett); 4,69 és 4,74 (IH, két triplett, J = 7,81 Hz); 5,50-5,52 (5H, multiplett); 7,44 és 7,51 (2H, két dublett, J = 8,79 Hz);
7,64 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 (4H, dublett, J = 8,79 Hz).
(a) (ij (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)2-(4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-I-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(IR)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilát
3,0 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 38 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben
1,82 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,54 ml diizopropiletil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 1,54 ml diizopropil-etil-amint és 3,63 g, az 54. referenciapéldában előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 30 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 49 (b) példában leírt módon feldolgozzuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmángeses rezonancia spektruma azonos az 54(i) példában előállított vegyületével.
(a) (ii) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxietil)-I-piperazinil-karbonil ]-l-metiI-pirrolidin-4-iltio]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2em-3-karbortsav-hidroklorid
1,38 g, az előző 54 (a)(i) vagy 54 (a)(a’) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 40 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 4-re állítjuk, és aztán az oldatot csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprope RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, és eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 314 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz);
1,97-2,07 (IH, multiplett); 3,02-3,13 (IH, multiplett); 3,32-3,70 (10H, multiplett); 3,70-4,00 (6H, multiplett); 4,00-4,16 (IH, multiplett); 4,18-4,29 (2H, multiplett); 4,86-4,92 (IH, multiplett).
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
297 (8124).
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1757, 1659, 1595, 1393, 1376, 1277.
(b) (i) (4-Nitro-benzil)-( lR,5S,6S)-2-/(2S,4S){4-2-(4 ’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(1R)-1-hidroxi-etil}-1-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
10,63 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 75 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 6,38 ml difenil-foszforil-kloridot és 5,37 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 16,26 ml diizopropil-etil-amint és 32,5 g, (2S,4S)-4-merkapto-2-{4[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1-pipera-zin-ka rbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-bisz(trif luor-metánszulfonát)-ot 65 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben. A kapott elegyet aztán ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át, majd jeges hűtés közben egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 18:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így
19.75 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1769. 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347. Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270
MHz), δ ppm: 1,27 és 1,28 (3H, két dublett,
J = 7,33 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,781,98 (IH, multiplett); 2,31-2,80 (7H, multiplett);
3,27 (IH, dublettek dublettje, J = 6,83 és 2,44 Hz);
3,31-3,76 (8H, multiplett); 4,01-4,33 (5H, multiplett); 4,68 és 4,74 (IH, két triplett, J - 7,81 Hz); 5.04-5,52 (6H, multiplett); 7,44 és 7,51 (2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 7,55 és 7,65 (4H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,17-8,25 (6H, multiplett).
(b) (ij (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)/4-2-(4’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]- 1-metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
1,12 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metiI-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 675 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 567 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2,30 g, (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazin-karbonil }-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk az elegyhez jeges hűtés közben, és a kapott elegyet aztán ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet az 54 (b)(i) lépésben leírt módon feldolgozzuk, így 2,70 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjábak. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (b)(i) lépésben előállított vegyületévei.
(b) (i’J (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S){4-2-(4’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-] -(4-nitm-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio }-6-[(lR)-l- hidroxi-etil ]-1 -metil1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
112 mg (2S,4S)-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-oxi-etil]- 1-piperazinil-karbonil} -4-merkapto-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 28,3 g, (4-nitro-benzil)(1 R,5S,6S)-2-feniI-szuIfinil-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 metil-1-karbapen-2-em-karboxilát 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetük jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és a magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (b)(i) lépésben leírt módon kapott vegyületével.
(b) (i’’j (4-Nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S)-2-{(2S,4S)2-{4-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil }-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidtn-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil1- karbapen-2-em-3-karboxilát mg (2S,4S)-{4-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)oxi-etil ] -1 -piperazinil-karbonil} -4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 50 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-2-(4-klór-fenil)-szulfinil6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilát és 19,4 mg diizopropil-amin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot az 54 (a)(i) lépésben megadott módon dolgozzuk fel, így 13 mg (4-Nitro-benzíl)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-{4[2-(4’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil }- l-(4-nitro-benzil-oxi-karboml)-pirrolidi n-4-iI-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilátot különítünk el por alakjában. Az így kapott vegyület infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (b)(i) lépésben leírt módon kapott vegyületével.
(b) (ii) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)2- [4-(2-(Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-) karbapen-2-em-3-karbonsav
0,962 g, az előző 54 (b)(i”’) lépésekben előállított (450
HU 211 822 A9 nitro-benzil)-( 1 R,5S,6S )-2- {(2S,4S)-2- {4-2-(4-nitro-be nzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4 -nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3 -karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán:víz=2:1 térfogatarányú elegyben feloldunk, az oldathoz 1,2 ml IN vizes hidrogén-kloridoidatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) 3 térfogat%-os vizes metanollal eluálva kromagtografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 181 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként. Az ily módon előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (a)(ii) lépésben leírt módon kapott vegyületével.
55. Példa (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-( 1-PiperaziniI-karbonil)l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid (a) (4-Nitro-benzilHIR,5S,6S)-2-{(2S,45)-2-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tioj-6-[(lR)-l-hidroxi-etil ]1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
8,6 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietilj-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 120 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 7.0 g difenil-foszforil-kloridot és 3,4 g diizopropil-etilamint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 6,7 g diizopropiletil-amint és 13,8 g, (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -metil-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot száraz acetonitrilben oldva csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet jeges hűtés közben egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 49 (a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 7,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm”1:
1771, 1706, 1647, 1521, 1436, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett J = 6,84 Hz); 1,37 (3H, dublett J = 6,35 Hz); 1,79-1,95 (IH, multiplett); 2,37 (3H, szingulett); 2,60-2,81 (2H, multiplett); 3,10-3,92 (13H, multiplett); 3,97-4,33 (3H, multiplett); 5,21-5,52 (4H, multiplett); 7,53 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,66 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,22 és 8,24 (4H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(b) (lR,5S,6S)-2-l(2S,4S)-2-( 1 -Piperazinil-karbonil)- l-meti!-pirrolidin-4-U-tio]-6-1(1 R)-l-hidroxi -etil}-]-metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
0,22 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-( 1 R,5S ,6S)-2- ((2S,4S)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio} 6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot tetrahidrofurán:víz= 1:1 térfogatarányú elegyben feloldunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten 0,22 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 0,35 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A keveréket fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep RP8, B méret) tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1759, 1657, 1600, 1451, 1383, 1266.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxíim:
296,6.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,29 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,91-2,19 (IH, multiplett); 2,96 (3H, szingulett); 3,15-3,43 (6H, multiplett); 3,48 (IH, dublettek dublettje, J = 6,11 és 2,69 Hz); 3,66-3,82 (4H, multiplett); 3,89-3,93 (2H, multiplett); 4,13-4,31 (3H, multiplett); 4,64-4,83 (IH, multiplett).
56. Példa (IR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-Karboxi-metil)-l-piperazinil-karbonilj-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-}-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-j(2S,4S)-2-l4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1 -piperazinilkarbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-l( 1R)-1-hidroxietil ]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát 500 mg (4-nitro-benzil)-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 290 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 245 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 520 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1,57 g, a 56. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[-(4-nitro-benzíl-oxi-karbonil-metil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4 -nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluormetán-szulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett
HU 211 822 A9 nyomáson bepároljuk, így 706 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1772, 1710, 1654, 1521, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,37 (3H, dublett, J = 5,9 Hz); 1,85-2,06 (2H, multiplett); 2,53-2,77 (5H, multiplett); 3,25-3,76 (10H, multiplett); 4,03-4,28 (3H, multiplett); 4,67-4,79 (1H, multiplett); 5,06-5,52 (6H, multiplett); 7,437,66 (6H, multiplett); 8,20 és 8,25 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-f(2S,4S)-2-[4-Karboxi-metil)-lpiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-Ihidmxi-etil]-J-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav 200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzíl)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-metil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar oszlopon (Merck. LiChroprep RP-8, B éret) kromatografáljuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1:
1755, 1639, 1603, 1386.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdanlMnm:
297(7753).
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O), δ ppm: 1,02 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,10 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 1,72-1,82 (1H, multiplett); 2,77-2,88 (1H, multiplett); 2,95-3,10 (4H, multiplett); 3,10-3,32 (3H, multiplett); 3,39 (2H, szingulett); 3,44-3,75 (6H, multiplett); 3,79-3,88 (1H, multiplett); 4,01—4,10 (2H, multiplett).
57. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-metil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(IR)-lhidroxi-etil ]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4[2-(4'-nitro-benzil-oxi-karbonil)oxi-etil]-l -piperazinil]-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidm-4-i!-tio}-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilát
181 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-elil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 109 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 92 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig. Ezután
87,1 mikroliter diizopropil-etil-amint és 308 mg, az 57. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazin-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pinOlidint 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át. Az 5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,77 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüp^cm-1:
1771, 1750, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1347. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,28 (3H, dublett, J = 6,84 Hz); 1,36 (9H, dublett, J = 6,43 Hz); 3,31-3,96 (8H, multiplett); 4,01-4,33 (5H, multiplett); 4,77-4,90 (1H, multiplett); 5,02-5,55 (6H, multiplett); 7,41-7,66 (4H, multiplett); 8,19-8,25 (4H, multiplett).
(b) (]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)]-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
240 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-Nitrobenzil)-( 1 R,5S ,6S)-2- {(2S,4S)-2- {4-[2-(4-nitro-benzil -oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-piperazinil]-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 8 ml tetrahidrofurán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,3 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B éret) kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
58. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-J-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-{4[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil]-l-(nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát
272 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hid52
HU 211 822 A9 roxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 3 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 164 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 138 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 131 mikroliter diizopropil-etil-amint és 463 mg, (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-eúl]-l-piperazinil-karbonil}-1-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^οιττ1: 1770, 1751, 1711, 1654, 1606, 1522, 1496, 1444, 1404, 1347, 1263, 1208.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,36 (3H, dublett. J = 5,86 Hz); 1,82-2,05 (IH, multiplett); 2.25-3,10 (7H, multiplett); 3,25-3,85 (9H, multiplett); 4,05-4,86 (6H, multiplett); 5,05-5,51 (6H, multiplett); 7,43-7,67 (6H, multiplett); 8,18—
8,25 (6H, multiplett).
(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)1 -hidroxi-etil}-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid
191 mg, az előző (a) lépésben előállított (1 R.5S.6S )-2- ((2R,4R)-2- {4-[2-(4’-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil]-karbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 8 ml tetrahidrofurán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben feloldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten. 218 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldat és 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 1 órán át. A 1 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B éret) kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1758, 1659, 1595, 1451, 1385, 1261, 1181, 1145. Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,20 (3H, dublett, J = 7,33 Hz); 1,28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 2,13-2,22 (IH, multiplett); 2,91-3,03 (IH, multiplett); 3,26-3,63 (9H, multiplett); 3,75-4,11 (8H, multiplett); 4,21-4,30 (2H, multiplett); 4,834,93 (IH, multiplett).
59-88. Példák
Az 1. vagy 49. példában leírt eljárást követjük, és az 59-88. referenciapéldákban előállított merkaptánt használva a következő vegyületeket állítjuk elő.
59. Példa
(]R.5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-4-Acetimidoil-2-metil-piperazin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6l(]R)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm.
300.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on1:
1755, 1629, 1591, 1448, 1384, 1281.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21-1,36 (6H, multiplett); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,58-1,75 (IH, multiplett); 2,35 és 2,39 (együtt 3H, két szingulett); 2,63-2,85 (IH, multiplett); 3,06 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 3,42 Hz);
3,18 (IH, dublettek dublettje, J = 12,21 és 5,86 Hz); 3,26-3,62 (4H, multiplett); 3,65-4,67 (9H, multiplett).
60. Példa (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-[(2S)-4-Formimidoil-2metil-piperazin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-!-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
296.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaAcm’:
1755, 1711, 1641, 1592, 1452, 1384.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,58 (3H, dublett, J = 6,3 Hz);
1,24 és 1,35 (együtt 3H, két dublett, J = 6,8 Hz); 1,62-177 (IH, multiplett); 2,68-2,89 (IH, multiplett); 3,06-4,50 (15H, multiplett); 7,93, 7,96, 8,03 és 8,19 (együtt IH, négy szingulett).
61. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Metil-2-[(3S)-3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbotiil]-pirrolidin-4il-tio}-6-[( 1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
301.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1756, 1682, 1632, 1593, 1453, 1385.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót
HU 211 822 A9 használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,60-1,75 (IH, multiplett); 2,24 (3H, dublett, J = 2,93 Hz); 2,98 (3H, dublett, J = 4,88 Hz); 2,702,90 (2H, multiplett); 3,05-3,15 (IH, multiplett);
3,25-3,50 (3H, multiplett); 3,50-4,05 (7H, multiplett); 4,15-4,40 (3H, multiplett).
62. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-2-[3-(Acetimidoilamino)-piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etilj-l-metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
300.
63. Példa (IR,5S,6S)-2-((2S,4S)-l-Metil-2-[4-(acetimidoilamino)-piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio ]-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-] -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda,raxnm;
300.
64. Példa (lR,5S,6S)-2-l(2S,4S)-l-Metil-2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio)-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
300.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^επτ1: 1754, 1707, 1651, 1595, 1450, 1385, 1285.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz);
1,68 (1H, dupla dublettek dublettje, J = 13,7, 8,8 és
5.4 Hz); 2,34 (3H, szingulett); 2,78-2,95 (2H, multiplett); 3,14 (IH, dublettek dublettje, J = 12,2 és
1.4 Hz); 3,30-3,45 (2H, multiplett); 3,53-3,95 (10H. multiplett); 4,18-4,30 (2H, multiplett); 7,92 (IH, szingulett).
65. Példa
(]R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Metil-2-[(2S)-4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4il-tio]-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
299.
66. Példa (IR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-(l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( ÍR)- 1-hidroxietil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdanuxnm: 297
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1754, 1663, 1594, 1489, 1455, 1384, 1252, 1209.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,21 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,30 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 2,09-2,24 (2H, multiplett); 2,16 és 2,38 (együtt 3H, két szingulett); 2,80-3,95 (13H, multiplett); 3,96-4,33 (3H, multiplett); 5,04-5,11 és 5,24-5,32 (együtt IH, két multiplett).
67. Példa (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-1 -Formimidoil-2-( 1 -piperazinil-karbonil )-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]- l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1: 1754, 1708, 1660, 1594, 1489, 1455, 1395, 1251, 1209.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,22 (3H, dublett, J = 7,32 Hz); 1,29 (3H, dublett, J = 6,40 Hz); 2,08-2,19 (IH, multiplett); 2,98-4,33 (16H, multiplett); 5,06-5,10 és 5,19-5,23 (együtt IH, két multiplett); 7,86 és 8,11 (együtt IH, két szingulett).
68. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)- 1-hidroxi-etil]-] -metil-1-karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
300.
69. Példa (lR,5S.6S)-2-l(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 300
70. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-I-Formimidoil-2-( 4-formimidoil-piperazin - 1-il-karbon il)-pirrolidin -4-il-tio]6-[( ÍR)- 1-hidroxi-etil]- l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 300
71. Példa (1R,5S, 6S)-2-[( 2S,4S )-l-Formimidoil-2-( 4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
300.
HU 211 822 A9
72. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-[(3S)-3(acetimidoil-amino)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-]-metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
301.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nii^enT1: 1756, 1633, 1594, 1452, 1385.
73. Példa (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-l-Acetimidoil-2-](3S)-3(formimidoil-amino)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etilj-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
301.
74. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-[(3S)-3amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]6-{( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H?O) lambda^nm: 297.
75. Példa (lR,5S,6S)-2-/(2S.4S)-l-Formimidoil-2-[(3S)-3(acetimídoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirroiidin-4-il-tio }-6-[(]R)-]-hidroxi-etil]-]-metil-1karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (HX)) lambda^nm:
301.
76. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l -Formimidoil-2-l(3S)-3(formimidoil-amino)-pirrolidin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[( ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil-lkarbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
77. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Formitnidoil-2-[(3S)-3-aminopirrolidin-l-il-karbonil]-pirmlidin-4-iI-tio]-6-[(lR)-]hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
78. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirroIidin-4-il-tio]-6-[(]R)-lhidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
79. Példa (lR,5S,6S)-2-l(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-(4-formimidoil-homopiperazin-1-il-karbonil)-pirrolidin-4-iltio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil ]-l-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 300.
80. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Formimidoil-l-(4-homopiperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)1 -hidroxi-etil ]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
81. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Formimidoil-2-(4-formimidoil-homopiperazin-1-il-karbonil)-pirrolidin-4il-tio]-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1-metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 300.
82. Példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-metil-N-acetimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil )-pirrolidin4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambdamaxnm:
300.
83. Példa
(]R,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[2-(Hidroxi-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio)-6-[( 1R)-1hidroxi-etil]-]-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 297.
84. Példa (1R,5S,6S )-2-{( 2S,4S)-2-[4-Acetimidoil-2-( hidroxi-metil)-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1- hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
301.
85. Példa (lR,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-(6-Hidroxi-homopiperizin]-il-karbonÍl)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 296.
86. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Formimidoil-6-hidroxihomopiperzin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm: 300.
87. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Acetimidoil-2-[4-acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karbonil )-pirrolidin-4il-tio]-6-[( 1 R)-l -hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen2- em-3-karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) lambda^nm:
300.
HU 211 822 A9
88. Példa
(]R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Metil-2-(4-Formimidoilhomopiperzin-1-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio főtt ]R)-1-hidroxi-etil]-]-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) lambda^nm:
300.
1. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil]-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil fpirrolidin-trifluor-metán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
4,46 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 1,78 g N,N’-karbonil-diimiazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jéggel lehűtjük, és 2.05 g 1 -(terc-butoxi-karbonil)-piperazin 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, majd egy éjszakán át hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten állni. Ezt követően a rakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a mardékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. eluálószerként etil-ecetát és ciklohexán 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm_1:
1699. 1658, 1609. 1585, 1512, 1456, 1377, 1366,
1344. 1286. 1237. 1205.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz). δ ppm: 1,47 (9H. szingulett); 1,73-1,87 (IH. multiplett); 2,40-2,52 (IH, multiplett); 3,03-3,17 (IH, multiplett); 3.25—4,09 (10H, multiplett); 3,73 (2H, szingulett); 3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett)·, 4.57 és 4.61 (együtt IH, két triplett, J = 8,30 Hz); 5,01-5,32 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8.79 Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,41 és 7,47 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,18 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(ii) (2S.4S)-4-(4-Metoxi-benziI-tio)-2-(]-piperazinii-karbonil)-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid
5,2 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-1-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 27 ml etil-acetáttal készült oldatához 27 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a koncentrátumot dietil-éterrel eldolgozzuk. A porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük. így 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm ’:
1708, 1662, 1609, 1609, 1585, 1512, 1434, 1404,
1346,1319, 1301, 1246, 1209.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,53-1,68 (IH, multiplett); 2,58-2,75 (IH, multiplett); 2,903,94 (11H, multiplett); 3,71 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett); 3,78 (2H, szingulett); 4,70 és 4,80 (együtt IH, két triplett, J = 8,06 Hz); 5,03-5,23 (2H, multiplett); 6,89 (2H, dublett, J = 8,30 Hz);
7,27 (2H, (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,51 és 7,60 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 és 8,25 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin]-il-karbonil]-] -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,1 g, az előző (ii) lépésben kapott (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid 22 ml metanollal készült oldatához melegítés közben 11 ml metilénkloridot és 452 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint adunk, és a kapott elegyet visszaforgatás közben 4 órán át forraljuk. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 466 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^^enT1:
1709, 1662. 1608, 1570, 1430, 1405, 1346, 1291,
1254.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,73-1,94 (IH, multiplett); 2,30 és
2,40 (együtt 3H, két szingulett); 2,38-2,52 (IH, multiplett); 3,03-3,18 (IH, multiplett); 3,11-4,05 (10H, multiplett); 3,73 (2H, szingulett); 3,79 és
3,80 (együtt 3H, két szingulett); 4,52—4,63 (IH, multiplett); 4,98-5,35 (4H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8.30 Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,40-7,63 (4H, multiplett); 8,16-8,25 (4H, multiplett).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-]-il-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
430 mg, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)4-(4-metoxi-benzil-tio)-2- {4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil}-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 636 mikroliter anizollal készült oldatához 3,2 ml trifluor-ecetsavat és 103 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet 1 órán át jeges hűtés közben keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, a mosófolyadékot dekantálva, ismételten mossuk, így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm 1782, 1705, 1634, 1610, 1522, 1441, 1406, 1348, 1277, 1249, 1224.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,52-1,78 (IH, multiplett); 2,57-4,08 (15H, multiplett); 4,654,84 (IH, multiplett); 5,04-5,28 (4H, multiplett);
7,49-7,69 (4H, multiplett); 8,20-8,28 (4h, multiplett).
2. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil J-homopiperazin-1 -il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trífluor-metán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-J-homopiperazin-1-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin
4.5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 1,95 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2,0 g homopiperazin 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át és 35 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a rakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk. Az híg oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 44 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 2,5 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és a porszerű anyagot szűréssel összegyűjtve 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1706. 1656, 1609, 1585, 1512, 1431, 1405, 1346,
1320, 1301, 1246, 1210.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,54-1,72 (IH, multiplett); 1,86-2,14 (2H, multiplett); 2,602.72 (IH, multiplett); 2,94-3,96 (11H, multiplett);
3.72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett); 3,79 (2H, szingulett); 4,62-4,82 (IH, multiplett); 5,05-5,26 (2H, multiplett); 6,87 (2H, dublett, J = 8,30 Hz);
7,27 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,52 és 7,60 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,22 és 8,25 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-oxi-tio)-2-(4-[N(4-nitro-benzil-oxi-karboni!)-acetimidoil j-homopiperazin-1-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin
2.5 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4Metoxi-benzil-tio)-2-(l-homopiperazin-1-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid 25 ml metanollal készült oldatához, forralás közben 25 ml metilén-kloridot és aztán 904 mg N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetamidint adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben még 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet az l(iii) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 415 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1753, 1708, 1657, 1608, 1564, 1520, 1429, 1404,
1346, 1319, 1301, 1274, 1250, 1229.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,70-2,60 (7H, multiplett); 3,023,17 (IH, multiplett); 3,22-4,60 (11H, multiplett);
3,716 és 3,723 (együtt 2H, két szingulett); 3,781 és
3,786 (együtt 3H, két szingulett); 4,93-5,44 (4H, multiplett); 6,83 és 6,85 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 7,22 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,417,58 (4H, multiplett); 8,16-8,26 (4H, multiplett).
(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-homopipe razin-1-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidintrifluor-metán-szulfonát
285 mg, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil) -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 414 mikroliter anizollal készült oldatához 2,1 ml trifluor-ecetsavat és 67 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1. referenciapélda (iv) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk, így 296 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1781, 1701, 1632, 1609, 1523, 1495, 1473, 1406,
1348, 1279, 1258, 1213.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,55-4,12 (18H, multiplett); 4,56-4,83 (IH, multiplett); 5,035,31 (4H, multiplett); 7,48-7,68 (4H, multiplett);
8,17-8,27 (4H, multiplett).
3. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-pipe razin-1-ilkarbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-metilpiperazin-]-il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilftpirrolidin-hidroklorid
A 2 (i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 4,5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-karbonsavat 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 1,4 (2S)-2-metil-piperazint reagáltatunk, így 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-4-[N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metilpiperazin-1-il-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
2,26 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-457
HU 211 822 A9 (4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-metil-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid 1,14 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin és 45 ml acetonitril elegyét visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk. A 16 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (ii) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 922 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-j(3S)-4-lN-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil )-acetimidoil ]-3-metil-piperazin-l-il-karbonil/-]-(4-nitro-benzii-oxi-karbonil)pirrolidin-trtfluor-metán-szulfonát
A 2 (iii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 458 mg, az előző (ii) lépésben előállított (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acatimidoil]-3-metil-piperazin-1 il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 475 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1782, 1704, 1623, 1523, 1441, 1407, 1348, 1280, 1252, 1225.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+DiO, 270 MHz), δ ppm: 1,09-1,28 (3H, multiplett); 1,53-1,78 (IH, multiplett); 2,222,42 (IH, multiplett); 2,67-3,46 (10H, multiplett);
3,90-4,31 (3H, multiplett); 4,63—4.90 (IH, multiplett); 5,02-5,28 (4H, multiplett); 7,46-7,70 (4H, multiplett); 8,19-8,28 (4H, multiplett).
4. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-l4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazinI -il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
5,51 g, ' az (ii) referenciapéldában előállított (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazin-karbonil)-l-(4-nilro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid és 2,45 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidin 10 ml száraz acetonitriilel készült szuszpenzióját 2 órán át 50 ’C hőmérsékletű fürdőn keverjük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és acetonitrol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 5,48 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1716, 1652, 1598, 1516, 1346, 1162, 1007.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,75-1,95 IH, multiplett); 2,35-2,53 (IH, multiplett); 3,05-3,19 (IH, multiplett); 3,73 (2H, szingulett); 3,89 (3H, szingulett); 3,30-4,13 (9H, multiplett); 4,53—4,66 (IH, multiplett); 5,15 és
5,18 (2H, AB-kvartett, J = 13,7 Hz); 5,29 (2H, szingulett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 7,46 (2H, dublett, J = 8,3 Hz);
7,58 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 8,21 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 8,23 (2H, dublett, J = 8,3 Hz); 8,52 (IH, szingulett).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
2,50 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2- {4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához 15 ml trifluor-ecetsavat és 460 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel a mossuk, így 2,55 g (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonátot kapunk por formájában. Az egész terméket etil-acetát és víz elegyében oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglugosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ,,^ατΓ1: 1709, 1660, 1603, 1521, 1440, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,89 (IH, dublett, J = 8,8 Hz); 1,85— 2,02 (IH, multiplett); 2,63-2,83 (IH, multiplett);
3,22-4,17 (UH, multiplett); 4,71 (IH, triplett, J - 8,3 Hz); 5,19 és 5,22 (együtt 2H, AB-kvartett, J = 13,7 Hz); 5,27 (2H, szingulett); 7,50 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,57 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,20 (2H, dublett, J = 8,8 Hz): 8,22 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,54 (IH, szingulett).
5. Referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-( 4-[N-( 4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil /-7-( 4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 4. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,10 g a 2 (i) referenciapéldában előállított (2S,4S)4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-1 -homopiperazin-1 -il-karbonil]- 1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 0,93 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk trifluor-metán-szulfonát-só alakjában. A sót a 4 (ii) referenciapéldában leírtaknak megfelelően kezeljük, így
1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^οπτ1:
1709, 1679, 1653, 1600, 1519, 1345, 1159.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,80-1,92 (2H, multiplett); 2,002,15 (IH, multiplett); 2,63-2,80 (IH, multiplett);
HU 211 822 A9
3,18-4,35 (11H, multiplett); 4,55-4,67 (IH, multiplett); 5,10-5,30 (4H, multiplett); 7,40-7,60 (4H, multiplett); 8,15-8,26 (4H, multiplett); 8,42-8,56 (IH, multiplett).
6. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-((3S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karboniÍ)-formimidoil]-3-metil-piperazin-l-ilkarboni!]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
A 4. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,13 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(lpiperazin-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridos és 491 mg N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formamidint reagáltatunk, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1785, 1688, 1608, 1523, 1444, 1408, 1349, 1248,
1223.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+DiO, 270 MHz), őppm: 1,10-1,28 (3H, multiplett); 1*60-1,78 (IH, multiplett); 2,653,45 (8H, multiplett); 3,88—4,30 (3H, multiplett); 3,65-3,89 (IH, multiplett); 5,02-5,27 (2H, multiplett); 5,36 (2H, szingulett); 7,49-7,70 (4H, multiplett); 8,20-8,28 (4H, multiplett); 8,89 (IH, szingulett).
7. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-1-it-karbonil]-1-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
9,99 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-karbonsav 100 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 3,41 ml trietil-amint és3,O3 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 5,38 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-piperazin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A 2 óra eltelte után a rakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán 1 N vizes oxálsavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A mardékot kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetát és ciklohexán 1:1-től 3:2-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. így 8,56 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1701. 1655, 1609, 1523, 1523, 1513, 1426, 1405, 1345, 1251, 1168.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 0,97-1,43 (3H, multiplett); 1,47 (9H, szingulett); 1,46-1,89 (3H, multiplett); 2,47-2,50 (IH, multiplett); 2,71-3,67 (4H, multiplett); 3,73 (2H, szingulett); 3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett); 3,76-4,82 (5H, multiplett); 5,02-5,29 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,41 és 7,46 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,17 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil-piperazin-]-il-karbonil ]-2-( 4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin
9,55 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 31,6 ml etil-acetáttal készült oldatához 31,6 ml 4 N etilacetátos hidrogén-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 90 percig. A 90 perc eltelte után a rakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat adagolásával semlegesítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetát és metanol 4:1-től 7:3-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk, így 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1709, 1648, 1513, 1432, 1404, 1345, 1249. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,10-1,46 (3H, multiplett); 1,70—
1,87 (IH, multiplett); 2,18-3,15 (8H, multiplett);
3,30-3,58 (2H, multiplett); 3,37 (2H, szingulett);
3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett); 3,67-4,64 (3H, multiplett); 4,97-5,34 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,23 (2H, dublett,
J = 8,30 Hz); 7,42 és 7,47 (együtt 2H, két dublett,
J = 8,30 Hz); 8,18 és 8,23 (együtt 2H, két dublett,
J = 8,30 Hz).
(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil ]-l-( 4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin
1,83 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 25 ml száraz acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,51 g 4-(dimetil-amino)-piridint, majd jeges hűtés közben 0,90 g (4-nitro-benzil)-klór-formiádot 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 7:3
HU 211 822 A9 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,28 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on-1:
1708,1656, 1608, 1521, 1433, 1346, 1252. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,02-1,36 (3H, multiplett); 1,59—
1,80 (3H, multiplett); 2,30-2,58 (IH, multiplett);
2,61-3,59 (5H, multiplett); 3,73 (2H, szingulett);
3,78 és 3,79 (együtt 3H, két szingulett); 3,62-4,92 (4H, multiplett); 4,97-5,30 (4H, multiplett); 5,85 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,23 (2H, dublett,
J = 8,79 Hz); 7,41-7,52 (4H, multiplett); 8,17 és
8,23 (együtt 4H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitrobenziloxi-karbonilfrpiperazin-]-il-karbonil]-]-(4nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
2,26 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidin 3,48 ml anizollal készült oldatához 23 ml trifluor-ecetsavat, majd 0,57 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet a 4 (ii) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk. így
1,88 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1707. 1654, 1607, 1521, 1433, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13. 270
MHz), δ ppm: 1,05-1,40 (3H, multiplett); 1,59 (IH, szingulett); 1,85-2,00 (2H, multiplett); 2,71-3,73 (6H, multiplett); 3,78-5,08 (5H, multiplett); 5,155,31 (4H, multiplett); 7,40-7,52 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
8. Referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[3-metil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil ]-l-(4-nitrobenziíoxi-karbonilfpirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benziítio)-2-[3-metil-(4nitro-benziíoxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil ]]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
Az 1 (i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,06 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
1,34 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt és 2,30 g 2-metil-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperizint reagáltatunk, így 4,07 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-l3-metil-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
2,0, g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-metil-(4-nitro-benzil-oxi-k arbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benziI-oxi -karbonil)-pirrolidin 3,08 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 20 ml trifluor-ecetsavat és aztán 0,50 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 50 percig keverjük. Az 50 perc eltelte után a reakcióelegyet a 4 (ii) referenciapéldában leírt módon feldolgozzuk, így 1,56 g cím szerint vegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1705, 1657, 1607, 1521, 1429, 1405, 1346. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,16-1,36 (3H, multiplett); 1,632,40 (3H, multiplett); 2,66-3,66 (6H, multiplett);
3,71—4,78 (5H, multiplett); 5,06-5,30 (4H, multiplett); 7,39-7,53 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
9. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-(4-[(2S)-2-metil-4-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-1-(4nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
A 7. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 13,2 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
4,0 ml pivaloil-kloridot, 4,5 ml trietil-amint és 6,5 g (3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-piperazint reagáltatunk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1706, 1653, 1607, 1521, 1434, 1406, 1346. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,19-130 (3H, multiplett); 1,62 (IH, szingulett); 1,85-2,04 (2H, multiplett); 2,68-3,59 (6H, multiplett); 3,78-4,77 (5H, multiplett); 5,085,31 (4H, multiplett); 7,42-7,52 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
70. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-((2R)-2-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-]-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 7. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,3 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,40 ml pivaloil-kloridot, 0,45 ml trietil-amint és 0,65 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-piperazint reagáltatunk, így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1708, 1655, 1607, 1521, 1432, 1435.
77. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3S)-3-metil-4-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-]-(4nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 4,5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
1,95 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 3,34 g (2S)-2-metiI-(4-nitro-benziIoxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 4,32 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1705, 1657, 1607, 1522, 1429, 1405, 1346.
HU 211 822 A9
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm; 1,16-1,36 (3H, multiplett); 1,62 (IH, szingulett); 1,70-2,04 (2H, multiplett); 2,69-2,86 (2H, multiplett); 2,98-4,18 (6H, multiplett); 4,23-4,74 (3H, multiplett); 5,02-5,33 (4H, multiplett); 7,40-7,53 (4H, multiplett); 8,17-8,26 (4H, multiplett).
12. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3S)-3-metil-4-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,23 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,10 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,17 g (2R)-2-metil-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on-1:
1708, 1652, 1607, 1523, 1427, 1346.
13. Referenciapélda (2S.4S )-2-[ transz-2,5-Dimetil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-4-merkapto}-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 1,79 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,54 ml pivaloil-kloridot, 0,61 ml trietil-amint és 1,29 g transz-2,5-dimetil-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 577 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm_1:
1707, 1653. 1608, 1522, 1425, 1347.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 0,87-1,39 (6H, multiplett); 1,61 (IH, szingulett); 1,68-2,04 (IH, multiplett); 2,60-2,88 (IH, multiplett); 2,95-3,59 (5H, multiplett); 4,074.95 (5H, multiplett); 4,97-5,36 (4H, multiplett);
740-7,53 (4H, multiplett); 8,16-8,25 (4H, multiplett).
14. Referenciapélda (25.45) -2-[cisz-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il-karbonil ]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,3 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
1,4 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 1,0 g cisz-2,6-dimetil-piperazint reagáltatunk, és 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1709, 1651, 16087, 1522, 1439, 1405, 1346. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,05-1,29 (6H, multiplett); 1,85—
1.96 (2H, multiplett); 2,12-3,72 (9H, multiplett);
4,04-4,17 (IH, multiplett); 4,40-4,74 (2H, multiplett); 5,03-5,36 (2H, multiplett); 7,40-7,52 (2H, multiplett); 8.17-8,23 (2H, multiplett).
75. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-homopiperazinil-karbonil}-](4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 5,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karboniI)-2-pirrolidin-karbonsavat,2,2 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 6,81 g N-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karboml)-oxi-etil]-homopiperrazin-bisz(tnfluort-acetát)-ot reagáltatunk, így 6,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,60-1,83 (IH, multiplett); 1,94-2,25 (2H, multiplett); 2,65-2,90 (IH, multiplett); 3,00-4,85 (18H, multiplett); 5,025,40 (4H, multiplett); 7,49-7,71 (4H, multiplett);
8,18-8,30 (4H, multiplett).
16. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-(karbamoil-metil)-lhomopiperazinil-karbonil ]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 5,69 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 2,48 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 5,89 g N-(karbamoil-metil)-homopiperrazin-bisz(trifluort-acetát)-ot reagáltatunk, így 4,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1707, 1680, 1647, 1520, 1432, 1404, 1344. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+DnO, 270 MHz), δ ppm: 1,75-2,15 (3H, multiplett); 2,55-2,92 (4H, multiplett); 2,953,07 (IH, multiplett); 3,20-3,60 (6H, multiplett);
3,70-3,85 (IH, multiplett); 3,93M,18 (2H, multiplett); 4,60-4,71 (IH, multiplett); 5,03-5,42 (2H, multiplett); 7,42-7,52 (2H, multiplett); 8,18-8,25 (2H, multiplett).
17. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil]-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(-l-piperazinil-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid
8,93 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 89 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,57 g N,N’-karbonil-diimizolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt a reakcióelegyet aztán
5,17 g száraz piperazin 178 ml száraz acetonitrillel készült oldatához adjuk jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanilyen körülmények között 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 4x300 ml vízzel, 1x300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
HU 211 822 A9
Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 6 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben, és ezt követően 500 ml dietil-éterrel elegyítjük. Az így keletkezett porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, így 11,49 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék spektrális adatai teljesen megegyeznek az 1 (ii) referenciapéldában leírt módon előállított vegyületével.
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-piperazinl-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
5,0 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-(-l -piperazinil-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid és 2,35 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin 73 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 48 °C-os fürdőn tartjuk 3 órán át. A 3 óra eltelte után reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkormatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és acetonitril 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,41 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. E termék spektrális adatai teljesen megyegyeznek az 1 (iii) referenciapéldában leírt módon előállított vegyületével.
(iii) (2S.4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil)-piperazin-l-il-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/pirrolidin
4,90 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 4,9 ml anizollal készült oldatához 25 ml trifluor-ecetsavat és 1000 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietiléterrel mosva porszerű anyagot kapunk. Ezt a port etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm1:
1709, 1660, 1607, 1570, 1520, 1431, 1346, 1210,
1198, 1162.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), S ppm: 1,90 (IH, dublett, J = 8,8 Hz); 1,85—
2,01 (IH, multiplett); 2,25 és 2,30 (együtt 3H, két szingulett); 2,65-2,81 (IH, multiplett); 3,21-3,38 (IH, multiplett); 340-4,00 (8H, multiplett); 4.034,19 (2H, multiplett); 4,65 és 4,70 (együtt IH, két triplett, J = 7,8 Hz); 5,02-5,35 (4H, multiplett); 7.41-7,60 (4H, multiplett); 8,16-8,26 (4H, multiplett).
18. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S/3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil/amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-l-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/pirrOlidin
1,43 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 *C-ra hűtjük. Az oldathoz 356 mg trietil-amint, majd 405 mg pivaloil-kloridot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után
1,5 g (3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-piridin-trifulor-acetát, 830 mg diizopropil-etil-amin és 7 ml száraz acetonitril elegyét adjuk az oldathoz, és aztán hagyjuk a hőmérsékletét emelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2,5 órán át, majd szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metilén-klorid és acetonitril 4:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így
1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1:
1716, 1625, 1609, 1519, 1346,737.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,54-1,65 (IH, multiplett); 1,72-1,86 (IH, multiplett); 2,57-2,69 (IH, multiplett); 2,99-3,13 (IH, multiplett); 3,72 (3H, dublett, J = 5,37 Hz); 3,15-4,15 (12H, multiplett); 4,36-4,58 (lh, multiplett); 5,00-5,23 (4H, multiplett); 6,87 (IH, dublett, J = 8,3 Hz); 7,26 (IH, dublett, J = 8,79 Hz); 7,46-7,62 (4H, multiplett); 7,07-7,80 (IH, multiplett); 8,15-8,25 (4H, multiplett).
(ii) (2S,4S/4-Merkapto-2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/amino-pirrolidin-l-il-karbonil}-](4-nitro-benzil-oxi-karbonil/pirrolidin
1,47 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin 2,3 ml anizollal készült szuszpenziójához 12 ml trifluor-ecetsavat és 0,38 ml trifluormetánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A 2 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot hexánnal mossuk az anziol eltávolítására, majd dietil-éterrel elegyítjük. Az elegyet -78 °C-ra hűtjük, és a megszilárdult terméket elporítjuk és dekantálással elválasztjuk. Ezt az eljárást néhány alkalommal megismételjük, így porszerű és olajos anyagot kapunk, amelyet 100 ml etil-acetátban oldunk.
HU 211 822 A9
Ezt az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a mosófolyadékokat 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot és az etil-acetátos oldatot egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm*1:
1710, 1522, 1347,854, 738.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,60-2,20 (2H, multiplett); 2,62-2,75 (IH, multiplett); 3,08-4,13 (1 IH, multiplett); 4,37^1,59 (IH, multiplett); 5,025,26 (4H, multiplett); 7,47-7,81 (4H, multiplett); 8,16-8,26 (4H, multiplett).
19. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbon il fpirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-lterc-butoxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-karbonil]-I(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
7,99 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,05 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 3,34 g (3S)-3-aminol-(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin 30 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig, szobahőmérsékleten 1,4 órán át és 32 °C-on 45 percig folyatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított etil-acetátos oldatot két alkalommal vízzel és egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot aztán vízmmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 9,11 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-l(3S)-pirrolidin-3-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin-hidroklorid
1,00 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-|(3S)-l-terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 10 ml etil-acetát elegyét oldásig melegítjük. Az oldathoz 2,5 ml 4N etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A 30 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sav eltávolítására a maradékhoz etil-acetátot adunk, amelyet csökkentett nyomáson ismét ledesztillálunk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és dekantálással mossuk, így 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-l-il-aminokarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,0 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid és 240 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 230 mg diizopropil-etil-amint adunk, és a kapott elegyet 0 C-ra hűtjük. Ezután 430 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 117 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten a keverést 1 órán át folytatjuk. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A hígított oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot és a metilén-kloridos oldatot egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és acetonitril 4:1 téfogatarányú elegyét használjuk, így 862 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm*1: 1709, 1521, 1345, 1109,854,738.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270 MHz), őppm: 1,80-198 (IH, multiplett); 2,05-2,25 (IH, multiplett); 2,30-2,50 (IH, multiplett); 3,10—
3,20 (IH, multiplett); 3,40-3,55 (2H, multiplett);
3,79 (3H, szingulett); 3,20-3,90 (8H, multiplett);
4,20-4,30 (IH, multiplett); 4,42-4,48 (IH, multiplett); 5,13-5,26 (4H, multiplett); 6,82-6,87 (2H, multiplett); 7,19-7,26 (2H, multiplett); 7,45-7,53 (4H, multiplett); 8,19-8,24 (4H, multiplett).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-3-il-amino-karbonil ]-] (4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
835 mg, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-l-il-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,3 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 6,5 ml trifluorecetsavat és 0,21 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot először hexánnal mossuk az anizol eltávolítására, majd dietil-éterrel elegyíjük, és -78 °C-ra hűtjük. A megszilárdult terméket elporítjuk, és dekantálással elválasztjuk. Ezt az eljárást többször megismételve 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1702, 1523, 1347,856,739.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,55-2,15 (2H,
HU 211 822 A9 multiplett); 2,55-2,65 (IH, multiplett); 3,05-3,61 (7H, multiplett); 3,87-4,02 (IH, multiplett); 4,10—
4,26 (2H, multiplett); 5,06-5,20 (4H, multiplett);
7,55-7,65 (4H, multiplett); 8,18-8,25 (4H, multiplett).
20. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3R)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-U-amino-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin
A 19. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 6,4 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 240 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 2,7 g (3R)-3-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^^enT1:
1705, 1522, 1347,855,735.
21. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidín-1-il-karbonil ]-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-nietán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3(dimetil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
924 mg (2S.4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük és 209 mg trietil-amint. majd 250 mg pivaloil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 651 mg (3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-trifluor-acetátot, 560 ml diizopropil-amint és 7 ml száraz acetonitrilt adunk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk fokozatosan emelkedni, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk. és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 884 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm”1:
1710, 1654, 1512, 1345, 1109, 857, 738.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,49-3,31 (15H, multiplett); 3,35-3,57 (2H, multiplett); 3,714,00 (6H, multiplett); 4,44-4,56 (IH, multiplett);
5,00-5,21 (2H, multiplett); 6,88 (2H, dublett,
J = 8,79 Hz); 7,27 (2H, dublett, J = 8,31 Hz); 7,517,61 (2H, multiplett); 8,19-8,26 (2H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-l(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-!-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát 845 mg, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-(dimetil-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,7 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 8,5 ml trifluor-ecetsavat és 0,28 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot először hexánnal mossuk az anizol eltávolítására, aztán dietil-éterrel elegyítjük, majd -78 °C-ra hűtjük. A megszilárdult terméket elporftjuk és dekantálással elkülönítjük. Az eljárást még néhányszor megismételjük, így 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1:
1705, 1656, 1523, 1348, 857.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), Ő ppm: 1,70-4,10 (18H, multiplett); 4,47-4,66 (IH, multiplett); 5,045,27 (2H, multiplett); 7,51-7,65 (2H, multiplett).
22. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3S)-3-[N-metil-N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-J-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,21 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
343 mg pivaloil-kloridot és 1,27 g (3S)-3-[N-metil-N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-trifluoracetátot reagáltatunk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1709, 1651, 1522, 1346, 856, 737.
23. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbon il )-acetimidoil-amino ]-pirrolidin - 7-i/karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil ]-!-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin
6,70 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 50 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 2,92 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,55 g (3S)-3-amino-pirrolidin 10 ml száraz acatonitrillel készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltá64
HU 211 822 A9 volítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon
4,10 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1708, 1651, 1609, 1512, 1440, 1404, 1346, 1248, 1174.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,40-2,04 (3H, multiplett); 2,57-2,77 (IH, multiplett); 2,90-3,93 (10H, multiplett); 3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett); 3,78 (2H, szingulett); 4,33—4,58 (IH, multiplett); 4,99-5,26 (2H, multiplett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,27 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,48-7,67 (2H, multiplett); 8,14-8,29 (2H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-]-(4-nitro-benziloxi-karboni!)-pirrolidin-hidroklorid
3.00 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benziI-tio)-2-[(3S)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 30 ml etil-acetáttal készült oldatához jeges hűtés közben 4,37 ml 4N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 pecig keverjük. A 30 perc eltelte után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a kivált port szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így 3.20 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüm3Xcm’’: 1707, 1656, 1609, 1585, 1512, 1440, 1405, 1346, 1249. 1175.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,49-1,78 (IH, multiplett); 1,88-2,33 (2H, multiplett); 2,59-2,75 (IH, multiplett); 2,96-3,12 (IH, multiplett); 3,12—
3,97 (7H, multiplett); 3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett); 3,78 és 3,79 (együtt 2H, két szingulett);
4,36-4,61 (IH, multiplett); 5,00-5,28 (2H, multiplett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,20-7,31 (2H, multiplett); 7,46-7,65 (2H, multiplett); 8,19—
8,28 (2H, multiplett); 8,30-8,60 (3H, multiplett).
(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-f(3S)-3lN(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil)-]-(4-nitm-benzil-oxikarbonii (-pirrolidin
1,00 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1 -ilkarbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin és 0,47 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 2 órán át 53 “C-on keverjük. A reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénklorid- etil-acetát és metanol 45:45:5 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 0,89 g cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm ': 1709, 1643, 1919, 1609, 1557, 1521, 1441, 1402, 1346, 1247, 1226, 1199, 1175.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,49-2,25 (3H, multiplett); 2,09 és 2,10 (együtt 3H, két szingulett);
2,50-2,74 (IH, multiplett); 3,00-3,92 (7H, multiplett); 3,71 és 3,73 (együtt 3H, két szingulett); 3,77 (2H, szingulett); 4,15-4,63 (2H, multiplett); 5,005,31 (4H, multiplett); 6,87 (IH, dublett, J = 8,79 Hz); 6,88 (IH, dublett, J = 8,30 Hz); 7,25 (IH, dublett, J = 8,30 Hz); 7,27 (IH, dublett, J = 8,79 Hz); 7,43-7,70 (4H, multiplett); 8,13-8,29 (4H, multiplett).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidinl-il-karbonil/-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
0,87 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-3-[N(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,29 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 4,56 ml trifluor-ecetsavat és 208 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át keverjük. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 1,10 g por alakú anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület trifluor-metánszulfonátsója. A só egész mennyiségét etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, és az oldatot 1 N vizes nátriumhidroxid adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 662 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm’1: 1708, 1650, 1607, 1553, 1520, 1440, 1404, 1346, 1217, 1170.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,59-2,28 (2H, multiplett); 2,10 és 2,11 (együtt 3H, két szingulett);
2,60-2,83 (IH, multiplett); 3,08-4,64 (10H, multiplett); 5,01-5,42 (4H, multiplett); 7,45-7,73 (4H, multiplett); 8,14-8,31 (4H, multiplett).
24. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-formimidoil-amino ]-pirrolidin-l-ilkarbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 23 (iii) és (iv) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,00 g, a 23 (ii) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3amino-pirrolídin-1 -i 1 -karboni 1] -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 410 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 670 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1707, 1645, 1604, 1520, 1441, 1404, 13465, 1188,
1111.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,71-2,32 (3H, multiplett); 2,602,84 (IH, multiplett); 3,19-4,18 (8H, multiplett);
4,36-4,57 (IH, multiplett); 4,93-5,40 (4H, multiplett); 7,40-7,61 (4H, multiplett); 8,12-8,30 (4H, multiplett); 8,42 (IH, szingulett).
25. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3S)-l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 23 (ii) és (iv) referenciapéldákban leírtak szerint járunk el, azonban 1,20 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3 S)- 3-pirrolidin-3-ilkarbonilj-pirrolidin-hidrokloridot és 490 mg N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^οπτ1:
1721. 1678, 1664, 1602, 1520, 1449, 1439, 1403,
1346, 1234, 1222.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3+D2O, 270
MHz), δ ppm: 1,87-2,83 (4H, multiplett); 3,24-4,08 (7H, multiplett); 4,20-4.63 (2H, multiplett); 5,14—
5,38 (4H, multiplett); 7,45-7,60 (4H, multiplett);
8,15-8,29 (4H, multiplett); 8,60 (IH, szingulett)
26. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-j(3S)-1 -[N-(4-nitro-benziloxi-karboml)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-karbonilj-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 23 (iii) és (iv) referenciapéldákban leírt eljárást követjük, azonban 1,08 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3S)-pirrolidin-3-ilkarbonilj-pirrolidin-hidrokloridot és 440 mg N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 608 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü„1xcm_1:
1701, 1655, 1609, 1555.
27. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3R)-l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-karbonil}-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 23 (iii) és (iv) referenciapéldákban leírtak szerint járunk el, azonban 1,38 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3R)-pirrolidin-3il-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot és 564 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 795 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1710, 1650, 1587, 1518, 1442, 1346, 1170.
28. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-(N-metil-N-[(3S)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il]-karbonilj-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 19. referenciapéldában leírt eljárást követjük.
azonban 8,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 3,05 g N,N]-karbonil-diimidazolt és 3,37 g (3S)-3-(metil-amino)-l-(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 504 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1:
1704, 1522, 1346, 854,736.
29. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{N-metil-N-{(3S)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirmlidin-3-il}karbonilJ-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 23 (iii) és (iv) referenciapéldákban leírtak szerint járunk el, azonban 1,00 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzíI-oxi-karboniI)-2-[N-metil-N-[(3S)pirrolidin-3-il]-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot és 405 mg N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm”1:
1707, 1648, 1514, 1404, 1347, 1173.
30. Referenciapélda (25.45) -2-[3-Karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-4merkapto-]-(4-nitro-benziloxi-karbonil fpirrolidin
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,18 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,79 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 1,81 g 2-karbamoil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 2,13 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1706, 1607, 1521, 1432, 1405, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,71-2,04 (3H, multiplett); 2,423,46 (5H, multiplett); 3,90-4,93 (6H, multiplett);
5,02-5,36 (4H, multiplett); 5,45-6,77 (2H, multiplett); 7,42-7,54 (4H, multiplett); 8,14-8,26 (4H, multiplett).
31. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(2-fluor-etil)-l-homopiperazin-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
1,53 g Ν,Ν’-karbonil-diimmidazolt és 5,83 g N-(2-fluor-etil)-homopiperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot reagáltatunk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^επτ1:
1784, 1698, 1662, 1524, 1441, 1348, 1286, 1225,
1170, 1030.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,62-1,83 (IH, multiplett); 1,962,25 (2H, multiplett); 2,65-2,90 (IH, multiplett);
HU 211 822 A9
2,95-4,20 (14H, multiplett); 4,60-4,95 (2H, multiplett); 5,00-5,30 (2H, multiplett); 7,50-7,70 (2H, multiplett); 8,19-8,26 (2H, multiplett).
32. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3- (imidazol-1-ilfipirrolidin-l-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil fpirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3(imidazol-1 -il (-pirrolidin-1 -il-karbonil]-] -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil fpirrolidin
2,5 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 25 ml száraz acatonitrillel készült oldatához 1,09 g N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 850 mg (3S)-3- (imidazol-l-il)-pirrodilin 5 ml száraz acatonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át és 40 °C-on 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 200 ml Cosmo sil 75C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 50:50-től 55:45-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2.54 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1708, 1656, 1609, 1512, 1438, 1404, 1345, 1246,
1173, 1110.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270
MHz), δ ppm: 1,88-2,05 (IH, multiplett); 2,152,31 (IH, multiplett); 2,36-2,57 (2H, multiplett);
3,02-3,18 (IH, multiplett); 3,31-3,40 (IH, multiplett); 3,49-3,63 (IH, multiplett); 3,73 és 3,74 (együtt 2H, két szingulett); 3,78 és 3,79 (együtt 3H, két szingulett); 3,80-4,08 (3H, multiplett); 4,264.48 (2H, multiplett); 4.71-4,89 (IH, multiplett); 5,00-5,34 (2H. multiplett); 6,76-7,60 (9H, multiplett); 8,15-8,27 (2H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3- (imidazol-il)pirrolidin-1-il-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
2,5 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benziI-tio)-2-[(3S)-3- (imidazol- l-ilj-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 5 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 585 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át és 35 °C-on 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot négy alkalommal dietil-éterrel mossuk, így színtelen port kapunk. Ezt a port etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^οπτ1:
1706, 1655, 1521, 1440, 1405, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270
MHz), δ ppm: 1,90-2,09 (IH, multiplett); 2,152,37 (IH, multiplett); 2,42-2,83 (2H, multiplett);
3,20-3,35 (IH, multiplett); 3,41-4,93 (8H, multiplett); 5,02-5,37 (2H, multiplett); 6,79-8,26 (7H, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein1:
1706, 1655, 1521, 1440, 1405, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270
MHz), δ ppm: 1,90-2,09 (IH, multiplett); 2,15—
2,37 (IH, multiplett); 2,42-2,83 (2H, multiplett);
3,20-3,35 (IH, multiplett); 3,41-4,93 (8H, multiplett); 5,02-5,37 (2H, multiplett); 6,79-8,26 (7H, multiplett).
33. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(l,2,4-triazol-I-il)pirrolidin-1 -il-karbonil ]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil (-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3(],2,4-triazol-I-il)-pirrolidin-l-il-karbonil ]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 18 (a) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 768 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
218 mg pivaloil-kloridot és 238 mg (3S)-3-(l,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, így 803 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm“l:
1709, 1656, 1521, 1356, 875, 738.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,40-1,70 (IH, multiplett); 2,18-2,75 (2H, multiplett); 3,00-3,15 (IH, multiplett); 3,15-4,10 (13H, multiplett); 5,005,24 (3H, multiplett); 6,85-6,90 (2H, multiplett); 7,24-7,29 (2H, multiplett); 7,45-7,61 (2H, multiplett); 8,14-8,25 (2H, multiplett); 8,50-8,62 (IH, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-( 1,2,4-triazol-J-il)-pirrolidin-] -il-karbonil ]-]-(4-nitro-benziloxi-karbonil (-pirrolidin
A 18 (b) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban az előző, (i) lépésben kapott (2S,4S)-4-(4Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-( 1,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin egész mennyiségét reagáltatjuk, így 803 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1706, 1652, 1522, 1346, 857, 739.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,56-1,78 (IH, multiplett); 2,20-2,55 (2H, multiplett); 2,61-2,82 (IH, multiplett); 3,09-4,09 (9H, multiplett); 4,41—
HU 211 822 A9
4,64 (IH, multiplett); 5,01-5,26 (3H, multiplett);
7,47-7,65 (2H, multiplett); 8,14-8,26 (2H, multiplett); 8,51-8,62 (IH, multiplett).
34. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,29 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 365 mg pivaloil-kloridot és 1,14 g (3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, így 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1707, 1653, 1523, 1347, 855.
35. Referenciapélda (2S,4Sl-4-Merkaplo-2-((3R)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-ilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 23. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 3,00 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat és 0.70 g (3R)-3-amino-pirrolidint reagáltatunk, így 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nii^enT1;
1706. 1651. 1522, 1441, 1345, 1171.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid. 270 MHz), δ ppm: 1,56-2,25 (2H, multiplett); 2.09 és 2,11 (együtt 3H, két szingulett);
2,62-2,83 (IH, multiplett); 3,04-4,09 (8H, multiplett); 4,14-4,62 (2H, multiplett); 4,98-5,37 (4H, multiplett); 7,43-7,70 (4H, multiplett); 8,15-8,30 (4H, multiplett).
36. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-((3R)-3-[N-(4-nitro-benziIoxi-karbonil)-formimidoil-amino ]-pirrolidin-l-ilkarbonil)-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin A 23 (iii) és 23 (iv) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,75 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-2-[(3R)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrok]oridot és 0,31 g N-(4-nitro-benzi)-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1706, 1644, 1521, 1405, 1345. 1186.
37. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-]piperazin-karbonil}-) -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin (i) (2S,4S)-2-[3-(Hidroxi-metil)-l-piperazinkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 10,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karboml)-2-pirrolidin-karbonsavat,
4,4 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 4,0 g 2-(hidroximetil)-piperazint reagáltatunk, így 6,9 g cím szerinü vegyületet kapunk por formájában.
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-(4-niteobenzil-oxi-karbonil-oxi-metil)~4-(nitro-benziloxi-karbonil)-)-piperazin-karbonil]-l -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 7 (iii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,5 g, az előző (i) lépésben előállított (25.45) -2-[3-(Hidroxi-metil)-l-piperazin-karbonil]-(4metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboniI)-pir rolidint, 4,2 g (4-nitro-benzil)-klór-formiátot és 2,4 g 4-(dimetil-amino)-piridint reagáltatunk, így 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benziloxikarboniloxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-J-piperazin-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin
A 4 (b) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,23 g, az előző (ii) lépésben előállított (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[3-(4-nitrobenziloxi-karbonil-oxi-metil)-4-(nitro-benzil-oxi-karbonil)1 -piperazin-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidint, 0,28 ml anizolt, 2,3 ml trifluor-ecetsavat és 45 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat reagáltatunk, így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1:
1707, 1608, 1521, 1430, 1406, 1345.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δρρτη: 1,68 (IH, szingulett); 1,86-1,99 (IH, multiplett); 2,62-2,69 (IH, multiplett); 2,93 (IH, dublettek dublettje, J = 13,67 és 3,91 Hz); 3,10—
3,63 (4H, multiplett); 3.91^4,75 (8H, multiplett); 5,11-5,30 (6H, multiplett); 7,47 (6H, dublett, J = 8,30 Hz); 8,14-8,26 (6H, multiplett).
38. Referenciapélda (2S.4S )-4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,47 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,20 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,70 g 2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonilj-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)piperazint reagáltatunk, így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nö^cm-1:
1707, 1653, 1607, 1522, 1430, 1346.
39. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-(3R)-J-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-l-il-aminokarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 23 (iii) és 23 (iv) referenciapéldában leírtak sze68
HU 211 822 A9 rint járunk el, azonban 0,76 g (2S,4S)-4-(4-metoxibenzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-2[(3R)-pirrolidin-3-il-karbonil)-hidroklorid-hidrokloridot és 0,33 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on-1:
1720, 1665, 1520, 1437, 1345, 1234.
40. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{N-{2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil]-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 17. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 850 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
450 mg etilén-diamint és 430 mg N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaxcm-1:
1705, 1665, 1568, 1517, 1346, 1225.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270
MHz), δ ppm: 2,23 (3H, szingulett); 2,1-2,4 (IH, széles); 2,5-2,8 (IH, széles); 3,3-3,65 (6H, multiplett); 3.95-4,45 (2H, multiplett); 5,15-5,30 (4H, multiplett); 7,45-7,60 (4H, multiplett); 8,17-8,27 (4H, multiplett).
41. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-tN-{2-lN-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-formimidoil]-amino-etil/-karbonil]1 -{4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 17. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 850 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
450 mg etilén-diamint és 400 mg N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nümaJlcrn_1:
1705, 1665, 1568. 1517, 1346, 1225.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 2,11-2,30 (IH, multiplett); 2,552,80 (IH, multiplett); 3,30-3,48 (3H, multiplett);
3,52-3,75 (3H, multiplett); 3,93-4,06 (IH, multiplett); 4,18-4,32 (IH, multiplett); 5,13-5,36 (4H, multiplett); 7,43-7,60 (4H, multiplett); 8,15-8,27 (4H, multiplett); 8,47 és 8,97 (IH, két szingulett).
42. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-(dimetil-amino)-l,2,5,6tetrahidropirazin-1-il-karbonil]-]-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-dimetilamino)-], 2,5,6-tetrahidropirazin-1-il-karbonil]-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin Az 1 (i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 446 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 178 mg N,N’-karbonil-diimidazolt, 289 mg 3-(dimetil-amino)-1,2,5,6-tetrahidropirazin-bisz(trifIuor-acetát)-ot és 289 mikroliter diizopropil-etil-amint reagáltatunk, így 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-(dimetil-amino)1,2,5,6-tetrahidropirazin -1 -il-karbonil]- )-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
Az 1 (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[3-dimetil-amino)-l,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin egész mennyiségét reagáltatjuk, így 451 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1:
1705, 1670, 1610, 1525, 1445, 1409, 1348, 1287,
1228.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,58-1,78 (IH, multiplett); 2,71-2,86 (IH, multiplett); 2,883,86 (12H, multiplett); 3,90-4,10 (IH, multiplett); 4,48-4,68 (2H, multiplett); 4,75-4,92 (IH, multiplett); 5,02-5,23 (2H, multiplett); 7,52 és 7,63 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,21 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
43. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-[N-4-(nitro-benzil-oxikarbonilfacetimidoil ]-amino-piperidin-1 -il-karbonil}- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 446 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat,
220 mg 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidint és 119 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 307 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1:
1781, 1703, 1633, 1610, 1345.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270
MHz), δ ppm: 1,40-2,15 (7H, multiplett); 2,21 és
2,32 (együtt 3H, két szingulett); 2,65-2,80 (IH, multiplett); 3,10-3,50 (3H, multiplett); 3,65-4,75 (6H, multiplett); 5,23 (4H, multiplett); 7,48-7,60 (4H, multiplett); 8,18-8,26 (4H, multiplett).
44. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-1metil-pirrolidin
Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 282 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsavat, 203 mg l-(terc-butoxi-karbonilamino)-piperazint és 258 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként. Acim szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy l[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazint 4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin-2-karbonsavval acilezünk, majd a termékről a védőcsoportot eltávolítjuk.
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1780, 1705, 1635, 1610, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,77-1,90 (IH, multiplett); 2,14 (3H, szingulett); 2,82 (3H, szingulett); 2,95-3,05 (IH, multiplett); 3,10-3,28 (3H, multiplett); 3,45-3,80 (8H, multiplett); 4,60 (IH, dublettek dublettje, J = 9,3 és 8,3 Hz); 5,28 (2H, szingulett); 7,66 (2H, dublett, J = 8,8 Hz);
8,25 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
45. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-amino-pirrolidin-]-il-karbonil ]-1 -metilpirrolidin
A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,03 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1metil-2-pirrolidin-karbonsavat, 463 mg pivaloil-kloridot és 1,45 g (3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)amino-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, és így 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1703, 1655, 1522, 1347, 854, 737.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,65-3,85 (15H, multiplett); 8.35—4,20 (2H, multiplett); 5,19 (2H, szingulett); 7,62 (2H, dublett, J = 8,30 Hz);
7,70-7,90 (IH, multiplett); 8,20-8,30 (2H, multiplett).
46. Referenciapélda (25.45) -4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-l(3S)-3-aminopinolidin-l-il-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-metíl-pírrolídín-hidroklorid (i) (2S.4S )-4-(4-Metoxi-benzil-tio )-2-[(3S)-3amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-l-metil-pirrolidin-hidroklorid A 23 (i) és 23 (ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,55 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsavat és 0,94 g (3S)-3amino-pirTolidint reagáltatunk, így 2,91 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-f(3S)-3-[N-(4-nitroben;il-oxi-karbonil /formimidoil ]-amino-pirrolidin-il-karbonil ]-1 -metil-pirrolidin A 23 (iii) és 23 (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban a 23 (iii) példában használt N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetamidin helyett N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk. így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1705, 1650, 1510, 1440, 1345, 1173.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,60-4,60 (19H, multiplett); 5,10-5,30 (2H, multiplett); 7,557,75 (2H, multiplett); 8,25-8,28 (2H, multiplett).
47. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4- (imidazol-1 -il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4- (imidazol-] -il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin
1,52 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 660 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 538 mg 4(imidazol-l-il)-piperidin 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 40 'C-on további 7 órán át keverjük. A 7 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves oldatot aztán vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Cosmo Sil 75 C18-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 50:50-től 55:45-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nu^cm'1:
1709, 1655, 1609, 1512, 1345, 1246, 1110. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,70-1,95 (2H, multiplett); 2,052,23 (3H, multiplett); 2,40-2,55 (IH, multiplett);
2,60-2,85 (IH, multiplett); 3,03-3,43 (3H, multiplett); 3,73 (3H, szingulett); 3,77-4,25 (5H, multiplett); 4,59-4,84 (2H, multiplett); 5,02-5,35 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 6,96 (IH, szingulett); 7,07 és 7,09 (együtt IH, két szingulett); 7,23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,47 (2H, dublett, J - 8,8 Hz); 7,56 (IH, szingulett); 8,23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4- (imidazol-]-il)-piperidin-]-il-karbonil]-] -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,44 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4- (imidazol-1-il-karbonil]-1(4-nitro-benziI-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,5 ml anizollal és 7,5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben 350 mikroliter trifiuor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 35 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot négy alkalommal dietil-éterrel mossuk, így színtelen port kapunk. Ezt az egész terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klo70
HU 211 822 A9 rid-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,55-1,85 (3H, multiplett); 2,00-2,11 (2H, multiplett); 2,63-2,89 (2H, multiplett); 3,05-3,30 (4H, multiplett); 3,924,15 (2H, multiplett); 4,25-4,59 (2h, multiplett); 4,71-4,92 (IH, multiplett); 5,03-5,27 (2H, multiplett); 6,92-8,28 (7H, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^αττ1: 1705, 1652, 1523, 1442, 1347, 1268, 1170, 1035.
48. Referenciapélda (25.45) -3-Dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)]-piperazinil-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidin
A 38. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,35 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,15 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,13 g 2,2-dimetilpiparizint reagáltatunk, így 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1707, 1652, 1607, 1521, 1431, 1347.
49. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-l-homopiperaziniTkarbonil]-pirrolidin-trifluor-melán-szulfonát (i) (2S.4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)1 -metil-pirrolidin g (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)1 -pirrolidin-hidroklorid 36 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid és 470 ml dioxán elegyével készült oldatához 10,86 ml dimetil-szulfátot adunk, és a kapott elegyet 22 és 23 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 2 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot aztán csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg kristályok képződnek, és aztán 400 ml diizopropil-étert adunk az elegyhez. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 23 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, amelyek 113-114 ’C-on olvadnak.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nün^cm1:
1636, 1609, 1512.
Mágneses magrezonancia spektrum (60 MHz, CDC13), δ ppm: 1,58-3,36 (6H, multiplett); 2,35 (3H, szingulett); 3,68 (2H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett);
5,95 (IH, széles szingulett); 6,84 és 7,23 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz); 7,20 (IH, széles szingulett).
(ii) (2S,4S)-2-Karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)I-metil-pirrolidin
15,6 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-2karbamoil-4-(4-metoxi-benziI-tio)-l-metil-pirrolidint 170 ml 2 N vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot 110 ’C-os fürdőben tartva 3,5 órán át keverjük. A 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját nátrium-karbonát adagolásával 8,5-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd hűtőszekrényben hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kis mennyiségű hideg vízzel mossuk. Szárítás után 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot CHP20P (75-150 mikron, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) adszorbensen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként 50 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így további 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk krsitályok formájában, amelyek 185-187,5 ’Con olvadnak.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1641, 1623, 1512, 1373, 1311, 1253.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,83-1,93 (IH, multiplett); 2,592,75 (IH, multiplett); 2,72 (3H, szingulett); 3,16—
3,23 (IH, multiplett); 3,03-3,43 (2H, multiplett);
3,62 (2H, szingulett); 3,64 (3H, sz); 3,74 (IH, dublettek dublettje J = 9,53 és 6,96 Hz); 6,80 (2H, dublett, J = 8,60 Hz); 7,15 (2H, dublett, J = 8,60 Hz).
(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-homopiperazinil-karbonil ]-pirrolidin
1,8 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-2karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin és
1,26 g N,N’-karbonil-diimidazol 18 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 35 ’C-on 25 percig keverjük. Ezután 3,7 g l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-trifluor-acetátot 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 2,0 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 6,86-os pH-jú foszfát pufferoldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. Az etil-acetátos réteget ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgél adszorbensen (Merck Art 9385) tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így
2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1701, 1646, 1513, 1426, 1346, 1246.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,66-1,95 (4H, multiplett); 2,26 és
2,29 (együtt 3H, két szingulett); 2,42-2,63 (2H, multiplett); 3,07-3,23 (3H, multiplett); 3,44-3,82
HU 211 822 A9 (7H, multiplett); 3,70 (2H, szingulett); 3,79 (3H, szingulett); 5,15-5,30 (2H, multiplett); 6,83 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,21 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,49 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J = 8,30 Hz).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-]-homopiperazin-karbonil]pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
2,5 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin 5,2 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 25 ml trifluor-ecetsavat és 0,83 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig. Az 50 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot hexánnal és dietil-éterrel dekantálással mossuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1688, 1650, 1522, 1483, 1434, 1349.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid. 270 MHz), δ ppm: 1,58-1,92 (2H, multiplett); 2,67-3,08 (3H, multiplett); 3,28-3,82 (13H, multiplett); 4,20—4,85 (2H, multiplett); 5,16—
5,28 (2H, multiplett); 7,53-7,67 (2H, multiplett);
8,24 (2H, dublett, J = 8,31 Hz).
50. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-]-homopiperazini!-karbonil)-/-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metán-szulfonát) (i) (2S.4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-] -homopiperazin il karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 8,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,5 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 14,0 g l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-homopiperizon-bisz(trifulor-acetát)-ot 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és
14,1 ml diizoporpil-etil-amint adunk hozzá jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át és 30 °C-on további 1,5 órán át keverjük, végül egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen (Merck Art 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1748. 179, 1650, 1608, 1520, 1429, 1404, 1346.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,71-2,03 (3H, multiplett); 2,423,17 (6H, multiplett); 3,32—4,08 (8H, multiplett);
3,73 (2H, multiplett); 3,80 és 3,82 (együtt 3H, két szingulett); 4,49-4,63 (IH, multiplett); 5,02-5,35 (4H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,30 Hz);
7,23 (2H, dublett, J = 8,30 Hz); 7,43-7,52 (4H, multiplett); 8,15-8,25 (4H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-metil)-]-homopiperazinil-karbonil]-](4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metán-szulfonát)
1,47 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 2,2 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 15 ml trifluor-ecetsavat és 0,36 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 órán át. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel dekantálással többször mossuk, és aztán vákuumban szárítjuk, így
1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1757, 1700, 1608, 1523, 1441, 1408, 1348.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,61-1,80 (IH, multiplett); 2,002,28 (2H, multiplett); 2,65-2,86 (IH, multiplett); 3,08-4,24 (13H, multiplett); 4,31-4,48 (2H, multiplett); 5,02-5,37 (2H, multiplett); 5,42 (2H, szingulett); 7,52 és 7,62 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,27 (2H, dublett, J = 8,30 Hz).
57. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-biszf trifluor-metán-szulfonát)
5] (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -metil-pirrolidin
1,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2pirrolidin 15 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 700 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 °C-on 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet jéggel hűtjük és 440 mikroliter N-metil-piperazint adunk hozzá. A hőmérsékletet aztán hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre emelkedni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással LiChroprep RP-8 (védjegy) adszorbensen, mint álló fázison tisztítjuk, eluálószerként 70 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így 1060 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,77-1,85 (IH, multiplett); 2,30 (3H, szingulett); 2,32 (3H, multiplett); 2,35-2,56 (5H, multiplett); 3,05-3,17 (3H, multiplett); 3,70 (2H,
HU 211 822 A9 szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 3,53-3,95 (5H, multiplett); 6,84 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,21 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1: 1635, 1611, 1511, 1460, 1445, 1292, 1248, 1033, 833.
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-metil-]-piperazinil-karbonil)-]-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)
1050 mg, az előző (i) lépésben előállítót (2S,4S)4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -metil-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 10 ml trifluor-ecetsavat, majd 510 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, ennek hatására megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot öt alkalommal dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 1350 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,74-1,86 (IH, multiplett); 2,81 (3H, szingulett); 2,84 (3H, szingulett); 2,94-3.20 (4H, multiplett); 3,28-3,87 (12H, multiplett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crrr1: 1665, 1480, 1272, 1240, 1226, 1163, 1030, 640.
52. Referenciapélda (2S.4S )-2-/4-( 2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil ]-4-merkaplo-] -metil-pirroiidin-bisz(trifluor-metán-szulfonát) (i) (2S.4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil-]-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin
1,13 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metilpirrolidin-karbonsav 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 800 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 ”C-on 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet jéggel hűtjük, és 600 mg N-(hidroxi-etil)-piperazint adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással LiChroprep RP-8 (védjegy) adszorbensen, mint álló fázison tisztítjuk, eluálószerként 70 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így 1160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,76-1,87 (IH, multiplett); 2,32 (3H, szingulett); 2,43-2,58 (9H, multiplett); 3,06-3,18 multiplett); 3,64 (2H, triplett, J = 5,4 Hz); 3,70 (2H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 3,52—4,08 (4H, multiplett); 6,84 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,21 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm’1: 1637, 1611, 1511, 1461, 1444. 1247, 1034, 834.
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metán-szulfonát)
1150 mg, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)2-[4-(2-hidroxi-etil-l-piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához 10 ml trifluor-ecetsavat és 520 mikroliter trifluor-metán-szulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1680 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót belső standardként), δ ppm: 1,99-2,09 (IH, multiplett); 2,98 (3H, szingulett); 3,11-3,40 (8H, multiplett); 3,60-3,85 (3H, multiplett); 3,90-3,99 (6H, multi-plett).
53. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-f4-(2-karbamoil-oxi-etil)-]piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát (i) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-pirrolidin
25,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-piiTolidin-karbonsav 200 ml száraz aceto-nitrillel készült oldatához 10,9 g N,N’-karbonildi-imidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután 10,9 g 1-(hidroxi-etil)-piperazin 50 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk. A 45 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot ezt követően 3x200 ml vízzel és 1x150 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra bepároljuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 28,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag formájában, ammely 140-141 °C-on olvad.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nünuxcm_1:
1710, 1653, 1670, 1512, 1439, 1404, 1344. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,48-1,85 (2H, multiplett); 2,322,64 (6H, multiplett); 2,59 (2H, triplett, J = 5,37
Hz); 3,03-3,16 (IH, multiplett); 3,30-3,71 (5H, multiplett); 3,65 (2H, triplett, J = 5,37 Hz); 3,73 (2H, szingulett); 3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett); 3,82-4,07 =1H, multiplett); 4,56 és 4,61 (együtt IH, két triplett, J = 8,30 Hz); 5,02-5,31 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);
7,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,43 és 7,47 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,18 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(ii) (2S,4S)-2-[4-(2-Karbamoil-oxi-etil)-]-piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
5,59 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-2-[473
HU 211 822 A9 (2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-kaibonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 50 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,43 ml triklór-acetil-izocianátot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 120 ml metanolban oldjuk. Ezt az oldatot aztán szobahőmérsékleten 35 g kovasavgél (Merck, silica gél 60, 230-400 mesh) jelenlétében keverjük 4,5 órán át. A kovasavgélt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 8:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,76 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
33,53, 1711, 1652, 1608, 1513, 1344, 1242. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,38-1,57 (IH, multiplett); 2,14-2,70 (7H, multiplett); 2,98-4,08 (9H, multiplett); 3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett); 3,77 (2H, szingulett); 4,66 és 4,77 (együtt IH, két triplett. J = 7,81 Hz); 5,02-5,25 (2H, multiplett); 6,45 (2H, széles szingulett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,26 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);
7,52 és 7,60 (együtt két dublett, J = 8,79 Hz); 8,20 és 8,24 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-karbamoil-oxietil)-l-piperazinil-karbonil ]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
417 mg. az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-2[4-(2-Karbamoil-oxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(4metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 753 mikroliter anizollal készült jeges hűtés közben
2,67 ml trifluor-ecetsavat és 122 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot többször dietil-éterrel, dekantálással mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1707, 1608, 1524, 1438, 1347, 1280, 1169, 1030. Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,60-1,84 (IH, multiplett); 2,65-2,90 (IH, multiplett); 2,85—
4,60 (14H, multiplett); 4,63-5,30 (4H, multiplett);
7,52 és 7,64 (együtt 2H, két dublett, J - 8,79 Hz);
8,23 és 8,24 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
54. Referenciapélda (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil ]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin (a) (i) transz-4-(Metán-szulfonil-oxi)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-L-prolin
12.41 g transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 12,20 ml trietil-amint és 6,81 ml metánszulfmol-kloridot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. A 40 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 350 ml etil-acetátot és 50 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk és három alkalommal vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnénium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 12,57 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1834,1753, 1713, 1524, 1346, 1173.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 2,31-2,88 (2H, multiplett); 3,08 (3H, szingulett); 3,76-4,07 (2H, multiplett); 4,58 (IH, triplett, J = 7,81 Hz); 5,05-5,41 (3H, multiplett);
7,46 és 7,52 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz);
7,50 (IH, széles szingulett); 8,19 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(a) (ii) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil]-4-metán-szulfonil-oxi)-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
3,00 g, az előző 54 (a) (i) lépésben előállított transz-4-(metán-szulfonil-oxi)-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-L-prolin 35 ml száraz acetonitriilel készült oldatához jeges hűtés közben 1,11 g 1-(2-hidroxi-etil)piperiazont, 1,29 ml dietil-ciano-foszfonátot és 1,18 ml trietil-amint adunk, az adott sorrendben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így
2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein1:
1712, 1652, 1523, 1345, 1171.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 2,23-2,80 (9H, multiplett); 3,06 és
3,07 (együtt 3H, két szingulett); 3,44-4,06 (8H, multiplett); 4,81-4,95 (IH, multiplett); 5,04-5,41 (3H, multiplett); 7,46 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,21 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
(a) (ii’) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil]-4-(metán-szulfonii-oxi)-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,16 g transz-4-(metán-szuIfonil-oxi)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-L-prolin 10 ml száraz acetonitriilel készült oldatához 584 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 586 mg l-(2-hidroxi-etil)-piperazint adunk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 35 percig folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot az 54 (a) (ii) lépésben leírt módin tisztítjuk, így 930 mg cím szerinti vegyületet kapunk
HU 211 822 A9 por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (a) (ii) lépésben kapott vegyületével.
(a) (ii'j (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil]-4-(metén-szulfonil-oxi)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
0,5 g transz-4-(metán-szulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 'C hőmérsékleten 0,21 ml trietil-amint, majd 0,19 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 percig. Ezután 0,25 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot az 54 (a) (ii) lépésben leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (a) (ii) lépésben kapott vegyületével.
(a) (iii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxikarbonil/pirrolidin
2,0 g, az előző 54 (a) (ii’) és 54 (a) (ii”) lépésben előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(metán-szulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 685 mg kálium-tioacetátot adunk, és a kapott elegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük. Az 5 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a híg oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1-től 4:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
3437, 1710, 1652, 1522, 1345, 1113.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,82-1,98 (IH, multiplett); 2,34 (3H, szingulett); 2,31-2,88 (8H, multiplett); 3,40-4,21 (9H, multiplett); 4,65-4,78 (IH, multiplett); 5,035,36 (2H. multiplett); 7,45 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,17-8,24 (2H, multiplett).
(a) (iv) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-J-piperazinil-karbonil]-4-merkapto-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/pirrolidin
1,06 g, az előző 54 (a) (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benziI-oxi-karbonil)-pirrolidin 10 ml metanollal készült oldatához 56 mg fémnátriumból és 2,4 ml metanolból készült nátrium-metoxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 15 °C-on 30 percig keverjük. Ezután 610 mikroliter 4N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá ugyanezen a hőmérsékleten, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 710 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 3430,2944, 1700, 1647, 1521, 1439, 1350.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,81-1,98 (2H, multiplett); 2,282,84 (8H, multiplett); 3,20-3,82 (8H, multiplett); 4,04—4,20 (IH, multiplett); 4,60-4,77 (IH, multiplett); 5,01-5,38 (2H, multiplett); 7,45 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 8,15-8,25 (2H, multiplett).
