JPH05255114A - 非定型β−アドレナリン受容体作動薬の医学的用途 - Google Patents
非定型β−アドレナリン受容体作動薬の医学的用途Info
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- JPH05255114A JPH05255114A JP5008603A JP860393A JPH05255114A JP H05255114 A JPH05255114 A JP H05255114A JP 5008603 A JP5008603 A JP 5008603A JP 860393 A JP860393 A JP 860393A JP H05255114 A JPH05255114 A JP H05255114A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 胃腸疾患(特に消化性潰瘍、食道炎、胃炎お
よび十二指腸炎)、炎症性腸疾患を包含する腸潰瘍およ
び特に非ステロイド性の抗炎症剤またはコルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の治療薬を提供するこ
と。 【構成】 非定型β−アドレナリン受容体作動薬として
作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。
よび十二指腸炎)、炎症性腸疾患を包含する腸潰瘍およ
び特に非ステロイド性の抗炎症剤またはコルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の治療薬を提供するこ
と。 【構成】 非定型β−アドレナリン受容体作動薬として
作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。
Description
【0001】[発明の背景]本発明は、ある種の化合物
およびそれ等を含む医薬組成物の新規な医学的用途に関
する。詳細には、本発明は、非定型β−アドレナリン受
容体(β−3−アドレナリン受容体としても知られてい
る)作動薬として作用する化合物の胃腸疾患の治療にお
ける使用に関する。このようなレセプターは、例えばJ.
R.S. Arch ら、Nature, 309, 163-165 (1984) ;C. Wil
son らEur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984) ;L.
J. Emorineら、Science, 245, 1118-1121 (1989);およ
びA. Bianchetti ら、Br. J. Pharmacol., 100, 831-83
9 (1990)に記載されている。
およびそれ等を含む医薬組成物の新規な医学的用途に関
する。詳細には、本発明は、非定型β−アドレナリン受
容体(β−3−アドレナリン受容体としても知られてい
る)作動薬として作用する化合物の胃腸疾患の治療にお
ける使用に関する。このようなレセプターは、例えばJ.
R.S. Arch ら、Nature, 309, 163-165 (1984) ;C. Wil
son らEur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984) ;L.
J. Emorineら、Science, 245, 1118-1121 (1989);およ
びA. Bianchetti ら、Br. J. Pharmacol., 100, 831-83
9 (1990)に記載されている。
【0002】非定型β−アドレナリン受容体は、ホルモ
ンであるアドレナリンおよびノルアドレナリンの生理作
用を媒介するアドレナリン受容体の群に属する。アドレ
ナリン受容体のサブタイプであるα1−、α2−、β1
−、β2−およびβ3−(非定型)は、その薬理特性お
よび生理作用に基づいて特定することができる。これ等
のレセプター(β3は除く)を刺激しまたは遮断する化
学薬剤は、臨床的に広く用いられている。更に最近で
は、他のレセプターとの相互作用によって部分的に引き
起こされる副作用を少なくするため、特異的なレセプタ
ー選択性が強調されてきている。
ンであるアドレナリンおよびノルアドレナリンの生理作
用を媒介するアドレナリン受容体の群に属する。アドレ
ナリン受容体のサブタイプであるα1−、α2−、β1
−、β2−およびβ3−(非定型)は、その薬理特性お
よび生理作用に基づいて特定することができる。これ等
のレセプター(β3は除く)を刺激しまたは遮断する化
学薬剤は、臨床的に広く用いられている。更に最近で
は、他のレセプターとの相互作用によって部分的に引き
起こされる副作用を少なくするため、特異的なレセプタ
ー選択性が強調されてきている。
【0003】非定型β−アドレナリン受容体は脂肪組織
および胃腸管に存在することが知られている。非定型β
−アドレナリン受容体作動薬として作用する化合物は、
標準的な試験を用いて特定することができる(例えば、
C. Wilson 等、同上文献を参照されたい)。
および胃腸管に存在することが知られている。非定型β
−アドレナリン受容体作動薬として作用する化合物は、
標準的な試験を用いて特定することができる(例えば、
C. Wilson 等、同上文献を参照されたい)。
【0004】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する各種の化合物は、当該技術分野において記述
されている。これ等の化合物は、通常はN−置換アリー
ルエチルアミンであって、エチル残基の2位の炭素原子
が大抵はヒドロキシ基によって置換されているものであ
る。
て作用する各種の化合物は、当該技術分野において記述
されている。これ等の化合物は、通常はN−置換アリー
ルエチルアミンであって、エチル残基の2位の炭素原子
が大抵はヒドロキシ基によって置換されているものであ
る。
【0005】或いは、この2位の炭素原子は、酸素原
子、およびアミン残基と結合しているメチレンまたはエ
チレンによって環化して、オキサゾリジンまたはモルホ
リン誘導体を形成することができる。アリール基は、大
抵の場合は場合により置換されていてもよいフェニル基
であるが、場合により置換されていてもよいベンゾフラ
ニル、インドリル、ピリジニルまたはチエニル基であっ
てもよい。
子、およびアミン残基と結合しているメチレンまたはエ
チレンによって環化して、オキサゾリジンまたはモルホ
リン誘導体を形成することができる。アリール基は、大
抵の場合は場合により置換されていてもよいフェニル基
であるが、場合により置換されていてもよいベンゾフラ
ニル、インドリル、ピリジニルまたはチエニル基であっ
てもよい。
【0006】N−置換基(類)は、一般的には、アリー
ル基が通常は場合により置換されたフェニル基または場
合により置換されたチエニル基であるアラルキルまたは
アラルキルオキシ置換基である。
ル基が通常は場合により置換されたフェニル基または場
合により置換されたチエニル基であるアラルキルまたは
アラルキルオキシ置換基である。
【0007】非定型β−アドレナリン受容体作動薬は、
発熱性の抗肥満薬および抗糖尿病薬として特に有用であ
ることが判っている。
発熱性の抗肥満薬および抗糖尿病薬として特に有用であ
ることが判っている。
【0008】非定型β−アドレナリン受容体作動薬を有
する化合物は、高血糖症の治療に有用なものとして、動
物の成長促進剤として、血小板凝集阻害薬として、筋変
力作用陽性薬として、抗アテローム性動脈硬化症薬とし
て、或いは緑内障の治療に有用なものとしても記載され
ている。
する化合物は、高血糖症の治療に有用なものとして、動
物の成長促進剤として、血小板凝集阻害薬として、筋変
力作用陽性薬として、抗アテローム性動脈硬化症薬とし
て、或いは緑内障の治療に有用なものとしても記載され
ている。
【0009】[発明の概要]今般、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物が、胃腸疾患、
特に、消化性潰瘍、食道炎、(H. pylori によって誘発
されるもののような)胃炎および十二指腸炎、(炎症性
腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎の
ような)腸潰瘍および胃腸潰瘍の治療、特に非ステロイ
ド性の抗炎症剤(NSAID)またはコルチコステロイ
ドによって誘発された場合に用いることができるという
ことが見出された。
リン受容体作動薬として作用する化合物が、胃腸疾患、
特に、消化性潰瘍、食道炎、(H. pylori によって誘発
されるもののような)胃炎および十二指腸炎、(炎症性
腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎の
ような)腸潰瘍および胃腸潰瘍の治療、特に非ステロイ
ド性の抗炎症剤(NSAID)またはコルチコステロイ
ドによって誘発された場合に用いることができるという
ことが見出された。
【0010】したがって、本発明は、消化性潰瘍、食道
炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のような
胃腸疾患に罹っているヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法を提供する。
炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のような
胃腸疾患に罹っているヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法を提供する。
【0011】本発明の好ましい態様では、腸潰瘍の症状
を、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または直腸炎の
ような炎症性腸疾患の症状を示しているヒトを包含する
哺乳類の治療法であって、被験者に非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の有効量を投与
することを特徴とする方法が提供される。
を、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または直腸炎の
ような炎症性腸疾患の症状を示しているヒトを包含する
哺乳類の治療法であって、被験者に非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の有効量を投与
