JPH05502875A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導 および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該 化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己免疫疾患、例えば真 性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに 異常な細胞分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調により 特徴付けられる疾患の治療および予防におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、一般式■ ！ 〔式中、Ｒ１およびＲ’は、同一または異なって、水素、低級アルキル、低級ノ クロアルキルを表わすか、または基ＸＳＲ’お上びＲ′を有する炭素原子（式Ｉ 中、星印）と共にＣ＊　Ｃ−炭素環を形成し得；Ｘは水素またはヒドロキシを表 わし、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、低級アルキルまたはハロ ゲンを表わし、ｎは０１１または２であり、ｍは０、１または２である。］で示 される。

本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素原子１〜５個を有する直鎖 または分岐状の飽和または不飽和炭素鎖を示し、「低級ンクローアルキル」なる 表現は、飽和または不飽和のＣ，−Ｃ，炭素環を示す。

式Ｉかられかるように、Ｘ，Ｒ’およびＲｔの意義によっては、本発明の化合物 は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲまた はＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのノアステレオ マ−およびノアステレオマ−混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上の水 酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされてし）るＩの誘導体 も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、１個また（よそれ以上の 水酸基が、−〇−アンルもしくは−０−グリコジル基、またはリン酸エステル基 に変換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基は、インビボで加水分 解され得る）を包含する力（、それらに限定されるものではない。

別の種類のプロドラッグは、Ｘが水素である式Ｉの化合物である。

このような化合物は、インビトロでは比較的不活性である力く、帯１者に投与後 、酵素的ヒドロキシル化によって、式＋（Ｘ＝ＯＨ）で示される活性化合物に変 換される。

近年、１α、２５−ノヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄｎ）か、 インターロイキンの作用および／まｆ二は生成（こ影響すること力・わかっ１こ が、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害（こよって特徴付けられる疾 書１、例えば自己免疫疾をおよび移植組織拒絶の治療において使用することの可 能性を示唆する乙のである。更１こ、インターロイキン−１の異常生成によって 特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患も、１ ．２５（ＯＨ）。

Ｄ、で処置し得る。

１　、２５　（ＯＨ）ＩＤ　３は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止す ることができることも示され、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細 胞分化によって特徴付けられる疾叡、例えば癌および乾癖の治療に有用であり得 ると操業されている。

また、１．２５（ＯＨ）、Ｄ３を高血圧症および真性糖尿病の治療に使用するこ とも搗案されている。

しかし、１．２５（ＯＨ）ＩＤ３のそのような指摘における治療的可能性は、こ のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カ ルシウム血症を起こす）ことがよく知られていることから、極度に制限されてい る。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾癖、癌また は免疫疾艷のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾 壱の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。

ビタミンＤ３の多数のオキサ類似体が知られている。ｌα、２５−ジヒドロキノ ー２０−オキサ−２１−ノルビタミンＤ３および１α−ヒドロキシ−２０−オキ サ−２１−ノルビタミンＤ、が、エヌ・クホデラ（Ｎ、　Ｋｕｂｏｄｅｒａ）ら 、ケミカル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、；、旦、２２８６（１９８６）に記載さｊ−１１α、２５ −ジヒドロキノー２２−オキサビタミンＤ、および２５−ヒドロキシ−２２−オ キサビタミンＤ３が、イー・ムラヤマ（Ｅ　、　Ｍｕｒａｙａｍａ）ら、ケミカ ル・アンド・ファーマノニーティカル・ブリティン、ｌ±、４４１０（１９８６ ）、ジエイ・アヘ（Ｊ、Ａｂｅ）ら、フエブス・レター（ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴＥ Ｒ）、１に記載され、ｌα、２５−ジヒドロキノー２３−オキサビタミンＤ３か 欧州特許出願、公告第７８７０４号に記載され、ビタミンＤ、の多数の２２−オ キサ類似体が、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ９０１０００３７およびＰＣＴ／ ＤＫ９０１０００３６（ｃ）ずれら１９９０年２月１３日出願）に記載されてい る。

インビトロの実験によると、そのような化合物のいくつかは、■。

２５（ＯＨ）＊Ｄ、に勝る利点を有し得る。すなわち、１α、２５−ジヒドロキ シ−２２−オキサビタミンＤ、は、ヒヨコ腸サイドシルレセプターに対する親和 性が、ｌα、２５（ＯＨ）、Ｄ、のわずか１４分の１であり、ヒト骨髄性白血病 セルライン（ＨＬ−６０）中のレセプターに対する親和性が１．２５（ＯＨ）、 Ｄ、よりも小さく、ＨＬ−６０細胞の分化の誘発物質として高活性を有する。

本発明の化合物とは対照的に、前記２２−オキサ化合物は芳香環を持たない。

前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、腸レセプターに比べての関連レ セプターへの結合親和性の好ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっ ても異なる。

本発明の化合物は、レセプター結合に関して好ましい選択性を示し、同時に、高 いバイオアベイラビリティ−並びに化学および代謝゛安定性を示すことがわかっ た。

本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍細胞中のしセブターに対し て高い親和性を膏し［ｔ　、２５（ｏＨ）ｔＤ、の親和性と同等またはより高い コ、ヒト単球腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同 じ効果を得るのに要する１、２５（ＯＨ）、Ｄ、の濃度と同じであるが、または それよりも著しく低いが、腸のレセプターへの結合親和性はｌ　、　２５　（ｏ 　Ｈ）＊Ｄ、のそれよりも小さいという事実により説明される。ラットにおいて 、本発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症および高カルシウム血症の 誘発活性が、１．２５（ＯＨ）ｔＤ３よりも小さい。

このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および／ または細胞分化によって特徴付けられろ疾病、例えば乾鮮およびアクネを含むあ る種の皮膚病およびある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症）、および免疫 系の平衡失調により特徴付（すられる医書、例えば自己免疫医書ま几はエイズを 局所的および全身的に治療および予防するｒ二めに、例えば移植時に所望の免疫 抑制を達成するため）こ、並びに真性糖尿病、高血圧症および炎症性医書、例え ばリューマチ様関節炎および喘９、を治療するｒ二めに特に適当である。本発明 の化合物は、毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合物を、脱毛症の治 療に使用し得る。予備的な研究によると、本発明の化合物は、例えば先考化した 皮膚において、見苦しい皮膚の老化を回復し得る。

式Ｉの化合物は、図式１に示す経路により、ビタミンＤｉｌＦｔ導体ｌ（または その２ＯＲ異性体）［テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３．４ ６０９（１９８７）］から好都合に合成し得る。例えばファン・レー不ン（ｖａ ｎ　Ｒｈｅｅｎｅｎ）法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎＬ　ｅｔｔｅｒｓ）、１９６９．９８５］を用いてｌを酸化してケトン２を得 、これを還元して２ＯＲ−アルコール３とする。適当なキラル還元剤を使用する と、３を非常に高度に立体選択的に製造し得るが、２を’Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４で還 元し、少量の対応する２ＯＳ−アルフールをクロマトグラフィーにより分離する ことによって１を製造するのが好都合である。主をＯ−アルキル化して■を得る には、一般式Ｚ−Ｒで示されろ側鎖形成ブロックで塩基性条件下に処理する。式 Ｚ−Ｒ中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（ＣＬ　ＢｒまたはＩ）またはＰ−トル エンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシであり、Ｒは図式１の注 釈において定義する通りである。すなわち、化合物■、■、■および■中のＲは 、合成経路の進行につれて、同じである必要はなく、ＲのＩ中の側鎖への変換に は複数の工程を要し得る。側鎖（、Ｒ）中の必要な変更以外に、■から１への変 換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる工程（欧州特許 第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱シリル化工程が必要で ある。

側鎖形成ブロックＲＺは、既知の化合物であるか、またはＰＣＴ／ＤＫ８９１０ ００７９に記載のものと同様に合成し得る。それは通例、図式２に示す経路によ って合成し得る。

以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する　Ｍｅ−メチル；　Ｅｔ ＝エチル；　Ｐｒｎ＝ｎ−プロピル；　Ｐｒ’＝イソプロピル１１３　ｕｔ＝　 ｔ−ブチル：ＴＨＰ−テトラヒドロ−４Ｈ−ビラノー２−イル、ＴＨＦ＝テトラ ヒドロフラノ；Ｔｓ＝ｐ−）ルエンスルホニル。

ＴＢＡ＝テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム。

図式１ 図式１の注釈 式中、Ｙは水素または水酸基であり、水酸基は要すれば、トリアルキルシリルま たはＴＨＰのような保護基で保護してよい。ｎ、　ｍ、Ｒ１，Ｒｆ、Ｒｊおよび Ｒ４は前記と同意義である。

ａ）例えばＣｕ　（Ａ　ｃ　Ｏ）　ｙ、２．２°−ビビリノルおよび１．４−ジ アザビンクロＥ２．２．２３オクタンを触媒とするＯ２による酸化。

ｂ）還元（例えばＮａ　Ｂ　Ｈａによる）。

Ｃ）溶媒、例えばＴＨＦ中、触媒：例えばＩ８−クラウニ／　（ＣｒｏＩｖｎ） 　−６二を用いて、まｆ二は用いずに、塩基（例えばＫＯＨ，ＫＯＢｕまｒこは Ｋ１−１）の存在下に行う側鎖フラグメントＲ−Ｚによるアルキル化。

ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。

ｅ）ｈシー三重項増感剤、例えばアットラセンを用いる異性化。

ｆ）ＴＢＡ”Ｆ−またはＨＦによる脱保護。

示した中間体は、ｔ−プチルノメチルンリルエーテルとして保護された水酸基を 有し得るか、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［ 例えばティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ。

Ｗ　、　Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ ク０ンンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ 　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ワイツー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１ に記載のもの］並びに他の保護反応の使用を排除するものではないことに注意す べきである。

図式２ ａ）Ｒ’〜１ｇＢ　ｒまたはＲ２ＭｇＩとのグリニヤール反応ｂ）ＭｅａＳｉＣ （！〒塩基によるノリル化Ｃ）′）ヒドロピランとの反応 ｄ）酸加水分解 本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成 物中で使用することか意図されている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、も ちろん、その化合物、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化 する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与するこ とができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全 身的疾病の治療に好ましい投与経路である。乾癖のような皮膚病の治療において は、局所または経腸の形態が好ましい。

喘ｅ、のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾルが好ましい。

活性成分を原料化合物として単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤とし て投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の１　ｐｐｍ〜 Ｏ１重量％である。