(a) (ívj (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperaZÍnil-karbonil]-4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil) -pirrolidin
1,0 g (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk az 54 (a) (iv) lépésben leírt módon, így 712 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A tennék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az 54 (a) (iv) lépésben leírt módon kapott vegyületével.
(b) (i) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil-karbonil ]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifulor-metán-szulfonát)
288 mg (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin 580 mikroliter anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 2,8 ml trifluor-ecetsavat és 91 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, dekantálással mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1795, 1705, 1666, 1609, 1525, 1442, 1408, 1348,
1281, 1226, 1169.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz D2), δ ppm: 1,54-1,63 (IH, multiplett); 2,61-2,72 (IH, multiplett); 2,90-4,46 (14H, multiplett); 4,64-4,96 (2H, multiplett); 5,08 (2H, szingulett); 7,42 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,08 és 8,10 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz).
HU 211 822 A9 (b) (ii) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil -karbonil )-4-merkapto-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
266 mg, az előző 54 (b) (i) lépésben előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin-bisz(trifulor-metán-szulfonát)-ot 5 ml tetrahidrofurán és 0,2 ml víz elegyében oldunk, az oldatot 76 mg nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektrum azonos az 54 (a) (iv) példában leírt módon kapott vegyületével.
55. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonill-piperazinil-karbonil)-í-metil-pirrolidin-trifluormetán-szulfonát (i) (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-1-piperazinil-karbonil)-1-metil-pirrolidin g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsav 200 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 16,6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 35 °C-on 40 percig keverjük. Ezután 14,7 g száraz piperazint csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 30 és 35 °C között tartjuk, és a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezt követően jeges hűtés közben, 36,8 g 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid 100 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizes nátrium-klorid-oldatot és 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktummot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így
27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüniaxcm_l:
1706, 1648, 1513, 1435, 1347, 1248, 1232. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), Ő ppm: 1,74-1,89 (IH, multiplett); 2,32 (3H, multiplett); 2,40-2,62 (2H, multiplett); 2,99-3,21 (3H, multiplett); 3,31-4,20 (8H, multiplett); 3,70 (2H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 5,24 (2H, szingulett); 6,84 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,20 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,52 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz).
(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-1 -piperazinil-karbonil)-1 -metil-pirrolidintrifluor-metán-szulfonát
13,8 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)1-piperazinil-karbonil]-1-metil-pirrolidin 23,8 ml anizollal készült oldatához 130 ml trifluor-ecetsavat és 4,6 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet 30 percig jeges hűtés közben keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot hexánnal és éterrel, az oldószert dekantálva mossuk, az adott sorrendben, így
13,9 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1695, 1643, 1518, 1446, 1345, 1251.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,74-1,89 (IH, multiplett); 2,81 és 2,82 (együtt 3H, két szingulett);
2,92-3,08 (IH, multiplett); 3,17 (IH, szingulett);
3,31-3,80 (12H, multiplett); 4,58-4,72 (IH, multiplett); 5,26 (2H, szingulett); 7,65 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,24 (2H, dublett, J = 8,79 Hz).
56. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-l4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-l-piperazinil-karbonil]-!-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)
1120 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4nitrobenzil-oxi-karbonil-metil)-1 -piperazinil-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,75 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 8,0 ml trifluor-ecetsavat és 160 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot néhányszor dietil-éterrel, az oldószert dekantálva mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,58 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1756, 1704, 1667, 1523, 1441, 1348.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,60-1,76 (IH, multiplett); 2,70-2,85 (IH, multiplett); 3,08-3,42 (9H, multiplett); 3,65-3,83 (3H, multiplett); 3,94 és 4,05 (együtt IH, két dublettek dublettje, J = 89,8 és
6,8 Hz); 4,72 és 4,81 (IH, két triplett, J = 8,1 Hz); 5,05-5,26 (2H, multiplett); 5,42 és 5,43 (2H, két szingulett); 7,52 7,64 7,69 és 7,70 (együtt 4H, négy dublett, J = 8,8 Hz); 8,23, 8,24 és 8,28 (együtt 4H, három dublett, J = 8,8 Hz).
57. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-Hidroxi-2-(4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
6,2 g cisz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-D-prolin és 8,41 g l-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 62 ml száraz di76
HU 211 822 A9 metil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 3,34 ml dietil-ciano-foszfátot és 8,92 ml tiretil-amint adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,84 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1748, 1710, 1658, 1624, 1608, 1522, 1439, 1403, 1347, 1262.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270 MHz), δ ppm: 1,98-2,80 (9H, multiplett); 3,37—
3,90 (6H, multiplett); 4,22-4,46 (3H, multiplett);
4,60-5,60 (5H, multiplett); 7,42-7,57 (4H, multiplett); 8,17-8,26 (4H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-(4-[2-(4-nitro-benziíoxi-karbonil)-oxi-etil/-]-piperazinil-karbonil/l-(4-nitrobenziíoxi-karbonil)-pirrolidin
2,1, g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]1 -piperazinil-karbonil}-1 -(4-ni tro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin és 1,1 g trifenil-foszfin 14 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,73 g dietil-azodikarboxilát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 0,32 g merkapto-ecetsav 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,2 g (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)pirrolidint kapunk színtelen porként.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm': 1748, 1709, 1654, 1607, 1522, 1439, 1404, 1347, 1263, 1122.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 2,15-2,80 (8H, multiplett); 2,34 (3H, szingulett); 3,35-3,76 (5H, multiplett); 3,91-4,40 (4H, multiplett); 4,68-4,81 (IH, multiplett); 5,035,35 (4H, multiplett); 7,26-7,57 (4H, multiplett);
8,19-8,26 (4H, multiplett).
(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-[2-(4-nitro-benziíoxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil/-J (4-nitro-benzil-oxi-karbonil fpirrolidin 1,0 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxietil]-l-piperazinil-karbonil }-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50-52 °C-on 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és aztán 30 ml vízzel és 30 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 566 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm1:
1748, 1709, 1653, 1607, 1521, 1439, 1404, 1346, 1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,74 (IH, dublett, J = 7,32 Hz); 2,07-2,86 (8H, multiplett); 3,39-3,80 (6H, multiplett); 4,04—4,46 (3H, multiplett); 4,75-4,85 (IH, multiplett); 5,03-5,35 (4H, multiplett); 7,42-7,58 (4H, multiplett); 8,17-8,26 (4H, multiplett).
58. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-]-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(Formil-oxi)-2-{4-l2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil/-1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
3,0 g, az 57 (i) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin és 1,97 g trifenil-foszfin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben
1,31 g dietil-azodikarboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Ezután 283 mikroliter hangyasavat csepegtetünk hozzá, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig, szobahőmérsékleten pedig 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,42 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen porként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on-1:
1749, 1720, 1654, 1606, 1522, 1439, 1405, 1437,
1262.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 2,20-2,95 (8H, multiplett); 3,353,95 (6H, multiplett); 4,15-4,55 (2H, multiplett);
4,79 és 4,85 (együtt IH, két triplett, J = 7,81 Hz); 5,05-5,37 (4H, multiplett); 5,43-5,50 (IH, multiplett); 7,44-7,57 (4H, multiplett); 8,02 (IH, szingulett); 8,19-8,26 (4H, multiplett).
(ii) (2S,4S)-4-Hidroxi-2-(4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-oxi-etil}-]-piperazinil-karbonil/-}-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,42 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-477
HU 211 822 A9 (formil-oxi)-2- {4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 14 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 28 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^eirE1: 1750, 1709, 1648, 1608, 1522, 1439, 1406, 1347,
1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, CDC13 D2H), δ ppm: 2,04-2,80 (8H, multiplett); 3,383,82 (6H, multiplett); 4,24N4,38 (2H, multiplett);
4,50-4,64 (1H, multiplett); 4,70-4,90 (1H, multiplett); 5,30-5,34 (4H, multiplett); 7,43-7,57 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
(iii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-(4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}]-(4-nitrobenziToxi-karbonil)-pirrolidin
1,21 g. (2S,4S)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 634 mg trifenilfoszfín 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 421 mg dietil-azodikarboxilát 1,2 ml tetrahdirofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 171 mikroliter merkapto-ecetsavat csepegtetünk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Ezután az 57 (ii) referenciapéldában leírt eljárás szerint a reakcióelegyet feldolgozzuk és tisztítjuk, így 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1: 1750, 1712, 1656, 1607, 1522, 1496, 1438, 1404, 1347, 1263, 1207.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,82-1,93 (1H, multiplett); 2,34 (3H, szingulett); 2,30-2,82 (7H, multiplett); 3,36-3,72 (5H, multiplett); 3,90-4,16 (2H, multiplett); 4,244,31 (1H, multiplett); 4,67 és 4,74 (együtt 1H, két triplett, J = 7,81 Hz); 5,03-5,35 (4H, multiplett);
7,43-7,57 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-l2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-J-piperazinil-karbonil]-](4-nitro-benziToxi-karbonil)-pirrolidin
1,0 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxietil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 és 52 ’C közötti hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután az 57 (iii) refemciapéldában leírtak szerint a reakcióelegyet feldolgozzuk és tisztítjuk, így 648 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ^οπτ1:
1749, 1710, 1653, 1607, 1522, 1496, 1439, 1404, 1346, 1263, 1206.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,82-1,96 (2H, multiplett); 2,302,91 (7H, multiplett); 3,18-3,78 (6H, multiplett); 4,05—4,46 (3H, multiplett); 4,63 és 4,68 (együtt 1H, két triplett, J = 7,81 Hz); 5,03-5,33 (4H, multiplett); 7,43-7,57 (4H, multiplett); 8,17-8,26 (4H, multiplett).
59-88. Referenciapéldák
Az 59-88. referenciapéldák szerinti merkaptánokat az 1., 49. és 66. referenciapélda szerinti eljárásokhoz hasonló módon állítjuk elő, de (2S,4S)-4-(4-metoxibenzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin -karbonsavat, (2S,4S)-2-karboxi-4-(4-metoxi-benziltio)-l-metil-pirrolidint és (2S,4S)-l(terc-butoxi-karbonil)-4-(metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidin-karbonsavat használunk kiindulási anyagként.
59. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2S)-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-2-metil-piperazin-]-il-karbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nün^cm-1: 1709, 1656, 1606 1569, 1520, 1430, 1346, 1252.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,12-1,38 (3H, multiplett); 1,75—
2,10 (2H, multiplett); 2,12-2,38 (3H, multiplett);
2,55-3,93 (8H, multiplett); 4,01-4,89 (4H, multiplett); 5,04-5,30 (4H, multiplett); 7,42-7,59 (4H, multiplett); 8,17-8,23 (4H, multiplett).
60. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-((2S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil/-] -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metán-szulfonát
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O, 270 MHz), δ ppm: 1, ΙΟΙ,40, (3H, multiplett); 1,62—1,78 (1H, multiplett);
2,60-3,40 (8H, multiplett); 3,91-4,08 (2H, multiplett); 4,58-4,81 (1H, multiplett); 5,06-5,27 (2H, multiplett); 5,36 (2H, szingulett); 7,53-7,70 (4H, multiplett); 8,19-8,28 (4H, multiplett); 8,89 (1H, szingulett).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
1785, 1695, 1609, 1523, 1442, 1349, 1283, 1246,
1031.
HU 211 822 A9
61. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l -metil-2-[(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin1 -il-karbonil/-pirrolidin
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cirr1:
1522,1348, 858, 740.
Mágneses magrezonancia spektrum (270 MHz, D2O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm: 1,70-2,00 (3H, multiplett); 2,00-2,25 (3H, multiplett); 2,303,95 (13H, multiplett); 3,95-4,07 (IH, multiplett); 4,30-4,50 (IH, multiplett); 7,62 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz).
62. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-pipe razin-1-il-karbonil j-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil f-pirrolidin
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1705, 1650, 1600, 1550, 1520, 1440, 1340, 1205.
63. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-piperidin-lil-karbonil]-pirrolidin
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1710, 1520, 1345, 1210.
64. Referenciapélda <2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-(4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperidin-l-il-karbonil}-pirrolidin-bisz(trifluor-metán-szulfonát)
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D20,270 MHz), δ ppm: 1,79-1,91 (IH, multiplett); 2,83 (3H, szingulett); 2,96-3,07 (IH, multiplett); 3,10-3,28 (4H, multiplett); 3,47-3,85 (7H, multiplett); 4,61 (IH, triplett, J = 9,4 Hz); 5,36 (2H, szingulett); 7,68 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,26 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,89 (IH, szingulett).
65. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(2S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-acetimidoil]2-metil-pipe razin-1-ilkarbonil]- I-metil-pirrolidin
66. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-l4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil ]-]-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-pirrolidin (25.45) -l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin-2-karbonsavat, N,N’-karbonil-diimidazolt és 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatva (2S,4S)- l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint állítunk elő. Ezt a vegyületet aztán 4N etil-acetátos hidrogén-kloriddal kezeljük, és a terméket az 1. és 17 (ii) referenciapéldában leírt eljárásokkal a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amely 181,5 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, 270
MHz), őppm: 1,93 (IH, dublett, J = 9,2 Hz); 1,902,02 (IH, multiplett); 2,33 (3H, szingulett); 2,61 —
2,72 (IH, multiplett); 3,08-3,88 (9H, multiplett); 4,03 (2H, dublettek dublettje, J = 10,6, és 7,3 Hz);
4,89 (IH, triplett, J = 7,3 Hz); 5,06-5,31 (4H, mulüplett); 7,43-7,52 (4H, multiplett); 8,12-8,26 (4H, multiplett).
67. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-1-il-karbonil ]-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil fformimidoil ]-pirrolidin-trifluormetán-szulfonát
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1: 1783, 1693, 1660, 1608, 1523, 1465, 1441, 1349, 1256, 1228.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid D2O, 270 MHz), δ ppm: 1,67-1,79 (IH, multiplett); 2,82-2,92 (IH, multiplett); 3,023,10 (IH, mulüplett); 3,40-3,80 (10H, mulüplett);
4,62 (IH, triplett, J = 8,30 Hz); 5,26 (2H, szingulett); 5,36 (2H, szingulett); 7,65 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,68 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,25 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,26 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,89 (IH, szingulett).
68. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-[4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonilfiacatimidoil ]-piperazin-1-il-karbonil}pirrolidin
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ein-1: 1782, 1705, 1635, 1522, 1440, 1348, 1280, 1250, 1225.
69. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonilfiformimidoil ]-pipe razin-1-il-karbonil}pirrolidin
70. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-(4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonilffo rmimidoil]-pipe razin-1 -il-karbonil] pirrolidin
71. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-fonnimidoil]-2-[4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acatimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}pirrolidin
72. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-/(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acatimidoil-amino]-pirrolidin-l-ilka rboni l]-pi rrol idin
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1710, 1645, 1522, 1445, 1347.
HU 211 822 A9
73. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-]-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-((3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-fomdmidoil-amino]-pirrolidin-]-ilkarbonilj-pirrolidin
74. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-((3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil/-pírról id in
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1: 1708, 1646, 1525, 1442, 1348.
75. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonilj-acetimidoil-amino ]-pirrolidin-]-ilkarbonilj-pirrolidin
76. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-f(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil-amino]-piperazin-J-ilkarbonil/-pirrolidin
77. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-forminiidoi!]-2-/(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-]-il-karbonil /-pirrolidin
78. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-honiopiperazin-1 -il-karbonil/-pirrolidin
79. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-í-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil/-honiopiperazin-/-il-karbonil/-pirrolidin
80. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-{N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-]-il-karbonil/-pirrolidin
81. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-]-il-karbonil/pirrolidin
82. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2S)-3-{N-metilN-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-amino/-pirrolidin-1 -il-karbonil}-] -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/-pirrolidin
83. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil/-pirrolidin
85. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-6-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-1-il-karbonil]-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin
86. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-(4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-6-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-l-il-karbonil]-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
87. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-]-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil-amino]-piperazin-]-il-karbonilj-pirrolidin
88. Referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-homopiperazin-l-ilkarboml)-pírról id in
89. Referenciapélda (2S,4S )-4-( 4-Metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsa\' (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-pirmlidinkarbonsav
4,0 g (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)2-pirrolidin-hidrokloridot 40 ml 4 N vizes hidrogénklorid-oldatban oldunk és 95-110 °C-os olajfürdőben tartva keverünk 1,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a pH-ját keverés közben kb. 40 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4 és 6 közötti értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így
3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 198200 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm: 1,69 (IH, dublettek triplettje, J = 13,2 és 8,3 Hz); 2,44 (IH, dublettek trippletje, J = 13,2 és 6,8 Hz); 2,90 (IH, dublettek dublettje, J = 11,2 és 7,8 Hz); 3,15-3,60 (4H, multiplett); 3,66 (IH, triplett, J = 8,3 Hz); 3,73 (3H, szingulett); 3,74 (2H, szingulett); 6,88 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,25 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^crri1: 1610, 1576, 1511, 1445, 1276, 1243.
