JPH05247071A - ジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法 - Google Patents
ジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法Info
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- JPH05247071A JPH05247071A JP4935292A JP4935292A JPH05247071A JP H05247071 A JPH05247071 A JP H05247071A JP 4935292 A JP4935292 A JP 4935292A JP 4935292 A JP4935292 A JP 4935292A JP H05247071 A JPH05247071 A JP H05247071A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式〔Ｉ〕
【化１】
（式中、Ｒは有機残基を示す）で表されるメチレンビス
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させることを特徴とする、式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法。 【効果】 本発明の方法によれば、８０％以上の高収率
で所望のジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を得るこ
とができる。さらに、生成物の精製が容易であり、副生
成物であるアミド化合物を反応混合物から抽出あるいは
濾過により除去するだけで次の反応に使用し得る純度を
有する所望の生成物を得ることができる。
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させることを特徴とする、式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法。 【効果】 本発明の方法によれば、８０％以上の高収率
で所望のジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を得るこ
とができる。さらに、生成物の精製が容易であり、副生
成物であるアミド化合物を反応混合物から抽出あるいは
濾過により除去するだけで次の反応に使用し得る純度を
有する所望の生成物を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジアゾメチレンビスホ
スホン酸誘導体の改良された製造法に関する。本化合物
は医薬または農薬として有用なビスホスホン酸誘導体の
合成原料として有用である。
スホン酸誘導体の改良された製造法に関する。本化合物
は医薬または農薬として有用なビスホスホン酸誘導体の
合成原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】ビスホスホン酸誘導体
は、例えば骨吸収抑制剤として（Bore，vol.８，１，S2
3〜S28）あるいは除草剤として（特開昭55−98193号）
有用な化合物である。
は、例えば骨吸収抑制剤として（Bore，vol.８，１，S2
3〜S28）あるいは除草剤として（特開昭55−98193号）
有用な化合物である。
【０００３】テトラアルキルジアゾメチレンビスホスホ
ン酸の製造としては、Chem. Ber. vol. 101, p.3734, 1
968 および Synthesis p.405, 1991 に記載されている
方法が知られている。この文献に記載されているジアゾ
基導入反応では、塩基として、カリウム第三級ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドを用いてテトラアルキ
ルメチレンビスホスホン酸をアジド誘導体で処理してい
る。しかしながら、その収量は５０％程度と低く、また
精製も複雑であり大量合成には適さないという欠点があ
る。
ン酸の製造としては、Chem. Ber. vol. 101, p.3734, 1
968 および Synthesis p.405, 1991 に記載されている
方法が知られている。この文献に記載されているジアゾ
基導入反応では、塩基として、カリウム第三級ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドを用いてテトラアルキ
ルメチレンビスホスホン酸をアジド誘導体で処理してい
る。しかしながら、その収量は５０％程度と低く、また
精製も複雑であり大量合成には適さないという欠点があ
る。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】本発明者は、高収率で
ジアゾ基を導入しうる方法を提供すべく種々検討した結
果、本発明を完成したものであり、本発明は式〔Ｉ〕
ジアゾ基を導入しうる方法を提供すべく種々検討した結
果、本発明を完成したものであり、本発明は式〔Ｉ〕
【化３】 （式中、Ｒは有機残基を示す）で表されるメチレンビス
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させて、式〔II〕
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させて、式〔II〕
【化４】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を製造する方
法よりなる。
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を製造する方
法よりなる。
【０００５】上記式におけるＲの有機残基には、本発明
の方法で使用される反応剤や反応触媒に対して不活性な
有機残基である限り特に制限はないが、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素、脂環式炭化水素のような炭化水素
の残基が望ましい。脂肪族炭化水素の残基の好ましい例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのような直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基、芳香族炭化水素の好ましい例としては、フェニ
ル、ナフチルのようなＣ6〜Ｃ12アリール基、脂環式炭
化水素の好ましい例としては、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのようなＣ
5〜Ｃ8シクロアルキル基があげられる。さらに他の例と
して芳香族炭化水素基または脂環式炭化水素基が結合し
た脂肪族炭化水素基、例えばベンジル、フェニルエチ
ル、ナフチルメチル、ナフチルエチルのようなアラルキ