「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装が簡単な、患゛者に投与し 得る単一用量であって、活性物質そのもの、または固体らしくは液体薬剤希釈剤 もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意 味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許 容し得る担体、および要すれば他の治療成分を自存する。担体は、製剤中の他の 成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので なくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、 関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られてい るいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法ら、活性成分を１種またはそれ 以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活 性成分を液体担体ししく：よ微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し 、次Ｌ）で要す７−ば、生成物を所望の網形に成型することによって調製される 。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ セル剤、サノエ剤、錠剤らしくはロゼツノのような個々の単位の列形、散剤らし くは顆粒剤の網形、水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは＠副剤の網 形、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の網形であり得る。活性成分を、 巨丸薬、置網またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または 成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆 粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は 、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤 で湿潤さけて成形することによって製造し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ詣）を組み合わせ１ニ坐 剤の形態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好 ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。

関節的投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の 形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよしｓ。

活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リボ゛ノーム製剤または 生分解性ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしく）よ半液体製剤、例え ばリニメント剤、ローンヨン削、アプリガンド斉１、水中む）またはペースト、 または溶液剤もしくは懸濁剤、例え（ｉドロップ剤（点眼剤を含む）を含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から投与される 粉末、セルフ−プロベリングまた（よ噴霧製剤１の吸入を使用し得る。分散時の 製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細め１く粉砕した粉末または セルフ−プロベリング・）くウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最 も好ましい。セルフ−プロペ１ノング溶液お粒子サイズの霧を形成し得る）バル ブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して＠濁粉末として組み合 わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロベリン グ剤は、パウダー−ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛 沫として投与する製剤であってよい。

セルフーブロベシング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活 性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラント を含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず れのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣｌ−Ｃ８−アルキル 炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ１−０６−アルキル炭化水素またはその混合物、 特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ、−Ｃ，−アルキル炭化水素を含んで成 っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９゜９　Ｗ　／　ｖ％を占 め、活性成分は製剤の１　ｐｐｍ〜０．１ｗ／ｗ％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に 含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹徹している患者を治療する方法にも関し、該 方法は、治療を要する法者に、式１で示される化合物の１種またはそれ以上の有 効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化 合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合 物および／または池の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい て行い得る。

全身的疾キ、の治療において、式■の化合物を１日当ｆこり０１〜１００μｇ１ 好ましくは０２〜２５μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療において：よ、 式ｌの化合物をｌ〜１０００μｇ／ｇ、好ましくは１０〜５００μｇ／ｇ含有す る軟膏、クリームまｆニはロー７ョンを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物 を用量単位当１こり０１〜５０μｇ、好ましくは０２〜２５μｇ含有する錠剤、 カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら に制限されるものではない・例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の 図式■の中間体は、第２表中の番号および対応する式によって識別される。

核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学ソフト値（δ）は、内部テト ラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ−７２５）に対して、ノユウ テリオクロロホルム溶液について示す。範囲を示していない場合には（ｓ＝−重 項、ｂ＝ニブロード、およその中心点で示されるか（二重項（ｄ）、三重項（１ ）、四重項（ｑ乃、または示されていない（ｍ）多重項の値を記載する。結合定 数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。

エーテルはノエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリ ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさ す。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有 機反応溶媒）による希釈、水および次いて塩水による抽出、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。

第１表　例示化合物Ｉ 第２表 化合物ｍま１こは■の合成 （図式ｌ参照） 製造例Ｉ：化合物２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０１Ｃ）中の１（ｓ　）、　３　（Ｒ）− ビス−（ｔ−ブチルジメチルノリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９゜ｌＯ −セコプレグナ−５（Ｅ）、（７Ｅ）、１０（１９）−）リエン（３，４４ｇ、 ６ミリモル）の溶液に、１，４−ジアザビンクロ［２，２，２１オクタン（６０ ０１９，５３ミリモル）、酢酸第二銅ｌ水和物（９０＋ｙｙ、０４５ミリモル） および２．２°〜ビピリジル（７２１１ｇ、０４５ミリモル）を加えた。よ（撹 拌した溶液に、４０℃で６日間、空気を通した。

反応混合物を酢酸エチル（５００ｘＣ）で希釈し、水（２Ｘ１００辺Ｑ）および 塩化ナトリウム飽和水溶液（３Ｘ　５０置Ｑ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥した。酢酸エチルを留去し、固体残渣をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル 、溶出剤は石油エーテル中の１０％エーテル）によＩ）Ｒ製して、標記化合物を 得た。

ＮＭＲδ＝０．０３７（ｓ、３Ｈ）、０．０４３（ｓ、３Ｈ）、００５６（ｓ、 ６Ｈ）、０．４９（ｓ、３Ｈ）、０　、８４　（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９ Ｈ）、１．５−２．３０（ｍ、１３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ ｄ、ＩＨ）、２７ｏ（ｔ、ＩＨ）、２．８９（ｂｄ、ＩＨ）、４．２１（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９４（ａ＋Ｓ　ＩＨ）、４．９８軸、ＩＨ） 、５．８３（ｄ、ｌＨ）、６．４３（ｄ、ｌ　Ｈ）ｐｐｆｆｌ。