(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav
1,87 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirtolidin-karbonsav 80 ml tet80
HU 211 822 A9 rahidrofurán:víz 1:1 térfogatarányú eleggyel készült szuszpenzióját 7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldattá alakítjuk. Az oldatot jéggel hűtjük, és keverés közben, kis részletekben 1510 mg 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatban és ezzel egyidejűleg 7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 10 percig. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradék pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 2 és 3 közötti értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel alaposan mossuk és levegőn szárítjuk. A kristályokat még kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 2,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 96-98 °C-on olvad.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
3000, 1746, 1673, 1511, 1341, 1178.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 2,03-2,18 (IH, multiplett); 2,522,68 (IH, multiplett); 3,08-3,22 (IH, multiplett);
3,27-3,42 (IH, multiplett); 3,72 (2H, szingulett);
3,79 (3H, szingulett); 3,77-3,98 (IH, multiplett);
4,38 (IH, triplett, J = 7,3 Hz); 5,03-5,35 (2H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,22 (2H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,42 és 7,48 (együtt 2H, két dublett, J = 8,3 Hz); 8,16 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J = 8,3 Hz); 5,4-6,6 (IH, széles dublett).
90. Referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil}-1 -piperazinil-karbonil}-] -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (a) (i) (2S,4S)-2-(4-[2-(4-Nitro-benzil-oxi-karbonilfoxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-! -(4-nitrobenzil-oxi-karbonilfpirrolidin
22,35 g (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etiI)-1-piperazínilkarbonilJ-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin 160 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 5,86 g 4-(dimetilamino)-piridin és 10,35 g (p-nitro-benzil)-klór-formiát 40 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és híg oldatot 1x100 ml vízzel, 1x100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 26,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1748, 1710, 1655, 1608, 1521, 1346, 1251. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,72-1,84 (IH, multiplett); 2,262,73 (6H, multiplett); 2,97-3,16 (IH, multiplett);
3,29-4,10 (7H, multiplett); 3,72 (2H, szingulett);
3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett); 4,24-4,31 (2H, multiplett); 4,52-4.63 (IH, multiplett); 5,005,35 (4H, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,79
Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,41-7,57 (4H, multiplett); 8,16-8,25 (4H, multiplett).
(a) (ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirmlidinbisz( trifluor-metán-szulfonát)
26,00 g (2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil oxi-karbonil)-pirrolidin 38,3 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 135,75 mg trifluor-ecetsavat és 6,18 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyenezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, az oldószert dekantálva, többször mossuk. Vákuumban való szárítás után 32,5 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
(a) (iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-f4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-] -piperazinil-karbonil }-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 862 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-hoz 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 50 ml etil-acetátttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 514 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1:
2530, 1748, 1710, 1653, 1521, 1347.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), δ ppm: 1,83 (IH, multiplett); 2,44-2,79 (7H, multiplett); 3,22-3,64 (6H, multiplett); 4,06-4,17 (IH, multiplett); 4,26—4,36 (2H, multiplett); 4,604,71 (IH, multiplett); 5,02-5,33 (4H, multiplett); 7,42-7,58 (4H, multiplett); 8,17-8,26 (4H, multiplett).
(b) (i) (2S,4S)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-oxi-etil ]-l -piperazinil-karbonilJl-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirtOlidin
47,8 g transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboniI)-L-prolin és 64,8 g l-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-etil]-piperazin-dihidroklorid 400 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 25,7 ml dietil-ciano-foszfátot és 68,7 ml trietil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet 1,5 liter etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 87,6 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
HU 211 822 A9
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm 1749, 1709, 1650, 1607, 1522, 1499, 1347,1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,63 (IH, szingulett); 1,92-2,38 (8H, multiplett); 3,41-3,83 (6H, multiplett); 4,24-4,32 (2H, multiplett); 4,55-4,60 (IH, multiplett); 4,794,90 (IH, multiplett); 5,03-5,35 (4H, multiplett);
7,44-7,57 (4H, multiplett); 8,17-8,25 (4H, multiplett).
(b) (i’> (2S,4S)-4-Hidroxi-2-(4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
620 mg transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 608 mikroliter klór-trimetilszilánt és 670 miroliter trietil-amint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson deisztillációval eltávolítjuk, így 648 mg transz-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(trimetil-szililoxi)-L-prolint kapunk por alakjában. Ezt a terméket 14 ml száraz acetonitrilben oldjuk, és 330 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az 1 óra eltelte után 630 mg l-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxietil]-piperazin 2 ml száraz acatonitrillel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 40 °C-on 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 14 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldattal keverjük szobahőmérsékleten 1 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal enyhén meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 589 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában. Az így kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos az előző, 90 (b) (i) lépésben leírt módon előállított vegyületével.
(b)('j (2S,4S)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
674 mg transz-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4(trimetil-szilil-oxi)-L-prolin 14 ml száraz acatonitrillel készült oldatához 343 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 275 mg l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot vizes nátrium-kloridoldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 574 mg (2S,4R)-2-[4(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(trimetil-szilil-oxi)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint kapunk olaj formájában. Az így kapott termék egészét 5,7 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 170 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 300 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiátot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml IN vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával enyhén meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyommáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot a 90 (b) <i’) referenciapéldában leírt módon tisztítjuk, így 348 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Az így kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magnágneses rezonancia spektruma azonos a 90 (b) (i) lépésben leírt módon előállított vegyületével.
(b) (ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-/4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil )-oxi-etil j-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirmlidin 105 g, az előző 90 (b) (i*), 90 (b) (i”) lépésekben előállított (2S,4S)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 55 g trifenil-foszfin 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 36,5 g dietil-azodikarboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 15,9 g merkapto-ecetsav 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 1,5 liter-etil-acatátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyommáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml diizoporpil-éterrel elegyítjük. A diizopropiléterben oldódó anyagokat kiextraháljuk és az extraktumot elöntjük. Ugyanezt a műle vetet négy alkalommal megismételjük, és a kapott maradékot 3 kg kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:0-tól 20:1-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk, így 88,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^on-1:
1749, 1711, 1655, 1522, 1347, 1262, 1110.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270
MHz), öppm: 1,82-1,93 (IH, multiplett); 2,34 (3H, szingulett); 2,35-2,82 (7H, multiplett); 2,35-2,82
HU 211 822 A9 (7H, multiplett); 3,37N3,70 (5H, multiplett); 3,914,05 (IH, multiplett); 4,07-4,17 (IH, multiplett);
4,23 és 4,36 (együtt 2H, multiplett); 4,64-4,77 (IH, multiplett); 5,02-5,35 (4H, multiplett); 7,43-7,57 (4H, multiplett); 8,18-8,26 (4H, multiplett).
(c) (i) (2S,4S)-4-(Metánszulfonil-oxi)-2-{4-[2-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil ]-l-piperazinil-karbonil}-]-(4-nitm-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 321 mg (2S,4S)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 3,2 ml száraz tetrafuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 89 mikroliter trietil-amint és 50 mikroliter metánszulfonil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 345 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm'1: 1751, 1710, 1654, 1607, 1523, 1436, 1406.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 2,22-3,01 (8H, multiplett); 3,06 (3H, szingulett); 3,40-4,03 (6H, multiplett); 4,25^4,47 (2H, multiplett); 4,84 és 4,89 (együtt IH, két triplett, J = 7,33 Hz); 5,04-5,37 (5H, multiplett); 7,46 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz); 7,56 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 8,19-8,26 (4H, multiplett).
(c) (ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tlo)-2-(4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil/-I-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 26 mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 1.4 ml N.N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 51 mikroliter tio-ecetsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 340 mg, az előző 90(c) (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(metán-szulfonil-oxi)-2(4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil }-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 2 ml száraz N.N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és etil-ecetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot a 90 (b) (i) lépésben leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 166 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 90 (b) (ii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.
(c) (ii ’) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-(4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-]-piperazinil-karbonil}-}-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirmlidin
1,63 g (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin és 0,62 g 4-(dimetil-amino)-piridin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben
1,10 g (p-nitro-benzil)-klór-formiát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 30:1-től 25:1-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk. így 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 90 (b) (ii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.
(c) (iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil-J-piperazinil-karbonil}-]-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 140 g, az előző 90 (b) (ii) vagy 90(c) (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 150 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 600 ml 10 tömeg/térfogat%os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 1500 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, és 300 ml vízzel, majd 300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 30:1-től 20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így
96,44 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen por formájában. Az ily módon kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 90 (a) (iii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.
91. Referenciapélda (2S,4S)-J-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidin-karbonsav
0,97 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidinkarbonsav 18 ml tetrahidrofuránnal és 3,6 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához jeges hűtés közben 0,95 g di(terc-butil)-dikarbonát 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 4,4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk egyidejűleg. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahodrifuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 2 és 3 közötti értékre ál83
HU 211 822 A9 lítjuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^cm-1:
1808, 1732, 1626, 1586, 1552, 1509, 1482, 1436, 1367, 1325, 1315, 1299, 1286,1246, 1221.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13+D2O, 270
MHz), δ ppm: 1,45 (9H, szingulett); 1,88-2,61 (3H, multiplett); 3,03-3,34 (2H, multiplett); 3,64-3,95 (IH, multiplett); 3,72 (2H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 4,15-4,35 (IH, multiplett); 6,85 (2H, dublett, J = 8,79 Hz); 7,23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz).

Claims (47)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület - a képletben R1 hidrogénatom;
    helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, amely az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített,
  2. 2- 6 szénatomos alkenilcsoport,
    2-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy -C=(NH)R0 képletű csoport, amelyben R0 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    A jelentése (Al), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) és (A8) képletű csoport, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    2-6 szénatomos alkenilcsoport,
    2-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy
    -C(=NH)R6 képletű csoport, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport. az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoport;
    R3, R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (d) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport,
    -CONRaRb, -OCONRaRb vagy -NRaRb képletű csoport, amelyekben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy cianocsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy
    2- 6 szénatomos alkinilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
    -C(=NH)R10 képletű csoport, amelyben R10 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
  3. 3- 7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoport; vagy
    R8 és R9 együtt egy -(CH2)s-W-(CH2)t- általános képletű csoportot alkot, amelyben W jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR22 képletű csoport, amelyben R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és s és t értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3;
    R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R12 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    2-6 szénatomos alkenilcsoport,
    2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy -C(=NH)RÍ3 képletű csoport, amelyben
    R13 jelentése hidrogénatom, helyettesítettlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
    R14 és R15 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R16 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbiakban meghatározott (c) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
    R17 és R18 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az alábbiakban meghatározott (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R17 és R18 együtt -(CH2)q-Y-(CH2)r- képletű csoportot alkot, amelyben
    Y jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR23 képletű csoport, amelyben
    R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá
    HU 211 822 A9 q és r értéke azonos vagy különböző, és mindegyik
    1,2 vagy 3;
    R19, R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport;
    d értéke 0 vagy 1;
    e, f, i, j és k értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 1 vagy 2;
    q, 1 és m értéke azonos vagy különböző, és mindegyik 0, 1 vagy 2; és n és p értéke azonos vagy különböző, és mindegyik
    1,2 vagy 3;
    azzal a feltétellel, hogy ha Ajelentése (Al) képletű csoport, akkor
    R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatomtól eltérő, ha R1 hidrogénatomot jelent; és
    R1, R3 és R4 mindegyike hidrogénatomtól eltérő, ha R2 alkilcsoportot jelent;
    az (a) helyettesítők hidroxilcsoportok. karboxilcsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, oxigénatomok (amelyek oxocsoportot képeznek), 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, továbbá -CONRaRb, OCONRaRb és -NRaRb képletű csoportok (amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti) közül vannak megválasztva;
    a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok. cianocsoportok, halogénatomok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, -CONRaRb, -OCONRaRb és -NRaRb általános képletű csoportok (amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti), szulfamoilcsoportok, ureidocsoportok, szulfocsoportok, 1-6 szénatomos alkanoilcsoportok, 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoportok, 1-6 szénatomos alkanoil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok és 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok közül vannak megválasztva;
    a (c) helyettesítők halogénatomok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és 3-7 gyűrűszénatomos cikloalkilcsoport ok közül vannak megválasztva;
    és a (d) helyettesítők hidroxilcsoportok, cianocsoportok, -CONRaRb, -OCONRaRb és -NRaRb általános képletű csoportok (amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti), karboxilcsoportok, halogénatomok és
    1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül vannak megválasztva és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (la) képletű és ebben a képletben
    R1 és Ajelentése az 1. igénypontban megadott;
    R5 jelentése
    1-20 szénatomos alkilcsoport;
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos alkilcsoport és az arilrész 6-14 szénatomos karbociklusos aromás csoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített, és ha helyettesített, a helyettesítő az alábbiakban meghatározott (e) helyettesítők legalább egyike;
    alkenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített, és ha helyettesített, a helyettesítő az 1. igénypontban meghatározott (a) helyettesítők legalább egyike;
    helyettesített szilil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos, és a szililcsoport legfeljebb 3 csoporttal helyettesített, amely helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az alábbiakban meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített;
    fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az alábbiakban meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített;
    fenacilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az alábbiakban meghatározott (e) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített;
    gyűrűs vagy nem gyűrűs terpenilcsoport; alkoxi-metil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-6 szénatomos;
    alifás acil-oxi-alkil-csoport, amelyben az acilcsoport 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az alkilrész
    2-6 szénatomos alkilcsoport;
    cikloalkil-(helyettesített alifás acil)-oxi-alkil-csoport, amelyben az acilcsoport 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, a cikloalkil-helyettesítő 3-7 szénatomos, és az alkilrész 1-6 szénatomos;
    alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxi rész 1-10 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos;
    cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- vagy cikloalkil-oxikarbonil-oxi-alkilcsoport, amelyekben a cikloalkilcsoport 3-10 szénatomos, mono- vagy policiklusos és helyettesítetlen vagy legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos;
    cikloalkil-alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkoxicsoport egyetlen cikloalkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkil-helyettesítő 3-10 szénatomos és mono- vagy policiklusos;
    terpenil-karbonil-oxi-alkil- vagy terpenil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport 1-6 szénatomos;
    5-alkil-vagy 5-fenil-(2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-alkilcsoport, amelyben minden alkilcsoport 1-6 szénatomos; vagy ftalidil-, indanil- vagy 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3benzodioxolen-4-il-csoport; és az (e) helyettesítők 1^4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportok, 1-3 szénatomos alkilén-dioxicsoportok, halogénatomok, cianocsoportok és nitrocsoportok.