ル基（好ましくは、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基）または、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチル、シクロペンチルエチル
のような（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル基があげられる。
の方法で使用される反応剤や反応触媒に対して不活性な
有機残基である限り特に制限はないが、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素、脂環式炭化水素のような炭化水素
の残基が望ましい。脂肪族炭化水素の残基の好ましい例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのような直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基、芳香族炭化水素の好ましい例としては、フェニ
ル、ナフチルのようなＣ6〜Ｃ12アリール基、脂環式炭
化水素の好ましい例としては、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのようなＣ
5〜Ｃ8シクロアルキル基があげられる。さらに他の例と
して芳香族炭化水素基または脂環式炭化水素基が結合し
た脂肪族炭化水素基、例えばベンジル、フェニルエチ
ル、ナフチルメチル、ナフチルエチルのようなアラルキ
ル基（好ましくは、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基）または、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチル、シクロペンチルエチル
のような（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル基があげられる。
【０００６】アジド化合物には、特に制限はないが、操
作の安全性の観点から、爆発性の低いものが望ましく、
Ｃ6〜Ｃ12アリールスルホニルアジドが好適である。特
に好適な例として、トシルアジド、２−ナフチルスルホ
ニルアジドがあげられる。
作の安全性の観点から、爆発性の低いものが望ましく、
Ｃ6〜Ｃ12アリールスルホニルアジドが好適である。特
に好適な例として、トシルアジド、２−ナフチルスルホ
ニルアジドがあげられる。
【０００７】アジド基導入反応に用いるアルカリ金属水
素化物の例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどがあげられる。アルカリ金属ア
ルキル化合物の例としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分
枝鎖状のアルカリ金属アルキル化合物が望ましく、その
例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プ
ロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム、イソブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど
があげられる。
素化物の例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどがあげられる。アルカリ金属ア
ルキル化合物の例としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分
枝鎖状のアルカリ金属アルキル化合物が望ましく、その
例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プ
ロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム、イソブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど
があげられる。
【０００８】本発明における不活性有機溶媒とは、本反
応で使用するアジド化合物、アルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アルキル化合物と反応しない有機溶媒を
意味する。このような溶媒の例としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどがあげられる。
応で使用するアジド化合物、アルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アルキル化合物と反応しない有機溶媒を
意味する。このような溶媒の例としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどがあげられる。
【０００９】これらの溶媒は、単独で、あるいは適宜混
合して用いることが出来る。例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどを主たる溶媒とし、少量のジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどを添加した混合溶媒とす
ることも可能である。
合して用いることが出来る。例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどを主たる溶媒とし、少量のジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどを添加した混合溶媒とす
ることも可能である。
【００１０】本発明の方法における反応温度は、特に制
限はなく、−８０℃から溶媒の沸点の間のいずれの温度
でもよいが、０℃から室温の間で反応させるのが好まし
い。
限はなく、−８０℃から溶媒の沸点の間のいずれの温度
でもよいが、０℃から室温の間で反応させるのが好まし
い。
【００１１】反応時間は、反応温度によって異なるが、
およそ３０分〜５時間である。
およそ３０分〜５時間である。
【００１２】本発明の方法は、アルカリ金属水素化物ま
たはアルカリ金属アルキル化合物を溶媒に懸濁し、これ
にメチレンビスホスホン酸誘導体を加え撹拌した後、さ
らにアジド化合物の溶液を加えて撹拌する。反応終了
後、反応混合物を氷水中に注ぎ、適当な有機溶媒で抽出
し、必要によりカラムクロマトなどによりさらに精製し
て、所望の生成物を得る。
たはアルカリ金属アルキル化合物を溶媒に懸濁し、これ
にメチレンビスホスホン酸誘導体を加え撹拌した後、さ
らにアジド化合物の溶液を加えて撹拌する。反応終了
後、反応混合物を氷水中に注ぎ、適当な有機溶媒で抽出
し、必要によりカラムクロマトなどによりさらに精製し
て、所望の生成物を得る。
【００１３】
【実施例】以下に実施例により本発明の化合物を具体的
に説明する。
に説明する。
【００１４】実施例１ ６０％水素化ナトリウム（１.７０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１００ml）懸濁溶液に氷冷下、テトラエチルメ
