JPH05255114A - 非定型β−アドレナリン受容体作動薬の医学的用途 - Google Patents
非定型β−アドレナリン受容体作動薬の医学的用途Info
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- JPH05255114A JPH05255114A JP5008603A JP860393A JPH05255114A JP H05255114 A JPH05255114 A JP H05255114A JP 5008603 A JP5008603 A JP 5008603A JP 860393 A JP860393 A JP 860393A JP H05255114 A JPH05255114 A JP H05255114A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 胃腸疾患（特に消化性潰瘍、食道炎、胃炎お
よび十二指腸炎）、炎症性腸疾患を包含する腸潰瘍およ
び特に非ステロイド性の抗炎症剤またはコルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の治療薬を提供するこ
と。 【構成】 非定型β−アドレナリン受容体作動薬として
作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。
よび十二指腸炎）、炎症性腸疾患を包含する腸潰瘍およ
び特に非ステロイド性の抗炎症剤またはコルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の治療薬を提供するこ
と。 【構成】 非定型β−アドレナリン受容体作動薬として
作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。
Description
【０００１】［発明の背景］本発明は、ある種の化合物
およびそれ等を含む医薬組成物の新規な医学的用途に関
する。詳細には、本発明は、非定型β−アドレナリン受
容体（β−３−アドレナリン受容体としても知られてい
る）作動薬として作用する化合物の胃腸疾患の治療にお
ける使用に関する。このようなレセプターは、例えばJ.
R.S. Arch ら、Nature, 309, 163-165 (1984) ；C. Wil
son らEur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984) ；L.
J. Emorineら、Science, 245, 1118-1121 (1989)；およ
びA. Bianchetti ら、Br. J. Pharmacol., 100, 831-83
9 (1990)に記載されている。
およびそれ等を含む医薬組成物の新規な医学的用途に関
する。詳細には、本発明は、非定型β−アドレナリン受
容体（β−３−アドレナリン受容体としても知られてい
る）作動薬として作用する化合物の胃腸疾患の治療にお
ける使用に関する。このようなレセプターは、例えばJ.
R.S. Arch ら、Nature, 309, 163-165 (1984) ；C. Wil
son らEur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984) ；L.
J. Emorineら、Science, 245, 1118-1121 (1989)；およ
びA. Bianchetti ら、Br. J. Pharmacol., 100, 831-83
9 (1990)に記載されている。
【０００２】非定型β−アドレナリン受容体は、ホルモ
ンであるアドレナリンおよびノルアドレナリンの生理作
用を媒介するアドレナリン受容体の群に属する。アドレ
ナリン受容体のサブタイプであるα１−、α２−、β１
−、β２−およびβ３−（非定型）は、その薬理特性お
よび生理作用に基づいて特定することができる。これ等
のレセプター（β３は除く）を刺激しまたは遮断する化
学薬剤は、臨床的に広く用いられている。更に最近で
は、他のレセプターとの相互作用によって部分的に引き
起こされる副作用を少なくするため、特異的なレセプタ
ー選択性が強調されてきている。
ンであるアドレナリンおよびノルアドレナリンの生理作
用を媒介するアドレナリン受容体の群に属する。アドレ
ナリン受容体のサブタイプであるα１−、α２−、β１
−、β２−およびβ３−（非定型）は、その薬理特性お
よび生理作用に基づいて特定することができる。これ等
のレセプター（β３は除く）を刺激しまたは遮断する化
学薬剤は、臨床的に広く用いられている。更に最近で
は、他のレセプターとの相互作用によって部分的に引き
起こされる副作用を少なくするため、特異的なレセプタ
ー選択性が強調されてきている。
【０００３】非定型β−アドレナリン受容体は脂肪組織
および胃腸管に存在することが知られている。非定型β
−アドレナリン受容体作動薬として作用する化合物は、
標準的な試験を用いて特定することができる（例えば、
C. Wilson 等、同上文献を参照されたい）。
および胃腸管に存在することが知られている。非定型β
−アドレナリン受容体作動薬として作用する化合物は、
標準的な試験を用いて特定することができる（例えば、
C. Wilson 等、同上文献を参照されたい）。
【０００４】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する各種の化合物は、当該技術分野において記述
されている。これ等の化合物は、通常はＮ−置換アリー
ルエチルアミンであって、エチル残基の２位の炭素原子
が大抵はヒドロキシ基によって置換されているものであ
る。
て作用する各種の化合物は、当該技術分野において記述
されている。これ等の化合物は、通常はＮ−置換アリー
ルエチルアミンであって、エチル残基の２位の炭素原子
が大抵はヒドロキシ基によって置換されているものであ
る。
【０００５】或いは、この２位の炭素原子は、酸素原
子、およびアミン残基と結合しているメチレンまたはエ
チレンによって環化して、オキサゾリジンまたはモルホ
リン誘導体を形成することができる。アリール基は、大
抵の場合は場合により置換されていてもよいフェニル基
であるが、場合により置換されていてもよいベンゾフラ
ニル、インドリル、ピリジニルまたはチエニル基であっ
てもよい。
子、およびアミン残基と結合しているメチレンまたはエ
チレンによって環化して、オキサゾリジンまたはモルホ
リン誘導体を形成することができる。アリール基は、大
抵の場合は場合により置換されていてもよいフェニル基
であるが、場合により置換されていてもよいベンゾフラ
ニル、インドリル、ピリジニルまたはチエニル基であっ
てもよい。
【０００６】Ｎ−置換基（類）は、一般的には、アリー
ル基が通常は場合により置換されたフェニル基または場
合により置換されたチエニル基であるアラルキルまたは
アラルキルオキシ置換基である。
ル基が通常は場合により置換されたフェニル基または場
合により置換されたチエニル基であるアラルキルまたは
アラルキルオキシ置換基である。
【０００７】非定型β−アドレナリン受容体作動薬は、
発熱性の抗肥満薬および抗糖尿病薬として特に有用であ
ることが判っている。
発熱性の抗肥満薬および抗糖尿病薬として特に有用であ
ることが判っている。
【０００８】非定型β−アドレナリン受容体作動薬を有
する化合物は、高血糖症の治療に有用なものとして、動
物の成長促進剤として、血小板凝集阻害薬として、筋変
力作用陽性薬として、抗アテローム性動脈硬化症薬とし
て、或いは緑内障の治療に有用なものとしても記載され
ている。
する化合物は、高血糖症の治療に有用なものとして、動
物の成長促進剤として、血小板凝集阻害薬として、筋変
力作用陽性薬として、抗アテローム性動脈硬化症薬とし
て、或いは緑内障の治療に有用なものとしても記載され
ている。
【０００９】［発明の概要］今般、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物が、胃腸疾患、
特に、消化性潰瘍、食道炎、（H. pylori によって誘発
されるもののような）胃炎および十二指腸炎、（炎症性
腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎の
ような）腸潰瘍および胃腸潰瘍の治療、特に非ステロイ
ド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはコルチコステロイ
ドによって誘発された場合に用いることができるという
ことが見出された。
リン受容体作動薬として作用する化合物が、胃腸疾患、
特に、消化性潰瘍、食道炎、（H. pylori によって誘発
されるもののような）胃炎および十二指腸炎、（炎症性
腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎の
ような）腸潰瘍および胃腸潰瘍の治療、特に非ステロイ
ド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはコルチコステロイ
ドによって誘発された場合に用いることができるという
ことが見出された。
【００１０】したがって、本発明は、消化性潰瘍、食道
炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のような
胃腸疾患に罹っているヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法を提供する。
炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のような
胃腸疾患に罹っているヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法を提供する。
【００１１】本発明の好ましい態様では、腸潰瘍の症状
を、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または直腸炎の
ような炎症性腸疾患の症状を示しているヒトを包含する
哺乳類の治療法であって、被験者に非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の有効量を投与
することを特徴とする方法が提供される。