することを特徴とする方法が提供される。
【0012】本発明の特に好ましい態様では、胃腸潰瘍
の症状、すなわち非ステロイド性の抗炎症剤によって誘
発される症状、を示すヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法が提供される。
の症状、すなわち非ステロイド性の抗炎症剤によって誘
発される症状、を示すヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法が提供される。
【0013】[発明の具体的説明]本明細書において、
治療とは、予防的治療並びに症状の急性緩和を指す。
治療とは、予防的治療並びに症状の急性緩和を指す。
【0014】本発明にしたがって用いられるのに好まし
い化合物としては、公表された欧州特許第6735号、
第21636号、第23385号、第25331号、第
28105号、第29320号、第40000号、第4
0915号、第51917号、第52963号、第61
907号、第63004号、第66351号、第686
69号、第70133号、第70134号、第8266
5号、第89154号、第91749号、第94595
号、第95827号、第99707号、第101069
号、第102213号、第139921号、第1402
43号、第140359号、第142102号、第14
6392号、第164700号、第170121号、第
170135号、第171519号、第171702
号、第182533号、第185814号、第1968
49号、第198412号、第210849号、第21
1721号、第233686号、第236624号、第
254532号、第254856号、第262785
号、第300290号、第303546号、第3282
51号、第345591号、第386603号、第38
6920号、第436435号、第455006号およ
び第500443号明細書、公表された英国特許第21
33986号明細書、公表されたPCT特許第84/0
0956号、第84/03278号、第84/0409
1号、第90/13535号および第92/18461
号明細書、米国特許第4391826号および第458
5796号明細書、公表されたベルギー国特許第900
983号および公表された日本国特許第86−1451
48号明細書に記載されている非定型β−アドレナリン
受容体作動薬として作用する化合物が挙げられる。
い化合物としては、公表された欧州特許第6735号、
第21636号、第23385号、第25331号、第
28105号、第29320号、第40000号、第4
0915号、第51917号、第52963号、第61
907号、第63004号、第66351号、第686
69号、第70133号、第70134号、第8266
5号、第89154号、第91749号、第94595
号、第95827号、第99707号、第101069
号、第102213号、第139921号、第1402
43号、第140359号、第142102号、第14
6392号、第164700号、第170121号、第
170135号、第171519号、第171702
号、第182533号、第185814号、第1968
49号、第198412号、第210849号、第21
1721号、第233686号、第236624号、第
254532号、第254856号、第262785
号、第300290号、第303546号、第3282
51号、第345591号、第386603号、第38
6920号、第436435号、第455006号およ
び第500443号明細書、公表された英国特許第21
33986号明細書、公表されたPCT特許第84/0
0956号、第84/03278号、第84/0409
1号、第90/13535号および第92/18461
号明細書、米国特許第4391826号および第458
5796号明細書、公表されたベルギー国特許第900
983号および公表された日本国特許第86−1451
48号明細書に記載されている非定型β−アドレナリン
受容体作動薬として作用する化合物が挙げられる。
【0015】本発明にしたがって用いられるのに好まし
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬の群は、下記式
(I) によって表される化合物または生理学上許容可能な
その塩、エステル若しくはアミドである。
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬の群は、下記式
(I) によって表される化合物または生理学上許容可能な
その塩、エステル若しくはアミドである。
【化6】 (式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子
またはメチル基を表わし、R3は、水素、フッ素または
塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Zは、
10個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であり、mは、1、2または3
である)
またはメチル基を表わし、R3は、水素、フッ素または
塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Zは、
10個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であり、mは、1、2または3
である)
【0016】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬のもう一つの好ましい群は、
下記式(II)によって表される化合物または生理学上許容
可能なその塩またはエステルである。
アドレナリン受容体作動薬のもう一つの好ましい群は、
下記式(II)によって表される化合物または生理学上許容
可能なその塩またはエステルである。
【化7】 (式中、R4は、同一または異なっていてもよく、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキ
ル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、C1〜 4アルキルスルホニルおよびC
1〜4アルキルスルフィニルから成る群から選択される
一以上の基を表し、R5およびR6は、それぞれ独立し
て水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R7お
よびR8は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−CH2OCH
2CO2R9および−CH2OCH2CH2OR9から
なる群から選択される基を表わし、但しR7およびR8
は同時に水素を表わすことはなく、R9は、水素原子ま
たはC1〜4アルキル基である)
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキ
ル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、C1〜 4アルキルスルホニルおよびC
1〜4アルキルスルフィニルから成る群から選択される
一以上の基を表し、R5およびR6は、それぞれ独立し
て水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R7お
よびR8は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−CH2OCH
2CO2R9および−CH2OCH2CH2OR9から
なる群から選択される基を表わし、但しR7およびR8
は同時に水素を表わすことはなく、R9は、水素原子ま
たはC1〜4アルキル基である)
【0017】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(III) によって表される化合物または生理学
上許容可能なその塩である。
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(III) によって表される化合物または生理学
上許容可能なその塩である。
【化8】 [式中、R10は、水素原子またはC1〜4アルキル若し
くはフェニル基を表わし、R11は、式−OR13または−
NR14R15の基を表わし、R12は、C1〜3アルキル、
シクロヘキシル、フェニル(ここで、このフェニル基は
場合により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい)ナフチル、ピリジル、フ
リル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表わ
し、R13は、C1〜4アルキルまたはカルボC1〜2ア
ルコキシメチル基を表わし、R14は、水素原子、または
メチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、R15は、水
素原子またはメチル基を表わし、または基−NR14R15
が、下記式の環状アミノ基を形成し、
くはフェニル基を表わし、R11は、式−OR13または−
NR14R15の基を表わし、R12は、C1〜3アルキル、
シクロヘキシル、フェニル(ここで、このフェニル基は
場合により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい)ナフチル、ピリジル、フ
リル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表わ
し、R13は、C1〜4アルキルまたはカルボC1〜2ア
ルコキシメチル基を表わし、R14は、水素原子、または
メチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、R15は、水
素原子またはメチル基を表わし、または基−NR14R15
が、下記式の環状アミノ基を形成し、
【化9】 (式中、AおよびBは、それぞれ独立して単結合または
非置換の直鎖状C1〜3アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状C1〜3アルキレン鎖を表わし、Dはメチ
レン、エチレン、1,2−シクロヘキシリジンまたは
1,2−ベンゾである)Xは、単結合または直鎖状C