製造例２・化合物３およびその２０８−異性体化合物２（製造例１）（３，ｔｏ ｙ、５５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１４０ＺＱ）に溶解し、水素化ホウ 素ナトリウム（０，３５９，３３ミリモル）を加えた。次いで、メタノール（１ ００ｍ９）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を２０分間撹拌後、酢酸 エチル（５６０ｆｆ（りで希釈しＬ０溶液を、水（５ｘ１５０村）および塩化ナ トリウム飽和水溶液（１５０ｚＱ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、蒸発させて 、無色油状物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー（ノリ力ゲル、溶出 剤は石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製した。最初に溶出した異性 体（３Ａ）をメタノール（３３１１２）に溶解した。スクラッチにより、結晶生 成物が沈澱した。この＠ｌＩ！ｌ？＆を、室温て１時間、および水浴上で１時間 撹拌した。結晶を濾取し、週末にわたってデンケーター内で乾燥した。

Ｂ、１３１−１４６℃ ＮＭＲδ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．６２（ｓ、３Ｈ）、０８６（Ｓ、９Ｈ ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１０−２．１０（＋ｎ、１４Ｈ）、１１５（ｄ 、３Ｈ）、２　、３０　（ｂｄ、ＩＨ）、２．５３（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２８９（ ａ、ＩＨ）、２．８９（ｍ、１Ｍ）、３．７１（ｍ、ＩＨ）、４．２１（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．５２（＋ｎ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ） 、５．８１（ｄ、Ｉ　Ｈ）、６　、４５　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ。

極性の大きい方の２Ｏ５−異性体を含有するフラクションを蒸発させて無色の残 渣を得た。

ＮＭＲδ＝０．０５２（ｂｄ、＋　２）（）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０８５（ ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２２０−２１ ０（，１４Ｈ）、２．３０（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２， ８’７　（ｍＳｌ’　Ｈ）、３．７２（ｍ、ＩＨ）、４．２１（ｍ、Ｉ　Ｈ）、 ４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９４（ｂｓ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５． ８２（ｄ、　、Ｉ　Ｈ）、６．４４（ｄ、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ。

残渣のサンプルをメタノールに溶解した。スクラッチにより、結晶生成物が生成 した。この＠濁液を、週末の間冷蔵置に入れた。結晶を濾取し、デノケーター内 で乾燥した。

ｍｐ、５８−６３℃。

製造例３：　２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル−オキシ コ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン乾燥エーテル（２０置Ｑ）中のメチル３−ブロ モメチルベンゾエート（６，１２ｇ、２７ミリモル）の撹拌した水***液に、乾 燥エーテル（４０置Ｑ、）中のマグネシウム（１，４７ｇ、６０ミリモル）およ びヨウ化メチル（４，０ｍρ、６４ミリモル）から調製したグリニヤール試薬の 濾過した溶液を３０分間にわたって滴下した。水浴上で更に２０分後、反応混合 物に水（４０ｍ＋２）をゆっくりと注いだ。相を分離し、水槽をエーテル（３ｘ 　５０置Ｑ）で抽出した。合したエーテル相を、水（３Ｘ５０ｍＱ）および塩化 ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＣ）で連続して抽出し、ＭｇＳＯ３で乾燥し、減 圧下に濃縮して暗色の油状物を得た。

この粗油状物を、クロマトグラフィー（ソリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の ２５％エーテル）により精製して、中間体２−（３−ブロモメチルフェニル）− プロパン−２〜オールを黄色油状物として得た。

この中間体を塩化メチレン（１００ｍ１２）に溶解し、３．４−ジヒドロ−２Ｈ −ピラン（２，４ｍＣ１２６ミリモル）およびピリノニウムｐ〜トルエンスルホ ネート（０，４３ｇ、１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した 。反応混合物をエーテル（１５０ｍｉ２）で希釈し、水（３Ｘ５０ｍ１２）およ び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｊ）で抽出し、乾燥し、減圧下にａ縮した 。次いで、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中 の１０％エーテル）により精製して、無色油状物を得た。

Ｎ〜ＩＲδ＝１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、ｌ　３５−１．７ ５（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｍ、ＩＨ）、３．３９（ｍ、ＩＨ）、３９５（ｍ、 ＩＨ）、４．４３（ｄｄ、ＩＨ）、４．５１（ＡＢ　ｑｕａｒｔｅＬ、　２Ｈ） 、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、ＩＨ）、７．４９　（ｍ、ｌ　Ｈ）ｐ ｐｍ０ノー２−イル）−オキシープロピル−２］−フェニル−メチル）乾燥テト ラヒドロフラン（１０ｍ１２）中の化合物３（８４１ｍｇ、１．５ミリモル）の 溶液に、水素化カリウム（１、０ｍＱ、油中の２０％懸濁液）および２−［２− （３−ブロモメチルフェニル）−２−プロピルコテトラヒドロ−４Ｈ−ビラン（ ２，０１ａｆ２．６７５ミリモル）を加え、この反応混合物を激しく撹拌した。