を、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または直腸炎の
ような炎症性腸疾患の症状を示しているヒトを包含する
哺乳類の治療法であって、被験者に非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の有効量を投与
することを特徴とする方法が提供される。
【００１２】本発明の特に好ましい態様では、胃腸潰瘍
の症状、すなわち非ステロイド性の抗炎症剤によって誘
発される症状、を示すヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法が提供される。
の症状、すなわち非ステロイド性の抗炎症剤によって誘
発される症状、を示すヒトを包む哺乳類の治療法であっ
て、被験者に非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法が提供される。
【００１３】［発明の具体的説明］本明細書において、
治療とは、予防的治療並びに症状の急性緩和を指す。
治療とは、予防的治療並びに症状の急性緩和を指す。
【００１４】本発明にしたがって用いられるのに好まし
い化合物としては、公表された欧州特許第６７３５号、
第２１６３６号、第２３３８５号、第２５３３１号、第
２８１０５号、第２９３２０号、第４００００号、第４
０９１５号、第５１９１７号、第５２９６３号、第６１
９０７号、第６３００４号、第６６３５１号、第６８６
６９号、第７０１３３号、第７０１３４号、第８２６６
５号、第８９１５４号、第９１７４９号、第９４５９５
号、第９５８２７号、第９９７０７号、第１０１０６９
号、第１０２２１３号、第１３９９２１号、第１４０２
４３号、第１４０３５９号、第１４２１０２号、第１４
６３９２号、第１６４７００号、第１７０１２１号、第
１７０１３５号、第１７１５１９号、第１７１７０２
号、第１８２５３３号、第１８５８１４号、第１９６８
４９号、第１９８４１２号、第２１０８４９号、第２１
１７２１号、第２３３６８６号、第２３６６２４号、第
２５４５３２号、第２５４８５６号、第２６２７８５
号、第３００２９０号、第３０３５４６号、第３２８２
５１号、第３４５５９１号、第３８６６０３号、第３８
６９２０号、第４３６４３５号、第４５５００６号およ
び第５００４４３号明細書、公表された英国特許第２１
３３９８６号明細書、公表されたＰＣＴ特許第８４／０
０９５６号、第８４／０３２７８号、第８４／０４０９
１号、第９０／１３５３５号および第９２／１８４６１
号明細書、米国特許第４３９１８２６号および第４５８
５７９６号明細書、公表されたベルギー国特許第９００
９８３号および公表された日本国特許第８６−１４５１
４８号明細書に記載されている非定型β−アドレナリン
受容体作動薬として作用する化合物が挙げられる。
い化合物としては、公表された欧州特許第６７３５号、
第２１６３６号、第２３３８５号、第２５３３１号、第
２８１０５号、第２９３２０号、第４００００号、第４
０９１５号、第５１９１７号、第５２９６３号、第６１
９０７号、第６３００４号、第６６３５１号、第６８６
６９号、第７０１３３号、第７０１３４号、第８２６６
５号、第８９１５４号、第９１７４９号、第９４５９５
号、第９５８２７号、第９９７０７号、第１０１０６９
号、第１０２２１３号、第１３９９２１号、第１４０２
４３号、第１４０３５９号、第１４２１０２号、第１４
６３９２号、第１６４７００号、第１７０１２１号、第
１７０１３５号、第１７１５１９号、第１７１７０２
号、第１８２５３３号、第１８５８１４号、第１９６８
４９号、第１９８４１２号、第２１０８４９号、第２１
１７２１号、第２３３６８６号、第２３６６２４号、第
２５４５３２号、第２５４８５６号、第２６２７８５
号、第３００２９０号、第３０３５４６号、第３２８２
５１号、第３４５５９１号、第３８６６０３号、第３８
６９２０号、第４３６４３５号、第４５５００６号およ
び第５００４４３号明細書、公表された英国特許第２１
３３９８６号明細書、公表されたＰＣＴ特許第８４／０
０９５６号、第８４／０３２７８号、第８４／０４０９
１号、第９０／１３５３５号および第９２／１８４６１
号明細書、米国特許第４３９１８２６号および第４５８
５７９６号明細書、公表されたベルギー国特許第９００
９８３号および公表された日本国特許第８６−１４５１
４８号明細書に記載されている非定型β−アドレナリン
受容体作動薬として作用する化合物が挙げられる。
【００１５】本発明にしたがって用いられるのに好まし
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬の群は、下記式
(I) によって表される化合物または生理学上許容可能な
その塩、エステル若しくはアミドである。
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬の群は、下記式
(I) によって表される化合物または生理学上許容可能な
その塩、エステル若しくはアミドである。
【化６】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子
またはメチル基を表わし、Ｒ３は、水素、フッ素または
塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｚは、
１０個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であり、ｍは、１、２または３
である）
またはメチル基を表わし、Ｒ３は、水素、フッ素または
塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｚは、
１０個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレン基であり、ｍは、１、２または３
である）
【００１６】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬のもう一つの好ましい群は、
下記式(II)によって表される化合物または生理学上許容
可能なその塩またはエステルである。
アドレナリン受容体作動薬のもう一つの好ましい群は、
下記式(II)によって表される化合物または生理学上許容
可能なその塩またはエステルである。
【化７】 （式中、Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ４アルキルスルホニルおよびＣ
１〜４アルキルスルフィニルから成る群から選択される
一以上の基を表し、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立し
て水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ７お
よびＲ８は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ
２ＣＯ２Ｒ９および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ９から
なる群から選択される基を表わし、但しＲ７およびＲ８
は同時に水素を表わすことはなく、Ｒ９は、水素原子ま
たはＣ１〜４アルキル基である）
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ４アルキルスルホニルおよびＣ
１〜４アルキルスルフィニルから成る群から選択される
一以上の基を表し、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立し
て水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ７お
よびＲ８は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ
２ＣＯ２Ｒ９および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ９から
なる群から選択される基を表わし、但しＲ７およびＲ８
は同時に水素を表わすことはなく、Ｒ９は、水素原子ま
たはＣ１〜４アルキル基である）
【００１７】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(III) によって表される化合物または生理学
上許容可能なその塩である。
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(III) によって表される化合物または生理学
上許容可能なその塩である。
【化８】 ［式中、Ｒ10は、水素原子またはＣ１〜４アルキル若し
くはフェニル基を表わし、Ｒ11は、式−ＯＲ13または−
ＮＲ14Ｒ15の基を表わし、Ｒ12は、Ｃ１〜３アルキル、
シクロヘキシル、フェニル（ここで、このフェニル基は
場合により、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい）ナフチル、ピリジル、フ
リル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表わ
し、Ｒ13は、Ｃ１〜４アルキルまたはカルボＣ１〜２ア
ルコキシメチル基を表わし、Ｒ14は、水素原子、または
メチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、Ｒ15は、水
素原子またはメチル基を表わし、または基−ＮＲ14Ｒ15
が、下記式の環状アミノ基を形成し、
くはフェニル基を表わし、Ｒ11は、式−ＯＲ13または−
ＮＲ14Ｒ15の基を表わし、Ｒ12は、Ｃ１〜３アルキル、
シクロヘキシル、フェニル（ここで、このフェニル基は
場合により、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい）ナフチル、ピリジル、フ
リル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表わ
し、Ｒ13は、Ｃ１〜４アルキルまたはカルボＣ１〜２ア
ルコキシメチル基を表わし、Ｒ14は、水素原子、または
メチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、Ｒ15は、水