1〜4アルキレン鎖であり、Yは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−CONH−であり、またはR10−C
H−X−Y−R12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る]
非置換の直鎖状C1〜3アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状C1〜3アルキレン鎖を表わし、Dはメチ
レン、エチレン、1,2−シクロヘキシリジンまたは
1,2−ベンゾである)Xは、単結合または直鎖状C
1〜4アルキレン鎖であり、Yは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−CONH−であり、またはR10−C
H−X−Y−R12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る]
【0018】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(IV)によって表される化合物または生理学上
許容可能なその塩である。
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(IV)によって表される化合物または生理学上
許容可能なその塩である。
【化10】 [式中、R16は、水素若しくはハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル若しくはC1〜4アルキル基を表わし、
R17は、水素原子またはC1〜4アルキル(ここで、ア
ルキルは場合により、C3〜7シクロアルキル、ヒドロ
キシ、C1〜4アルコキシ、カルボキシまたはC1〜4
アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い)、C3〜7シクロアルキル若しくはC1〜4アルカ
ノイルから選択される基を表わす]
フルオロメチル若しくはC1〜4アルキル基を表わし、
R17は、水素原子またはC1〜4アルキル(ここで、ア
ルキルは場合により、C3〜7シクロアルキル、ヒドロ
キシ、C1〜4アルコキシ、カルボキシまたはC1〜4
アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い)、C3〜7シクロアルキル若しくはC1〜4アルカ
ノイルから選択される基を表わす]
【0019】本発明にしたがって用いられる特に好まし
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬および生理学上
許容可能なその塩または溶媒和物を以下に示す。式(I)
〜(IV)を有する前記の化合物および下記の具体的な化合
物が光学活性である場合には、個々の鏡像異性体、ジア
ステレオマーまたはラセミ体を包含するそれ等の混合物
の使用も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬および生理学上
許容可能なその塩または溶媒和物を以下に示す。式(I)
〜(IV)を有する前記の化合物および下記の具体的な化合
物が光学活性である場合には、個々の鏡像異性体、ジア
ステレオマーまたはラセミ体を包含するそれ等の混合物
の使用も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【0020】N−[2−(4−カルボメトキシメトキシ
フェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2
−(3−クロロフェニル)エタナミン(BRL3513
5)、N−[2−(4−カルボキシメトキシフェニル)
−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−ク
ロロフェニル)エタナミン(BRL37344)、DL
−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)セリンピ
ロリジンアミド(SM−11044)、5,6,7,8
−テトラヒドロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルエチル)アミノ]−2−ナフタレノール(SR−58
306)、2−[[7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]アミ
ノ]−1−[3−クロロフェニル]エタノール(SR−
58380)、7−[[2−(3−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシエチル]アミノ]−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−2−ナフタレノール(SR−5857
2)、N−[(2S)−7−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]
−(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロ
キシエタナミン(SR−58611)、N−[[7−カ
ルボキシメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チ−2−イル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフ
ェニル)エチルアミン(SR−58398)、(R,
R)−5−(2−((2−(3−クロロフェニル)−2
−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−1,3−ベ
ンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸(CL−31
6243)(特にその二ナトリウム塩)、(R,R)−
5−(2−((2−(3−クロロフェニル)−2−ヒド
ロキシエチル)アミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジ
オキソール−2,2−ジカルボン酸ジメチルエステル、
(R,R)−5−(2−((2−(3−クロロフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−
1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ
エチルエステル、(R,R)−(2−((2−(3−ク
ロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロ
ピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジプロピルエステル、(R,S)−5−(2−
((2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール
−2,2−カルボン酸。
フェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2
−(3−クロロフェニル)エタナミン(BRL3513
5)、N−[2−(4−カルボキシメトキシフェニル)
−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−ク
ロロフェニル)エタナミン(BRL37344)、DL
−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)セリンピ
ロリジンアミド(SM−11044)、5,6,7,8
−テトラヒドロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルエチル)アミノ]−2−ナフタレノール(SR−58
306)、2−[[7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]アミ
ノ]−1−[3−クロロフェニル]エタノール(SR−
58380)、7−[[2−(3−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシエチル]アミノ]−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−2−ナフタレノール(SR−5857
2)、N−[(2S)−7−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]
−(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロ
キシエタナミン(SR−58611)、N−[[7−カ
ルボキシメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チ−2−イル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフ
ェニル)エチルアミン(SR−58398)、(R,
R)−5−(2−((2−(3−クロロフェニル)−2
−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−1,3−ベ
ンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸(CL−31
6243)(特にその二ナトリウム塩)、(R,R)−
5−(2−((2−(3−クロロフェニル)−2−ヒド
ロキシエチル)アミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジ
オキソール−2,2−ジカルボン酸ジメチルエステル、
(R,R)−5−(2−((2−(3−クロロフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−
1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ
エチルエステル、(R,R)−(2−((2−(3−ク
ロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロ
ピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジプロピルエステル、(R,S)−5−(2−
((2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール
−2,2−カルボン酸。