１８−クラウン−６（６５０ｍｇ、５８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ ５ｍ＋２）に溶解し、２０分間にわたって滴下した。更に９０分間撹拌後、反応 混合物に水（４０ｍ１２）を注意深く加えた。反応が鎮まった後、反応混合物を エーテル（１００ｍｉ２）で希釈し、有機相を、水（３ｘ５０ｍ９）および塩化 ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＱ）で連続して抽出した。乾燥し、溶媒を減圧除 去後、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の１ ０％エーテル）により精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲδ＝０．０６（ｂｓ、ｌ　２Ｈ）、０５２および０．５４（２ｓ、３Ｈ） 、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、１． ４９　（ｂｓ、３　Ｈ）、１．６５（ｂｓ、３Ｈ）、１．１０−１．９８（ｍ、 １７Ｈ）、２．０４（ｍ、ＩＨ）、２．２２（ｍ、ＩＨ）、２．３１（ｂｄ、ｌ 　Ｈ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８６（ｂｄ、ｌ　Ｈ）、３．３７（ｍ、 ＩＨ）、３４５（ｍ、ＩＨ）、３．９４（ｍ、ＩＨ）、４．２１（ｎ＋、ＩＨ） 、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．３、ＩＨ）、４．３９（ｍ、ＩＨ）、４．５３（ｍ 、ＩＨ）、４６０（ｄ、Ｊ＝１１．３、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９ ８（ｍ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４、ＩＨ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝　 １１．４、ＩＨ）、７　、２０　（ｂｄ、ＩＨ）、７．２８（ｔ、ＩＨ）、７． ３６（ｂｄ、ＩＨ）、７　、４４　（ｂｓ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍｅ製造例製造化５物 ５（Ｒ＝３−Ｃ２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−才キノープロ ピル−２つ一フェニルーメチル）窒素雰囲気中、パイレックス（Ｐ　ｙｒｅｘ） フラスコ内のジクロロメタン（６０ｍＱ）中の化合物４（製造例４）（８００ｍ ｇ、１０ミリモル）、アントラセノ（８００ｍｇ、４５ミリモル）およびトリエ チルアミン（ｌｌ’ｉ）の溶液に、高圧紫外線ラップ、タイプＴＱ７１８Ｚ２［ ／＼ナウ（Ｈａｎａｕ）］の光を、室温で３５分間照射した。溶液を濾過し、減 圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中 の１０％エーテル）により精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｂｓ、１２Ｈ）、０５０および０．５３（２ｓ。

３Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｂｓ、３ Ｈ）、１．６５（ｂｓ、　３Ｈ）、１．１０−１．９３（＋ａ、１７Ｈ）、２０ ０（ｔ、ＩＨ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、ＩＨ）、２．８１（ｂ ｄ。

ＩＨ）、３．３８（＋＋＋、ＩＨ）、３．４５（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．１８（ｍ、ＩＨ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．４、ＩＨ）、４．４０ （＋ｌｌ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．４、ＩＨ）、４．８５（ｍ、ＩＨ ）、５１６（ｍ、ＩＨ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝Ｉ　Ｌ、Ｌ　ＩＨ）、６．２３（ ｄ、Ｊ＝１１．１、ＩＨ）、７．Ｂ（ｂｄ、Ｉｆ−１）、７．２８（ｔ、ＩＨ） 、７３６（ｂｄ、ＩＨ）、７　、４４　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ０製造例６：　 ２−Ｃ２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−プロビル−オキシコ−テトラヒ ドロ−４Ｈ−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりにメチル４ −ブロモメチルーペンゾエートを用い、製造例３の手順に従って標記化合物を製 造した。

ＮＭＲ：　δ＝１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、ｌ　３５−１． ７０（＋ｉ、５Ｈ）、１．８５（ａ＋Ｓ　ＩＨ）、３．４０（ｍ、ＩＨ）、３． ９５（ｍ、ＩＨ）、４．．４４　（ｍ、ｌ　Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７． ３７（ｍ、ノー２−イル）−オキシープロピル−２コーフエニルーメチル）２− ［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル］−テトラヒドロー４Ｈ− ピランの代わりに２−４２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル］− テトラヒドロー４Ｈ−ビランを用い、製造例４の手順に従って標記化合物を製造 した。

Ｎ　Ｍ　Ｒδ＝０．０６（ｂｓＳ　Ｉ　２Ｈ）、０５２および０．５３（２ｓ、 ３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ） 、１．４９　（ｂｓ、　３　Ｈ）、ｌ　、６６（ｂｓ、　３　Ｈ）、１．１０− １．９７（ｍ、１７８）、２．０５（ｍ、ＩＨ）、２．１６（ｍ、ＩＨ）、２． ３１（ｂｄ、＋１−１）、２．５４（ｄｄＳ　ＩＨ）、２．８７（ｂｄ＝　ＩＨ ）、３．３７（ｍ、ＩＨ）、３゜４５（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、ＩＨ）、４ ．２１（ｍ、ＩＨ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１１．２、ＩＨ）、４．４０（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４゜５７（ｄ、Ｊ＝　１１．２、ＩＨ）、４．９ ３（ｍＳ　ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、Ｊ　＝　１１．４、 ＩＨ）、６．４６（ｄＳ　Ｊ＝１１．４、ＩＨ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７． ４０　（ｂｓ、２　Ｈ）ｐｐｍ。

製造例８・化合物７（Ｒ＝３−Ｃ２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル ）−オキシ−プロビル−２］−フエニル−メチル）化合物５（製造例４）の代わ りに化合物５（製造例７）を用い、製造例５の手順に従って標記化合物を製造し た。