素原子またはメチル基を表わし、または基−ＮＲ14Ｒ15
が、下記式の環状アミノ基を形成し、
【化９】 （式中、ＡおよびＢは、それぞれ独立して単結合または
非置換の直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖を表わし、Ｄはメチ
レン、エチレン、１，２−シクロヘキシリジンまたは
１，２−ベンゾである）Ｘは、単結合または直鎖状Ｃ
１〜４アルキレン鎖であり、Ｙは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−ＣＯＮＨ−であり、またはＲ10−Ｃ
Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る］
非置換の直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖を表わし、Ｄはメチ
レン、エチレン、１，２−シクロヘキシリジンまたは
１，２−ベンゾである）Ｘは、単結合または直鎖状Ｃ
１〜４アルキレン鎖であり、Ｙは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−ＣＯＮＨ−であり、またはＲ10−Ｃ
Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る］
【００１８】本発明にしたがって用いられる非定型β−
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(IV)によって表される化合物または生理学上
許容可能なその塩である。
アドレナリン受容体作動薬の更にもう一つの好ましい群
は、下記式(IV)によって表される化合物または生理学上
許容可能なその塩である。
【化１０】 ［式中、Ｒ16は、水素若しくはハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル若しくはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ17は、水素原子またはＣ１〜４アルキル（ここで、ア
ルキルは場合により、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシまたはＣ１〜４
アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い）、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ１〜４アルカ
ノイルから選択される基を表わす］
フルオロメチル若しくはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ17は、水素原子またはＣ１〜４アルキル（ここで、ア
ルキルは場合により、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシまたはＣ１〜４
アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い）、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ１〜４アルカ
ノイルから選択される基を表わす］
【００１９】本発明にしたがって用いられる特に好まし
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬および生理学上
許容可能なその塩または溶媒和物を以下に示す。式(I)
〜(IV)を有する前記の化合物および下記の具体的な化合
物が光学活性である場合には、個々の鏡像異性体、ジア
ステレオマーまたはラセミ体を包含するそれ等の混合物
の使用も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
い非定型β−アドレナリン受容体作動薬および生理学上
許容可能なその塩または溶媒和物を以下に示す。式(I)
〜(IV)を有する前記の化合物および下記の具体的な化合
物が光学活性である場合には、個々の鏡像異性体、ジア
ステレオマーまたはラセミ体を包含するそれ等の混合物
の使用も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００２０】Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシ
フェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３
５）、Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３７３４４）、ＤＬ
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ
−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）セリンピ
ロリジンアミド（ＳＭ−１１０４４）、５，６，７，８
−テトラヒドロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）アミノ］−２−ナフタレノール（ＳＲ−５８
３０６）、２−［［７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］アミ
ノ］−１−［３−クロロフェニル］エタノール（ＳＲ−
５８３８０）、７−［［２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル］アミノ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレノール（ＳＲ−５８５７
２）、Ｎ−［（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］
−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタナミン（ＳＲ−５８６１１）、Ｎ−［［７−カ
ルボキシメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チ−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エチルアミン（ＳＲ−５８３９８）、（Ｒ，
Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−１，３−ベ
ンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸（ＣＬ−３１
６２４３）（特にその二ナトリウム塩）、（Ｒ，Ｒ）−
５−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジ
オキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル、
（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−
１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジ
エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−（２−（（２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロ
ピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカル
ボン酸ジプロピルエステル、（Ｒ，Ｓ）−５−（２−
（（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール
−２，２−カルボン酸。
フェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３
５）、Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３７３４４）、ＤＬ
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ
−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）セリンピ
ロリジンアミド（ＳＭ−１１０４４）、５，６，７，８
−テトラヒドロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）アミノ］−２−ナフタレノール（ＳＲ−５８
３０６）、２−［［７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］アミ
ノ］−１−［３−クロロフェニル］エタノール（ＳＲ−
５８３８０）、７−［［２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル］アミノ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレノール（ＳＲ−５８５７
２）、Ｎ−［（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］
−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタナミン（ＳＲ−５８６１１）、Ｎ−［［７−カ
ルボキシメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チ−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エチルアミン（ＳＲ−５８３９８）、（Ｒ，
Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−１，３−ベ
ンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸（ＣＬ−３１
６２４３）（特にその二ナトリウム塩）、（Ｒ，Ｒ）−
５−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジ
オキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル、