【0021】もう一つの態様では、本発明は、消化性潰
瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍
のような胃腸疾患の治療を行うための医療、特にヒトの
医療、に用いられる非定型β−アドレナリン受容体作動
薬として作用する化合物の有効量を含んで成る治療薬を
提供する。
瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍
のような胃腸疾患の治療を行うための医療、特にヒトの
医療、に用いられる非定型β−アドレナリン受容体作動
薬として作用する化合物の有効量を含んで成る治療薬を
提供する。
【0022】本発明のもう一つの好ましい態様では、腸
潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または
直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療に用いら
れる非定型β−アドレナリン受容体の作動薬として作用
する化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または
直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療に用いら
れる非定型β−アドレナリン受容体の作動薬として作用
する化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
【0023】本発明のもう一つの特に好ましい態様で
は、胃腸潰瘍の症状であって、この症状が非ステロイド
性の抗炎症剤によって誘発されるものの治療に用いられ
る非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用する
化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
は、胃腸潰瘍の症状であって、この症状が非ステロイド
性の抗炎症剤によって誘発されるものの治療に用いられ
る非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用する
化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
【0024】更にもう一つの態様では、本発明は、消化
性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のよ
うな胃腸疾患の治療を行うための医薬を製造するため
の、非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用す
る化合物の用途を提供する。
性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のよ
うな胃腸疾患の治療を行うための医薬を製造するため
の、非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用す
る化合物の用途を提供する。
【0025】本発明の更にもう一つの好ましい態様で
は、腸潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病
または直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療を
行うための医薬を製造するための、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の用途が提供さ
れる。
は、腸潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病
または直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療を
行うための医薬を製造するための、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の用途が提供さ
れる。
【0026】本発明の更にもう一つの特に好ましい態様
では、胃腸潰瘍の症状、すなわち非ステロイド性抗炎症
剤によって誘発される症状、の治療を行うための医薬を
製造するための、非定型β−アドレナリン受容体作動薬
として作用する化合物の用途が提供される。
では、胃腸潰瘍の症状、すなわち非ステロイド性抗炎症
剤によって誘発される症状、の治療を行うための医薬を
製造するための、非定型β−アドレナリン受容体作動薬
として作用する化合物の用途が提供される。
【0027】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物を、非ステロイド性抗炎症剤(NSA
ID)によって誘発される胃腸潰瘍の症状の治療に用い
る場合には、非定型β−アドレナリン受容体作動薬とN
SAIDとを同時に投与することが好ましい。これ等の
活性成分は別々の医薬処方の形態で用いることができ、
または配合処方を用いることができる。このような配合
処方では、活性成分は用いられる特定の処方で安定であ
り相互混和性でなければならないことは勿論である。
て作用する化合物を、非ステロイド性抗炎症剤(NSA
ID)によって誘発される胃腸潰瘍の症状の治療に用い
る場合には、非定型β−アドレナリン受容体作動薬とN
SAIDとを同時に投与することが好ましい。これ等の
活性成分は別々の医薬処方の形態で用いることができ、
または配合処方を用いることができる。このような配合
処方では、活性成分は用いられる特定の処方で安定であ
り相互混和性でなければならないことは勿論である。
【0028】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも一
種類の非ステロイド性抗炎症剤とを、少なくとも一種類
の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで成
る医薬組成物は、新規組成物であると考えられ、本発明
のもう一つの態様を構成する。
て作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも一
種類の非ステロイド性抗炎症剤とを、少なくとも一種類
の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで成
る医薬組成物は、新規組成物であると考えられ、本発明
のもう一つの態様を構成する。
【0029】同様な配合処方を用いて、コルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の症状を治療すること
ができることが理解されるであろう。
イドによって誘発される胃腸潰瘍の症状を治療すること
ができることが理解されるであろう。
【0030】本発明にしたがって用いられる医薬組成物
は、一種類以上の生理学上許容可能な担体または賦形剤
を用いて従来の方法で処方することができる。
は、一種類以上の生理学上許容可能な担体または賦形剤
を用いて従来の方法で処方することができる。
【0031】したがって、本発明により用いられる化合
物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投与用に
または(口または鼻を通って)吸入または通気すること
による服用に好適な形態に処方することができる。
物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投与用に
または(口または鼻を通って)吸入または通気すること
による服用に好適な形態に処方することができる。
【0032】経口服用には、薬学組成物は、結合剤(例
えば、予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス)、充填剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース
またはリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤
(例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム)のような薬学上許容可能な賦形剤を用いて従来の手
段により作成した錠剤またはカプセルのような形態を採
ることができる。錠剤は、当該技術分野に周知の方法に
よってコーティングを行うことができる。経口服用のた
めの液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液
の形態を採ることができ、またはそれらは使用前に水ま
たは他の好適なビヒクルで構成することができる乾燥生
成物として提供される。このような液体製剤は、懸濁剤
(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素化食用脂肪)、乳化剤(例えばレシチンまたは
アラビアゴム)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植
物油)、および防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸)のような
薬学上許容可能な添加剤を用いて従来の手段により作成
することができる。これ等の製剤は、緩衝塩、フレーバ
剤、着色料および甘味料を適宜含むこともできる。
えば、予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス)、充填剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース
またはリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤
(例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム)のような薬学上許容可能な賦形剤を用いて従来の手
段により作成した錠剤またはカプセルのような形態を採
ることができる。錠剤は、当該技術分野に周知の方法に
よってコーティングを行うことができる。経口服用のた
めの液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液
の形態を採ることができ、またはそれらは使用前に水ま
たは他の好適なビヒクルで構成することができる乾燥生
成物として提供される。このような液体製剤は、懸濁剤