ＮＭＲδ＝０．０６（ｂｓＳ　１２Ｈ）、０．５０および０．５２（２ｓ、３Ｈ ）、０．８７（ｂｓ、］　８Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．４９（ｂｓ、３ Ｈ）、１　、６６　（ｂｓ、３Ｈ）、１．００−１．９２（ｆｆｌ、１７Ｈ）、 ２００（ｂｔ、ＩＨ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２ ．８２（ｂｄ、ＩＨ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、ＩＨ）、４．１ ８（ｍ、ＩＨ）、４．３７（ｍ、ＩＨ）、４．５６（ｄ、　Ｊ　＝　ｌ　＋　、 ３、ＩＨ）、４．８６（ｍ、ＩＨ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、５．９９（ｄ、Ｊ ＝１１．０．１）Ｉ）、６２３（ｄ、Ｊ＝＋　１．０．１）１）、７．３０（ｄ 、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２ルー才キノ］−テトラヒドロ−４Ｈ−ピランメチル マグネシウムヨーダイドの代わりにエチルマグネシウムプロミドを用いたことを 除いては、製造例３に記載の手順に従って標記化合物を製造した。

ＮＭＲ：　δ＝０．６３（ｔ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ）、１４２−１．７ ５（ｍ、５Ｈ）、１．７７−２．１５（ｍ、５Ｈ）、３．４３（ｍ、ＩＨ）、４ ．００（ｍ、ＩＨ）、４．５２（ＡＢＱ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、ＩＨ）、７． ２０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７　、４５　（ｂｓ、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ０製造例１ ０．化合物８（Ｒ＝３−Ｅ３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−オ キソ−ベンチルー３］−フエニル−メチル）２−［２−（３−ブロモメチルフェ ニル）−２−プロピルーオキシ］−テトラヒドロ−４Ｈ−ピランの代わりに２− ＋３−（３−ブロモメチルフェニル）−３−ベンチルーオキシコ−テトラヒドロ −４Ｈ−ピランを用いたことを除いては、製造例４に記載の手順に従って標記化 合物を製造した。

ＮＭＲδ＝０．０６（ｍ、＋２８）、０．５３（ｓ、０．５Ｘ３Ｈ）、０゜５４ （ｓ、０．５Ｘ３Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｄｔ、３Ｈ）、０゜ ８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、ｌ　１０− ２．１２（ｍ、２２Ｈ）、２．１９（ｂｄ、ＩＨ）、２．３０（ｂｄ、ＩＨ）、 ２゜５４　（ｄｄ、ＩＨ）、２．８５（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ） 、３，９７（ｍ、ＩＨ）、４．２１（ｍ、、Ｉ　Ｈ）、４．３３（ｄ、ＩＨ）、 ４．５７（＋ｎ、３Ｈ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５． ８０（ｄ、Ｉ　Ｈ）、６．４５（ｄ、ＩＨ）、７．１０−７．４５（ｍ、４　Ｈ ）ｐｐｍ。

製造例＋１　化合物９（Ｒ＝３−［３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イ ル）−オキシーペンチル−３］−フェニル−メチル）製造例４において製造した 化合物４の代わりに、製造例１０において製造した化合物８を用いたことを除い ては、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造した。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｍ、　１２Ｈ）、０．５１（ｓ、０．５ｘ３Ｈ）、０ ５２（ｓ、０．５ｘ３Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｄｔ、３Ｈ）、 ０８７（ｓ、１８Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．０５−２．　Ｉ　Ｏ（ｍ、 ２２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄｄ、ＩＨ）、２　、８０　（ｂ ｄ、ＩＨ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．３２（ｄ、ＩＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、 ４　、８．５　（ｍ、ＩＨ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、５．９８（ｄ、ＩＨ）、 ６．２３（ｄ、ＩＨ）、７．１８（ｄ、ＩＨ）、７．２７（ｔ、ＩＨ）、７　、 ３４　（ｄ、ＩＨ）、７３９　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍｏ Ｗｉｔｔ例１２　：　２−　ＣＩ−（２−クロロメチルフェニル）−２−メチル −２−プロピルーオキシニーテトラヒドロ−４Ｈ−ピランメチル３−ブロモメチ ル−ヘンシェードの代わりに、メチル２−クロロメチルフェニルアセテートを用 いることを除いては、製造例３に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例１３−化合物１０（Ｒ＝２−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ビランー２− イル）−オキシ−２−メチル−プロピル１−フェニルメチル） ２−［２−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−プロピルーオキシ］−テトラ ヒドロ−４Ｈ−ピランの代わりに、２−［２−（２−クロロメチルフェニル）− ２−メチル−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロー４Ｈ−ビランを用いるこ とを除いては、製造例４に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造例１３において製造した化 合物１０を用いることを除いては、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を 製造する。

メチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりに、メチル・３−クロロメチル −４−メチル−ベンゾエートを用いることを除いては、製造例３に記載の手順に 従って標記化合物を製造する。

製造例１６　化合物１２（Ｒ＝３−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− イル）−オキシーブロピルー２］−６−メチル−フェニルメチル） ２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル−オキシコ−テトラヒ ドロ−４Ｈ−ピランの代わりに、２−［２−（３−クロロメチル−４−メチル− フェニル）−２−プロピルーオキシ］−テトラヒドロ−４Ｈ−ピランを用いるこ とを除いては、製造例４に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例１７；化合物１３　（Ｒ＝　３−［２−（テトラヒドロ−４８−ピラン− ２−イル）−オキシープロピル−２］−６−メチル−フェニルメチル） 製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造例１６において製造した化 合物１２を用いることを除いては、製造例５に記載の手順に従って！ｌ！！記化 合物化合物する。