（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−
１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジ
エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−（２−（（２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロ
ピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカル
ボン酸ジプロピルエステル、（Ｒ，Ｓ）−５−（２−
（（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール
−２，２−カルボン酸。
【００２１】もう一つの態様では、本発明は、消化性潰
瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍
のような胃腸疾患の治療を行うための医療、特にヒトの
医療、に用いられる非定型β−アドレナリン受容体作動
薬として作用する化合物の有効量を含んで成る治療薬を
提供する。
瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍
のような胃腸疾患の治療を行うための医療、特にヒトの
医療、に用いられる非定型β−アドレナリン受容体作動
薬として作用する化合物の有効量を含んで成る治療薬を
提供する。
【００２２】本発明のもう一つの好ましい態様では、腸
潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または
直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療に用いら
れる非定型β−アドレナリン受容体の作動薬として作用
する化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病または
直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療に用いら
れる非定型β−アドレナリン受容体の作動薬として作用
する化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
【００２３】本発明のもう一つの特に好ましい態様で
は、胃腸潰瘍の症状であって、この症状が非ステロイド
性の抗炎症剤によって誘発されるものの治療に用いられ
る非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用する
化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
は、胃腸潰瘍の症状であって、この症状が非ステロイド
性の抗炎症剤によって誘発されるものの治療に用いられ
る非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用する
化合物の有効量を含んで成る治療薬が提供される。
【００２４】更にもう一つの態様では、本発明は、消化
性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のよ
うな胃腸疾患の治療を行うための医薬を製造するため
の、非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用す
る化合物の用途を提供する。
性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍のよ
うな胃腸疾患の治療を行うための医薬を製造するため
の、非定型β−アドレナリン受容体作動薬として作用す
る化合物の用途を提供する。
【００２５】本発明の更にもう一つの好ましい態様で
は、腸潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病
または直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療を
行うための医薬を製造するための、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の用途が提供さ
れる。
は、腸潰瘍の症状、すなわち潰瘍性大腸炎、クローン病
または直腸炎のような炎症性の腸疾患の症状、の治療を
行うための医薬を製造するための、非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬として作用する化合物の用途が提供さ
れる。
【００２６】本発明の更にもう一つの特に好ましい態様
では、胃腸潰瘍の症状、すなわち非ステロイド性抗炎症
剤によって誘発される症状、の治療を行うための医薬を
製造するための、非定型β−アドレナリン受容体作動薬
として作用する化合物の用途が提供される。
では、胃腸潰瘍の症状、すなわち非ステロイド性抗炎症
剤によって誘発される症状、の治療を行うための医薬を
製造するための、非定型β−アドレナリン受容体作動薬
として作用する化合物の用途が提供される。
【００２７】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物を、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ
ＩＤ）によって誘発される胃腸潰瘍の症状の治療に用い
る場合には、非定型β−アドレナリン受容体作動薬とＮ
ＳＡＩＤとを同時に投与することが好ましい。これ等の
活性成分は別々の医薬処方の形態で用いることができ、
または配合処方を用いることができる。このような配合
処方では、活性成分は用いられる特定の処方で安定であ
り相互混和性でなければならないことは勿論である。
て作用する化合物を、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ
ＩＤ）によって誘発される胃腸潰瘍の症状の治療に用い
る場合には、非定型β−アドレナリン受容体作動薬とＮ
ＳＡＩＤとを同時に投与することが好ましい。これ等の
活性成分は別々の医薬処方の形態で用いることができ、
または配合処方を用いることができる。このような配合
処方では、活性成分は用いられる特定の処方で安定であ
り相互混和性でなければならないことは勿論である。
【００２８】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも一
種類の非ステロイド性抗炎症剤とを、少なくとも一種類
の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで成
る医薬組成物は、新規組成物であると考えられ、本発明
のもう一つの態様を構成する。
て作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも一
種類の非ステロイド性抗炎症剤とを、少なくとも一種類
の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで成
る医薬組成物は、新規組成物であると考えられ、本発明
のもう一つの態様を構成する。
【００２９】同様な配合処方を用いて、コルチコステロ
イドによって誘発される胃腸潰瘍の症状を治療すること
ができることが理解されるであろう。
イドによって誘発される胃腸潰瘍の症状を治療すること
ができることが理解されるであろう。
【００３０】本発明にしたがって用いられる医薬組成物
は、一種類以上の生理学上許容可能な担体または賦形剤
を用いて従来の方法で処方することができる。
は、一種類以上の生理学上許容可能な担体または賦形剤
を用いて従来の方法で処方することができる。
【００３１】したがって、本発明により用いられる化合
物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投与用に
または（口または鼻を通って）吸入または通気すること
による服用に好適な形態に処方することができる。
物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投与用に
または（口または鼻を通って）吸入または通気すること
による服用に好適な形態に処方することができる。
【００３２】経口服用には、薬学組成物は、結合剤（例
えば、予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース
またはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような薬学上許容可能な賦形剤を用いて従来の手
段により作成した錠剤またはカプセルのような形態を採
ることができる。錠剤は、当該技術分野に周知の方法に
よってコーティングを行うことができる。経口服用のた
めの液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液
の形態を採ることができ、またはそれらは使用前に水ま
たは他の好適なビヒクルで構成することができる乾燥生
成物として提供される。このような液体製剤は、懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたは
アラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植
物油）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）のような
薬学上許容可能な添加剤を用いて従来の手段により作成
することができる。これ等の製剤は、緩衝塩、フレーバ
剤、着色料および甘味料を適宜含むこともできる。
えば、予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース
またはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような薬学上許容可能な賦形剤を用いて従来の手
段により作成した錠剤またはカプセルのような形態を採
ることができる。錠剤は、当該技術分野に周知の方法に
よってコーティングを行うことができる。経口服用のた
めの液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液