    3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése hidrogénatom, (5-helyettesített-2-oxo1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, 1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metilcsoport, 1- (izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport vagy l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R’ jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoportok, ahol az alábbiakban meghatározott (a’) helyettesítők egyike, 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoportok,
    HU 211 822 A9 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és az (a’) helyettesítők hidroxilcsöpörtök, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, karbamoil-oxicsoportok, cianocsoportok, halogénatomok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, amino-csoportok, monovagy dialkil-aminocsoportok 1-3 szénatomosak.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (Al) képletű csoport és n értéke 2 vagy 3.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R2 jelentése hidrogénatom;
    1-3 szénatomos alkilcsoport;
    1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, amely az alábbiakban meghatározott (b’) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített; 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport;
    vagy 4 szénatomos alkinilcsoport; vagy -C(=NH)R6 képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom,
    1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített; vagy
    3-6 gvűrűszénatomos cikloalkilcsoport; és a (b’) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, karbamoil-oxi-csoportok, cianocsoportok, szulfamoilcsoportok, ureidocsoportok. szulfocsoportok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok. 2—4 szénatomos alkanoilcsoportok, 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoportok, 2—4 szénatomos alkanoil-oxicsoportok, aminocsoportok, monovagy dialkil-aminocsoportok, amelyekben minden alkilcsoport 1-3 szénatomos, 1-3 szénatomos alkiltiocsoportok, 1-3 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok. 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, mono- vagy dialkil-karbamoilcsoportok, amelyekben minden alkilcsoport 1-3 szénatomos, vagy monovagy dialkil-karbamoil-oxicsoportok, amelyekben mindegyik alkilcsoport 1-3 szénatomos.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (Al) képletű csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, karbamoilcsoporttal vagy halogénalommal helyettesített.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (Al) képletű csoport;
    n értéke 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport. formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport ;
    R2 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-etilcsoport, 2karbamoil-etilcsoport, karboxi-metilcsoport, karbamoil-etil-csoport, 2-fluor-etilcsoport, forminidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különöző és hidrogénatom, metilcsoport, karbomoilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, fluormetilcsoport, vagy amino-metilcsoport.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A 1) képletű csoport;
    n értéke 3;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, karboxi-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport vagy
    2-fluor-etil-csoport; és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, hidroxi-metilcsoport, fluor-metilcsoport vagy amino-metilcsoport.
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A 1) képletű csoport;
    n értéke 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R2 hidrogénatom, 2-hidroxi-etilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; és
    R4 jelentése metilcsoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, hidroximetilcsoport, fluor-metilcsoport vagy amino-metilcsoport.
  11. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (Al) képletű csoport;
    n értéke 3;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport, vagy acetimidoilcsoport;
    R2 jelentése formimidoil-csoport, acetimidoíl-csoport, karboxi-metilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport vagy 2fluor-etilcsoport; és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy cianocsoport.
  12. 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport;
    R7 jelentése hidrogénatom; karboxilcsoport karbamoilcsoport; 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport vagy cianocsoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport; és
    HU 211 822 A9
    R8 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport.
  14. 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport, és
    R9 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom; vagy -(C=NH)R’° képletű csoport, amelyben
    R’°jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített.
  15. 15. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport, és
    R8 és R9 együtt (CH2)s-W-(CH2)t- képletű csoportot alkot, amelyben
    W jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom, kénatom vagy egy >NR22 képletű csoport, amelyben R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, s értéke 1, 2 vagy 3 és t értéke 2.
  16. 16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport;
    d értéke 0 vagy 1;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport. formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, cianocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, karbomoilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-metilcsoport, karbamoil-metil-csoport, karboxi-metil-csoport, 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport, 2halogén-etilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 2-alkoxietilcsoport amelyben az alkoxirész 1-3 szénatomos vagy 2-amino-etilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport, acetomidoilcsoport, 2-halogén-etilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 2-alkoxi-etilcsoport (például 2-metoxi-etilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-3 szénatomos, vagy 2-amino-etilcsoport;
    vagy
    R8 és R9 együtt -(CH2)4-;
    -(CH2)5-;
    -(CH2)2-O-(CH2)2-;
    -(CH2)2-S-(CH2)2-;
    -(CH2)2-NH-(CH2)2-; vagy -(CH2)2-NCH3-(CH2)2csoportot alkot.
  17. 17. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A2) képletű csoport;
    d értéke 0;
    m értéke 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport,
    2-fluor-etilcsoport vagy 2-hidroxi-etilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport vagy
    2-fluor-etilcsoport.
  18. 18. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (A3) képletű csoport; 1 értéke 0, 1 vagy 2. R7 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  19. 19. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése (A3) képletű csoport; R” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport.
  20. 20. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A3) képletű csoport; és
    R’2 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxicsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy halogénatom; 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport; vagy -C(=NH)R13 képletű csoport, amelyben R13 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített.
  21. 21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A3) képletű csoport;
    értéke 0, 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom;
    HU 211 822 A9
    R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, 3 vagy 4 szénatomotos alkenilcsoport, 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, 2-halogénetilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 2-alkoxi-etilcsoport, amelyben az alkoxirész 1-3 szénatomos vagy
    2-amino-etilcsoport.
  22. 22. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A3) képletű csoport;
    értéke 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom;
    R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-metilcsoport, karbamoil-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, 2-fluor-etilcsoport vagy 2-hidroxi-etilcsoport.
  23. 23. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (A4) általános képletű csoport, és R14 és R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  24. 24. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (A4) képletű csoport, és R16 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyetlen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített.
  25. 25. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A4) képletű csoport;
    i értéke 1 vagy 2;
    R'.R'4, R 15, és R16 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  26. 26. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A4) képletű csoport;
    i értéke 1; és
    R’, R14, R15 és R16 jelentése azonos, vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy metilcsoport.
  27. 27. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése (A5) (A5) képletű csoport; és R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
  28. 28. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése (A5) képletű csoport; R17 és R18 együtt -(CH2)q-Y-(CH2)r- képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése szén-szén egyes kötés, oxigénatom vagy >NR23 képletű csoport, amelyben R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és q és r jelentése egyaránt 2 vagy 3.
  29. 29. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A5) képletű csoport;
    p értéke 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;
    R17 és R18 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    2-haIogén-alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etilcsoport; vagy
    R17 és R18 együtt -(CH2)4-;
    -(CH2)5-;
    —(CH2)2—O—(CH2)2—;
    -(CH2)2-S-HCH2)2-;
    -(CH2)2-NH-(CH2)2-; vagy -(CH2)2-NCH3-(CH2)2csoportot alkot.
  30. 30. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A5) képletű csoport;
    p értéke 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
    R17 és R18 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy metilcsoport.
  31. 31. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A6) képletű csoport; és
    R19 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  32. 32. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A6) képletű csoport;
    j és k értéke egyaránt 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és
    R’9 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  33. 33. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A6) képletű csoport;
    j és k értéke egyaránt 2; és
    R1 és R19 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy metilcsoport.
  34. 34. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése (A7) képletű csoport; és Z jelentése 1-imidazoilcsoport, 1,2,4-triazol-l-ilcsoport vagy 1,2,3-triazol-l-ilcsoport.
  35. 35. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A7) képletű csoport;
    q értéke 0, 1 vagy 2;
    R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    HU 211 822 A9
    Z jelentése 1-imidazolilcsoport, 1,2,4-triazol-1-ilcsoport vagy 1,2,3-triazol-l-il-csoport.
  36. 36. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A7) képéletű csoport;
    q értéke 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és Z jelentése 1-imidazolil-csoport, 1,2,4-triazol- 1-ilcsoport vagy 1,2,3-triazol-l-il-csoport.
  37. 37. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése (A8) képletű csoport; és R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  38. 38. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A8) képletű csoport;
    e és f értéke egyaránt 1;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és r20 és R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  39. 39. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    A jelentése (A8) képletű csoport;
    e és f értéke egyaránt 1;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R20 hidrogénatom; és
    R‘] hidrogénatom vagy metilcsoport.
  40. 40. Az 1-39. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a szénatomok konfigurációja a tienamicin szénatomjainak konfigurációjával azonos.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik:
    2-[2-(l-homopiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin4-il-tio]-6-(l -hidroxi-etil)- l-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav;
    2-[2-(4-karboxi-metil-homopiperazin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-l-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-homopiperazin-l-il-karbonil]pirrol idi n-4-il-t io} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-acetimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrol idi n-4-il-t io] - 6- (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-formimidoil-homopiperazin-1 -il-karbonil)-pirrol idi n-4-il-tio] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-forminidoil-homopiperazin-1 -il-karbonil)-1 metil-pirrolidin-4-iI-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-[l-metil-(2-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;
    2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio) -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
    2-[2-(3-metil-piperazin-Til-karbonil)-pirrolidin-4-iltio]-6-( 1-hidroxi-etil)- l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;
    2-[2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-1 -metilpirrolidin-4-il - tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-acetiidoil-piperazin-l-il-karbonil)-l-metil-pirr olidin-4-il-tio] -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-formimidoil-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil )pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-acetimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)pirroli di n -4-il - ti ο]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirroIidin-4-iltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-formimidoil-2-metil-piperazin-1 -il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-l-metil-1-karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2- {2-[3-(hidroxi-metil)-piperazin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio) -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
    2-[ 1 -formimidoiI-2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karboni 1 )-pirrol idi η-4-i 1 - ti o]-6- (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-{ 2-[3-(acetimidoil-amino)-pirroIidin-1 -il-karbonil]pirrolí di η-4-il - ti o} - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-{[3-(formimidoil-amino)-piroolidin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-[2-(3-amino-pirrolidin-1 -il-karboni 1 )-pirrol idi η-4-il t io]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-{2-[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karbonil]pirrolidin-4-il-tio}-6-(l-hidroxi-etil)-1-metil-1-karbapen -2-em- 3 -karbonsav;
    2-[2-(3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirTolidin-4-il-ti ο] -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
    2-{2-[3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]1 -metil-pírrolidin-4-il-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)- 1-metil1 -karbapen-2-em- 3-karbonsav;
    2- {2-[3-(formimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil] 1 -metil-pírról idin-4-i 1-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;
    2-(2-[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karbonil)1 - metil-pirrol idi n-4-i 1 -t io] -6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;
    HU 211 822 A9
    2-(2-(1-formimidoil-pirrolidin-3-il-karbonil)-l-pirrolidin-4-il-ti o]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;
    2-( 2-[3-(dimetil-amino)-1,2,5,6-tetrahidro-pirazin-1 il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-( 1-hidroxi-etil)-1metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.
  42. 42. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyaggal keverékben hatásos mennyiségben antibiotikumot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az antibiotikum az 1-41. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül van megválasztva.
  43. 43. Eljárás állatoknál mikrobiális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, amelynek során az állatnak hatásos mennyiségben antibiotikumot adunk be, azzal jellemezve, hogy az antibotikum az 1-41. igénypontok bármelyike szerint (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik közül van megválasztva.
  44. 44. Eljárás az 1—41. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet [amelyben R24 jelentése karboxi-védőcsoport és R28 jelentése alkánszulfonil-oxicsoport, aril-szulfonil-oxicsoport, dialkil-foszforil-oxicsoport vagy diaril-foszforil-oxicsoport vagy -S(O)R27 képletű csoport, amelyben R27 jelentése alkilcsoport, halogén-alkilcsoport, acetamido-alkilcsoport, acetamido-alkenilcsoport, arilcsoport vagy aromás heterogyűrűs csoport] egy (III) képletű vegyülettel [a képletben R26 R1 jelentéseként megadott bármely csoport vagy atom vagy bármely ilyen csoport vagy atom, amelyben a reakcióképes csoport védett, és A’ az A jelentéseként megadott bármely csoport vagy atom, amelyben a reakcióképes csoport védett] reagáltatunk, és szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
  45. 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, lényegében az előzőekben ismertetésre került példák bármelyikére hivatkozással.
  46. 46. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik a 44. vagy 45. igénypont szerinti eljárással előállítva.
  47. 47. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, lényegében az előzőekben ismertetettek szerint.
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 (Al) >JCH2)d. R® \R9 (A2 ) (CH2,g
    R20
    I (CHjíe-N
    V ( A7 ) (CH2)fN ( A8 )
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 .HCl
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 . HCt (14) ( 15 )
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 (20 )
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6; C 07 D 477/00 (24)
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 CH3 ( 26 ) ( 28 )
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    100
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    HCl ( 33) (36 )
    101
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 ( 40)
    102
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 (43 )
    103
    HU 211 822 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 477/00 .HCl ( 45 ) (46)
    104
    HU 211 822 A9 Int. Cl.6: C 07 D 477/00
    A ) reakcióvózl at
    Al lépés
    A2 lépés
    R26 ( III )
    105
    HU 211 822 A9 Int. Cl.6: C 07 D 477/00 reakcióvazlat
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető ARCANUM Databases - BUDAPEST
HU95P/P00604P 1991-06-04 1995-06-29 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics HU211822A9 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13154591 1991-06-04
JP34573791 1991-12-27
JP3052192 1992-02-18
JP9128392 1992-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211822A9 true HU211822A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27459269

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201871A HU218289B (en) 1991-06-04 1992-06-04 1-methyl carbapenem derivatives, process for their producing and pharmaceutical compositions comprising the same
HU95P/P00604P HU211822A9 (en) 1991-06-04 1995-06-29 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201871A HU218289B (en) 1991-06-04 1992-06-04 1-methyl carbapenem derivatives, process for their producing and pharmaceutical compositions comprising the same

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0518558B1 (hu)
JP (1) JP2559949B2 (hu)
KR (1) KR100247855B1 (hu)
CN (1) CN1030767C (hu)
AT (1) ATE170521T1 (hu)
AU (1) AU651887B2 (hu)
CA (1) CA2070305A1 (hu)
CZ (1) CZ167792A3 (hu)
DE (1) DE69226815T2 (hu)
DK (1) DK0518558T3 (hu)
ES (1) ES2120992T3 (hu)
FI (1) FI101226B1 (hu)
HK (1) HK1011980A1 (hu)
HU (2) HU218289B (hu)
IE (1) IE921796A1 (hu)
IL (1) IL102093A (hu)
MX (1) MX9202670A (hu)
NO (1) NO302475B1 (hu)
NZ (1) NZ243022A (hu)
RU (1) RU2093514C1 (hu)
TW (1) TW203612B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
HU218676B (hu) * 1992-03-11 2000-10-28 Sankyo Co. Ltd. Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
EP0581502B1 (en) * 1992-07-21 1998-10-21 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
JP3848693B2 (ja) * 1994-07-06 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規カルバペネム誘導体
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP9901376A3 (en) * 1995-12-21 2000-03-28 Sankyo Company Ltd Chuo Ku 1-methylcarbapenem derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same
NZ332453A (en) * 1996-04-26 2000-09-29 Sankyo Co (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-methylaminomethylpyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid for the prevention or treatment of bacterial infections
EP0923545A1 (en) 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
AU1415500A (en) * 1998-12-07 2000-06-26 Sankyo Company Limited 1-methylcarbapenem derivatives
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
CN101367814B (zh) * 2007-06-28 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰哌啶取代的培南衍生物
US8236792B2 (en) * 2008-05-23 2012-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor
IL261782B2 (en) 2016-03-16 2024-07-01 Orchid Pharma Ltd Carbapenem compounds, preparations containing them and their uses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
CA2036163C (en) * 1990-02-14 2001-06-19 Makoto Sunagawa Novel beta-lactam compounds and their production
NZ237191A (en) * 1990-02-23 1992-12-23 Sankyo Co 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions
TW198034B (hu) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
HU218676B (hu) * 1992-03-11 2000-10-28 Sankyo Co. Ltd. Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05339269A (ja) 1993-12-21
RU2093514C1 (ru) 1997-10-20
CA2070305A1 (en) 1992-12-05
CN1030767C (zh) 1996-01-24
MX9202670A (es) 1993-01-01
ES2120992T3 (es) 1998-11-16
DE69226815T2 (de) 1999-05-20
FI101226B (fi) 1998-05-15
HU9201871D0 (en) 1992-08-28
FI101226B1 (fi) 1998-05-15
AU651887B2 (en) 1994-08-04
IL102093A0 (en) 1993-01-14
AU1739092A (en) 1993-03-11
KR100247855B1 (ko) 2000-05-01
CN1069494A (zh) 1993-03-03
NZ243022A (en) 1993-07-27
EP0518558B1 (en) 1998-09-02
TW203612B (hu) 1993-04-11
DE69226815D1 (de) 1998-10-08
FI922561A0 (fi) 1992-06-03
FI922561A (fi) 1992-12-05
JP2559949B2 (ja) 1996-12-04
KR930000515A (ko) 1993-01-15
IL102093A (en) 1996-12-05
NO922185L (no) 1992-12-07
ATE170521T1 (de) 1998-09-15
HU218289B (en) 2000-07-28
NO302475B1 (no) 1998-03-09
NO922185D0 (no) 1992-06-03
IE921796A1 (en) 1992-12-16
DK0518558T3 (da) 1999-05-31
EP0518558A1 (en) 1992-12-16
HK1011980A1 (en) 1999-07-23
HUT61551A (en) 1993-01-28
CZ167792A3 (en) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211822A9 (en) 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
AU711135B2 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
AU710881B2 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
JP3199300B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP2955276B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
JP2965922B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
RU2160737C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия
JP3384768B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体