製造例１８：　２−［４−（２−（２−ブロモエチル）−フェニル）−４−ヘブ チルーオキシ］−テトラヒドロ−４Ｈ−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾ エートの代わりにメチル２−（２−ブロモエチル）−ベンゾエートを用い、メチ ルマグネシウムヨーダイドの代わりにｎ−プロビルマグネシウムブロミドを用い ることを除いては、製造例３に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル−オキシ］−テトラヒ ドロー４Ｈ−ビランの代わりに、２−［２−（２−ブロモエチル）−フェニル） −４−ヘプチルーオキシコーテトラヒドロ−４Ｈ−ピランを用いることを除いて は、製造例４に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例２０：化合物１５（Ｒ＝２−（２−［４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−イル）−オキシー４−へブチルゴーフェニル）−エ製造例４において製造し た化合物４の代わりに、製造例１９において製造した化合物Ｉ４を用いることを 除いては、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例２トメチル２−（２−ブロモエチル）−ベンゾエート０℃のエーテル中の ジアゾメタンの溶液に、２−（２−ブロモエチル）−安萄香酸（ｌ　１．４ｇ、 ５０ミリモル）を加える。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ ィーにより精製して、所望の化合物を無色油状物として得る。

製造例２２：　２−［２−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−２ −プロビル−オキシコーテトラヒドロ−４Ｈ−ピラノメチル３−ブロモメチル− ベンゾエートの代わりに、エチル４−ブロモメチル−３−フルオローベノゾエー トを用いることを除いては、製造例３に記載の手順に従って標記化合物を製造す る。

製造例２３　化合物１６（Ｒ＝４−４２−（テトラヒドロ−４８−ビラン−２− イル）−オキシ−プロピル−２］−２−フル才ローフェ２−［２−（３−ブロモ メチルフェニル）−２−プロピル−オキソ］−テトラヒドロー４Ｈ−ビランの代 わりに、２−［２−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−２−プロ ピルーオキシコーテトラヒドロ−４Ｈ−ビランを用いることを除いては、製造例 ４に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例２４　化合物１７（Ｒ＝４−Ｃ２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２− イル）−オキシーブロピルー２］−２−フルオロ−フェニルメチル 製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造例２３において製造した化 合物１６を用いることを除いては、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を 製造する。

実施例１：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０　（Ｒ）−（３−（２− ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニルメチルオキシ）−９，１０−セコ−プレ グナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、ｌ　Ｏ（１９）−トリエン（化合物製造例５におい て製造した化合物（７００ｍｇ、０．８８ミリモル）を酢酸エチル（１、０ｍ１ ２）に溶解した。激しい撹拌下に、アセトニトリル（２４ｍＱ）を加えた。アセ トニトリル／水８．ｌ中のフッ化水素酸の５％溶液（ｌｏ、６ｍ１２）を加え、 反応混合物を窒素雰囲気中、室温で４５分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＱ ）を加え、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０＋ｎＣ）、水（ ３Ｘ　６０ｍ（１）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＱ）で連続して抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィ ー（ンリカゲル、溶出剤は酢酸エチル中の２０％ペンタノ）により精製して、標 記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒδ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、３）１）、１．５７（ｓ 、６Ｈ）、１．１２−２．０６（ｎ＋、１５Ｈ）、２．２２（ｂｄ、１ｔ（）、 ２３０（ｃｌｄ、］Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１．Ｈ）、２．８２（ｍ、ＩＨ）、 ３．４５（ｍ、ＩＨ）、４．２２（ｂｍ、Ｌ　Ｈ，）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１ ．３、ＩＨ）、４４２（ｂｍ、ＩＨ）、４．．６１（ｄ、　Ｊ＝１１．３、ＩＨ ）、４．９９（ｍｌ　１Ｈ）、５．３２（ｍ、ＩＨ）、５．９９（ｄＳＪ　＝　 ｌ　ｌ　、３、ＩＨ）、６３８（ｄ、Ｊ＝１１．３、ＩＨ）、７．２０（ｂｄ、 ｌ　Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、７　、５０（ｂ ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ、。

製造例５において製造した化合物の代わりに、製造例８において製造した化合物 を用い、実施例Ｉの手順に従って標記化合物を製造した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　δ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、！、１６（ｄ、３）（）、１．５８ （ｓ、６Ｈ）、１．１０−２．１０（ｍ、ｌ　５Ｈ）、２．１７（ｍ、ＩＨ）、 ２．３２Ｃｄｄ、ＩＨ）、２．６０（＋ｎＳ　ＩＨ）、２．８３（ｍ、ＩＨ）、 ３．４３（ｒｌ、ＩＨ）、４．２３（０１、ＩＨ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１． ３、ＩＨ）、４゜ノ　４３Ｃｍ　、ＩＨ）　、　４．５　７（ｄ、Ｊ＝　１１． ３　、ＩＨ）　、　５，０（１（ｍ、　ＩＨ）、５．３２（ｍ、、ＩＨ）、６． ００（ｄ、Ｊ＝１１．２、ＩＨ）、６，３９（ｄ、Ｊ＝Ｉ１．２、Ｉｆ（）、７ ．３２（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）ｐｍａ 実施例３：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０　（Ｒ）−（３−（３製 造例５において製造した化合物５の代わりに、製造例１１において製造した化合 物９を用い、実施例１の手順に従って標記化合物を製造した。