の形態を採ることができ、またはそれらは使用前に水ま
たは他の好適なビヒクルで構成することができる乾燥生
成物として提供される。このような液体製剤は、懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたは
アラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植
物油）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）のような
薬学上許容可能な添加剤を用いて従来の手段により作成
することができる。これ等の製剤は、緩衝塩、フレーバ
剤、着色料および甘味料を適宜含むこともできる。
【００３３】経口服用のための製剤を適当に処方して、
活性成分を制御しながら放出させることができる。
活性成分を制御しながら放出させることができる。
【００３４】経口腔服用のためには、組成物は従来の方
法で処方された錠剤またはロゼンジの形態を採ることが
できる。
法で処方された錠剤またはロゼンジの形態を採ることが
できる。
【００３５】本発明により用いられる化合物を、巨丸注
射または連続輸液のような注射により非経口投与用に処
方することができる。注射用配合物は、例えばアンプル
または多数回投与容器に防腐剤を添加したもののような
単位投与形態で提供することができる。これ等の組成物
は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安
定剤および／または分散剤のような配合剤を含むことが
できる。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例
えば無菌無発熱物質水と調製される粉末形であってもよ
い。
射または連続輸液のような注射により非経口投与用に処
方することができる。注射用配合物は、例えばアンプル
または多数回投与容器に防腐剤を添加したもののような
単位投与形態で提供することができる。これ等の組成物
は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安
定剤および／または分散剤のような配合剤を含むことが
できる。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例
えば無菌無発熱物質水と調製される粉末形であってもよ
い。
【００３６】本発明により用いられる化合物は、例えば
カカオ脂または他のグリセリドのような従来の座薬基剤
を含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方す
ることもできる。
カカオ脂または他のグリセリドのような従来の座薬基剤
を含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方す
ることもできる。
【００３７】前記の処方剤の外に、これ等の化合物はデ
ポ−製剤として処方することもできる。このような長期
作用性処方剤は、移植（例えば皮下、経皮または筋肉
内）または筋肉内注射によって投与することができる。
例えば、本発明により用いられる化合物は、（例えば、
許容可能な油のエマルジョンとして）好適なポリマー性
または疎水性物質またはイオン交換樹脂と共に、または
難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として配合することが
できる。
ポ−製剤として処方することもできる。このような長期
作用性処方剤は、移植（例えば皮下、経皮または筋肉
内）または筋肉内注射によって投与することができる。
例えば、本発明により用いられる化合物は、（例えば、
許容可能な油のエマルジョンとして）好適なポリマー性
または疎水性物質またはイオン交換樹脂と共に、または
難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として配合することが
できる。
【００３８】本発明により用いられる化合物を（体重が
約７０kgの）ヒトに投与するための投与量としては、遊
離塩基の重量として表わされる単位投与量当たり活性成
分０．１mg〜１ｇ、好ましくは１mg〜１００mg、が提案
される。単位投与量を、例えば１日１〜４回投与するこ
とができる。この投与量は、投与経路によって変化す
る。患者の年齢および体重並びに治療する症状の重さに
よって投与量を日常的に変化させることが必要な場合が
あることが理解されるであろう。正確な投与量および投
与経路は、付き添いの医師または獣医師の裁量によって
決定されるものである。
約７０kgの）ヒトに投与するための投与量としては、遊
離塩基の重量として表わされる単位投与量当たり活性成
分０．１mg〜１ｇ、好ましくは１mg〜１００mg、が提案
される。単位投与量を、例えば１日１〜４回投与するこ
とができる。この投与量は、投与経路によって変化す
る。患者の年齢および体重並びに治療する症状の重さに
よって投与量を日常的に変化させることが必要な場合が
あることが理解されるであろう。正確な投与量および投
与経路は、付き添いの医師または獣医師の裁量によって
決定されるものである。
【００３９】非定型β−アドレナリン受容体作動薬は、
非定型β−アドレナリン受容体を媒介して（イン・ビト
ロまたはイン・ビボの）薬理学的応答を示す化合物であ
る。この活性は、プロプラノロールのような標準的なβ
−アドレナリン受容体遮断薬による遮断に対抗する応答
において、数マイクロモル未満の濃度でのラットの含脂
肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されて
いる。
非定型β−アドレナリン受容体を媒介して（イン・ビト
ロまたはイン・ビボの）薬理学的応答を示す化合物であ
る。この活性は、プロプラノロールのような標準的なβ
−アドレナリン受容体遮断薬による遮断に対抗する応答
において、数マイクロモル未満の濃度でのラットの含脂
肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されて
いる。
【００４０】本発明で用いられる「非定型β−アドレナ
リン受容体作動薬」を特徴づける特に有用な手段は、ラ
ットから単離した下部食道の非定型β−アドレナリン受
容体における作動薬の活性の測定である。本発明に用い
られる活性化合物は、下記のラット食道分析において作
動薬活性を有する化合物であるものとして定義される。
典型的なこの分析法では、本発明に用いられる化合物
は、等効力モル比（ＥＰＭＲ）がイソプレナリンに対し
て３０未満である。
リン受容体作動薬」を特徴づける特に有用な手段は、ラ
ットから単離した下部食道の非定型β−アドレナリン受
容体における作動薬の活性の測定である。本発明に用い
られる活性化合物は、下記のラット食道分析において作
動薬活性を有する化合物であるものとして定義される。
典型的なこの分析法では、本発明に用いられる化合物
は、等効力モル比（ＥＰＭＲ）がイソプレナリンに対し
て３０未満である。
【００４１】ラットの食道分析は、Ford等、Br. J. Pha
rmacol., 105（補遺），235P, 1992に記載されているも
のに基づいており、その方法は、方法１として以下に記
載されている。
rmacol., 105（補遺），235P, 1992に記載されているも
のに基づいており、その方法は、方法１として以下に記
載されている。
【００４２】方法１ 下部食道を雄性ＡＨ／Ａラット（１００〜１５０ｇ）か
ら取り出す。上に重なっている漿膜筋を食道から取り除
き、被膜筋粘膜(tunis muscularis mucosa) を残す。次
に、組織を、β２−拮抗薬であるＩＣＩ１１８，５５１
（１０-6Ｍ）、β１−拮抗薬であるアテノロール（１０
-5Ｍ）、ホスホシールエステラーゼ阻害剤であるイソブ
チルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ：３×１０-6Ｍ）およ
びプロスタグランジン合成阻害剤であるインドメタシン
（３×１０-6Ｍ）を含むクレブス溶液（Kreb's solutio
n)に入れ、組織を静止張力０．５ｇで懸垂する。
ら取り出す。上に重なっている漿膜筋を食道から取り除
き、被膜筋粘膜(tunis muscularis mucosa) を残す。次
に、組織を、β２−拮抗薬であるＩＣＩ１１８，５５１
（１０-6Ｍ）、β１−拮抗薬であるアテノロール（１０
-5Ｍ）、ホスホシールエステラーゼ阻害剤であるイソブ
チルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ：３×１０-6Ｍ）およ
びプロスタグランジン合成阻害剤であるインドメタシン
（３×１０-6Ｍ）を含むクレブス溶液（Kreb's solutio
n)に入れ、組織を静止張力０．５ｇで懸垂する。
【００４３】次に、組織を極大以下の濃度のカルバコー
ル（１０-6Ｍ）で収縮させ、張力が安定に増加するよう
になったとき、イソプレナリンに対する累積濃度効果曲
線を作成する。新鮮なクレブス溶液で洗浄した後、組織
を再度カルバコール（１０-6Ｍ）で再収縮させ、試験作
動薬に対する累積濃度効果曲線を作成する。
ル（１０-6Ｍ）で収縮させ、張力が安定に増加するよう
になったとき、イソプレナリンに対する累積濃度効果曲
線を作成する。新鮮なクレブス溶液で洗浄した後、組織
を再度カルバコール（１０-6Ｍ）で再収縮させ、試験作
動薬に対する累積濃度効果曲線を作成する。
【００４４】それぞれの試験作動薬の相対効力（ＥＰＭ
Ｒ）を、下記のようにしてイソプレナリンと比較する。
Ｒ）を、下記のようにしてイソプレナリンと比較する。
【数１】 但し、ＥＣ50は、その作動薬に対する応答可能な最大値
のうち５０％を生じるその作動薬のモル濃度である。
のうち５０％を生じるその作動薬のモル濃度である。
【００４５】対照作動薬として非選択的なβ−アドレナ
リン受容体作動薬であるイソプレナリンを用いる場合に
は、非定型β−アドレナリン受容体に選択的な化合物の
効力は、好ましくはβ１−またはβ２−アドレナリン受
容体におけるイソプレナリンの１０〜３０分の１、更に
好ましくはβ１−またはβ２−アドレナリン受容体にお
けるイソプレナリンの３００〜１０００分の１となるべ
きである。
リン受容体作動薬であるイソプレナリンを用いる場合に
は、非定型β−アドレナリン受容体に選択的な化合物の