(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素化食用脂肪)、乳化剤(例えばレシチンまたは
アラビアゴム)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植
物油)、および防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸)のような
薬学上許容可能な添加剤を用いて従来の手段により作成
することができる。これ等の製剤は、緩衝塩、フレーバ
剤、着色料および甘味料を適宜含むこともできる。
【0033】経口服用のための製剤を適当に処方して、
活性成分を制御しながら放出させることができる。
活性成分を制御しながら放出させることができる。
【0034】経口腔服用のためには、組成物は従来の方
法で処方された錠剤またはロゼンジの形態を採ることが
できる。
法で処方された錠剤またはロゼンジの形態を採ることが
できる。
【0035】本発明により用いられる化合物を、巨丸注
射または連続輸液のような注射により非経口投与用に処
方することができる。注射用配合物は、例えばアンプル
または多数回投与容器に防腐剤を添加したもののような
単位投与形態で提供することができる。これ等の組成物
は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安
定剤および/または分散剤のような配合剤を含むことが
できる。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例
えば無菌無発熱物質水と調製される粉末形であってもよ
い。
射または連続輸液のような注射により非経口投与用に処
方することができる。注射用配合物は、例えばアンプル
または多数回投与容器に防腐剤を添加したもののような
単位投与形態で提供することができる。これ等の組成物
は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安
定剤および/または分散剤のような配合剤を含むことが
できる。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例
えば無菌無発熱物質水と調製される粉末形であってもよ
い。
【0036】本発明により用いられる化合物は、例えば
カカオ脂または他のグリセリドのような従来の座薬基剤
を含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方す
ることもできる。
カカオ脂または他のグリセリドのような従来の座薬基剤
を含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方す
ることもできる。
【0037】前記の処方剤の外に、これ等の化合物はデ
ポ−製剤として処方することもできる。このような長期
作用性処方剤は、移植(例えば皮下、経皮または筋肉
内)または筋肉内注射によって投与することができる。
例えば、本発明により用いられる化合物は、(例えば、
許容可能な油のエマルジョンとして)好適なポリマー性
または疎水性物質またはイオン交換樹脂と共に、または
難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として配合することが
できる。
ポ−製剤として処方することもできる。このような長期
作用性処方剤は、移植(例えば皮下、経皮または筋肉
内)または筋肉内注射によって投与することができる。
例えば、本発明により用いられる化合物は、(例えば、
許容可能な油のエマルジョンとして)好適なポリマー性
または疎水性物質またはイオン交換樹脂と共に、または
難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として配合することが
できる。
【0038】本発明により用いられる化合物を(体重が
約70kgの)ヒトに投与するための投与量としては、遊
離塩基の重量として表わされる単位投与量当たり活性成
分0.1mg〜1g、好ましくは1mg〜100mg、が提案
される。単位投与量を、例えば1日1〜4回投与するこ
とができる。この投与量は、投与経路によって変化す
る。患者の年齢および体重並びに治療する症状の重さに
よって投与量を日常的に変化させることが必要な場合が
あることが理解されるであろう。正確な投与量および投
与経路は、付き添いの医師または獣医師の裁量によって
決定されるものである。
約70kgの)ヒトに投与するための投与量としては、遊
離塩基の重量として表わされる単位投与量当たり活性成
分0.1mg〜1g、好ましくは1mg〜100mg、が提案
される。単位投与量を、例えば1日1〜4回投与するこ
とができる。この投与量は、投与経路によって変化す
る。患者の年齢および体重並びに治療する症状の重さに
よって投与量を日常的に変化させることが必要な場合が
あることが理解されるであろう。正確な投与量および投
与経路は、付き添いの医師または獣医師の裁量によって
決定されるものである。
【0039】非定型β−アドレナリン受容体作動薬は、
非定型β−アドレナリン受容体を媒介して(イン・ビト
ロまたはイン・ビボの)薬理学的応答を示す化合物であ
る。この活性は、プロプラノロールのような標準的なβ
−アドレナリン受容体遮断薬による遮断に対抗する応答
において、数マイクロモル未満の濃度でのラットの含脂
肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されて
いる。
非定型β−アドレナリン受容体を媒介して(イン・ビト
ロまたはイン・ビボの)薬理学的応答を示す化合物であ
る。この活性は、プロプラノロールのような標準的なβ
−アドレナリン受容体遮断薬による遮断に対抗する応答
において、数マイクロモル未満の濃度でのラットの含脂
肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されて
いる。
【0040】本発明で用いられる「非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬」を特徴づける特に有用な手段は、ラ
ットから単離した下部食道の非定型β−アドレナリン受
容体における作動薬の活性の測定である。本発明に用い
られる活性化合物は、下記のラット食道分析において作
動薬活性を有する化合物であるものとして定義される。
典型的なこの分析法では、本発明に用いられる化合物
は、等効力モル比(EPMR)がイソプレナリンに対し
て30未満である。
リン受容体作動薬」を特徴づける特に有用な手段は、ラ
ットから単離した下部食道の非定型β−アドレナリン受
容体における作動薬の活性の測定である。本発明に用い
られる活性化合物は、下記のラット食道分析において作
動薬活性を有する化合物であるものとして定義される。
典型的なこの分析法では、本発明に用いられる化合物
は、等効力モル比(EPMR)がイソプレナリンに対し
て30未満である。
【0041】ラットの食道分析は、Ford等、Br. J. Pha
rmacol., 105(補遺),235P, 1992に記載されているも
のに基づいており、その方法は、方法1として以下に記
載されている。
rmacol., 105(補遺),235P, 1992に記載されているも
のに基づいており、その方法は、方法1として以下に記
載されている。
【0042】方法1 下部食道を雄性AH/Aラット(100〜150g)か
ら取り出す。上に重なっている漿膜筋を食道から取り除
き、被膜筋粘膜(tunis muscularis mucosa) を残す。次
に、組織を、β2−拮抗薬であるICI118,551
(10-6M)、β1−拮抗薬であるアテノロール(10
-5M)、ホスホシールエステラーゼ阻害剤であるイソブ
チルメチルキサンチン(IBMX:3×10-6M)およ
びプロスタグランジン合成阻害剤であるインドメタシン
(3×10-6M)を含むクレブス溶液(Kreb's solutio
n)に入れ、組織を静止張力0.5gで懸垂する。
ら取り出す。上に重なっている漿膜筋を食道から取り除
き、被膜筋粘膜(tunis muscularis mucosa) を残す。次
に、組織を、β2−拮抗薬であるICI118,551
(10-6M)、β1−拮抗薬であるアテノロール(10
-5M)、ホスホシールエステラーゼ阻害剤であるイソブ
チルメチルキサンチン(IBMX:3×10-6M)およ
びプロスタグランジン合成阻害剤であるインドメタシン
(3×10-6M)を含むクレブス溶液(Kreb's solutio
n)に入れ、組織を静止張力0.5gで懸垂する。
【0043】次に、組織を極大以下の濃度のカルバコー
ル(10-6M)で収縮させ、張力が安定に増加するよう
になったとき、イソプレナリンに対する累積濃度効果曲
線を作成する。新鮮なクレブス溶液で洗浄した後、組織
を再度カルバコール(10-6M)で再収縮させ、試験作
動薬に対する累積濃度効果曲線を作成する。
ル(10-6M)で収縮させ、張力が安定に増加するよう
になったとき、イソプレナリンに対する累積濃度効果曲
線を作成する。新鮮なクレブス溶液で洗浄した後、組織
を再度カルバコール(10-6M)で再収縮させ、試験作
動薬に対する累積濃度効果曲線を作成する。
【0044】それぞれの試験作動薬の相対効力(EPM
R)を、下記のようにしてイソプレナリンと比較する。
R)を、下記のようにしてイソプレナリンと比較する。
【数1】 但し、EC50は、その作動薬に対する応答可能な最大値
のうち50%を生じるその作動薬のモル濃度である。
のうち50%を生じるその作動薬のモル濃度である。
【0045】対照作動薬として非選択的なβ−アドレナ
リン受容体作動薬であるイソプレナリンを用いる場合に
は、非定型β−アドレナリン受容体に選択的な化合物の
効力は、好ましくはβ1−またはβ2−アドレナリン受
容体におけるイソプレナリンの10〜30分の1、更に
好ましくはβ1−またはβ2−アドレナリン受容体にお
けるイソプレナリンの300〜1000分の1となるべ
きである。
リン受容体作動薬であるイソプレナリンを用いる場合に
は、非定型β−アドレナリン受容体に選択的な化合物の
効力は、好ましくはβ1−またはβ2−アドレナリン受
容体におけるイソプレナリンの10〜30分の1、更に
好ましくはβ1−またはβ2−アドレナリン受容体にお
けるイソプレナリンの300〜1000分の1となるべ
きである。
【0046】非定型β−アドレナリン受容体作動薬が胃