ＮＭＲδ＝０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ ）、１．１０−２．１０（ｍ、！　９Ｈ）、２．１９（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２３１ 　（ｄｄ、１Ｂ）、２．５９（ｄｄ、ＩＨ）、２．８１　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３ ．４５（ｍ、ＩＨ）、４．２２（ｍ、ＬＨ）、４．３３（ｄ、ＩＨ）、４４２（ ｒ！ｌ、ＩＨ）、４．６２（ｄ、Ｉｆ−１）、５．００（ｍ、ＩＨ）１．５．３ ２（ｍ、ＩＨ）、５．９９（ｄ、ＩＨ）、ｅ、３８（ｄ、ｌｌ−１）、７．１８ （ｍ、ＩＨ）、７２７（ｍ、２Ｈ）、７　、３８　（ｂｓ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ０実 施例４：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（２−（２−ヒド ロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニルメチルオキシー製造例５において製 造した化合物５の代わりに、製造例１４において製造した化合物１１を用い、実 施例１の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造例１７において製造した化 合物１３を用い、実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。

実施例６：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０　（Ｒ）−（２−（２− （４−ヒドロキシ−４−ヘプチル）−フェニル−エチルオキシ）−９，１０−セ コ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化製造例５にお いて製造した化合物５の代わりに、製造例２０において製造した化合物１５を用 い、実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。

実施例７：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキノー２０　（Ｒ）−（４−（２＝ ヒドロキシ−プロピル−２）−２−フルオロ−フェニルメチルオキシー９．１０ −セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−ト製造例５において製 造した化合物５の代わりに、製造例２４（こおいて製造した化合物１７を用い、 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。

実施例８　化合物１０１を倉荷するカプセル１０１をピーナツ油に溶解して、１ ０１の最終濃度１μ９／１Ｑ油とする。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量 部、ソルビン酸カリウム００８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しな力くら 混合し、軟ゼラチンカプセルを形成する。これに、各カブセルカ＜１０１を０． １μ９含有するように、１０１の油溶液を１００μｅずつ充填する。

アーモンド油１９中に、０．０５ｘ９の１０１を溶解する。この溶液に、鉱油４ ０９および自己乳化性蜜蝋２０ｇを加える。混合物を加熱して液化する。熱水４ ０１１２を加えた後、混合物をよく混合する。得られるクリニムは、クリーム１ ｇ当たり１０１を約０．５μ９含有する。

要約書 本発明は、式（＋） ［式中、Ｒ１およびＲ′は、同一または異なって、水素、低級アルキル、低級ノ クロアルキルを表わすか、または基Ｘ、Ｒ’およびＲ１を育する炭素原子（式Ｉ 中、星印）と共にＣ，−Ｃ，炭素環を形成し得。

Ｘは水素ま１こはヒドロキシを表わし、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって 、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、ｎは０．１または２であり、ｍ は０、■または２である。コで示される化合物に関する。本発明の化合物は、ヒ トおよび動物のいずれの医療にも使用でき、免疫調節作用を示し、癌細胞および 皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活 性を示す。

国際調査報告 り噌１ＩＩＩ＋馴−−＾＠％ｆ−１−−旬　ＰＣＴ／ＤＫ　９０１００３２３国 際調査報告 １“２−ｌ　′３１−＋

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル 、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを表わすか、または基Ｘ、Ｒ１およびＲ２を有す る炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得；Ｘは水素また はヒドロキシを表わし、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、Ｃ１− Ｃ５−アルキルまたはハロゲンを表わし、ｎは０、１または２であり、ｍは０、 １または２である。］で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基が −Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており 、そのようなマスクされた基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘 導体。
2. ２．純粋な形態の請求項１もしくは２記載の化合物のジアステレオマー； または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
3. ３．ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−（２−ヒドロ キシ−２−プロピル）−フェニルメトキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（ Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキ シ−２０（Ｒ）−（３−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）−フェニルメトキシ ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン から成る群から選択する請求項１記載の化合物。
4. ４．下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合物を製造する方法ａ）１（Ｓ）， ３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレ グナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｒ）−オールを、 式Ｚ−Ｒ［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ またはメタンスルホニルオキシである。］で示される側鎖形成ブロックで塩基性 条件下にアルキル化して、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｙは水素または水酸基であり、水酸基は要すれば、トリアルキルシリルまたはＴ ＨＰのような保護基で保護してよく；ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前 記と同意義である。］で示される化合物を生成し； ｂ）上記式ＩＩＩの化合物を三重項増感光異性化および脱保護に付して、請求項 １の所望の式Ｉの化合物を生成する。
5. ５．請求項Ｉの化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
6. ６．用量単位の形態である請求項５記載の薬剤組成物。
7. ７．式Ｉで示される化合物を、０．１〜５０μｇ、好ましくは０．２〜２５μｇ 含有する請求項６記載の用量単位。
8. ８．自己免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、皮膚の老化、炎症疾患、例え ばリューマチ様関節炎および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖 および／または免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防す る方法。
9. ９．癌を治療または予防するための請求項８記載の方法。
10. １０．乾癬を治療するための請求項８記載の方法。
11. １１．皮膚の老化を治療するための請求項８記載の方法。