効力は、好ましくはβ１−またはβ２−アドレナリン受
容体におけるイソプレナリンの１０〜３０分の１、更に
好ましくはβ１−またはβ２−アドレナリン受容体にお
けるイソプレナリンの３００〜１０００分の１となるべ
きである。
【００４６】非定型β−アドレナリン受容体作動薬が胃
腸疾患の治療に有用であることを示す実験モデルを、方
法２として以下に記載する。この方法はH. Satoh等、Ga
stroenterology, 81, 719-725 (1981)に記載され、この
方法は再給餌ラットにおけるインドメタシンによって誘
発される胃腔損傷に対する化合物の影響を検討する方法
に基づいている。インドメタシンは、非ステロイド性の
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として知られている化合物の群
の一例であって、その使用が胃腸潰瘍と関連することが
多い。
腸疾患の治療に有用であることを示す実験モデルを、方
法２として以下に記載する。この方法はH. Satoh等、Ga
stroenterology, 81, 719-725 (1981)に記載され、この
方法は再給餌ラットにおけるインドメタシンによって誘
発される胃腔損傷に対する化合物の影響を検討する方法
に基づいている。インドメタシンは、非ステロイド性の
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として知られている化合物の群
の一例であって、その使用が胃腸潰瘍と関連することが
多い。
【００４７】方法２ 雌性のランダム・フーデド・ラット（７０〜１２０ｇ）
を２４時間絶食（水を除く）させた後、このラットにラ
ット・アンド・マウス・ナンバーワン・メインテナンス
・ダイエット(Rat and Mouse No. 1 Maintenance Diet)
を再給餌した。給餌開始してから１時間後に、ラットに
試験化合物または溶媒［０．５（重量／容量）％メチル
セルロース／水］を経口投与する。３０分後に、インド
メタシン［６０mg／kg、１（重量／容量）％ＮａＨＣＯ
３／食塩水に溶解したもの］を首の後側に単回皮下注射
により投与する。その後、ラットに食べ物を与えるが、
水を絶ち、動物を投与から６時間後に頸部脱臼により苦
痛を与えずに殺した。対照動物には、適当な溶媒を皮下
に単回投与した。
を２４時間絶食（水を除く）させた後、このラットにラ
ット・アンド・マウス・ナンバーワン・メインテナンス
・ダイエット(Rat and Mouse No. 1 Maintenance Diet)
を再給餌した。給餌開始してから１時間後に、ラットに
試験化合物または溶媒［０．５（重量／容量）％メチル
セルロース／水］を経口投与する。３０分後に、インド
メタシン［６０mg／kg、１（重量／容量）％ＮａＨＣＯ
３／食塩水に溶解したもの］を首の後側に単回皮下注射
により投与する。その後、ラットに食べ物を与えるが、
水を絶ち、動物を投与から６時間後に頸部脱臼により苦
痛を与えずに殺した。対照動物には、適当な溶媒を皮下
に単回投与した。
【００４８】ラットの胃を（少量の十二指腸を付けたま
ま）取り出し、大きく弯曲している部分に沿って開き、
内容物を０．９（重量／容量）％の塩化ナトリウム溶液
（食塩水）で洗浄して取り出す。開いた胃を（粘膜表面
を上にして）ポリスチレンマット上にピンで止め、腔領
域上に（１平方mmから成る）格子を置くことによって損
傷の面積を評価する。腔損傷は不連続な黒色または暗褐
色潰瘍として見える。次に、腔損傷の全面積を腔の全表
面積の百分率として表わす。
ま）取り出し、大きく弯曲している部分に沿って開き、
内容物を０．９（重量／容量）％の塩化ナトリウム溶液
（食塩水）で洗浄して取り出す。開いた胃を（粘膜表面
を上にして）ポリスチレンマット上にピンで止め、腔領
域上に（１平方mmから成る）格子を置くことによって損
傷の面積を評価する。腔損傷は不連続な黒色または暗褐
色潰瘍として見える。次に、腔損傷の全面積を腔の全表
面積の百分率として表わす。
【００４９】インドメタシンによって誘発される腔損傷
に対する試験化合物の予防効果を、下記の式を用いて百
分率として計算する。
に対する試験化合物の予防効果を、下記の式を用いて百
分率として計算する。
【数２】
【００５０】結果 インドメタシンの３０分前に単回投与で投与したＮ−
［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３５）の胃保護効果
を下記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量（μｇ／kg、経口） 保護％ ＢＲＬ３５１３５ 20 40 50 48 100 88 500 97
［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３５）の胃保護効果
を下記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量（μｇ／kg、経口） 保護％ ＢＲＬ３５１３５ 20 40 50 48 100 88 500 97
【００５１】前記のデータから判るように、非定型β−
アドレナリン受容体作動薬、ＢＲＬ３５１３５のＥＤ50
は約５０μｇ／kg、経口であった。
アドレナリン受容体作動薬、ＢＲＬ３５１３５のＥＤ50
は約５０μｇ／kg、経口であった。
【００５２】また、β−アドレナリン受容体遮断薬プロ
プラノロールの活性な（Ｓ）−異性体（１０mg／kg、腹
腔内）は、ＢＲＬ３５１３５の応答に対して効果はなか
った。
プラノロールの活性な（Ｓ）−異性体（１０mg／kg、腹
腔内）は、ＢＲＬ３５１３５の応答に対して効果はなか
った。
【００５３】ＢＲＬ３５１３５の個々の異性体並びに他
の非定型β−アドレナリン受容体作動薬についての前記
の分析法における化合物の胃保護活性を示すその他の結
果が得られた。結果を、表１に示す。
の非定型β−アドレナリン受容体作動薬についての前記
の分析法における化合物の胃保護活性を示すその他の結
果が得られた。結果を、表１に示す。
【００５４】化合物（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２
−ジカルボン酸（ＣＬ３１６２４３）も、非ステロイド
性抗炎症剤としてピロキシカムを用いて前記の分析法で
試験した。インドメタシンおよびピロキシカムは、この
モデルでは同量の腔損傷を生じた。６０mg／kgインドメ
タシンの皮下投与では、損傷の面積百分率は１９±５％
であり、ピロキシカム（同じ投与量）では２１±３％の
腔損傷を生じた。
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２
−ジカルボン酸（ＣＬ３１６２４３）も、非ステロイド
性抗炎症剤としてピロキシカムを用いて前記の分析法で
試験した。インドメタシンおよびピロキシカムは、この
モデルでは同量の腔損傷を生じた。６０mg／kgインドメ
タシンの皮下投与では、損傷の面積百分率は１９±５％
であり、ピロキシカム（同じ投与量）では２１±３％の
腔損傷を生じた。
【００５５】ＮＳＡＩＤの３０分前に単回投与として投
与したＣＬ３１６２４３で前処理したところ、下記のデ
ーターを得た。 試験化合物 投与量（mg／kg、 インドメタシン ピロキシカム 経口） により誘発される により誘発さ 損傷の抑制％ れる損傷の 抑制％ ＣＬ３１６２４３ 0.5 83 96
与したＣＬ３１６２４３で前処理したところ、下記のデ
ーターを得た。 試験化合物 投与量（mg／kg、 インドメタシン ピロキシカム 経口） により誘発される により誘発さ 損傷の抑制％ れる損傷の 抑制％ ＣＬ３１６２４３ 0.5 83 96
【００５６】非定型β−アドレナリン受容体作動薬が胃
腸疾患の治療に用いられることを示すもう一つの実験モ
デルを、方法３として以下に記載する。これは、ラット
の小腸のインドメタシンによって誘発される潰瘍のモデ
ルである。
腸疾患の治療に用いられることを示すもう一つの実験モ
デルを、方法３として以下に記載する。これは、ラット
の小腸のインドメタシンによって誘発される潰瘍のモデ
ルである。
【００５７】方法３ 雌性のランダム・フーデド・ラット（１００〜１５０
ｇ）に、自由に餌と水を与える。ラットに、経口で試験
化合物（割り当てた投与量１００ｇ当たり１ml）または
溶媒［０．５（重量／容量）％のメチルセルロース／
水］を投与する。３０分後に、インドメタシン（１５mg
／kg）を、１（重量／容量）％のＮａＨＣＯ３中インド
メタシン１．５mg／ml溶液にして１００ｇ当たり１mlの
投与容積で経口投与する。投与から４８時間後に、動物
を頸部脱臼により苦痛を与えずに殺す。
ｇ）に、自由に餌と水を与える。ラットに、経口で試験
化合物（割り当てた投与量１００ｇ当たり１ml）または
溶媒［０．５（重量／容量）％のメチルセルロース／
水］を投与する。３０分後に、インドメタシン（１５mg
／kg）を、１（重量／容量）％のＮａＨＣＯ３中インド
メタシン１．５mg／ml溶液にして１００ｇ当たり１mlの
投与容積で経口投与する。投与から４８時間後に、動物
を頸部脱臼により苦痛を与えずに殺す。
【００５８】ラットの小腸を取り出し、長さ方向に開
き、内容物を０．９（重量／容量）％の塩化ナトリウム
溶液（食塩水）で洗浄し、取り除く。開いた小腸を、ポ
リスチレンマット上に（粘膜表面を上にして）ピンで固
定し、調製物上に（１平方mmから成る）格子を置くこと
によって損傷の面積を評価する。小腸の長さ方向の（不
連続な黒色または褐色の損傷として現れる）目で見える
潰瘍の数を数える。試験化合物の保護効果を、下記式を
用いて百分率として計算する。
き、内容物を０．９（重量／容量）％の塩化ナトリウム
溶液（食塩水）で洗浄し、取り除く。開いた小腸を、ポ
リスチレンマット上に（粘膜表面を上にして）ピンで固
定し、調製物上に（１平方mmから成る）格子を置くこと
によって損傷の面積を評価する。小腸の長さ方向の（不
連続な黒色または褐色の損傷として現れる）目で見える
潰瘍の数を数える。試験化合物の保護効果を、下記式を
用いて百分率として計算する。
【数３】
【００５９】結果 ラット小腸のインドメタシンにより誘発される潰瘍形成
が、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３５）ま