腸疾患の治療に有用であることを示す実験モデルを、方
法2として以下に記載する。この方法はH. Satoh等、Ga
stroenterology, 81, 719-725 (1981)に記載され、この
方法は再給餌ラットにおけるインドメタシンによって誘
発される胃腔損傷に対する化合物の影響を検討する方法
に基づいている。インドメタシンは、非ステロイド性の
抗炎症剤(NSAID)として知られている化合物の群
の一例であって、その使用が胃腸潰瘍と関連することが
多い。
腸疾患の治療に有用であることを示す実験モデルを、方
法2として以下に記載する。この方法はH. Satoh等、Ga
stroenterology, 81, 719-725 (1981)に記載され、この
方法は再給餌ラットにおけるインドメタシンによって誘
発される胃腔損傷に対する化合物の影響を検討する方法
に基づいている。インドメタシンは、非ステロイド性の
抗炎症剤(NSAID)として知られている化合物の群
の一例であって、その使用が胃腸潰瘍と関連することが
多い。
【0047】方法2 雌性のランダム・フーデド・ラット(70〜120g)
を24時間絶食(水を除く)させた後、このラットにラ
ット・アンド・マウス・ナンバーワン・メインテナンス
・ダイエット(Rat and Mouse No. 1 Maintenance Diet)
を再給餌した。給餌開始してから1時間後に、ラットに
試験化合物または溶媒[0.5(重量/容量)%メチル
セルロース/水]を経口投与する。30分後に、インド
メタシン[60mg/kg、1(重量/容量)%NaHCO
3/食塩水に溶解したもの]を首の後側に単回皮下注射
により投与する。その後、ラットに食べ物を与えるが、
水を絶ち、動物を投与から6時間後に頸部脱臼により苦
痛を与えずに殺した。対照動物には、適当な溶媒を皮下
に単回投与した。
を24時間絶食(水を除く)させた後、このラットにラ
ット・アンド・マウス・ナンバーワン・メインテナンス
・ダイエット(Rat and Mouse No. 1 Maintenance Diet)
を再給餌した。給餌開始してから1時間後に、ラットに
試験化合物または溶媒[0.5(重量/容量)%メチル
セルロース/水]を経口投与する。30分後に、インド
メタシン[60mg/kg、1(重量/容量)%NaHCO
3/食塩水に溶解したもの]を首の後側に単回皮下注射
により投与する。その後、ラットに食べ物を与えるが、
水を絶ち、動物を投与から6時間後に頸部脱臼により苦
痛を与えずに殺した。対照動物には、適当な溶媒を皮下
に単回投与した。
【0048】ラットの胃を(少量の十二指腸を付けたま
ま)取り出し、大きく弯曲している部分に沿って開き、
内容物を0.9(重量/容量)%の塩化ナトリウム溶液
(食塩水)で洗浄して取り出す。開いた胃を(粘膜表面
を上にして)ポリスチレンマット上にピンで止め、腔領
域上に(1平方mmから成る)格子を置くことによって損
傷の面積を評価する。腔損傷は不連続な黒色または暗褐
色潰瘍として見える。次に、腔損傷の全面積を腔の全表
面積の百分率として表わす。
ま)取り出し、大きく弯曲している部分に沿って開き、
内容物を0.9(重量/容量)%の塩化ナトリウム溶液
(食塩水)で洗浄して取り出す。開いた胃を(粘膜表面
を上にして)ポリスチレンマット上にピンで止め、腔領
域上に(1平方mmから成る)格子を置くことによって損
傷の面積を評価する。腔損傷は不連続な黒色または暗褐
色潰瘍として見える。次に、腔損傷の全面積を腔の全表
面積の百分率として表わす。
【0049】インドメタシンによって誘発される腔損傷
に対する試験化合物の予防効果を、下記の式を用いて百
分率として計算する。
に対する試験化合物の予防効果を、下記の式を用いて百
分率として計算する。
【数2】
【0050】結果 インドメタシンの30分前に単回投与で投与したN−
[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニル)−1−
メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフ
ェニル)エタナミン(BRL35135)の胃保護効果
を下記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量(μg/kg、経口) 保護% BRL35135 20 40 50 48 100 88 500 97
[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニル)−1−
メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフ
ェニル)エタナミン(BRL35135)の胃保護効果
を下記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量(μg/kg、経口) 保護% BRL35135 20 40 50 48 100 88 500 97
【0051】前記のデータから判るように、非定型β−
アドレナリン受容体作動薬、BRL35135のED50
は約50μg/kg、経口であった。
アドレナリン受容体作動薬、BRL35135のED50
は約50μg/kg、経口であった。
【0052】また、β−アドレナリン受容体遮断薬プロ
プラノロールの活性な(S)−異性体(10mg/kg、腹
腔内)は、BRL35135の応答に対して効果はなか
った。
プラノロールの活性な(S)−異性体(10mg/kg、腹
腔内)は、BRL35135の応答に対して効果はなか
った。
【0053】BRL35135の個々の異性体並びに他
の非定型β−アドレナリン受容体作動薬についての前記
の分析法における化合物の胃保護活性を示すその他の結
果が得られた。結果を、表1に示す。
の非定型β−アドレナリン受容体作動薬についての前記
の分析法における化合物の胃保護活性を示すその他の結
果が得られた。結果を、表1に示す。
【0054】化合物(R,R)−5−(2−((2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2
−ジカルボン酸(CL316243)も、非ステロイド
性抗炎症剤としてピロキシカムを用いて前記の分析法で
試験した。インドメタシンおよびピロキシカムは、この
モデルでは同量の腔損傷を生じた。60mg/kgインドメ
タシンの皮下投与では、損傷の面積百分率は19±5%
であり、ピロキシカム(同じ投与量)では21±3%の
腔損傷を生じた。
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2
−ジカルボン酸(CL316243)も、非ステロイド
性抗炎症剤としてピロキシカムを用いて前記の分析法で
試験した。インドメタシンおよびピロキシカムは、この
モデルでは同量の腔損傷を生じた。60mg/kgインドメ
タシンの皮下投与では、損傷の面積百分率は19±5%
であり、ピロキシカム(同じ投与量)では21±3%の
腔損傷を生じた。
【0055】NSAIDの30分前に単回投与として投
与したCL316243で前処理したところ、下記のデ
ーターを得た。 試験化合物 投与量(mg/kg、 インドメタシン ピロキシカム 経口) により誘発される により誘発さ 損傷の抑制% れる損傷の 抑制% CL316243 0.5 83 96
与したCL316243で前処理したところ、下記のデ
ーターを得た。 試験化合物 投与量(mg/kg、 インドメタシン ピロキシカム 経口) により誘発される により誘発さ 損傷の抑制% れる損傷の 抑制% CL316243 0.5 83 96
【0056】非定型β−アドレナリン受容体作動薬が胃
腸疾患の治療に用いられることを示すもう一つの実験モ
デルを、方法3として以下に記載する。これは、ラット
の小腸のインドメタシンによって誘発される潰瘍のモデ
ルである。
腸疾患の治療に用いられることを示すもう一つの実験モ
デルを、方法3として以下に記載する。これは、ラット
の小腸のインドメタシンによって誘発される潰瘍のモデ
ルである。
【0057】方法3 雌性のランダム・フーデド・ラット(100〜150
g)に、自由に餌と水を与える。ラットに、経口で試験
化合物(割り当てた投与量100g当たり1ml)または
溶媒[0.5(重量/容量)%のメチルセルロース/
水]を投与する。30分後に、インドメタシン(15mg
/kg)を、1(重量/容量)%のNaHCO3中インド
メタシン1.5mg/ml溶液にして100g当たり1mlの
投与容積で経口投与する。投与から48時間後に、動物
を頸部脱臼により苦痛を与えずに殺す。
g)に、自由に餌と水を与える。ラットに、経口で試験
化合物(割り当てた投与量100g当たり1ml)または
溶媒[0.5(重量/容量)%のメチルセルロース/
水]を投与する。30分後に、インドメタシン(15mg
/kg)を、1(重量/容量)%のNaHCO3中インド
メタシン1.5mg/ml溶液にして100g当たり1mlの
投与容積で経口投与する。投与から48時間後に、動物
を頸部脱臼により苦痛を与えずに殺す。
【0058】ラットの小腸を取り出し、長さ方向に開
き、内容物を0.9(重量/容量)%の塩化ナトリウム
溶液(食塩水)で洗浄し、取り除く。開いた小腸を、ポ
リスチレンマット上に(粘膜表面を上にして)ピンで固
定し、調製物上に(1平方mmから成る)格子を置くこと
によって損傷の面積を評価する。小腸の長さ方向の(不
連続な黒色または褐色の損傷として現れる)目で見える
潰瘍の数を数える。試験化合物の保護効果を、下記式を
用いて百分率として計算する。
き、内容物を0.9(重量/容量)%の塩化ナトリウム
溶液(食塩水)で洗浄し、取り除く。開いた小腸を、ポ
リスチレンマット上に(粘膜表面を上にして)ピンで固
定し、調製物上に(1平方mmから成る)格子を置くこと
によって損傷の面積を評価する。小腸の長さ方向の(不
連続な黒色または褐色の損傷として現れる)目で見える
潰瘍の数を数える。試験化合物の保護効果を、下記式を
用いて百分率として計算する。
【数3】
【0059】結果 ラット小腸のインドメタシンにより誘発される潰瘍形成
が、N−[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニ
ル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3
−クロロフェニル)エタナミン(BRL35135)ま
たは(R,R)−5−(2−((2−(3−クロロフェ
ニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−
1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸
(CL316243)を、インドメタシンの30分前に
単回投与で投与することによって抑制されることを、下
記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量(mg/kg、経口) 抑制率 BRL35135 10 80±3 (n=7) 2.5 85±3 0.5 76±3 0.1 35±7 0.05 24±15 CL316243 10 93±4 (n=6)
が、N−[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニ
ル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3
−クロロフェニル)エタナミン(BRL35135)ま
たは(R,R)−5−(2−((2−(3−クロロフェ
ニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−
1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸
(CL316243)を、インドメタシンの30分前に
単回投与で投与することによって抑制されることを、下
記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量(mg/kg、経口) 抑制率 BRL35135 10 80±3 (n=7) 2.5 85±3 0.5 76±3 0.1 35±7 0.05 24±15 CL316243 10 93±4 (n=6)
【0060】下記の例は、本発明により用いられる非定
型β−アドレナリン受容体の作動薬を含む薬学組成物を
示すものである。
型β−アドレナリン受容体の作動薬を含む薬学組成物を
示すものである。
【0061】経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮または湿式造粒のような通常の方法に
よって調製することができる。
よって調製することができる。
【0062】錠剤は、標準的な手法を用いて、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのような好適なフィルム形
成材料でフィルムコーティングしてもよい。また、錠剤
を、糖でコーティングすることもできる。
シプロピルメチルセルロースのような好適なフィルム形
成材料でフィルムコーティングしてもよい。また、錠剤
を、糖でコーティングすることもできる。
【0063】
【0064】活性成分を60メッシュの篩を通過させ、
リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する
混合物を、5.5mmの平らな面取りしたエッジパンチを
備えたマネスティー(Manesty) F3錠剤成形機を用いて
圧縮して、錠剤とする。
リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する
混合物を、5.5mmの平らな面取りしたエッジパンチを
備えたマネスティー(Manesty) F3錠剤成形機を用いて
圧縮して、錠剤とする。
【0065】
【0066】活性成分を60メッシュの篩を通過させ、
ラクトース、予備ゼラチン化澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムと混合する。生成する混合物を、7.5mmの
通常の凹状パンチを備えたマネスティー(Manesty) F3
錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤とする。
ラクトース、予備ゼラチン化澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムと混合する。生成する混合物を、7.5mmの
通常の凹状パンチを備えたマネスティー(Manesty) F3
錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤とする。
【0067】シロップ シロップは、スクロースを含む形態でもスクロースを含
まない形態であってもよい。
まない形態であってもよい。
【0068】 A. スクロースシロップ mg/5ml投与量 活性性分 2.5 スクロースBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝液 ) フレーバ剤 ) 着色料 ) 適量 防腐剤 ) 精製水BPを加えて 5.0ml にする。
【0069】活性成分、緩衝液、フレーバ剤、着色料お
よび防腐剤を幾らかの水に溶解し、グリセリンを加え
る。水の残りの量を加熱して、スクロースを溶解した
後、冷却する。2種類の溶液を纏めて、一定容積に調整
して、混合する。シロップを濾過によって除去する。 B. スクロースを含まないシロップ mg/5ml投与量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース USP(粘性タイプ4000) 22.5 緩衝液 ) フレーバ剤 ) 着色料 ) 適量 防腐剤 ) 甘味料 ) 精製水BPを加えて 5.0ml にする。
よび防腐剤を幾らかの水に溶解し、グリセリンを加え
る。水の残りの量を加熱して、スクロースを溶解した
後、冷却する。2種類の溶液を纏めて、一定容積に調整
して、混合する。シロップを濾過によって除去する。 B. スクロースを含まないシロップ mg/5ml投与量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース USP(粘性タイプ4000) 22.5 緩衝液 ) フレーバ剤 ) 着色料 ) 適量 防腐剤 ) 甘味料 ) 精製水BPを加えて 5.0ml にする。
【0071】ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱
水に分散させ、冷却した後、処方剤の活性成分および他
の成分を含む水性溶液と混合する。その溶液を一定容積
に調整し、混合する。シロップを濾過によって除去す
る。
水に分散させ、冷却した後、処方剤の活性成分および他
の成分を含む水性溶液と混合する。その溶液を一定容積
に調整し、混合する。シロップを濾過によって除去す
る。
【0072】
【0073】活性成分を、塩化ナトリウム注射液BPの
適当量に溶解し、生成する溶液のpHを希塩酸BPでp
H3.5に調整した後、溶液を塩化ナトリウム注射液B
Pで一定容積にし、十分混合する。溶液を、タイプ1の
透明なガラス製の5mlアンプルに満たし、これを空気の
ヘッドスペースの下で、ガラスを溶融させることによっ
て封印した後、オートクレーブによって少なくとも15
分間以上120°で滅菌する。
適当量に溶解し、生成する溶液のpHを希塩酸BPでp
H3.5に調整した後、溶液を塩化ナトリウム注射液B
Pで一定容積にし、十分混合する。溶液を、タイプ1の
透明なガラス製の5mlアンプルに満たし、これを空気の
ヘッドスペースの下で、ガラスを溶融させることによっ
て封印した後、オートクレーブによって少なくとも15
分間以上120°で滅菌する。
【0074】 (ii) μg/ml 活性成分 56.2 塩化ナトリウムBP 適 量 注射液用水BPで1.0mlにする。 1.0ml
【0075】塩化ナトリウムを加えて、溶液の張性を調
整し、酸またはアルカリを用いてpHを調整して、最も
安定しおよび/または活性成分が容易に溶解するpHに
する。また、好適な緩衝塩を用いることができる。
整し、酸またはアルカリを用いてpHを調整して、最も
安定しおよび/または活性成分が容易に溶解するpHに
する。また、好適な緩衝塩を用いることができる。
【0076】溶液を調製し、清澄化して、適当な大きさ
のアンプルに満たし、ガラスを溶融することによって封
印する。注射液を、許容可能なサイクルの一つを用いて
オートクレーブ中で加熱することによって、滅菌する。
或いは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下にて滅
菌アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で充填することができる。
のアンプルに満たし、ガラスを溶融することによって封
印する。注射液を、許容可能なサイクルの一つを用いて
オートクレーブ中で加熱することによって、滅菌する。
或いは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下にて滅
菌アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で充填することができる。
【0077】直腸投与用の座薬 活性成分 49.0mg ウィテプソール(Witepsol)*H15で 1.0 gにする。* Adeps Solidus Ph. Eur.の商標。
【0078】溶融ウィテプソールに活性成分を懸濁した
ものを調製し、適当な装置を用いて1gのサイズの座薬
金型に充填する。
ものを調製し、適当な装置を用いて1gのサイズの座薬
金型に充填する。
【0079】
【表1】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/36 7252−4C ACJ 7252−4C C07D 317/58
Claims (17)
- 【請求項1】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。 - 【請求項2】胃腸障害が消化性潰瘍、食道炎、胃炎、十
二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍から選択されるもので
ある、請求項1に記載の治療薬。 - 【請求項3】腸潰瘍が炎症性腸疾患である、請求項2に
記載の治療薬。 - 【請求項4】炎症性の腸疾患が潰瘍性大腸炎、クローン
病および直腸炎から選択されるものである、請求項3に
記載の治療薬。 - 【請求項5】胃腸潰瘍が非ステロイド性の抗炎症薬によ
って誘発されるものである、請求項2に記載の治療薬。 - 【請求項6】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(I) の化合物、または生理