チレンビスホスホン酸（１０.０ｇ）をゆっくりと加え
た。滴下終了後、室温にて１時間攪拌後、再度氷冷す
る。この反応溶液に、トシルアジド（８.２１ｇ）のテ
トラヒドロフラン（２０ml）溶液を約２０分間かけて滴
下した後、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水
中に注ぎ、酢酸エチル抽出した後、シリカゲルのカラム
クロマト（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により
精製し、テトラエチルジアゾメチレンビスホスホン酸
（８.８ｇ、収量８１％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ+）、１８５、
１２１、９３。
フラン（１００ml）懸濁溶液に氷冷下、テトラエチルメ
チレンビスホスホン酸（１０.０ｇ）をゆっくりと加え
た。滴下終了後、室温にて１時間攪拌後、再度氷冷す
る。この反応溶液に、トシルアジド（８.２１ｇ）のテ
トラヒドロフラン（２０ml）溶液を約２０分間かけて滴
下した後、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水
中に注ぎ、酢酸エチル抽出した後、シリカゲルのカラム
クロマト（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により
精製し、テトラエチルジアゾメチレンビスホスホン酸
（８.８ｇ、収量８１％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ+）、１８５、
１２１、９３。
【００１５】実施例２ 実施例１におけるテトラエチルメチレンビスホスホン酸
の代わりにテトライソプロピルメチレンビスホスホン酸
（１２.０ｇ）を使用する以外は実施例１と同様に反応
を行うことにより、テトライソプロピルジアゾメチレン
ビスホスホン酸（１１.３ｇ、収率８８％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ+）、３０６、
２２３、１２４。
の代わりにテトライソプロピルメチレンビスホスホン酸
（１２.０ｇ）を使用する以外は実施例１と同様に反応
を行うことにより、テトライソプロピルジアゾメチレン
ビスホスホン酸（１１.３ｇ、収率８８％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ+）、３０６、
２２３、１２４。
【００１６】実施例２において、水素化ナトリウムのテ
トラヒドロフラン懸濁液の代わりに、１.４Ｍのメチル
リチウム（２９.９ml）のベンゼン（１００ml）溶液を
用いて同様の反応を行うことにより同様の結果が得られ
た。また、実施例２において、トシルアジドの代わりに
２−ナフチルスルホニルアジド（８.９４ｇ）を用いて
同様に反応を行うことにより同様の結果が得られた。
トラヒドロフラン懸濁液の代わりに、１.４Ｍのメチル
リチウム（２９.９ml）のベンゼン（１００ml）溶液を
用いて同様の反応を行うことにより同様の結果が得られ
た。また、実施例２において、トシルアジドの代わりに
２−ナフチルスルホニルアジド（８.９４ｇ）を用いて
同様に反応を行うことにより同様の結果が得られた。
【００１７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、８０％以上の高
収率で所望のジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を得
ることができる。さらに、生成物の精製が容易であり、
副生成物であるアミド化合物を反応混合物から抽出ある
いは濾過により除去するだけで次の反応に使用し得る純
度を有する所望の生成物を得ることができる。
収率で所望のジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を得
ることができる。さらに、生成物の精製が容易であり、
副生成物であるアミド化合物を反応混合物から抽出ある
いは濾過により除去するだけで次の反応に使用し得る純
度を有する所望の生成物を得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒは有機残基を示す）で表されるメチレンビス
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させることを特徴とする、式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4935292A JPH05247071A (ja) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | ジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4935292A JPH05247071A (ja) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | ジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247071A true JPH05247071A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12828626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4935292A Pending JPH05247071A (ja) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | ジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05247071A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031004A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Symphar S.A. | A process for the preparation of diphosphonate derivatives |
-
1992
- 1992-03-06 JP JP4935292A patent/JPH05247071A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031004A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Symphar S.A. | A process for the preparation of diphosphonate derivatives |
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