たは（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−
１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸
（ＣＬ３１６２４３）を、インドメタシンの３０分前に
単回投与で投与することによって抑制されることを、下
記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量（mg／kg、経口） 抑制率 ＢＲＬ３５１３５ 10 80±3 （ｎ＝７） 2.5 85±3 0.5 76±3 0.1 35±7 0.05 24±15 ＣＬ３１６２４３ 10 93±4 （ｎ＝６）
が、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタナミン（ＢＲＬ３５１３５）ま
たは（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−
１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸
（ＣＬ３１６２４３）を、インドメタシンの３０分前に
単回投与で投与することによって抑制されることを、下
記のデーターによって示す。 試験化合物 投与量（mg／kg、経口） 抑制率 ＢＲＬ３５１３５ 10 80±3 （ｎ＝７） 2.5 85±3 0.5 76±3 0.1 35±7 0.05 24±15 ＣＬ３１６２４３ 10 93±4 （ｎ＝６）
【００６０】下記の例は、本発明により用いられる非定
型β−アドレナリン受容体の作動薬を含む薬学組成物を
示すものである。
型β−アドレナリン受容体の作動薬を含む薬学組成物を
示すものである。
【００６１】経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮または湿式造粒のような通常の方法に
よって調製することができる。
よって調製することができる。
【００６２】錠剤は、標準的な手法を用いて、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのような好適なフィルム形
成材料でフィルムコーティングしてもよい。また、錠剤
を、糖でコーティングすることもできる。
シプロピルメチルセルロースのような好適なフィルム形
成材料でフィルムコーティングしてもよい。また、錠剤
を、糖でコーティングすることもできる。
【００６３】
【００６４】活性成分を６０メッシュの篩を通過させ、
リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する
混合物を、５．５mmの平らな面取りしたエッジパンチを
備えたマネスティー(Manesty) Ｆ３錠剤成形機を用いて
圧縮して、錠剤とする。
リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する
混合物を、５．５mmの平らな面取りしたエッジパンチを
備えたマネスティー(Manesty) Ｆ３錠剤成形機を用いて
圧縮して、錠剤とする。
【００６５】
【００６６】活性成分を６０メッシュの篩を通過させ、
ラクトース、予備ゼラチン化澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムと混合する。生成する混合物を、７．５mmの
通常の凹状パンチを備えたマネスティー(Manesty) Ｆ３
錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤とする。
ラクトース、予備ゼラチン化澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムと混合する。生成する混合物を、７．５mmの
通常の凹状パンチを備えたマネスティー(Manesty) Ｆ３
錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤とする。
【００６７】シロップ シロップは、スクロースを含む形態でもスクロースを含
まない形態であってもよい。
まない形態であってもよい。
【００６８】 Ａ． スクロースシロップ mg／５ml投与量 活性性分 2.5 スクロースＢＰ 2750.0 グリセリンＢＰ 500.0 緩衝液 ） フレーバ剤 ） 着色料 ） 適量 防腐剤 ） 精製水ＢＰを加えて 5.0ml にする。
【００６９】活性成分、緩衝液、フレーバ剤、着色料お
よび防腐剤を幾らかの水に溶解し、グリセリンを加え
る。水の残りの量を加熱して、スクロースを溶解した
後、冷却する。２種類の溶液を纏めて、一定容積に調整
して、混合する。シロップを濾過によって除去する。 Ｂ． スクロースを含まないシロップ mg／５ml投与量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（粘性タイプ４０００） 22.5 緩衝液 ） フレーバ剤 ） 着色料 ） 適量 防腐剤 ） 甘味料 ） 精製水ＢＰを加えて 5.0ml にする。
よび防腐剤を幾らかの水に溶解し、グリセリンを加え
る。水の残りの量を加熱して、スクロースを溶解した
後、冷却する。２種類の溶液を纏めて、一定容積に調整
して、混合する。シロップを濾過によって除去する。 Ｂ． スクロースを含まないシロップ mg／５ml投与量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（粘性タイプ４０００） 22.5 緩衝液 ） フレーバ剤 ） 着色料 ） 適量 防腐剤 ） 甘味料 ） 精製水ＢＰを加えて 5.0ml にする。
【００７１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱
水に分散させ、冷却した後、処方剤の活性成分および他
の成分を含む水性溶液と混合する。その溶液を一定容積
に調整し、混合する。シロップを濾過によって除去す
る。
水に分散させ、冷却した後、処方剤の活性成分および他
の成分を含む水性溶液と混合する。その溶液を一定容積
に調整し、混合する。シロップを濾過によって除去す
る。
【００７２】
【００７３】活性成分を、塩化ナトリウム注射液ＢＰの
適当量に溶解し、生成する溶液のｐＨを希塩酸ＢＰでｐ
Ｈ３．５に調整した後、溶液を塩化ナトリウム注射液Ｂ
Ｐで一定容積にし、十分混合する。溶液を、タイプ１の
透明なガラス製の５mlアンプルに満たし、これを空気の
ヘッドスペースの下で、ガラスを溶融させることによっ
て封印した後、オートクレーブによって少なくとも１５
分間以上１２０°で滅菌する。
適当量に溶解し、生成する溶液のｐＨを希塩酸ＢＰでｐ
Ｈ３．５に調整した後、溶液を塩化ナトリウム注射液Ｂ
Ｐで一定容積にし、十分混合する。溶液を、タイプ１の
透明なガラス製の５mlアンプルに満たし、これを空気の
ヘッドスペースの下で、ガラスを溶融させることによっ
て封印した後、オートクレーブによって少なくとも１５
分間以上１２０°で滅菌する。
【００７４】 (ii) μｇ／ml 活性成分 56.2 塩化ナトリウムＢＰ 適 量 注射液用水ＢＰで１．０mlにする。 1.0ml
【００７５】塩化ナトリウムを加えて、溶液の張性を調
整し、酸またはアルカリを用いてｐＨを調整して、最も
安定しおよび／または活性成分が容易に溶解するｐＨに
する。また、好適な緩衝塩を用いることができる。
整し、酸またはアルカリを用いてｐＨを調整して、最も
安定しおよび／または活性成分が容易に溶解するｐＨに
する。また、好適な緩衝塩を用いることができる。
【００７６】溶液を調製し、清澄化して、適当な大きさ
のアンプルに満たし、ガラスを溶融することによって封
印する。注射液を、許容可能なサイクルの一つを用いて
オートクレーブ中で加熱することによって、滅菌する。
或いは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下にて滅
菌アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で充填することができる。
のアンプルに満たし、ガラスを溶融することによって封
印する。注射液を、許容可能なサイクルの一つを用いて
オートクレーブ中で加熱することによって、滅菌する。
或いは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下にて滅
菌アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素または他の
好適なガスの不活性雰囲気下で充填することができる。
【００７７】直腸投与用の座薬 活性成分 49.0mg ウィテプソール(Witepsol)＊Ｈ１５で 1.0 gにする。＊ Adeps Solidus Ph. Eur.の商標。
【００７８】溶融ウィテプソールに活性成分を懸濁した
ものを調製し、適当な装置を用いて１ｇのサイズの座薬
金型に充填する。
ものを調製し、適当な装置を用いて１ｇのサイズの座薬
金型に充填する。
【００７９】
【表１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/36 7252−4Ｃ ＡＣＪ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 317/58
Claims (17)
- 【請求項１】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物の有効量を含んで成る、胃腸障害治療
薬。 - 【請求項２】胃腸障害が消化性潰瘍、食道炎、胃炎、十
二指腸炎、腸潰瘍および胃腸潰瘍から選択されるもので
ある、請求項１に記載の治療薬。 - 【請求項３】腸潰瘍が炎症性腸疾患である、請求項２に
記載の治療薬。 - 【請求項４】炎症性の腸疾患が潰瘍性大腸炎、クローン
病および直腸炎から選択されるものである、請求項３に
記載の治療薬。 - 【請求項５】胃腸潰瘍が非ステロイド性の抗炎症薬によ
って誘発されるものである、請求項２に記載の治療薬。 - 【請求項６】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(I) の化合物、または生理
学上許容可能なその塩、エステル若しくはアミドであ