学上許容可能なその塩、エステル若しくはアミドであ
る、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療薬。 【化1】 (式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子
またはメチル基を表わし、R3は、水素、フッ素若しく
は塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Z
は、10個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレン基であり、mは、1、2また
は3である) - 【請求項7】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(II)の化合物または生理学
上許容可能なその塩若しくはエステルである、請求項1
〜5のいずれか一項に記載の治療薬。 【化2】 (式中、R4は、同一または異なっていてもよく、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキ
ル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、C1〜 4アルキルスルホニルおよびC
1〜4アルキルスルフィニルから成る群から選択される
−以上の基を表し、R5およびR6は、それぞれ独立し
て水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、R7お
よびR8は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−CH2OCH
2CO2R9および−CH2OCH2CH2OR9から
なる群から選択される基を表わし、但しR7およびR8
は同時に水素を表わすことはなく、R9は、水素原子ま
たはC1〜4アルキル基である) - 【請求項8】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(III)の化合物または生理
学上許容可能なその塩である、請求項1〜5のいずれか
一項に記載の治療薬。 【化3】 [式中、R10は、水素原子またはC1〜4アルキル若し
くはフェニル基を表わし、R11は、式−OR13または−
NR14R15の基を表わし、R12は、C1〜3アルキル、
シクロヘキシル、フェニル(ここで、このフェニル基は
場合により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい)、ナフチル、ピリジル、
フリル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表
わし、R13は、C1〜4アルキルまたはカルボC1〜2
アルコキシメチル基を表わし、R14は、水素原子、また
はメチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、R15は、
水素原子またはメチル基を表わし、または基−NR14R
15が下記式の環状アミノ基を形成し、 【化4】 (式中、AおよびBは、それぞれ独立して単結合または
非置換の直鎖状C1〜3アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状C1〜3アルキレン鎖を表わし、Dはメチ
レン、エチレン、1,2−シクロヘキシリジンまたは
1,2−ベンゾである)Xは、単結合または直鎖状C
1〜4アルキレン鎖であり、Yは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−CONH−であり、またはR10−C
H−X−Y−R12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る] - 【請求項9】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、式(IV)の化合物または生理学上許
容可能なその塩である、請求項1〜5のいずれか一項に
記載の治療薬。 【化5】 [式中、R16は、水素若しくはハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル若しくはC1〜4アルキル基を表わし、
R17は、水素原子またはC1〜4アルキル(このアルキ
ル基は場合により、C3 〜7シクロアルキル、ヒドロキ
シ、C1〜4アルコキシ、カルボキシまたはC1 〜4ア
ルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い)、C3〜7シクロアルキル若しくはC1〜4アルカ
ノイルから選択される基を表わす] - 【請求項10】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、N−[2−(4−カルボメトキ
シメトキシフェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒド
ロキシ−2−(3−クロロフェニル)エタナミン、N−
[2−(4−カルボキシメトキシフェニル)−1−メチ
ルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフェニ
ル)エタナミン、および生理学上許容可能なその塩およ
び溶媒和物から選択される、請求項1〜6のいずれか一
項に記載の治療薬。 - 【請求項11】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、(R,R)−N−[2−(4−
カルボメトキシメトキシフェニル)−1−メチルエチ
ル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロフェニル)エ
タナミン、(R,R)−N−[2−(4−カルボキシメ
トキシフェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキ
シ−2−(3−クロロフェニル)エタナミン、および生
理学上許容可能なその塩および溶媒和物から選択され
る、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療薬。 - 【請求項12】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、(R,R)−5−(2−((2
−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,
2−ジカルボン酸、(R,R)−5−(2−((2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2
−ジカルボン酸ジメチルエステル、(R,R)−5−
(2−((2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シエチル)アミノ)プロピル)−1,3−ベンゾジオキ
ソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル、
(R,R)−(2−((2−(3−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−1,3−
ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジプロピル
エステル、(R,S)−5−(2−((2−(3−クロ
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピ
ル)−1,3−ベンゾジオキソール−2,2−カルボン
酸、および生理学上許容可能なその塩および溶媒和物か
ら選択される、請求項1〜5または7のいずれか一項に
記載の治療薬。 - 【請求項13】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、DL−スレオ−3−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)プロピル)セリンピロリジンアミド、5,6,
7,8−テトラヒドロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−
フェニルエチル)アミノ]−2−ナフタレノール、2−
[[7−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフチ−2−イル]アミノ]−1−[3
−クロロフェニル]エタノール、7−[[2−(3−ク
ロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレノール、
N−[(2S)−7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]−
(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シエタナミン、N−[[7−カルボキシメチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフチ−2−イル]−2−ヒ
ドロキシ−2−(3−クロロフェニル)エチルアミン、
および生理学上許容可能なその塩および溶媒和物から選
択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療
薬。 - 【請求項14】経口、経口腔、非経口、直腸または経皮
投与に適しており、または吸入若しくは通気経口投与に
好適な形態である、請求項1〜13のいずれか一項に記
載の治療薬。 - 【請求項15】遊離塩基の重量として表わされた、単位
投与量当たりの活性成分0.1mg〜1gを含む単位投与
量形態である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の
治療薬。 - 【請求項16】単位投与量当たりの活性成分の量が1mg
〜100mgである、請求項15に記載の治療薬。 - 【請求項17】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも
一種類の非ステロイド性抗炎症薬とを、少なくとも一種
類の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで
成る、医薬組成物。
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