る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療薬。 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子
またはメチル基を表わし、Ｒ３は、水素、フッ素若しく
は塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｚ
は、１０個までの炭素原子を有するアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレン基であり、ｍは、１、２また
は３である） - 【請求項７】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(II)の化合物または生理学
上許容可能なその塩若しくはエステルである、請求項１
〜５のいずれか一項に記載の治療薬。 【化２】 （式中、Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜 ４アルキルスルホニルおよびＣ
１〜４アルキルスルフィニルから成る群から選択される
−以上の基を表し、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立し
て水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ７お
よびＲ８は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ
２ＣＯ２Ｒ９および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ９から
なる群から選択される基を表わし、但しＲ７およびＲ８
は同時に水素を表わすことはなく、Ｒ９は、水素原子ま
たはＣ１〜４アルキル基である） - 【請求項８】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、下記式(III)の化合物または生理
学上許容可能なその塩である、請求項１〜５のいずれか
一項に記載の治療薬。 【化３】 ［式中、Ｒ10は、水素原子またはＣ１〜４アルキル若し
くはフェニル基を表わし、Ｒ11は、式−ＯＲ13または−
ＮＲ14Ｒ15の基を表わし、Ｒ12は、Ｃ１〜３アルキル、
シクロヘキシル、フェニル（ここで、このフェニル基は
場合により、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジ
オキシまたはハロゲン原子から選択される一以上の基に
よって置換されていてもよい）、ナフチル、ピリジル、
フリル、チエニルまたはピロリルから選択される基を表
わし、Ｒ13は、Ｃ１〜４アルキルまたはカルボＣ１〜２
アルコキシメチル基を表わし、Ｒ14は、水素原子、また
はメチル、エチル若しくはアミノ基を表わし、Ｒ15は、
水素原子またはメチル基を表わし、または基−ＮＲ14Ｒ
15が下記式の環状アミノ基を形成し、 【化４】 （式中、ＡおよびＢは、それぞれ独立して単結合または
非置換の直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖、またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルによって置換
された直鎖状Ｃ１〜３アルキレン鎖を表わし、Ｄはメチ
レン、エチレン、１，２−シクロヘキシリジンまたは
１，２−ベンゾである）Ｘは、単結合または直鎖状Ｃ
１〜４アルキレン鎖であり、Ｙは、単結合、オキサ、メ
チルイミノまたは−ＣＯＮＨ−であり、またはＲ10−Ｃ
Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ12がテトラヒドロナフチル基を形成す
る］ - 【請求項９】非定型β−アドレナリン受容体作動薬とし
て作用する化合物が、式(IV)の化合物または生理学上許
容可能なその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に
記載の治療薬。 【化５】 ［式中、Ｒ16は、水素若しくはハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル若しくはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ17は、水素原子またはＣ１〜４アルキル（このアルキ
ル基は場合により、Ｃ３ 〜７シクロアルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシまたはＣ１ 〜４ア
ルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い）、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ１〜４アルカ
ノイルから選択される基を表わす］ - 【請求項１０】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、Ｎ−［２−（４−カルボメトキ
シメトキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒド
ロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタナミン、Ｎ−
［２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタナミン、および生理学上許容可能なその塩およ
び溶媒和物から選択される、請求項１〜６のいずれか一
項に記載の治療薬。 - 【請求項１１】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［２−（４−
カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タナミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフェニル）エタナミン、および生
理学上許容可能なその塩および溶媒和物から選択され
る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療薬。 - 【請求項１２】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，
２−ジカルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−５−（２−（（２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２
−ジカルボン酸ジメチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−５−
（２−（（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）アミノ）プロピル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル、
（Ｒ，Ｒ）−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジプロピル
エステル、（Ｒ，Ｓ）−５−（２−（（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−カルボン
酸、および生理学上許容可能なその塩および溶媒和物か
ら選択される、請求項１〜５または７のいずれか一項に
記載の治療薬。 - 【請求項１３】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する化合物が、ＤＬ−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフ
ェニル）プロピル）セリンピロリジンアミド、５，６，
７，８−テトラヒドロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル）アミノ］−２−ナフタレノール、２−
［［７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフチ−２−イル］アミノ］−１−［３
−クロロフェニル］エタノール、７−［［２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール、
Ｎ−［（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］−
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエタナミン、Ｎ−［［７−カルボキシメチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル］−２−ヒ
ドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミン、
および生理学上許容可能なその塩および溶媒和物から選
択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療
薬。 - 【請求項１４】経口、経口腔、非経口、直腸または経皮
投与に適しており、または吸入若しくは通気経口投与に
好適な形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記
載の治療薬。 - 【請求項１５】遊離塩基の重量として表わされた、単位
投与量当たりの活性成分０．１mg〜１ｇを含む単位投与
量形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の
治療薬。 - 【請求項１６】単位投与量当たりの活性成分の量が１mg
〜１００mgである、請求項１５に記載の治療薬。 - 【請求項１７】非定型β−アドレナリン受容体作動薬と
して作用する少なくとも一種類の化合物と、少なくとも
一種類の非ステロイド性抗炎症薬とを、少なくとも一種
類の生理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んで
成る、医薬組成物。
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